JPWO2014042238A1 - スルホンアミド化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し医薬として有用な新規スルホンアミド化合物を提供する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表されるスルホンアミド化合物またはその薬理的に許容される塩を提供する。［式中、環Ａは、下式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｘ）：であり、Ｒ４は、置換されていてもよいアルキルであり、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、置換されていてもよいトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニル、置換されていてもよいアルカノイルアミノメチル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノメチルであるか、あるいは、Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成し、その他の記号は明細書に記載の通りである。］

Description

本発明は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し医薬として有用な新規スルホンアミド化合物に関する。
TRP (transient receptor potential)チャネルは、様々な物理的（例えば、温度、浸透圧、機械）および化学的刺激によって活性化される非選択性陽イオンチャネルである。TRPチャネルスーパーファミリーの一部は温度応答性で、それらのチャネルは侵害性の冷熱から侵害性の温熱まで各チャネルの固有の温度域で活性化される。TRPM8はTRPチャネルスーパーファミリーのメラスタチンサブグループに属している。TRPM8は、冷熱とメントールに感受性があることからcold menthol receptor-1 (CMR-1)とも呼ばれている。TRPM8は、メントールおよびイシリン等の化学物質により活性化されること、ならびに、8-28℃の冷熱によって活性化されることが報告されている(例えば、非特許文献1)。
TRPM8は、一次侵害受容ニューロン（A-δおよびC-線維）に主に存在し、炎症性のセカンドメッセンジャーによっても調節されている(例えば、非特許文献２および３)。A-δおよびC-繊維上に存在するTRPM8は、これらのニューロンが変化した病態において、しばしば灼熱痛を呈する冷熱感受性異常の原因となり得る。後肢に冷アロディニアを発現する神経障害性疼痛モデルであるラット絞扼性神経損傷（CCI）モデルにおいて、一次求心性神経におけるTRPM8の免疫染色の増加がみられている(例えば、非特許文献４)。またマウスのオキサリプラチン誘発冷アロディニアモデルにおいては、一次求心性神経におけるTRPM8の発現の増加がみられている(例えば、非特許文献５)。
化学物質での冷却あるいは熱的な冷却による寒冷不耐症と矛盾熱感は密接に類似した症状であり臨床疾患の広範囲で見られることから、新規の抗痛覚過敏薬あるいは抗アロディニア薬としてTRPM8調節薬を開発することが期待される。TRPM8は脳、肺、膀胱、消化管、血管、前立腺および免疫細胞にも発現していることから、様々な疾患に対して治療効果を示す可能性がある。
TRPM8調節薬としては、N-ベンゾチオフェニルスルホンアミド化合物(例えば、特許文献１)、N-ベンズイミダゾリルスルホンアミド化合物(例えば、特許文献２)、N-フェニルスルホンアミド化合物、N-ピリジルスルホンアミド化合物(例えば、特許文献３)等が知られている。しかしながら、イソキノリルが、スルホニルアミノ基と結合した構造を有する化合物がTRPM8の遮断効果を有することは、これまで報告されていない。
国際公開第２００９／０１２４３０号パンフレット 国際公開第２０１０／１４４６８０号パンフレット 国際公開第２０１０／１２５８３１号パンフレット
Ｄ．Ｄ．ＭｃＫｅｍｙ、他２名、"Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation"、ネイチャー （Nature）、２００２年、４１６巻、６８７６号、p.52-58 Ｊ．Ａｂｅ、他４名、"Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8"、ニューロサイエンス レターズ （Neuroscience Letters）、２００６年、３９７巻、１−２号、p.140-144 Ｌ．Ｓ．Ｐｒｅｍｋｕｍａｒ、他４名、"Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation"、ザ ジャーナル オブ ニューロサイエンス （The Journal of Neuroscience）、２００５年、２５巻、４９号、p.11322-11329 Ｈ．Ｘｉｎｇ、他４名、"TRPM8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury"、ザ ジャーナル オブ ニューロサイエンス （The Journal of Neuroscience）、２００７年、２７巻、５０号、p.13680-13690 Ｐ．Ｇａｕｃｈａｎ、他３名、"Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice "、ニューロサイエンス レターズ （Neuroscience Letters）、２００９年、４５８巻、２号、p.93-95
本発明の目的は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し医薬として有用な新規スルホンアミド化合物を提供するものである。
［１］本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2014042238
［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり、
Ｚは、ＣＨ、またはＮであり、
環Ａは、下式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｘ）：
Figure 2014042238
 であり、
Ｒ４は、置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよい単環式の含窒素非芳香族複素環基、置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、置換されていてもよいトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニル、置換されていてもよいアルカノイルアミノメチル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノメチルであるか、あるいは、
Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成し、
Ｙ１およびＹ２は、共にＣＨであるか、あるいは、Ｙ１およびＹ２の一方がＣＨ、他方がＮである。］
で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
また、本発明は前記式（Ｉ）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）とも記す）、またはその薬理的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することからなるＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛等の慢性疼痛）の治療または予防方法に関する。
また、本発明は前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分として含む医薬組成物およびその製造のための使用に関する。
さらに、本発明は前記化合物（Ｉ）またはその薬理的に許容し得る塩の製造方法に関する。
式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＴＲＰＭ８遮断効果を示すとともに、ＴＲＰＭ８アゴニストで誘発された行動に対する優れた抑制効果を示す。このため、式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛等の慢性疼痛（好ましくは、冷アロディニアもしくは糖尿病性神経障害による神経障害性疼痛））の予防・治療のための医薬として有用である。
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、医薬の有効成分として好ましい特性（例えば、薬物動態学的に優れており安全性に優れている）を示す。
本明細書において用いる各用語の定義は以下の通りである。
用語「アルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。
用語「アルケニル」とは、１つの炭素−炭素二重結合を有している炭素数２〜６の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニルおよびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数２〜４の直鎖状または分枝鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味する。
用語「アルキレン」とは、炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、ブチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の二価の飽和炭化水素鎖を意味する。
用語「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の脂環式飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルが挙げられ、好ましくは、炭素数３〜６の脂環式飽和炭化水素基を意味する。
用語「シクロアルケニル」とは、１つの炭素−炭素二重結合を有している炭素数３〜７の脂環式不飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルが挙げられ、好ましくは、炭素数３〜６の脂環式不飽和炭化水素基を意味する。
用語「ハロゲン」または「ハロゲノ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
用語「アルコキシ」とは、上記炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキルに酸素原子が結合した基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、イソブトキシ、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖に酸素原子が結合した基を意味する。
用語「アルカノイル」とは、上記アルキルがカルボニルに結合した炭素数２〜７の基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブチリル、ペンタノイル、およびこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、好ましくは、炭素数１〜４の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖がカルボニルに結合した炭素数２〜５の基が挙げられる。
用語「ハロゲノアルキル」、「ハロゲノアルコキシ」および「ハロゲノシクロアルキル」とは、それぞれ、１〜７個のハロゲン原子で置換された上記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルを意味する。
用語「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」および「フルオロシクロアルキル」とは、それぞれ、１〜７個のフッ素原子で置換された上記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルを意味する。
用語「単環式の芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む５〜６員の単環式の芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピリダジルが挙げられる。
用語「単環式の非芳香族複素環基」とは、炭素原子以外に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む４〜７員の単環式の非芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、およびモルホリルが挙げられる。
用語「単環式の含窒素非芳香族複素環基」とは、少なくとも1個の窒素原子を含む上記単環式の非芳香族複素環基を意味し、例えば、ピロリジル、ピペリジニルおよびモルホリルが挙げられる。
以下に、式（Ｉ）で表される化合物中の各記号の定義について詳述する。
Ｒ１で表される「置換されていてもよいアルキル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシが挙げられる。
Ｒ１で表される「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシおよびハロゲンが挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、１−７個のハロゲン（とりわけフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、具体的には、メチル、トリフルオロメチル、またはシクロプロピルが好ましい。
Ｒ２で表される「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシおよびハロゲンが挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、水素、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、具体的には、水素、またはシクロプロピルが好ましい。
Ｒ３で表される「置換されていてもよいアルキル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル（当該シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立してアルキルおよびハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、フェニル、単環式の芳香族複素環基、単環式の非芳香族複素環基（当該フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立してアルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシが挙げられる。
Ｒ３で表される「置換されていてもよいアルコキシ」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル（当該シクロアルキルおよびハロゲノシクロアルキルは、それぞれ独立してアルキルおよびハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、アルコキシ、ハロゲノアルコキシ、フェニル、単環式の芳香族複素環基、単環式の非芳香族複素環基（当該フェニル、芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、それぞれ独立してアルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、ハロゲンおよびヒドロキシが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、（ａ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル（当該シクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルから選ばれる１−３個の基で置換されていてもよい）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；または（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシおよびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシであり、とりわけ、１−７個のハロゲン（とりわけフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、または１−７個のハロゲン（とりわけフッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシが好ましく、具体的には、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシが好ましい。
Ｒ４で表される「置換されていてもよいアルキル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシが挙げられる。
Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、具体的には、メチルが好ましい。
Ｒ６で表される「置換されていてもよいアルキル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシが挙げられる。
Ｒ６で表される「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシおよびハロゲンが挙げられる。
Ｒ６で表される「置換されていてもよいアルコキシ」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、アルコキシ、シクロアルキルおよびハロゲンが挙げられる。
Ｒ６で表される「置換されていてもよいアルキルアミノ」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、アルコキシ、シクロアルキルおよびハロゲンが挙げられる。
Ｒ６で表される「置換されていてもよいジアルキルアミノ」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、アルコキシ、シクロアルキルおよびハロゲンが挙げられる。
Ｒ６で表される「置換されていてもよい単環式の含窒素非芳香族複素環基」における置換基は、１または複数（例えば、１〜３個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンが挙げられる。
Ｒ６で表される「置換されていてもよいフェニル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜３個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、アルキル、ハロゲノアルキル、シクロアルキル、ハロゲノシクロアルキル、アルコキシ、ハロゲノアルコキシおよびハロゲンが挙げられる。
Ｒ６は、好ましくは、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲン（とりわけフッ素原子）から選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｅ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；（ｆ）単環式の含窒素非芳香族複素環基；（ｇ）フェニル；または（ｈ）ハロゲンであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリル、フェニル、フルオロ、クロロ、またはブロモが好ましい。より好ましくは、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲン（とりわけフッ素原子）から選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｅ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；（ｆ）単環式の含窒素非芳香族複素環基；または（ｇ）フェニルであり、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジル、ピペリジル、モルホリル、またはフェニルが好ましい。とりわけ、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｄ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；（ｅ）単環式の含窒素非芳香族複素環基が好ましく、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジル、ピペリジル、またはモルホリルが好ましい。
Ｒ７で表される「置換されていてもよいアルキル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜７個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、シクロアルキル、アルコキシ、ハロゲン、オキソおよびヒドロキシが挙げられる。
Ｒ７は、好ましくは、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲン（とりわけフルオロ）であり、具体的には、水素原子、メチル、またはフルオロが好ましい。
Ｘ１またはＸ２で表される「置換されていてもよいトリアゾリル」における置換基は、１個あってもよい。かかる置換基としては、例えば、アルキル、およびハロゲノアルキル（とりわけフルオロアルキル）が挙げられる。
Ｘ１またはＸ２で表される「置換されていてもよいアルカノイルアミノメチル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜３個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、ハロゲンが挙げられる。
Ｘ１またはＸ２で表される「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノメチル」における置換基は、１または複数（例えば、１〜３個）あってよく、同一または異なってよい。かかる置換基としては、例えば、ハロゲン（とりわけフッ素）が挙げられる。
Ｘ１またはＸ２は、好ましくはそれぞれ独立して、（ａ）テトラゾリル；（ｂ）テトラゾリノニル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキル（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルキル）から選ばれる１個の基で置換されていてもよいトリアゾリル；（ｄ）トリアゾリノニル；（ｅ）オキサジアゾロニル；（ｆ）１〜３個のハロゲンで（とりわけフッ素）置換されていてもよいＣ２−Ｃ７アルカノイルアミノメチル；（ｇ）１〜３個のハロゲン（とりわけフッ素）で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノメチルであり、具体的には、テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、トリフルオロメチルトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニル、アセチルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、またはトリフルオロメチルスルホニルアミノメチルが好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物の薬理的に許容しうる塩として、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等の第２族金属塩；亜鉛、アルミニウムとの塩；アンモニア、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−グルコサミン、トリエタノールアミン、デヒドロアビエチルアミン等のアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物の薬理的に許容し得る塩には、それらの分子内塩、水和物、および溶媒和物を包含する。
本発明の化合物（Ｉ）は、互変異性体の形態またはこれらの混合物で存在し得る。本発明の化合物（Ｉ）は、場合により、置換基のいずれか１つに含まれている１以上の不斉炭素原子を有し得る。また、式（Ｉ）で表される化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー等の立体異性体の形態またはこれらの混合物で存在しうる。本発明の化合物は、互変異性体や立体異性体の混合物またはそれぞれ純粋なもしくは実質的に純粋な異性体を包含する。
式（Ｉ）で表される化合物がジアステレオマーまたはエナンチオマー等の立体異性体の形態で得られる場合、これらをこの技術分野で周知の慣用の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法で分離することができる。
本発明の好ましい実施態様において、
［２］Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである上記［１］の化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、
［３］Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルキル）、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ）である上記［１］または［２］の化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、
［４］環Ａは、式（ｉ）、または式（ｉｉ）であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルトリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノメチル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルスルホニルアミノメチルであるか、あるいは、
Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成する上記［１］〜［３］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
この実施態様において、より好ましくは、
［５］環Ａは、式（ｉ）、または式（ｉｉ）であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルトリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニルであるか、あるいは、
Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成する上記［１］〜［３］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは
［６］Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２が、水素原子、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシであり、
環Ａが、式（ｉ）、または（ｉｉ）であり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルトリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノメチル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルスルホニルアミノメチルであるか、あるいは、
Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成する上記［１］の化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明のさらに他の実施態様において、好ましくは、
［７］環Ａは、式（ｉ）、または式（ｉｉ）であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、下式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、または（ｖｉｉ）：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルであり、Ｖ１は、ＮＨ、またはＯである。］
であるか、あるいは
Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンと下式（ｖｉｉｉ）：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｖ２は、ＮＨ、またはＯである。］
を形成する上記［１］〜［６］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
この実施態様において、より好ましくは、
［８］環Ａは、式（ｉ）、または式（ｉｉ）であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、下式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ−ａ）、または（ｖｉｉ−ａ）：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｒ５ａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
であるか、あるいは
Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンと下式（ｖｉｉｉ−ａ）：
Figure 2014042238
 を形成し、
Ｙ１は、ＣＨであり、Ｙ２は、ＣＨ、またはＮである上記［１］〜［６］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、
［９］Ｒ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
環Ａは、式（ｉ）、または式（ｉｉ）である上記［１］〜［８］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明のさらに他の実施態様において、好ましくは、
［１０］Ｒ１は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
Ｚは、ＣＨであり、
環Ａは、式（ｉ）、または式（ｉｉ）である上記［１］〜［８］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の実施態様において、好ましくは、
［１１］Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、シクロプロピルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
Ｚは、ＣＨであり、
環Ａは、式（ｉ）、または式（ｉｉ）である上記［１］〜［８］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、
［１２］Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルキル）、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ）であり、
Ｚは、ＣＨ、またはＮであり、
環Ａは、式（ｉ）、または（ｉｉ）であり、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、下式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ−ａ）、または（ｖｉｉ−ａ）：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｒ５ａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
であるか、あるいは
Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンと下式（ｖｉｉｉ−ａ）：
Figure 2014042238
 を形成し、
Ｙ１は、ＣＨであり、
Ｙ２は、ＣＨ、またはＮである上記［１］の化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
この実施態様において、より好ましくは、
［１３］Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ）であり、
環Ａは、式（ｉ）であり、
Ｘ１は、式（ｉｖ）、（ｖ−ａ）、または（ｖｉｉ−ａ）であり、
Ｚは、ＣＨである上記［１２］の化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、
［１４］環Ａは、式（ｉｘ）であり、
Ｒ６は、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲン（とりわけフッ素原子）から選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｅ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；（ｆ）単環式の含窒素非芳香族複素環基；（ｇ）フェニル；または（ｈ）ハロゲンであり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲン（とりわけフルオロ）である上記［１］〜［３］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
この実施態様において、より好ましくは、
［１５］環Ａは、式（ｉｘ）であり、
Ｒ６は、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｅ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；（ｆ）単環式の含窒素非芳香族複素環基；または（ｇ）フェニルである上記［１］〜［３］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、
［１６］Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシであり、
環Ａは、式（ｉｘ）であり、
Ｒ６が、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｅ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；（ｆ）単環式の含窒素非芳香族複素環基；（ｇ）フェニル；または（ｈ）ハロゲンであり、
Ｒ７が、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲンである上記［１］の化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明のさらに他の実施態様において、好ましくは、
［１７］環Ａは、下式（ｉｘ−ａ）：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
である上記［１］〜［３］、［１４］〜［１６］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
この実施態様において、より好ましくは、
［１８］環Ａは、式（ｉｘ）、または式（ｉｘ−ａ）であり、
Ｒ６は、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選ばれる１−７個の基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；（ｄ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｅ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；（ｆ）単環式の含窒素非芳香族複素環基；または（ｇ）フェニルであり、
Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはハロゲン（とりわけフルオロ）である上記［１］〜［３］、［１４］〜［１６］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
この実施態様において、とりわけ好ましくは、
［１９］環Ａは、式（ｉｘ）、または式（ｉｘ−ａ）であり、
Ｒ６は、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｄ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；または（ｅ）単環式の含窒素非芳香族複素環基であり、
Ｒ７は、水素原子である上記［１］〜［３］、［１４］〜［１６］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、
［２０］Ｒ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
環Ａは、式（ｉｘ）、または式（ｉｘ−ａ）である上記［１］〜［３］、［１４］〜［１９］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明のさらに他の実施態様において、好ましくは、
［２１］Ｒ１は、トリフルオロメチルであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
Ｚは、ＣＨであり、
環Ａは、式（ｉｘ）、または式（ｉｘ−ａ）である上記［１］〜［３］、［１４］〜［１９］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の実施態様において、好ましくは、
［２２］Ｒ１は、メチルであり、
Ｒ２は、シクロプロピルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
Ｚは、ＣＨであり、
環Ａは、式（ｉｘ）、または式（ｉｘ−ａ）である上記［１］〜［３］、［１４］〜［１９］のいずれかの化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の他の実施態様において、好ましくは、
［２３］Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素原子、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ）であり、
Ｚは、ＣＨ、またはＮであり、
環Ａは、式（ｉｘ−ａ）であり、
Ｒ６は、（ａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル；（ｂ）Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；（ｃ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ；（ｄ）Ｃ２−Ｃ１２ジアルキルアミノ；または（ｅ）単環式の含窒素非芳香族複素環基であり、
Ｒ７は、水素原子である上記［１］の化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
この実施態様において、好ましくは、
［２４］Ｒ１は、シクロプロピルであり、
Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシ（とりわけＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ）であり、
Ｚは、ＣＨであり、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノである上記［２３］の化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
本発明の好ましい化合物は、以下の群：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール-1-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド；
N-(4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル)-6-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド；
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸；および
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(ジメチルアミノ)安息香酸；または
その薬理的に許容し得る塩から選択される。
本発明の化合物は、イソキノリルがスルホニルアミノ基と結合した新規構造を有し、メントール誘発カルシウム流入抑制試験において優れたＴＲＰＭ８遮断効果を示す。また本発明の化合物は、ラットにおいて、ＴＲＰＭ８アゴニスト（例えば、メントールやイシリン）で誘発された、例えばウェットドッグシェイク(Wet Dog Shakes)などに対する優れた抑制効果を示す。
このため、本発明の化合物は、
（ａ）慢性疼痛：例えば、神経障害性疼痛（冷アロディニア、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、複合性局所疼痛症候群、化学療法による末梢神経障害、三叉神経痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷後疼痛、神経痛、もしくは神経損傷による神経障害性疼痛等）、侵害受容性疼痛（例えば、リウマチ性関節痛、変形性関節症、術後疼痛、もしくは筋筋膜痛等）、または混合型疼痛（例えば、癌性疼痛、線維筋痛症、もしくは慢性腰痛等）；
（ｂ）頭痛：例えば、片頭痛、または群発性もしくは緊張性頭痛；
（ｃ）泌尿器疾患：例えば、排尿筋過活動、過活動膀胱、尿失禁、神経因性膀胱、排尿筋反射亢進、特発性排尿筋過活動、排尿筋不安定、間質性膀胱炎、前立腺肥大症、慢性前立腺炎、または下部尿路症状；
（ｄ）癌疾患：例えば、前立腺癌、または乳癌；
（ｅ）呼吸器疾患：例えば、喘息、COPD（chronic obstructive pulmonary disease）、または肺性高血圧；
（ｆ）消化器疾患：例えば、過敏性腸症候群；
（ｇ）精神疾患：例えば、気分障害（抑うつ、もしくは双極性障害等）、または不安障害（不安症等）；
（ｈ）神経疾患：例えば、神経変性疾患、または脳卒中；または
（ｉ）皮膚疾患：例えば、掻痒症
の予防または治療に有用である。
本発明の化合物は、好ましくは慢性疼痛または泌尿器疾患の予防または治療に有用であり、とりわけ慢性疼痛に有用である。
本発明の化合物もしくはその薬理的に許容し得る塩、またはそれらのプロドラッグは、経口的にも非経口的にも投与することができ、好適な医薬製剤の形態で使用することができる。経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤等の固体製剤、または溶液製剤、懸濁液製剤、乳化液製剤が挙げられる。非経口投与に好適な医薬製剤として、例えば、坐剤；注射用蒸留水、生理的食塩水またはグルコース水溶液を用いる注射剤や静脈内点滴剤；および吸入製剤が挙げられる。
本明細書の医薬組成物は、用量単位、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶匙一杯等あたり、有効成分を約０．０１mg／kg〜約１００mg／kg（好ましくは、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは約０．０１mg／kg〜約３０mg／kg）含有し、約０．０１mg／kg／日〜約１００mg／kg／日（好ましくは、約０．０１mg／kg／日〜約５０mg／kg／日、より好ましくは約０．０１mg／kg／日〜約３０mg／kg／日）の用量で投与しうる。本発明で記載の疾患を処置する方法は、また、本明細書に定義された化合物のいずれかと薬理的に許容しうる担体を含む医薬組成物を用いて行われる。投与形態は、有効成分を約０．０１mg／kg〜約１００mg／kg（好ましくは、約０．０１mg／kg〜約５０mg／kg、より好ましくは約０．０１mg／kg〜約３０mg／kg）含有し、選択された投与モードに好適な任意の形態に構築しうる。しかしながら、用量は、投与経路、被験体の要求、処置される状態の重篤度および使用される化合物によって異なる。毎日投与または周期後投与のいずれをも使用しうる。
本発明の化合物（Ｉ）は、下記の方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
本発明の化合物のいずれの製造プロセスの間においても、関与する分子における感受性基または反応性基を保護することが、要求および／または所望される。これは、慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基およびそれらの使用の一般的な記述については、T.W.Greeneら、"Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 2006を参照されたい。保護基は、当業者に慣用の方法を用いて、その後の工程で除去し得る。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ａ）：
Figure 2014042238
 ［式中、環Ａ−１は、下式（ｉ−ａ）、または（ｉｉ−ａ）：
Figure 2014042238
 であり、それぞれ左端の結合手はアミノスルホニルとの結合を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＩにしたがって製造することができる。
スキームＩ：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
化合物（１−ａ）をテトラゾリル化することにより、目的の式（Ｉ−ａ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１−ａ）のテトラゾリル化反応は、溶媒中、酸を伴ってまたは伴わずに、アジ化物の存在下で実施することができる。
アジ化物としては、例えば、アジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド、アジ化トリブチルスズが挙げられる。酸としては、例えば、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。反応は、２０℃〜１２０℃で好適に進行する。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｂ）：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＩＩにしたがって製造することができる。
スキームＩＩ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＰＧはカルボキシの保護基を意味し、例えば、アルキルが挙げられ、その他の記号は上記と同義である。］
式（１−ｂ）で表される化合物を加水分解することで、式（２）で表される化合物を得る。この化合物またはその塩を酸塩化物化し、化合物（３）を得る。これをテトラゾリノニル化することにより、目的の式（Ｉ−ｂ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
ＰＧがアルキルである化合物（１−ｂ）の加水分解反応は、溶媒中、化合物（１−ｂ）を塩基および水で処理することで行うことができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコキシドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノール等のアルキルアルコール；水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、０℃〜１００℃で好適に進行する。
工程２：
化合物（２）またはその塩の酸塩化物化反応は、溶媒中、触媒を伴ってまたは伴わずに、酸塩化物化剤の存在下で行うことができる。
酸塩化物化剤としては、例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルが挙げられる。触媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；もしくは上述の塩化チオニル；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、２０℃〜８０℃で好適に進行する。
工程３：
化合物（３）のテトラゾリノニル化反応は、溶媒中または無溶媒で、アジ化物の存在下で行うことができる。
アジ化物としては、例えば、トリメチルシリルアジドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよい。好ましくは、無溶媒である。反応は、６０℃〜１２０℃で好適に進行する。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｃ）：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｇ１は水素原子、アルキル、またはハロゲノアルキルを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＩＩＩまたはスキームＩＶにしたがって製造することができる。
スキームＩＩＩ：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｇ４はアルキルを意味し、Ｇ５はアルキルを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
式（１−ｂ）で表される化合物を加水分解することで、式（２）で表される化合物を得る。この化合物またはその塩を酸塩化物化し、化合物（３）を得る。これをアミド化することで、式（４）で表される化合物を得る。これを化合物（５）およびヒドラジンと反応させることにより、目的の式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
ＰＧがアルキルである化合物（１−ｂ）の加水分解反応は、前記スキームＩＩの化合物（１−ｂ）の加水分解反応と同様にして実施することができる。
工程２：
化合物（２）またはその塩の酸塩化物化反応は、前記スキームＩＩの化合物（２）またはその塩の酸塩化物化反応と同様にして実施することができる。
工程３：
化合物（３）のアミド化反応は、溶媒中、化合物（３）をアンモニアで処理することで行うことができる。
溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、０℃〜５０℃で好適に進行する。
工程４：
化合物（Ｉ−ｃ）を得る反応は、化合物（４）と化合物（５）を、溶媒中または無溶媒で縮合反応し、次いで、溶媒中、ヒドラジン一水和物で処理することで行うことができる。
化合物（４）と化合物（５）の縮合反応の溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよい。好ましくは、無溶媒である。反応は、８０℃〜１５０℃で好適に進行する。
続くヒドラジン一水和物の処理の溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、酢酸が挙げられる。反応は、６０℃〜１２０℃で好適に進行する。
スキームＩＶ：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
式（１−ａ）で表される化合物を加水分解することで、式（４）で表される化合物を得る。これを化合物（５）およびヒドラジンと反応させることにより、目的の式（Ｉ−ｃ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１−ａ）の加水分解反応は、溶媒中、化合物（１−ａ）を塩基で処理することで行うことができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属ｔ−ブトキシドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル；ｔ−ブタノール等のアルコール；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、２０℃〜１００℃で好適に進行する。
あるいは、化合物（１−ａ）の加水分解反応は、無溶媒で、化合物（１−ａ）を酸で処理することで行うことができる。
