CN109251154A - 一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物及其制备方法与应用，该化合物的化学结构式如下所示，其中，R1为2‑Br、3‑Br、4‑Br、4‑OCH3、4‑F、2‑CH3、3‑CH3、4‑CH3、2‑Cl、3‑Cl或H，2、3、4代表苯环上的2、3、4取代基位置。该化合物的制备方法包括以下步骤：合成脱氢枞酸磺酰氯；合成脱氢枞酸磺酰胺；合成取代苯基异氰酸酯；合成N'‑取代苯基‑12‑脱氢枞酸磺酰脲。本发明的化合物具有更好的活性及低毒性，为抗肿瘤药物开发提高更好的先导化合物。

Description

一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本申请属于化合物合成技术领域，具体地说，涉及一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
癌症是世界上对生命最具威胁的疾病之一。由于人类的生存环境、生活习性及其他不良因素的影响，恶性肿瘤的发病率仍然持续上升。
据报告统计，2015年中国新增429万癌症病例，其中死亡病例超过281万。癌症不仅对人类健康造成巨大危害，也给人们带来巨大的社会和经济负担。癌症防治研究已成为生物医药领域的研究重点。
天然产物是植物及微生物的二次代谢物，很多二次代谢物作为进化选择的结果，具有很好的药效及特殊的选择性。在20世纪40年代-2006年，全世界治疗癌症方面的小分子药物，来源于天然产物的药物分子占42％，未改造的天然产物分子占14％，这说明在治疗癌症方面天然产物有着良好的发展前景。脱氢枞酸是从松香中分离出的一种稳定的具有三环菲骨架结构的天然产物，脱氢枞酸及其衍生物具有多种生物活性，如有抗癌、抗菌、抗氧化、消炎等。
磺酰脲类结构化合物是一类具有很高生物活性的化合物，广泛应用在除草、降糖、利尿、抗疟、抗癌等领域。近年来，国内外研究者发现二芳基磺酰脲类化合物在治疗恶性肿瘤中表现出强的抗肿瘤活性，尤其适用于肺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、等实体肿瘤的治疗，而且无明显的多药耐药性。
目前还没有磺酰脲类药物应用于抗肿瘤，因此，有必要提供一种新的脱氢枞酸磺酰脲类化合物及其制备方法与应用。
发明内容
有鉴于此，本申请提供了一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物及其制备方法与应用，本发明的化合物具有更好的活性及低毒性，为抗肿瘤药物开发提高更好的先导化合物。
为了解决上述技术问题，本申请公开了一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物，其化学结构式如下所示，
其中，R1为2-Br、3-Br、4-Br、4-OCH3、4-F、2-CH3、3-CH3、4-CH3、2-Cl、3-Cl或H，2、3、4代表苯环上的2、3、4取代基位置。
本发明还公开了一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物的制备方法，其合成路线如下：
其中，a、b、c中的R1分别对应的苯环上的2、3、4取代基为Br；d和e中的R1对应的苯环上的4取代基分别为OCH3和F；f、g、h中的R1分别对应的苯环上的2、3、4取代基为CH3；i、j中的R1分别对应的苯环上的2、3取代基为Cl；k中的R1代表H；
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)；
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)；
步骤3、合成取代苯基异氰酸酯(5a-5k)；
步骤4、合成N'-取代苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲(6a-6k)。
可选地，所述步骤1中的合成脱氢枞酸磺酰氯(2)具体为：称取脱氢枞酸(1)加入圆底烧瓶中，加入三氯甲烷，三氯甲烷与脱氢枞酸(1)的体积摩尔比(mL/mmol)为1:1，搅拌降温至-5℃，开始滴加0.06mol氯磺酸，其中，氯磺酸与脱氢枞酸(1)的摩尔比为2:1，滴加完毕，继续反应30min，再升至室温反应30min，反应完毕，用水洗涤，三氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓干溶剂得黄色产物，即为脱氢枞酸磺酰氯(2)。
可选地，所述步骤2中的合成脱氢枞酸磺酰胺(3)具体为：在三口反应瓶中，加磁力搅拌子，加入脱氢枞酸磺酰氯(2)和四氢呋喃，其中，四氢呋喃与脱氢枞酸磺酰氯(2)的体积摩尔比(mL/mmol)为3:1，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴入25％的氨水，其中，氨水与四氢呋喃的体积比为2:3，滴毕，室温反应12h后，反应完后倒入冰水中，沉淀固体过滤用乙醇重，得到白色产物，即为脱氢枞酸磺酰胺(3)。
可选地，所述步骤3中的合成取代苯基异氰酸酯(5a-5k)具体为：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气于三口瓶中，加入甲苯，其中，甲苯与三光气的体积摩尔比(mL/mmol)为3:2，在冰水浴中搅拌溶解；在恒压低价漏斗中加入取代苯胺，甲苯和3～5滴三乙胺，其中，取代苯胺与三光气的摩尔比为2:1，甲苯与三光气的体积摩尔比(mL/mmol)为15:20，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中；滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清；反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得取代苯基异氰酸酯5a-5k。
