JP5684401B2 - Ｔｒｐｍ８遮断効果を有するスルホンアミド化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し医薬として有用な新規スルホンアミド化合物に関する。
ＴＲＰ（transient receptor potential）チャネルは、様々な物理的（例えば、温度、浸透圧、機械）および化学的刺激によって活性化される非選択性陽イオンチャネルである。ＴＲＰチャネルスーパーファミリーの一部は温度応答性で、それらのチャネルは侵害性の冷熱から侵害性の温熱まで各チャネルの固有の温度域で活性化される。ＴＲＰメラスタチン８（ＴＲＰＭ８）は、ＴＲＰチャネルスーパーファミリーのメラスタチンサブグループに属している。ＴＲＰＭ８は冷熱とメントールに感受性があることから、cold menthol receptor-1（ＣＭＲ−１）（例えば、非特許文献１）とも呼ばれている。ＴＲＰＭ８は、メントールおよびイシリン等の化学物質によって活性化されること、ならびに冷温〜低温（８〜２８℃）によって活性化されることが知られている。
ＴＲＰＭ８は一次侵害受容ニューロン（Ａ−δおよびＣ−線維）に存在し、炎症性のセカンドメッセンジャーシグナルによっても調節されている（例えば、非特許文献２および３）。Ａ−δおよびＣ−線維上に存在するＴＲＰＭ８は、これらのニューロンが変化した病態において、しばしば灼熱痛を呈する冷熱感受性異常の原因となり得る。後肢に冷アロディニアを発現する神経障害性疼痛モデルであるラット絞扼性神経損傷（ＣＣＩ）モデルにおいて、一次求心性神経におけるＴＲＰＭ８の免疫染色の増加がみられている（例えば、非特許文献４）。また、マウスのオキサリプラチン誘発冷アロディニアモデルにおいては、一次求心性神経におけるＴＲＰＭ８の発現の増加がみられている（例えば、非特許文献５）。
化学物質での冷却あるいは熱的な冷却による寒冷不耐症と矛盾熱感は密接に類似した症状であり臨床疾患の広範囲でみられることから、新規の抗痛覚過敏薬あるいは抗アロディニア薬としてＴＲＰＭ８調節薬を開発することが期待されている。ＴＲＰＭ８は脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺および免疫細胞にも発現することから、広範囲な疾患に対して治療効果を示す可能性がある。
ＴＲＰＭ８調節薬としては、Ｎ−ベンゾチオフェニルスルホンアミド化合物（例えば、特許文献１）、Ｎ−ベンズイミダゾリルスルホンアミド化合物（例えば、特許文献２）、Ｎ−フェニルスルホンアミド化合物、Ｎ−ピリジルスルホンアミド化合物（例えば、特許文献３）等が知られている。しかしながら、ピリジンとベンゼンが縮合したまたはピリジンと単環式の芳香族複素環が縮合した二環式の芳香族複素環が、スルホニルアミノ基と結合した構造を有する化合物がＴＲＰＭ８の遮断効果を有することは、これまで報告されていない。
国際公開第２００９／０１２４３０号パンフレット 国際公開第２０１０／１４４６８０号パンフレット 国際公開第２０１０／１２５８３１号パンフレット
Ｄ．Ｄ．ＭｃＫｅｍｙ、他２名、"Identification of a cold receptor reveals a general role for ＴＲＰ channels in thermosensation"、ネイチャー（Nature）、２００２年、４１６巻、６８７６号、p.52-58 Ｊ．Ａｂｅ、他４名、"Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8"、ニューロサイエンス レターズ（Neuroscience Letters）、２００６年、３９７巻、１−２号、p.140-144 Ｌ．Ｓ．Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ、他４名、"Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation"、ザ ジャーナル オブ ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）、２００５年、２５巻、４９号、p.11322-11329 Ｈ．Ｘｉｎｇ、他４名、"TRPM8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury"、ザ ジャーナル オブ ニューロサイエンス（The Journal of Neuroscience）、２００７年、２７巻、５０号、p.13680-13690 Ｐ．Ｇａｕｃｈａｎ、他３名、"Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice"、ニューロサイエンス レターズ（Neuroscience Letters）、２００９年、４５８巻、２号、p.93-95
本発明の目的は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し医薬として有用な新規スルホンアミド化合物を提供するものである。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005684401
［式中、環Ａは、（ａ）ピリジンとベンゼンが縮合した；または（ｂ）ピリジンと単環式の芳香族複素環が縮合した二環式の芳香族複素環であり（当該環Ａは、該環Ａを構成するピリジン環の窒素原子の隣接位の炭素原子で、スルホニルアミノ基と結合している）、
環Ｂは、（ａ）単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素；（ｂ）単環式もしくは二環式の脂環式炭化水素；（ｃ）単環式もしくは二環式の芳香族複素環；または（ｄ）単環式もしくは二環式の非芳香族複素環であり、
環Ｃは、（ａ）ベンゼン；または（ｂ）単環式の芳香族複素環であり、
Ｒ１は、（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；（ｅ）置換されていてもよいフェニル；（ｆ）ハロゲン；または（ｇ）ニトリルであり、
Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；（ｅ）置換されていてもよいフェニル；（ｆ）置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基；（ｇ）置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基；（ｈ）ハロゲン；または（ｉ）ニトリルであり、
Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；（ｅ）置換されていてもよいシクロアルコキシ；（ｆ）置換されていてもよいフェニル；（ｇ）置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基；（ｈ）置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基；（ｉ）置換されていてもよいフェノキシ；（ｊ）ハロゲン；または（ｋ）ヒドロキシであるか、あるいは、
Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄから選ばれる２つの置換基が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）アルキル；（ｃ）ハロゲノアルキル；（ｄ）シクロアルキル；または（ｅ）ハロゲノシクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が互いにそれらの末端で結合して隣接炭素原子と単環式の脂環式炭化水素を形成し、
ｎは、０、１または２であり、
Ｘは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいアルカノイルである。］
で表される化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩、またはそれらのプロドラッグに関する。
式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＴＲＰＭ８遮断効果を示すとともに、ＴＲＰＭ８アゴニストで誘発された行動に対する優れた抑制効果を示す。このため、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛（好ましくは、冷アロディニアもしくは糖尿病性神経障害による神経障害性疼痛）等の慢性疼痛）の予防・治療のための医薬として有用である。
本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
用語「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。
用語「アルケニル」とは、１つの炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数２〜４の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味する。
用語「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の脂環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられ、好ましくは、炭素数３〜６の脂環式飽和炭化水素基を意味する。
用語「シクロアルケニル」とは、１つの炭素−炭素二重結合を有する炭素数３〜７の脂環式不飽和炭化水素を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルが挙げられ、好ましくは、炭素数３〜６の脂環式不飽和炭化水素を意味する。
用語「ハロゲン」または「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、塩素およびフッ素が好ましい。
用語「アルコキシ」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖に酸素原子が結合した基を意味する。
用語「シクロアルコキシ」とは、上記炭素数３〜７のシクロアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシまたはシクロヘキソキシが挙げられ、好ましくは、炭素数３〜６の脂環式飽和炭化水素に酸素原子が結合した基を意味する。
用語「アルカノイル」とは、アルキルがカルボニルに結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブチリル、ペンタノイルおよびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖がカルボニルに結合した基を意味する。
用語「ハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」および「ハロゲノシクロアルキル」とは、それぞれ、１−７個のハロゲン原子で置換された上記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルを意味する。
用語「単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素」とは、環構成炭素数６〜１１の単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素を意味し、例えば、ベンゼン等の単環式の芳香族炭化水素；ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インデン、インダンまたはアズレン等の環構成炭素数９〜１１の二環式の芳香族炭化水素が挙げられる。
用語「単環式の脂環式炭化水素」とは、環構成炭素数３〜７の単環式の脂環式炭化水素を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンまたはシクロヘキセンが挙げられ、好ましくは、環構成炭素数３〜６の単環式の脂環式炭化水素を意味する。
用語「単環式もしくは二環式の脂環式炭化水素」とは、環構成炭素数３〜１２の単環式もしくは二環式の脂環式炭化水素を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンまたはシクロヘキセン等の環構成炭素数３〜７の単環式の脂環式炭化水素；ビシクロオクタン、ビシクロノナン、ビシクロノネン、ビシクロデカン、ビシクロデセン、スピロオクタン、スピロノナン、スピロデカンまたはスピロウンデカン等の環構成炭素数８〜１２の二環式の脂環式炭化水素が挙げられる。
用語「単環式の芳香族複素環」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジンが挙げられる。
用語「単環式もしくは二環式の芳香族複素環」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜１１員の単環式もしくは二環式の芳香族複素環を意味し、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジンまたはピリダジン等の５〜６員の単環式の芳香族複素環；インドール、インドリン、イソインドリン、インダゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリンまたはキナゾリン等の８〜１１員の二環式の芳香族複素環が挙げられる。
用語「単環式もしくは二環式の非芳香族複素環」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜１２員の単環式もしくは二環式の非芳香族複素環を意味し、例えば、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロイソオキサゾールおよびモルホリン等の４〜７員の単環式の非芳香族複素環；オクタヒドロインドリン、オクタヒドロベンゾフラン、オクタヒドロベンゾチオフェン、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オキサアザスピロノネン、オキサアザスピロデセン、オキサアザスピロウンデセン等の８〜１２員の二環式の非芳香族複素環が挙げられる。
用語「単環式の芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジルが挙げられる。
用語「単環式の非芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の単環式の非芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイソオキサゾリルおよびモルホリルが挙げられる。
以下に、式（Ｉ）で表される化合物中の各記号の定義について詳述する。
環Ａで表される「ピリジンと単環式の芳香族複素環が縮合した二環式の芳香族複素環」における単環式の芳香族複素環としては、ピロール、チオフェンまたはピリジンが好ましい。
環Ａは、好ましくは（ａ）ピリジンとベンゼンが縮合した；（ｂ）ピリジンとピロールが縮合した；（ｃ）ピリジンとチオフェンが縮合した；または（ｄ）ピリジンとピリジンが縮合した二環式の芳香族複素環であり、とりわけ好ましくはピリジンとベンゼンが縮合した二環式の芳香族複素環であり、具体的にはキノリン（とりわけ、キノリン−２−イル）またはイソキノリン（とりわけ、イソキノリン−３−イル）が好ましい。
環Ｂで表される「単環式または二環式の芳香族炭化水素」としては、ベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、またはインダンが好ましい。
環Ｂで表される「単環式または二環式の脂環式炭化水素」としては、シクロペンタンまたはシクロヘキサンが好ましい。
環Ｂで表される「単環式または二環式の芳香族複素環」としては、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリンまたはイソキノリンが好ましい。
環Ｂで表される「単環式または二環式の非芳香族複素環」としては、ピペリジンまたはオキサアザスピロデセンが好ましい。
環Ｂは、好ましくは（ａ）単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素；または（ｂ）単環式もしくは二環式の芳香族複素環であり、具体的にはベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、インドール、インダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリンまたはイソキノリンが好ましく、より好ましくは、ベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、チオフェン、ピリジン、インドールまたはベンゾチオフェンが挙げられ、とりわけ好ましくは、ベンゼン、ナフタレン（とりわけナフタレン−２−イル）、テトラヒドロナフタレン（とりわけ、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）、インダン（とりわけインダン−１−イルまたはインダン−５−イル）、ピリジン（とりわけ、ピリジン−２−イル）またはベンゾチオフェン（とりわけベンゾチオフェン−２−イル）が挙げられる。
環Ｃで表される「単環式の芳香族複素環」としては、チオフェンまたはピリジンが好ましい。
環Ｃは、好ましくはベンゼン、チオフェンまたはピリジンであり、とりわけベンゼンが好ましい。
Ｒ１における「置換されていてもよいアルキル」の置換基の数は１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシを挙げることができる。
Ｒ１における「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基の数は１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、アルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ１における「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基の数は１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシを挙げることができる。
Ｒ１における「置換されていてもよいフェニル」の置換基の数は１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ１は、好ましくは（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；または（ｅ）ハロゲンである。より好ましくは、（ａ）水素；（ｂ）ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、具体的には、水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、オキソエチル、ヒドロキシエチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、クロロまたはブロモが好ましい。とりわけ、（ａ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｄ）ハロゲンが好ましく、具体的には、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはメトキシが好ましい。より好ましくは、メチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルである。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃまたはＲ２ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルコキシ、シクロアルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシを挙げることができる。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃまたはＲ２ｄにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、アルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃまたはＲ２ｄにおける「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルコキシ、シクロアルキルおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃまたはＲ２ｄにおける「置換されていてもよいフェニル」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃまたはＲ２ｄにおける「置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃまたはＲ２ｄにおける「置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、好ましくは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；または（ｄ）ハロゲンである。より好ましくは、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または（ｄ）ハロゲン、具体的には、水素、メチル、シクロプロピルまたは塩素が好ましい。とりわけ、水素が好ましい。
Ｒ２ｄは、好ましくは、（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；（ｅ）置換されていてもよいフェニル；（ｆ）置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基；（ｇ）置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基；または（ｈ）ハロゲンである。より好ましくは、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；（ｅ）フェニル；（ｆ）５−６員の単環式の芳香族複素環基；（ｇ）単環式の非芳香族複素環基；または（ｈ）ハロゲンであり、具体的には、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エチル、ヒドロキシエチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェニル、ピリジル、ピロリジル、フッ素、塩素または臭素が好ましい。とりわけ、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシが好ましく、具体的には、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、メトキシまたはエトキシが好ましい。より好ましくは、水素、イソプロピル、またはシクロプロピルである。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄにおける「置換されていてもよいアルキル」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル（当該シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立してアルキルおよびハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基によって置換されていてもよい）、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、フェニル、単環式の芳香族複素環基、単環式の非芳香族複素環基（当該フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立してアルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基によって置換されていてもよい）、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシを挙げることができる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシを挙げることができる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄにおける「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル（当該シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立してアルキルおよびハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基によって置換されていてもよい）、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、フェニル、単環式の芳香族複素環基、単環式の非芳香族複素環基（当該フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立してアルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基によって置換されていてもよい）、ハロゲンおよびヒドロキシを挙げることができる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄにおける「置換されていてもよいシクロアルコキシ」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−７個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシを挙げることができる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄにおける「置換されていてもよいフェニル」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄにおける「置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄにおける「置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄにおける「置換されていてもよいフェノキシ」の置換基の数はそれぞれ１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンを挙げることができる。
Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、好ましくは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；（ｅ）置換されていてもよいシクロアルコキシ；（ｆ）置換されていてもよいフェニル；（ｇ）置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基；（ｈ）置換されていてもよいフェノキシ；（ｉ）ハロゲン；または（ｊ）ヒドロキシである。より好ましくは、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；（ｅ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ；（ｆ）１−３個のハロゲンで置換されていてもよいフェニル；（ｇ）５−６員の単環式の芳香族複素環基；（ｈ）フェノキシ；（ｉ）ハロゲン；または（ｊ）ヒドロキシであり、とりわけ、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンが好ましい。
Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、とりわけ、水素が好ましい。
ｎは、０または１が好ましい。
Ｘにおける「置換されていてもよいアミノカルボニル」の置換基の数は、１個あってよい。そのような置換基として、例えば、アルキル、アルコキシおよびニトリルを挙げることができる。
Ｘにおける「置換されていてもよいアルカノイル」の置換基の数は１または複数（例えば、１−３個）あってよく、置換基は同一または異なっていてよい。そのような置換基として、例えば、ハロゲンを挙げることができる。
Ｘは好ましくは、（ａ）カルボキシ；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびニトリルから選ばれる１個の基で窒素原子が置換されていてもよいアミノカルボニル；（ｅ）１−３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイルである。とりわけ（ａ）カルボキシまたは（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびニトリルから選ばれる1個の基で窒素原子が置換されていてもよいアミノカルボニルが好ましく、とりわけカルボキシが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の薬理的に許容しうる塩として、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等の第２族金属塩；亜鉛またはアルミニウムとの塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−グルコサミン、トリエタノールアミン、デヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物の薬理的に許容しうる塩には、それらの分子内塩、水和物、および溶媒和物を包含する。
用語「プロドラッグ」とは、体内で、例えば血中での加水分解によって、薬理作用を有する活性形に変換される化合物を意味する。薬理的に許容しうるプロドラッグの例は文献［T. ヒグチおよびV. ステラ、新規ドラッグデリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems）、“薬物設計における生体可逆的担体（Bioreversible Carriers in Drug Design）”、エドワード B. ロッシュ編、米国薬学会およびペルガモンプレス（American Pharmaceutical Association and Pergamon Press）、A.C.S. Symposium Series、第14巻、（1987）；およびD. フレイシャー、R. ボンおよび B. H. スチュワート、“経口ドラッグデリバリーの改善：プロドラッグの使用による可溶性の限界の克服（Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs）”、Advanced Drug Delivery Reviews（1996）19（2）：115-130）］に記載されている。プロドラッグの例として、式（Ｉ）で表される化合物がカルボン酸化合物の場合、メチルエステル、エチルエステル、二重エステルなどのエステルが挙げられる。
本発明の化合物は、場合により、置換基のいずれか１つに含まれている１以上の不斉炭素原子を有しうる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態またはこれらの混合物で存在しうる。本発明の化合物は、立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。式（Ｉ）で表される化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマーの形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１は、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいフェニル；（ｆ）ハロゲン；または（ｇ）ニトリルであり、
Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいフェニル；（ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい５−６員の単環式の芳香族複素環基；（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい４−７員の単環式の非芳香族複素環基；（ｈ）ハロゲン；または（ｉ）ニトリルであり、
Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル（当該シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、フェニル、５−６員の単環式の芳香族複素環基、４−７員の単環式の非芳香族複素環基（当該フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル（当該シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、フェニル、５−６員の単環式の芳香族複素環基、４−７員の単環式の非芳香族複素環基（当該フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ；（ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいフェニル；（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい５−６員の単環式の芳香族複素環基；（ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい４−７員の単環式の非芳香族複素環基；（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいフェノキシ；（ｊ）ハロゲン；または（ｋ）ヒドロキシであるか、あるいは、
Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄから選ばれる２つの置換基が一緒になって、オキソを形成し、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または（ｅ）Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６は互いにそれらの末端で結合して隣接炭素原子と３−７員の脂環式の単環式炭化水素を形成し、
Ｘは、（ａ）カルボキシ；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびニトリルから選ばれる１個の基で窒素原子が置換されていてもよいアミノカルボニル；または（ｅ）１−３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイルである。
本発明の他の好ましい実施態様において、環Ａは、キノリン、イソキノリンまたはピロロピリジンである。
本発明のさらに他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ−Ａ）：
Figure 0005684401
 ［式中、
Figure 0005684401
 は、（ａ）ピリジンとベンゼンが縮合した；または（ｂ）ピリジンと単環式の芳香族複素環が縮合した二環式の芳香族複素環であり（当該式中ＹおよびＺは、いずれか一方がＣＲ２ｄであり、他方が化学結合である）、
他は、上記と同義である］で表される。この実施態様において、
Figure 0005684401
 は、好ましくは
Figure 0005684401
 ［式中、記号は上記と同義である。］である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、環Ｃはベンゼンであり、Ｘはカルボキシであり、該カルボキシは環Ｃにおいてアミノスルホニル基の４位である。
他の好ましい実施態様において、本発明の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｂ）：
Figure 0005684401
 ［式中、記号は上記と同義である。］で表される。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、下式
Figure 0005684401
 ［式中、記号は上記と同義である。］で表される。
本発明のさらに他の実施態様において、好ましくは、環Ｂは（ａ）単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素；または（ｂ）単環式もしくは二環式の芳香族複素環であり、ｎは０または１である。より好ましくは、環Ｂは、ベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インダン、ピリジン、インドール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、またはベンゾチオフェンであり、とりわけ好ましくは、ベンゼン、ナフタレン（とりわけナフタレン−２−イル）、テトラヒドロナフタレン（とりわけ、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−６−イル）、インダン（とりわけインダン−１−イルまたはインダン−５−イル）、ピリジン（とりわけ、ピリジン−２−イル）またはベンゾチオフェン（とりわけベンゾチオフェン−２−イル）である。
この実施態様において、好ましくは、部分構造
Figure 0005684401
 は、式（Ａ）：
Figure 0005684401
 ［式中、記号は上記と同義である。］である。
他の実施態様において、好ましくは、部分構造
Figure 0005684401
 は、式（Ｂ）：
Figure 0005684401
 ［式中、記号は上記と同義である。］である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、Ｒ１は（ａ）１−７個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｄ）ハロゲンであり、
Ｒ２ａ，Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは水素であり、
Ｒ２ｄは（ａ）水素；（ｂ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは水素であり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、
ｎは１である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、部分構造
Figure 0005684401
 は、式（Ｃ）：
Figure 0005684401
 ［式中、ｐは１または２を意味し、その他の記号は上記と同義である。］であり、
Ｒ１は（ａ）１−７個のハロゲンで置換されていても良いＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｄ）ハロゲンであり、
Ｒ２ａ，Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは水素であり、
Ｒ２ｄは（ａ）水素；（ｂ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンである。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、部分構造式（Ａ）:
Figure 0005684401
 は、以下の部分構造式（Ａ−Ｉ）：
Figure 0005684401
 ［式中、記号は上記と同義である。］であり、
環Ｂはベンゼンまたはピリジン（とりわけ、ピリジン−２−イル）であり、
Ｒ１はメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはメトキシであり、
Ｒ２ｄは（ａ）水素；（ｂ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは水素であり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、
ｎは１である。
この実施態様において、好ましくは、部分構造式（Ａ）：
Figure 0005684401
 は、以下の部分構造式（Ａ−ＩＩ）：
Figure 0005684401
 であり、
環Ｂはベンゼンまたはピリジン（とりわけ、ピリジン−２−イル）であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは水素であり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、
ｎは１である。
この実施態様において、より好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンである。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、部分構造式（Ａ）：
Figure 0005684401
 は、以下の部分構造式（Ａ−ＩＩＩ）：
Figure 0005684401
 であり、
環Ｂはベンゼンであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは水素であり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、
ｎは１である。
この実施態様において、より好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンである。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、部分構造式（Ａ）：
Figure 0005684401
 は、以下の部分構造式（Ａ−ＩＶ）：
Figure 0005684401
 ［式中、Ｍｅはメチルであり、他の記号は上記と同義である］であり、
環Ｂはベンゼンであり、
Ｒ２ｄは（ａ）水素；（ｂ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；または（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは水素であり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、
ｎは１である。
この実施態様において、より好ましくは、Ｒ２ｄは水素、イソプロピルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンである。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、部分構造式（Ａ）：
Figure 0005684401
 は、以下の部分構造式（Ａ−Ｖ）：
Figure 0005684401
 ［式中、記号は上記と同義である。］であり、
環Ｂはベンゼンであり、
Ｒ１はイソプロピルまたはメトキシであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは水素であり、
Ｒ５およびＲ６は水素であり、
ｎは１である。
この実施態様において、より好ましくは、Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンである。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、部分構造式：
Figure 0005684401
 は、式（Ｄ）：
Figure 0005684401
 ［式中、記号は上記と同義である。］であり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンである。
本発明の好ましい化合物は、以下の群：
４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−｛［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−｛［［４−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−（｛（３−メチルキノリン−２−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−｛［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［（４−ｔ−ブチルベンジル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［［４−（シクロプロピルメチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）（２−ナフチルメチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−（｛（１−メトキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛（４−クロロイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルメチル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［［（１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−（｛（１，４−ジメチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；および
４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；または
その薬理的に許容し得る塩、またはそれらのプロドラッグから選ばれる。
本発明の他の好ましい化合物は、以下の群：
４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛（１−メトキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛（１−イソプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−｛［｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−｛［｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−３−フルオロベンジル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−［（（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）スルホニル］安息香酸；
４−｛［｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−｛［｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−３−フルオロベンジル｝（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
４−（｛｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；および
４−（｛｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−３−フルオロベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；または
その薬理的に許容し得る塩、またはそれらのプロドラッグから選ばれる。
本発明の化合物は、ピリジンとベンゼンが縮合したまたはピリジンと単環式の芳香族複素環が縮合した二環式の芳香族複素環が、スルホニルアミノ基と結合した新規構造を有し、メントール誘発カルシウム流入抑制試験において優れたＴＲＰＭ８遮断効果を示す。また本発明の化合物は、ラットにおいて、ＴＲＰＭ８アゴニスト（例えば、メントールやイシリン）で誘発された、例えばウェットドッグシェイク（Wet Dog Shakes）などに対する優れた抑制効果を示す。
このため、本発明の化合物は、
（ａ）慢性疼痛：例えば、神経障害性疼痛（例えば冷アロディニア、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群、化学療法による末梢神経障害、三叉神経痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷疼痛、神経痛、もしくは神経損傷による神経障害性疼痛）、侵害受容性疼痛（例えば、関節リウマチ、変形性関節症、術後疼痛、もしくは筋筋膜痛）、もしくは混合疼痛（例えば、癌性疼痛、線維筋痛症候群、もしくは慢性腰痛）；
（ｂ）頭痛：例えば、片頭痛、もしくは群発性もしくは緊張性頭痛；
（ｃ）泌尿器疾患：例えば、排尿筋過活動、過活動膀胱、尿失禁、神経因性膀胱、排尿筋反射亢進、特発性排尿筋過活動、排尿筋不安定、間質性膀胱炎、前立腺肥大症、慢性前立腺炎、もしくは下部尿路症状；
（ｄ）癌疾患：例えば、前立腺癌、もしくは乳癌；
（ｅ）呼吸器疾患：例えば、喘息、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、もしくは肺高血圧症；
（ｆ）消化器疾患：例えば、過敏性腸症候群；
（ｇ）精神疾患：例えば、気分障害（例えば、抑うつ、もしくは双極性障害）、もしくは不安障害（例えば不安症）；
（ｈ）神経疾患：例えば、神経変性疾患、もしくは脳卒中；または
（ｉ）皮膚病：例えば、掻痒症
の予防または治療に有用である。本発明の化合物は、好ましくは、慢性疼痛または泌尿器疾患、とりわけ慢性疼痛の予防または治療に有用である。
本発明の化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩、またはそれらのプロドラッグは、経口的にも非経口的にも投与することができ、好適な医薬製剤の形態で使用することができる。経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、または溶液製剤、懸濁液製剤、乳化液製剤が挙げられる。非経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、坐剤；注射用蒸留水、生理的食塩水またはグルコース水溶液を用いる注射剤や静脈内点滴剤；および吸入製剤が挙げられる。
本明細書の医薬組成物は、用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶匙一杯等あたり、有効成分を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ）含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で投与しうる。本発明で記載の疾患を処置する方法は、また、本明細書に定義された化合物のいずれかと薬理的に許容しうる担体を含む医薬組成物を用いて行われる。投与形態は、有効成分を約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ）含有し、選択された投与モードに好適な任意の形態に構築しうる。しかしながら、用量は、投与経路、被験体の要求、処置される状態の重篤度および使用される化合物によって異なる。毎日投与または周期後投与のいずれをも使用しうる。
本発明の化合物（Ｉ）は、下記のスキーム１、２または３記載の方法で製造することができるが、化合物（Ｉ）の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本発明の化合物のいずれの製造プロセスの間においても、関与する分子における感受性基または反応性基を保護することが、要求および／または所望される。これは、慣用の保護基を用いて達成しうる。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、T.W.Greeneら、"Protecting Groups in Organic Synthesis"，John Wiley & Sons，New York、2006を参照されたい。保護基は、当業者に慣用の方法を用いて、その後の工程で除去しうる。
スキーム１：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、ＬＧは、脱離基を意味し、例えば、塩素、臭素等のハロゲン、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメチルスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシが挙げられ、
その他の記号は、上記と同様である）
化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。得られた化合物を化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
工程１：
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）と化合物（Ｖ）を、溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより製造することができる。
縮合に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドが挙げられ、また、下記のアミンを溶媒として用いることもできる。これらの溶媒は単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ピリジン等のアミン；またはクロロホルム等のハロゲノ炭化水素である。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、塩基の例として、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられ、好ましくは、ピリジン等のアミンである。
反応は、低温、室温、または高温、例えば、０℃〜１２０℃で行なうことができる。
なお、当該縮合反応において、２当量の化合物（Ｖ）が１当量の化合物（ＩＶ）と縮合したスルホンイミド化合物が得られた場合は、該スルホンイミド化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、対応する化合物（ＩＩ）を得ることができる。
工程２：
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより製造することができる。
縮合に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドが挙げられ、また、下記のアミンを溶媒として用いることもできる。これらの溶媒は単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドである。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、塩基の例として、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属である。
反応は、低温、室温または高温、例えば、−２０℃〜８０℃で行なうことができる。
スキーム２：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、記号は、上記と同様である）
化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。得られた化合物を化合物（ＶＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
工程１：
化合物（ＩＩ）は、スキーム１、工程１記載の方法に準じて製造することができる。
工程２：
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩ）を、溶媒中、光延反応（Mitsunobu reaction）させることにより製造することができる。
光延反応は、好適な溶媒中、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸化合物の存在下に行なうことができる。
ホスフィンの例は、トリフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、（４−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンが挙げられる。アゾジカルボン酸化合物の例は、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジブチルアゾジカルボキシラート、アゾジカルボニルジピペラジン、テトラメチルアゾジカルボキサミドが挙げられる。または、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸化合物に代えてシアノメチレントリブチルホスホランの存在下に反応を行なうことができる。
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドが挙げることができる。これらの溶媒は単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテルである。
反応は、低温、室温または高温、例えば、−２０℃〜８０℃で行なうことができる。
スキーム３：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、記号は、上記と同様である）
化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（ＩＸ）と反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。得られた化合物を化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
工程１：
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を、溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下に縮合させることにより製造することができる。
縮合に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドが挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができる。本反応においては無溶媒が好ましい。
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、塩基の例として、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられる。過剰量の化合物（ＩＸ）を塩基として用いることもできる。本反応における好ましい塩基は、過剰量の化合物（ＩＸ）である。
反応は、高温、例えば、１００℃〜２５０℃で行なうことができ、また、マイクロ波照射により好適に行える。
工程２：
化合物（Ｉ）は、スキーム１、工程１記載の方法に準じて製造することができる。
また、上記製法で製造された化合物（Ｉ）、または化合物（Ｉ）を製造する間に得られた中間体化合物について、慣用の方法により相互変換を行なってもよい。
環Ｂがインドールである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する環Ｂがインドリンである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を酸化することにより製造することができる。
酸化反応は、好適な溶媒中、酸化剤の存在下に行なうことができる。
酸化剤の例は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンが挙げられる。溶媒は、反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例として、例えば、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素が挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが置換されていてもよいフェニルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物（以下、置換されていてもよいフェニルを有する化合物とも記す）は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物（以下、ハロゲンを有する化合物とも記す）を、Ａｒ１Ｂ（ＯＨ）２もしくはその環状ホウ酸エステル、Ａｒ１ＢＦ３ＫまたはＡｒ１Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３（式中、Ａｒ１は置換されていてもよいフェニルを意味し、ｎ−Ｂｕはブチルを意味する）等とカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、慣用のアリールカップリング反応、例えば、スズキカップリング法（参考文献として、Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513（1981）; Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758（1985）; Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483（1995）; Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381（1992）; Martin et al., Acta Chemica Scand inavica 47:221-230（1993）; Wallace et al., Tetrahedron Lett. 43:6987-6990（2002）およびMolander et al., J. Org. Chem. 68:4302-4314（2003）参照）およびスチレ（Stille）カップリング法（参考文献として、Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524（1986）およびLiebeskind et al., J. Org. Chem. 59:5905-5911（1994）参照）により行うことができる。
カップリング反応は、好適な溶媒中、リガンド、塩基および添加剤を伴ってまたは伴わずにパラジウム触媒の存在下に行うことができる。
パラジウム触媒の例は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体および塩化パラジウム（ＩＩ）である。塩基の例として、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；三塩基性リン酸カリウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウムおよびフッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。リガンドの例として、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、テトラフルオロホウ酸トリｔ−ブチルホスホニウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、ジ（１-アダマンチル）ブチルホスフィンが挙げられる。添加物の例として、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。
溶媒は、カップリング反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例として、例えば、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；メタノール、エタノールおよび２−プロパノール等のアルコール；水が挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができる。
カップリング反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜１５０℃で行うことができる。
置換基Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基もしくは置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ａｒ２Ｂ（ＯＨ）２，Ａｒ２ＢＦ３ＫもしくはＡｒ２Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３（式中、Ａｒ２は置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基もしくは置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基を意味し、ｎ−Ｂｕは上記と同義である）とカップリングさせることにより製造することができる。
この反応は、ハロゲンを有する化合物から置換されていてもよいフェニルを有する化合物を製造する上記のカップリング反応の方法に準じて行なうことができる。
置換基Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、環構成原子に窒素原子を含む置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基であって、当該窒素原子で環Ａまたは環Ｂと結合している化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、窒素原子が水素で置換された対応する単環式の非芳香族複素環基とカップリングさせることにより製造することができる。
この反応は、慣用のアミノ化法、例えば、Buchwald-Hartwigアミノ化法（参考文献として、Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem. 576（1999）125-146.）により行なうことができる。
具体的には、ハロゲンを有する化合物から置換されていてもよいフェニルを有する化合物を製造する上記のカップリング反応の方法に準じて行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが置換されていてもよいアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をアルキル化することで製造することができる。
アルキル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲンである化合物（Ｉ）またはその中間体化合物を、アルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）、次いで対応するハロゲノアルキル（例えば、ヨードアルキル）で順次処理することにより行なえる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがメチルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、メチルホウ酸もしくはその環状ホウ酸エステル、トリメチルボロキシンまたはメチルトリフルオロボラートカリウム塩とカップリングさせることにより製造することができる。
この反応は、ハロゲンを有する化合物から置換されていてもよいフェニルを有する化合物を製造する上記のカップリング反応の方法に準じて行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ｒ７Ｂ（ＯＨ）２またはＲ７ＢＦ３Ｋ（式中、Ｒ７は置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニルを意味する）とカップリングさせて、置換されていてもよいアルケニル化合物を得て、これを水素添加することにより製造することができる。
置換されていてもよいアルケニル化合物の製造反応は、ハロゲンを有する化合物から置換されていてもよいフェニルを有する化合物を製造する上記のカップリング反応の方法に準じて行なうことができる。
置換されていてもよいアルケニル化合物の水素添加反応は、水素気流下、好適な溶媒中、触媒の存在下に行なうことができる。
触媒の例は、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、および酸化白金が挙げられる。
溶媒は、反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノールおよび２−プロパノール等のアルコール；酢酸エチル等のエステル；酢酸等のカルボン酸が挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができる。
反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜８０℃で行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがシクロプロピルメチルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をアリルトリブチルスズとカップリングさせ、得られたアリルの二重結合をシクロプロピル化することにより製造することができる。
アリル化合物の製造反応は、ハロゲンを有する化合物から置換されていてもよいフェニルを有する化合物を製造する上記のカップリング反応の方法に準じて行なうことができる。
シクロプロピル化反応は、好適な溶媒中、ジハロゲノメタンおよびジエチル亜鉛の存在下に行うことができる。
ジハロゲノメタンの例として、例えば、クロロヨードメタンおよびジヨードメタンが挙げられる。
溶媒は、シクロプロピル化反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素が挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができる。
反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜８０℃で行うことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがオキソで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、同一炭素原子がヒドロキシおよびオキソで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化し、得られたアミドをＲ８ＬｉまたはＲ８ＭｇＬＧ１（式中、Ｒ８は対応する置換されていてもよいアルキルまたは対応する置換されていてもよいシクロアルキルを意味し、ＬＧ１はハロゲンを意味する）でアルキル化またはシクロアルキル化することにより製造することができる。
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素）中、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下または非存在下、アミン（例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンまたはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩）、縮合剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等のカルボジイミド）および塩基（例えば、トリエチルアミン等のアミン）の存在下で行なうことができる。
アルキル化反応またはシクロアルキル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテルもしくはヘキサン等の炭化水素、またはこれらの併用）中で行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、置換されていてもよいアルカノイルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ｒ９Ｓｎ（ｎ−Ｂｕ）３（式中、Ｒ９は１−アルコキシ−１−アルケン−１−イルを意味し、ｎ−Ｂｕはブチルを意味する）とカップリングさせてアルケニルエーテル化合物を得て、これを加水分解することで製造することができる。アルケニルエーテル化合物の製造反応は、ハロゲンを有する化合物から置換されていてもよいフェニルを有する化合物を製造する上記のカップリング反応の方法に準じて行なうことができる。
加水分解反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル；酢酸エチル等のエステル；もしくは水、またはこれらの併用）中、酸（例えば、塩化水素等の無機酸）の存在下に行なうことができる。
あるいは、置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、置換されていてもよいアルカノイルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をアルカノイル化することで製造することができる。
アルカノイル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテルもしくはヘキサン等の炭化水素、またはこれらの併用）中、置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲンである化合物（Ｉ）またはその中間体化合物を、アルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）および下記式の化合物で順次処理することで行なうことができる。
Figure 0005684401
 ［式中、Ｒ１０は置換されていてもよいアルキルであり、Ｍｅはメチルである。］
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ｒ１１Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１１ＢＦ３Ｋ（式中、Ｒ１１は置換されていてもよいシクロアルキルを意味する）とカップリングさせることにより製造することができる。
この反応は、ハロゲンを有する化合物から置換されていてもよいフェニルを有する化合物を製造する上記のカップリング反応の方法に準じて行なうことができる。
あるいは、置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をＲ１２Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１２ＢＦ３Ｋ（式中、Ｒ１２は置換されていてもよいシクロアルケニルを意味する）とカップリングさせて、置換されていてもよいシクロアルケニル化合物を得て、これを水素添加することにより製造することができる。
置換されていてもよいシクロアルケニル化合物の製造反応は、ハロゲンを有する化合物から置換されていてもよいフェニルを有する化合物を製造する上記のカップリング反応の方法に準じて行なうことができる。
シクロアルケニル化合物の水素添加反応は、上記置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アルケニル化合物の水素添加反応の方法に準じて行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが水素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を還元することで製造することができる。
還元反応は、水素気流下、好適な溶媒中、塩基を伴ってまたは伴わずに、触媒の存在下に行なうことができる。
触媒の例は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムおよび酸化白金が挙げられる。塩基の例は、トリエチルアミンなどのアミンが挙げられる。
溶媒は、反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノールおよび２−プロパノール等のアルコール；酢酸エチル等のエステル；酢酸等のカルボン酸が挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができる。
反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜８０℃で行なうことができる。
あるいは、還元反応は、好適な溶媒（例えば、２−プロパノール等の第２級アルコール）中、リガンド（例えば、トリフェニルホスフィン）を伴ってまたは伴わずに、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））および塩基（例えば、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩）の存在下に行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがフルオロアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル、フルオロアルキルカルボン酸カリウムまたはフルオロアルキルトリメチルシランとカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、好適な溶媒中、添加剤を伴ってまたは伴わずに銅錯体の存在下に行うことができる。
銅錯体の例は、臭化第一銅、ヨウ化第一銅、またはチオフェン−２−カルボン酸第一銅であり、好ましくは、臭化第一銅およびヨウ化第一銅が挙げられる。本反応は、添加剤を加えて実施することも可能である。添加剤としては、例えばフッ化カリウム等が挙げられる。
溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒の併用である。
反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜１２０℃で行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、同一炭素原子がジフルオロ化されているアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがオキソで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をジフルオロ化することにより製造することができる。