酸としては、例えば、硫酸が挙げられる。反応は、０℃〜１００℃で好適に進行する。
工程２：
化合物（Ｉ−ｃ）を得る反応は、前記スキームＩＩＩの化合物（Ｉ−ｃ）を得る反応と同様にして実施することができる。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｄ）：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＶにしたがって製造することができる。
スキームＶ：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
式（１−ａ）で表される化合物をアミドオキシム化することで、式（６）で表される化合物を得る。これをオキサジアゾロニル化することにより、目的の式（Ｉ−ｄ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１−ａ）のアミドオキシム化反応は、溶媒中、ヒドロキシアミン塩酸塩および塩基の存在下で実施することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、メタノール、エタノール等のアルコールが挙げられる。反応は、２０℃〜８０℃で好適に進行する。
工程２：
化合物（６）から化合物（Ｉ−ｄ）を得る反応は、溶媒中、塩基の存在下で、化合物（６）およびクロロギ酸エステルを縮合反応し、次いで、溶媒中、得られた化合物を環化反応することで行うことができる。
縮合反応のクロロギ酸エステルとしては、例えば、クロロギ酸２−エチルヘキシルが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。反応は、８０℃〜１５０℃で好適に進行する。
環化反応の溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。反応は、１００℃〜１８０℃で好適に進行する。
あるいは、化合物（６）から化合物（Ｉ−ｄ）を得る反応は、溶媒中、カルボニル源および塩基の存在下で行うことができる。
カルボニル源としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、トリホスゲンが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等のアミン；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のＣ２−Ｃ７脂肪酸アルカリ金属塩が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等のアミンである。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテルが挙げられる。反応は、０℃〜６０℃で好適に進行する。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｅ）：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｇ２は置換されていていもよいアルカノイルまたは置換されていてもよいアルキルスルホニルを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＶＩにしたがって製造することができる。
スキームＶＩ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＬＧ１は脱離基を意味し、例えば、塩素等のハロゲン、−Ｏ−Ｇ２（化合物（９）として酸無水物またはスルホン酸無水物）が挙げられ、その他の記号は上記と同義である。］
化合物（１−ｂ）を還元することで、化合物（７）を得る。これをアミノ化することで、化合物（８）を得る。これをアルカノイル化またはアルキルスルホニル化することにより、目的の式（Ｉ−ｅ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１−ｂ）の還元反応は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル、メタノール、エタノール等のアルコール；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、−８０℃〜１２０℃で好適に進行する。
工程２：
化合物（７）のアミノ化反応は、化合物（７）とアジ化物を反応させ、アジドを得て、これを還元することで行うことができる。
化合物（７）とアジ化物の反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等のアミン）の存在下で行うことができる。反応は、０℃〜５０℃で好適に進行する。
アジドの還元反応は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル）中、還元剤（例えば、トリフェニルホスフィン等のホスフィン）および水の存在下で行うことができる。反応は、２０℃〜１００℃で好適に進行する。
工程３：
化合物（８）と化合物（９）の反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲノ炭化水素）中、塩基（例えば、トリエチルアミン等のアミン）の存在下で行うことができる。反応は、−８０℃〜２０℃で好適に進行する。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｆ）：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＶＩＩにしたがって製造することができる。
スキームＶＩＩ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＬＧ５は、フッ素、塩素、臭素等のハロゲンを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
式（１−ｂ’）で表される化合物をヒドラジンまたはヒドロキシアミンと反応させることにより、目的の式（Ｉ−ｆ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
Ｖ２がＮＨである式（Ｉ−ｆ）で表される化合物は、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール）中、ＰＧがアルキルである化合物（１−ｂ’）をヒドラジンと処理することにより製造することができる。反応は、５０℃〜１２０℃で好適に進行する。
Ｖ２がＯである式（Ｉ−ｆ）で表される化合物は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル、エタノール等のアルコール、水、またはこれらの混合溶媒）中、ＰＧがアルキルである化合物（１−ｂ’）を加水分解し、得られたカルボン酸化合物を当業者に周知の慣用の方法でヒドロキシアミンと縮合反応し、得られたヒドロキサミド化合物を、溶媒中、塩基（例えば、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリ金属）で処理することにより製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）のうち、式（Ｉ−ｇ）：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、式（２２）：
Figure 2014042238
 ［式中、ＰＧ２はカルボキシの保護基を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物を、加水分解することで製造することができる。
ＰＧ２で表される保護基としては、例えば、アルキルが挙げられる。
ＰＧ２がアルキルである化合物（２２）の加水分解反応は、溶媒中、化合物（２２）を、塩基および水で処理することで実施することができる。
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコキシドが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノール等のアルキルアルコール；水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、０℃〜１００℃で好適に進行する。
［中間体化合物の製造］
本発明の中間体化合物（１）：
Figure 2014042238
 ［式中、環Ａ−２は、下式（ｉ−ａ）、（ｉｉ−ａ）、または（ｉｉ−ｂ）：
Figure 2014042238
 を意味し、Ｇ３はシアノまたは下式
Figure 2014042238
 を意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、下記のスキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄにしたがって製造することができる。
スキームＡ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＬＧ２は脱離基を意味し、例えば、塩素、臭素等のハロゲン；ｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシが挙げられ、その他の記号は上記と同義である。］
式（１２）で表される化合物を、式（１３）で表される化合物と反応させ、式（１０）で表される化合物を得る。これを、式（１１）で表される化合物と反応させることにより、目的の式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１２）と化合物（１３）の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられ、好ましくは、ピリジン等のアミンである。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；もしくは上述のピリジン等のアミン；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、ピリジン等のアミン、および／またはクロロホルム等のハロゲノ炭化水素である。反応は、０℃〜１２０℃で好適に進行する。
なお、当該反応において、１当量の化合物（１２）に対し２当量の化合物（１３）が縮合したスルホンイミド化合物が得られた場合は、該スルホンイミド化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、対応する化合物（１０）を得ることができる。
工程２：
化合物（１０）と化合物（１１）の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属である。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；もしくは上述のピリジン等のアミン；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドである。反応は、−２０℃〜８０℃で好適に進行する。
スキームＢ：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
化合物（１２）を、化合物（１３）と反応させ、化合物（１０）を得る。これを化合物（１４）と反応させることにより、目的の式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１２）と化合物（１３）の反応は、前記スキームＡの化合物（１２）と化合物（１３）の反応と同様にして実施することができる。
工程２：
化合物（１０）と化合物（１４）の反応は、溶媒中、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸化合物の存在下で行うことができる。
ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、（４−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンが挙げられる。アゾジカルボン酸化合物としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジブチルアゾジカルボキシラート、アゾジカルボニルジピペラジン、テトラメチルアゾジカルボキサミドが挙げられる。あるいは、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸化合物に代えてシアノメチレントリブチルホスホランの存在下で反応を行なうことができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテルである。反応は、−２０℃〜１２０℃で好適に進行する。
スキームＣ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＬＧ３は、臭素、ヨウ素等のハロゲンを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
式（１８）で表される化合物を、式（１３）で表される化合物と反応させ、式（１７）で表される化合物を得る。これをＬＧ３化することで、式（１６）で表される化合物を得る。これを、式（１１）で表される化合物または式（１４）で表される化合物と反応させ、式（１５）で表される化合物を得る。これをＲ１化することにより、目的の式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１８）と化合物（１３）の反応は、前記スキームＡの化合物（１２）と化合物（１３）の反応と同様にして実施することができる。
工程２：
ＬＧ３がハロゲンである化合物（１６）の合成は、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド）中、対応するＮ−ハロゲノコハク酸イミドおよび酸（例えば、酢酸等のアルキルカルボン酸）存在下で行うことができる。反応は、２０℃〜８０℃で好適に進行する。
工程３：
化合物（１６）と化合物（１１）の反応は、前記スキームＡの化合物（１０）と化合物（１１）の反応と同様にして実施することができる。
また、化合物（１６）と化合物（１４）の反応は、前記スキームＢの化合物（１０）と化合物（１４）の反応と同様にして実施することができる。
工程４：
化合物（１）を得る反応は、導入するＲ１に対応して適したカップリング反応を行うことで実施できる。
Ｒ１が置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（１）は、化合物（１５）をＲ１Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１ＢＦ３Ｋ［式中、記号は上記と同義である。］とカップリングさせることにより製造することができる。
化合物（１５）と、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１ＢＦ３Ｋのカップリング反応は、溶媒中、リガンドを伴ってまたは伴わずに、塩基およびパラジウム触媒の存在下で実施することができる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウム、フッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）のクロロホルム錯体、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ（１-アダマンチル）ブチルホスフィン１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール；水；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、２０℃〜１５０℃で好適に進行する。
あるいは、化合物（１）は、化合物（１５）をＧ４Ｂ（ＯＨ）２またはＧ４ＢＦ３Ｋ［式中、Ｇ４は対応する置換されていてもよいアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルを意味する。］とカップリングさせ、アルケニル化合物またはシクロアルケニル化合物を得て、これを水素添加することにより製造することができる。
化合物（１５）と、Ｇ４Ｂ（ＯＨ）２またはＧ４ＢＦ３Ｋのカップリング反応は、上記化合物（１５）と、Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２またはＲ１ＢＦ３Ｋのカップリング反応と同様にして実施することができる。
アルケニル化合物またはシクロアルケニル化合物の水素添加反応は、水素雰囲気下、溶媒中、金属触媒の存在下で実施することができる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノールおよび２−プロパノール等のアルコール；酢酸エチル等のエステル；酢酸等のカルボン酸；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、２０℃〜８０℃で好適に進行する。
Ｒ１がフルオロアルキルである化合物（１）は、化合物（１５）をフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル、フルオロアルキルカルボン酸ナトリウム、フルオロアルキルカルボン酸カリウムまたはフルオロアルキルトリメチルシランとカップリングさせることにより製造することができる。
カップリング反応は、溶媒中、添加剤を伴ってまたは伴わずに銅錯体の存在下に行うことができる。
銅錯体としては、例えば、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）が挙げられる。添加剤としては、例えば、フッ化カリウムが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドおよびヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒の併用である。反応は、２０℃〜１２０℃で好適に進行する。
スキームＤ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＬＧ４は、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン；またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
式（１２）で表される化合物を式（２１）で表される化合物と反応させ、式（２０）で表される化合物を得る。これを、式（１１）で表される化合物または式（１４）で表される化合物と反応させ、式（１９）で表される化合物を得る。これを、Ｇ３化することにより、目的の式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１２）と化合物（２１）の反応は、前記スキームＡの化合物（１２）と化合物（１３）の反応と同様にして実施することができる。
工程２：
化合物（２０）と化合物（１１）の反応は、前記スキームＡの化合物（１０）と化合物（１１）の反応と同様にして実施することができる。
また、化合物（２０）と化合物（１４）の反応は、前記スキームＢの化合物（１０）と化合物（１４）の反応と同様にして実施することができる。
工程３：
化合物（１）を得る反応は、導入するＧ３に対応して適したカップリング反応を行うことで実施できる。
Ｇ３がシアノである化合物（１）は、化合物（１９）をシアノ化することにより製造することができる。
化合物（１９）のシアノ化反応は、溶媒中、塩基および／またはリガンドを伴ってまたは伴わずに、シアノ化剤およびパラジウム触媒の存在下で実施することができる。
シアノ化剤としては、例えば、シアン化亜鉛（ＩＩ）、シアン化銅（Ｉ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリｏ−トリルホスフィンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミドが挙げられる。反応は、６０℃〜２００℃で好適に進行する。
Ｇ３が下式：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
である化合物（１）は、化合物（１９）をエステル化することで実施できる。
化合物（１９）のエステル化反応は、溶媒中、リガンドを伴ってまたは伴わずに、一酸化炭素源、対応するアルコール（ＰＧ−ＯＨ）、塩基、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。
一酸化炭素源としては、例えば、一酸化炭素ガス、モリブデンヘキサカルボニルが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等のアミン；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルキルカルボン酸アルカリ金属塩が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等のアミンである。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）、［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウム（ＩＩ）、またはトランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）である。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられ、好ましくは、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル；もしくは上述の対応するアルコール（ＰＧ−ＯＨ）；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、アセトニトリル等のアルキルニトリルおよび対応するアルコール（ＰＧ−ＯＨ）の混合溶媒、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミドおよび対応するアルコール（ＰＧ−ＯＨ）の混合溶媒である。反応は、６０℃〜１６０℃で好適に進行する。
本発明の式（１−ａ）で表される化合物は、例えば、以下のスキームＥにしたがって、式（１−ｂ）で表される化合物から変換することができる。
スキームＥ：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
式（１−ｂ）で表される化合物を加水分解することで、式（２）で表される化合物を得る。この化合物またはその塩を酸塩化物化し、化合物（３）を得る。これをアミド化することで、式（４）で表される化合物を得る。これを脱水することにより、目的の式（１−ａ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
ＰＧがアルキルである化合物（１−ｂ）の加水分解反応は、前記スキームＩＩの化合物（１−ｂ）の加水分解反応と同様にして実施することができる。
工程２：
化合物（２）またはその塩の酸塩化物化反応は、前記スキームＩＩの化合物（２）またはその塩の酸塩化物化反応と同様にして実施することができる。
工程３：
化合物（３）のアミド化反応は、前記スキームＩＩＩの化合物（３）のアミド化反応と同様にして実施することができる。
工程４：
化合物（４）の脱水反応は、溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲノ炭化水素、または下記のオキシ塩化リン）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン）を伴ってまたは伴わずに、トリフルオロ酢酸無水物等のカルボン酸無水物またはオキシ塩化リンの存在下で行うことができる。反応は、０℃〜１００℃で好適に進行する。
本発明の中間体化合物（２２）は、下記のスキームＦ，Ｇ，Ｈ，Ｊ，Ｋにしたがって製造することができる。
スキームＦ：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
式（１２）で表される化合物を、式（２５）で表される化合物と反応させ、式（２３）で表される化合物を得る。これを、式（１１）で表される化合物と反応させることにより、目的の式（２２）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１２）と化合物（２５）の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられ、好ましくは、ピリジン等のアミンである。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルムおよび1,2-ジクロロエタン等のハロゲノ炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；もしくは上述のピリジン等のアミン；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、ピリジン等のアミン、および／またはクロロホルム等のハロゲノ炭化水素である。反応は、０℃〜１２０℃で好適に進行する。
なお、当該反応において、１当量の化合物（１２）に対し２当量の化合物（２５）が縮合したスルホンイミド化合物が得られた場合は、該スルホンイミド化合物をテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することにより、対応する化合物（２３）を得ることができる。
工程２：
化合物（２３）と化合物（１１）の反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。
塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等のアミンが挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属である。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；もしくは上述のピリジン等のアミン；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミドである。反応は、−２０℃〜８０℃で好適に進行する。
スキームＧ：
Figure 2014042238
 ［式中、記号は上記と同義である。］
化合物（１２）を、化合物（２５）と反応させ、化合物（２３）を得る。これを化合物（１４）と反応させることにより、目的の式（２２）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１２）と化合物（２５）の反応は、前記スキームＦの化合物（１２）と化合物（２５）の反応と同様にして実施することができる。
工程２：