可选地，所述步骤4中的合成N'-取代苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲(6a-6k)具体为：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺2.64mmol加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体8.00mmol，加热回流1h；再滴加取代苯基异氰酸酯4.00mmol的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-取代苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲6a-6k。
本发明还公开了一种由上述的脱氢枞酸磺酰脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
与现有技术相比，本申请可以获得包括以下技术效果：
1)本发明利用天然骨架的低毒和好的活性做为药效团；
2)本发明制备得到的化合物比目前的磺酰脲类化合物药效高。
当然，实施本申请的任一产品必不一定需要同时达到以上所述的所有技术效果。
具体实施方式
以下将配合实施例来详细说明本申请的实施方式，藉此对本申请如何应用技术手段来解决技术问题并达成技术功效的实现过程能充分理解并据以实施。
本发明所用的仪器和试剂如下：
1HNMR和13C NMR由Bruker-AV 400型核磁仪(溶剂DMSO-d6，0.3％TMS为内标)测定，熔点由X-6显微熔点仪(北京泰克仪器有限公司)测定，红外由Nicoletis 10型傅立叶变换外红外光谱仪(美国赛莫菲世尔科技公司)测定，酶标仪Thermo Labsystems公司(型号MultiskanMK3)，5％CO2及饱和湿度孵化箱(美国Thermo Fisher Scientific公司)，倒置显微镜(日本Olympus公司)，低速离心机(上海安亭科学仪器厂)，细胞株：人结肠癌细胞(human colon cancer cell)，HCT-116(上海中乔新舟生物科技有限公司)、DMEM培养基(GIBCO)，胎牛血清(杭州天杭生物科技股份有限公司、ScienCell)，MTT(阿拉丁)，胰蛋白酶EDTA消化液(Solarbio)，磷酸盐缓冲液(PBS)(上海麦克林生化科技有限公司)，青霉素-链霉素溶液(安徽biosharp，1mL含1万单位青霉素和10mg链霉素)，5-F-脲嘧啶(索莱宝生物科技有限公司)，其他化学试剂均为国产分析纯。
本发明公开了一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物的制备方法，其合成路线如下：
其中，Comp a b c d e f g h i j k
R1 2-Br 3-Br 4-Br4-OCH34-F2-CH33-CH34-CH32-Cl 3-Cl H
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)：称取9g(0.03mol)脱氢枞酸(1)加入100mL的圆底烧瓶中，加入30mL三氯甲烷，搅拌降温至-5℃，开始滴加6.96g(0.06mol)氯磺酸，滴加完毕，继续反应30min，再升至室温反应30min，反应完毕，用水洗涤，三氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓干溶剂得黄色产物12g，没有纯化直接做下步反应；
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)：在三口反应瓶中，加磁力搅拌子，加入脱氢枞酸磺酰氯(2)3.99g(0.01mol)和30mL四氢呋喃，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴入20mL 25％的氨水，滴毕，室温反应12h后，反应完后倒入300mL的冰水中，沉淀固体过滤用乙醇重，得到白色产物(3)2.7g mp:295-297℃(文献值[Wada H,Kodato SI,Kawamori M,et al.Antiulceracitivity of dehydroabietic acid derivatives[J].Chem Pharm Bull,1985,3(4):1472-1487.]:mp 296～299℃)。IR(KBr)ν/cm-1:3350，3270，1720。
步骤3、取代苯基异氰酸酯(5)的合成通法
在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入取代苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得取代苯基异氰酸酯5a-5k。
步骤4、合成N'-取代苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲(6)：
在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加取代苯基异氰酸酯4.00mmol的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-取代苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲6a-6k。