ジフルオロ化反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素）中または無溶媒で、触媒（例えば、メタノールまたはエタノール等のアルコール）を伴ってまたは伴わずに、フッ素化剤（例えば、ジエチルアミノサルファートリフルオリドまたはビス（2-メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド）の存在下で実施することができる。
本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ２０℃〜８０℃で好適に実施できる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがアルコキシで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがヒドロキシで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ｒ１３ＬＧ２（式中、Ｒ１３はアルキルを意味し、ＬＧ２は、脱離基を意味し、例えば、臭素、ヨウ素等のハロゲン；ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびアルコキシスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシが挙げられる）でアルキル化させることにより製造することができる。
アルキル化反応は、好適な溶媒中、塩基の存在下に行なうことができる。
アルキル化反応に用いる溶媒としては、反応に影響を与えなければいずれのものも好適に用いることができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができ、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドである。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の水酸化アルカリ土類金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属である。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、同一炭素原子が（ａ）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはヘプタフルオロプロピル）および（ｂ）ヒドロキシで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがオキソで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ｒ１４ＳｉＭｅ３（式中、Ｒ１４はペルフルオロアルキルを意味し、Ｍｅはメチルを意味する）でペルフルオロアルキル化させることにより製造することができる。
ペルフルオロアルキル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、フッ化物イオン源（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド）の存在下に行なうことができる。
置換基Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄから選ばれる２つの置換基が、環Ｂを構成する同一炭素原子上の２つの置換基（ａ）Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルもしくはヘプタフルオロプロピル）および（ｂ）ヒドロキシである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄから選ばれる２つの置換基が一緒になって、オキソを形成している化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ｒ１５ＳｉＭｅ３（式中、Ｒ１５はペルフルオロアルキルを意味し、Ｍｅはメチルを意味する）でペルフルオロアルキル化させることにより製造することができる。
この反応は、上記オキソで置換されたアルキルのペルフルオロアルキル化反応の方法に準じて行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、同一炭素原子がシクロアルキルおよびヒドロキシで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがオキソで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ｒ１６ＬｉもしくはＲ１６ＭｇＬＧ１（式中、Ｒ１６はシクロアルキルを意味し、ＬＧ１はハロゲンを意味する）でシクロアルキル化させることにより製造することができる。
シクロアルキル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中で行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、ヒドロキシで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがオキソで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、還元することにより製造することができる。
還元反応は、好適な溶媒（例えば、メタノール、エタノール等のアルコール）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下に行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがヒドロキシで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、シラン還元することにより製造することができる。
還元反応は、好適な溶媒（例えば、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中または無溶媒で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸）および還元剤（例えば、トリエチルシラン等のトリアルキルシラン）の存在下に行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、環Ａまたは環Ｂを構成する窒素原子上の置換基であって、置換されていてもよいアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが水素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、Ｒ１７ＬＧ２（式中、Ｒ１７は置換されていてもよいアルキルを意味し、ＬＧ２は、脱離基を意味し、例えば、臭素、ヨウ素等のハロゲン；ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、およびアルコキシスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシが挙げられる）でアルキル化させることにより製造することができる。
この化合物の製造反応は、上記ヒドロキシで置換されたアルキルのアルキル化反応の方法に準じて行なうことができ、好ましい塩基は、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属または水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属である。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、環Ａまたは環Ｂを構成する窒素原子上の置換基であって、置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物（以下、置換されていてもよいシクロアルキルを有する化合物とも記す）は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが水素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物（以下、窒素原子上に水素を有する化合物とも記す）を、Ｒ１８Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１８ＢＦ３Ｋ（式中、Ｒ１８は置換されていてもよいシクロアルキルを意味する）とカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、好適な溶媒（例えば、１，２−ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素）中、リガンド（例えば、２，２’−ビピリジル等のジアミン）を伴ってまたは伴わずに、銅触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および塩基（例えば、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属）存在下に行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが、置換されていてもよいアルコキシである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲン（とりわけ、臭素またはヨウ素）である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、アルコキシ化することにより製造することができる。
アルコキシ化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、対応するアルコールおよび塩基（例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属）の存在下に行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがヨウ素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが臭素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をヨウ素化することにより製造することができる。
ヨウ素化反応は、好適な溶媒中、リガンドを伴ってまたは伴わずに、ヨウ素化剤および触媒の存在下に行なうことができる。
ヨウ素化剤の例は、ヨウ化ナトリウムが挙げられる。触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。リガンドとしては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、およびＮ，Ｎ’−１，２−シクロヘキサンジアミン等のジアミンが挙げられる。
溶媒は、反応を妨げない任意のものから選択することができ、溶媒の例として、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリルが挙げられる。これらの溶媒は単独または併用することができる。
反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜１２０℃で行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがフッ素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが臭素またはヨウ素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をフッ素化することにより製造することができる。
フッ素化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテルもしくはヘキサン等の脂肪族炭化水素、またはこれらの併用）中、臭素またはヨウ素である化合物（Ｉ）またはその中間体化合物を、アルキルリチウム（例えば、ブチルリチウム）およびフッ素化剤（例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド）で順次処理することで行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがハロゲンである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄが水素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をハロゲン化することにより製造することができる。
ハロゲン化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド、ジクロロメタン等のハロゲノ炭化水素、もしくは酢酸等のカルボン酸、またはこれらの併用）中、ハロゲン化剤（例えば、Ｎ−ハロゲノコハク酸イミド）の存在下に行なうことができる。
置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがオキソで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物をヒドラジンで処理し、得られたヒドラゾンを還元することにより製造することができる。
ヒドラジンとの処理は、好適な溶媒（例えば、エタノール等のアルコール）中、ヒドラジン・一水和物の存在下に行なうことができる。
ヒドラゾンの還元反応は、好適な溶媒（例えば、エチレングリコール等のアルコール）中、塩基（例えば、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属）の存在下に行なうことができる。
あるいは、置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃまたはＲ３ｄがオキソで置換されたアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、シラン還元することにより製造することができる。
オキソで置換されたアルキルのシラン還元反応は、上記ヒドロキシで置換されたアルキルのシラン還元反応の方法に準じて行なうことができる。
置換基Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄから選ばれる２つの置換基が環Ｂを構成する同一炭素原子上の２つの水素である化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄから選ばれる２つの置換基が一緒になってオキソを形成している化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、ヒドラゾン還元またはシラン還元することにより製造することができる。
ヒドラゾン還元反応またはシラン還元反応は、上記オキソで置換されたアルキルの還元反応の方法に準じて行なうことができる。
置換基Ｘがカルボキシである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ置換基Ｘがアルコキシカルボニルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、慣用の方法により加水分解することで製造することができる。
加水分解は、適切な不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノールおよび水、またはこれらの併用）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシド）で、置換基Ｘがアルコキシカルボニルである化合物（Ｉ）またはその中間体化合物を処理することによって行なうことによりできる。
置換基Ｘがヒドロキシアルキルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ置換基Ｘがアルコキシカルボニルまたはアルカノイルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、水素化アルミニウムリチウムまたはアルキルマグネシウムブロミドと反応させることで製造することができる。
置換基Ｘが置換されていてもよいアミノカルボニルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物は、それぞれ対応する置換基Ｘがカルボキシまたはアルコキシカルボニルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、対応するアミンを用いて慣用の方法でアミド化することで製造することができる。
［中間体化合物の製造］
化合物（ＩＶ）は、下記のスキームＡ１に従って製造することができる。
スキームＡ１：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、ＬＧＡ脱離基を意味し、例えば、塩素、臭素等のハロゲン；トリフルオロメチルスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシが挙げられ、その他の記号は、上記と同様である）
化合物（Ａ−１）をアミノ化することで、化合物（Ａ−２）を得る。これを加水分解することで、化合物（ＩＶ）を製造することができる。
化合物（Ａ−１）のアミノ化反応は、好適な溶媒（例えば、トルエン等の芳香族炭化水素）中、リガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフチル等のホスフィン）を伴ってまたは伴わずに、ベンゾフェノンイミン、パラジウム触媒（例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム）、および塩基（例えば、ナトリウム−ｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド）の存在下で実施することができる。反応は、高温、例えば、８０℃〜１４０℃で行なうことができる。
化合物（Ａ−２）の加水分解は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル；水、またはこれらの併用）中、酸（例えば、塩化水素等の無機酸）で処理することで実施することができる。反応は、低温、室温または高温、例えば、０℃〜６０℃で行なうことができる。
また、化合物（ＩＶ）のうち、式（ＩＶ−１）で表される化合物は、下記のスキームＡ２に従って製造することができる。
スキームＡ２：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、記号は、上記と同様である）
化合物（Ａ−３）をニトロ化することで、化合物（Ａ−４）を得る。これを還元することで、化合物（ＩＶ−１）を製造することができる。
化合物（Ａ−３）のニトロ化反応は、無溶媒で、ニトロ化剤（例えば、硝酸カリウム）および酸（例えば、硫酸などの無機酸）の存在下で実施することができる。反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜１００℃で行なうことができる。
化合物（Ａ−４）の還元反応は、好適な溶媒（例えば、エタノール等のアルコール；酢酸等のカルボン酸、またはこれらの併用）中、還元剤（例えば、鉄（０））の存在下で実施することができる。反応は、高温、例えば、６０℃〜１２０℃で行なうことができる。
化合物（ＩＶ）のうち、式（ＩＶ−２）で表される化合物は、下記のスキームＡ３に従って製造することができる。
スキームＡ３：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、記号は、上記と同様である）
化合物（Ａ−５）をアルケニル化することで、化合物（Ａ−６）を得る。このニトロを還元してアミノ化合物へと変換し、次いでこれを環化することで、化合物（ＩＶ−２）を製造することができる。
化合物（Ａ−５）のアルケニル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、対応するホスホン酸エステル（例えば、置換ホスホン酸ジエチルエステル）および塩基（例えば、カリウムｔ-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド）の存在下で実施することができる。反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜１００℃で行うことができる。
化合物（Ａ−６）の還元反応は、好適な溶媒（例えば、エタノール等のアルコール）中、還元剤（例えば、塩化スズ（ＩＩ））の存在下で実施することができる。反応は、高温、例えば、６０℃〜１００℃で行なうことができる。
得られたアミノ化合物の環化反応は、好適な溶媒（例えば、エタノール等のアルコール）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド）の存在下で実施することができる。反応は、高温、例えば、６０℃〜１００℃で行なうことができる。
化合物（ＩＶ）のうち、式（ＩＶ−３）で表される化合物は、下記のスキームＡ４に従って製造することができる。
スキームＡ４：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、
Figure 0005684401
 は、ベンゼンまたは単環式の芳香族複素環を意味し、
Figure 0005684401
 は、（ａ）ピリジンとベンゼンが縮合した；または（ｂ）ピリジンと単環式の芳香族複素環が縮合した二環式の芳香族複素環を意味し、Ｒ１Ａは水素または置換されていてもよいアルキルを意味し、その他の記号は、上記と同様である）
化合物（Ａ−７）をアルキル化することで、化合物（Ａ−８）を得ることができる。これを環化することで、Ｒ１Ａが置換されていてもよいアルキルである化合物（ＩＶ−３）を製造することができる。
また、化合物（Ａ−７）を環化することで、Ｒ１Ａが水素である化合物（ＩＶ−３）を製造することができる。
化合物（Ａ−７）のアルキル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル；エタノール等のアルコール）中、対応するハロゲノアルキル（例えば、ヨウ化アルキルまたは臭化アルキル）および塩基（例えば、ブチルリチウム等の有機リチウム；またはナトリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド）の存在下で実施することができる。反応は、低温または室温、例えば、−８０℃〜２０℃で行うことができる。
化合物（Ａ−７）または化合物（Ａ−８）の環化反応は、好適な溶媒（例えば、酢酸等のカルボン酸）中、臭化水素の存在下で実施することができる。反応は、低温または室温、例えば、−２０℃〜２０℃で行うことができる。
化合物（ＶＩＩＩ）のうち、式（ＶＩＩＩ−１）で表される化合物は、下記のスキームＡ５に従って製造することができる。
スキームＡ５：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、Ｅ１、Ｅ２、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ、ＣＨ，ＣＨ，Ｎ＋Ｏ−およびＮを意味するか、あるいは、それぞれ、Ｎ＋Ｏ−，Ｎ，ＣＨおよびＣＨを意味する）
化合物（Ａ−９）を還元することで、化合物（Ａ−１０）を得ることができる。これをピロロピリジン化することで化合物（ＶＩＩＩ−１）を製造することができる。
化合物（Ａ−９）の還元反応は、好適な溶媒（例えば、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素）中、還元剤（例えば、オキシ塩化リン）の存在下で実施することができる。反応は、高温、例えば、４０℃〜１００℃で行うことができる。
化合物（Ａ−１０）のピロロピリジン化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、ビニル化剤（例えば、ビニルマグネシウムブロミド）の存在下で実施することができる。反応は、低温または室温、例えば、−４０℃〜２０℃で行うことができる。
化合物（ＶＩ）のうち、式（ＶＩ−１）で表される化合物は、下記のスキームＢ１に従って製造することができる。
スキームＢ１：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、ＬＧＢ１はハロゲン（とりわけ、臭素またはヨウ素）を意味し、ＲＢ１はアルキルを意味し、その他の記号は、上記と同様である）
化合物（Ｂ−１）をアルコキシカルボニル化することで、化合物（Ｂ−２）を得ることができる。これを還元することで、化合物（ＶＩ−１）を製造することができる。
化合物（Ｂ−１）をホルミル化することで、化合物（Ｂ−３）を得る。これを還元することで、化合物（ＶＩ−１）を製造することができる。
化合物（Ｂ−４）をエステル化することで、化合物（Ｂ−２）を得る。これを還元することで、化合物（ＶＩ−１）を製造することができる。
また、化合物（Ｂ−４）を還元することで、化合物（ＶＩ−１）を製造することができる。
化合物（Ｂ−１）のアルコキシカルボニル化反応は、一酸化炭素気流下、好適な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド）中、リガンド（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）を伴ってまたは伴わずに、対応するアルコール（ＲＢ１ＯＨ）、塩基（例えば、トリエチルアミン等のアミン）およびパラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム）の存在下で実施することができる。反応は、高温、例えば、６０℃〜１２０℃で行うことができる。
化合物（Ｂ−２）の還元反応は、好適な溶媒（例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル；メタノール、エタノール等のアルコール、またはこれらの併用）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下で実施することができる。反応は、低温または室温、例えば、−８０℃〜２０℃で行うことができる。
化合物（Ｂ−１）のホルミル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、化合物（Ｂ−１）をブチルリチウムおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで順次処理することで実施することができる。反応は、低温または室温、例えば、−８０℃〜２０℃で行うことができる。
化合物（Ｂ−３）の還元反応は、上記化合物（Ｂ−２）の還元反応の方法に準じて行うことができる。
化合物（Ｂ−４）のエステル化反応は、対応するアルコール（ＲＢ１ＯＨ）を溶媒に用いて、チオニルクロリドの存在下で実施することができる。反応は、低温または室温、例えば、−２０℃〜２０℃で行うことができる。
あるいは、化合物（Ｂ−４）のエステル化反応は、好適な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド）中、対応するヨードアルキル（ＲＢ１Ｉ）および塩基（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属）の存在下で実施することができる。反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜６０℃で行なうことができる。
化合物（Ｂ−４）の還元反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、還元剤（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体またはボラン−ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体）の存在下で実施することができる。反応は、低温または室温、例えば、−２０℃〜２０℃で行なうことができる。
あるいは、化合物（Ｂ−４）の還元反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、化合物（Ｂ−４）を活性化剤（例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾール）および還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）で順次処理することで実施することができる。反応は、低温、室温または高温、例えば、−２０℃〜８０℃で行なうことができる。
化合物（ＶＩ）のうち、式（ＶＩ−２）で表される化合物は、下記のスキームＢ２に従って製造することができる。
スキームＢ２：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、記号は、上記と同様である）
化合物（Ｂ−５）をホルミル化することで、化合物（Ｂ−６）を得る。これを還元することで、化合物（ＶＩ−２）を製造することができる。
化合物（Ｂ−５）のホルミル化反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、化合物（Ｂ−５）を塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド）およびホルミル化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）で順次処理することで行なうことができる。反応は、低温または室温、例えば、−８０℃〜２０℃で行なうことができる。
化合物（Ｂ−６）の還元反応は、上記化合物（Ｂ−２）の還元反応の方法に準じて行なうことができる。
化合物（ＶＩ）のうち、式（ＶＩ−３）で表される化合物は、下記のスキームＢ３に従って製造することができる。
スキームＢ３：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、ＲＢ２はアルキルを意味し、その他の記号は上記と同様である）
化合物（Ｂ−７）を酸化することで、化合物（Ｂ−８）を得ることができる。これをシアノ化することで、化合物（Ｂ−９）を得ることができる。これを還元して、化合物（Ｂ−１０）を得ることができる。さらに、これを還元することで、化合物（ＶＩ−３）を製造することができる。
化合物（Ｂ−７）の酸化反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲノ炭化水素）中、酸化剤（例えば、メタクロロ過安息香酸等の過カルボン酸）の存在下で実施することができる。反応は、低温、室温または高温、例えば、０℃〜５０℃で行なうことができる。
化合物（Ｂ−８）のシアノ化反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲノ炭化水素）中、シアノ化剤（例えば、テトラブチルアンモニウムシアニド）の存在下で実施することができる。反応は、室温または高温、例えば、２０℃〜５０℃で行なうことができる。
化合物（Ｂ−９）の還元反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、還元剤（例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム）の存在下で実施することができる。反応は、低温、例えば、−８０℃〜０℃で行なうことができる。
化合物（Ｂ−１０）の還元反応は、上記化合物（Ｂ−２）の還元反応の方法に準じて行なうことができる。
化合物（ＶＩ）のうち、式（ＶＩ−４）で表される化合物は、下記のスキームＢ４に従って製造することができる。
スキームＢ４：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、ＲＢ３はアルキルを意味し、その他の記号は上記と同様である）
化合物（Ｂ−１１）をベンゾチオフェンへと変換することで、化合物（Ｂ−１２）を得る。これを還元することで、化合物（ＶＩ−４）を製造することができる。
化合物（Ｂ−１２）を加水分解することで、化合物（Ｂ−１３）を得ることができる。これのカルボン酸をＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化し、次いで、これを還元することで、化合物（Ｂ−１４）を得る。これを還元することで、化合物（ＶＩ−４）を製造することができる。
化合物（Ｂ−１３）を還元することで、化合物（ＶＩ−４）を製造することができる。
化合物（Ｂ−１１）をベンゾチオフェンへと変換する反応は、好適な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド）中、対応するチオグリコール酸エステルおよび塩基（例えば、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属）の存在下で実施することができる。反応は、高温、例えば、４０℃〜８０℃で行なうことができる。
化合物（Ｂ−１２）の還元反応は、上記化合物（Ｂ−２）の還元反応の方法に準じて行なうことができる。
式（Ｂ−１２）の加水分解反応は、置換基Ｘがアルコキシカルボニルである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物を、それぞれ置換基Ｘがカルボキシである化合物（Ｉ）およびその中間体化合物へ変換する方法に準じて行なうことができる。
化合物（Ｂ−１３）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド化反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素）中、アミン（例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンまたはＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン・塩酸塩）および塩基（例えば、トリエチルアミン等の有機塩基）の存在下で実施することができる。次の還元反応は、上記化合物（Ｂ−９）の還元反応の方法に準じて行なうことができる。
化合物（Ｂ−１４）の還元反応は、上記化合物（Ｂ−２）の還元反応の方法に準じて行なうことができる。
化合物（Ｂ−１３）の化合物（ＶＩ−４）への還元反応は、上記化合物（Ｂ−４）の還元反応の方法に準じて行なうことができる。
化合物（ＶＩ）のうち、式（ＶＩ−５）で表される化合物は、下記のスキームＢ５に従って製造することができる。
スキームＢ５：
Figure 0005684401
 （上記のスキームにおいて、ｐは１または２を意味し、
Figure 0005684401
 は、（ａ）ベンゼンと単環式の脂環式炭化水素が縮合した二環式の芳香族炭化水素；または（ｂ）単環式の芳香族複素環と単環式の脂環式炭化水素が縮合した二環式の芳香族複素環を意味し、その他の記号は上記と同様である）
化合物（Ｂ−１５）を還元することで、化合物（ＶＩ−５）を製造することができる。
化合物（Ｂ−１５）の還元反応は、上記化合物（Ｂ−２）の還元反応の方法に準じて行なうことができる。
あるいは、化合物（Ｂ−１５）の還元反応は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、触媒（例えば、（２Ｓ）−１−（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルオキシ）−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−２−アミン等の含ホウ素５員環化合物）の存在下または非存在下、還元剤（例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体またはボラン−ジメチルスルフィド錯体等のボラン錯体）の存在下で実施することができる。反応は、低温または室温、例えば、−４０℃〜２０℃で行なうことができる。
アミノ基の保護は、例えば、アミノ基をｔ−ブトキシカルボニル化することで行なえる。
アミノ基のｔ−ブトキシカルボニル化反応は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲノ炭化水素）中、二炭酸ジ−ｔ−ブチルおよび触媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン）の存在下で実施することができる。
一方、ｔ−ブチルカルボニル保護基の除去は、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中または無溶媒で、酸（例えば、塩化水素またはトリフルオロ酢酸）で処理することで実施できる。
あるいは、ｔ−ブチルカルボニル保護基の除去は、好適な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドおよび水の混合溶媒）中、高温、例えば、１００℃〜１５０℃で処理することで実施できる。
ヒドロキシの保護は、例えば、ヒドロキシをメトキシメチル化することで行なえる。
ヒドロキシのメトキシメチル化は、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲノ炭化水素）中、クロロメチルメチルエーテルおよび塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン）の存在下で実施することができる。
一方、メトキシメチル保護基の除去は、好適な溶媒（例えば、エタノール等のアルコールおよび水の混合溶媒）中、酸（例えば、塩化水素）で処理することで実施できる。
他の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の慣用の方法で容易に製造しうる。
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例および表において、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、ｎ−Ｐｒはプロピルを意味する。ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣで分離することによって、光学活性化合物を得ることができる。
実施例１：
４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） ４−メチルイソキノリン−３−アミン（２．００ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）のピリジン（５０．６ｍｌ）溶液に、室温にて４−クロロスルホニル安息香酸エチル（３．３０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃にて３時間撹拌後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液および水で希釈後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（４．２９ｇ，９２％）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（８００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１．６ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（３５８ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（４２７μｌ，２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて終夜撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（１．１２ｇ，９５％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４５[Ｍ＋Ｈ]＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４５−５．３０（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１−７．８８（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１０−８．１８（３Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）．