化合物（２３）と化合物（１４）の反応は、溶媒中、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸化合物の存在下で行うことができる。
ホスフィンとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、ジフェニル（２−ピリジル）ホスフィン、（４−ジメチルアミノフェニル）ジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、ジエチルフェニルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィンが挙げられる。アゾジカルボン酸化合物としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ジブチルアゾジカルボキシラート、アゾジカルボニルジピペラジン、テトラメチルアゾジカルボキサミドが挙げられる。あるいは、ホスフィンおよびアゾジカルボン酸化合物に代えてシアノメチレントリブチルホスホランの存在下で反応を行なうことができる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；アセトン、ブタノン等のケトン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフラン等のエーテルである。反応は、−２０℃〜１２０℃で好適に進行する。
スキームＨ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＬＧ７は、臭素、ヨウ素等のハロゲン；またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
化合物（１２）を、化合物（２８）と反応させ、化合物（２７）を得る。これを、化合物（１１）または化合物（１４）と反応させ、化合物（２６）を得る。化合物（２６）のＬＧ７を変換することにより、目的の式（２２）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１２）と化合物（２８）の反応は、前記スキームＦの化合物（１２）と化合物（２５）の反応と同様にして実施することができる。
工程２：
化合物（２７）と化合物（１１）の反応は、前記スキームＦの化合物（２３）と化合物（１１）の反応と同様にして実施することができる。
また、化合物（２７）と化合物（１４）の反応は、前記スキームＧの化合物（２３）と化合物（１４）の反応と同様にして実施することができる。
工程３：
化合物（２６）のＬＧ７の変換は、溶媒中、リガンドを伴ってまたは伴わずに、一酸化炭素源、対応するアルコール（ＰＧ２−ＯＨ）、塩基、パラジウム触媒の存在下で実施することができる。
一酸化炭素源としては、例えば、一酸化炭素ガス、モリブデンヘキサカルボニルが挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等のアミン；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルキルカルボン酸アルカリ金属塩が挙げられ、好ましくは、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン等のアミンである。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）、［２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が挙げられ、好ましくは、酢酸パラジウム（ＩＩ）、またはトランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）である。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられ、好ましくは、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンである。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド；アセトニトリル、プロピオニトリル等のアルキルニトリル；もしくは上述の対応するアルコール（ＰＧ２−ＯＨ）；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における好ましい溶媒は、アセトニトリル等のアルキルニトリルおよび対応するアルコール（ＰＧ２−ＯＨ）の混合溶媒、または、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミドおよび対応するアルコール（ＰＧ２−ＯＨ）の混合溶媒である。反応は、６０℃〜１６０℃で好適に進行する。
本発明の中間体化合物（２２）のうち、式（２２−ａ）：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｅ１はアルキルを意味し、Ｅ２は結合または直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ５アルキレンを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＪにしたがって製造することができる。
スキームＪ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＰＧ３はカルボン酸の保護基を意味し、例えば、アルキルが挙げられ、ＬＧ８は脱離基を意味し、例えば、臭素、ヨウ素等のハロゲン；トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシが挙げられ、その他の記号は上記と同義である。］
化合物（１２）を化合物（３４）と反応させ、化合物（３３）を得る。これを、化合物（１１）または化合物（１４）と反応させ、化合物（３２）を得る。これを還元することで化合物（３１）を得る。これを化合物（３０）と反応させ、化合物（２９）を得る。化合物（２９）のＬＧ７を変換することにより、目的の式（２２−ａ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（１２）と化合物（３４）の反応は、前記スキームＦの化合物（１２）と化合物（２５）の反応と同様にして実施することができる。
工程２：
化合物（３３）と化合物（１１）の反応は、前記スキームＦの化合物（２３）と化合物（１１）の反応と同様にして実施することができる。
また、化合物（３３）と化合物（１４）の反応は、前記スキームＧの化合物（２３）と化合物（１４）の反応と同様にして実施することができる。
工程３：
化合物（３２）の還元反応は、溶媒中、還元剤の存在下で実施することができる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウムが挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲノ炭化水素；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル、メタノール、エタノール等のアルコール；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、−８０℃〜１２０℃で好適に進行する。
工程４：
化合物（３１）と化合物（３０）の反応は、溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属アミドが挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属である。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等のエーテル；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、０℃〜８０℃で好適に進行する。
工程５：
化合物（２９）のＬＧ７の変換反応は、前記スキームＨの化合物（２６）のＬＧ７の変換反応と同様にして実施することができる。
本発明の中間体化合物（２２）のうち、式（２２−ｂ）：
Figure 2014042238
 ［式中、Ｒ２ａは置換されていてもよいシクロアルキルを意味し、その他の記号は上記と同義である。］
で表される化合物は、例えば、以下のスキームＫにしたがって製造することができる。
スキームＫ：
Figure 2014042238
 ［式中、ＬＧ９は脱離基を意味し、例えば、臭素、ヨウ素等のハロゲン；トリフルオロメタンスルホニルオキシ等の置換スルホニルオキシが挙げられ、その他の記号は上記と同義である。］
化合物（３７）と化合物（２５）を反応させ、化合物（３６）を得る。これを、化合物（１１）または化合物（１４）と反応させ、化合物（３５）を得る。これを、置換されていてもよいシクロアルキル化することにより、目的の式（２２−ｂ）で表される化合物を製造することができる。
工程１：
化合物（３７）と化合物（２５）の反応は、前記スキームＦの化合物（１２）と化合物（２５）の反応と同様にして実施することができる。
工程２：
化合物（３６）と化合物（１１）の反応は、前記スキームＦの化合物（２３）と化合物（１１）の反応と同様にして実施することができる。
また、化合物（３６）と化合物（１４）の反応は、前記スキームＧの化合物（２３）と化合物（１４）の反応と同様にして実施することができる。
工程３：
化合物（２２−ｂ）は、化合物（３５）をＲ２ａＢ（ＯＨ）２またはＲ２ａＢＦ３Ｋ［式中、記号は上記と同義である。］とカップリングさせることにより製造することができる。
化合物（３５）と、Ｒ２ａＢ（ＯＨ）２またはＲ２ａＢＦ３Ｋのカップリング反応は、溶媒中、リガンドを伴ってまたは伴わずに、塩基およびパラジウム触媒の存在下で実施することができる。
塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩；リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩；Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミン；フッ化セシウム、フッ化カリウム等のアルカリ金属フッ化物；ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）のクロロホルム錯体、塩化パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。リガンドとしては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート、トリシクロヘキシルホスフィン、ジ（１-アダマンチル）ブチルホスフィン１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンが挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール；水；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、２０℃〜１５０℃で好適に進行する。
あるいは、化合物（２２−ｂ）は、化合物（３５）をＥ３Ｂ（ＯＨ）２またはＥ３ＢＦ３Ｋ［式中、Ｅ３は対応する置換されていてもよいシクロアルケニルを意味する。］とカップリングさせ、シクロアルケニル化合物を得て、これを水素添加することにより製造することができる。
化合物（３５）と、Ｅ３Ｂ（ＯＨ）２またはＥ３ＢＦ３Ｋのカップリング反応は、上記化合物（３５）と、Ｒ２ａＢ（ＯＨ）２またはＲ２ａＢＦ３Ｋのカップリング反応と同様にして実施することができる。
シクロアルケニル化合物の水素添加反応は、水素雰囲気下、溶媒中、金属触媒の存在下で実施することができる。
金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金が挙げられる。溶媒としては、反応に影響を与えないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノールおよび２−プロパノール等のアルコール；酢酸エチル等のエステル；酢酸等のカルボン酸；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応は、２０℃〜８０℃、水素圧０．１ＭＰａ〜３ＭＰａで好適に進行する。
さらに、相互変換を、上記製法で合成した中間体化合物（２２）に対して、または化合物（２２）を合成するまでの前駆体化合物に対して、慣用の方法により行ってもよい。
Ｒ６が置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（２２）およびその前駆体化合物は、それぞれ対応するＲ６がハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（２２）およびその前駆体化合物をＲ６ａＢ（ＯＨ）２またはＲ６ａＢＦ３Ｋ［式中、Ｒ６ａは置換されていてもよいシクロアルキルを意味する。］とカップリングさせることにより製造することができる。
Ｒ６がハロゲンである化合物と、Ｒ６ａＢ（ＯＨ）２またはＲ６ａＢＦ３Ｋのカップリング反応は、上記化合物（３５）と、Ｒ２ａＢ（ＯＨ）２またはＲ２ａＢＦ３Ｋのカップリング反応と同様にして実施することができる。
あるいは、Ｒ６が置換されていてもよいシクロアルキルである化合物（２２）およびその前駆体化合物は、それぞれ対応するＲ６がハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（２２）およびその前駆体化合物をＥ４Ｂ（ＯＨ）２またはＥ４ＢＦ３Ｋ［式中、Ｅ４は対応する置換されていてもよいシクロアルケニルを意味する。］とカップリングさせて、シクロアルケニル化合物を得て、これを水素添加することにより製造することができる。
Ｒ６がハロゲンである化合物と、Ｅ４Ｂ（ＯＨ）２またはＥ４ＢＦ３Ｋのカップリング反応は、上記化合物（３５）と、Ｒ２ａＢ（ＯＨ）２またはＲ２ａＢＦ３Ｋのカップリング反応と同様にして実施することができる。
シクロアルケニル化合物の水素添加反応は、上記化合物（２２−ｂ）を製造する水素添加反応と同様にして実施することができる。
Ｒ６が置換されていてもよいジアルキルアミノもしくは置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基である化合物（２２）およびその前駆体化合物は、それぞれ対応するＲ６がハロゲン（とりわけフッ素）である化合物（２２）およびその前駆体化合物をＥ５Ｅ６ＮＨ［式中、Ｅ５は置換されていてもよいアルキルを意味し、Ｅ６は置換されていてもよいアルキルを意味するか、あるいは、Ｅ５およびＥ６が互いにそれらの末端で結合して隣接する窒素原子と置換されていてもよい含窒素非芳香族複素環基を形成する。］と反応させることにより製造することができる。
Ｒ６がハロゲンである化合物（２２）またはその前駆体化合物とＥ５Ｅ６ＮＨの反応は、溶媒中（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド）で行うことができる。反応は、２０℃〜１８０℃で好適に進行する。
Ｒ６が置換されていてもよいアルキルアミノである化合物（２２）およびその前駆体化合物は、それぞれ対応するＲ６がハロゲン（とりわけ臭素、ヨウ素）である化合物（２２）およびその前駆体化合物をトリメチルシリルアジドと反応させ、アミノ化合物を得て、これをＥ７ＬＧ１０［式中、Ｅ７は置換されていてもよいアルキルを意味し、ＬＧ１０は脱離基を意味し、例えば、ヨウ素等のハロゲンが挙げられる。］と反応させることにより製造することができる。
Ｒ６がハロゲンである化合物とトリメチルシリルアジドの反応は、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド）中、銅およびリガンド（例えば、２−アミノエタノール）の存在下で実施することができる。反応は、６０℃〜１２０℃で好適に進行する。
アミノ化合物とＥ７ＬＧ１０の反応は、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド）中、塩基（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属）の存在下で実施することができる。反応は、０℃〜６０℃好適に進行する。
他の原料化合物は市販されているか、あるいは当業者に周知の慣用の方法で容易に製造し得る。
以下に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例、参考例および表において、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味する。また、ラセミ混合物は、キラル高速液体クロマトグラフィー（キラルＨＰＬＣ）で分割することにより、光学活性体を得ることができる。
実施例１：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2014042238
 参考例１で得られた4-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（７８．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（１２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）混合物を、１００℃で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３→８０：２０）で精製することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（５８．７ｍｇ、６９％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６７[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例２：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドの製造
Figure 2014042238
 参考例６で得られた6-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド（５２．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を実施例１と同様の方法で処理することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド（３７．０ｍｇ、６５％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６８[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例３：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2-スルホンアミドの製造
Figure 2014042238
 参考例１４で得られた5-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2-スルホンアミド（８６．０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）、およびアジ化トリブチルスズ（１０９ｍｇ，０．３２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）溶液を、１１０℃で１９時間撹拌した。冷却後、反応混合物に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-5-(1H-テトラゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-2-スルホンアミド（２６．６ｍｇ，２９％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６８[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例４：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール-1-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2014042238
 実施例５−（１）で得られた4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（２００ｍｇ，０．３６９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（９３．６ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加えて、生成した固体をろ取し、減圧下乾燥した。得られた無色固体にトリメチルシリルアジド（６３７ｍｇ，５．５３ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で１６時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）で精製することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール-1-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（９８．８ｍｇ，４６％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８３[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例５：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの製造
（１）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の合成
Figure 2014042238
 参考例３で得られた4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（３０．４ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、５４ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を約半分の量まで減圧下濃縮し、１０％クエン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にエタノールを加え、生成した固体をろ取し減圧下乾燥することで、4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（２５．８ｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)ベンズアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物を、参考例４−（３）と同様の方法で処理することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)ベンズアミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４２ [Ｍ＋Ｈ]＋。
（３）N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（９１．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．８ｍＬ）の混合物を、１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸（０．９ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（９．０μｌ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６５：３５）、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：７０→０：１００）で精製することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(2H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（２９．０ｍｇ、３１％）を薄黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６６[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例６：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドの製造
（１） 5-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)ピリジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2014042238
 参考例６で得られた6-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド（８０．０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）、および水酸化カリウム（３４．２ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）のｔ−ブタノール（３ｍＬ）混合物を、８０℃で１０分間撹拌した。１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を８０℃で２０分間撹拌した。冷却後、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製することにより5-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)ピリジン-2-カルボキサミド（６８．０ｍｇ，８２％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４３[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物を、実施例５−（３）と同様の方法処理することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６７[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例７：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの製造
（１）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミダミドの合成