实施例1制备N'-(2-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6a)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)：称取9g(0.03mol)脱氢枞酸(1)加入100mL的圆底烧瓶中，加入30mL三氯甲烷，搅拌降温至-5℃，开始滴加6.96g(0.06mol)氯磺酸，滴加完毕，继续反应30min，再升至室温反应30min，反应完毕，用水洗涤，三氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓干溶剂得黄色产物12g，没有纯化直接做下步反应，即为脱氢枞酸磺酰氯(2)；
步骤2、脱氢枞酸磺酰胺(3)的合成：在三口反应瓶中，加磁力搅拌子，加入脱氢枞酸磺酰氯(2)3.99g(0.01mol)和30mL四氢呋喃，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴入20mL 25％(质量百分比)的氨水，滴毕，室温反应12h后，反应完后倒入300mL的冰水中，沉淀固体过滤用乙醇重，得到白色产物(3)2.7g，mp:295-297℃。IR(KBr)ν/cm-1:3350，3270，1720。
步骤3、合成2-溴苯异氰酸酯(5a)：
在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入2-溴苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得2-溴苯异氰酸酯(5a)，5.2g，浅黄色液体收率，65.6％，bp 106℃/1995Pa。
步骤4、合成N'-(2-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6a)：
在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加2-溴苯异氰酸酯5a(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(2-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6a)。
N'-(2-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲6a:1.01g，白色粉末，产率66.3％，mp:304-307℃；IR(KBr)ν/cm-1:3510,3210,3011，1690,1649,1348,1160；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,16(s,1H),10.64(s,1H),8.67(s,1H),7.64(s,1H),7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H),7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H),6.86(s,1H),4.05-4.03(m,1H),2.72-2.69(m,2H),2.17-2.13(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.58-1.56(m,3H),1.40-1.38(m,1H),1.29-1.27(m,1H),1.11-1.09(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝576.1294[M+H]+(anal.calcd.for C27H34BrN2O5S＝577.1290).
实施例2制备N'-(3-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6b)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成3-溴苯异氰酸酯(5b)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入3-溴苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得3-溴苯异氰酸酯(5b)，5.6g，浅黄色液体，收率70.7％，bp101℃/1330Pa；
步骤4、合成N'-(3-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6b)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加3-溴苯异氰酸酯(5b)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(3-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6b)。
N'-(3-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲6b:1.10g，白色粉末，产率72.2％，mp:300-303℃；IR(KBr)ν/cm-1:3520,3250,3060，1710,1649,1376,1178；1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,13(s,1H),10.30(s,1H),9.00(s,1H),7.63(s,1H),7.54(s，1H)，7.31-7.29(m,2H),7.10(m,1H),6.83(s,1H),4.06-4.02(m,1H),2.74-2.70(m,2H),2.17-2.13(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.58-1.56(m,3H),1.41-1.38(m,1H),1.29-1.27(m,1H),1.12-1.09(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝576.1294[M+H]+(anal.calcd.for C27H34BrN2O5S＝577.1296).
