TWI519520B - 磺醯胺化合物 - Google Patents

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Description

磺醯胺化合物
本發明係有關於具有TRPM8拮抗活性之新穎磺醯胺化合物其可用作為藥物。
瞬時受體電位(TRP)通道乃非選擇性陽離子性通道，該通道係藉多種物理刺激(例如溫度、滲透性、機械性)及化學刺激活化。TRP通道超科的一個子集為熱反應性，各個通道係於區段的溫度範圍內被活化，該溫度範圍從有害的冷累進地橫跨據至有害熱。TRP黑抑制素(melastatin)8(TRPM8)屬於TRP通道超科的黑抑制素亞群。TRPM8對冷溫度及薄荷腦敏感，因此又稱作冷薄荷腦受體-1(CMR-1)(例如非專利文件1)。TRPM8已經受涼至冷溫度(8℃至28℃)刺激，以及受化學物質刺激，諸如薄荷腦及伊西林(icilin)。
TRPM8係位在初級傷害感受神經元(A-δ纖維及C-纖維)上，也係藉發炎媒介的第二信使信號調控(例如非專利文件2及3)。TRPM8在A-δ纖維及C-纖維二者上的位置也提供病理病況中的異常冷覺敏感度的基礎，其中此等神經元被改變，結果導致疼痛，經常具有灼熱感本質。患有坐骨神經慢性壓迫性損傷(CCI)大鼠於初級傳入神經(afferent)的TRPM8免疫染色增加，CCI乃表現在後肢冷痛性感覺異常的神經病變性疼痛模型(例如非專利文件4)。於小鼠的奧沙利鉑(oxaliplatin)誘發之冷痛性感覺異 常模型中，TRPM8於初級傳入神經的表現增加(例如非專利文件5)。
由化學物質所誘發的冷不耐性及反常灼熱感，或於寬廣範圍之臨床病症所見熱冷密切平行症狀，且因此提供發展TRPM8調節劑作為新穎抗痛覺過敏劑或抗痛覺異常劑的強力理論基礎。也已知TRPM8表現在腦、肺、膀胱、胃腸道、血管、攝護腺及免疫細胞，因而提供治療性調節寬廣範圍的疾病的可能。
N-苯并噻吩基磺醯胺化合物(例如專利文件1)、N-苯并咪唑基磺醯胺化合物(例如專利文件2)、N-苯基磺醯胺化合物、N-吡啶基磺醯胺化合物(例如專利文件3)等已知作為TRPM8調節劑。但未曾報告一種化合物，其中該化合物具有包含吡啶與苯縮合或吡啶與單環芳香族雜環縮合的雙環芳香族雜環，及該雙環芳香族雜環係結合至具有TRPM8拮抗活性之磺醯胺基部分(moeity)者。
[專利文件1] WO 2009/012430小冊
[專利文件2] WO 2010/144680小冊
[專利文件3] WO 2010/125831小冊
[非專利文件1] D. D. McKemy及其它兩人“Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP cheannels in thermosensation,”Nature, 2002, Vol. 416, No. 6876, p. 52-58
[非專利文件2] J. Abe及其它四人，“Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8,”Neuroscience Letters, 2006, Vol. 397, No. 1-2, p. 140-144
[非專利文件3] L. S. Premkumar及其它四人，“Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation,”The Journal of Neuroscience, 2005, Vol. 25, No. 49, p. 11322-11329
[非專利文件4] H. Xing及其它四人，“TRPM8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury,”The Journal of Neuroscience, 2007, Vol. 27, No. 50, p. 13680-13690
[非專利文件5] P. Gauchan及其它三人，“Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice,”Neuroscience Letters, 2009, Vol. 458, No. 2, p. 93-95
本發明之目的係提出可用作為藥物的具有TRPM8拮抗活性之新穎磺醯胺化合物。
本發明係有關於一種式(I)化合物：
其中環A為包含下列各者之雙環芳香族雜環：(a)與苯縮合之吡啶；或(b)與單環芳香族雜環縮合之吡啶，及環A係以與組成環A的吡啶環之氮原子相鄰的碳原子結合至磺醯胺基部分，環B為(a)單環或雙環之芳香族烴；(b)單環或雙環之環脂族烴；(c)單環或雙環之芳香族雜環；或(d)單環或雙環之非芳香族雜環，環C為(a)苯；或(b)單環芳香族雜環，R1為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；(d)視需要經取代之烷氧基；(e)視需要經取代之苯基；(f)鹵原子；或(g)腈，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；(d)視需要經取代之烷氧基；(e)視需要經取代之苯基；(f)視需要經取代之單環芳香族雜環基；(g)視需要經取代之單環非芳香族雜環基；(h)鹵原子；或(i)腈，R3a、R3b、R3c及R3d各自獨立地為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；(d)視需要經取代之烷氧基；(e)視需要經取代之環烷氧基；(f)視需要經取代之苯基；(g)視需要經取代之單環芳香族雜環基；(h)視需要經取代之單環非芳香族雜環基；(i)視需要經取代之 苯氧基；(j)鹵原子；或(k)羥基，或選自R3a、R3b、R3c及R3d中之兩個取代基係彼此結合而形成側氧基，R5及R6各自獨立地為(a)氫；(b)烷基；(c)鹵烷基；(d)環烷基；或(e)鹵環烷基，或R5及R6係其端基相互結合並與相鄰的碳原子一起形成單環環脂族烴，n為0、1或2，X為羧基、烷氧基羰羰基、羥基烷基、視需要經取代之胺基羰羰基、或視需要經取代之烷醯基；或其醫藥上可接受之鹽，或其前藥。
式(I)化合物顯示對於由TRPM8促效劑所誘發的行為具有優異抑制效果以及具有優異的TRPM8拮抗活性。據此，式(I)化合物係可用作為涉及TRPM8之各種疾病(例如慢性疼痛諸如神經病變性疼痛(較佳為因冷痛性感覺異常或糖尿病性神經病變所造成的神經病變性疼痛))之預防及治療用之藥物。
本文中使用之各個術語個別定義如下。
「烷基」一詞係指含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈之飽和烴鏈，及包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、及其各種分支鏈異構物，較佳地含1至4個碳之直鏈或分支鏈之飽和烴鏈。
「烯基」一詞係指含一個碳-碳雙鍵之含2至6個碳之直鏈或分支鏈之不飽和烴鏈，及包括乙烯基、丙烯基、 丁烯基、及其各種分支鏈異構物，較佳地含2至4個碳之直鏈或分支鏈之不飽和烴鏈。
「環烷基」一詞係指含3至7個碳之環脂族飽和烴，及包括環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，較佳地含3至6個碳之環脂族飽和烴。
「環烯基」一詞係指含一個碳-碳雙鍵之含3至7個碳之環脂族不飽和烴，及包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、或環己烯基，較佳地含3至6個碳之環脂族不飽和烴。
「鹵素」或「鹵原子」一詞係指氟、氯、溴及碘，較佳地氯及氟。
「烷氧基」一詞係指其中氧原子係結合至含1至6個碳之直鏈或分支鏈之烷基之基團，及包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第三丁氧基、異丁氧基、及其各種分支鏈異構物，較佳地其中氧原子係結合至含1至4個碳之直鏈或分支鏈之飽和烴之基團。
「環烷氧基」一詞係指其中氧原子係結合至含3至7個碳之環烷基之基團，及包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、或環己氧基，較佳地其中氧原子係結合至含3至6個碳之環脂族飽和烴之基團。
「烷醯基」一詞係指其中烷基係結合至羰基之基團，及包括乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、及其各種分支鏈異構物，較佳地其中含1至4個碳之直鏈或分支之鏈飽和烴鏈結合至羰基之基團。
「鹵烷基」、「鹵烷氧基」及「鹵環烷基」等詞分別地係指經1至7個鹵原子取代之烷基、烷氧基、及環烷基。
「單環或雙環芳香族烴」一詞係指含6至11個碳作為環原子之單環或雙環芳香族烴，及包括單環芳香族烴諸如苯；及含9至11個碳作為環原子之雙環芳香族烴，諸如萘、四氫萘、茚、四氫茚、或薁。
「單環環脂族烴」一詞係指含3至7個碳作為環原子之單環環脂族烴，及包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、或環己烯，較佳地含3至6個碳作為環原子之單環環脂族烴。
「單環或雙環之環脂族烴」一詞係指含3至12個碳作為環原子之單環或雙環之環脂族烴，及包括含3至7個碳作為環原子之單環環脂族烴，諸如環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、或環己烯；及含8至12個碳作為環原子之雙環環脂族烴，諸如雙環辛烷、雙環壬烷、雙環壬烯、雙環癸烷、雙環癸烯、螺-辛烷、螺-壬烷、螺-癸烷、或螺-十一烷。
「單環芳香族雜環」一詞係指含有碳原子及選自氧原子、硫原子、及氮原子中之1至4個雜原子之5至6員單環芳香族雜環，及包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、或嗒。
「單環或雙環之芳香族雜環」一詞係指含有碳原子及選自氧原子、硫原子、及氮原子中之1至4個雜原子之5 至11員單環或雙環之芳香族雜環，及包括5至6員單環芳香族雜環，諸如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、嘧啶、或嗒；8至11員雙環芳香族雜環，諸如吲哚、吲哚啉、異吲哚啉、吲唑、苯并呋喃、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、苯并噻吩、二氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、苯并唑、二氫苯并唑、苯并噻唑、二氫苯并噻唑、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、啶、四氫啶、喹啉、四氫喹啉、或喹唑啉。
「單環或雙環之非芳香族雜環」一詞係指含有碳原子及選自氧原子、硫原子、及氮原子中之1至4個雜原子之4至12員單環或雙環之非芳香族雜環，及包括4至7員單環非芳香族雜環，諸如吡咯啶、哌啶、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫異唑、及嗎福啉；8至12員雙環非芳香族雜環，諸如八氫吲哚啉、八氫苯并呋喃、八氫苯并噻吩、十氫喹啉、十氫異喹啉、吖-螺-壬烯、吖-螺-癸烯、吖-螺-十一碳烯。
「單環芳香族雜環基」一詞係指含有碳原子及選自氧原子、硫原子、及氮原子中之1至4個雜原子之5至6員單環芳香族雜環基，及包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、或嗒基。
「單環非芳香族雜環」一詞係指含有碳原子及選自氧原子、硫原子、及氮原子中之1至4個雜原子之4至7員 單環非芳香族雜環基，及包括吡咯啶基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫異唑基、及嗎福啉基。
式(I)化合物中各個符號各自之定義以細節解說如下。
於環A之「包含與單環芳香族雜環縮合之吡啶之雙環芳香族雜環」中的單環芳香族雜環較佳為吡咯、噻吩、或吡啶。
環A較佳為包含(a)與苯縮合之與苯縮合之吡啶；(b)與吡咯縮合之吡啶；(c)與噻吩縮合之吡啶；或(d)與吡啶縮合之吡啶之雙環芳香族雜環，具體為包含與苯縮合之與苯縮合之吡啶之雙環芳香族雜環，尤其為喹啉(特別為喹啉-2-基)或異喹啉(特別為異喹啉-3-基)。
環B之「單環或雙環之芳香族烴」較佳為苯、萘、四氫萘、或四氫茚。
環B之「單環或雙環之環脂族烴」較佳為環戊烷或環己烷。
環B之「單環或雙環之芳香族烴」較佳為噻吩、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑、二氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、喹啉或異喹啉。
環B之「單環或雙環之非芳香族烴」較佳為哌啶或吖-螺-癸烯。
環B較佳地為(a)單環或雙環之芳香族烴；或(b)單環或雙環之芳香族雜環，具體為苯、萘、四氫萘、四氫茚、噻吩、吡啶、嘧啶、吲哚、吲唑、二氫苯并呋喃、二氫異 苯并呋喃、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、喹啉或異喹啉；更佳地為苯、萘、四氫萘、四氫茚、噻吩、吡啶、吲哚、或苯并噻吩；特佳地為苯、萘(特別萘-2-基)、四氫萘(特別1,2,3,4-四氫萘-6-基)、四氫茚(特別四氫茚-1-基或四氫茚-5-基)、吡啶(特別吡啶-2-基)、或苯并噻吩(特別苯并噻吩-2-基)。
環C之「單環芳香族雜環」較佳地為噻吩或吡啶。
環C較佳地為苯、噻吩或吡啶，特佳地為苯。
於R1之「視需要經取代之烷基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如環烷基、烷氧基、鹵原子、側氧基、及羥基。
於R1之「視需要經取代之環烷基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、烷氧基、及鹵原子。
於R1之「視需要經取代之烷氧基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如環烷基、烷氧基、鹵原子、及羥基。
於R1之「視需要經取代之苯基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、及鹵原子。
R1較佳地為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；(d)視需要經取代之烷氧基；或(e)鹵原子。更佳者為(a)氫；(b)可視需要經1至7個選自鹵原子、側氧基及羥基之基團取代之C1-C6烷基；(c)C3-C7環烷基；(d)C1-C6烷氧基；或(e)鹵原子，及更明確言之，以氫、甲基、三氟甲基、乙基、側氧基乙基、羥基乙基、異丙基、環丙基、甲氧基、氯或溴為佳。特別以(a)可視需要經1至7個鹵原子取代之C1-C6烷基；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；或(d)鹵原子為佳，及具體以甲基、三氟甲基、異丙基、環丙基、或甲氧基為佳。更佳者為甲基、三氟甲基、或環丙基。
於R2a、R2b、R2c或R2d之「視需要經取代之烷基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷氧基、環烷基、鹵原子、側氧基、及羥基。
於R2a、R2b、R2c或R2d之「視需要經取代之環烷基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、烷氧基、及鹵原子。
於R2a、R2b、R2c或R2d之「視需要經取代之烷氧基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷氧基、環烷基、及鹵原子。
於R2a、R2b、R2c或R2d之「視需要經取代之苯基」中的 取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、及鹵原子。
於R2a、R2b、R2c或R2d之「視需要經取代之單環芳香族雜環基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、及鹵原子。
於R2a、R2b、R2c或R2d之「視需要經取代之單環非芳香族雜環基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、及鹵原子。
R2a、R2b及R2c係各自獨立地且較佳地為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；或(d)鹵原子。更佳者為(a)氫；(b)C1-C6烷基；(c)C3-C7環烷基；或(d)鹵原子，及具體地以氫、甲基、環丙基或氯為佳。特別地以氫為佳。
R2d係較佳地為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；或(d)視需要經取代之烷氧基；(e)視需要經取代之苯基；(f)視需要經取代之單環芳香族雜環基；(g)視需要經取代之單環非芳香族雜環基；或(h)鹵原子。更佳者為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經選自C1-C6 烷氧基、鹵原子及羥基中之1至7個基團取代；(c)C3-C7環烷基；或(d)C1-C6烷氧基；(e)苯基；(f)5至6員單環芳香族雜環基；(g)視需要經取代之單環非芳香族雜環基；或(h)鹵原子，及更明確言之，以氫、甲基、三氟甲基、乙基、羥基乙基、丙基、異丙基、環丙基、環戊基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、吡啶基、吡咯啶基、氟、氯或溴為佳。特別地以(a)氫；(b)C1-C6烷基；(c)C3-C7環烷基；或(d)C1-C6烷氧基為佳，及更明確言之，以氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環戊基、甲氧基、或乙氧基為佳。更佳者為氫、異丙基或環丙基。
於R3a、R3b、R3c或R3d之「視需要經取代之烷基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如環烷基、鹵環烷基(其中該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經1至3個選自烷基及鹵烷基之基團取代)、烷氧基、鹵烷氧基、苯基、單環芳香族雜環基、單環非芳香族雜環基(其中該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經1至3個選自烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及鹵原子之基團取代)、鹵原子、側氧基及羥基。
於R3a、R3b、R3c或R3d之「視需要經取代之環烷基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵原子、及羥基。
於R3a、R3b、R3c或R3d之「視需要經取代之烷氧基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如環烷基、鹵環烷基(其中該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經1至3個選自烷基及鹵烷基之基團取代)、烷氧基、鹵烷氧基、苯基、單環芳香族雜環基、單環非芳香族雜環基(其中該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經1至3個選自烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基及鹵原子之基團取代)、鹵原子、及羥基。
於R3a、R3b、R3c或R3d之「視需要經取代之環烷氧基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至7)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵原子、及羥基。
於R3a、R3b、R3c或R3d之「視需要經取代之苯基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、及鹵原子。
於R3a、R3b、R3c或R3d之「視需要經取代之單環芳香族雜環基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、及鹵原子。
於R3a、R3b、R3c或R3d之「視需要經取代之單環非芳香 族雜環基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、及鹵原子。
於R3a、R3b、R3c或R3d之「視需要經取代之苯氧基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、鹵烷基、環烷基、鹵環烷基、烷氧基、鹵烷氧基、及鹵原子。
R3a、R3b、R3c及R3d各自獨立地較佳地為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；(d)視需要經取代之烷氧基；(e)視需要經取代之環烷氧基；(f)視需要經取代之苯基；(g)視需要經取代之單環芳香族雜環基；(h)視需要經取代之苯氧基；(i)鹵原子；或(j)羥基。更佳者為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自下列之基團取代：C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵原子、及羥基；(c)C3-C7環烷基其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子取代；(e)C3-C7環烷氧基；(f)苯基，其可視需要經1至3個鹵原子取代；(g)5至6員單環芳香族雜環基；(h)苯氧基；(i)鹵原子；或(j)羥基，及更明確言之係 以(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；或(e)鹵原子為佳。
R5及R6各自獨立地較佳為氫或烷基，特別為氫。
n較佳地為0或1。
X之「視需要經取代之胺基羰基」中的取代基數目可以是一個。至於此等取代基，值得一提者為例如烷基、烷氧基、及腈。
X之「視需要經取代之烷醯基」中的取代基數目可以是一或多個(例如1至3)，及取代基可以相同或相異。至於此等取代基，值得一提者為鹵原子。
X較佳地為(a)羧基；(b)C1-C6烷氧基羰基；(c)羥基-C1-C6烷基；(d)胺基羰基，其中氮原子可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及腈之一個基團取代；或(e)C2-C7烷醯基，其視需要可視需要經1至3個鹵原子取代。特別地以(a)羧基；(b)胺基羰基(其中氮原子可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及腈之一個基團取代)為佳，及具體以羧基為佳。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽包括鋰、鈉、鉀等 之鹼金屬鹽；鈣、鎂等之第II族金屬鹽；與鋅或鋁之鹽；與下列胺之鹽，諸如氨、膽鹼、二乙醇胺、離胺酸、伸乙基二胺、第三丁基胺、第三辛基胺、參(羥基甲基)胺基甲烷、N-甲基-葡萄糖胺、三乙醇胺、去氫樅基胺(dehydroabietylamine)；與下列無機酸之鹽，諸如氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；與下列有機酸之鹽，諸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸；與下列酸性胺機酸諸如天冬酸、麩胺酸之鹽。
式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽包括分子內鹽、水合物、及其溶劑合物。
「前藥」一詞係指在體內轉變成具藥理效果的活化形式之化合物，例如藉由於血液中水解。醫藥上可接受之前藥之實例係描述於參考文獻[T.Higuchi及V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(Pergamon Press)，A.C.S.Symposium Series,Vol.14,(1987)；及D.Fleisher、R.Bong及B.H.Stewart，“Improved oral drug delivery：Solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)：115-130]。其中式(I)化合物為羧酸化合物之前藥包括酯，諸如甲酯、乙酯、雙 酯。
本發明之化合物可視需要地具有一或多個含在取代基中之任一者之非對稱碳原子。式(I)化合物可以對映異構物或非對映異構物或其混合物之形式存在。本發明之化合物涵蓋立體異構物之混合物，或純質或實質上純質異構物。以非對映異構物或對映異構物形式獲得的式(I)化合物可藉技藝界已知之習知方法例如層析術或分段結晶分離。
於本發明之一較佳實施例中，R1為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵原子、側氧基及羥基之基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵原子及羥基之基團取代；(e)苯基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(f)鹵原子；或(g)腈，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、鹵原子、側氧基及羥基之基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基及鹵原子之基團取代；(e)苯基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵 烷氧基及鹵原子之基團取代；(f)5至6員單環芳香族雜環基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(g)4至7員單環非芳香族雜環基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(h)鹵原子；或(i)腈，R3a、R3b、R3c及R3d各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自下列之基團取代：C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環芳香族雜環基、4至7員單環非芳香族雜環基(其中該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代)、鹵原子、側氧基及羥基；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵原子及羥基之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自下列之基團取代：C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環芳香族雜環基、4至7員單環非芳香族雜環基 (其中該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代)、鹵原子及羥基；(e)C3-C7環烷氧基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵原子及羥基之基團取代；(f)苯基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(g)5至6員單環芳香族雜環基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(h)4至7員單環非芳香族雜環基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(i)苯氧基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(j)鹵原子；或(k)羥基，或選自R3a、R3b、R3c及R3d中之兩個取代基彼此結合而形成側氧基，R5及R6各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基；(c)C1-C6鹵烷基；(d)C3-C7環烷基；或(e)C3-C7鹵環烷基，或R5及R6係其端基相互結合並與相鄰的碳原子一起形成3至7員脂環的單環系環脂族烴， X為(a)羧基；(b)C1-C6烷氧基羰基；(c)羥基-C1-C6烷基；(d)胺基羰基，其中氮原子可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及腈之一個基團取代；或(e)C2-C7烷醯基，其可視需要經1至3個鹵原子取代。
於本發明之另一較佳實施例中，環A為喹啉、異喹啉或吡咯并吡啶。
於本發明之又另一較佳實施例中，本發明之化合物係以下式(I-A)表示：
其中下式基團：
為包含稠合(a)苯或(b)單環芳香族雜環(其中Y及Z中之一者為CR2d，及另一者為化學鍵結)之吡啶之雙環芳香族雜環，及其它符號係同前文定義。於本具體例中，下式基團：
較佳為下式基團：
其中符號係同前文定義。
於本發明之另一較佳實施例中，環C為苯，及X為羧基且係結合至環C之4-位置的胺基磺醯基部分。
於本發明之另一較佳具體例中，本發明之化合物係以下式(I-B)表示：
其中符號係同前文定義。
於本發明之另一較佳具體例中，環A、R1、R2a、R2b、R2c及R2d係以下式表示：
其中符號係同前文定義。
於本發明之另一較佳具體例中，環B為(a)單環或雙環之芳香族烴；或(b)單環或雙環之芳香族雜環，及n為0或1。更佳地，環B為苯、萘、四氫萘、四氫茚、吡啶、吲哚、二氫苯并呋喃或苯并噻吩；特別地為苯、萘(特別地萘-2-基)、四氫萘(特別為1,2,3,4-四氫萘-6-基)、四氫茚(特別為四氫茚-1-基或四氫茚-5-基)、吡啶(特別為吡啶-2-基)、或苯并噻吩(特別為苯并噻吩-2-基)。
於本實施例中，下式之較佳部分結構式：
為式(A)基團：
其中符號係同前文定義。
於本具體例中，下式之較佳部分結構式：
為式(B)基團：
其中符號係同前文定義。
於本發明之另一較佳具體例中，R1為(a)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；或(d)鹵原子，R2a、R2b及R2c為氫，R2d為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；(c)C3-C7環烷基；或(d)C1-C6烷氧基，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其 可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；或(e)鹵原子，R3c及R3d為氫，R5及R6為氫，n為1。
於本發明之另一較佳具體例中，下式之部分結構式：
為式(C)基團：
其中p為1或2，及其它符號係同前文定義，R1為(a)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；或(d)鹵原子，R2a、R2b及R2c為氫，R2d為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；(c)C3-C7環烷基；或(d)C1-C6烷氧基，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；或(e)鹵原子。