Figure 2014042238
 参考例１で得られた4-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（７８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（１２．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（１．６ｍＬ）混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮することで、4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシミダミドの粗生成物（８８ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N'-({[(2-エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)ベンゼンカルボキシミダミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、室温でピリジン（１２μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷やし、クロロギ酸２−エチルへキシル（２９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、同温で1時間、次いで１２０℃で4時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６５：３５）で精製することにより、4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N'-({[(2-エチルヘキシル)オキシ]カルボニル}オキシ)ベンゼンカルボキシミダミド（５５ｍｇ、５１％）を粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：７１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（５０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）の1−メチル−２−ピロリドン（１．５ｍＬ）溶液を、１４０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製した。残渣にジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、生成した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８１［Ｍ−Ｈ］−。
実施例８：
4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
（１）N'-ヒドロキシ-4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)ベンゼンカルボキシミダミドの合成
Figure 2014042238
 参考例４で得られた4-シアノ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（１２０．０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６．４μＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシアミン塩酸塩（１８．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）のエタノール（２．２ｍＬ）混合物を、５０℃で終夜攪拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ乾燥し、減圧下濃縮しN'-ヒドロキシ-4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)ベンゼンカルボキシミダミドの粗生成物（１４３．０ｍｇ）を薄黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８５[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた粗生成物（１２７．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）溶液に、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（６５．０μＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）、およびカルボニルジイミダゾール（７０．５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ水で２回洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製することにより4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（８３．０ｍｇ、二段階収率６３％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６１１[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例９：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドの製造
（１）5-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N'-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシミダミドの合成
Figure 2014042238
 参考例６で得られた6-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド（５２．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を実施例８−（１）と同様の方法で処理することにより5-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-N'-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシミダミドの粗生成物（６１．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５８[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた粗生成物（５５．４ｍｇ）を実施例８−（２）と同様の方法で処理することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド（３６．８ｍｇ、二段階収率６４％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８４[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１０：
N-[4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)ベンジル]アセトアミドの製造
（１）N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 アルゴン雰囲気下、参考例３で得られた4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（１ｇ、１．７５）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に、−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液、２．４６ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で２時間撹拌した。さらに、反応混合物に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１ｍｏｌ／Ｌ ジクロロメタン溶液、４．５６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、室温まで徐々に昇温した後、反応混合物に酢酸エチルおよび飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温で２時間激しく撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５→３５：６５）で精製することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（８５３ｍｇ、９２％）を無色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）4-(アミノメチル)-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（７４８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（３６６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２５４μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、トリフェニルホスフィン（４８１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および水（９００μＬ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間半撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製することにより4-(アミノメチル)-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（７０８ｍｇ、９５％）を無色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）N-[4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)ベンジル]アセトアミドの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（８４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６６μＬ、０．４７７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃で無水酢酸（１５μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加え、同温で1時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製することにより、N-[4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)ベンジル]アセトアミド（７２ｍｇ、８０％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2014042238
 実施例１０−（２）で得られた4-(アミノメチル)-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４μＬ、０．４５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２０分撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製することにより、N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（７０ｍｇ、７６％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-4-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}メチル)ベンゼンスルホンアミドの製造
Figure 2014042238
 実施例１０−（２）で得られた4-(アミノメチル)-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６４μＬ、０．４５６ｍｍｏｌ））のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３３μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、反応混合物を室温まで昇温した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより、N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-4-({[(トリフルオロメチル)スルホニル]アミノ}メチル)ベンゼンスルホンアミド（７９ｍｇ、７９％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：
N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-オキソ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-スルホンアミドの製造
Figure 2014042238
 参考例７で得られた4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-フルオロ安息香酸メチル（３２．０ｍｇ、０．０５５７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（５５．８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５５８ｍＬ）混合物を、マイクロウェーブ照射下、１００℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製することによりN-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-オキソ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-2,3-ジヒドロ-1H-インダゾール-6-スルホンアミド（２２．３ｍｇ、７２％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５５[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例１４〜１７：
対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより下記第１表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
実施例１８：
対応原料化合物を実施例３と同様に処理することにより下記第２表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
実施例１９〜２７：
対応原料化合物を実施例５と同様に処理することにより下記第３表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
Figure 2014042238
実施例２８〜３０：
対応原料化合物を実施例６と同様に処理することにより下記第４表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
実施例３１：
対応原料化合物を実施例７と同様に処理することにより下記第５表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
実施例３２〜３５：
対応原料化合物を実施例８および／または９と同様に処理することにより下記第６表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
実施例３６：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸の製造
Figure 2014042238
 参考例１５で得られた4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチル（４０４．９ｍｇ，０．７０９ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）混合物に、５℃で水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，０．７１ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加え、５℃に冷却した。この溶液に濃塩酸を滴下しｐＨを１〜２とした。混合物を５℃で２０分間攪拌し、析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸（３８５ｍｇ，９８％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５７[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例３７：
4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチル安息香酸の製造
Figure 2014042238
 参考例１６で得られた4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチル安息香酸メチル（１０１．５ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）混合物に、５℃で水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，０．１３７ｍＬ，０．２７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で７時間攪拌した後、テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を飽和食塩水に注ぎ、濃塩酸を加えｐＨ１〜２とした。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた薄緑色の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製することにより4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチル安息香酸（２４．４ｍｇ，２５％）を薄黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４２[Ｍ＋Ｈ]＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５８（２Ｈ，ｂｒ），１．１１（２Ｈ，ｂｒ），２．０９−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８５-７．８９（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ）。
実施例３８：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸の製造
Figure 2014042238
 参考例１７で得られた4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸メチル（６０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）混合物に、５℃で水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，２１０μＬ，０．２１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮後、水、次いで塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ）を加えｐＨ１〜２とした。析出した固体をろ取し、水およびヘキサンで洗浄することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸（５４．７ｍｇ，９４％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５７[Ｍ＋Ｈ]＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．１５（２Ｈ，ｂｒ），１．０１（２Ｈ，ｂｒ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），１３．４（１Ｈ，ｂｒ）。
実施例３９：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(メトキシメチル)安息香酸の製造
Figure 2014042238
 参考例１９で得られた4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(メトキシメチル)安息香酸メチル（４４ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）混合物に、５℃で水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，０．７３．３μＬ，０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応温度を徐々に上げ、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えた後、塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加えｐＨ１〜２とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(メトキシメチル)安息香酸（３８．８ｍｇ，９０％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８７[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例４０：
4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸の製造
Figure 2014042238
 参考例２２で得られた4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチル（５２０ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）を実施例３６と同様の方法で処理することにより、4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸（４４５ｍｇ，８８％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(メチルアミノ)安息香酸の製造
Figure 2014042238
 参考例２４で得られた2-アミノ-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチル（２２．０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン、１．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル（２．６μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応温度を徐々に上げ、室温で１時間攪拌した後、さらにヨウ化メチル（２．６μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、０℃で水素化ナトリウム（１．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（２．６μＬ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた後、反応温度を徐々に上げ、室温で１時間攪拌した後、さらにヨウ化メチル（５．２μＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水で２回洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍL）に溶解し、０℃で水素化ナトリウム（１．７ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。０℃でヨウ化メチル（５．２μＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で２時間攪拌した後、さらにヨウ化メチル（５．２μＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，５７．０μＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物に塩酸（２ｍｏｌ／Ｌ）を加え、反応混合物を酸性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水で２回洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(メチルアミノ)安息香酸（７．６ｍｇ，３５％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
実施例４２〜６０：
対応原料化合物を実施例３６、３７、３８、３９、４０および／または４１と同様に処理することにより下記第７表記載の化合物を得た。なお、カルボン酸化合物またはその塩は、それぞれ慣用の造塩処理または脱塩処理をすることにより相互に変換することができる。
Figure 2014042238
Figure 2014042238

Figure 2014042238
参考例１：
4-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの製造