实施例3制备N'-(4-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6c)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成4-溴苯异氰酸酯(5c)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入4-溴苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得4-溴苯异氰酸酯(5c)，5.7g，浅黄色液体，收率72.0％，bp110℃/1995Pa。
步骤4、合成N'-(4-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6c)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加4-溴苯异氰酸酯(5c)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(4-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6c)。
N'-(4-溴苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲6c:1.16g，白色粉末，产率76.2％，mp:307-310℃；IR(KBr)ν/cm-1:3530,3285,3060，1706,1649,1376,1178；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,13(s,1H),10.73(s,1H),8.98(s,1H),7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(s,1H),7.47(d，J＝9.0Hz，2H),6.82(s,1H),4.05-4.02(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.19-2.13(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.59-1.56(m,3H),1.42-1.38(m,1H),1.30-1.27(m,1H),1.11-1.07(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝576.1294[M+H]+(anal.calcd.for C27H34BrN2O5S＝577.1299).
实施例4制备N'-(4-甲氧基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6d)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成4-甲氧基苯异氰酸酯(5d)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入4-甲氧基苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得4-甲氧基苯异氰酸酯(5d)，4.2g，浅黄色液体，收率70.5％，bp128℃/1330Pa。
步骤4、合成N'-(4-甲氧基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6d)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加4-甲氧基苯异氰酸酯(5d)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(4-甲氧基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6d)。
N'-(4-甲氧基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲6d:0.87g，白色粉末，产率62.6％，mp:299-301℃；IR(KBr)ν/cm-1:3530,3375,3060，1706,1650,1369,1166；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm):12,13(s,1H),10.73(s,1H),9.03(s,1H),8.30(d，J＝7.8Hz，2H)，7.63(s,1H),7.67(d，J＝8.0Hz，2H),6.82(s,1H),4.01-3.99(m,1H),3.83(s,3H),2.73-2.68(m,2H),2.23(s,3H),2.18-2.12(m,2H),1.72-1.65(m,2H),1.59-1.56(m,3H),1.41-1.37(m,1H),1.30-1.27(m,1H),1.12-1.08(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝528.2294[M+](anal.calcd.forC28H36N2O6S＝528.2290).
实施例5制备N'-(4-氟苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6e)：
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成4-氟苯基异氰酸酯(5e)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入4-氟苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得4-氟苯基异氰酸酯(5e)，4.2g，浅黄色透明液体，产率76.6％，bp113℃/1999Pa；
步骤4、合成N'-(4-氟苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6e):在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加4-氟苯基异氰酸酯(5e)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(4-氟苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6e)；0.90g，白色粉末，产率68.2％，mp:302-305℃；IR(KBr)ν/cm-1:3526,3426,3007,1708,1650,1346,1152；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,14(s,1H),10.69(s,1H),8.86(s,1H),7.89(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(s,1H),7.15-7.08(m,2H),6.82(s,1H),4.03-4.00(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.16-2.10(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.59-1.56(m,3H),1.43-1.39(m,1H),1.31-1.28(m,1H),1.14-1.10(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝516.2094[M+](anal.calcd.for C27H33FN2O5S＝516.2097).
实施例6制备N'-(2-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6f)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成2-甲基苯基异氰酸酯(5f)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入2-甲基苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得2-甲基苯基异氰酸酯(5f)；4.0g，浅黄色透明液体，产率75.2％，bp113℃/2666Pa；
步骤4、合成N'-(2-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6f)：
在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加2-甲基苯基异氰酸酯(5f)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(2-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6f)0.83g，白色粉末，产率61.5％，mp:296-299℃；IR(KBr)ν/cm-1:3532,3292,3201,1701,1650,1341,1153；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,15(s,1H),10.88(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.63(s,1H),7.17-7.10(m,2H),6.82(s,1H),4.03-4.00(m,1H),2.72-2.66(m,2H),2.21(s,3H),2.17-2.11(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.60-1.56(m,3H),1.45-1.40(m,1H),1.32-1.29(m,1H),1.15-1.10(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝512.2345[M+](anal.calcd.forC28H36N2O5S＝512.2347).