於本發明之另一較佳具體例中，式(A)之部分結構式：
為下式(A-I)部分結構式：
其中該等符號係同前文定義，環B為苯或吡啶(特別為吡啶-2-基)，R1為甲基、三氟甲基、異丙基、環丙基、或甲氧基，R2d為(a)氫；(b)C1-C6烷基其可視需要經1至7個鹵原子取代；(c)C3-C7環烷基；或(d)C1-C6烷氧基，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基；(d)C1-C6烷氧基其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子，R3c及R3d為氫，R5及R6為氫，n為1。
於本發明之另一較佳具體例中，式(A)之較佳部分結構式：
為下式(A-II)部分結構式：
環B為苯或吡啶(特別為吡啶-2-基)， R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子，R3c及R3d為氫，R5及R6為氫，n為1。
於本具體例中，更佳地R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基及鹵原子之基團取代；(c)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子。
於本發明之另一較佳實施例中，式(A)之較佳部分結構式：
為下式(A-III)部分結構式：
環B為苯，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基；(d)C1-C6烷氧基其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子，R3c及R3d為氫，R5及R6為氫，n為1。
於本具體例中，更佳地R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基及鹵原子之基團取代；(c)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子。
於本發明之另一較佳具體例中，式(A)之較佳部分結構式：
為下式(A-IV)部分結構式：
其中Me為甲基，及其它符號係同前文定義，環B為苯，R2d為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(c)C3-C7環烷基，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基；(d)C1-C6烷氧基其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子，R3c及R3d為氫，R5及R6為氫，n為1。
於本具體例中，更佳地R2d為氫、異丙基或環丙基，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基及鹵原子之基團取代；(c)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子。
於本發明之另一較佳具體例中，式(A)之較佳部分結構式：
為下式(A-V)部分結構式：
其中該符號係同前文定義，環B為苯，R1為異丙基或甲氧基，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子，R3c及R3d為氫，R5及R6為氫，n為1。
於本具體例中，更佳地R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基及鹵原子之基團取代；(c)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子。
於本發明之另一較佳具體例中，下式之較佳部分結構式：
為下式(D)基團：
其中該等符號係同前文定義，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基及鹵原子之基團取代；(c)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子。
本發明之較佳化合物係選自由下列所組成之組群：4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[[4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(3-甲基喹啉-2-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸； 4-{[[4-氟-3-(三氟甲基)苄基](3-甲基喹啉-2-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[(4-第三丁基苄基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[4-(環丙基甲基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[4-氟-3-(三氟甲基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)(2-萘基甲基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(1-甲氧基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-({(4-氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[(1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[(3,3-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸； 4-{[[(1-苯并噻吩-2-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(1,4-二甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；及4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；或其醫藥上可接受之鹽，或其前藥。
本發明之另一較佳化合物係選自由下列所組成之組群：4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-({(1-甲氧基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-({(1-異丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苄基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苄基}(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苄基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉 -3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]苯甲酸；4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苄基}(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苄基}(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[5-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-({{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苄基}[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸；及4-({{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苄基}[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸；或其醫藥上可接受之鹽，或其前藥。
本發明之化合物具有新穎結構式，其中吡啶係縮合苯或吡啶的雙環芳香族雜環係與結合至磺醯胺基部分的單環芳香族雜環縮合，及於薄荷腦誘發之鈣流入抑制測試中顯示優異的TRPM8拮抗活性。本發明之化合物對例如大鼠中藉由TRPM8促效劑(例如薄荷腦或伊西林)誘發的濕犬搖晃(Wet Dog Shakes)具有優異抑制功效。
因此，本發明之化合物可用於下列病況之預防及治療：(a)慢性疼痛：諸如神經病變性疼痛(例如冷痛性感覺異常、糖尿病性神經病變、疱疹後神經痛、綜合區域型疼 痛症候群、化學治療誘發周邊神經病變、三叉神經痛、中風後疼痛、脊索損傷疼痛、神經痛、或神經損傷誘發神經病變性疼痛)、傷害感受性疼痛(例如類風濕性關節炎、骨關節炎、術後疼痛、肌筋膜疼痛)、或混合型疼痛(例如癌症疼痛、纖維肌痛症候群、或慢性下背痛)；(b)頭痛：諸如偏頭痛或簇狀頭痛或緊張性頭痛；(c)泌尿疾病：逼尿肌活性過高、膀胱過動症、尿失禁、神經性膀胱、逼尿肌反射亢進、特發性逼尿肌活性過高、逼尿肌不穩定、間質性膀胱炎、良性攝護腺肥大、慢性攝護腺炎、或下泌尿道症狀；(d)癌瘤：諸如攝護腺癌或乳癌；(e)呼吸疾病：諸如氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、或肺高壓；(f)胃腸疾病：諸如腸躁症；(g)精神疾病：諸如情緒障礙(例如憂鬱症或躁鬱症)或焦慮障礙(例如焦慮症)；(h)神經疾病：諸如神經退化性疾病或中風；或(i)皮膚炎：諸如搔癢症。
本發明之化合物較佳可用於慢性疼痛或泌尿道疾病，特別慢性疼痛之預防及治療。
本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或其前藥可經口或經腸道外投予，及可以適當醫藥配方劑型使用。適用於經口投予的醫藥配方包括固體配方，諸如錠劑、粒劑、膠囊劑、散劑，或液體配方、懸浮液劑、乳液劑。適用於 經腸道外投予的醫藥配方包括栓劑；注射劑或靜脈輸注，其中使用注射用水、生理食鹽水、或葡萄糖水溶液；及吸入性配方。
本文中醫藥組成物每一單位劑量例如每一錠劑、膠囊劑、散劑、注射劑、栓劑、茶匙可包含約0.01毫克/千克至約100毫克/千克(較佳地約0.01毫克/千克至約50毫克/千克，更佳地約0.01毫克/千克至約30毫克/千克)活性成分，且可以約0.01毫克/千克/日至約100毫克/千克/日(較佳地約0.01毫克/千克/日至約50毫克/千克/日，更佳地約0.01毫克/千克/日至約30毫克/千克/日)之劑量投予。包含本文中定義之化合物及醫藥上可接受之載劑中之任一者的醫藥組成物可用於本文中所述治療疾病之方法。劑型可包含約0.01毫克/千克至約100毫克/千克(較佳地約0.01毫克/千克至約50毫克/千克，更佳地約0.01毫克/千克至約30毫克/千克)活性成分，且可製成為適用所選投藥模式之任一種劑型。劑量可依據投藥途徑、個體需要、欲治療之病況嚴重程度及所使用之化合物而改變。醫藥組成物可每日或定期投藥。
本發明之化合物(I)可藉如下反應圖1、2或3之方法製備，但化合物(I)之製法並非侷限於此。
要求及/或期望關注分子中的敏感性或反應性基團可於本發明之化合物之任一製法期間保護。保護可藉由習知保護基達成。保護基及其常見用途係描述於T.W.Greene等人，“Protecting Groups in Organic Synthesis”， John Wiley & Sons,New York,2006年。保護基可於隨後製程中藉習知方法去除。
(於如上之反應圖中，LG為離去基及包括鹵素諸如氯、溴、經取代之磺醯基氧基諸如對甲苯磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基及三氟甲基磺醯基氧基，及其它符號係同前文定義。)
化合物(IV)可與化合物(V)反應獲得化合物(II)。所得化合物可與化合物(III)反應獲得化合物(1)。
步驟1：化合物(II)可藉於鹼存在下於溶劑內縮合化合物(IV)與化合物(V)而製備。
不影響反應之任何溶劑可較佳地用作為縮合之溶劑，溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷；烴諸如甲苯、己烷、二甲苯；鹵代烴諸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷；酯諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮諸如丙酮、丁酮；醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、 N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、及N-甲基吡咯啶酮；亞碸諸如二甲亞碸，及下列胺類也可用作為溶劑。此等溶劑可單獨使用或組合使用。反應中之較佳溶劑為胺諸如吡啶；或鹵代烴諸如氯仿。
任何習知鹼皆可用作為鹼，及鹼之實例包括鹼金屬醯胺諸如二異丙基醯胺鋰、醯胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鋰；鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；鹼金屬磷酸鹽諸如磷酸鈉、磷酸鉀；胺諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎福啉，較佳為胺諸如吡啶。
反應可於低溫、室溫、或高溫例如0℃至120℃進行。
當2等莫耳量式(V)化合物係與1莫耳量式(IV)化合物於縮合反應縮合及獲得磺醯亞胺化合物時，磺醯亞胺化合物可以四丁基氟化銨處理來獲得相對應化合物(II)。
步驟2：化合物(I)可藉於鹼存在下於溶劑內縮合化合物(II)與化合物(III)而製備。
不影響反應之任何溶劑可較佳地用作為縮合之溶劑，溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷；烴諸如甲苯、己烷、二甲苯；酯諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮諸如丙酮、丁酮；醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、及N-甲基吡咯啶酮；亞碸諸如二甲亞碸，及下列胺類也可用作為溶劑。此等溶劑可單獨使用或組合使用。反應中之較佳溶劑為胺諸如N,N-二甲基甲醯胺。
任何習知鹼皆可用作為鹼，及鹼之實例包括鹼金屬醯胺諸如二異丙基醯胺鋰、醯胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鋰；鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；鹼金屬磷酸鹽諸如磷酸鈉、磷酸鉀；胺諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎福啉，較佳為鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀。
反應可於低溫、室溫、或高溫例如-20℃至80℃進行。
(於如上之反應圖中，各符號係如前文定義。)
化合物(IV)可與化合物(V)反應獲得化合物(II)。所得化合物可與化合物(VI)反應獲得化合物(I)。
步驟1：化合物(II)可依據反應圖1步驟1之方法製備。
步驟2：化合物(I)可藉化合物(II)與化合物(VI)於溶劑之光延(Mitsunobu)反應而製備。
光延反應可於適當溶劑內，於膦及偶氮二羧酸酯化合物存在下進行。
膦之實例包括三苯基膦、二苯基(2-吡啶基)膦、(4-二甲基胺基苯基)二苯基膦、異丙基二苯基膦、二乙基苯基膦、雙環己基苯基膦、三丁基膦、三-第三丁基膦、三環己基膦。偶氮二羧酸酯化合物之實例包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二丁酯、偶氮二羰基二哌、四甲基偶氮二羧醯胺。反應可於氰基亞甲基三丁基磷烷置換膦及偶氮二羧酸酯化合物存在下進行。
不影響反應之任何溶劑可較佳地用作為溶劑，溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷；烴諸如甲苯、己烷、二甲苯；酯諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮諸如丙酮、丁酮；醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、及N-甲基吡咯啶酮；亞碸諸如二甲亞碸。此等溶劑可單獨使用或組合使用。反應中之較佳溶劑為醚諸如四氫呋喃。
反應可於低溫、室溫、或高溫例如-20℃至80℃進行。
反應圖3： (於如上之反應圖中，各符號係如前文定義。)
化合物(VIII)可與化合物(IX)反應獲得化合物(VII)。所得化合物可與化合物(V)反應獲得化合物(I)。
步驟1：化合物(VII)可藉化合物(VIII)與化合物(IX)於溶劑內或無溶劑於鹼存在下縮合而製備。
不影響反應之任何溶劑可較佳地用作為縮合之溶劑，溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷；烴諸如甲苯、己烷、二甲苯；酯諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯；酮諸如丙酮、丁酮；醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、及N-甲基吡咯啶酮；亞碸諸如二甲亞碸。此等溶劑可單獨使用或組合使用。反應中以不存在有溶劑為佳。
習知鹼可用作為鹼，及鹼之實例包括鹼金屬醯胺諸如二異丙基醯胺鋰、醯胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鋰；鹼金 屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀；鹼金屬磷酸鹽諸如磷酸鈉、磷酸鉀；胺諸如三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N-甲基嗎福啉。過量的化合物(IX)也可用作為鹼。反應中之較佳鹼為過量的化合物(IX)。
反應可於高溫例如100℃至250℃進行，及可較佳地藉微波照射進行。
步驟2：化合物(I)可依據反應圖1步驟1之方法製備。
又復，針對於如上之製備中所製備的化合物(I)或針對於化合物(I)之製備期間所得的中間化合物，交互轉換可藉習知方法進行。
其中環B為吲哚之化合物(I)及其中間化合物可藉分別地氧化其中環B為吲哚啉之化合物(I)及其中間化合物而製備。氧化反應可於氧化劑存在下於適當溶劑進行。
氧化劑包括2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌。溶劑可選自不影響反應之任何溶劑，及溶劑之實例包括芳香族烴諸如甲苯及二甲苯；醚諸如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、及1,4-二烷；鹵代烴諸如二氯甲烷、氯仿、及1,2-二氯乙烷。此等溶劑可單獨使用或組合使用。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之苯基之化合物(I)及其中間化合物(後文也稱作為含有視需要經取代之苯基之化合物)可藉由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物 (後文也可稱作為含鹵原子之化合物)與Ar1B(OH)2或其環狀硼酸酯Ar1BF3K或Ar1Sn(n-Bu)3(其中Ar1為視需要經取代之苯基，及n-Bu為丁基)等而製備。
耦合反應可藉習知芳基耦合反應進行，例如鈴木(Suzuki)耦合(參考Suzuki等人，Synth.Commun.11：513(1981)；Suzuki,Pure and Appl.Chem.57：1749-1758(1985)；Suzuki等人，Chem.Rev.95：2457-2483(1995)；Shieh等人，J.Org.Chem.57：379-381(1992)；Martin等人，Acta Chemica Scand inavica 47：221-230(1993)；Wallace等人，Tetrahydron Lett.43：6987-6990(2002)及Molander等人，J.Org.Chem.68：4302-4314(2003))及史堤爾(Stille)耦合(參考Stille,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25：508-524(1986)及Liebeskind等人J.Org.Chem.59：5905-5911(1994))。
耦合反應可於鈀催化劑存在下，於適當溶劑內，於有或無配體、鹼及添加劑之存在下進行。
鈀催化劑之實例包括肆(三苯基膦)鈀(0)、乙酸鈀(II)、雙(乙腈)二氯鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物、參(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)-氯仿加合物、及氯化鈀(II)。鹼之實例包括鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀、及碳酸氫鈉；鹼金屬磷酸鹽諸如磷酸鉀、磷酸鈉、及磷酸氫鈉；胺諸如N,N-二異丙基乙基胺；鹼金屬氟化物諸如氟化銫及氟化鉀；鹼金屬烷氧化物諸如第三丁氧化 鈉、第三丁氧化鉀。配體之實例包括三苯基膦、三丁基膦、四氟硼酸三-第三丁基膦鎓、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷、2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、2-雙環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯、2-(雙環己基膦基)聯苯、二(1-金剛烷基)丁基膦。添加劑之實例包括碘化銅(I)。
溶劑可選自不影響耦合反應之任何溶劑，及溶劑之實例包括芳香族烴諸如甲苯及二甲苯；醚諸如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、及1,4-二烷；醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、及N-甲基吡咯啶酮；醇諸如甲醇、乙醇及2-異丙醇；水。此等溶劑可單獨使用或組合使用。
耦合反應可於室溫或高溫例如20℃至150℃進行。
其中取代基R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之單環芳香族雜環基或視需要經取代之單環非芳香族雜環基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地耦合其中取代基R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物與Ar2B(OH)2、Ar2BF3K或Ar2Sn(n-Bu)3(其中Ar2為視需要經取代之單環芳香族雜環基或視需要經取代之單環非芳香族雜環基，及n-Bu係如前文相同定義)而製備。
此反應可依據耦合反應之方法，如同於如上之從含鹵素之化合物製備含視需要經取代之苯基之化合物而進行。
其中取代基R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d含氮 作為環原子之視需要經取代之單環非芳香族雜環基且係透過該氮原子而結合至環A或環B者之化合物(I)為，及其中間化合物可藉由分別地耦合其中取代基R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物與相對應之其中氮原子係經氫取代之單環非芳香族雜環基而製備。
此反應可藉習知胺化反應方法例如布哈(Buchwald-Hartwig)胺化方法進行(參考Yang,B.H.、Buchwald,S.L.J.Organomet.Chem.576(1999)125-146)。
更明確言之，此反應可依據耦合反應之方法，如同於如上之從含鹵素之化合物製備含視需要經取代之苯基之化合物而進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地烷化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
烷化反應可藉於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內以烷基鋰(例如丁基鋰)，接著以相對應鹵烷基(例如碘烷基)處理其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子之化合物(I)或其中間化合物進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之甲基之化合物(I)，及其中間化合物可藉 由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物與硼酸甲酯或其環狀硼酸酯、三甲基硼氧酯或甲基三氟硼酸鉀而製備。
此反應可依據耦合反應之方法，如同於如上之從含鹵素之化合物製備含視需要經取代之苯基之化合物而進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之C2-C6烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物與R7B(OH)2或R7BF3K(其中R7為視需要經取代之C2-C6烯基)而獲得視需要經取代之烯基化合物，接著氫化而製備。
視需要經取代之烯基化合物之製備反應可依據耦合反應之方法，如同於如上之從含鹵素之化合物製備含視需要經取代之苯基之化合物而進行。
視需要經取代之烯基化合物之氫化反應可於催化劑存在下，於適當溶劑內於氫氣氣氛下進行。
催化劑之實例包括鈀碳、氧氫化鈀、及氧化鈀。
溶劑可選自不影響反應之任何溶劑，及溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、及1,4-二烷；醇諸如甲醇、乙醇及2-異丙醇；酯諸如乙酸乙酯；羧酸諸如乙酸。此等溶劑可單獨使用或組合使用。
反應可於室溫或高溫例如20℃至80℃進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為環丙基甲基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物與烯丙基三丁基錫，接著為所得烯丙基之雙鍵的環丙基化而製備。
烯丙基化合物之製備反應可依據耦合反應之方法，如同於如上之從含鹵素之化合物製備含視需要經取代之苯基之化合物而進行。
環丙基化反應可於二鹵甲烷及二乙基鋅存在下於適當溶劑進行。
二鹵甲烷之實例包括氯碘甲烷及二碘甲烷。
溶劑可選自不影響環丙基化反應之任何溶劑，及溶劑之實例包括鹵代烴諸如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷。 此等溶劑可單獨使用或組合使用。
反應可於室溫或高溫例如20℃至80℃進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經側氧基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地藉其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為烷基其係在相同碳原子上經以羥基及側氧基取代之化合物(I)，及其中間化合物之N-甲氧基-N-甲基醯胺化，接著為所得醯胺使用R8Li或R8MgLG1(其中R8為相對應之視需要經取代之烷基或相對應之視需要經取代之環烷基，及LG1為鹵原子)之烷化或環烷化而製備。
N-甲氧基-N-甲基醯胺化反應可於胺(例如N,O-二甲基羥基胺或N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽)、縮合劑(例如甲二醯亞胺諸如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽)及鹼(例如胺諸如三乙基胺)存在下，於含或不含N-羥基苯并三唑之適當溶劑(例如鹵代烴諸如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷)內進行。
烷化或環烷化反應可於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃，或烴諸如己烷，或其混合物)內進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之烷醯基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物與R9Sn(n-Bu)3(其中R9為1-烷氧基-1-烯-1-基，及n-Bu為丁基)而獲得烯基醚化合物，接著水解而製備。烯基醚化合物之製備反應可依據耦合反應之方法，如同於如上之從含鹵素之化合物製備含視需要經取代之苯基之化合物而進行。
水解可於酸(例如無機酸諸如氯化氫)存在下於適當溶劑(例如例如醚諸如四氫呋喃；酯諸如乙酸乙酯；或水，或其混合物)內進行。
另外地，其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之烷醯基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地烷醯化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)， 及其中間化合物而製備。
烷醯化反應之進行方式可經由於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃，或烴諸如己烷，或其混合物)內以烷基鋰(例如丁基鋰)處理其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子之化合物(I)，及其中間化合物而進行，接著為下式化合物：
其中R10為視需要經取代之烷基及Me為甲基。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之環烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物與R11B(OH)2或R11BF3K(其中R11為視需要經取代之環烷基)而製備。
此種反應可依據耦合反應之方法，如同於如上之從含鹵素之化合物製備含視需要經取代之苯基之化合物而進行。
另外，其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之環烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物與R12B(OH)2或R12BF3K(其中R12為視需要經取代之環烯基)而獲得視需要經取代之環烯基化合物，接著氫 化而製備。