（１）4-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（６３５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、４−クロロスルホニルベンズニトリル（１２６５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１２ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌し、さらに５０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→４０：６０）で精製することにより、4-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド（２７９ｍｇ、２３％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）4-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（２７５ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液に４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（１８９μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７５：２５）で精製することにより、4-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（３４７ｍｇ、８４％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２：
4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]安息香酸エチルの製造
（１）4-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（７００ｍｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、４−クロロスルホニル安息香酸エチルエステル（９９２ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１２ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルおよび０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生成した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより4-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチル（１２８６ｍｇ，８５％）を褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（８８８ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルピリジン（５１５ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（８８１ｍｇ，３．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、０℃でジエチルアゾジカルボキシレート（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液 １５２７μＬ，３．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を徐々に上げ、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６５：３５）で精製することにより4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]安息香酸エチル（１１４４ｍｇ，９２％）を白色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例３：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルの製造
（１）4-({(4-ヨードイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 ３−アミノイソキノリン（２６．５ｇ、０．１７５ｍｏｌ）および４−クロロスルホニル安息香酸エチルエステル（４３．５ｇ、０．１７５ｍｏｌ）のピリジン（５３０ｍＬ）混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を水（１．５Ｌ）に加え、沈殿物をろ取した。得られた固体を、水で洗浄し、減圧下乾燥することで、桃色固体（５３．６ｇ）を得た。
得られた固体を酢酸（５５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３０ｍＬ）に懸濁し、５０℃に加熱した。反応混合物にＮ−ヨードコハク酸イミド（３７．２ｇ、０．１６５ｍｏｌ）を加え、同温で１５分撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、重曹水を加えて中和した。生成した沈殿物をろ取し、水で洗浄し、減圧下乾燥することで白色固体（４３．７ｇ）を得た。ろ液の有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、生成した固体をろ取し減圧下乾燥することで、淡褐色固体（２５．７ｇ）を得た。
得られた固体を合わせ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５９０ｍＬ）に溶解し、４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（４４．０ｇ、０．１７３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２９．８ｇ、０．２１６ｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生成した固体をろ取し減圧下乾燥することで、4-({(4-ヨードイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（９０．８ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 アルゴン雰囲気下、（１）で得られた化合物（４０．０ｇ、60.9ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（15.7ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１．４０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．４２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（４５．３ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３４０ｍＬ）および水（１７ｍＬ）混合液を、100℃で3時間半撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ別した。ろ液の有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生成した固体をろ取した。得られた固体をエタノールおよび酢酸エチルに加熱して溶解し、活性炭を加えた。不溶物をろ別し、ろ液を徐々に室温まで冷却した。生成した沈殿物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下乾燥することで4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（２７．１ｇ、７７％）を淡褐色固体として得た。また、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→６０：４０）で精製することにより、4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（３．３１ｇ、１０％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例４：
4-シアノ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]ベンゼンスルホンアミドの製造
（１）4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 アルゴン雰囲気下、参考例３−（１）で得られた4-({(4-ヨードイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（９７８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸メチル（２．８６ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（I）（２．８４ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）、およびヘキサメチルホスホリックトリアミド（２．６７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）混合物を、７０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、不溶物をろ別した。ろ液の有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよびヘキサンを加え、生成した固体をろ取し、減圧下乾燥することで、4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（８０４ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)安息香酸ナトリウムの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（７７２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１．２９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え酸性とした後に、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ、１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え減圧下濃縮した。残渣にエタノールおよびペンタンを加え、生成した固体をろ取し減圧下乾燥することで、4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)安息香酸ナトリウム（７０４ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：569［Ｍ−Ｎａ］−。
（３）4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)ベンズアミドの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（５００．０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１４７μＬ、１．６８８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに塩化オキサリル（７３．５μＬ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。さらに塩化オキサリル（７３．５μＬ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物にアンモニア水（１０．０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した後、水を加え、混合物をクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→０：１００）で精製することにより4-({[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル][4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]アミノ}スルホニル)ベンズアミド（３８６．０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７０[Ｍ＋Ｈ]＋。
（４）4-シアノ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （３）で得られた化合物（３８５．０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３．４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３７６．９μＬ、２．７０４ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸無水物（１９１．０μＬ、１．３５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより4-シアノ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]-N-[4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル]ベンゼンスルホンアミド（３５２．０ｍｇ、９４％）を薄黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５２[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例５：
4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルの製造
（１）4-({(1-ブロモ-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 １−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−アミン、４−クロロスルホニル安息香酸エチルおよび１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを、参考例１−（１）、（２）と同様の方法で処理することにより4-({(1-ブロモ-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルを無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２３／６２５[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（１００ｍｇ，１６０μｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロボラートカリウム塩（４５．９ｍｇ，３２１μｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３．７ｍｇ，１６．０μｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）ブチルホスフィン（９．１ｍｇ，２４．１μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０５ｍｇ，３２１μｍｏｌ）の水（８０μＬ）およびトルエン（８０２μＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、珪藻土にてろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→１７：３）で精製することにより4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（９３．０ｍｇ，９９％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８５[Ｍ＋Ｈ]＋、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ０．２５−０．９５（４Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４６−５．１２（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．８４（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。
参考例６：
6-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドの製造
（１）6-クロロ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)ピリジン-3-スルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミンおよび２−クロロ−５−クロロスルホニルピリジンを、参考例１−（１）と同様の方法で処理することにより6-クロロ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)ピリジン-3-スルホンアミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６０／３６２[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）6-クロロ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物および４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを、参考例１−（２）と同様の方法で処理することにより6-クロロ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３４／５３６[Ｍ＋Ｈ]＋。
（３）6-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（３００ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛(II)（６３ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（７１．４ｍｇ、０．０６１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロウェーブ照射下、１７５℃で５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた褐色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７５：２５）で精製することにより6-シアノ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド（２６１ｍｇ、８９％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２５[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例７：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-フルオロ安息香酸メチルの製造
（１）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミンおよび４−ブロモ−３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを、参考例１−（１）と同様の方法で処理することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１／４２３[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物および４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを、参考例１−（２）と同様の方法で処理することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９５／５９７[Ｍ＋Ｈ]＋。
（３）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-フルオロ安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（９０８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（９７．３ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（５２３ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（２３２ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１３．５ｍＬ）およびアセトニトリル（４．５ｍＬ）混合物を、マイクロウェーブ照射下、１４０℃で３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物に酢酸エチル、水を加え珪藻土を用いてろ過した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-フルオロ安息香酸メチル（４１５ｍｇ，４７％）を無色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７５ [Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例８：
4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミンの製造
（１）4-ブロモイソキノリン-3-アミンの合成
Figure 2014042238
 ３−アミノイソキノリン（４．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）および塩化メチレン（８０ｍＬ）溶液に、５℃でＮ-ブロモスクシンイミド（５．１８ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、５℃で２時間２０分、室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた褐色残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０、ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→７０：３０、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→７５：２５）で精製することにより4-ブロモイソキノリン-3-アミン（４．６５ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２３／２２５[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミンの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（５．７４ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．６３ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１．４４ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム(II)（５７８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１９．１ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１３０ｍＬ）、および水（６．５ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に、水、酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた褐色油状物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝７０：３０→０：１００）で精製した。得られた黄色個体を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒に懸濁攪拌した後、ろ取することにより4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミン（３．１１ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８５[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例９：
4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-アミンの製造
Figure 2014042238
 １−トリフルオロメチル−３，３−ジメチル−１，２−ベンゾヨードキソール（２．７５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シリルクロリド（２．３６ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、および３−アミノイソキノリン（１．０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）混合物を、８０℃で５０分撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→８０：２０）で精製することにより、4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-アミン（７３７ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例１０：
対応原料化合物を参考例２と同様に処理することにより下記第８表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
参考例１１：
対応原料化合物を参考例３−（１）、参考例４−（１）および参考例６と同様に処理することにより下記第９表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