实施例7制备N'-(3-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲6g
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成3-甲基苯基异氰酸酯(5g)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入3-甲基苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中；滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)；反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得3-甲基苯基异氰酸酯(5g)，3.9g，浅黄色透明液体，产率75％，bp115℃/2666Pa；
步骤4、合成N'-(3-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6g)：
在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加3-甲基苯基异氰酸酯(5g)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(3-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6g)，0.86g，白色粉末，产率63.7％，mp:297-300℃；IR(KBr)ν/cm-1:3535,3314,3206,1703,1650,1351,1165；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,10(s,1H),10.61(s,1H),8.70(s,1H),7.73-7.68(m，2H)，7.62(s,1H),7.30-7.23(m,2H),6.82(s,1H),4.06-4.01(m,1H),2.75-2.70(m,2H),2.24(s,3H),2.17-2.11(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.61-1.56(m,3H),1.43-1.38(m,1H),1.30-1.27(m,1H),1.17-1.11(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝512.2345[M+](anal.calcd.forC28H36N2O5S＝512.2347).
实施例8制备N'-(4-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6h)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成4-甲基苯基异氰酸酯(5h)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入4-甲基苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得4-甲基苯基异氰酸酯(5h)；4.2g，浅黄色透明液体，产率78.9％，bp117℃/1999Pa；
步骤4、合成N'-(4-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6h)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加4-甲基苯基异氰酸酯(5h)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(4-甲基苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6h)，0.92g，白色粉末，产率68.1％，mp:306-309℃；IR(KBr)ν/cm-1:3530,3307,3200,1711,1603,1348,1159；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,13(s,1H),10.58(s,1H),8.69(s,1H),7.91-7.88(m，2H)，7.62(s,1H),7.15-7.13(m,2H),6.82(s,1H),4.05-4.00(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.22(s,3H),2.19-2.12(m,2H),1.76-1.71(m,2H),1.62-1.57(m,3H),1.45-1.39(m,1H),1.31-1.28(m,1H),1.19-1.12(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝512.2345[M+](anal.calcd.forC28H36N2O5S＝512.2347).
实施例9制备N'-(2-氯苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6i)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成2-氯苯基异氰酸酯(5i)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入2-氯苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得2-氯苯基异氰酸酯(5i)，4.2g，浅黄色透明液体，产率68.4％，bp135℃/3332Pa；
步骤4、合成N'-(2-氯苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6i)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加2-氯苯基异氰酸酯(5i)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(2-氯苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6i)，0.95g，白色粉末，产率67.6％，mp:303-305℃；IR(KBr)ν/cm-1:3520,3327,3106,1689,1609,1315,1158；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,17(s,1H),11.23(s,1H),8.43(s,1H),7.92-7.86(m，3H)，7.62(s,1H),7.10-7.07(m,1H),6.82(s,1H),4.06-4.01(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.63-1.58(m,3H),1.44-1.39(m,1H),1.32-1.28(m,1H),1.16-1.10(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝532.1799[M+](anal.calcd.for C27H33ClN2O5S＝532.1803).
实施例10制备N'-(3-氯苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6j)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成3-氯苯基异氰酸酯(5j)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入3-氯苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得3-氯苯基异氰酸酯(5j)，4.3g，浅黄色透明液体，产率70.0％，bp138℃/2666Pa；
步骤4、合成N'-(3-氯苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6j)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加3-氯苯基异氰酸酯(5j)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-(3-氯苯基)-12-脱氢枞酸磺酰脲(6j)，0.97g，白色粉末，产率69.0％，mp:299-302℃；IR(KBr)ν/cm-1:3525,3324,3107,1696,1613,1347,1160；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,12(s,1H),10.83(s,1H),9.03(s,1H),7.92-7.86(m，2H)，7.63(s,1H),7.53(s,1H),7.10-7.07(m,1H),6.83(s,1H),4.06-4.01(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.19-2.12(m,2H),1.77-1.72(m,2H),1.63-1.58(m,3H),1.44-1.39(m,1H),1.32-1.28(m,1H),1.17-1.10(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝532.1799[M+](anal.calcd.for C27H33ClN2O5S＝532.1803).