視需要經取代之環烯基化合物之製備反應可依據耦合反應之方法，如同於如上之從含鹵素之化合物製備含視需要經取代之苯基之化合物而進行。
環烯基化合物之氫化可依據如上之視需要經取代之C2-C6烯基化合物之氫化方法進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為氫之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地還原其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
還原反應可於催化劑存在下，於含或不含鹼的適當溶劑內於氫氣氣氛下進行。
催化劑之實例包括鈀碳、氧氫化鈀、及氧化鈀。鹼之實例包括胺諸如三乙基胺。
溶劑可選自不影響反應之任何溶劑，及溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、及1,4-二烷；醇諸如甲醇、乙醇及2-異丙醇；酯諸如乙酸乙酯；羧酸諸如乙酸。此等溶劑可單獨使用或組合使用。
反應可於室溫或高溫例如20℃至80℃進行。
另外，還原反應可於鈀催化劑(例如乙酸鈀(II))及鹼(例如鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀)存在下，於含或不含配體(例如三苯基膦)之適當溶劑(例如第二醇諸如2-丙醇)內進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d 為氟烷之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別為碘)之化合物(I)，及其中間化合物與氟磺醯基氟乙酸甲酯、氟烷基羧酸鉀或氟烷三甲基矽烷而製備。
耦合反應可於銅錯合物存在下，於含或不含添加劑之適當溶劑內進行。
銅錯合物之實例包括溴化銅(I)、碘化銅(I)、或噻吩-2-羧酸銅(I)，較佳地為溴化銅(I)及碘化銅(I)。反應也可藉添加添加劑進行。添加劑之實例包括氟化鉀。
可較佳地使用不影響反應之任何溶劑，溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷；醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、及N-甲基吡咯啶酮；質子惰性極性溶劑諸如二甲亞碸、六甲基磷酸三醯胺。此等溶劑可單獨使用或組合使用。反應中之較佳溶劑為醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺與質子惰性極性溶劑諸如六甲基磷酸三醯胺之混合物。
反應可於室溫或高溫例如20℃至80℃進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為在相同碳原子上經二氟化之烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地二氟化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經側氧基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
二氟化反應可於氟化劑(例如三氟化二乙基胺基硫或 三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫)存在下，使用或或不使用催化劑(例如醇諸如甲醇或乙醇)，於適當溶劑(例如鹵代烴諸如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)內或無溶劑進行。
反應可較佳地於0℃至100℃特別於20℃至80℃進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經烷氧基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉使用R13LG2(其中R13為烷基，及LG2為離去基及包括鹵素諸如溴、碘；經取代之磺醯基氧基諸如對甲苯磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基、及烷氧基磺醯基氧基)分別地烷化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經羥基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
烷化反應可於鹼存在下於適當溶劑內進行。
不影響反應之任何溶劑可較佳地用作為烷化反應之溶劑，溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷；烴諸如甲苯、己烷、二甲苯；酯諸如乙酸乙酯、乙酸丁酯；醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啶酮、及N-甲基吡咯啶酮。此等溶劑可單獨使用或組合使用，較佳地為醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺。
鹼之實例包括鹼金屬氫化物諸如氫化鈉、氫化鉀；鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀；鹼土金屬氫氧化物諸如氫氧化鈣、氫氧化鋇；鹼金屬烷氧化物諸如甲氧化 鈉、乙氧化鈉、乙氧化鉀、第三丁氧化鉀；鹼金屬醯胺諸如二異丙基醯胺鋰、醯胺鈉、雙三甲基矽烷基醯胺鋰；鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，較佳為鹼金屬氫化物諸如氫化鈉。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為烷基其係在同一個碳原子上由(a)C1-C3全氟烷基(例如三氟甲基、五氟乙基、或七氟丙基)及(b)羥基取代之化合物(I)，及其中間化合物可藉使用R14SiMe3(其中R14為全氟烷基，及Me為甲基)分別地全氟烷化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經側氧基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
全氟烷化反應可於氟陰離子源(例如四丁基氟化銨)存在下，於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內進行。
其中選自取代基R3a、R3b、R3c或R3d中之兩個取代基為(a)C1-C3全氟烷基(例如三氟甲基、五氟乙基、或七氟丙基)及(b)在組成環B的相同碳原子上之羥基之化合物(I)，及其中間化合物可藉使用R15SiMe3(其中R15為全氟烷基，及Me為甲基)分別地全氟烷化其中選自取代基R3a、R3b、R3c或R3d中之兩個取代基彼此結合而形成側氧基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
此種反應可依如上之經側氧基取代之烷基的全氟烷化反應方法而進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為在同一個碳原子上由環烷基及羥基取代之烷基之化合物 (I)，及其中間化合物可藉使用R16Li或R16MgLG1(其中R16為環烷基，及LG1為鹵原子)分別地環烷化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經側氧基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
環烷化反應可於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經羥基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉分別地還原其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經側氧基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
還原反應可於還原劑(例如硼氫化鋰、硼氫化鈉)存在下，於適當溶劑(例如醇諸如甲醇、乙醇)內進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為烷基之化合物(I)，及其中間化合物可分別地藉矽烷還原其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經羥基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
還原反應可於酸(例如羧酸諸如三氟乙酸)及還原劑(例如三烷基矽烷諸如二乙基矽烷)存在下，於適當溶劑(例如鹵代烴諸如氯仿)內或無溶劑進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之烷基且係附接至組成環A或環B之氮原子之化合物(I)，及其中間化合物可藉使用R17LG2(其中R17為視需要經取代之烷基，及LG2為離去基及包括鹵素諸如 溴、碘；經取代之磺醯基氧基諸如對甲苯磺醯基氧基、甲烷磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基、及烷氧基磺醯基氧基)分別地烷化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為氫之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
此種化合物之製備反應可依據如上之經以羥基取代之烷基的烷化反應方法進行，及較佳鹼為鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀，或鹼金屬氫化物諸如氫化鈉。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之環烷基且係附接至組成環A或環B之氮原子之化合物(I)，及其中間化合物(後文也可稱作為含有視需要經取代之環烷基之化合物)可藉由分別地耦合其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為氫之化合物(I)，及其中間化合物(後文也可稱作為於氮原子上含氫之化合物)與R18B(OH)2或R18BF3K(其中R18為視需要經取代之環烷基)而製備。
耦合反應可於銅催化劑(例如乙酸銅(II))及鹼(例如鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鈉)存在下，於含或不含配體(例如二胺諸如2,2’-聯苯)之適當溶劑(例如鹵代烴諸如1,2-氯乙烷)內進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為視需要經取代之烷氧基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地烷氧化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子(特別溴、碘)之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
烷氧化反應可於相對應之醇及鹼(例如鹼金屬氫化物諸如氫化鈉)存在下，於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為碘之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地碘化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為溴之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
碘化反應可於碘化劑及催化劑存在下，於含或不含配體之適當溶劑內進行。
碘化劑之實例包括碘化鈉。催化劑之實例包括碘化銅(I)。配體之實例包括二胺，諸如N,N’-二甲基伸乙基二胺及N,N’-1,2-環己烷二胺。
溶劑可選自不影響反應之任何溶劑，及溶劑之實例包括醚諸如四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷；烷基腈諸如乙腈、丙腈。此等溶劑可單獨使用或組合使用。
反應可於室溫或高溫，例如於20℃至120℃進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為氟之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地氟化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為溴之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
氟化反應可藉使用烷基鋰(例如丁基鋰)，接著為氟化劑(例如N-氟苯磺醯亞胺)於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃或脂肪族烴諸如己烷，或其混合物)內處理其為溴或碘之化合物(I)或其中間化合物而進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為鹵原子之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地鹵化其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為氫之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
鹵化反應可於鹵化劑(例如N-鹵丁二醯亞胺)存在下，於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃，醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺，鹵代烴諸如二氯甲烷，或羧酸諸如乙酸，或其混合物)內進行。
其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地使用肼處理其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經側氧基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物，接著為還原結果所得之腙而製備。
以肼處理可於肼單水合物存在下於適當溶劑(例如醇諸如乙醇)內進行。
腙之還原反應可於鹼(鹼金屬氫氧化物諸如氫氧化鉀)存在下於適當溶劑(例如醇諸如乙二醇)內進行。
另外地，其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為烷基之化合物(I)，及其中間化合物可藉由分別地矽烷-還原其中取代基R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R3a、R3b、R3c或R3d為經側氧基取代之烷基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
經側氧基取代之烷基的矽烷-還原可依據如上之經羥基取代之烷基的矽烷-還原方法進行。
其中選自取代基R3a、R3b、R3c或R3d中之兩個取代基為係在組成環B的相同碳原子上的兩個氫之化合物(I)，及其中間化合物可藉分別地腙-還原或矽烷-還原其中選自取代基R3a、R3b、R3c或R3d中之兩個取代基彼此結合而形成側氧基之化合物(I)，及其中間化合物而製備。
腙-還原或矽烷-還原反應可依如上之經側氧基取代之烷基的還原反應方法而進行。
其中該取代基X為羧基之化合物(I)及其中間化合物可依據習知方法分別地水解其中該取代基X為烷氧基羰基之化合物(I)及其中間化合物而製備。
水解可藉於適當惰性溶劑(例如四氫呋喃、1,4-二烷、甲醇、乙醇及水，或其混合物)內，使用鹼(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲氧化鈉及乙氧化鈉)處理其中該取代基X為烷氧基羰基之化合物(I)及其中間化合物而進行。
其中該取代基X為羥基烷基之化合物(I)及其中間化合物可經由其中該取代基X為烷氧基羰基或烷醯基之化合物(I)及其中間化合物分別地與氫化鋰鋁或溴化烷基鎂反應而製備。
其中該取代基X為視需要經取代之胺基羰基之化合物(I)及其中間化合物可依據習知方法，使用相對應之胺分別地醯胺化其中該取代基X為羧基或烷氧基羰基之化合物(I)及其中間化合物而製備。
[中間化合物之製備]
化合物(IV)可依據如下反應圖A1製備。
(於如上之反應圖中，LGA為離去基及包括鹵素諸如氯、溴；經取代之磺醯基氧基諸如三氟甲基磺醯基氧基，及其它符號係同前文定義。)
化合物(A-1)可經胺化獲得化合物(A-2)。所得化合物可經水解獲得化合物(IV)。
化合物(A-1)之胺化可於二苯甲酮亞胺、鈀催化劑(例如參(二亞苄基丙酮)二鈀)及鹼(例如鹼金屬氫氧化物諸如第三氫氧化鈉)存在下，於有或無配體(膦諸如2,2’-雙(二苯基膦基)1,1’-聯萘)之適當溶劑(例如芳香族烴諸如甲苯)內進行。
化合物(A-2)之水解可於適當溶劑(例如醚諸四氫呋喃；水，或其混合物)內藉使用酸(例如無機酸諸如氯化氫)處理進行。反應可於低溫、室溫、或高溫例如0℃至60℃進行。
化合物(IV)中之化合物(IV-1)可依據如下反應圖A2製備。
反應圖A2： (於如上之反應圖中，各符號係同前文定義。)
化合物(A-3)可經硝化獲得化合物(A-4)。所得化合物可經還原獲得化合物(IV-1)。
化合物(A-3)之硝化可於硝化劑(例如硝酸鉀)及酸(例如無機酸諸如硫酸)存在下未使用溶劑進行。反應可於室溫、或高溫例如20℃至100℃進行。
化合物(A-4)之還原可於還原劑(例如鐵(0))存在下於適當溶劑(例如醇諸如乙醇；羧酸諸如乙酸，或其混合物)內進行。反應可於高溫例如60℃至120℃進行。
化合物(IV)中之化合物(IV-2)可依據如下反應圖A3製備。
(於如上之反應圖中，各符號係同前文定義。)
化合物(A-5)可經烯化獲得化合物(A-6)。所得硝基化合物可經還原而轉變成胺基化合物，接著環化而獲得化合物(IV-2)。
化合物(A-5)之烯化可於相對應膦酸酯(例如經取代之膦酸二乙酯)及鹼(例如鹼金屬烷氧化物諸如第三丁氧化 鉀)存在下，於適當溶劑(例如醚諸四氫呋喃)內進行。反應可於室溫、或高溫例如20℃至100℃進行。
化合物(A-6)之還原可於還原劑(例如氯化錫(II))存在下於適當溶劑(例如醇諸如乙醇)內進行。反應可於高溫例如60℃至100℃進行。
所得胺基化合物之環化可於鹼(例如鹼金屬烷氧化物諸如乙氧化鈉)存在下於適當溶劑(例如醇諸如乙醇)內進行。反應可於高溫例如60℃至100℃進行。
化合物(IV)中之化合物(IV-3)可依據如下反應圖A4製備。
(如上之反應圖中，基團：
為苯或單環芳香族雜環；基團：
為雙環芳香族雜環包含(a)與苯縮合之吡啶；或(b)與 單環芳香族雜環縮合之吡啶；R1A為氫或視需要經取代之烷基；及其它符號係同前文定義。)
化合物(A-7)可經烷化而獲得化合物(A-8)。所得化合物可經環化而獲得其中R1A為視需要經取代之烷基之化合物(IV-3)。
化合物(A-7)可經環化而獲得其中R1A為氫之化合物(IV-3)。
化合物(A-7)之烷化可於相對應之鹵烷基(例如烷基碘或烷基溴)及鹼(例如有機鋰諸如丁基鋰；或鹼金屬烷氧化物諸如乙氧化鈉)存在下於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃；醇諸如乙醇)內進行。反應可於低溫或室溫例如-80℃至20℃進行。
化合物(A-7)或(A-8)之環化可於溴化氫存在下於適當溶劑(例如羧酸諸如乙酸)內進行。反應可於低溫或室溫例如-20℃至20℃進行。
化合物(VIII)中之化合物(VIII-1)可依據如下反應圖A5製備。
(於如上之反應圖中，E1、E2、G1及G2分別地為CH、CH、N+O-及N，或分別地為N+O-、N、CH及CH)。
化合物(A-9)可還原而獲得化合物(A-10)。所得化合 物可轉變成吡咯并吡啶而獲得化合物(VIII-1)。
化合物(A-9)之還原可於還原劑(例如磷醯氯)存在下於適當溶劑(例如鹵代烴諸如氯仿)內進行。反應可於高溫例如40℃至100℃進行。
化合物(A-10)之轉變成吡咯并吡啶可於乙烯化劑(例如溴化乙烯鎂)存在下於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內進行。反應可於低溫或室溫例如-40℃至20℃進行。
化合物(VI)中之化合物(VI-1)可依據如下反應圖B1製備。
(於如上之反應圖中，LGB1為鹵原子(特別為溴或碘)，RB1為烷基，及其它符號係同前文定義。)
化合物(B-1)可經烷氧基甲醯化而獲得化合物(B-2)。所得化合物可經還原而獲得化合物(VI-1)。
化合物(B-1)可經甲醯化而獲得化合物(B-3)。所得化合物可經還原而獲得化合物(VI-1)。
化合物(B-1)可經酯化而獲得化合物(B-2)。所得化合物可經還原而獲得化合物(VI-1)。
化合物(B-4)也可經還原而獲得化合物(VI-1)。
化合物(B-1)之烷氧基甲醯化反應可於相對應醇(RB1OH)，鹼(例如胺諸如三乙基胺)，及鈀催化劑(例如乙酸鈀)存在下，於含或不含配體(例如1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵)之適當溶劑(例如醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺)內進行。反應可於高溫例如60℃至120℃進行。
化合物(B-2)之還原可於還原劑(例如硼氫化鋰、硼氫化鈉、氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁)存在下於適當溶劑(例如芳香族烴諸如甲苯、二甲苯；醚諸如四氫呋喃、乙醚；醇諸如甲醇、乙醇，或其混合物)內進行。反應可於低溫或室溫例如-80℃至20℃進行。
化合物(B-1)之甲醯化可於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內使用丁基鋰，接著使用N,N-二甲基甲醯胺處理化合物(B-1)進行。反應可於低溫或室溫例如-80℃至20℃進行。
化合物(B-3)之還原可依據如上之化合物(B-2)之還原方法進行。
化合物(B-4)之酯化可於相對應醇(RB1OH)溶劑內於亞磺醯氯存在下進行。反應可於低溫或室溫例如-20℃至20℃進行。
另外，化合物(B-4)之酯化反應可於相對應碘烷基(RB1I)及鹼(例如鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀)存在下，適當溶劑(例如醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺)內進行。反應可於 室溫或高溫例如20℃至60℃進行。
化合物(B-4)之還原可於還原劑(例如硼烷錯合物諸如硼烷-四氫呋喃錯合物或硼烷-二甲亞碸錯合物)存在下於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內進行。反應可於低溫或室溫例如-20℃至20℃進行。
另外，化合物(B-4)之還原可於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內，使用活化劑(例如N,N’-甲醯二咪唑)接著為還原劑(例如硼氫化鈉)處理化合物(B-4)進行。反應可於低溫、室溫或高溫例如-20℃至80℃進行。
化合物(VI)中之化合物(VI-2)可依據如下反應圖B2製備。
(於如上之反應圖中，各符號係同前文定義。)
化合物(B-5)可經甲醯化而獲得化合物(B-6)。所得化合物可經還原而獲得化合物(VI-2)。
化合物(B-5)之甲醯化可於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內使用鹼(諸如鹼金屬醯胺諸如二異丙基醯胺鋰)，接著使用甲醯化劑(例如N,N-二甲基甲醯胺)處理化合物(B-5)進行。反應可於低溫或室溫例如-80℃至20℃進行。
化合物(B-6)之還原可依據如上之化合物(B-2)之還 原方法進行。
化合物(VI)中之化合物(VI-3)可依據如下反應圖B3製備。
(於如上之反應圖中，RB2為烷基，及其它符號係同前文定義。)
化合物(B-7)可經氧化而獲得化合物(B-8)。所得化合物可經氰化而獲得化合物(B-9)。所得化合物可經還原而獲得化合物(B-10)。又，所得化合物可經還原而獲得化合物(VI-3)。
化合物(B-7)之氧化可於氧化劑(例如過氧基羧酸諸如偏氯過氧基苯甲酸)存在下於適當溶劑(例如鹵代烴諸如二氯甲烷)內進行。反應可於低溫、室溫、或高溫例如0℃至50℃進行。
化合物(B-8)之氰化反應可於氰化劑(例如氰化四丁基銨)存在下於適當溶劑(例如鹵代烴諸如二氯甲烷)內進行。反應可於室溫或高溫例如20℃至50℃進行。
化合物(B-9)之還原可於還原劑(例如氫化二異丁基 鋁)存在下於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內進行。反應可於低溫例如-80℃至0℃進行。
化合物(B-10)之還原可依據如上之化合物(B-2)之還原方法進行。
化合物(VI)中之化合物(VI-4)可依據如下反應圖B4製備。
(於如上之反應圖中，RB3為烷基，及其它符號係同前文定義。)
化合物(B-11)可經變換成苯并噻吩而獲得化合物(B-12)。所得化合物可經還原而獲得化合物(VI-4)。
化合物(B-12)可經水解而獲得化合物(B-13)。所得化合物之羧基可經變換成N-甲氧基-N-甲基醯胺，接著為還原而獲得化合物(B-14)。所得化合物可經還原而獲得化合物(VI-4)。
化合物(B-13)可經可經還原而獲得化合物(VI-4)。
化合物(B-11)之變換成苯并噻吩可於相對應之硫代乙醇酸酯及鹼(例如鹼金屬碳酸鹽諸如碳酸鉀)存在下，於適當溶劑(例如醯胺諸如N,N-二甲基甲醯胺)內進行。反應可於高溫例如40℃至80℃進行。
化合物(B-12)之還原可依據如上之化合物(B-2)之還原方法進行。
化合物(B-12)之水解可依據如上之其中取代基X為烷氧基羧基之化合物(I)及其中間化合物之分別地變換成其中取代基X為羧基之化合物(I)及其中間化合物之方法進行。
化合物(B-13)之變換成N-甲氧基-N-甲基醯胺可於胺(例如N,O-二甲基羥基胺或N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽)及鹼(例如有機鹼諸如三乙基胺)存在下，於適當溶劑(例如鹵代烴諸如二氯甲烷、氯仿、或二氯乙烷)內進行。隨後之還原可依據如上之化合物(B-9)之還原方法進行。
化合物(B-14)之還原可依據如上之化合物(B-2)之還原方法進行。
化合物(B-13)之還原成化合物(VI-4)可依據如上之化合物(B-4)之還原方法進行。
化合物(VI)中之化合物(VI-5)可依據如下反應圖B5製備。
反應圖B5： (於如上之反應圖中，p為1或2；基團：
為(a)包含與單環環脂族烴縮合之苯之二環芳香族烴；或(b)包含與單環環脂族烴縮合之單環芳香族雜環之雙環芳香族雜環；及其它符號係同前文定義。)
化合物(B-15)可經還原而獲得化合物(VI-5)。
化合物(B-15)之還原可依據如上之化合物(B-2)之還原方法進行。
另外地，化合物(B-15)之還原可於還原劑(例如硼烷錯合物諸如硼烷-四氫呋喃錯合物或硼烷-二甲亞碸錯合物)存在下，於有或無催化劑(例如含硼五員環化合物諸如(2S)-1-(1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基氧基)-3-甲基-1,1-二苯基丁-2-胺)之適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內進行。反應可於低溫或室溫例如-40℃至20℃進行。
胺基之變換成第三丁氧基羰基可於二碳酸二第三丁酯及催化劑(例如N,N-二甲基-4-胺基吡啶)存在下，於適當溶劑(例如鹵代烴諸如二氯甲烷)內進行。
第三丁氧基羰基保護基之去除可於適當溶劑(例如醚諸如四氫呋喃)內或未使用溶劑經由以酸(例如氯化氫或三氟乙酸)處理而進行。
另外，第三丁氧基羰基保護基之去除可於適當溶劑(例如二甲亞碸與水之混合物)內於高溫例如100℃至150℃進行。
羥基之保護例如可藉將羥基變換成甲氧基甲基進行。
羥基之變換成甲氧基甲基可於氯甲基甲基醚及鹼(例如胺諸如N,N-二異丙基乙基胺)存在下，於適當溶劑(例如鹵代烴諸如二氯甲烷)內進行。
甲氧基甲基保護基之去除可於適當溶劑(例如醇諸如乙醇與水混合溶劑)內以酸(例如氫化氫)處理進行。
其它起始物料可為市售可得，或容易地依據技藝界之習知方法製備。
本發明係藉實例以進一步細節例示說明如下，但非限制性。
(實施例)
於如下實施例部分及表格中，Me表示甲基，Et表示乙基，及n-Pr表示丙基。及外消旋混合物可藉對掌性HPLC分離而獲得旋光性化合物。
實施例1：
4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
(1)於4-甲基異喹啉-3-胺(2.00克，12.6毫莫耳)於吡啶(50.6毫升)之溶液內，於室溫添加4-氯磺醯基苯甲酸乙酯(3.30克，13.3毫莫耳)。混合物於80℃攪拌3小時，然後反應溶液於減壓下濃縮。所得殘餘物以2莫耳/升鹽酸溶液及水稀釋，及以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=4：1→1：1)純化，及然後以二異丙基醚洗滌獲得呈淡黃色粉末之4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(4.29克，92%)。
APCI-MS m/z：371[M+H]+。
(2)於前述化合物(800毫克，2.16毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(21.6毫升)之溶液內，於室溫添加碳酸鉀(358毫克，2.59毫莫耳)及1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(427微升，2.59毫莫耳)。混合物於同溫攪拌過夜，及然後反應溶液內加水。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=9：1→3：1)純化，獲得呈無色粉末之4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(1.12克，95%)。
APCI-MS m/z：545[M+H]+。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.37(3H,t,J=7.3Hz),2.44(3H,s),4.39(2H,q,J=7.3Hz),4.45-5.30(2H,m),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.30(2H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,t,J=7.3Hz),7.81-7.88(3H,m),8.05(1H,d,J=8.5Hz),8.10-8.18(3H,m),9.00(1H,s).