実施例２：
４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸ナトリウムの製造
Figure 0005684401
 実施例１で製造した４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（１．１１ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．０２ｍｌ，２．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．４ｍｌ）懸濁液を、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸ナトリウム（１．０７ｇ，９４％）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１５[Ｍ−Ｎａ]−．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４６（３Ｈ，ｓ），４．４０−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３：
４−｛［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 実施例１−（１）で得られた４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および参考例１で得られた［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（５７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、室温にてトリフェニルホスフィン（８５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。上記溶液を０℃に冷却しジイソプロピルアゾジカルボキシラート（６４μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりと室温まで昇温し、そのまま終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）で精製し、４−｛［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（５１ｍｇ，４２％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６３[Ｍ＋Ｈ]＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３６（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．６８−５．０１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８８（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１３−８．１５（３Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例４：
４−｛［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸ナトリウムの製造
Figure 0005684401
 実施例３で製造した４−｛［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（４７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）懸濁液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１６７μｌ，０．１６７ｍｍｏｌ）を加え室温で終夜攪拌した。反応液に水（２ｍｌ）を加えた後６ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で溶液を酸性とした。析出した固体をろ過し水で洗浄後、６０℃で減圧乾燥することにより白色固体３９．７ｍｇを得た。この固体を再度エタノール（１ｍｌ）に懸濁し１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７３μｌ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え攪拌し溶解後反応液を減圧濃縮し析出した固体を乾燥することにより４−｛［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸ナトリウム（４２ｍｇ，８９％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３３[Ｍ−Ｎａ]−．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．５２（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９７（２Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５：
４−（｛（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） 参考例２で得られた４，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１５３ｍｇ，７６０μｍｏｌ）および４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミン（１．４５ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、２００℃にて６時間撹拌した。冷却後、反応液に１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、珪藻土カラムにてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１：１）で精製し、４−クロロ−１−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−アミン（１３８ｍg，５１％）を黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５６／３５８[Ｍ＋Ｈ]＋．
（２） 上記化合物（１３６ｍｇ，３８１μｍｏｌ）のピリジン（１．９１ｍｌ）溶液に、室温にて４−クロロスルホニル安息香酸エチル（１９０ｍｇ，７６３μｍｏｌ）を加え、８０℃にて６時間撹拌した。４−クロロスルホニル安息香酸エチル（３７９ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を追加し、８０℃にて終夜撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌクエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→４：１）で精製し、４−（｛（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（５１．１ｍｇ，２４％）を淡黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６８／５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例６：
４−（｛（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸ナトリウムの製造
Figure 0005684401
 実施例５で製造した４−（｛（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（５０．７ｍｇ，８９．３μｍｏｌ）を、実施例２と同様の方法で処理することにより、４−（｛（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸ナトリウム（４９．４ｍｇ，９８％）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３８／５４０［Ｍ−Ｎａ］−．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．９６−８．００（３Ｈ，ｍ）．
実施例７：
４−｛［［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） 実施例１−（１）で得られた４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルおよび１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを、実施例１−（２）と同様の方法で処理して４−｛［（４−ブロモベンジル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（４６９ｍｇ，７９％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（１１０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルホウ酸（３３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍｌ）、水（１．０ｍｌ）混合溶液に炭酸ナトリウム（３３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製し、４−｛［［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（８８．０ｍｇ，７８％）を無色粉末として得た。
実施例８：
４−｛［［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例７で製造した４−｛［［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（８８．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３２０μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（１．６ｍｌ）懸濁液を、室温にて終夜撹拌した後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（４００μｌ）を加え、クロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０→９：１）で精製し、４−｛［［（４’−フルオロビフェニル−４−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（６２．１ｍｇ，７４％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．４９（３Ｈ，ｓ），４．５０−５．１５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（３Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１５（３Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例９：
４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） １−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−アミン、４−クロロスルホニル安息香酸エチルおよび１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、実施例１−（１）、（２）と同様の方法で処理して４−（｛（１−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２３／６２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（１００ｍｇ，１６０μｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロボレートカリウム塩（４５．９ｍｇ，３２１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．７ｍｇ，１６．０μｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）ブチルホスフィン（９．１ｍｇ，２４．１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０５ｍｇ，３２１μｍｏｌ）、水（８０μｌ）およびトルエン（８０２μｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、珪藻土カラムにてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９３．０ｍｇ，９９％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．２５−０．９５（４Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４６−５．１２（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
実施例１０：
４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸ナトリウムの製造
Figure 0005684401
 実施例９で製造した４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）−ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９２．０ｍｇ，１５７μｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７９μｌ，１５７μｍｏｌ）およびエタノール（１．５７ｍｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルおよびペンタンで洗浄し、４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸ナトリウム（８６．６ｍｇ，９５％）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５５［Ｍ−Ｎａ］−．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．４５−０．９５（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８３（１Ｈ，ｍ），４．４０−５．１０（２Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８２（１Ｈ，ｍ），７．９７−８．０２（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
実施例１１：
４−｛［｛［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） 実施例１−（１）で得られた４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルおよび参考例３で得られた６−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−ヨードピリジンを、実施例１−（２）と同様の方法で処理して４−｛［［（５−フルオロ−６−ヨードピリジン−２−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルを無色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） アルゴン気流下、上記化合物（６８ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（０．５ｍＬ）の混合溶液に、室温にて２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（１０４μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）およびヨウ化第一銅（１５６ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃にて終夜撹拌し、室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３→３：２）で精製し、４−｛［｛［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（４１ｍｇ，６８％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）２．７３（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ）
実施例１２：
４−｛［｛［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸ナトリウムの製造
Figure 0005684401
 実施例１１で製造した４−｛［｛［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（３８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を、実施例２と同様の方法で処理して、４−｛［｛［５−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸ナトリウム（３５ｍｇ，９３％）を無色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１８［Ｍ−Ｎａ］−．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ２．６１（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９５（１Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３：
４−｛［［４−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） 実施例１−（１）で得られた４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルおよび４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジルアルコールを、実施例３と同様の方法で処理して４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを無色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（１０．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて３０分撹拌後、同温にてヨードエタン（４２μｌ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→７：３）で精製し、４−｛［［４−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（１０３ｍｇ，９８％）を無色液体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００−１．１３（３Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４１（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．４８−５．１６（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１２−８．１５（３Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４：
４−｛［［４−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１３で製造した４−｛［［４−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（１０２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶液に、室温にて２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３４０μＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて終夜撹拌した後、反応液に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１ｍｌ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０→１０：１）で精製し、４−｛［［４−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（８２ｍｇ，８５％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．００−１．１４（３Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．５１（１Ｈ，ｍ），４．４９−５．２８（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１−８．１４（３Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１２．７１−１４．５９（１Ｈ，ｍ）
実施例１５〜３７
対応原料化合物を実施例１、２および／または８と同様に処理することにより、下記第１表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401
実施例３８〜８７
対応原料化合物を実施例３、４および／または８と同様に処理することにより、下記第２表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401
実施例８８〜９１
対応原料化合物を実施例７、８および／または２と同様に処理することにより、下記第３表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例９２〜９５
対応原料化合物を実施例９および／または１０と同様に処理することにより、下記第４表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例９６
対応原料化合物を実施例１３および１４と同様に処理することにより、下記第５表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例９７：
４−（｛（４−メチル−１−プロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 （１） 実施例９−（１）で合成した４−（｛（１−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９３．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および１−プロペニルボロン酸を実施例７−（２）と同様の方法で処理することにより、４−（｛｛４−メチル−１−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］イソキノリン−３−イル｝［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（８６．９ｍｇ，９９％）を薄黄色の粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） 上記化合物（８６．９ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に酸化プラチナ（３．４ｍｇ，０．０１４９ｍｍｏｌ）を加え、水素気流下、室温で３時間攪拌した。酢酸エチルを用いて珪藻土濾過を行い、濾液を減圧濃縮することにより、粗４−（｛（４−メチル−１−プロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを得た。
（３）上記粗生成物を実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛（４−メチル−１−プロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（７０．３ｍｇ，８４％，二段階収率）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９８：
４−（｛（４−メチル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 アルゴン気流下、実施例９−（１）で合成した４−（｛（１−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９３．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０１５ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム（６．９ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（２０．２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）混合物を、１００℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却した後、濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０％→２５％）で精製し、４−（｛（４−メチル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（２２．４ｍｇ，２４％）を黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９９：
４−（｛（４−メチル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例９８で製造した４−（｛（４−メチル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（２２．４ｍｇ，０．０３６５ｍｍｏｌ）を実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛（４−メチル−１−ピロリジン−１−イルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（２０．８ｍｇ，９７％）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１００：
４−（｛（１−イソプロポキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 アルゴン気流下、実施例９−（１）で製造した４−（｛（１−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９３．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液に２−プロパノール（０．１１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸により中和し、クロロホルムを加えて攪拌した後、分液し、有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝２％→１０％）で精製し、４−（｛（１−イソプロポキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（５３．１ｍｇ，５８％）を茶色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０１：
４−（｛（５−クロロイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸イソプロピルの製造
Figure 0005684401
 （１） 参考例２１で得られた１−ブロモ−５−クロロイソキノリン−３−アミン（２５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、４−クロロスルホニル安息香酸エチルおよび１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを実施例１−（１）および（２）と同様の方法で処理することにより、４−（｛（１−ブロモ−５−クロロイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを茶色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６４３／６４５／６４７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） アルゴン気流下、上記化合物（１９３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．４ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８２．９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２ｍＬ）混合物を、６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えて濾過し、不溶物を除去した。濾液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０％→３０％）で精製し、４−（｛（５−クロロイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸イソプロピル（８１．２ｍｇ，４７％）を薄黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５７９／５８１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０２：
４−（｛（５−クロロイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１０１で製造した４−（｛（５−クロロイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸イソプロピル（４２．２ｍｇ，０．０７２９ｍｍｏｌ）を実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛（５−クロロイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（３５．８ｍｇ，９１％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０３：
４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 実施例１５３で製造した４−（｛（４−ブロモイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（６５．０ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２７．０ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（７９．０ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ）の水（０．０２７ｍＬ）およびトルエン（０．５４ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃にて５時間撹拌した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）で精製し、４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（４６．７ｍｇ，７８％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０４：
４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１０３で製造した４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（４６．０ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（４１．１ｍｇ，９１％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０５：
４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） イソキノリン−３−アミンおよび４−クロロスルホニル安息香酸エチルを実施例１−（１）と同様の方法で処理することにより、４−［（イソキノリン−３−イルアミノ）スルホニル］安息香酸エチルを白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（３５６．０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（３３７．０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃にて８時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：２）で精製し、４−｛［（４−ヨードイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（２５０．０ｍｇ，５２％）を淡赤色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３） 上記化合物（９６．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を実施例１−（２）と同様の方法で処理することにより、４−（｛（４−ヨードイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（１２２．０ｍｇ，９３％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（４） 上記化合物（１１６．０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を実施例１１−（２）と同様の方法で処理することにより、４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９５．０ｍｇ，９０％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０６：
４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１０５で製造した４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９３．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（７７．７ｍｇ，８８％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０７：
４−（｛［４−メチル−１−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） 実施例９−（１）で製造した４−（｛（１−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９３．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を参考例３と同様の方法で処理することにより、４−（｛（１−ヨード−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（７３．７ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６７１［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） 上記化合物（７３．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を実施例１１−（２）と同様の方法で処理することにより、４−（｛［４−メチル−１−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（５２．７ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６１３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０８：
４−（｛［４−メチル−１−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１０７で製造した４−（｛［４−メチル−１−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（５２．７ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛［４−メチル−１−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（４７．８ｍｇ，９５％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０９：