实施例11制备N'-苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲(6k)
其合成路线为：
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)，同实施例1。
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)，同实施例1。
步骤3、合成苯异氰酸酯(5k)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气6.00g(0.02mol)于三口瓶中，加入甲苯30mL，在冰水浴中搅拌溶解。在恒压低价漏斗中加入苯胺(0.04mol)，15mL甲苯和3～5滴三乙胺，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中。滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清(大概6小时左右)。反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得苯异氰酸酯(5k)，3.5g，无色液体，收率73.5％，bp70℃/1995Pa。
步骤4、合成N'-苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲(6k)：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺(3)1.00g(2.64mmol)加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体1.10g(8.00mmol)，加热回流1h。再滴加苯异氰酸酯(5k)(4.00mmol)的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲(6k)，0.88g，白色粉末，产率67.2％，mp:293-295℃；IR(KBr)ν/cm-1:3526,3325,3215,1692,1603,1348,1162；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12,13(s,1H),10.63(s,1H),8.80(s,1H),7.92-7.81(m，2H)，7.62(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.08-7.02(m,2H),6.82(s,1H),4.07-4.01(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.17-2.12(m,2H),1.76-1.72(m,2H),1.66-1.58(m,3H),1.43-1.39(m,1H),1.31-1.28(m,1H),1.17-1.10(m,12H)；HR-ESI-MS:m/z＝498.2188[M+](anal.calcd.for C27H34N2O5S＝498.2193).
下面结合具体的实验数据来说明本发明的技术效果：
取0.25％胰蛋白酶硝化单层培养的肿瘤细胞。消化完成后，用含10％胎牛血清培养基调整细胞浓度均一的单细胞悬液。通过细胞计数，计算，量取，以每孔100μL(8x103-1x104个细胞)细胞悬液，接种于96孔培养板中。将培养板放入37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养，12小时后，用注射器吸出96孔板的培养基，分别加入40μM、20μM、10μM、5μM、2.5μM的待测药物的培养基溶液。每个浓度5个复孔，继续放入CO2培养箱，在37℃、5％CO2及饱和湿度条件下培养72h。培养72h后，用注射器吸出96孔板中待测药物的培养基溶液，每孔加入MTT(5mg/mL)20μL，37℃、5％CO2及饱和湿度条件下继续培养4h。终止培养，用注射器吸去孔内上清液，每孔加入100μL DMSO溶解甲臜沉淀，在Multiskan酶标仪上测定490nm处各孔吸光度(A)值。每组实验均设立空白对照组，阴性对照组，阳性对照组。测得数值分析计算，求得各组药物的IC50值。
实施例1-11制备得到的12-脱氢枞酸磺酰脲类化合物对HCT-116IC50(μmol/L)如表1所示：
表112-脱氢枞酸磺酰脲类化合物对HCT-116、半数抑制浓度
如在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定成分或方法。本领域技术人员应可理解，不同地区可能会用不同名词来称呼同一个成分。本说明书及权利要求并不以名称的差异来作为区分成分的方式。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。“大致”是指在可接收的误差范围内，本领域技术人员能够在一定误差范围内解决所述技术问题，基本达到所述技术效果。说明书后续描述为实施本申请的较佳实施方式，然所述描述乃以说明本申请的一般原则为目的，并非用以限定本申请的范围。本申请的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的商品或者系统不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种商品或者系统所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的商品或者系统中还存在另外的相同要素。