實施例2：
4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸鈉之製備
實施例1製備之4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(1.11克，2.04毫莫耳)及2莫耳/升水性氫氧化鈉溶液(1.02毫升，2.04毫莫耳)於乙醇(20.4毫升)之懸浮液加熱至回流歷1小時。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘物以乙醚及戊烷洗滌獲得呈無色粉末之4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸鈉(1.07克，94%)。
ESI-MS m/z：515[M-Na]-.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.46(3H,s),4.40-5.20(2H,m),7.19(2H,d,J=8.0Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.58(2H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,t,J=7.1Hz),7.80-7.85(1H,m),7.98(2H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,d,J=8.7Hz),8.11(1H,d,J=8.0Hz),9.01(1H,s).
實施例3：
4-{[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯之製備
於實施例1-(1)所得4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(80毫克，0.22毫莫耳)及參考例1所得[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(57毫克，0.27毫莫耳)於四氫呋喃(3毫升)之溶液內於室溫添加三苯基膦(85毫克，0.32毫莫耳)。前述溶液冷卻至0℃，及然後於其中添加偶氮二羧酸二異丙酯(64微升，0.32毫莫耳)。混合物徐緩溫熱至室溫及於同溫攪拌過夜。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘物藉二氧化矽管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=5：1→2：1)純化，獲得呈白色固體之4-{[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(51毫克，42%)。
APCI-MS m/z：563[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.36(3H,t,J=7.0Hz),2.50(3H,s),4.39(2H,q,J=7.2Hz),4.68-5.01(2H,m),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=10.9,1.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.5,8.5Hz),7.75(1H,m),7.83-7.88(3H,m),8.09(1H,d,J=8.5Hz),8.13-8.15(3H,m),9.01(1H,s).
實施例4：
4-{[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸鈉之製備
於實施例3製備之4-{[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(47毫克，0.084毫莫耳)於乙醇(1毫升)之懸浮液內添加1莫耳/升水性氫氧化鈉溶液(167微升，0.167毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌過夜。於該反應溶液內加水(2毫升)，及然後溶液藉6莫耳/升鹽酸溶液酸化。沈澱固體經過濾，以水洗滌，及然後於60℃於減壓下乾燥獲得白色固體(39.7毫克)。固體再懸浮於乙醇(1毫升)，及然後於其中添加1莫耳/升水性氫氧化鈉溶液(73微升，0.073毫莫耳)。混合物經攪拌及溶解，然後反應溶液於減壓下濃縮及沈澱固體將乾燥獲得呈白色固體之4-{[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸鈉(42毫克，89%)。
ESI-MS m/z：533[M-Na]-.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.52(3H,s),4.68(1H,brs),4.96(1H,brs),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.33(1H,dd,J=11.2,1.9Hz),7.42(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.73(1H,m),7.56(2H,m),7.84(1H,m),7.97(2H,m),8.07(1H,d,J=8.7Hz),8.12(1H,d,J=8.0Hz),9.11(1H,s).
實施例5：
4-({(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
(1)參考例2所得4,7-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(153毫克，760微莫耳)及4-(三氟甲氧基)苄基胺(1.45克，7.60毫莫耳)於微波照射下於200℃攪拌6小時。於冷卻後，於反應溶液內添加1莫耳/升水性檸檬酸溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水洗滌，通過矽藻土管柱過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=19：1→1：1)純化，獲得呈黃色黏稠物料之4-氯-1-甲基-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-胺(138毫克，51%)。
APCI-MS m/z：356/358[M+H]+。
(2)於前述化合物(136毫克，381微莫耳)於吡啶(1.91毫升)之溶液內於室溫添加4-氯磺醯基苯甲酸乙酯(190毫克，763微莫耳)，及混合物於80℃攪拌6小時。然後於其中添加額外的4-氯磺醯基苯甲酸乙酯(379毫克，1.53毫莫耳)，及混合物於80℃攪拌過夜。於冷卻後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以1莫耳/升水性檸檬酸溶液、水、飽和水性碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽管柱層析術(己 烷：乙酸乙酯=19：1→4：1)純化，獲得呈淡黃色黏稠物料之4-({(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(51.1毫克，24%)。
APCI-MS m/z：568/570[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.37(3H,t,J=7.3Hz),3.87(3H,s),4.39(2H,q,J=7.3Hz),4.59(1H,d,J=13.0Hz),5.07(1H,d,J=13.0Hz),6.56(1H,d,J=3.0Hz),7.20(2H,d,J=8.0Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),7.66(2H,d,J=3.0Hz),7.85(1H,d,J=8.5Hz),7.97(1H,s),8.16(2H,d,J=8.5Hz).
實施例6：
4-({(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸鈉之製備
以類似實施例2之方式處理4-({(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(50.7毫克，89.3微莫耳)，獲得呈無色粉末之4-({(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸鈉(49.4毫克，98%)。
ESI-MS m/z：538/540[M-Na]-.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 3.90(3H,s),4.58(1H,d,J=13.2Hz),4.99(1H,d,J=13.2Hz),6.54(1H,d,J=3.2Hz),7.20(2H,d,J=8.0Hz),7.25(2H,d,J=8.7Hz)7.53(2H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,d,J=2.9Hz),7.96-8.00(3H,m).
實施例7
4-{[[(4’-氟聯苯-4-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯之製備
(1)以實施例1-(2)之類似方式處理實施例1-(1)所得4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯及1-溴-4-(溴甲基)苯，獲得呈無色粉末之4-{[(4-溴苄基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(469毫克，79%)。
APCI-MS m/z：539[M+H]+。
(2)於前述化合物(110毫克，0.2毫莫耳)，4-氟苯基硼酸(33毫克，0.22毫莫耳)及肆(三苯基膦)鈀(0)(5毫克，0.004毫莫耳)於1,2-二甲氧基乙烷(2.0毫升)及水(1.0毫升)之混合溶液內添加碳酸鈉(33毫克，0.3毫莫耳)，及混合物加熱至回流6小時。於反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=9：1→3：1)純化，獲得呈無色粉末之4-{[[(4’-氟聯苯-4-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯 (88.0毫克，78%)。
實施例8：
4-{[[(4’-氟聯苯-4-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸之製備
實施例7製備之4-{[[(4’-氟聯苯-4-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(88.0毫克，0.16毫莫耳)及1莫耳/升水性氫氧化鈉溶液(320微升，0.32毫莫耳)於甲醇(1.6毫升)之懸浮液於室溫攪拌過夜，及然後於反應溶液內添加2莫耳/升鹽酸溶液(400微升)。混合物以氯仿萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(氯仿：甲醇=10：0→9：1)純化，獲得呈無色粉末之4-{[[(4’-氟聯苯-4-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸(62.1毫克，74%)。
APCI-MS m/z：527[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 2.49(3H,s),4.50-5.15(2H,m),7.19-7.28(4H,m),7.50(2H,d,J=8.4Hz),7.58-7.63(2H,m),7.70-7.74(1H,m),7.80-7.86(3H,m),8.03-8.06(1H,m),8.11-8.15(3H,m),9.01(1H,s).
實施例9：
4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
(1)以實施例1-(1)及(2)之類似方式處理1-溴-4-甲基異喹啉-3-胺，4-氯磺醯基苯甲酸乙酯及1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，獲得呈無色固體之4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯。
APCI-MS m/z：623/625[M+H]+。
(2)如上之化合物(100毫克，160微莫耳)，氯丙基三氟硼酸鉀(45.9毫克，321微莫耳)，乙酸鈀(3.7毫克，16.0微莫耳)，二(1-金剛烷基)丁基膦(9.1毫克，24.1微莫耳)，碳酸銫(105毫克，321微莫耳)，水(80微升)及甲苯(802微升)之混合物於氬氣氣氛下加熱至回流3小時。冷卻後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，通過矽藻土管柱過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=19：1→17：3)純化，獲得呈淡黃色固體之4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(93.0毫克，99%)。
APCI-MS m/z：585[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.25-0.95(4H,m),1.37(3H,t,J=7.3Hz),2.38(3H,s),2.73-2.82(1H,m),4.40(2H,q,J=7.3Hz),4.46-5.12(2H,m),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.26(2H,d,J=8.8Hz),7.69-7.75(1H,m),7.77-7.84(3H,m),8.01(1H,d,J=8.2Hz),8.14(2H,d,J=8.5Hz),8.49(1H,d,J=8.2Hz).
實施例10：
4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸鈉之製備
實施例9製備之4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(92.0毫克，157微莫耳)，2莫耳/升水性氫氧化鈉溶液(79微升，157微莫耳)及乙醇(1.57毫升)之混合物加熱至回流1小時。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘物以乙醚及戊烷洗滌獲得呈無色粉末之4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸鈉(86.6毫克，95%)。
ESI-MS m/z：555[M-Na]-.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.45-0.95(4H,m),2.41(3H,s),2.76-2.83(1H,m),4.40-5.10(2H,m),7.19(2H,d,J=8.0Hz),7.27(2H,d,J=8.7Hz),7.53(2H,d,J=8.7Hz),7.68-7.73(1H,m),7.77-7.82(1H,m),7.97-8.02(3H,m),8.49(1H,d,J=8.3Hz).
實施例11：
4-{[{[5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}(4-甲基 異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯之製備
(1)以實施例1-(2)之類似方式處理實施例1-(1)所得之4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯及參考例3所得之6-(溴甲基)-3-氟-2-碘吡啶，獲得呈無色黏稠物料之4-{[[(5-氟-6-碘吡啶-2-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯。
APCI-MS m/z：606[M+H]+。
(2)於如上之化合物(68毫克，0.112毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(0.5毫升)及六甲基磷酸三醯胺(0.5毫升)之混合溶液內，於氬氣氣氛下，於室溫添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(104微升，0.82毫莫耳)及碘化銅(I)(156毫克，0.82毫莫耳)。反應溶液於70℃攪拌過夜，冷卻至室溫及然後於反應溶液內加水。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=17：3→3：2)純化，獲得呈無色粉末之4-{[{[5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(41毫克，68%)。
APCI-MS m/z：548[M+H]+.
1H-NMR(CDCl3)δ 1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.73(3H,s),4.44(2H,q,J=7.3Hz),5.02(2H,s),7.44-7.49(1H,m),7.63-7.66(1H,m),7.73-7.76(2H,m),7.78(2H,d,J=8.5Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz),8.03(1H,d,J=8.3Hz),8.16(2H,d,J=8.5Hz)8.82(1H,s).
實施例12：
4-{[{[5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸鈉之製備
以類似實施例2之方式處理實施例11製備之4-{[{[5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(38毫克，0.64毫莫耳)，獲得呈無色粉末之4-{[{[5-氟-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸鈉(35毫克，93%)。
ESI-MS m/z：518[M-Na]-.
1H-NMR (DMSO-d6)δ 2.61(3H,s),4.85(1H,brs),5.10(1H,brs),7.55(2H,d,J=8.7Hz),7.70-7.74(1H,m),7.77-7.79(1H,m),7.83-7.86(1H,m),7.92-7.95(1H,m),7.96(2H,d,J=8.3Hz),8.10(2H,d,J=8.7Hz),8.97(1H,s).
實施例13：
4-{[[4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯之製備
(1)以實施例3之相似方式處理實施例1-(1)所得4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯及4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基)苄醇，獲得呈無色黏稠物料之4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯。
APCI-MS m/z：623/625[M+H]+。
(2)於如上之化合物(100毫克，0.18毫莫耳)於N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)之溶液內於0℃添加氫化鈉(10.5毫克，0.26毫莫耳)。混合物於0℃攪拌30分鐘，然後於其中於同溫添加碘乙烷(42微升，0.52毫莫耳)。混合物於室溫攪拌過夜，然後於反應溶液內加水。混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水洗兩次，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=10：0→7：3)純化，獲得呈無色液體之4-{[[4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(103毫克，98%)。
APCI-MS m/z：601[M+H]+.
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 1.00-1.13(3H,m),1.37(3H,t,J=7.0Hz),1.66(3H,s),2.39(3H,s),2.89-3.05(1H,m),3.29-3.41(1H,m),4.39(2H,q,J=7.0Hz),4.48-5.16(2H,m),7.22(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,t,J=7.3Hz),7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.86(2H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=8.5Hz),8.12-8.15(3H,m),9.11(1H,s).
實施例14：
4-{[[4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸之製備
於實施例13製備之4-{[[4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(102毫克，0.17毫莫耳)於乙醇(1毫升)及四氫呋喃(1毫升)之混合溶液內於室溫添加2莫耳/升水性氫氧化鈉溶液(340微升，0.68毫莫耳)。反應溶液於室溫攪拌過夜，及然後於反應溶液內添加2莫耳/升鹽酸溶液(1毫升)。混合物以氯仿萃取三次。有機層經合併，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(氯仿：甲醇=10：0→10：1)純化，獲得呈無色粉末之4-{[[4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸(82毫克，85%)。
APCI-MS m/z：573[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.00-1.14(3H,m),1.66(3H,s),2.39(3H,s),2.89-3.05(1H,m),3.17-3.51(1H,m),4.49-5.28(2H,m),7.22(2H,d,J=8.5Hz),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.73(1H,t,J=7.3Hz),7.81-7.85(3H,m),8.03(1H,d,J=8.8Hz),8.11-8.14(3H,m),9.02(1H,s),12.71-14.59(1H,m).