４−（｛［１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） 参考例２５で得られた４−ヨード−１−イソプロピルイソキノリン−３−アミン、４−クロロスルホニル安息香酸エチルおよび１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、実施例１−（１）および（２）と同様の方法で処理することにより、４−（｛（４−ヨード−１−イソプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物を実施例１１−（２）と同様の方法で処理することにより、４−（｛［１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１０：
４−（｛［１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１０９で製造した４−（｛［１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛［１−イソプロピル−４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１１：
４−（｛（４−アセチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 実施例１５３で製造した４−（｛（４−ブロモイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（１２２．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（９４．０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、１６時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、フッ化カリウム水溶液に注いで６時間撹拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。水洗した有機層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて３日間撹拌後、有機層を分離して水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→３：２）で精製し、４−（｛（４−アセチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（５３．４ｍｇ，４７％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１２：
４−（｛（４−アセチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１１１で製造した４−（｛（４−アセチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（５１．０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛（４−アセチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（３６．９ｍｇ，７６％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１３：
４−（｛［４−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１１２で製造した４−（｛（４−アセチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（２０．０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１０．０ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチルで希釈して、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：０→９：１）で精製し、４−（｛［４−（１−ヒドロキシエチル）イソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（１７．１ｍｇ，８７％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１４：
４−（｛［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、実施例９−（１）で合成した４−（｛（１−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（９３．５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（０．０６１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．３ｍｇ，０．００７５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）混合物を、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９→３：７）で精製することにより、粗４−（｛［１−（１−エトキシビニル）−４−メチルイソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（１５２ｍｇ）を薄黄色の粘体として得た。
（２） 上記粗生成物のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をあわせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗４−（｛（１−アセチル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチルを得た。
（３） 上記粗生成物のエタノール（５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１１．３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エタノールを減圧濃縮した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）で精製し、４−（｛［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（８３．０ｍｇ，９４％，三段階収率）を無色の粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１５：
４−（｛［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１１４で製造した４−（｛［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸エチル（８３．０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を実施例１４と同様の方法で処理することにより、４−（｛［１−（１−ヒドロキシエチル）−４−メチルイソキノリン−３−イル］［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸（７６．０ｍｇ，９６％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１６：
４−｛［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） ６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７７０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）および実施例１−（１）で得られた４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（８８７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を実施例３と同様の方法で処理することにより、６−｛［｛［４−（エトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（７８９ｍｇ，５５％）を無色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ６００［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） 上記化合物（７８９ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５．２ｍＬ）溶液に室温にて水（２．６ｍＬ）を加え、１２０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→２：１）で精製し、４−｛［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（５３５ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５００［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１７：
４−｛［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１１６で製造した４−｛［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（６２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を実施例８と同様の方法で処理することにより、４−｛［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（２８ｍｇ，４８％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１８
４−｛［［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 （１） 参考例５２で得られた（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（２４５ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）および実施例１−（１）で得られた４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（４２７ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を実施例３と同様の方法で処理することにより、４−｛［［（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（１２７ｍｇ，２１％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） 上記化合物（１２５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、室温にて２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（６１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、同温で３日間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、３時間撹拌した後、珪藻土ろ過を行い、不溶物をろ別した。このろ液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：１）で精製することにより、４−｛［［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（８７ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１９：
４−｛［［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１１８で製造した４−｛［［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（８３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を実施例８と同様の方法で処理することにより、４−｛［［（１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（６５ｍｇ，８３％）を白色固体として得た。
ＭＳ：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋，ＡＰＣＩ
実施例１２０：
４−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチルの製造
Figure 0005684401
 実施例１１６で製造した４−｛［（１Ｈ−インドール−６−イルメチル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（１７７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）溶液に、室温にてＮ−クロロコハク酸イミド（５７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製し、４−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（１２４ｍｇ，６５％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５３４／５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２１：
４−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸の製造
Figure 0005684401
 実施例１２０で製造した４−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（３２ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を実施例８と同様の方法で処理することにより、４−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（８ｍｇ，２８％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５０６／５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２２：
４−｛［［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸の製造
Figure 0005684401
 （１） 実施例１２０で製造した４−｛［［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（８１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（２９μＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製し、粗４−｛［［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸エチル（５３．０ｍｇ）を無色粉末として得た。
（２） 上記粗生成物を実施例８と同様の方法で処理することにより、４−｛［［（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸（３８ｍｇ，４８％，二段階収率）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２３：
４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミドの製造
Figure 0005684401
 実施例２で製造した４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸ナトリウム（１００ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５０ｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２μＬ，０．９２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．８ｍＬ）溶液に、０℃にて２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム（８５ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ水にて２回洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９１：９）で精製することにより、４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミド（２６ｍｇ，２７％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ５１６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２４：
Ｎ−メトキシ−４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミドの製造
Figure 0005684401
 実施例２で製造した４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸ナトリウム（１０７．７ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）懸濁液に、二塩化オキサリル（２１μＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した後、再度、二塩化オキサリル（２１μＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣をクロロホルム（１ｍＬ）に懸濁し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０．１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ，１．００ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１ｍＬ）懸濁液に滴下して、室温で１時間撹拌した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→０：１０）で精製し、Ｎ−メトキシ−４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミド（８８．１ｍｇ，８１％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２５：
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチルイソキノリン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 0005684401
 実施例１５２で製造した４−アセチル−Ｎ−（４−メチルイソキノリン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド（９８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、０℃にてメチルマグネシウムブロミド（テトラヒドロフラン溶液、３ｍｏｌ／Ｌ，０．２２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→４０：６０）で精製することにより、（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ−（４−メチルイソキノリン−３−イル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］ベンゼンスルホンアミド（８３ｍｇ，８２％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２６〜１５８
対応原料化合物を実施例１、２および／または８と同様に処理することにより、下記第６表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401
実施例１５９〜２１０
対応原料化合物を実施例３、４および／または８と同様に処理することにより、下記第７表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401
実施例２１１〜２１２
対応原料化合物を実施例５、６および／または８と同様に処理することにより、下記第８表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２１３〜２１８
対応原料化合物を実施例８、９および／または１０と同様に処理することにより、下記第９表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２１９〜２２４
対応原料化合物を実施例８、１３および／または１４と同様に処理することにより、下記第１０表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２２５〜２２７
対応原料化合物を実施例９７と同様に処理することにより、下記第１１表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２２８〜２２９
対応原料化合物を実施例１００と同様に処理することにより、下記第１２表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２３０
対応原料化合物を実施例１０１および１０２と同様に処理することにより、下記第１３表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２３１〜２３２
対応原料化合物を実施例１０３および１０４と同様に処理することにより、下記第１４表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２３３〜２３５
対応原料化合物を実施例１０５および１０６と同様に処理することにより、下記第１５表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２３６〜２３７
対応原料化合物を実施例１２０、１２１および／または１２２と同様に処理することにより、下記第１６表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることで相互に変換することができる。
Figure 0005684401
実施例２３８〜２４０
対応原料化合物を実施例１２３と同様に処理することにより、下記第１７表記載の化合物を得た。
Figure 0005684401
実施例２４１〜２４２
対応原料化合物を実施例１２４と同様に処理することにより、下記第１８表記載の化合物を得た。
Figure 0005684401
参考例１：
［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） ３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．００ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に、０℃にてチオニルクロリド（１．３３ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで昇温し、そのまま終夜攪拌した。反応溶液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→９：１）で精製することにより３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸エチル（０．７２ｇ，６４％）を無色透明の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．７７−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９２−７．９０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．９Ｈｚ）．
（２） 上記化合物（６９８ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液に、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（７９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて３０分撹拌後、室温で５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後ジエチルエーテル、および１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え同温で１５分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→２：１）で精製し、標記化合物、［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メタノール（０．５２ｇ，９０％）を無色透明の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．５Ｈｚ），７．５３−７．４９（１Ｈ，ｍ）．
参考例２：
４，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
Figure 0005684401
 （１） ２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（５．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１６４ｍｌ）溶液に、−７８℃にて１ｍｏｌ/Ｌビニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（８２．９ｍｌ，８２．９ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃にて終夜撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→７：３）で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、４，７−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１．１２ｇ，２３％）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８７／１８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（１５０ｍｇ，８０２μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４．０１ｍｌ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（２２８ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１００μｌ，１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて終夜撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、珪藻土カラムにてろ過後、減圧濃縮し、標記化合物、４，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（１５６ｍｇ，９７％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１／２０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例３：
６−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−ヨードピリジンの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（１０００ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１５８０ｍｇ，１０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（６２μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４時間加熱還流し、室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより３−フルオロ−２−ヨード−６−メチルピリジン（１１６９ｍｇ，９４％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（８６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃にて終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→９：１）で精製し、標記化合物、６−（ブロモメチル）−３−フルオロ−２−ヨードピリジンを得た。これを次の工程に更に精製せずに使用した。
参考例４：
４−メチルベンゼンスルホン酸 ４−（２−メトキシエトキシ）ベンジルの製造
Figure 0005684401
 （１） ４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（１００ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、室温にて炭酸カリウム（２８２ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（７９μＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて終夜撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、０℃にて水素化ホウ素リチウム（５３ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで昇温し、３日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］メタノール（６１ｍｇ，６８％）を無色透明の油状物として得た．
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２００［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
（２） 上記化合物（５８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃にて塩化ｐ−トルエンスルホニル（７９ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２μＬ，０．９５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をゆっくり室温まで昇温し、７時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、標記化合物、４−メチルベンゼンスルホン酸 ４−（２−メトキシエトキシ）ベンジルを得た。これを次の工程に更に精製せずに使用した。
参考例５：
［４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６８０μＬ，５．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、−７８℃にて１．６７ｍｏｌ/Ｌ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（３．１１ｍｌ，５．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分撹拌した。反応溶液を０℃までゆっくり昇温し、２０分撹拌した後に−４０℃に冷却し、３−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チオフェン（１０００ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）を滴下した。同温にて２０分撹拌し、反応溶液を−１０℃までゆっくり昇温した後に５分撹拌した。反応溶液を−４０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を滴下した後に、０℃までゆっくり昇温し、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→９：１）で精製し、４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−２−カルバルデヒド（５２７ｍｇ，４７％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．７１（１Ｈ，ｍ），９．９３（１Ｈ，ｓ）．
（２） 上記化合物（５２０ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（１５２ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて１時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより［４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メタノール（４３２ｍｇ，８２％）を淡黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．０１（１Ｈ，t，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ）．
（３） 上記化合物（４２７ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、室温にてクロロメチルメチルエーテル（３１１μＬ，４．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２８９μＬ，７．３８ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて３日間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→９：１）で精製し、３−ブロモ−５−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）チオフェン（３６３ｍｇ，７３％）を無色透明の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ３．４１（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ）．
（４） アルゴン気流下、上記化合物（３５８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．６７ｍｏｌ/Ｌ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．８４ｍｌ，１．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて９０分撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５５３ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加えた。反応液をゆっくり室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→１９：１）で精製し、３−フルオロ−５−［（メトキシメトキシ）メチル］−２−（トリフルオロメチル）チオフェンおよび２−［（メトキシメトキシ）メチル］−５−（トリフルオロメチル）チオフェンの約１：１混合物を得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解し、室温にて６ｍｏｌ/Ｌ塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。同温にて終夜撹拌した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加えアルカリ性とした後に、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：２）で精製し、標記化合物、［４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−２−チエニル］メタノール（３４ｍｇ，１５％）を無色透明の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ２．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ）．
参考例６：
［４−（シクロプロポキシ）フェニル］メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、１−ブロモ−４−（シクロプロポキシ）ベンゼン（４９２ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に−７８℃にて２．６６ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（０．９５５ｍｌ，２．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、２．５時間攪拌した。同温にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３５８ｍｌ，４．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温までゆっくりと昇温しながら３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え攪拌した後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、粗４−（シクロプロポキシ）ベンズアルデヒドを薄黄色の液体として得た。これを次の工程に更に精製せずに使用した。
（２）上記粗生成物のメタノール（５ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１７５ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。飽和食塩水を加えた後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、標記化合物、[４−（シクロプロポキシ）フェニル]メタノール（２１６ｍｇ，５７％，２段階収率）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８２［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例７：