参考例１２，１３：
対応原料化合物を参考例４−（２）、（３）および（４）と同様に処理することにより下記第１０表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
参考例１４：
対応原料化合物を参考例６と同様に処理することにより下記第１１表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
参考例１５：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチルの製造
（１）4-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}-2-メチル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 ４−メトキシカルボニル−３−メチルベンゼンスルホニルクロリド（４０５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、５℃で３-アミノ−４−シクロプロピルイソキノリン（３００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を、減圧下濃縮し、トルエンを加えて共沸した後に、酢酸エチルを加えて、１０％クエン酸水溶液に注いだ。有機層を分離し、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた赤色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８５：１５）で精製することにより4-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}-2-メチル安息香酸メチル（５２９ｍｇ，８２％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９７[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（３０６ｍｇ，０．９２７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、５℃で炭酸カリウム（１２８ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（２０７ｍｇ，０．８１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチル（４１７ｍｇ，９５％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１６：
4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチル安息香酸メチルの製造
Figure 2014042238
 参考例１５−（１）で得られた4-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}-2-メチル安息香酸メチル（１００ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチルピリジン（５３．６ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（９９．２ｍｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、５℃でジエチルアゾジカルボキシレート（２．２ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液 １７２μＬ，０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより4-[((4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル){[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)スルホニル]-2-メチル安息香酸メチル（１１０ｍｇ，７８％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５６[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１７：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸メチルの製造
（１）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 ３-アミノ−４−シクロプロピルイソキノリン（２５０ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、５℃で４−ブロモ−２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（３６６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加えて共沸し、酢酸エチルを加えて、１０％クエン酸水溶液に注いだ。有機層を分離し、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を濃縮することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミドの粗生成物（５１５ｍｇ）を赤色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１７／４１９[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-2-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた粗生成物（４００ｍｇ）および４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを、参考例１５−（２）と同様の方法で処理することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-2-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（４４３ｍｇ，二段階収率７１％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９１／５９３[Ｍ＋Ｈ]＋。
（３）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（１００ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１０．８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）（１７．４ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（４５．１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（２５．５μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍL）およびアセトニトリル（１ｍL）混合物を、マイクロウェーブ照射下、１４５℃で３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を珪藻土を用いてろ過し、珪藻土をメタノールで洗浄し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-3-メチル安息香酸メチル（６７．５ｍｇ，７０％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７１[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例１８:
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-フルオロ-6-メチル安息香酸メチルの製造
（１）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 ４−シクロプロピルイソキノリン−３−アミンおよび4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホニルクロリドを、参考例１７−（１）と同様の方法で処理することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミドを得た。
APCI-MS m/z : 435/437 [Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-5-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 (1)で得られた化合物および４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを、参考例１５−（２）と同様の方法で処理することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-フルオロ-5-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドを得た。
APCI-MS m/z : 609/611 [Ｍ＋Ｈ]＋。
（３）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-フルオロ-6-メチル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物(200 mg, 0.328 mmol)、酢酸パラジウム(9.0 mg, 0.040 mmol)、１，１’−ビス（ジフェニホスフィノ）フェロセン(38.8 mg, 0.0700 mmol)、トリエチルアミン (92 μＬ, 0.66 mmol)、およびメタノール(534 μＬ, 13.2 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド (1.7 ｍＬ)混合物を、一酸化炭素雰囲気下、80℃で17時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 100 : 0 → 80 : 20) で精製することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-フルオロ-6-メチル安息香酸メチル(49.0 mg, 20%) を無色粘体として得た。
APCI-MS m/z : 589 [M+H] ＋。
参考例１９：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(メトキシメチル)安息香酸メチルの製造
（１）2-ブロモ-5-(クロロスルホニル)安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 ４−ブロモ−３−カルボキシベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）およびチオニルクロリド（１０ｍＬ）の混合物を、還流下３時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、氷冷下エタノール（５ｍＬ）を加え、室温で２０分撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）で精製することにより2-ブロモ-5-(クロロスルホニル)安息香酸エチル（８７１ｍｇ，８０％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）。
（２）2-ブロモ-5-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（７１１ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下３−アミノ−４−シクロプロピルイソキノリン（４００ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に反応温度を上げ、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた赤色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製することにより2-ブロモ-5-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸エチル（８９０ｍｇ，８６％）を黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５／４７７[Ｍ＋Ｈ]＋。
（３）2-ブロモ-5-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチルの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（７７３ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、炭酸カリウム（２７０ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、および４−トリフルオロメトキシベンジルブロミド（４３５ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。徐々に反応温度を上げ、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８４：１６）で精製することにより2-ブロモ-5-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸エチル（９７６ｍｇ，９２％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４９／６５１[Ｍ＋Ｈ]＋。
（４）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （３）で得られた化合物（１６８ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、−７０℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液 １．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７０℃で３時間攪拌し、さらに同温でジイソブチルアルミニウムヒドリド（１ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液 １．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、−７０℃で１時間攪拌した後、徐々に反応温度を上げ、室温で終夜攪拌した。反応混合物を再び−７０℃とし、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１ｍｏｌ／Ｌ 塩化メチレン溶液 ３．０ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を同温で滴下し、終夜攪拌した。−７０℃でメタノールを加え、混合物を室温に昇温し、酢酸エチルを加えて酒石酸カリウムナトリウム水溶液に注いだ。混合物を室温で８時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５：２５）で精製することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-(ヒドロキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（１２７ｍｇ，８１％）を白色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０７／６０９[Ｍ＋Ｈ]＋。
（５）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-(メトキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 （４）で得られた化合物（１２０ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％オイルディスパージョン ９．５ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で２０分間攪拌した。ヨウ化メチル（２５μＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、徐々に反応温度を上げ、反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた薄黄色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3-(メトキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド（１１９ｍｇ，９６％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２０／６２２[Ｍ＋Ｈ]＋。
（６）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(メトキシメチル)安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （５）で得られた化合物（１１６ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、トリｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボラート（１１．９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）（１９．３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（４９．８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、および１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（２８．２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍL）およびアセトニトリル（１ｍL）混合物を、マイクロウェーブ照射下、１５０℃で４０分間攪拌した。冷却後、反応混合物を珪藻土を用いてろ過し、珪藻土をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた茶色のガム状固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、室温で炭酸カリウム（１３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（５．８μＬ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、混合物を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた茶色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(メトキシメチル)安息香酸メチル（４４ｍｇ，３９％）を無色油状物として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０１[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例２０：
2-シクロプロピル-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチルの製造
（１）2-ブロモ-4-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 4-シクロプロピルイソキノリン-3-アミンおよび３−ブロモ−４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロリドを、参考例１５−（１）と同様の方法で処理することにより2-ブロモ-4-{[(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}安息香酸メチルを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１／４６３[Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）2-ブロモ-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物および４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを、参考例１５−（２）と同様の方法で処理することにより2-ブロモ-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチルを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６３５／６３７[Ｍ＋Ｈ]＋。
（３）2-シクロプロピル-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（７１．０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２８．８ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（８３．０ｍｇ，０．３９１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（２．５ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）のトルエン（１．４ｍL）および水（０．１ｍL）混合物を、アルゴン雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより2-シクロプロピル-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチル（５３．０ｍｇ，７９％）を白色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９７[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例２１：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-イソプロピル安息香酸メチルの製造
（１）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-イソプロペニル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 参考例２０−（２）で得られた2-ブロモ-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチルおよびイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルを、参考例２０−（３）と同様の方法で処理することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-イソプロペニル安息香酸メチルを得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９７ [Ｍ＋Ｈ]＋。
（２）4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-イソプロピル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（５７．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）および5%-パラジウム−炭素（１７．０ｍｇ）のメタノール（１．１ｍＬ）混合物を、水素ガス（０．１ＭＰａ）雰囲気下、室温で７時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-イソプロピル安息香酸メチル（４９．０ｍｇ，８６％）を白色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５９９[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例２２：
4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチルの製造
（１）4-{[(1-ブロモ-4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}-2-メチル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 １−ブロモ−４−メチルイソキノリン−３−アミン（３００ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および４−メトキシカルボニル−３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを参考例１５−（１）と同様の方法で処理することにより、4-{[(1-ブロモ-4-メチルイソキノリン-3-イル)アミノ]スルホニル}-2-メチル安息香酸メチル（４６０ｍｇ，８１％）を淡褐色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４９／４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２）4-({(1-ブロモ-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （１）で得られた化合物（４５５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを参考例１５−（２）と同様の方法で処理することにより、4-({(1-ブロモ-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチル（５８０ｍｇ，９２％）を無色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２３／６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３）4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチルの合成