實施例15至37
相對應之起始化合物係以實施例1、2及/或8之相似方式處理而獲得下列表1之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例38至87
相對應之起始化合物係以實施例3、4及/或8之相似方式處理而獲得下列表2之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例88至91
相對應之起始化合物係以實施例7、8及/或2之相似方式處理而獲得下列表3之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例92至95
相對應之起始化合物係以實施例9及/或10之相似方式處理獲得下列表4之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例96
相對應之起始化合物係以實施例13及14之相似方式處理獲得下列表5之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互 轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例97：
4-({(4-甲基-1-丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸之製備
(1)以實施例7-(2)之類似方式處理實施例9-(1)製備之4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(93.5毫克，0.15毫莫耳)及1-丙烯基硼酸，獲得呈淡黃色黏稠物料之4-({(4-甲基-1-[(1E)-丙-1-烯-1-基]異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(86.9毫克，99%)。
APCI-MS m/z：585[M+H]+
(2)於如上之化合物(86.9毫克，0.149毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內添加氧化鉑(3.4毫克，0.0149毫莫耳)，及混合物於室溫於氫氣氣氛下攪拌3小時及使用乙酸乙酯通過矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮獲得粗產物4-({(4-甲基-1-丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸乙酯。
(3)以實施例14之類似方式處理粗產物，獲得呈白色粉末之4-({(4-甲基-1-丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸(70.3毫克，84%，二步驟之產率)。
APCI-MS m/z：559[M+H]+
實施例98：
4-({(4-甲基-1-吡咯啶-1-基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
實施例9-(1)製備之4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(93.5毫克，0.15毫莫耳)，吡咯啶(0.015毫升，0.18毫莫耳)，2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(9.3毫克，0.015毫莫耳)，參二亞苄基丙酮二鈀(6.9毫克，0.0075毫莫耳)及第 三丁氧化鈉(20.2毫克，0.21毫莫耳)於甲苯(2毫升)之混合物於氬氣氣氛下於100℃攪拌4小時。混合物冷卻至室溫，然後過濾，濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=10%→25%)純化，獲得呈黃色黏稠物料之4-({(4-甲基-1-吡咯啶-1-基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸乙酯(22.4毫克，24%)。
APCI-MS m/z：614[M+H]+
實施例99：
4-({(4-甲基-1-吡咯啶-1-基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸之製備
以實施例14之類似方式處理實施例98製備之4-({(4-甲基-1-吡咯啶-1-基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸乙酯(22.4毫克，0.0365毫莫耳)，獲得呈黃色粉末之4-({(4-甲基-1-吡咯啶-1-基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸(20.8毫克，97%)。
APCI-MS m/z：586[M+H]+
實施例100：
4-({(1-異丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧 基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸之製備
於實施例9-(1)製備之4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(93.5毫克，0.15毫莫耳)及氫化鈉(60.0毫克，1.5毫莫耳)於四氫呋喃(2毫升)之懸浮液內於氬氣氣氛下添加2-丙醇(0.115毫升，1.5毫莫耳)，及混合物回流加熱4小時。混合物藉2莫耳/升鹽酸中和，然後於其中添加氯仿。混合物經攪拌及然後分離。有機層於減壓下濃縮，及殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(甲醇/氯仿=2%→10%)純化，獲得呈褐色粉末之4-({(1-異丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸(53.1毫克，58%)。
APCI-MS m/z：575[M+H]+
實施例101：
4-({(5-氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸異丙酯之製備
(1)以實施例1-(1)及(2)之類似方式處理參考例21所得1-溴-5-氯異喹啉-3-胺(258毫克，1毫莫耳)，4-氯磺醯基苯甲酸乙酯及1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，獲得呈褐色固體之4-({(1-溴-5-氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸乙酯。
APCI-MS m/z：643/645/647[M+H]+
(2)如上之化合物(193毫克，0.3毫莫耳)，乙酸鈀(3.4毫克，0.015毫莫耳)，三苯基膦(15.7毫克，0.06毫莫耳)及碳酸鉀(82.9毫克，0.6毫莫耳)於2-丙醇(2毫升)之混合物於氬氣氣氛下加熱至回流6小時。反應溶液冷卻至室溫，及於其中添加乙酸乙酯。混合物經過濾，去除不溶性物質。濾液於減壓下濃縮，及然後藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=10%→30%)純化，獲得呈淡黃色黏稠物料之4-({(5-氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸異丙酯(81.2毫克，47%)。
APCI-MS m/z：579/581[M+H]+
實施例102：
4-({(5-氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸之製備
以實施例14之類似方式處理實施例101製備之4-({(5-氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸異丙酯(42.2毫克，0.0729毫莫耳)，獲得呈白色粉末之4-({(5-氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸(35.8毫克，91%)。
APCI-MS：m/z 537/539[M+H]+
實施例103：
4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
實施例153製備之4-({(4-溴異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(65.0毫克，0.107毫克)，環丙基二羥基硼酸(27.0毫克，0.321毫莫耳)，乙酸鈀(2.5毫克，0.011毫莫耳)，三環己基膦(5.9毫克，0.021毫莫耳)及磷酸三鉀(79.0毫克，0.375毫莫耳)於水 (0.027毫升)及甲苯(0.54毫升)之混合物於100℃於氬氣氣氛下攪拌5小時。冷卻後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=95：5→65：35)純化，獲得呈白色粉末之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(46.7毫克，78%)。
APCI-MS m/z：571[M+H]+。
實施例104：
4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸之製備
以實施例14之類似方式處理實施例103製備之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(46.0毫克，0.081毫莫耳)，獲得呈白色粉末之4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸(41.1毫克，91%)。
APCI-MS m/z：543[M+H]+。
實施例105：
4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉 -3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
(1)以實施例1-(1)之類似方式處理異喹啉-3-胺及4-氯磺醯基苯甲酸乙酯，獲得呈白色粉末之4-[(異喹啉-3-基胺基)磺醯基]苯甲酸乙酯。
APCI-MS m/z：357[M+H]+。
(2)如上之化合物(356.0毫克，1.00毫莫耳)及N-碘丁二醯亞胺(337.0毫克，1.50毫莫耳)於乙酸(5毫升)之混合物於80℃於氬氣氣氛下攪拌8小時。反應溶液經冷卻及然後於減壓下濃縮。殘餘物以乙酸乙酯稀釋，以水性碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=19：1→3：2)純化，獲得呈淡紅色粉末之4-{[(4-碘異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(250.0毫克，52%)。
APCI-MS m/z：483[M+H]+。
(3)以實施例1-(2)之類似方式處理如上之化合物(96.0毫克，0.20毫莫耳)，獲得呈白色粉末之4-({(4-碘異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}-磺醯基)苯甲酸乙酯(122.0毫克，93%)。
APCI-MS m/z：659[M+H]+。
(4)以實施例11-(2)之類似方式處理如上之化合物(116.0毫克，0.18毫莫耳)，獲得呈白色粉末之4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(95.0毫克，90%)。
APCI-MS m/z：599[M+H]+。
實施例106：
4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸之製備
以實施例14之類似方式處理實施例105製備之4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(93.0毫克，0.16毫莫耳)，獲得呈白色粉末之4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸(77.7毫克，88%)。
APCI-MS m/z：571[M+H]+。
實施例107：
4-({[4-甲基-1-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)-苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
(1)以參考例3之類似方式處理實施例9-(1)製備之4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(93.5毫克，0.15毫莫耳)，獲得呈白色固體之4-({(1-碘-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(73.7毫克，73%)。
APCI-MS：m/z 671[M+H]+
(2)以實施例11-(2)之類似方式處理如上之化合物(73.7毫克，0.11毫莫耳)，獲得呈白色固體之4-({[4-甲基-1-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)-苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(52.7毫克，78%)。
APCI-MS：m/z 613[M+H]+
實施例108：
4-({[4-甲基-1-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)-苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸之製備
以實施例14之類似方式處理實施例107製備之 4-({[4-甲基-1-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)-苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(52.7毫克，0.086毫莫耳)，獲得呈白色粉末之4-({[4-甲基-1-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)-苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸(47.8毫克，95%)。
APCI-MS：m/z585[M+H]+
實施例109：
4-({[1-異丙基-4-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
(1)以實施例1-(1)及(2)之類似方式處理參考例25所得4-碘-1-異丙基異喹啉-3-胺，4-氯磺醯基苯甲酸乙酯及1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯，獲得呈白色粉末之4-({(4-碘-1-異丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯。
APCI-MS m/z：699[M+H]+。
(2)以實施例11-(2)之類似方式處理如上之化合物，獲得呈白色粉末之4-({[1-異丙基-4-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯。
APCI-MS m/z：641[M+H]+。
實施例110：
4-({[1-異丙基-4-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸之製備
以實施例14之類似方式處理實施例109製備之4-({[1-異丙基-4-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯，獲得呈白色粉末之4-({[1-異丙基-4-(三氟甲基)異喹啉-3-基][4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸。
APCI-MS m/z：613[M+H]+。
實施例111：
4-({(4-乙醯基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
實施例153製備之4-({(4-溴異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(122.0毫克，0.20毫莫耳)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(94.0毫克，0.26 毫莫耳)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(14.0毫克，0.02毫莫耳)於1,4-二烷(1毫升)之混合物於氬氣氣氛下加熱至回流16小時。冷卻後，反應溶液以乙酸乙酯稀釋，及傾倒入水性氟化鉀溶液內。混合物攪拌6小時。不溶性物質經過濾出，及然後濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水洗滌。然後於其中添加2莫耳/升鹽酸，及混合物攪拌3日。然後有機層經分離，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=19：1→3：2)純化，獲得呈白色粉末之4-({(4-乙醯基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(53.4毫克，47%)。
APCI-MS m/z：573[M+H]+。
實施例112：
4-({(4-乙醯基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸之製備
以實施例14之類似方式處理實施例111製備之4-({(4-乙醯基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(51.0毫克，0.089毫莫耳)，獲得呈白色粉末之4-({(4-乙醯基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基) 苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸(36.9毫克，76%)。
APCI-MS m/z：545[M+H]+。
實施例113：
4-({[4-(1-羥基乙基)異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸之製備
於實施例112製備之4-({(4-乙醯基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸(20.0毫克，0.036毫莫耳)於乙醇(1毫升)之溶液內添加硼氫化鈉(10.0毫克，0.264毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌3小時。於反應溶液內添加1莫耳/升鹽酸。反應溶液於減壓下濃縮，及然後以乙酸乙酯稀釋，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(氯仿：甲醇=10：0→9：1)純化，獲得呈白色粉末之4-({[4-(1-羥基乙基)異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸(17.1毫克，87%)。
APCI-MS m/z：547[M+H]+。
實施例114：
4-({[1-(1-羥基乙基)-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯之製備
(1)實施例9-(1)製備之4-({(1-溴-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(93.5毫克，0.15毫莫耳)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.061毫升，0.18毫莫耳)及二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(5.3毫克，0.0075毫莫耳)於1,4-二烷(2毫升)之混合物於氬氣氣氛下於80℃攪拌4小時。反應溶液於減壓下濃縮，及殘餘物藉二氧化矽凝膠層析術(乙酸乙酯：己烷=1：9→3：7)純化，獲得呈淡黃色黏稠物料之粗產物4-({[1-(1-乙氧基乙烯基)-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(152毫克)。
(2)如上之粗產物於四氫呋喃(5毫升)之溶液內添加6莫耳/升鹽酸(0.5毫升)，及混合物於室溫攪拌24小時。反應溶液以水稀釋，及然後以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮獲得粗產物4-({(1-乙醯基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯。
(3)於如上之粗產物於乙醇(5毫升)之溶液內於0℃添加硼氫化鈉(11.3毫克，0.3毫莫耳)，及混合物於同溫攪 拌30分鐘。然後於其中添加飽和氯化銨水溶液，及混合物於減壓下濃縮去除乙醇，及然後以乙酸乙酯萃取三次。有機層以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯：己烷=1：3→1：1)純化，獲得呈無色黏稠物料之4-({[1-(1-羥基乙基)-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(83.0毫克，94%，三步驟產率)。
APCI-MS m/z：589[M+H]+。
實施例115：
4-({[1-(1-羥基乙基)-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸之製備
以實施例14之類似方式處理實施例114製備之4-({[1-(1-羥基乙基)-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸乙酯(83.0毫克，0.141毫莫耳)，獲得呈白色粉末之4-({[1-(1-羥基乙基)-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸(76.0毫克，96%)。
APCI-MS：m/z 561[M+H]+。
實施例116：
4-{[(1H-吲哚-6-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基] 磺醯基}-苯甲酸乙酯之製備
(1)以實施例3之類似方式處理6-(羥基甲基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(770毫克，3.1毫莫耳)及實施例1-(1)所得4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(887毫克，2.4毫莫耳)，獲得呈無色油之6-{[{[4-(乙氧基羰基)苯基]磺醯基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(789毫克，55%)。
APCI-MS：m/z 600[M+H]+
(2)於如上之化合物(789毫克，1.32毫莫耳)於二甲亞碸(5.2毫升)之溶液內於室溫添加水(2.6毫升)，及混合物於120℃攪拌5小時。反應溶液冷卻至室溫，及然後於其中加水。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=19：1→2：1)純化，獲得呈白色固體之4-{[(1H-吲哚-6-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-苯甲酸乙酯(535毫克，81%)。
APCI-MS：m/z 500[M+H]+
實施例117：
4-{[(1H-吲哚-6-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-苯甲酸之製備
以實施例8之類似方式處理實施例116製備之4-{[(1H-吲哚-6-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-苯甲酸乙酯(62毫克，0.13毫莫耳)，獲得呈白色固體之4-{[(1H-吲哚-6-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-苯甲酸(28毫克，48%)。
APCI-MS：m/z 472[M+H]+
實施例118：
4-{[[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸乙酯之製備
(1)以實施例3之類似方式處理參考例52所得(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)甲醇(245毫克，1.50毫莫耳)及實施例1-(1)所得4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯 基}苯甲酸乙酯(427毫克，1.15毫莫耳)，獲得呈白色固體之4-{[[(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸乙酯(127毫克，21%)。
APCI-MS：m/z 516[M+H]+
(2)於前述化合物(125毫克，0.24毫莫耳)於1,4-二烷(12毫升)之溶液內於室溫添加2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌(61毫克，0.26毫莫耳)，及混合物於同溫攪拌3日。於反應溶液內添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物攪拌3小時，及然後通過矽藻土過濾。不溶性物質經過濾出。濾液以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=9：1→3：1)純化，獲得呈白色固體之4-{[[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸乙酯(87毫克，70%)。
APCI-MS：m/z 514[M+H]+
實施例119：
4-{[[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸之製備
以實施例8之類似方式處理實施例118製備之4-{[[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸乙酯(83毫克，0.16毫莫耳)，獲得呈白色固體之4-{[[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸(65毫克，83%)。
MS：486[M+H]+,APCI
實施例120：
4-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸乙酯之製備
於實施例116製備之4-{[(1H-吲哚-6-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}-苯甲酸乙酯(177毫克，0.36毫莫耳)於四氫呋喃(1.8毫升)之溶液內於室溫添加N-氯丁二醯亞胺(57毫克，0.43毫莫耳)，及混合物攪拌17小時。反應溶液於減壓下濃縮，及所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=5：1→1：1)純化，獲得呈白色固體之4-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸乙酯(124毫克，65%)。
APCI-MS：m/z 534/536[M+H]+
實施例121：
4-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸之製備
以實施例8之類似方式處理實施例120製備之4-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸乙酯(32毫克，0.06毫莫耳)，獲得呈白色固體之4-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸(8毫克，28%)。
APCI-MS：m/z 506/508[M+H]+
實施例122：
4-{[[(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸之製備
(1)於實施例120製備之4-{[[(3-氯-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]-磺醯基}苯甲酸乙酯(81毫克，0.15毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(1毫升)之溶 液內於0℃添加氫化鈉(9毫克，0.22毫莫耳)，及混合物於同溫攪拌30分鐘。於反應溶液內添加甲基碘(29微升，0.46毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌18小時。於反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=9：1→2：1)純化，獲得呈無色粉末之4-{[[(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸乙酯(53.0毫克)。
(2)以實施例8之類似方式處理粗產物，獲得呈白色固體之4-{[[(3-氯-1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸(38毫克，48%，二步驟之產率)。
APCI-MS：m/z 520/522[M+H]+
實施例123：
4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)-苄醯胺之製備
於實施例2製備之4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸鈉(100毫克，0.186 毫莫耳)，氯化銨(50毫克，0.929毫莫耳)及N,N’-二異丙基乙基胺(162微升，0.929毫莫耳)於N,N’-二甲基乙醯胺(1.8毫升)之溶液內，於0℃添加2-(1H-7-吖苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-六氟磷酸四甲基脲鎓甲銨(85毫克，0.223毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌過夜。於反應溶液內添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水洗兩次，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(氯仿：甲醇=100：0→91：9)純化，獲得呈無色粉末之4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄醯胺(26毫克，27%)。
APCI-MS：m/z 516[M+H]+
實施例124：
N-甲氧基-4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄醯胺之製備
於實施例2製備之4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸鈉(107.7毫克，0.200毫莫耳)於氯仿(1毫升)之懸浮液內添加草醯二氯(21微升，0.240毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌2小時。然後於其中添加額外的草醯二氯(21微升，0.240毫莫 耳)，及混合物於室溫攪拌1小時。反應溶液於減壓下濃縮。然後所得殘餘物懸浮於氯仿(1毫升)，及逐滴添加至O-甲基羥基胺鹽酸鹽(50.1毫克，0.600毫莫耳)及三乙基胺(139微升，1.00毫莫耳)於氯仿(1毫升)之懸浮液，及混合物於室溫攪拌1小時。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=3：1→0：10)純化，獲得呈白色粉末之N-甲氧基-4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苄醯胺(88.1毫克，81%)。
APCI-MS m/z：546[M+H]+。
實施例125：
4-(1-羥基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺醯胺之製備
於實施例152製備之4-乙醯基-N-(4-甲基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺醯胺(98毫克，0.190毫莫耳)於乙醚(2毫升)之溶液內，於0℃添加溴化甲基鎂(四氫呋喃溶液，3莫耳/升，0.229毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌過夜。於反應溶液內添加1莫耳/升鹽酸，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯= 80：20→40：60)純化，獲得呈無色粉末之4-(1-羥基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基異喹啉-3-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]苯磺醯胺(83毫克，82%)。
APCI-MS m/z：531[M+H]+。
實施例126至158
相對應之起始化合物係以實施例1、2及/或8之相似方式處理而獲得下列表6之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例159至210
相對應之起始化合物係以實施例3、4及/或8之相似方式處理而獲得下列表7之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例211至212
相對應之起始化合物係以實施例5、6及/或8之相似方式處理而獲得下列表8之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例213至218
相對應之起始化合物係以實施例8、9及/或10之相似方式處理而獲得下列表9之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例219至224
相對應之起始化合物係以實施例8、13及/或14之相似方式處理而獲得下列表10之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例225至227
相對應之起始化合物係以實施例97之相似方式處理而獲得下列表11之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例228至229
相對應之起始化合物係以實施例100之相似方式處理而獲得下列表12之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例230
相對應之起始化合物係以實施例101及102之相似方式處理而獲得下列表13之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例231至232
相對應起始化合物係以實施例103及104之相似方式處理而獲得下列表14之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例233至235
相對應之起始化合物係以實施例105及106之相似方式處理而獲得下列表15之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例236至237
相對應之起始化合物係以實施例120、121及/或122之相似方式處理而獲得下列表16之化合物。羧酸化合物與其鹽間之交互轉變可分別地藉習知鹽形成及習知脫鹽反應進行。
實施例238至240
相對應之起始化合物係以實施例123之相似方式處理而獲得下列表17之化合物。
實施例241至242
相對應之起始化合物係以實施例124之相似方式處理而獲得下列表18之化合物。
參考例1：
[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇之製備
(1)於3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(1.00克，4.46毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液內於0℃添加亞磺醯氯(1.33克，11.2毫莫耳)。反應溶液徐緩溫熱至室溫，及於同溫攪拌過夜。反應溶液傾倒入飽和水性碳酸氫鈉溶液內，及以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=10：0→9：1)純化，獲得呈無色澄清油之3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸乙酯(0.72克，64%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 1.33(3H,t,J=7.1Hz),4.35(2H,q,J=7.1Hz),7.77-7.73(1H,m),7.92-7.90(1H,m),8.00(1H,dd,J=10.6,1.9Hz).
(2)於如上之化合物(698毫克，2.77毫莫耳)於四氫呋喃(7毫升)之溶液內於0℃添加氫化鋰鋁(79毫克，2.08毫莫耳)。混合物於同溫攪拌30分鐘，及於室溫攪拌5小時。反應溶液冷卻至0℃，及然後於其中添加乙醚及1莫耳/升水性氫氧化鈉溶液(10毫升)。混合物於同溫攪拌15分鐘。反應溶液以乙醚萃取兩次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯 =6：1→2：1)純化，獲得呈無色澄清油之標題化合物，[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(0.52克，90%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 4.53(2H,d,J=5.4Hz),5.44(1H,t,J=5.7Hz),7.26(1H,m),7.40(1H,dd,J=11.5,1.5Hz),7.53-7.49(1H,m).
參考例2：
4,7-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶之製備
(1)於2,5-二氯-3-硝基吡啶(5.00克，25.9毫莫耳)於四氫呋喃(164毫升)之溶液內於-78℃添加1莫耳/升溴化乙烯基鎂於四氫呋喃(82.9毫升，82.9毫莫耳)之溶液。混合物於-20℃攪拌過夜，及然後於該反應溶液內添加飽和水性氯化銨溶液。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=19：1→7：3)純化，及然後以二異丙基醚洗滌，獲得呈淡黃色粉末之4,7-二氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.12克，23%)。
APCI-MS m/z：187/189[M+H]+。
(2)於如上之化合物(150毫克，802微莫耳)於二甲亞碸(4.01毫升)之溶液內於室溫添加碳酸鉀(228毫克，1.60毫莫耳)及碘甲烷(100微升，1.60毫莫耳)。混合物於同溫攪拌過夜，及然後於反應溶液內加水。混合物以乙酸乙酯 萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，經矽藻土管柱過濾，及然後於減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之標題化合物4,7-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(156毫克，97%)。
APCI-MS m/z：201/203[M+H]+。
參考例3：
6-(溴甲基)-3-氟-2-碘吡啶之製備
(1)於2-溴-3-氟-6-甲基吡啶(1000毫克，5.26毫莫耳)於1,4-二烷(16毫升)之溶液內於氬氣氣氛下添加碘化鈉(1580毫克，10.52毫莫耳)，碘化銅(I)(150毫克，0.26毫莫耳)，N,N-二甲基伸乙基二胺(62微升，0.58毫莫耳)。反應溶液加熱至回流4小時，冷卻至室溫，及然後於反應溶液內加水。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水性檸檬酸溶液及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮獲得呈白色粉末之3-氟-2-碘-6-甲基吡啶(1169毫克，94%)。
APCI-MSm/z：238[M+H]+。
(2)於如上之化合物(100毫克，0.42毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(2毫升)之溶液內添加N-溴丁二醯亞胺(86毫克，0.49毫莫耳)及2,2’-偶氮雙異丁腈(3毫克，0.015毫莫耳)，及該混合物於75℃攪拌過夜。混合物冷卻至室 溫，及然後於該反應溶液內添加飽和水性碳酸氫鈉溶液。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=97：3→9：1)純化，獲得標題化合物6-(溴甲基)-3-氟-2-碘吡啶。所得化合物未經進一步純化即用於下個步驟。
參考例4：
4-甲基苯磺酸4-(2-甲氧基乙氧基)苄酯之製備
(1)於4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(100毫克，0.51毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(2毫升)之溶液內於室溫添加碳酸鉀(282毫克，2.04毫莫耳)及碘甲烷(79微升，1.27毫莫耳)。混合物於同溫攪拌過夜，及然後於反應溶液內加水。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於四氫呋喃(3毫升)，及然後於其中於0℃添加硼氫化鋰(53毫克，2.45毫莫耳)。反應溶液於室溫徐緩溫熱及攪拌3日。於反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮，獲得呈無色澄清油之[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇(61毫克，68%)。
APCI-MS m/z：200[M+NH4]+。
(2)於如上之化合物(58毫克，0.32毫莫耳)於二氯甲烷(1.5毫升)之溶液內於0℃添加對-甲苯磺醯氯(79毫克，0.41毫莫耳)，N,N’-二異丙基乙基胺(162微升，0.95毫莫耳)，及N,N’-二甲基-4-胺基吡啶(8毫克，0.064毫莫耳)。反應溶液徐緩溫熱至室溫及攪拌7小時。於該反應溶液內加水，及該混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮，獲得標題化合物4-甲基苯磺酸4-(2-甲氧基乙氧基)苄酯。所得化合物未經進一步純化即用於下個步驟。
參考例5：
[4-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]甲醇之製備
(1)於N,N’-二異丙基胺(680微升，5.19毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內於-78℃於氬氣氣氛下逐滴添加1.67莫耳/升正丁基鋰於己烷溶液(3.11毫升，5.19毫莫耳)，及該混合物於同溫攪拌15分鐘。反應溶液徐緩溫熱至0℃，及攪拌20分鐘，及然後冷卻至-40℃。然後於其中逐滴添加3-溴-2-(三氟甲基)噻吩(1000毫克，4.33毫莫耳)於四氫呋喃(15毫升)之溶液。混合物於同溫攪拌20分鐘，及反應溶液徐緩溫熱至-40℃，及然後攪拌5分 鐘。反應溶液冷卻至-40℃，及然後於其中逐滴添加N,N’-二甲基甲醯胺(1毫升)。然後混合物徐緩溫熱至0℃及攪拌過夜。於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=10：0→9：1)純化，獲得呈黃色油之4-溴-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲醛(527毫克，47%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 7.71(1H,m),9.93(1H,s)。
(2)於如上之化合物(520毫克，2.01毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液內於0℃添加硼氫化鈉(152毫克，4.02毫莫耳)。混合物於同溫攪拌1小時，及然後於該反應溶液內加水。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油之[4-溴-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]甲醇(432毫克，82%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 2.01(1H,t,J=6.0Hz),4.84(2H,d,J=6.0Hz),6.96(1H,s).
(3)於如上之化合物(427毫克，1.64毫莫耳)於二氯甲烷(6毫升)之溶液內，於室溫添加氯甲基甲基醚(311微升，4.09毫莫耳)及N,N’-二異丙基乙基胺(1289微升，7.38毫莫耳)。混合物於同溫攪拌3日，及然後於該反應溶液內加水。混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=10：0→9：1)純化，獲得呈無色澄清油之3-溴-5-[(甲 氧基甲氧基)甲基]-2-(三氟甲基)噻吩(363毫克，73%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 3.41(3H,s),4.70(2H,s),4.72(2H,s),6.97(1H,s).
(4)於如上之化合物(358毫克，1.17毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)之溶液內，於氬氣氣氛下於-78℃逐滴添加1.67莫耳/升正丁基鋰於己烷溶液(0.84毫升，1.41毫莫耳)。混合物於同溫攪拌90分鐘，及然後於其中添加N-氟苯磺醯亞胺(553毫克，1.76毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)之溶液。反應溶液徐緩溫熱至室溫及攪拌過夜。於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=10：0→19：1)純化，獲得3-氟-5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2-(三氟甲基)噻吩及2-[(甲氧基甲氧基)甲基]-5-(三氟甲基)噻吩之約1：1之混合物。所得混合物溶解於乙醇(2毫升)，及然後於其中於室溫添加6莫耳/升鹽酸溶液(1毫升)。混合物於同溫攪拌過夜，及然後反應溶液藉添加飽和水性碳酸氫鈉溶液鹼化，及然後以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=4：1→3：2)純化，獲得呈無色澄清油之標題化合物[4-氟-5-(三氟甲基)-2-噻吩基]甲醇(34毫克，15%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 2.01(1H,t,J=6.0Hz),4.81(2H,d,J=6.0Hz),6.76(1H,s).