上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (7)

1.一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物，其特征在于，其化学结构式如下所示，
其中，R1为2-Br、3-Br、4-Br、4-OCH3、4-F、2-CH3、3-CH3、4-CH3、2-Cl、3-Cl或H，2、3、4代表苯环上的2、3、4取代基位置。
2.一种脱氢枞酸磺酰脲类化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
其中，a、b、c中的R1分别对应的苯环上的2、3、4取代基为Br；d和e中的R1对应的苯环上的4取代基分别为OCH3和F；f、g、h中的R1分别对应的苯环上的2、3、4取代基为CH3；i、j中的R1分别对应的苯环上的2、3取代基为Cl；k中的R1代表H；
包括以下步骤：
步骤1、合成脱氢枞酸磺酰氯(2)；
步骤2、合成脱氢枞酸磺酰胺(3)；
步骤3、合成取代苯基异氰酸酯(5a-5k)；
步骤4、合成N'-取代苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲(6a-6k)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中的合成脱氢枞酸磺酰氯(2)具体为：称取脱氢枞酸(1)加入圆底烧瓶中，加入三氯甲烷，三氯甲烷与脱氢枞酸(1)的体积摩尔比(mL/mmol)为1:1，搅拌降温至-5℃，开始滴加0.06mol氯磺酸，其中，氯磺酸与脱氢枞酸(1)的摩尔比为2:1，滴加完毕，继续反应30min，再升至室温反应30min，反应完毕，用水洗涤，三氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓干溶剂得黄色产物，即为脱氢枞酸磺酰氯(2)。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中的合成脱氢枞酸磺酰胺(3)具体为：在三口反应瓶中，加磁力搅拌子，加入脱氢枞酸磺酰氯(2)和四氢呋喃，其中，四氢呋喃与脱氢枞酸磺酰氯(2)的体积摩尔比(mL/mmol)为3:1，置于冰水浴中搅拌，缓慢滴入25％的氨水，其中，氨水与四氢呋喃的体积比为2:3，滴毕，室温反应12h后，反应完后倒入冰水中，沉淀固体过滤用乙醇重，得到白色产物，即为脱氢枞酸磺酰胺(3)。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3中的合成取代苯基异氰酸酯(5a-5k)具体为：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗及尾气吸收装置，称取三光气于三口瓶中，加入甲苯，其中，甲苯与三光气的体积摩尔比(mL/mmol)为3:2，在冰水浴中搅拌溶解；在恒压低价漏斗中加入取代苯胺，甲苯和3～5滴三乙胺，其中，取代苯胺与三光气的摩尔比为2:1，甲苯与三光气的体积摩尔比(mL/mmol)为15:20，混合均匀，在冰水浴条件下，滴入三光气的甲苯溶液中；滴毕，反应液升至室温搅拌反应1h，再加热回流反应至反应液变澄清；反应完毕，常压蒸出溶剂，然后减压蒸馏得取代苯基异氰酸酯5a-5k。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4中的合成N'-取代苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲(6a-6k)具体为：在三口反应瓶中，加入磁力搅拌子，装配好回流冷凝管和恒压滴加漏斗，称取脱氢枞酸磺酰胺2.64mmol加入三口反应瓶中，加入30mL丙酮室温搅拌30min，然后加入K2CO3固体8.00mmol，加热回流1h；再滴加取代苯基异氰酸酯4.00mmol的丙酮溶液10mL，滴加完毕，回流反应，TLC监控反应反应完全，降温冷却，抽滤收集固体，加25mL水溶解，抽滤得滤液，滤液冰水冷却下用浓盐酸酸化至pH≈1，抽滤，得白色固体，用蒸馏水洗涤，干燥，得N'-取代苯基-12-脱氢枞酸磺酰脲6a-6k。
7.一种由权利要求1所述的脱氢枞酸磺酰脲类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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