Figure 2014042238
 （２）で得られた化合物（５７５ｍｇ，０．９２２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロボラートカリウム塩（２７３ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ，０．０９２２ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）ブチルホスフィン（５０ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６００ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）の水（５００μＬ）およびトルエン（５ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→８０：２０）で精製し4-({(1-シクロプロピル-4-メチルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸メチル（５２５ｍｇ，９７％）を淡黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
参考例２３：
4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(ジメチルアミノ)安息香酸メチルの製造
Figure 2014042238
 参考例７で得られた4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-フルオロ安息香酸メチル（３０．０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（２ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液，１３１μＬ，０．２６１ｍｍｏｌ）のN,N-ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）溶液を、１５０℃で、終夜攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、水で２回洗浄し、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(ジメチルアミノ)安息香酸メチル（１５．１ｍｇ，４８％）を薄黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６００[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例２４：
2-アミノ-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチルの製造
Figure 2014042238
 参考例２０−（２）で得た2-ブロモ-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチル（６０．０ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、銅（１２．０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（２５．１μＬ，０．１８８ｍｍｏｌ）、および２−アミノエタノール（１４．３μＬ，０．２３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．２ｍＬ）混合物を、アルゴン雰囲気下、９５℃で終夜攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて、水で２回洗浄し、乾燥し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより2-アミノ-4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸メチル（２３．０ｍｇ，４３％）を薄黄色固体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７２[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例２５：
2-ブロモ-4-(クロロスルホニル)安息香酸メチルの製造
Figure 2014042238
 （１−Ａ）
塩化銅（Ｉ）（７６．８ｍｇ，０．７３７ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（４．２ｍＬ）を滴下した後、反応温度を徐々に上げ、室温で終夜撹拌した。
（１−Ｂ）
４−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチルエステル（１７００ｍｇ，７．３６８ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２７ｍＬ）および水（１０２ｍＬ）溶液に、−５℃で、亜硝酸ナトリウム（５６７ｍｇ，８．１０４ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を滴下し、−５℃で３０分撹拌した。反応混合物に、（１−Ａ）で調製した溶液を−５℃で滴下し、反応温度を徐々に上げ、室温で２時間撹拌した。生成した粘体をろ取し、得られた粘体をクロロホルムに溶解し、乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）で精製することにより2-ブロモ-4-(クロロスルホニル)安息香酸メチル（９９７ｍｇ，４３％）を橙色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８６（３Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
参考例２６：
4-(クロロスルホニル)-2-メトキシ安息香酸メチルの製造
Figure 2014042238
 ４−アミノ２−メトキシ安息香酸メチルエステルを、参考例２５と同様の方法で処理することにより4-(クロロスルホニル)-2-メトキシ安息香酸メチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。
参考例２７:
4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホニルクロリドの製造
Figure 2014042238
 4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチルアニリンを、参考例２５と同様の方法で処理することにより4-ブロモ-3-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホニルクロリドを得た。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H)。
参考例２８：
4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゼンスルホンアミドの製造
（１）４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドの合成
Figure 2014042238
 （１−Ａ）
塩化銅（Ｉ）（２６．０ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）の水（７．５ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化チオニル（１．３ｍＬ）を滴下した後、反応温度を徐々に上げ、室温で終夜撹拌した。
（１−Ｂ）
３，５−ジメチル−４−ブロモアニリン（５００ｍｇ，２．４９９ｍｍｏｌ）の濃塩酸（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に、−５℃で、亜硝酸ナトリウム（１９３ｍｇ，２．７４９ｍｍｏｌ）の水（１．３ｍＬ）溶液を滴下した。−５℃で３０分撹拌した後、（１−Ａ）で調製した溶液を、同温で滴下した。反応温度を徐々に上げ、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルムにて３回抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、減圧下濃縮し４−ブロモ−３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドの粗生成物（３７５ｍｇ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
（２）4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2014042238
 ３-アミノ−４−シクロプロピルイソキノリン（１００ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）ピリジン（２．７ｍＬ）溶液に、室温で（１−Ｂ）で得られた粗生成物（１５４ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に、さらに（１−Ｂ）で得られた粗生成物（２１５ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶混合物を減圧下濃縮し、トルエンを加えて共沸した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製することにより4-ブロモ-N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-3,5-ジメチルベンゼンスルホンアミド（６１．０ｍｇ，二段階収率６％）を黄色粘体として得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１／４３３[Ｍ＋Ｈ]＋。
参考例２９〜３２：
対応原料化合物を参考例１５と同様に処理することにより下記第１２表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
参考例３３〜３５：
対応原料化合物を参考例１７および／または１８と同様に処理することにより下記第１３表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
参考例３６〜３８：
対応原料化合物を参考例２０と同様に処理することにより下記第１４表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
参考例３９，４０：
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより下記第１５表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
参考例４１〜４３：
対応原料化合物を参考例２３と同様に処理することにより下記第１６表記載の化合物を得た。
Figure 2014042238
薬理学的実験
１．ＴＲＰＭ８阻害試験
試験化合物：
上記実施例に記載の化合物を、ＴＲＰＭ８阻害試験に用いた。
方法：
試験化合物の機能活性はカルシウム感受性蛍光色素を用いて細胞内カルシウム濃度変化を測定することによって評価した。蛍光シグナルの変化は、浜松フォトニクスのFunctional Drug Screening System (FDSS)による細胞イメージング技術を用いて測定した。細胞内カルシウム濃度の上昇はメントールによって活性化させることで検出可能であった。
ヒト型TRPM8を安定発現させたHEK293細胞をフラスコで培養した。アッセイ当日、フラスコから培地を除き、細胞をリン酸緩衝食塩液(phosphate-buffered saline: PBS)で洗浄後、2 ｍｍｏｌ／Ｌ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（EDTA・2Na）含有PBSで回収した。次いで細胞を、3 μｍｏｌ／Ｌ Fura-2AMおよび0.01% Pluronic F-127を含む測定溶液で60分間インキュベートした。引き続き、ウェルあたり20,000-50,000個の懸濁細胞を各種濃度の試験化合物と各ウェル内にて20分間37℃でインキュベートした。100 μｍｏｌ／Ｌ メントールによって惹起される細胞内カルシウム濃度変化は、FDSSを用いて2分間測定した。50%阻害濃度（ＩＣ５０値）は4点での濃度反応試験から算出した。濃度反応曲線は各データポイントあたり４ウェルの平均値を用いて作成した。
結果:
各検体のＩＣ５０値を下記第１７表に示す。
Figure 2014042238
Figure 2014042238
２．ラットにおけるin vivo ＴＲＰＭ８拮抗作用試験
試験化合物：
上記実施例に記載の化合物を、ラットにおけるＴＲＰＭ８拮抗作用試験に用いた。
方法：
試験化合物のin vivo拮抗活性をラットwet-dog shakes (WDS)モデルにおいて評価した。ラットは、TRPM8作動薬であるメントールに応答して身震い行動（shaking behavior）を示す。メントール投与の前にTRPM8遮断薬でラットを前処置すると、観測される身震い行動が抑制される。
Sprague Dawley (SD)系雄性ラットにおけるTRPM8遮断薬のメントール誘発性身震い行動に対する抑制活性を評価するために、メントール負荷（50 mg/kg, 腹腔内投与, 10% マクロゴール15ヒドロキシステアレート/生理食塩水溶液）の1、2、または4時間前に試験化合物（3 mg/kg, 経口投与, 0.5% メチルセルロース溶液; N = 3-4/群）を投与した。メントール投与後、自発的WDSの回数を5分間計測した。ビヒクル前処置と比較した自発的WDS行動の抑制を抑制率(%)として表し、以下のように計算する。
阻害率(%) = [1-(試験化合物投与群におけるWDS回数/ビヒクル投与群におけるWDS回数)] x100。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＲＰＭ８が関与する各種疾患（例えば、神経障害性疼痛等の慢性疼痛（好ましくは、冷アロディニアもしくは糖尿病性神経障害による神経障害性疼痛））の予防・治療に有用である。

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2014042238
     ［式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
    Ｒ２は、水素原子、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
    Ｒ３は、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり、
    Ｚは、ＣＨ、またはＮであり、
    環Ａは、下式（ｉ）、（ｉｉ）、または（ｉｘ）：
    Figure 2014042238
     であり、
    Ｒ４は、置換されていてもよいアルキルであり、
    Ｒ６は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキルアミノ、置換されていてもよいジアルキルアミノ、置換されていてもよい単環式の含窒素非芳香族複素環基、置換されていてもよいフェニル、またはハロゲンであり、
    Ｒ７は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、またはハロゲンであり、
    Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、置換されていてもよいトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニル、置換されていてもよいアルカノイルアミノメチル、または置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノメチルであるか、あるいは、
    Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成し、
    Ｙ１およびＹ２は、共にＣＨであるか、あるいは、Ｙ１およびＹ２の一方がＣＨ、他方がＮである。］
    で表される化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、水素原子、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  3. Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシである請求項１または２記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  4. 環Ａが、式（ｉ）、または式（ｉｉ）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルトリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノメチル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルスルホニルアミノメチルであるか、あるいは、
    Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成する請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  5. 環Ａが、式（ｉ）、または式（ｉｉ）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルトリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニルであるか、あるいは、
    Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成する請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  6. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、水素原子、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシであり、
    環Ａが、式（ｉ）、または（ｉｉ）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、テトラゾリル、テトラゾリノニル、トリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルトリアゾリル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキルトリアゾリル、トリアゾリノニル、オキサジアゾロニル、Ｃ２−Ｃ７アルカノイルアミノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルアミノメチル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルスルホニルアミノメチルであるか、あるいは、
    Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンとインダゾリノニル、またはベンゾイソオキサゾロニルを形成する請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  7. 環Ａが、式（ｉ）、または式（ｉｉ）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、下式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、または（ｖｉｉ）：
    Figure 2014042238
     ［式中、Ｒ５は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルキルであり、Ｖ１は、ＮＨ、またはＯである。］
    であるか、あるいは
    Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンと下式（ｖｉｉｉ）：
    Figure 2014042238
     ［式中、Ｖ２は、ＮＨ、またはＯである。］
    を形成する請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  8. 環Ａが、式（ｉ）、または式（ｉｉ）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、下式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ−ａ）、または（ｖｉｉ−ａ）：
    Figure 2014042238
     ［式中、Ｒ５ａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
    であるか、あるいは
    Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンと下式（ｖｉｉｉ−ａ）：
    Figure 2014042238
     を形成し、
    Ｙ１が、ＣＨであり、
    Ｙ２が、ＣＨ、またはＮである請求項１〜６いずれか１項記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  9. Ｒ１が、シクロプロピルであり、
    Ｒ２が、水素原子であり、
    Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
    環Ａが、式（ｉ）、または式（ｉｉ）である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  10. Ｒ１が、トリフルオロメチルであり、
    Ｒ２が、水素原子であり、
    Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    環Ａが、式（ｉ）、または式（ｉｉ）である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  11. Ｒ１が、メチルであり、
    Ｒ２が、シクロプロピルであり、
    Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシであり、
    Ｚが、ＣＨであり、
    環Ａが、式（ｉ）、または式（ｉｉ）である請求項１〜８いずれか１項記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  12. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、水素原子、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシであり、
    Ｚが、ＣＨ、またはＮであり、
    環Ａが、式（ｉ）、または（ｉｉ）であり、
    Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立して、下式（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ−ａ）、または（ｖｉｉ−ａ）：
    Figure 2014042238
     ［式中、Ｒ５ａは、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。］
    であるか、あるいは
    Ｒ４およびＸ２が互いにそれらの末端で結合して隣接するベンゼンと式（ｖｉｉｉ−ａ）：
    Figure 2014042238
     を形成し、
    Ｙ１が、ＣＨであり、
    Ｙ２が、ＣＨ、またはＮである請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  13. Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルキル、またはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり、
    Ｒ２が、水素原子であり、
    Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６ハロゲノアルコキシであり、
    環Ａが、式（ｉ）であり、
    Ｘ１が、式（ｉｖ）、（ｖ−ａ）、または（ｖｉｉ−ａ）であり、
    Ｚが、ＣＨである請求項１２記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  14. N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-テトラゾール-1-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ベンゼンスルホンアミド；
    N-(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド；
    N-(4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド；
    N-(4-(トリフルオロメチル)イソキノリン-3-イル)-6-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]ピリジン-3-スルホンアミド；
    4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-メチル安息香酸；および
    4-({(4-シクロプロピルイソキノリン-3-イル)[4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)-2-(ジメチルアミノ)安息香酸
    からなる群より選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩。
  15. 請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物。
  16. 請求項１記載の化合物またはその薬理的に許容し得る塩の医薬の製造のための使用。
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