參考例6：
[4-(環丙氧基)苯基]甲醇之製備
(1)於1-溴-4-(環丙氧基)苯(492毫克，2.31毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)之溶液內，於氬氣氣氛下於-78℃逐滴添加2.66莫耳/升正丁基鋰於己烷溶液(0.955毫升，2.54毫莫耳)，及該混合物攪拌2.5小時。然後於其中於同溫添加N,N’-二甲基甲醯胺(0.358毫升，4.62毫莫耳)，及該混合物攪拌3.5小時伴以徐緩溫熱至室溫。於該反應溶液內添加飽和水性氯化銨溶液，及混合物經攪拌，然後以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮獲得呈淡黃色液體之粗產物4-(環丙氧基)苄醛。所得化合物未經進一步純化即用於下個步驟。
(2)如上之粗產物於甲醇(5毫升)之溶液冷卻至0℃，及然後於其中添加硼氫化鈉(175毫克，4.62毫莫耳)，及該混合物攪拌1小時。然後於其中添加飽和鹽水，然後反應溶液於減壓下濃縮。所得殘餘物溶解於乙酸乙酯，以飽和鹽水洗滌，及有機層以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得粗產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=9：1→3：2)純化，獲得呈白色固體之標題化合物[4-(環丙氧基)苯基]甲醇(216毫克，57%，2步驟產率)。
APCI-MS m/z：182[M+NH4]+。
參考例7：
[4-(環丙基甲基)苯基]甲醇之製備
以參考例6-(1)及(2)之方法之類似方式處理1-溴-4-(環丙基甲基)苯，獲得標題化合物。
APCI-MS m/z：180[M+NH4]+。
參考例8：
(1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲醇之製備
以參考例6-(2)之方法之類似方式處理WO2006-013048A1之方法中製備的1,1-二甲基四氫茚-5-甲醛，獲得標題化合物。
APCI-MS m/z：194[M+NH4]+。
參考例9：
(3,3-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)甲醇之製備
於US2009/105209之方法中製備的3,3-二甲基-2,3- 二氫-1-苯并呋喃-6-羧酸甲酯(44毫克，0.21毫莫耳)於四氫呋喃(1.5毫升)之溶液內於0℃添加硼氫化鋰(23毫克，1.07毫莫耳)及甲醇(43微升，1.07毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌1小時。於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮獲得呈無色澄清油之標題化合物(38毫克，100%)。
APCI-MS m/z：196[M+NH4]+。
參考例10：
(1,1-二甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-基)甲醇之製備
以參考例6-(1)及(2)之方法之類似方式處理於US2010/197591A1之方法中製備的5-溴-1,1-二甲基-1,3-二氫-2-苯并呋喃，獲得標題化合物。
APCI-MS m/z：196[M+NH4]+。
參考例11：
(2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲醇之製備
以參考例6-(2)之方法之類似方式處理US4952722之 方法中製備的2,2-二甲基四氫茚-5-甲醛，獲得標題化合物。
APCI-MS m/z：194[M+NH4]+。
參考例12：
4-氯-3-甲基喹啉-2-胺之製備
(1)2,4-二氯-3-甲基喹啉(1.08克，5.1毫莫耳)，參(二亞苄基丙酮)二鈀(12毫克，0.0025毫莫耳)，2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(32毫克，0.01毫莫耳)及第三丁氧化鈉(735毫克，7.6毫莫耳)於甲苯(51毫升)之溶液於室溫攪拌5分鐘。於該溶液內添加二苯甲酮亞胺(852微升，5.1毫莫耳)，及混合物於100℃攪拌4小時。反應溶液冷卻至室溫，及然後於其中添加乙醚(10毫升)。混合物攪拌10分鐘。溶液通過矽藻土過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷→己烷：乙酸乙酯=10：1)純化，獲得呈黃色固體之粗產物4-氯-N-(二苯基亞甲基)-3-甲基喹啉-2-胺(910毫克，50%)。
(2)如上之粗產物化合物(910毫克，2.6毫莫耳)溶解於四氫呋喃(10毫升)，及於其中添加1莫耳/升鹽酸溶液(2毫升)，及混合物於室溫攪拌1小時。然後於其中添加額外的1莫耳/升鹽酸溶液(1毫升)，及然後混合物攪拌30分鐘。於該溶液內添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物 以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1)純化，獲得呈白色固體之4-氯-3-甲基喹啉-2-胺(261毫克，53%)。
APCI-MS m/z：193/195[M+NH4]+。
參考例13：
1,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺之製備
(1)於6-氯-'7-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(600毫克，2.15毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(8毫升)之溶液內於氬氣氣氛下添加60%氫化鈉(130毫克，3.25毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌1小時。反應溶液冷卻至0℃，及然後於其中逐滴添加硫酸二甲酯(250微升，2.64毫莫耳)。然後混合物於室溫攪拌3小時。於該反應溶液內加水，及然後混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=97：3→75：25)純化，獲得呈無色粉末之6-氯-7-碘-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(540毫克，86%)。
APCI-MS m/z：293/295[M+NH4]+。
(2)於如上之化合物(650毫克，2.22毫莫耳)於四氫 呋喃(13毫升)之溶液內於氬氣氣氛下，於-78℃逐滴添加1.65莫耳/升正丁基鋰於己烷溶液(1.75毫升，2.89毫莫耳)。混合物於同溫攪拌2小時，然後於其中逐滴添加碘甲烷(180微升，2.89毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)之溶液，及混合物於同溫攪拌1小時。反應溶液徐緩溫熱至10℃，及然後於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=95：5→65：35)純化，獲得呈無色粉末之6-氯-1,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(204毫克，51%)。
APCI-MS m/z：181/183[M+H]+。
(3)如上之化合物(200毫克，1.11毫莫耳)，二苯甲酮亞胺(560微升，3.35毫莫耳)，參(二亞苄基丙酮)二鈀(100毫克，0.11毫莫耳)，2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(140毫克，0.22毫莫耳)及第三丁氧化鈉(320毫克，3.33毫莫耳)於甲苯(10毫升)之懸浮液於微波照射下於110℃攪拌15小時。冷卻後，於反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=98：2→40：60)純化，獲得呈黃色粉末之N-(二苯基亞甲基)-1,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺(244毫克，68%)。
APCI-MS m/z：326[M+H]+。
(4)於如上之化合物(240毫克，0.74毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)之溶液內添加1莫耳/升鹽酸溶液(3.70毫升，3.70毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌2小時。反應溶液藉添加飽和水性碳酸氫鈉溶液鹼化，及然後於其中添加氯化鈉，及混合物以乙酸乙酯萃取六次。有機層經合併，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(NH-二氧化矽凝膠，氯仿：甲醇=100：0→95：5)純化，獲得呈淡黃色粉末之1,7-二甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-6-胺(106毫克，90%)。
APCI-MS m/z：162[M+H]+。
參考例14：
4-甲氧基異喹啉-3-胺之製備
(1)於4-甲氧基異喹啉(130毫克，0.82毫莫耳)於98%硫酸(0.61毫升)之溶液內，添加硝酸鉀(91毫克，0.90毫莫耳)，及混合物加熱至60℃及攪拌2小時。反應溶液經冷卻，然後於其中加冰。粉末經過濾而溶解於乙酸乙酯。溶液以水性碳酸氫鈉溶液及飽和鹽水洗滌，及然後以無水硫酸鈉乾燥，接著於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=9：1→2：8)純化，獲得呈淡黃色粉末之4-甲氧基-3-硝基異喹啉(58.3毫克，35%)。
APCI-MS m/z：205[M+H]+。
(2)於如上之化合物(67.0毫克，0.33毫莫耳)於乙酸(3.3毫升)及乙醇(3.3毫升)之混合溶液內添加還原鐵(183.0毫克，3.28毫莫耳)，及混合物於氬氣氣氛下加熱至回流2小時。反應溶液經冷卻，然後以乙酸乙酯稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌。然後過濾去除不溶物。濾液以飽和鹽水洗滌，及然後以無水硫酸鈉乾燥，接著於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：3)純化，獲得呈白色粉末之4-甲氧基異喹啉-3-胺(48.1毫克，84%)。
APCI-MS m/z：175[M+H]+。
參考例15：
5-氯-3-甲基喹啉-2-胺之製備
(1)二乙基(1-氰基乙基)膦酸酯(1.26克，8.5毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)之溶液冷卻至0℃，及然後於其中添加第三丁氧化鉀(744毫克，8.5毫莫耳)。混合物於同溫攪拌10分鐘。然後於其中添加2-氯-6-硝基苄醛(948毫克，6.6毫莫耳)，及然後混合物於60℃攪拌5小時。反應溶液冷卻至室溫，及然後於反應溶液內添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷→己烷： 乙酸乙酯=3：1)純化，獲得呈黃色油之3-(2-氯-6-硝基苯基)-2-甲基丙烯腈(0.98克，86%)。
APCI-MS m/z：240/242[M+NH4]+。
(2)於如上之化合物(2.0克，9毫莫耳)於乙醇(180毫升)之溶液內於室溫添加氯化錫(II)二水合物(12.2克，54毫莫耳)，及混合物加熱至回流45分鐘。混合物冷卻至室溫，及然後於其中添加飽和水性鹽酸溶液(15毫升)，及混合物加熱至回流6小時。溶液冷卻至室溫，及徐緩逐滴添加至飽和水性碳酸氫鈉溶液。懸浮液通過矽藻土過濾，及所得溶液以氯仿萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。於所得殘餘物於乙醇(50毫升)之溶液內於室溫添加乙氧化鈉(535毫克，13.5毫莫耳)，及然後該混合物加熱至回流4小時。然後於其中添加乙氧化鈉(357毫克，9毫莫耳)，及然後混合物加熱至回流17小時。反應溶液冷卻至室溫，及然後於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=3：1→1：1)純化，獲得呈淡褐色固體之5-氯-3-甲基喹啉-2-胺(457毫克，26%)。
APCI-MS m/z：193/195[M+H]+。
參考例16：
4,5-二甲基異喹啉-3-胺之製備
(1)乙氧化鈉(8.76毫升，23.5毫莫耳，21 wt%乙醇溶液)於乙醇(10毫升)之溶液於氬氣氣氛下冷卻至0℃，及於其中以30分鐘時間逐滴添加3-溴-2-(氰基甲基)苄腈(4.33克，19.6毫莫耳)及碘甲烷(1.46毫升，23.5毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)之溶液，及然後混合物於室溫攪拌6.5小時。混合物於減壓下濃縮，及然後殘餘物藉2莫耳/升鹽酸中和及以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=10%→40%)純化，獲得呈黃色黏稠物料之3-溴-2-(1-氰基乙基)苄腈(3.11克，67%)。
APCI-MS：m/z 252/254[M+NH4]+
(2)如上之化合物(3.11克，13.2毫莫耳)，三甲基硼氧烷(1.85毫升，13.2毫莫耳)，肆(三苯基膦)鈀(0)(306毫克，0.265毫莫耳)及碳酸鉀(5.49克，39.7毫莫耳)於氬氣氣氛下於120℃於N,N’-二甲基甲醯胺(10毫升)攪拌6小時。混合物冷卻至室溫，及然後於其中加水，混合物經攪拌及以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=10%→40%)純化，獲得呈褐色固體之2-(1-氰基乙基)-3-甲基苄腈(1.99克，89%)。
APCI-MS：m/z188[M+NH4]+。
(3)如上之化合物(1.99克，11.7莫耳)於乙酸(1毫升)之懸浮液冷卻至0℃，及然後於其中添加溴化氫(5毫升，25%乙酸溶液)，及混合物攪拌2小時伴以溫熱至室溫。混合物以二異丙基醚稀釋，及所產生之固體經過濾。於所得固體添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物經攪拌，及固體經過濾及乾燥獲得粗產物。產物經懸浮以二異丙基醚洗滌，及固體經過濾，然後經乾燥，獲得呈黃色粉末之1-溴-4,5-二甲基異喹啉-3-胺(843毫克，29%)。
APCI-MS：m/z 251/253[M+H]+
(4)於如上之化合物(843毫克，3.36毫莫耳)於甲醇-四氫呋喃(1：1，10毫升)之溶液內添加10%鈀-碳(42.2毫克)及三乙基胺(0.561毫升，4.03毫莫耳)，及混合物於氫氣氣氛下於室溫攪拌2小時。混合物藉乙酸乙酯通過矽藻土過濾，及濾液於減壓下濃縮。殘餘物溶解於乙酸乙酯，及以飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=25%→50%)純化，獲得呈黃色粉末之4,5-二甲基異喹啉-3-胺(456毫克，79%)。
APCI-MS：m/z 173[M+H]+。
參考例17：
4,6-二甲基異喹啉-3-胺之製備
以參考例16-(1)至(4)之類似方式處理4-溴-2-(氰基甲基)苄腈，獲得呈淡黃色固體之4,6-二甲基異喹啉-3-胺。
APCI-MS：m/z 173[M+H]+
參考例18：
4,6-二甲基異喹啉-3-胺之製備
以參考例16-(1),(3)及(4)之類似方式處理2-(氰基甲基)-5-甲基苄腈，獲得呈黃色粉末之4,7-二甲基異喹啉-3-胺。
APCI-MS：m/z 173[M+H]+
參考例19：
4,8-二甲基異喹啉-3-胺之製備
以參考例16-(1),(3)及(4)之類似方式處理2-(氰基甲基)-6-甲基苄腈，獲得呈黃色粉末之4,8-二甲基異喹啉-3-胺。
APCI-MS：m/z 173[M+H]+
參考例20：
1-溴-5-氯-4-甲基異喹啉-3-胺之製備
以參考例16-(1)及(3)之類似方式處理3-氯-2-(氰基甲基)苄腈，獲得1-溴-5-氯-4-甲基異喹啉-3-胺。
APCI-MS：m/z 271/273[M+H]+
參考例21：
1-溴-5-氯異喹啉-3-胺之製備
以參考例16-(3)之類似方式處理3-氯-2-(氰基甲基)苄腈(883克，5毫莫耳)，獲得呈黃色粉末之1-溴-5-氯異喹啉-3-胺(717毫克，56%)。
APCI-MS：m/z 257/259[M+H]+
參考例22：
5-甲基-1,7-啶-6-胺之製備
(1)3-(氰基甲基)吡啶-2-甲腈(藉合成1973，47之方法合成，530毫克，3.70毫莫耳)於四氫呋喃(14毫升)之溶液內，於氬氣氣氛下於-78℃逐滴添加1.65莫耳/升正丁基鋰於己烷之溶液(2.60毫升，4.29毫莫耳)。混合物於同溫攪拌30分鐘，然後於其中逐滴添加碘甲烷(300微升，4.81毫莫耳)於四氫呋喃(7毫升)。混合物於同溫攪拌1小時。反應溶液徐緩溫熱至室溫，然後於反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取四次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=95：5→50：50)純化，獲得呈黃色油之3-(1-氰基乙基)吡啶-2-甲腈(514毫克，88%)。
APCI-MS m/z：175[M+NH4]+。
(2)以參考例16-(3)及(4)之類似方式處理如上之化合物，獲得5-甲基-1,7-啶-6-胺。
APCI-MS m/z：160[M+H]+。
參考例23：
4,7-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶之製備
(1)於磷醯氯(6.40微升，73.21毫莫耳)於氯仿(61.2毫升)之溶液內添加2,5-二氯-4-硝基吡啶1-氧化物(3.06克，14.64毫莫耳)，及混合物於回流攪拌過夜。反應溶液 傾倒入冰內，藉飽和水性碳酸氫鈉溶液調整至pH 7至8，及以氯仿萃取三次。有機層經合併，通過相分離器(維瑞恩公司(Varian Inc.))過濾，及然後於減壓下濃縮，獲得呈黃色油之粗產物2,5-二氯-4-硝基吡啶(2.98克，定量產率)。
(2)於溴化乙烯基鎂(54.04毫莫耳)於四氫呋喃(104毫升)之溶液內於0℃以40分鐘時間添加如上之粗產物化合物(2.98克，15.44毫莫耳)於四氫呋喃(100毫升)之溶液，及混合物於室溫攪拌1小時。於反應溶液內添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，通過相分離器(Varian Inc.)過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=80：20→50：50)純化，獲得呈淡黃色粉末之4,7-二氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.74克，27%)。
APCI-MS m/z：187/189[M+H]+。
(3)於如上之化合物(300毫克，1.60毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(3毫升)之溶液內添加碳酸鉀(443毫克，3.21毫莫耳)及碘甲烷(150微升，2.41毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌過夜。於反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。然後有機層經合併，以水洗兩次。有機層通過相分離器(維瑞恩公司)過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→70：30)純化，獲得呈無色粉末之4,7-二氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(240毫克，75%)。
APCI-MS m/z：201/203[M+H]+。
參考例24：
4-溴-1-異丙基異喹啉-3-胺之製備
(1)以實施例97-(1)及(2)之類似方式處理1-溴異喹啉-3-胺及異丙烯基二羥硼酸皮那可(pinacol)酯，獲得呈白色粉末之1-異丙基異喹啉-3-胺。
APCI-MS m/z：187[M+H]+。
(2)如上之化合物(186.0毫克，1.00毫莫耳)及N-溴丁二醯亞胺(214.0毫克，1.20毫莫耳)於甲醇之溶液於室溫攪拌1小時。反應溶液於減壓下濃縮，及所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=10：0→3：1)純化，獲得呈白色粉末之4-溴-1-異丙基異喹啉-3-胺(155.1毫克，58%)。
APCI-MS m/z：265/267[M+H]+。
參考例25：
4-碘-1-異丙基異喹啉-3-胺之製備
(1)以實施例97-(1)及(2)之類似方式處理1-溴異喹啉-3-胺及異丙烯基二羥硼酸皮那可(pinacol)酯，獲得呈 白色粉末之1-異丙基異喹啉-3-胺。
APCI-MS m/z：187[M+H]+。
(2)如上之化合物(146.0毫克，0.784毫莫耳)於乙醇之溶液內添加碘(219.0毫克，0.862毫莫耳)及硫酸銀(269.0毫克，0.862毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌4小時。反應溶液以乙酸乙酯稀釋，過濾去除不溶物及濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=10：0→17：3)純化，獲得呈淡黃色粉末之4-碘-1-異丙基異喹啉-3-胺(78.7毫克，32%)。
APCI-MS m/z：313[M+H]+。
參考例26：
1,4-二異丙基異喹啉-3-胺之製備
以參考例97-(1)及(2)之類似方式處理參考例24所得之4-溴-1-異丙基異喹啉-3-胺及異丙烯基二羥硼酸皮納克酯，獲得呈白色粉末之1,4-二異丙基異喹啉-3-胺。
APCI-MS m/z：229[M+H]+。
參考例27：
4-溴-1-環丙基異喹啉-3-胺之製備
(1)以實施例9-(2)之類似方式處理1-溴異喹啉-3-胺，獲得呈白色粉末之1-環丙基異喹啉-3-胺。
APCI-MS m/z：185[M+H]+
(2)以參考例24-(2)之類似方式處理如上之化合物，獲得呈白色粉末之4-溴-1-環丙基異喹啉-3-胺。
APCI-MS m/z：263/265[M+H]+。
參考例28：
4-環丙基異喹啉-3-胺之製備
以實施例103之類似方式處理4-溴異喹啉-3-胺，獲得呈淡黃色粉末之4-環丙基異喹啉-3-胺。
APCI-MS m/z：185[M+H]+。
參考例29：
[4-(環丙基甲基)-2-氟苯基]甲醇之製備
(1)4-溴-2-氟苯甲酸甲酯(424毫克，1.82毫莫耳)，烯丙基三丁基錫(0.846毫升，2.73毫莫耳)，肆(三苯基膦) 鈀(0)(105毫克，0.091毫莫耳)及氟化銫(415毫克，2.73毫莫耳)於氬氣氣氛下於1,4-二烷(10毫升)加熱至回流7小時。混合物冷卻至室溫，然後藉乙酸乙酯通過矽藻土過濾及濾液於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯：己烷=2%→10%)純化，獲得呈淡黃色黏稠物料之4-烯丙基-2-氟苯甲酸甲酯(333毫克，94%)。
APCI-MS m/z：195[M+H]+
(2)於如上之化合物(333毫克，1.71毫莫耳)於1,2-二氯乙烷(10毫升)之溶液內於氬氣氣氛下添加氯碘甲烷(1.25毫升，17.1毫莫耳)，及然後於其中徐緩逐滴添加二乙基鋅(8.57毫升，8.57毫莫耳，己烷溶液)，及混合物於室溫攪拌16小時及於50℃攪拌7小時。混合物冷卻至室溫，然後於其中添加飽和氯化銨溶液，及混合物以氯仿萃取三次。有機層以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物於微包囊四氧化鋨(219毫克，0.0865毫莫耳)，N-甲基嗎福啉-N-氧化物(260毫克，2.22毫莫耳)及丙酮-丙腈-水(1：1：1，6毫升)之混合物於室溫攪拌21小時。混合物經過濾及濃縮獲得粗產物，及然後該產物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=2%→15%)純化，獲得呈無色液體之4-(環丙基甲基)-2-氟苯甲酸甲酯(155毫克，44%)。
APCI-MS：m/z 209[M+H]+
(3)於如上之化合物(155毫克，0.744毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)之溶液內於氬氣氣氛下於0℃添加硼氫化鋰 (81.1毫克，3.72毫莫耳)及甲醇(0.151毫升，3.72毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌3日。然後於其中添加飽和溴，及混合物以乙酸乙酯萃取三次，接著以無水硫酸鈉乾燥及於減壓下濃縮。殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(乙酸乙酯/己烷=15%→40%)純化，獲得呈無色液體之[4-(環丙基甲基)-2-氟苯基]甲醇(126毫克，94%)。
APCI-MS：m/z 198[M+NH4]+
參考例30：
[4-(環丙基甲基)-3-氟苯基]甲醇之製備
以參考例29-(1)至(3)之類似方式處理4-溴-3-氟苯甲酸甲酯，獲得呈無色液體之[4-(環丙基甲基)-3-氟苯基]甲醇。
APCI-MS：m/z 198[M+NH4]+
參考例31：
(4-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲基}苯基)甲醇之製備
(1)於4-溴碘苯(2150毫克，7.60毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)之溶液內，於氬氣氣氛下於-78℃逐滴添加1.67莫耳/升正丁基鋰於己烷(4.50毫升，7.52毫莫耳)之溶 液。混合物於同溫攪拌1小時，及然後於其中逐滴添加N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)環丙基羧醯胺(藉有機製程研究及發展2009，13，576之方法合成，1000毫克，5.07毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)之溶液，及混合物於同溫攪拌1小時。於該反應溶液內於-78℃添加飽和水性氯化銨溶液，及然後混合物溫熱至室溫及以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→95：5)純化，獲得呈淡褐色油脂(4-溴苯基)[1-(三氟甲基)環丙基]甲酮(783毫克，76%)。
1H-NMR(CDCl3)δ 1.36-1.50(4H,m),7.61(2H,d,J=8.7Hz),7.79(2H,d,J=8.7Hz).