［４−（シクロプロピルメチル）フェニル］メタノールの製造
Figure 0005684401
 １−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ベンゼンを参考例６−（１）および（２）に記載の方法と同様に処理することにより、標記化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８０［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例８：
（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 ＷＯ２００６/０１３０４８Ａ１記載の方法により製造した１，１−ジメチルインダン−５−カルバルデヒドを、参考例６−（２）と同様の方法で処理することにより、標記化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例９：
（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 ＵＳ２００９/１０５２０９記載の方法により製造した３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−カルボン酸メチル（４４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液に０℃にて水素化ホウ素リチウム（２３ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、およびメタノール（４３μＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（３８ｍｇ，１００％）を無色透明の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例１０：
（１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 ＵＳ２０１０/１９７５９１Ａ１記載の方法により製造した５−ブロモ−１，１−ジメチル−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランを、参考例６−（１）および（２）と同様の方法で処理することにより、標記化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例１１：
（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 ＵＳ４９５２７２２記載の方法により製造した２，２−ジメチルインダン−５−カルバルデヒドを、参考例６−（２）と同様の方法で処理することにより、標記化合物を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例１２：
４−クロロ−３−メチルキノリン−２−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） ２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン（１．０８ｇ，５．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２ｍｇ，０．００２５ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、及びナトリウム−ｔ−ブトキシド（７３５ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５１ｍＬ）溶液を室温にて５分間撹拌した。上記溶液にベンゾフェノイミン（８５２μＬ，５．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。上記反応液を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。この溶液を珪藻土ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、粗４−クロロ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３−メチルキノリン−２−アミン（９１０ｍｇ，５０％）を黄色固体として得た。
（２） 上記粗化合物（９１０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（２ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌した。更に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１ｍＬ）を追加した後、３０分間撹拌した。この溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、４−クロロ−３−メチルキノリン−２−アミン（２６１ｍｇ，５３％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９３／１９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例１３：
１，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、６−クロロ−７−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（６００ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（１３０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、硫酸ジメチル（２５０μＬ，２．６４ｍｍｏｌ）を滴下した後、室温にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→７５：２５）で精製し、６−クロロ−７−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５４０ｍｇ，８６％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９３／２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） アルゴン気流下、上記化合物（６５０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．６５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．７５ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて２時間撹拌後、ヨードメタン（１８０μＬ，２．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応液を１０℃までゆっくり昇温した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）で精製し、６−クロロ−１，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２０４ｍｇ，５１％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８１／１８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３） 上記化合物（２００ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（５６０μＬ，３．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（３２０ｍｇ，３．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波照射下、１１０℃にて１５時間撹拌した。冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→４０：６０）で精製し、Ｎ−（ジフェニルメチレン）−１，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（２４４ｍｇ，６８％）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（４） 上記化合物（２４０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（３．７０ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え溶液をアルカリ性とした後、塩化ナトリウムを加えて酢酸エチルで６回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル，クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、１，７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（１０６ｍｇ，９０％）を薄黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例１４：
４−メトキシイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） ４−メトキシイソキノリン（１３０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の９８％硫酸（０．６１ｍＬ）溶液に、硝酸カリウム（９１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃に加熱して２時間撹拌した。反応液を冷却後、氷に加えて粉末をろ取し、酢酸エチルに溶解した。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→２：８）で精製し、４−メトキシ−３−ニトロイソキノリン（５８．３ｍｇ，３５％）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（６７．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸（３．３ｍＬ）およびエタノール（３．３ｍＬ）の混合溶液に還元鉄（１８３．０ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、不溶をろ別した。ろ液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：３）で精製し、４−メトキシイソキノリン−３−アミン（４８．１ｍｇ，８４％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例１５：
５−クロロ−３−メチルキノリン−２−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） ジエチル（１−シアノエチル）ホスホン酸エステル（１．２６ｇ，８．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、カリウム−ｔ−ブトキシド（７４４ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）を加え同温にて１０分間撹拌した。２−クロロ−６−ニトロベンズアルデヒド（９４８ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で５時間撹拌した。上記反応液を室温まで冷却した後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、３−（２−クロロ−６−ニトロフェニル）−２−メチルアクリロニトリル（０．９８ｇ，８６％）を黄色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４０／２４２［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
（２） 上記化合物（２．０ｇ，９ｍｍｏｌ）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液に、室温にて塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１２．２ｇ，５４ｍｍｏｌ）を加え、４５分間加熱還流した。上記溶液を室温まで冷却し、飽和塩酸水（１５ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水にゆっくりと滴下した。この懸濁液を珪藻土ろ過し、得られた溶液をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウムエトキシド（５３５ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、４時間加熱還流した。ナトリウムエトキシド（３５７ｍｇ，９ｍｍｏｌ）追加した後、更に１７時間加熱還流した。上記反応液を室温まで冷却した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、５−クロロ−３−メチルキノリン−２−アミン（４５７ｍｇ，２６％）を淡茶色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９３／１９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例１６：
４，５−ジメチルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、ナトリウムエトキシド（８．７６ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ、２１ｗｔ％エタノール溶液）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、３−ブロモ−２−（シアノメチル）ベンゾニトリル（４．３３ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１．４６ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を３０分かけて滴下、その後室温で６．５時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０％→４０％）で精製し、３−ブロモ−２−（１−シアノエチル）ベンゾニトリル（３．１１ｇ，６７％）を黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５２／２５４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（２） アルゴン気流下、上記化合物（３．１１ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．８５ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０６ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．４９ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、１２０℃で６時間攪拌した。室温まで冷却した後、水を加えて撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１０％→４０％）で精製し、２−（１−シアノエチル）−３−メチルベンゾニトリル（１．９９ｇ，８９％）を褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（３） 上記化合物（１．９９ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）懸濁液を０℃に冷却し、臭化水素（５ｍＬ、２５％酢酸溶液）を加え、室温まで昇温しながら２時間攪拌した。ジイソプロピルエーテルで希釈し、生成する固体を濾別した。得られた固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、固体を濾別、乾燥することにより粗生成物を得た。ジイソプロピルエーテルで懸濁洗浄し、固体を濾別、その後乾燥することにより、１−ブロモ−４，５−ジメチルイソキノリン−３−アミン（８４３ｍｇ，２９％）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） 上記化合物（８４３ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のメタノール−テトラヒドロフラン（１：１、１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（４２．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５６１ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を加え、水素気流下、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルを用いて珪藻土濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２５％→５０％）で精製し、４，５−ジメチルイソキノリン−３−アミン（４５６ｍｇ，７９％）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７：
４，６−ジメチルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 ４−ブロモ−２−（シアノメチル）ベンゾニトリルを、参考例１６−（１）〜（４）と同様の方法で処理することにより、４，６−ジメチルイソキノリン−３−アミンを薄黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８：
４，６−ジメチルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 ２−（シアノメチル）−５−メチルベンゾニトリルを、参考例１６−（１）、（３）および（４）と同様の方法で処理することにより、４，７−ジメチルイソキノリン−３−アミンを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９：
４，８−ジメチルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 ２−（シアノメチル）−６−メチルベンゾニトリルを参考例１６−（１）、（３）および（４）と同様の方法で処理することにより、４，８−ジメチルイソキノリン−３−アミンを黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２０：
１−ブロモ−５−クロロ−４−メチルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 ３−クロロ−２−（シアノメチル）ベンゾニトリルを、参考例１６−（１）および（３）と同様の方法で処理することにより、１−ブロモ−５−クロロ−４−メチルイソキノリン−３−アミンを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２７１／２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１：
１−ブロモ−５−クロロイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 ３−クロロ−２−（シアノメチル）ベンゾニトリル（８８３ｇ，５ｍｍｏｌ）を、参考例１６−（３）と同様の方法で処理することにより、１−ブロモ−５−クロロイソキノリン−３−アミン（７１７ｍｇ，５６％）を黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２５７／２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２：
５−メチル−１，７−ナフチリジン−６−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、３−（シアノメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７３， ４７記載の方法により合成、５３０ｍｇ，３．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．６５ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（２．６０ｍＬ，４．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて３０分撹拌後、ヨードメタン（３００μＬ，４．８１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１時間攪拌した。反応液を室温までゆっくり昇温した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで４回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で精製し、３−（１−シアノエチル）ピリジン−２−カルボニトリル（５１４ｍｇ，８８％）を黄色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７５［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
（２） 上記化合物を参考例１６−（３）および（４）と同様の方法で処理することにより、５−メチル−１，７−ナフチリジン−６−アミンを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例２３：
４，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンの製造
Figure 0005684401
 （１） オキシ塩化リン（６．４０μＬ，７３．２１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６１．２ｍＬ）溶液に２，５−ジクロロ−４−ニトロピリジン １−オキシド（３．０６ｇ，１４．６４ｍｍｏｌ）を加え、還流条件にて終夜撹拌した。反応液を氷に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて溶液をｐＨ７〜８に調節し、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせPhase-separator（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮し、粗２，５−ジクロロ−４−ニトロピリジン（２．９８ｇ，ｑｕａｎｔ．）を黄色の油状物として得た。
（２） ビニルマグネシウムブロミド（５４．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０４ｍＬ）溶液に上記粗化合物（２．９８ｇ，１５．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を０℃にて４０分かけて加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせPhase-separator（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製することにより、４，７−ジクロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．７４ｇ，２７％）を薄黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８７／１８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３） 上記化合物（３００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（４４３ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１５０μＬ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、有機層を合わせ水にて２回洗浄した。有機層をPhase-separator（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより、４，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２４０ｍｇ，７５％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１／２０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例２４：
４−ブロモ−１−イソプロピルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） １−ブロモイソキノリン−３−アミンおよびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを実施例９７−（１）および（２）と同様の方法で処理することにより、１−イソプロピルイソキノリン−３−アミンを白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２）上記化合物（１８６．０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（２１４．０ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→３：１）で精製し、４−ブロモ−１−イソプロピルイソキノリン−３−アミン（１５５．１ｍｇ，５８％）を白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例２５：
４−ヨード−１−イソプロピルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） １−ブロモイソキノリン−３−アミンをおよびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを実施例９７−（１）および（２）と同様の方法で処理することにより、１−イソプロピルイソキノリン−３−アミンを白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（１４６．０ｍｇ，０．７８４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、ヨウ素（２１９．０ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）および硫酸銀（２６９．０ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→１７：３）で精製し、４−ヨード−１−イソプロピルイソキノリン−３−アミン（７８．７ｍｇ，３２％）を淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例２６：
１，４−ジイソプロピルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 参考例２４で得られた４−ブロモ−１−イソプロピルイソキノリン−３−アミンおよびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを実施例９７−（１）および（２）と同様の方法で処理することにより、１，４−ジイソプロピルイソキノリン−３−アミンを白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例２７：
４−ブロモ−１−シクロプロピルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 （１） １−ブロモイソキノリン−３−アミンを実施例９−（２）と同様の方法で処理することにより、１−シクロプロピルイソキノリン−３−アミンを白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） 上記化合物を参考例２４−（２）と同様の方法で処理することにより、４−ブロモ−１−シクロプロピルイソキノリン−３−アミンを白色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６３／２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例２８：
４−シクロプロピルイソキノリン−３−アミンの製造
Figure 0005684401
 ４−ブロモイソキノリン−３−アミンを実施例１０３と同様の方法で処理することにより、４−シクロプロピルイソキノリン−３−アミンを淡黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例２９：
［４−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロフェニル］メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチル（４２４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスズ（０．８４６ｍＬ，２．７３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４１５ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中で７時間加熱還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチルを用いて珪藻土濾過を行い、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２％→１０％）で精製し、４−アリル−２−フルオロ安息香酸メチル（３３３ｍｇ，９４％）を薄黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １９５［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） アルゴン気流下、上記化合物（３３３ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液にクロロヨードメタン（１．２５ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジエチル亜鉛（８．５７ｍＬ，８．５７ｍｍｏｌ、ヘキサン溶液）をゆっくり滴下し、室温で１６時間、５０℃で７時間攪拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣は、マイクロカプセル化四酸化オスミウム（２１９ｍｇ，０．０８６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２６０ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）、アセトン−アセトニトリル−水（１：１：１，６ｍＬ）中室温で２１時間攪拌した。濾過、濃縮することにより粗生成物を得た後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２％→１５％）で精製し、４−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロ安息香酸メチル（１５５ｍｇ，４４％）を無色液体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ ２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） アルゴン気流下、上記化合物（１５５ｍｇ，０．７４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（８１．１ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．１５１ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、室温で３日間攪拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１５％→４０％）で精製し、［４−（シクロプロピルメチル）−２−フルオロフェニル］メタノール（１２６ｍｇ，９４％）を無色液体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １９８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
参考例３０：
［４−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロフェニル］メタノールの製造
Figure 0005684401
 ４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸メチルを参考例２９−（１）〜（３）と同様の方法で処理することにより、［４−（シクロプロピルメチル）−３−フルオロフェニル］メタノールを無色液体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ １９８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
参考例３１：
（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝フェニル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、４−ブロモヨードベンゼン（２１５０ｍｇ，７．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．６７ｍｏｌ／Ｌ ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（４．５０ｍＬ，７．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて１時間撹拌後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２００９，１３，５７６記載の方法により合成、１０００ｍｇ，５．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１時間撹拌した。反応液に−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、室温まで昇温し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し、（４−ブロモフェニル）［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノン（７８３ｍｇ，７６％）を薄茶色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．３６−１．５０（４Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
（２） 上記化合物（７８０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に７８％ヒドラジン一水和物（１０００μＬ，１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜加熱還流し、室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、粗（４−ブロモフェニル）［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メタノンヒドラゾン（７８４ｍｇ）を薄茶色の油状物として得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７／３０９［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
（３） 上記粗生成物（７７５ｍｇ）のエチレングリコール（８ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（５８０ｍｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、１８０℃にて２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、ジエチルエーテルで３回抽出した。有機層を合わせ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、１−ブロモ−４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝ベンゼン（１４８ｍｇ，２１％、二段階収率）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．４８−０．５３（２Ｈ，ｍ），０．９２−０．９７（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
（４） 上記化合物（１４５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）およびメタノール（１．１ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一酸化炭素雰囲気下、９０℃にて終夜攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９０：１０）で精製し、４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝安息香酸メチル（１２９ｍｇ，９６％）を無色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５） 上記化合物（１１０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）およびメタノール（１１０μＬ，２．７１ｍｍｏｌ）溶液に０℃にて水素化ホウ素リチウム（６０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、０℃にて反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、粗（４−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝フェニル）メタノール（１０３ｍｇ）を無色の油状物として得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例３２：
｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル｝メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） （４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メタノン（Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８０，１１，５１３記載の方法により合成、５．００ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．５２ｇ，２．３ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．５０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（６．７ｍＬ，４８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一酸化炭素雰囲気下、９０℃にて終夜攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→８０：２０）で精製し、４−（シクロプロピルカルボニル）安息香酸メチル（４．２８ｇ，９４％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） フッ素樹脂製試験管を用いて上記化合物（１０００ｍｇ，４．９０ｍｍｏｌ）をビス（２−メトキシエチル）アミノ硫酸トリフルオリド（８．０ｍＬ，４３．４ｍｍｏｌ）に溶解した。０℃においてメタノール（６０μＬ，１．４８ｍｍｏｌ）を滴下した後、８０℃で８日間加熱攪拌した。反応液を冷却後、０℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９０：１０）で精製し、４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］安息香酸メチル（９２４ｍｇ，８４％）を薄黄色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６４−０．７４（４Ｈ，ｍ），１．６６-１．７９（１Ｈ，ｍ）３．８８（３Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（３） 上記化合物（９２０ｍｇ，４．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に０℃にて水素化ホウ素リチウム（３４０ｍｇ，１５．６ｍｍｏｌ）およびメタノール（６３０μＬ，１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、０℃にて反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６５：３５）で精製し、｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル｝メタノール（９０５ｍｇ，９８％）を無色の油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．５８−０．７１（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．７５（１Ｈ，ｍ）４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例３３：
｛３−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル｝メタノールの製造
Figure 0005684401
 ３−（シクロプロピルカルボニル）安息香酸エチル（ＷＯ２００６／０６７４４５記載の方法により合成）を参考例３２−（２）および（３）に記載の方法と同様に処理することにより、｛３−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル｝メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６０−０．７２（４Ｈ，ｍ），１．６１−１．７５（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）７．３９−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ）．
参考例３４：
｛４−［ジフルオロ（１−メチルシクロプロピル）メチル］フェニル｝メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、４−（シクロプロピルカルボニル）安息香酸メチル（５００ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１ｍｏｌ／Ｌヘキサメチルジシラザンリチウムテトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。同温にてヨードメタン（２００μＬ，３．２１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液をゆっくり室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９７：３）で精製し、４−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］安息香酸メチル（４５ｍｇ，８％）を無色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） ４−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］安息香酸メチルを参考例３２−（２）および（３）に記載の方法と同様に処理することにより、｛４−［ジフルオロ（１−メチルシクロプロピル）メチル］フェニル｝メタノールを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例３５：
｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−３−フルオロフェニル｝メタノールの製造
Figure 0005684401
 （４−ブロモ−２−フルオロフェニル）シクロプロピルケトンを参考例３２−（１）、（２）および（３）に記載の方法と同様に処理することにより、｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−３−フルオロフェニル｝メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６０−０．７４（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８４（１Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
参考例３６：
Figure 0005684401
 の製造
（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１０，２０，１６５２記載の方法により合成）を参考例３２−（１）、（２）および（３）に記載の方法と同様に処理することにより、｛３−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−４−フルオロフェニル｝メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６１−０．７４（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８４（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．５Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
参考例３７：
｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル｝メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） ４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００３，１３，３９８３記載の方法により合成、５．９０ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に、０℃にて０．７ｍｏｌ／Ｌシクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液（６５．０ｍＬ，４５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。同温にて４時間撹拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９３：７）で精製し、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（３．７５ｇ，６８％）を薄黄色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５９／２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） （４−ブロモ−２−クロロフェニル）（シクロプロピル）メタノンを参考例３２−（１）、（２）および（３）に記載の方法と同様に処理することにより、｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］フェニル｝メタノールを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．６２−０．７４（４Ｈ，ｍ）１．８４−１．９８（１Ｈ，ｍ）４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）７．５０（１Ｈ，ｓ）７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）．
参考例３８：
｛４−［シクロブチル（ジフルオロ）メチル］フェニル｝メタノールの製造
Figure 0005684401
 ４−［シクロブチル（ジフルオロ）メチル］安息香酸エチル（ＷＯ２００５／０３２４６５記載の方法により合成、１４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（１１２μＬ，２．７６ｍｍｏｌ）溶液に０℃にて水素化ホウ素リチウム（６０ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間撹拌後、０℃にて反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、粗｛４−［シクロブチル（ジフルオロ）メチル］フェニル｝メタノール（１１１ｍｇ）を無色の油状物として得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例３９：
１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） （４−ブロモフェニル）（シクロプロピル）メタノン（５８７ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．２ｍＬ）溶液に、０℃にてモレキュラーシーブス４Å（５００ｍｇ）、トリメチルシリルトリフルオロメタン（７７２μＬ，５．２０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン溶液，１ｍｏｌ／Ｌ，３．９ｍＬ，３．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１８時間撹拌した。上記溶液を珪藻土ろ過後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→５：１）で精製することにより、１−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエタノール（７４７ｍｇ，９７％）を無色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５３／３５５［Ｍ＋ＣＨ３ＣＯＯ］−．
（２） 上記化合物（７４７ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）を参考例６−（１）および（２）と同様の方法で処理することにより、１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロ−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］エタノール（１１２ｍｇ，１８％）を無色の油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５３／３５５［Ｍ−Ｈ］−．
参考例４０：
｛４−［（トリフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） ４−［（トリフルオロメトキシ）メチル］安息香酸（５００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（３００μＬ，４．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０００ｍｇ，７．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→８０：２０）で精製し、４−［（トリフルオロメトキシ）メチル］安息香酸メチル（４５３ｍｇ，８５％）を薄茶色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（４５０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（１３０μＬ，３．２０ｍｍｏｌ）溶液に０℃にて水素化ホウ素リチウム（７０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、０℃にて反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５）で精製し、｛４−［（トリフルオロメトキシ）メチル］フェニル｝メタノール（２３９ｍｇ，６０％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例４１：
１，１，１−トリフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−２−オールの製造
Figure 0005684401
 （１） １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（１．００ｇ，４．５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１２ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．５０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２２ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）混合溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一酸化炭素雰囲気下、９０℃にて終夜攪拌した。室温まで冷却後、反応液を珪藻土およびシリカゲルにてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）で精製し、４−アセチル−３−フルオロ安息香酸メチル（０．８３ｇ，９３％）を薄黄色の粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（８２５ｍｇ，４．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．４ｍＬ）溶液に、０℃にてトリメチルシリルトリフルオロメタン（１２４０μＬ，８．４１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン溶液，１ｍｏｌ／Ｌ，６．３ｍＬ，６．３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。上記溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせPhase-separater（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）で精製することにより、３−フルオロ−４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）安息香酸メチル（６５０ｍｇ，５８％）を薄黄色の油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ−Ｈ］−．
（３） 上記化合物（６４８ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（１１０ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて５時間撹拌後、０℃にて反応液に水および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、珪藻土ろ過した。ろ液を酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせPhase-separater（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→４０：６０）で精製することにより、１，１，１−トリフルオロ−２−［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］プロパン−２−オール（４９４ｍｇ，８５％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例４２：
２−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールの製造
Figure 0005684401
 （１） ４−アセチル−３−クロロ安息香酸（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８８，４４，１６３１記載の方法により合成、７００ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に室温にて炭酸カリウム（９７４ｍｇ，７．０５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（６５８μＬ，１０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、Phase-separator（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５：２５）で精製することにより、４−アセチル−３−クロロ安息香酸メチル（７０７ｍｇ，９４％）を薄黄色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１３／２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） ４−アセチル−３−クロロ安息香酸メチルを参考例４１−（２）および（３）に記載の方法と同様に処理することにより、２−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７２／２７４［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例４３：
３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン−２−オールの製造
Figure 0005684401
 （１） ４−アセチル安息香酸メチル（７００ｍｇ，３．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．７ｍＬ）溶液に、０℃にてペンタフルオロエチルトリメチルシラン（１３７０ｍｇ，６．９３ｍｍｏｌ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン溶液，１ｍｏｌ／Ｌ，５．７μＬ，５．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。上記溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせPhase-separator（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより、４−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロ−１−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）安息香酸メチル（７６５ｍｇ，６７％）を薄黄色の粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
（２） 上記化合物（７６０ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液に０℃にて水素化ホウ素リチウム（２７８ｍｇ，１２．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（６５１６μＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、０℃にて反応液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせPhase-separator（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）で精製することにより、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタン−２−オール（５８０ｍｇ，８４％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例４４：
（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） ６−ブロモ−４−フルオロインダン−１−オン（５７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．１ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１０３μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液を氷水に加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層をPhase-separator（Varian Inc.）にてろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０）で精製し、粗６−ブロモ−４−フルオロインダン（６１ｍｇ）を黄色の油状物として得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
（２） 上記粗生成物を参考例４１−（１）に記載の方法と同様に処理することにより、粗７−フルオロインダン−５−カルボン酸メチルを得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
（３） 上記粗生成物を参考例４３−（２）に記載の方法と同様に処理することにより、粗（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メタノールを得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
参考例４５：
５−（ヒドロキシメチル）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールの製造
Figure 0005684401
 ５−ブロモインダン−１−オンを参考例４１−（１）、（２）および（３）に記載の方法と同様に処理することにより、５−（ヒドロキシメチル）−１−（トリフルオロメチル）インダン−１−オールを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例４６：
［５−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） アルゴン気流下、２−（メチルチオ）ピリジン−５−カルバルデヒド（２０００ｍｇ，１２．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−４０℃にて０．５ｍｏｌ／Ｌシクロプロピルマグネシウムブロマイドテトラヒドロフラン溶液（２８．６ｍＬ）を加えた。反応液を同温にて１０分間撹拌後、０℃までゆっくり昇温し、１時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３０：７０）で精製し、シクロプロピル［２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル］メタノール（８２２ｍｇ，３２％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋
（２） 上記化合物（８１５ｍｇ，４．１５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液に、室温にてトリエチルシラン（１．９９ｍＬ，１２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下、反応液にトリフルオロ酢酸（１．５４ｍＬ，２０．１５ｍｍｏｌ）を滴下後、室温までゆっくり昇温し、４日間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製し、５−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン（２２９ｍｇ，３１％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３） 上記化合物（２２５ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、０℃にてメタクロロ過安息香酸（６２４ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温までゆっくり昇温し、１時間３０分撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えさらに３０分撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→３５：６５）で精製し、５−（シクロプロピルメチル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１７３ｍｇ，６５％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋
（４） 上記化合物（１６９ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、室温にてテトラブチルアンモニウムシアニド（２３５ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、同温にて終夜撹拌した。反応液にテトラブチルアンモニウムシアニド（８５ｍｇ）を加えさらに３時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、粗５−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２−カルボニトリル（１３０ｍｇ）を無色油状物として得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋
（５） アルゴン気流下、上記粗生成物（１２５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に−７８℃にて１．０ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（０．８２ｍＬ）を加えた。同温にて２時間撹拌後、反応液にメタノールを加え、室温までゆっくり昇温した。反応液に６．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え室温にて２時間撹拌した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→３５：６５）で精製し、粗５−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２−カルバルデヒド（９４ｍｇ）を無色油状物として得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６３[Ｍ＋Ｈ]＋
（６） 上記粗生成物（８８ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）混合溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ，０．６４３ｍｍｏｌ）を加えた。同温にて３０分撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製し、［５−（シクロプロピルメチル）ピリミジン−２−イル］メタノール（２４ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７：
（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２６０μＬ，３．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．８ｍＬ）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応溶に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水で３回洗浄し、有機層を珪藻土、続いてシリカゲルを用いてろ過後、濾液を減圧濃縮し、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（５６６ｍｇ，１００％）を油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５２／２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（５６１ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１．１ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（１２７ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水（１２７μＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１２７μＬ）、水（３８１μＬ）を順次加えた後、珪藻土を用いてろ過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→３：２）で精製し、標記化合物（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（４２９ｍｇ，９２％）を粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１０／２１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例４８：
（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 ６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを参考例４７−（１）および（２）に記載の方法と同様に処理することにより、標記化合物（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１０／２１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例４９：
（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 ４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸およびヨードメタンを参考例４７−（１）および（２）に記載の方法と同様に処理することにより、標記化合物（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９６／１９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例５０：
（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） １Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９８１ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１．０４ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）、２，２−ビピリジル（８９２ｍｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）の混合物を７０℃で１９時間攪拌した。シクロプロピルボロン酸（９８１ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で８時間攪拌した後、さらにシクロプロピルボロン酸（９８１ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２１ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）酢酸銅（ＩＩ）（１．０４ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）および２，２−ビピリジル（８９２ｍｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で１６時間攪拌した。放冷後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、珪藻土を用いて濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製し、１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（８８２ｍｇ，７２％）を粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（８６５ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）のトルエン（２０．１ｍＬ）溶液に、−７８℃にて１．０１ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（９．９４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１．５時間攪拌した。反応混合物にメタノールを加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、（１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノール（７０８ｍｇ，９４％）を粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例５１：
（５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 ５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルを参考例５０−（１）および（２）に記載の方法と同様に処理することにより、標記化合物（５−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２２／２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例５２：
（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 １−メチルインドリン−６−カルボン酸（３２１ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、室温にてＮ，Ｎ’−カルボジイミダゾール（３０９ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃にて１５分間撹拌後、０℃に冷却し、水（１ｍＬ）およびヒドロホウ素化ナトリウム（２０４ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１）で精製することにより、（１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（２４５ｍｇ，８３％）を淡黄色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例５３：
３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの製造
Figure 0005684401
 （１） ３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸メチル（８９１ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、同温にて水素化ジイソブチルアルミニウム（テトラヒドロフラン溶液，１ｍｏｌ／Ｌ，１２．７ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メタノール（３４４ｍｇ，４５％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８３／１８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） 上記化合物（２７０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、室温にて二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３２３ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１８時間撹拌した。上記反応液にＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（５ｍｇ，触媒量）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、３−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（３５６ｍｇ，８５％）を淡黄色の油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８３／２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例５４：