(2)於如上之化合物(780毫克，3.26毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液內添加78%肼單水合物(1000微升，16.1毫莫耳)。反應溶液加熱至回流過夜，及冷卻至室溫，然後於反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮獲得粗產物(4-溴苯基)[1-(三氟甲基)環丙基]甲酮腙(784毫克)呈淡褐色油。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
APCI-MS m/z：307/309[M+NH4]+。
(3)於如上之粗產物(775毫克)於乙二醇(8毫升)之溶液內添加氫氧化鉀(580毫克，10.3毫莫耳)，及混合物於180℃加熱攪拌2小時。混合物冷卻至室溫，然後於反應溶 液內加水，及混合物以乙醚萃取三次。有機層經合併，以2莫耳/升鹽酸溶液、水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷)純化，獲得呈無色油之1-溴-4-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲基}苯(148毫克，21%，二步驟產率)。
1H-NMR(CDCl3)δ 0.48-0.53(2H,m),0.92-0.97(2H,m),2.95(2H,s),7.04(2H,d,J=8.2Hz),7.42(2H,d,J=8.2Hz).
(4)於如上之化合物(145毫克，0.52毫莫耳)，乙酸鈀(15毫克，0.07毫莫耳)，1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(75毫克，0.14毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(5毫升)及甲醇(1.1毫升)之混合溶液內添加三乙基胺(200微升，1.43毫莫耳)。反應溶液於90℃於一氧化碳氣氛下攪拌過夜。溶液冷卻至室溫，及然後於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=98：2→90：10)純化，獲得呈無色油之4-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲基}苯甲酸甲酯(129毫克，96%)。
APCI-MS m/z：259[M+H]+。
(5)於如上之化合物(110毫克，0.43毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)及甲醇(110微升，2.71毫莫耳)之溶液內於0℃添加硼氫化鋰(60毫克，2.75毫莫耳)。混合物於室溫攪拌過夜，然後於反應溶液內於0℃加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌， 以無水硫酸鈉乾燥，然後於減壓下濃縮獲得呈無色油之粗產物(4-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲基}苯基)甲醇(103毫克)。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
APCI-MS m/z：248[M+NH4]+。
參考例32：
{4-[環丙基(二氟)甲基]苯基}甲醇之製備
(1)於(4-溴苯基)(環丙基)甲酮(藉殺蟲劑科學1980，11，513之方法合成，5.00克，22.0毫莫耳)，乙酸鈀(0.52克，2.3毫莫耳)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.50克，4.5毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(150毫升)及甲醇(40毫升)之混合溶液內添加三乙基胺(6.7毫升，48.1毫莫耳)。反應溶液於90℃於一氧化碳氣氛下攪拌過夜。溶液冷卻至室溫，及然後於反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=98：2→80：20)純化，獲得呈無色粉末之4-(環丙基羰基)苯甲酸甲酯(4.28克，94%)。
APCI-MS m/z：205[M+H]+。
(2)如上之化合物(1000毫克，4.90毫莫耳)溶解於螢光素製成的試管內之雙(2-甲氧基乙基)胺基硫酸三氟化物 (8.0毫升，43.4毫莫耳)。然後於其中於0℃逐滴添加甲醇(60微升，1.48毫莫耳)，及然後混合物於80℃加熱8日。反應溶液經冷卻，然後於其中於0℃逐滴添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=98：2→90：10)純化，獲得呈淡黃色油之4-[環丙基(二氟)甲基]苯甲酸甲酯(924毫克，84%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.64-0.74(4H,m),1.66-1.79(1H,m),3.88(3H,s),7.72(2H,d,J=8.8Hz),8.07(2H,d,J=8.8Hz).
(3)於如上之化合物(920毫克，4.07毫莫耳)於四氫呋喃(25毫升)之溶液內於0℃添加硼氫化鋰(340毫克，15.6毫莫耳)及甲醇(630微升，15.5毫莫耳)。混合物於室溫攪拌過夜，及然後於反應溶液內於0℃加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=95：5→65：35)純化，獲得呈無色油之{4-[環丙基(二氟)甲基]苯基}甲醇(905毫克，98%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.58-0.71(4H,m),1.61-1.75(1H,m),4.54(2H,d,J=5.7Hz),5.29(1H,t,J=5.7Hz),7.42(2H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.5Hz).
參考例33：
{3-[環丙基(二氟)甲基]苯基}甲醇之製備
以參考例32-(2)及(3)之類似方式處理3-(環丙基羰基)苯甲酸甲酯(藉WO2006/067445之方法合成)，獲得{3-[環丙基(二氟)甲基]苯基}甲醇。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.60-0.72(4H,m),1.61-1.75(1H,m),4.55(2H,d,J=5.1Hz),5.32(1H,t,J=5.4Hz),7.39-7.45(3H,m),7.50(1H,s).
參考例34：
{4-[二氟(1-甲基環丙基)甲基]苯基}甲醇之製備
(1)於4-(環丙基羰基)苯甲酸甲酯(500毫克，2.45毫莫耳)於四氫呋喃(12毫升)之溶液內於氬氣氣氛下於-78℃逐滴添加1莫耳/升六甲基二矽胺烷鋰於四氫呋喃(3.0毫升，3.00毫莫耳)之溶液，及混合物攪拌15分鐘。於該混合物內於同溫逐滴添加碘甲烷(200微升，3.21毫莫耳)，及反應溶液徐緩溫熱至室溫及攪拌過夜。於該反應溶液內添加飽和水性氯化銨溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→97：3)純化，獲得呈 無色油之4-[(1-甲基環丙基)羰基]苯甲酸甲酯(45毫克，8%)。
APCI-MS m/z：219[M+H]+。
(2)以參考例32-(2)及(3)之類似方式處理4-[(1-甲基環丙基)羰基]苯甲酸甲酯，獲得{4-[二氟(1-甲基環丙基)甲基]苯基}甲醇。
APCI-MS m/z：230[M+NH4]+。
參考例35：
{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苯基}甲醇之製備
以參考例32-(1)、(2)及(3)之類似方式處理(4-溴-2-氟苯基)環丙基甲酮，獲得{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苯基}甲醇。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.60-0.74(4H,m),1.69-1.84(1H,m),4.55(2H,d,J=4.2Hz),5.43(1H,t,J=5.3Hz),7.23(1H,s),7.26(1H,d,J=6.7Hz),7.51(1H,t,J=8.0Hz).
參考例36：
{3-[環丙基(二氟)甲基]-4-氟苯基}甲醇之製備
以參考例32-(1)、(2)及(3)之類似方式處理(5-溴-2- 氟苯基)(環丙基)甲酮(藉生物有機及醫藥化學函件2010，20，1652之方法合成)，獲得{3-[環丙基(二氟)甲基]-4-氟苯基}甲醇。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.61-0.74(4H,m),1.69-1.84(1H,m),4.51(2H,d,J=4.8Hz),5.35(1H,t,J=5.6Hz),7.29(1H,dd,J=11.2,8.5Hz),7.45-7.52(2H,m).
參考例37：
{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苯基}甲醇之製備
(1)於4-溴-2-氯-N-甲氧基-N-甲基苄醯胺(藉Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2003，13，3983之方法合成，5.90克，21.0毫莫耳)於四氫呋喃(180毫升)之溶液內於0℃逐滴添加0.7莫耳/升溴化環丙基鎂於四氫呋喃(65.0毫升，45.5毫莫耳)之溶液。混合物於同溫攪拌4小時，然後於該反應溶液內添加飽和氯化銨溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→93：7)純化，獲得呈淡黃色油之(4-溴-2-氯苯基)(環丙基)甲酮(3.75克，68%)。
APCI-MS m/z：259/261/263[M+H]+。
(2)以參考例32-(1)、(2)及(3)之類似方式處理(4-溴-2-氯苯基)(環丙基)甲酮係，獲得{3-氯-4-[環丙基(二 氟)甲基]苯基}甲醇。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 0.62-0.74(4H,m),1.84-1.98(1H,m),4.54(2H,d,J=4.5Hz),5.42(1H,t,J=5.4Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.50(1H,s),7.58(1H,d,J=7.9Hz).
參考例38：
{4-[環丁基(二氟)甲基]苯基}甲醇之製備
於4-[環丁基(二氟)甲基]苯甲酸乙酯(藉WO2005/032465之方法合成，140毫克，0.55毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)及甲醇(112微升，2.76毫莫耳)之溶液內於0℃添加硼氫化鋰(60毫克，2.75毫莫耳)。混合物於室溫攪拌3小時，然後於反應溶液內於0℃加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮獲得呈無色油之粗產物{4-[環丁基(二氟)甲基]苯基}甲醇(111毫克)。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
APCI-MS m/z：230[M+NH4]+。
參考例39：
1-環丙基-2,2,2-三氟-1-[4-(羥基甲基)苯基]乙醇之製備
(1)於(4-溴苯基)(環丙基)甲酮(587毫克，2.60毫莫耳)於四氫呋喃(5.2毫升)之溶液內於0℃添加分子篩4埃(500毫克)，三甲基矽烷基三氟甲烷(772微升，5.20毫莫耳)及氟化四丁基銨(四氫呋喃溶液，1莫耳/升，3.9毫升，3.90毫莫耳)，及該混合物於室溫攪拌18小時。溶液通過矽藻土過濾，及然後於其中添加1莫耳/升鹽酸溶液(10毫升)，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=20：1→5：1)純化，獲得呈無色油之1-(4-溴苯基)-1-環丙基-2,2,2-三氟乙醇(747毫克，97%)。
APCI-MS m/z：353/355[M+CH3COO]-。
(2)以參考例6-(1)及(2)之類似方式處理如上之化合物(747毫克，2.53毫莫耳)，獲得呈無色油之1-環丙基-2,2,2-三氟-1-[4-(羥基甲基)苯基]乙醇(112毫克，18%)。
ESI-MS m/z：353/355[M-H]-。
參考例40：
{4-[(三氟甲氧基)甲基]苯基}甲醇之製備
(1)於4-[(三氟甲氧基)甲基]苯甲酸(500毫克，2.27毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(25毫升)之溶液內添加碘 甲烷(300微升，4.82毫莫耳)及碳酸鉀(1000毫克，7.24毫莫耳)。混合物於室溫攪拌過夜，然後於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=99：1→80：20)純化，獲得呈淡褐色油之4-[(三氟甲氧基)甲基]苯甲酸甲酯(453毫克，85%)。
APCI-MS m/z：235[M+H]+。
(2)於如上之化合物(450毫克，1.92毫莫耳)於四氫呋喃(5毫升)及甲醇(130微升，3.20毫莫耳)之溶液內於0℃添加硼氫化鋰(70毫克，3.20毫莫耳)。混合物於室溫攪拌過夜，然後於0℃於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=85：15)純化，獲得呈無色固體之{4-[(三氟甲氧基)甲基]苯基}甲醇(239毫克，60%)。
APCI-MS m/z：224[M+NH4]+。
參考例41：
1,1,1-三氟-2-[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]丙-2-醇之製備
(1)於1-(4-溴-2-氟苯基)乙酮(1.00克，4.5毫莫耳)，乙酸鈀(0.12克，0.54毫莫耳)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.50克，0.90毫莫耳)於N,N’-二甲基乙醯胺(22毫升)及甲醇(7毫升)之混合溶液內添加三乙基胺(1.3毫升，9.2毫莫耳)。反應溶液於一氧化碳氣氛下於90℃攪拌過夜。溶液冷卻至室溫，及然後該反應溶液通過矽藻土及二氧化矽凝膠過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→60：40)純化，獲得呈淡黃色粉末之4-乙醯基-3-氟苯甲酸甲酯(0.83克，93%)。
APCI-MS m/z：194[M+H]+。
(2)於如上之化合物(825毫克，4.21毫莫耳)於四氫呋喃(8.4毫升)之溶液內於0℃添加三甲基矽烷基三氟甲烷(1240微升，8.41毫莫耳)及氟化四丁基銨(四氫呋喃溶液，1莫耳/升，6.3毫升，6.31毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌3小時。於該溶液內添加1莫耳/升鹽酸溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，通過相分離器(維瑞恩公司)過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→60：40)純化，獲得呈淡黃色油之3-氟-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(650毫克，58%)。
ESI-MS m/z：324[M-H]-。
(3)於如上之化合物(648毫克，2.43毫莫耳)於四氫呋喃(4毫升)之溶液內，於0℃添加氫化鋰鋁(110毫克， 2.92毫莫耳)。混合物於室溫攪拌5小時，然後於該反應溶液內於0℃加水及2 N水性碳酸氫鈉溶液，及混合物通過矽藻土過濾。濾液以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，通過相分離器(Varian Inc.)過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=80：20→40：60)純化，獲得呈無色粉末之1,1,1-三氟-2-[2-氟-4-(羥基甲基)苯基]丙-2-醇(494毫克，85%)。
APCI-MS m/z：256[M+NH4]+。
參考例42：
2-[2-氯-4-(羥基甲基)苯基]-1,1,1-三氟丙-2-醇之製備
(1)於4-乙醯基-3-氯苯甲酸(藉Tetrahydron，1988，44，1631之方法合成，700毫克，3.52毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(4毫升)之溶液內於室溫添加碳酸鉀(974毫克，7.05毫莫耳)及碘甲烷(658微升，10.57毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌1小時。於該反應溶液內加水及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，通過相分離器(維瑞恩公司)過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→75：25)純化，獲得呈淡黃色粉末之4-乙醯基-3-氯苯甲酸甲酯(707毫克，94%)。
APCI-MS m/z：213/215[M+H]+。
(2)以參考例41-(2)及(3)之類似方式處理4-乙醯基-3-氯苯甲酸甲酯，獲得2-[2-氯-4-(羥基甲基)苯基]-1,1,1-三氟丙-2-醇。
APCI-MS m/z：272/274[M+NH4]+。
參考例43：
3,3,4,4,4-五氟-2-[4-(羥基甲基)苯基]丁-2-醇之製備
(1)於4-乙醯基苯甲酸甲酯(700毫克，3.85毫莫耳)於四氫呋喃(7.7毫升)之溶液內於0℃添加(五氟乙基)三甲基矽烷(1370毫克，6.93毫莫耳)及氟化四丁基銨(四氫呋喃溶液，1莫耳/升，5.7微升，5.78毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌過夜。於該溶液內添加1莫耳/升鹽酸溶液及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，通過相分離器(維瑞恩公司)過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→70：30)純化，獲得呈淡黃色黏稠物料之4-(2,2,3,3,3-五氟-1-羥基-1-甲基丙基)苯甲酸甲酯(765毫克，67%)。
APCI-MS m/z：316[M+NH4]+。
(2)於如上之化合物(760毫克，2.55毫莫耳)於四氫 呋喃(13毫升)之溶液內，於0℃添加硼氫化鋰(278毫克，12.7毫莫耳)及甲醇(6516微升，12.7毫莫耳)。混合物於室溫攪拌過夜，及然後於該反應溶液內於0℃加水，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，通過相分離器(維瑞恩公司)過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0→60：40)純化，獲得呈無色粉末之3,3,4,4,4-五氟-2-[4-(羥基甲基)苯基]丁-2-醇(580毫克，84%)。
APCI-MS m/z：288[M+NH4]+。
參考例44：
(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲醇之製備
(1)於6-溴-4-氟四氫茚-1-酮(57毫克，0.26毫莫耳)於三氟乙酸(1.1毫升)之溶液內添加三乙基矽烷(103微升，0.65毫莫耳)，及該混合物於室溫攪拌過夜。反應溶液傾倒入冰水中，及混合物以乙酸乙酯萃取三次。有機層經合併，以飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌，及有機層經相分離器(維瑞恩公司)過濾，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=100：0)純化，獲得呈黃色油之粗產物6-溴-4-氟四氫茚(61毫克)。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
(2)以參考例41-(1)之類似方式處理前述粗產物，獲 得粗產物7-氟四氫茚-5-羧酸甲酯。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
(3)以參考例43-(2)之類似方式處理前述粗產物，獲得粗產物(7-氟-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲醇。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
參考例45：
5-(羥基甲基)-1-(三氟甲基)四氫茚-1-醇之製備
以參考例41-(1)、(2)及(3)之類似方式處理5-溴-四氫茚-1-酮，獲得5-(羥基甲基)-1-(三氟甲基)四氫茚-1-醇。
APCI-MS m/z：250[M+NH4]+。
參考例46：
[5-(環丙基甲基)嘧啶-2-基]甲醇之製備
(1)於2-(甲硫基)吡啶-5-甲醛(2000毫克，12.97毫莫耳)於四氫呋喃(20毫升)之溶液內於氬氣氣氛下於-40℃添加0.5莫耳/升溴化環丙基鎂於四氫呋喃(28.6毫升)之溶液。反應溶液於同溫攪拌10分鐘，然後徐緩溫熱至0℃及攪拌1小時。於該反應溶液內添加水性氯化銨溶 液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=70：30→30：70)純化，獲得呈無色油之環丙基[2-(甲硫基)嘧啶-5-基]甲醇(822毫克，32%)。
APCI-MS m/z：197[M+H]+。
(2)於如上之化合物(815毫克，4.15毫莫耳)於氯仿(12毫升)之溶液內於室溫添加三乙基矽烷(1.99毫升，12.46毫莫耳)。於該反應溶液內於以冰冷卻下逐滴添加三氟乙酸(1.54毫升，20.15毫莫耳)，及然後混合物徐緩溫熱至室溫及攪拌4日。於該反應溶液內添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=95：5→75：25)純化，獲得呈無色油之5-(環丙基甲基)-2-(甲硫基)嘧啶(229毫克，31%)。
APCI-MS m/z：181[M+H]+
(3)於如上之化合物(225毫克，1.25毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)之溶液內，於0℃逐滴添加偏氯過氧基苯甲酸(624毫克，2.50毫莫耳)於二氯甲烷(5毫升)之溶液。反應溶液徐緩溫熱至室溫及攪拌1小時30分，及然後於其中添加水性硫代硫酸鈉溶液，及該混合物又攪拌30分鐘。於該反應溶液內添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥， 及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=70：30→35：65)純化，獲得呈無色油之5-(環丙基甲基)-2-(甲基磺醯基)嘧啶(173毫克，65%)。
APCI-MS m/z：213[M+H]+
(4)於如上之化合物(169毫克，0.796毫莫耳)於二氯甲烷(4毫升)之溶液內於室溫添加氰化四丁基銨(235毫克，0.876毫莫耳)，及混合物於同溫攪拌過夜。於該反應溶液內添加氰化四丁基銨(85毫克)，及混合物又攪拌3小時及然後於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=95：5→80：20)純化，獲得呈無色油之粗產物5-(環丙基甲基)嘧啶-2-甲腈(130毫克)。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
APCI-MS m/z：160[M+H]+
(5)於該粗產物(125毫克)於四氫呋喃(3毫升)之溶液內，於氬氣氣氛下於-78℃添加1.0莫耳/升氫化二異丁基鋁於甲苯(0.82毫升)之溶液。混合物於同溫攪拌2小時，然後於該反應溶液內添加甲醇，及混合物徐緩溫熱至室溫。於該反應溶液內添加6.0莫耳/升鹽酸溶液，及混合物於室溫攪拌2小時，然後於其中添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=65：35→35：65) 純化，獲得呈無色油之粗產物5-(環丙基甲基)嘧啶-2-甲醛(94毫克)。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
APCI-MS m/z：163[M+H]+
(6)於如上之粗產物(88毫克)於乙醇(1毫升)及四氫呋喃(1毫升)之混合溶液內於0℃添加硼氫化鈉(24毫克，0.643毫莫耳)。混合物於同溫攪拌30分鐘，然後於該反應溶液內添加水性氯化銨溶液，及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化(己烷：乙酸乙酯=50：50→0：100)，獲得呈無色油之[5-(環丙基甲基)嘧啶-2-基]甲醇。
APCI-MS m/z：165[M+H]+
參考例47：
(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)甲醇之製備
(1)5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(500毫克，2.17毫莫耳)，碳酸鉀(450毫克，3.25毫莫耳)，碘乙烷(260微升，3.25毫莫耳)及N,N’-二甲基甲醯胺(10.8毫升)之混合物於室溫攪拌3日。於該反應溶液內加水及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水洗三次，及有機相通過矽藻土過濾接著藉二氧化矽凝膠過濾，及然後濾液於減壓下濃縮獲得呈油之5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 (566毫克，100%)。
APCI-MS m/z：252/254[M+H]+。
(2)於如上之化合物(561毫克，2.23毫莫耳)於乙醚(11.1毫升)之溶液內於0℃分成數份添加氫化鋰鋁(127毫克，3.34毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌1.5小時。於該反應混合物內依序加水(127微升)，15%水性氫氧化鈉溶液(127微升)及水(381微升)，及然後混合物通過矽藻土過濾。濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=9：1→3：2)純化，獲得呈粉末之標題化合物(5-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(429毫克，92%)。
APCI-MS m/z：210/212[M+H]+。
參考例48：
(6-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)甲醇之製備
以參考例47-(1)及(2)之類似方式處理6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，獲得標題化合物(6-氯-1-乙基-1H-吲哚-2-基)甲醇。
APCI-MS m/z：210/212[M+H]+。
參考例49：
(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇之製備
以參考例47-(1)及(2)之類似方式處理4-氯-1H-吲哚-2-羧酸及碘甲烷，獲得標題化合物(4-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲醇。
APCI-MS m/z：196/198[M+H]+。
參考例50：
(1-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇之製備
(1)1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.00克，5.71毫莫耳)，環丙基二羥硼酸(981毫克，11.4毫莫耳)，乙酸銅(II)(1.04克，5.71毫莫耳)，2,2’-聯吡啶(892毫克，5.71毫莫耳)，碳酸鈉(1.21克，11.4毫莫耳)及1,2-二氯乙烷(15.0毫升)之混合物於70℃攪拌19小時。然後於其中添加環丙基二羥硼酸(981毫克，11.4毫莫耳)及碳酸鈉(1.21克，11.4毫莫耳)，及該混合物於70℃攪拌8小時，及然後於其中添加環丙基二羥硼酸(981毫克，11.4毫莫耳)，碳酸鈉(1.21克，11.4毫莫耳)，乙酸銅(II)(1.04克，5.71毫莫耳)及2,2’-聯吡啶(892毫克，5.71毫莫耳)，及混合物於70℃攪拌16小時。讓混合物靜置冷卻及然後於該混合物內添加飽和水性氯化銨溶液。混合物通過 矽藻土過濾，及濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及然後濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=19：1→17：3)純化，獲得呈粉末之1-環丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(882毫克，72%)。
APCI-MS m/z：216[M+H]+。
(2)於如上之化合物(865毫克，4.02毫莫耳)於甲苯(20.1毫升)之溶液內於-78℃添加1.01莫耳/升氫化二異丁基鋁於甲苯(9.94毫升，10.0毫莫耳)之溶液，及該混合物於-78℃攪拌1.5小時。於該反應混合物內添加甲醇，及混合物藉添加1莫耳/升鹽酸酸化及以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及然後濾液於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=9：1→7：3)純化，獲得呈粉末之(1-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇。
APCI-MS m/z：188[M+H]+。
參考例51：
(5-氯-1-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇之製備
以實施例50-(1)及(2)之類似方式處理5-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，獲得標題化合物(5-氯-1-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇。
APCI-MS m/z：222/224[M+H]+。
參考例52：
(1-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)甲醇之製備
於1-甲基吲哚啉-6-羧酸(321毫克，1.80毫莫耳)於四氫呋喃(6毫升)之溶液內，於室溫添加N,N’-甲醯二咪唑(309毫克，1.89毫莫耳)。混合物於50℃攪拌15分鐘，及然後冷卻至0℃。然後於其中加水(1毫升)及氫硼酸鈉(204毫克，5.40毫莫耳)，及混合物於同溫攪拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，及然後於其中加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=5：1→1：1)純化，獲得呈淡黃色油之(5-氯-1-環丙基-1H-吲哚-2-基)甲醇(245毫克，83%)。
APCI-MS m/z：164[M+H]+。
參考例53：
3-氯-6-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯之製備
(1)3-氯-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(891毫克，4.2毫莫耳)於四氫呋喃(10毫升)之溶液冷卻至-78℃，及然後於其中於同溫逐滴添加氫化二異丁基鋁(四氫呋喃溶液，1莫耳/升，12.7毫升，12.6毫莫耳)，及該混合物於同溫攪拌2小時。於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取二次。有機層經合併，以水及飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷→己烷：乙酸乙酯=2：1)純化，獲得呈黃色固體之(3-氯-1H-吲唑-6-基)甲醇(344毫克，45%)。
APCI-MS m/z：183/185[M+H]+。
(2)於如上之化合物(270毫克，1.50毫莫耳)於二氯甲烷(15毫升)之溶液內於室溫添加二碳酸二第三丁酯(323毫克，1.50毫莫耳)，及混合物於同溫攪拌18小時。於該反應溶液內添加N,N’-二甲基-4-胺基吡啶(5毫克，催化量)，及混合物攪拌1小時。反應溶液於減壓下濃縮，及藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷→己烷：乙酸乙酯=2：1)純化，獲得呈淡黃色油之3-氯-6-(羥基甲基)-1H-吲唑-1-羧酸第三丁酯(356毫克，85%)。
APCI-MS m/z：283/285[M+H]+。
參考例54：
(4,6-二氟-1-苯并噻吩-2-基)甲醇之製備
(1)於2,4,6-三氟苄醛(5.00克，31.2毫莫耳)及碳酸鉀(5.61克，40.6毫莫耳)於N,N’-二甲基甲醯胺(63毫升)之懸浮液內於0℃添加硫代乙醇酸乙酯(3.40克，28.3毫莫耳)。混合物於室溫攪拌過夜，及然後加熱於60℃攪拌6小時。混合物冷卻至室溫，及然後於該反應溶液內加水及混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=97：3→93：7)純化，獲得呈淡黃色固體之4,6-二氟-1-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(1.95克，29%)。
APCI-MS m/z：243[M+H]+。
(2)於如上之化合物(1000毫克，4.13毫莫耳)於乙醚(21毫升)之溶液內於氬氣氣氛下於0℃分成數份添加氫化鋰鋁(235毫克，6.19毫莫耳)，及混合物於室溫攪拌40分鐘。於該反應溶液內於以冰冷卻下加水(0.24毫升)及15%水性氫氧化鈉溶液(0.24毫升)，及然後於其中添加額外的水(0.72毫升)，及然後混合物於室溫攪拌。過濾去除不溶物，以乙醚洗滌，及然後濾液合併洗液，及於減壓下濃縮。所得殘餘物以己烷-二異丙基醚洗滌，獲得呈無色粉 末之(4,6-二氟-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(731毫克，88%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 4.74(2H,d,J=5.7Hz),5.75(1H,t,J=5.9Hz),7.26(1H,dt,J=10.1,2.1Hz),7.30(1H,s),7.77(1H,dd,J=8.8,2.1Hz).
參考例55：
(5,7-二氟-1-苯并噻吩-2-基)甲醇之製備
(1)於5,7-二氟-1-苯并噻吩-2-羧酸(藉WO2003/055878之方法合成，1.95克，9.10毫莫耳)，N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(977毫克，10.0毫莫耳)，1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽(1.92克，10.0毫莫耳)及N-羥基苯并三唑(1.35克，10.0毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液內，於室溫添加三乙基胺(1.90毫升，13.7毫莫耳)。混合物於室溫攪拌過夜，及然後於該反應溶液內添加10%鹽酸溶液，及該混合物以氯仿萃取。有機層以飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及然後於減壓下濃縮獲得呈無色固體之粗產物5,7-二氟-N-甲氧基-N-甲基-1-苯并噻吩-2-羧醯胺(2.48克)。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
APCI-MS m/z：258[M+H]+。
(2)於粗產物(2.45克)於四氫呋喃(40毫升)之溶液內，於氬氣氣氛下於-70℃逐滴添加1莫耳/升氫化二異丁基鋁於甲苯(14.3毫升，14.3毫莫耳)之溶液。反應溶液徐 緩溫熱至-40℃，及然後於該反應溶液內添加10%鹽酸溶液(50毫升)，及混合物以乙醚萃取。有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂脫水，及然後於減壓下濃縮獲得呈無色固體之5,7-二氟-1-苯并噻吩-2-甲醛(1.67克，92%，二步驟產率)。
APCI-MS m/z：213[M+H+MeOH-H2O]+。
(3)於如上之化合物(1000毫克，5.05毫莫耳)於甲醇(25毫升)之溶液內於0℃添加硼氫化鈉(383毫克，10.1毫莫耳)。混合物於室溫攪拌40分鐘，然後於該反應溶液內加水，及混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物藉二氧化矽凝膠管柱層析術(己烷：乙酸乙酯=90：10→70：30)純化，獲得呈無色固體之(5,7-二氟-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(933毫克，92%)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ 4.77(2H,dd,J=5.7,0.9Hz),5.84(1H,t,J=5.7Hz),7.28(1H,dt,J=9.9,2.3Hz),7.35(1H,d,J=3.6Hz),7.54(1H,dd,J=9.4,2.1Hz).
參考例56：
(7-氯-1-苯并噻吩-2-基)甲醇之製備
於7-氯-1-苯并噻吩-2-羧酸(藉化學會期刊Perkin Trans.1,1984,385之方法合成，1.00克，4.70毫莫耳)於四氫呋喃(17毫升)之溶液內，於0℃添加0.95莫耳/升 硼烷-四氫呋喃錯合物於四氫呋喃(9.90毫升，9.41毫莫耳)之溶液。混合物於室溫攪拌過夜，然後於該反應溶液內加水，及混合物於減壓下濃縮去除溶劑。於所得殘餘物添加飽和水性碳酸氫鈉溶液，及該混合物以乙酸乙酯萃取兩次。有機層經合併，以水及飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，及然後於減壓下濃縮。所得殘餘物以己烷-二異丙基醚洗滌獲得呈無色粉末之(7-氯-1-苯并噻吩-2-基)甲醇(842毫克，90%)。
APCI-MS m/z：216/218[M+NH4]+。
參考例57：
5-(三氟甲氧基)四氫茚-1-醇之製備
European Journal of Organic Chemistry，1999年，1775頁(Eur.J.Org.Chem.1999,1775)之方法之類似方式，將所得(2S)-1-(1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基氧基)-3-甲基-1,1-二苯基丁-2-胺(33毫克，0.1毫莫耳)懸浮於四氫呋喃(5毫升)，及然後於其中於室溫添加硼烷二甲基硫化物錯合物(10莫耳/升，0.1毫升，1毫莫耳)。混合物於同溫攪拌20分鐘，然後以1小時時間分成數份之方式添加以US6,159,996之方法之類似方式所得5-三氟甲氧基四氫茚-1-酮(0.217克，1毫莫耳)，及該混合物於室溫攪拌過夜。混合物冷卻至5℃，及然後於其中添加甲醇(2 毫升)。混合物於同溫攪拌1小時，及然後反應溶液經濃縮，及然後於其中添加氯仿。氯仿溶液傾倒入飽和水性氯化銨溶液內，及以氯仿萃取三次，及有機層以飽和鹽水洗滌。所得產物以硫酸鎂脫水及然後濃縮。於所得殘餘物內添加乙醚及己烷，及過濾去除所產生的白色固體。濾液經濃縮獲得粗產物5-(三氟甲氧基)四氫茚-1-醇(62.5毫克)。所得產物未經進一步純化即用於下個步驟。
藥理實驗
1. TRPM8抑制檢定分析
試驗化合物：實施例之化合物係用於TRPM8抑制檢定分析。
方法：化合物之功能活性係經由使用Ca2+敏感性螢光染料測量胞內鈣濃度變化而測定。螢光信號之改變係藉濱松(Hamamatsu)光子機能性藥物篩檢系統(FDSS)進行細胞成像技術監測。當使用薄荷腦活化時，容易監測胞內Ca2+濃度的增加。
穩定表現人類TRPM8之HEK293細胞生長於燒瓶內。於檢定分析當日，去除培養基，及細胞以磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)洗滌及以含2 mM伸乙基二胺四乙酸二鈉鹽(EDTA,2Na)之PBS收穫。然後細胞與含3 μM弗拉(Fura)-2AM及0.01%普隆尼克(Pluronic)F-127之檢定分析緩衝液培養60分鐘。隨後，每孔懸浮20,000至50,000細胞，於各孔內與試驗化合物(於不等濃度)於37℃培養20分鐘。藉100 μM薄荷腦提引出的胞內Ca2+變化係使用FDSS測量2分鐘。從四點濃度-反應研究決定IC50值。對各個資料點使用四孔的平均值產生曲線。
結果：下表19顯示各試驗化合物之IC50值。
2.於大鼠之活體內TRPM8拮抗檢定分析
試驗化合物：實施例之化合物係用於大鼠之TRPM8拮抗檢定分析。
方法：化合物之拮抗活性係於大鼠的「濕犬」晃動(WDS)模型中評比。回應於薄荷腦(亦即TRPM8促效劑)，大鼠呈現晃動行為。於薄荷腦投藥前使用TRPM8拮抗劑前處理大鼠 可抑制觀察的晃動行為。
為了評比TRPM8拮抗劑於史伯格拉利(Sprague Dawley(SD))雄大鼠中防止薄荷腦誘發晃動行為，於薄荷腦挑釁(challenge)(50毫克/千克，腹內，於10%美可哥(Macrogol)15羥基硬脂酸酯/鹽水)1小時前，投予試驗化合物(3毫克/千克，口服，於0.5%甲基纖維素；N=3-4頭/組)。計算薄荷腦投藥後5分鐘的自發性WDS。自發性WDS表現相對於載媒劑前處理的抑制作用係以抑制百分比表示，計算如下：%抑制=[1-(處理組WDS次數/載媒劑組WDS次數)]x100。
結果：下表20顯示於3毫克/千克各試驗化合物之抑制百分比。
(產業利用性)
本發明之化合物(I)可用於涉及TRPM8之各種疾病(例如慢性疼痛諸如神經病變性疼痛(較佳為冷痛覺異常或糖尿病性神經病變所引發的神經病變性疼痛))之預防及治療。

Claims (17)

  1. 一種下述通式之化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中 為包含與苯縮合之吡啶之雙環芳香族雜環，Y及Z之一者為CR2d，另一者為化學鍵；環B為(a)單環或雙環之芳香族烴；(b)單環或雙環之脂環族烴；(c)單環或雙環之芳香族雜環；或(d)單環或雙環之非芳香族雜環，環C為(a)苯；或(b)單環芳香族雜環，R1為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；(d)視需要經取代之烷氧基；(e)視需要經取代之苯基；(f)鹵原子；或(g)腈，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地為(a)氫；(b)視需要經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；(d)視需要經取代之烷氧基；(e)視需要經取代之苯基；(f)視需要經取代之單環芳香族雜環基；(g)視需要經取代之單環非芳香族雜環基；(h)鹵原子；或(i)腈，R3a、R3b、R3c及R3d各自獨立地為(a)氫；(b)視需要 經取代之烷基；(c)視需要經取代之環烷基；(d)視需要經取代之烷氧基；(e)視需要經取代之環烷氧基；(f)視需要經取代之苯基；(g)視需要經取代之單環芳香族雜環基；(h)視需要經取代之單環非芳香族雜環基；(i)視需要經取代之苯氧基；(j)鹵原子；或(k)羥基，或選自R3a、R3b、R3c及R3d中之兩個取代基係彼此結合而形成側氧基，R5及R6各自獨立地為(a)氫；(b)烷基；(c)鹵烷基；(d)環烷基；或(e)鹵環烷基，或R5及R6係其端基相互結合並與相鄰的碳原子一起形成單環脂環族烴，n為0、1或2，X為羧基、烷氧基羰基、羥基烷基、視需要經取代之胺基羰基、或視需要經取代之烷醯基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵原子、側氧基及羥基之基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、鹵原子及羥基之基團取代；(e)苯基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(f)鹵原子；或(g)腈，R2a、R2b、R2c及R2d各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷 基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、鹵原子、側氧基及羥基之基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基及鹵原子之基團取代；(e)苯基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(f)5至6員單環芳香族雜環基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(g)4至7員單環非芳香族雜環基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(h)鹵原子；或(i)腈，R3a、R3b、R3c及R3d各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自下列之基團取代：C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環芳香族雜環基、4至7員單環非芳香族雜環基(其中，該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6 鹵烷氧基及鹵原子之基團取代)、鹵原子、側氧基及羥基；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵原子及羥基之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自下列之基團取代：C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基(其中該環烷基及鹵環烷基可各自獨立地視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、苯基、5至6員單環芳香族雜環基、4至7員單環非芳香族雜環基(其中該苯基、芳香族雜環基及非芳香族雜環基可各自獨立地視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代)、鹵原子及羥基；(e)C3-C7環烷氧基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、鹵原子及羥基之基團取代；(f)苯基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(g)5至6員單環芳香族雜環基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(h)4至7員單環非芳香族雜環基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(i) 苯氧基，其可視需要經1至3個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C7環烷基、C3-C7鹵環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基及鹵原子之基團取代；(j)鹵原子；或(k)羥基，或選自R3a、R3b、R3c及R3d中之兩個取代基彼此結合而形成側氧基，R5及R6各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基；(c)C1-C6鹵烷基；(d)C3-C7環烷基；或(e)C3-C7鹵環烷基，或R5及R6係其端基相互結合並與相鄰的碳原子一起形成3至7員環的單環脂環族烴，X為(a)羧基；(b)C1-C6烷氧基羰基；(c)羥基-C1-C6烷基；(d)胺基羰基，其中氮原子可視需要經選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及腈之一個基團取代；或(e)C2-C7烷醯基，其可視需要經1至3個鹵原子取代。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環C為苯，及X為羧基，且係結合至環C之4-位置的胺基磺醯基部分。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為(a)單環或雙環之芳香族烴；或(b)單環或雙環之芳香族雜環，及n為0或1。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為(a)單環或雙環之芳香族烴；或(b)單環或雙環之芳香族雜環，及n為1。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中部分結構式： 為下式(A)之基團：
  7. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中部分結構式如下： 為下式(B)之基團：
  8. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中，R1為(a)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；(b)C3-C7環烷基；(c)C1-C6烷氧基；或(d)鹵原子，R2a、R2b及R2c為氫，R2d為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7 個鹵原子取代；(c)C3-C7環烷基；或(d)C1-C6烷氧基，R3a及R3b各自獨立地為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基，其可視需要經1至7個選自C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、及鹵原子之基團取代；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；或(e)鹵原子，R3c及R3d為氫，R5及R6為氫，n為1。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中環B為苯或吡啶，R1為甲基、三氟甲基、異丙基、環丙基或甲氧基，R3a及R3b各自獨立自為(a)氫；(b)C1-C6烷基，其可視需要經1至7個選自C3-C7環烷基(其中該環烷基可視需要經1至3個選自C1-C6烷基及C1-C6鹵烷基之基團取代)、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、及鹵原子之基團取代；(c)C3-C7環烷基；(d)C1-C6烷氧基，其可視需要經1至7個鹵原子取代；或(e)鹵原子。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受 之鹽，該化合物係選自由下列所組成之組群：4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[[3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[[4-(1-乙氧基-2,2,2-三氟-1-甲基乙基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(3-甲基喹啉-2-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[[4-氟-3-(三氟甲基)苄基](3-甲基喹啉-2-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[(4-第三丁基苄基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[4-(環丙基甲基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[4-氟-3-(三氟甲基)苄基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)(2-萘基甲基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(1-甲氧基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-({(4-氯異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺 基}磺醯基)苯甲酸；4-{[(4-甲基異喹啉-3-基)(5,6,7,8-四氫萘-2-基甲基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[(2,3-二氫-1H-茚-5-基甲基)(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[(1,1-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[(2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[(3,3--二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[[(1-苯并噻吩-2-基)甲基](4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(1,4-二甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；及4-({(4-甲基異喹啉-3-基)[4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-1-甲基乙基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽，該化合物係選自由下列所組成之組群：4-({(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-({(1-甲氧基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-({(1-異丙基-4-甲基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲 氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苄基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[4-(三氟甲氧基)苄基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苄基}(1-環丙基-4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苄基}(4-甲基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({[4-(三氟甲氧基)苄基][4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-[((4-環丙基異喹啉-3-基){[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}胺基)磺醯基]苯甲酸；4-{[{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苄基}(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-{[{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苄基}(4-環丙基異喹啉-3-基)胺基]磺醯基}苯甲酸；4-({(4-環丙基異喹啉-3-基)[5-(三氟甲氧基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}磺醯基)苯甲酸；4-({{3-氯-4-[環丙基(二氟)甲基]苄基}[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸；及4-({{4-[環丙基(二氟)甲基]-3-氟苄基}[4-(三氟甲基)異喹啉-3-基]胺基}磺醯基)苯甲酸。
  12. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第1項所述之化 合物或其醫藥上可接受之鹽作為活性成分。
  13. 一種如申請專利範圍第1項所述之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，係用於藥物之製造。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防或治療選自慢性疼痛、頭痛、泌尿疾病、癌瘤、呼吸疾病、胃腸疾病、精神疾病、神經疾病或皮膚炎之疾病或病況。
  15. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防或治療選自慢性疼痛或泌尿疾病之疾病或病況。
  16. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組成物，其中該醫藥組成物係用於預防或治療選自神經變性疼痛、傷害感受性疼痛或混合性疼痛之疾病或病況。
  17. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該藥物係用於預防或治療選自慢性疼痛、頭痛、泌尿疾病、癌瘤、呼吸疾病、胃腸疾病、精神疾病、神經疾病或皮膚炎之疾病或病況。
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