（４，６−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） ２，４，６−トリフルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．６１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６３ｍＬ）懸濁液に０℃にてチオグリコール酸エチル（３．４０ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、６０℃にて６時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→９３：７）で精製し、４，６−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸エチル（１．９５ｇ，２９％）を薄黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） アルゴン気流下、上記化合物（１０００ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２１ｍＬ）溶液に０℃で水素化アルミニウムリチウム（２３５ｍｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、室温にて４０分撹拌した。反応液に氷冷下、水（０．２４ｍＬ）および１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ）を加え、さらに水（０．７２ｍＬ）を加えた後、室温で攪拌した。不溶物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄後、濾液と洗液をあわせて減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄し、（４，６−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノール（７３１ｍｇ，８８％）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．１，２．１Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ）．
参考例５５：
（５，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 （１） ５，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（ＷＯ２００３／０５５８７８記載の方法により合成、１．９５ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（９７７ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．９２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に室温にてトリエチルアミン（１．９０ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、反応液に１０％塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、粗５，７−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド（２．４８ｇ）を無色固体として得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２） アルゴン気流下、上記粗生成物（２．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、−７０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ水素化ジイソブチルアルミニウムトルエン溶液（１４．３ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をゆっくり−４０℃まで昇温した後、反応液に１０％塩酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、５，７−ジフルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルバルデヒド（１．６７ｇ，９２％、二段階収率）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１３［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ］＋．
（３） 上記化合物（１０００ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ホウ素ナトリウム（３８３ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて４０分間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７０：３０）で精製し、（５，７−ジフルオロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノール（９３３ｍｇ，９２％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．９Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．９，２．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ）．
参考例５６：
（７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノールの製造
Figure 0005684401
 ７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，３８５記載の方法により合成、１．００ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に、０℃にて０．９５ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（９．９０ｍＬ，９．４１ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて終夜撹拌後、反応液に水を加え、減圧濃縮で溶媒を留去した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン−ジイソプロピルエーテルで洗浄し、（７−クロロ−１−ベンゾチエン−２−イル）メタノール（８４２ｍｇ，９０％）を無色粉末として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１６／２１８［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
参考例５７：
５−（トリフルオロメトキシ）インダン−１−オールの製造
Figure 0005684401
 ヨーロピアン ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー１９９９年、１７７５ページ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，１７７５）記載と同様の方法で得た（２Ｓ）−１−（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルオキシ）−３−メチル−１，１−ジフェニルブタン−２−アミン（３３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５ｍＬに懸濁し、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（１０ｍｏｌ／Ｌ，０．１ｍＬ，１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その温度で２０分攪拌後、米国特許第６１５９９９６号記載と同様の方法で得た５−トリフルオロメトキシインダン−１−オン（０．２１７ｇ，１ｍｍｏｌ）を１時間かけて少しずつ加え、室温で一晩攪拌した。５℃に冷却後メタノール２ｍＬを加え、その温度で１時間攪拌後反応液を濃縮後、クロロホルムを加えた。このクロロホルム溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎクロロホルムで３回抽出し、有機層は飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し得られた残渣にジエチルエーテルとヘキサンを加え、生じた白色固体をろ過で除き、ろ液部を濃縮し、粗５−（トリフルオロメトキシ）インダン−１−オール（６２．５ｍｇ）を得た。これを更に精製せずに次の工程に使用した。
薬理学的実験
１．ＴＲＰＭ８阻害試験
試験化合物：
上記実施例に記載の化合物を、ＴＲＰＭ８阻害試験に用いた。
方法：
化合物の機能活性は、カルシウム感受性蛍光色素を用いて細胞内カルシウム濃度変化を測定することによって評価した。蛍光シグナルの変化は、浜松フォトニクスのＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＦＤＳＳ）による細胞イメージング技術を用いて測定した。細胞内カルシウム濃度の上昇はメントールによって活性化させることで容易に検出可能であった。
ヒト型ＴＲＰＭ８を安定発現させたＨＥＫ２９３細胞をフラスコで培養した。試験当日、培地を除き、細胞をリン酸緩衝食塩液（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）で洗浄後、２ｍＭエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ・２Ｎａ）含有ＰＢＳで回収した。次いで細胞を、３μＭ Ｆｕｒａ−２ＡＭおよび０．０１％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７を含む測定溶液で６０分間インキュベートした。引き続き、ウェルあたり２０，０００〜５０，０００個の懸濁細胞を、各種濃度の試験化合物と各ウェル内にて２０分間３７℃でインキュベートした。１００μＭメントールによって惹起される細胞内カルシウム濃度変化は、ＦＤＳＳを用いて２分間測定した。ＩＣ５０値は４点での濃度反応試験から算出した。曲線は各データポイントあたり４ウェルの平均値を用いて作成した。
結果：
各試験化合物のＩＣ５０値を下記第１９表に示す。
Figure 0005684401
Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401

Figure 0005684401
２．ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏ ＴＲＰＭ８拮抗作用試験
試験化合物：
実施例の化合物をラットにおけるＴＲＰＭ８拮抗作用試験に用いた。
方法：
化合物の拮抗活性をラットｗｅｔ−ｄｏｇ ｓｈａｋｅｓ（ＷＤＳ）モデルで評価した。ラットは、ＴＲＰＭ８作動薬であるメントールに反応して身震い行動を示す。メントール投与の前にＴＲＰＭ８遮断薬でラットを前処置すると、観察される身震い行動が抑制される。
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）系雄性ラットにおけるＴＲＰＭ８遮断薬のメントール誘発性身震い行動に対する抑制活性を評価するために、メントール負荷（５０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内投与、１０％マクロゴール１５ヒドロキシステアレート／生理食塩水溶液）の１時間前に試験化合物（３ｍｇ／ｋｇ，経口投与，０．５％メチルセルロース溶液；Ｎ＝３〜４／群）を投与した。メントール投与後、自発的ＷＤＳを５分間数えた。ビヒクル前処置と比較した自発的ＷＤＳ行動の抑制を抑制率として表し、以下のように計算する：
抑制率（％）＝［１−（処置ＷＤＳ回数／ビヒクルＷＤＳ回数）］ｘ１００
結果：
下記第２０表は、各試験化合物の３ｍｇ／ｋｇでの抑制率を示すものである。
Figure 0005684401
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛（好ましくは、冷アロディニアもしくは糖尿病性神経障害による神経障害性疼痛）等の慢性疼痛）の予防・治療に有用である。

Claims (11)

  1. 下記一般式：
    Figure 0005684401
     ［式中、
    Figure 0005684401
     は、ピリジンとベンゼンが縮合した二環式の芳香族複素環であり、ＹおよびＺは、いずれか一方がＣＲ ２ｄ であり、他方が化学結合であり、
    環Ｂは、（ａ）単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素；（ｂ）単環式もしくは二環式の脂環式炭化水素；（ｃ）単環式もしくは二環式の芳香族複素環；または（ｄ）単環式もしくは二環式の非芳香族複素環であり、
    環Ｃは、（ａ）ベンゼン；または（ｂ）単環式の芳香族複素環であり、
    Ｒ１は、（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；（ｅ）置換されていてもよいフェニル；（ｆ）ハロゲン；または（ｇ）ニトリルであり、
    Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；（ｅ）置換されていてもよいフェニル；（ｆ）置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基；（ｇ）置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基；（ｈ）ハロゲン；または（ｉ）ニトリルであり、
    Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）置換されていてもよいアルキル；（ｃ）置換されていてもよいシクロアルキル；（ｄ）置換されていてもよいアルコキシ；（ｅ）置換されていてもよいシクロアルコキシ；（ｆ）置換されていてもよいフェニル；（ｇ）置換されていてもよい単環式の芳香族複素環基；（ｈ）置換されていてもよい単環式の非芳香族複素環基；（ｉ）置換されていてもよいフェノキシ；（ｊ）ハロゲン；または（ｋ）ヒドロキシであるか、あるいは、
    Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄから選ばれる２つの置換基が一緒になって、オキソを形成し、
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）アルキル；（ｃ）ハロゲノアルキル；（ｄ）シクロアルキル；または（ｅ）ハロゲノシクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が互いにそれらの末端で結合して隣接炭素原子と単環式の脂環式炭化水素を形成し、
    ｎは、０、１または２であり、
    Ｘは、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいアミノカルボニル、または置換されていてもよいアルカノイルである。］
    で表される化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいフェニル；（ｆ）ハロゲン；または（ｇ）ニトリルであり、
    Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ２ｃおよびＲ２ｄが、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいフェニル；（ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい５−６員の単環式の芳香族複素環基；（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい４−７員の単環式の非芳香族複素環基；（ｈ）ハロゲン；または（ｉ）ニトリルであり、
    Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル（当該シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、フェニル、５−６員の単環式の芳香族複素環基、４−７員の単環式の非芳香族複素環基（当該フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル（当該シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、フェニル、５−６員の単環式の芳香族複素環基、４−７員の単環式の非芳香族複素環基（当該フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；（ｅ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、ハロゲンおよびヒドロキシから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルコキシ；（ｆ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいフェニル；（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい５−６員の単環式の芳香族複素環基；（ｈ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい４−７員の単環式の非芳香族複素環基；（ｉ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよいフェノキシ；（ｊ）ハロゲン；または（ｋ）ヒドロキシであるか、あるいは、
    Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ３ｃおよびＲ３ｄから選ばれる２つの置換基が一緒になって、オキソを形成し、
    Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または（ｅ）Ｃ３−Ｃ７ハロゲノシクロアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６が互いにそれらの末端で結合して隣接炭素原子と３−７員の単環式の脂環式炭化水素を形成し、
    Ｘが、（ａ）カルボキシ；（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル；（ｃ）ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびニトリルから選ばれる１個の基で窒素原子が置換されていてもよいアミノカルボニル；または（ｅ）１−３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイルである請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  3. 環Ｃがベンゼンであり、Ｘがカルボキシであり、該カルボキシが環Ｃにおいてアミノスルホニル基の４位である請求項１または２記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  4. 環Ｂが（ａ）単環式もしくは二環式の芳香族炭化水素；または（ｂ）単環式もしくは二環式の芳香族複素環であり、
    ｎが０または１である請求項３記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  5. 環Ｂが（ａ）単環式の芳香族炭化水素；または（ｂ）単環式の芳香族複素環であり、
    ｎが１である請求項３記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  6. 部分構造
    Figure 0005684401
     が下式（Ａ）
    Figure 0005684401
     である請求項４または５記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  7. 部分構造
    Figure 0005684401
     が下式（Ｂ）
    Figure 0005684401
     である請求項４または５記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  8. Ｒ１が（ａ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｄ）ハロゲンであり、
    Ｒ２ａ，Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが水素であり、
    Ｒ２ｄが（ａ）水素；（ｂ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；または（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり、
    Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれ独立して、（ａ）水素；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｄ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、
    Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素であり、
    Ｒ５およびＲ６が水素であり、
    ｎが１である請求項４、５、６または７記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  9. 環Ｂがベンゼンまたはピリジンであり、
    Ｒ １ がメチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、シクロプロピル、またはメトキシであり、
    Ｒ ２ａ ，Ｒ ２ｂ およびＲ ２ｃ が水素であり、
    Ｒ ２ｄ が（ａ）水素；（ｂ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ １ −Ｃ ６ アルキル；（ｃ）Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル；または（ｄ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシであり、
    Ｒ ３ａ およびＲ ３ｂ が、それぞれ独立して（ａ）水素；（ｂ）Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルおよびＣ １ −Ｃ ６ ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ １ −Ｃ ６ アルコキシ、Ｃ １ −Ｃ ６ ハロゲノアルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ １ −Ｃ ６ アルキル；（ｃ）Ｃ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル；（ｄ）１−７個のハロゲンで置換されていてもよいＣ １ −Ｃ ６ アルコキシ；または（ｅ）ハロゲンであり、
    Ｒ ３ｃ およびＲ ３ｄ が水素であり、
    Ｒ ５ およびＲ ６ が水素であり、
    ｎが１である請求項６記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  10. ４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−｛［［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−｛［［４−（１−エトキシ−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−（｛（３−メチルキノリン−２−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−｛［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（３−メチルキノリン−２−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［（４−ｔ−ブチルベンジル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［［４−（シクロプロピルメチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）（２−ナフチルメチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−（｛（１−メトキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−（｛（４−クロロイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−｛［（４−メチルイソキノリン−３−イル）（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルメチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルメチル）（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［［（１，１−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［［（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［［（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−６−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［［（１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−（｛（１，４−ジメチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；および
    ４−（｛（４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−メチルエチル）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
  11. ４−（｛（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−（｛（１−メトキシ−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−（｛（１−イソプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−｛［｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−｛［｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝（１−シクロプロピル−４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−３−フルオロベンジル｝（４−メチルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−（｛［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−［（（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）｛［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］メチル｝アミノ）スルホニル］安息香酸；
    ４−｛［｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−｛［｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−３−フルオロベンジル｝（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸；
    ４−（｛（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル）［５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    ４−（｛｛３−クロロ−４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］ベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；および
    ４−（｛｛４−［シクロプロピル（ジフルオロ）メチル］−３−フルオロベンジル｝［４−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝スルホニル）安息香酸；
    からなる群より選ばれる請求項１記載の化合物、またはその薬理的に許容し得る塩。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014074021A (ja) * 2012-09-14 2014-04-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
JPWO2014042238A1 (ja) * 2012-09-14 2016-08-18 田辺三菱製薬株式会社 スルホンアミド化合物

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103443080B (zh) 2011-03-16 2016-10-12 田边三菱制药株式会社 具有trpm8拮抗活性的磺酰胺化合物
CN102924344A (zh) * 2012-10-10 2013-02-13 北京康正康仁生物科技有限公司 丙磺舒钠、丙磺舒钾的合成制备方法
EP2774919A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-10 Pharmeste S.R.L. In Liquidazione Novel sulfonamide TRPA1 receptor antagonists
EP2995611B1 (en) 2013-05-08 2017-10-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Alpha-substituted glycineamide derivative
TW201605852A (zh) * 2013-09-26 2016-02-16 美國禮來大藥廠 新穎化合物及其製備ｔａｕ造影劑及ｔａｕ造影調配物之用途
CN104529895B (zh) * 2014-12-11 2017-02-08 温州大学 一种取代含氮杂环化合物的合成方法
CN104557701B (zh) * 2014-12-11 2016-05-04 温州大学 一种异喹啉衍生物的制备方法
CN105315357A (zh) * 2015-10-14 2016-02-10 韩蕾 Trpm8蛋白和相关多肽片段及其抗体的新用途
KR20230143623A (ko) * 2016-03-28 2023-10-12 로즈데일 다이나믹스 엘엘씨 인터 예측 모드 기반 영상 처리 방법 및 이를 위한 장치
CN109310689A (zh) * 2016-06-13 2019-02-05 田边三菱制药株式会社 用于治疗或预防血管舒缩症状的组合物
JP7265551B2 (ja) 2017-12-19 2023-04-26 田辺三菱製薬株式会社 血管運動症状を治療または予防するための組成物および方法
JP6985137B2 (ja) * 2017-12-27 2021-12-22 田辺三菱製薬株式会社 スルホンアミド化合物の結晶形
US10553537B2 (en) * 2018-02-17 2020-02-04 Sandisk Technologies Llc Interconnects containing serpentine line structures for three-dimensional memory devices and methods of making the same
RS65335B1 (sr) 2018-10-05 2024-04-30 Annapurna Bio Inc Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj
RU2726793C1 (ru) * 2020-02-12 2020-07-15 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "КОМИ научный центр Уральского отделения Российской академии наук" Хиральные 18-сульфопроизводные дегидроабиетана и способ их получения
CN115784857B (zh) * 2022-12-09 2024-05-24 长沙贝塔医药科技有限公司 一种4-氟苯基环丙基甲酮-14c及其制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4952722A (en) 1982-02-12 1990-08-28 Ici Australia Limited Compounds and compositions
DE19831878C2 (de) 1998-07-17 2001-05-17 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
US20070043014A1 (en) 2003-10-01 2007-02-22 Merck & Co., Inc. 3,5-Aryl, heteroaryl or cycloalkyl substituted-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
KR100926842B1 (ko) * 2004-07-28 2009-11-13 에프. 호프만-라 로슈 아게 11-베타-ｈｓｄ1 억제제로서의 아릴-피리딘 유도체
AU2005268893B2 (en) 2004-08-05 2011-10-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole, indazole or indoline derivatives
WO2006067445A2 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Astrazeneca Ab Csf-1r kinase inhibitors
US7776877B2 (en) * 2007-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. N-(2-(hetaryl)aryl) arylsulfonamides and N-(2-(hetaryl) hetaryl arylsulfonamides
PA8790401A1 (es) * 2007-07-18 2009-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Sulfonamidas como moduladores de trpm8
EP2426109B1 (en) 2007-10-23 2013-12-18 F. Hoffmann-La Roche AG Novel kinase inhibitors
WO2010010435A2 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Glenmark Pharmaceutical S.A. Fused oxazole and thiazole derivatives as trpms modulators
WO2010089686A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Pfizer Inc. 4-amino-7,8-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6h)-one derivatives
KR20140071518A (ko) * 2009-05-01 2014-06-12 라퀄리아 파마 인코포레이티드 Ｔｒｐｍ8 길항제로서의 설파모일 벤조산 유도체
TW201103941A (en) 2009-06-10 2011-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole derivatives useful as TRPM8 channel modulators
WO2012042915A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Raqualia Pharma Inc. Sulfamoyl benzoic acid heterobicyclic derivatives as trpm8 antagonists
EP2649072A1 (en) 2010-12-09 2013-10-16 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo [1, 2-a]pyridine sulfonamides as trpm8 modulators
CN103443080B (zh) 2011-03-16 2016-10-12 田边三菱制药株式会社 具有trpm8拮抗活性的磺酰胺化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014074021A (ja) * 2012-09-14 2014-04-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 医薬組成物
JPWO2014042238A1 (ja) * 2012-09-14 2016-08-18 田辺三菱製薬株式会社 スルホンアミド化合物

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