KR20180002717A - Gpr55 수용체 활성의 선택적 조절제: 크로메노피라졸 유도체 - Google Patents
Gpr55 수용체 활성의 선택적 조절제: 크로메노피라졸 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 GPR55 칸나비노이드류의 수용체를 조절할 수 있는 능력을 갖는 화학식 (I)의 크로메노피라졸로부터 유도된 화합물 군에 관한 것이며, 따라서, 본 발명은 또한 GPR55 수용체가 당뇨병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 골다공증, 및 담관암, 유방암, 난소암 및 전립선 암과 같은 암류, 교모세포종 및 피부암과 같은 생리학적 역할을 하는 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)
화학식 (I)
Description
본 발명은 약리학 분야에 속한다. 특히, 본 발명은 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 및 7-메톡시-4,4-디메틸-2,4-디히드로크로멘[4,3-c]피라졸로부터 유도된 피페라진, 약제의 제조를 위한 이의 용도, GPR55 수용체와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 이 약제의 용도 및 GPR55와 관련된 약리학적 분석을 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
GPR55 수용체는 1999년에 복제되고 처음 발견되었다. 이는 C 단백질-결합 막관통 수용체이다. 이는 CB1과 CB2 칸나비노이드 수용체와 단지 14%의 상동성 만을 공유하지만, 엔도칸나비노이드 시스템의 새로운 구성원으로 제안되었다. 실제로, 칸나비노이드 수용체(GlaxoSmithKline WO0186305; AstraZeneca WO2004074844)는 GPR55 수용체를 활성화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 현재, GPR55의 약리학을 둘러싼 논쟁이 있다. 오늘날 GPR55는 여전히 희귀한 수용체로 여겨진다. 그러나, 내인성 리소포스파티딜이노시톨(lysophosphatidylinositol, LPI) 유도체는 hGPR55를 과발현하는 HEK293 세포에서의 ERK1/2 인산화 분석에서 GPR55 수용체를 자극하는 것으로 보고되었다. 현재까지, GPR55 수용체 특이적 작용제(agonist) 및/또는 길항제(antagonist)는 극히 적다. 일부 벤조일피페라진 유도체는 CB1 및 CB2 칸나비노이드 수용체에 작용하지 않는 GPR55 작용제로 확인되었다. hGPR55-U2OS 세포에서 β-아레스틴 분석을 이용한 높은 스크리닝 약리활성평가는 GPR55 작용제 및 선택적 GPR55 길항제의 여러 군을 확인하여 분자 모델링 연구를 유도하였다.
GPR55 수용체는 염증성 통증, 신경병성 통증, 대사장애, 뼈의 발달 및 종양 세포 증식 과정에 관여하는 것으로 나타났다. 따라서, GPR55는 당뇨병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 골다공증, 담관암, 유방암, 난소 및 전립선 암, 교모세포종 및 피부암과 같은 GPR55 관련 질환의 치료를 위한 생물학적 표적으로 간주된다.
본 발명에서 청구된 화합물은 크로메노피라졸 기반 구조체이다. WO2010109050는 진통활성을 갖는 칸나비노이드류 로서 크로메노피라졸류를 기재하고 있다. 보다 최근에는 WO2014013117 및 P201430372에 크로메노피라졸류가 칸나비노이드 활성과 관련된 항암제로 기재되어 있다.
본 발명은 GPR55 수용체 및 GPR55와 관련된 치료제의 확인을 위한 약리학적 도구로서 유용한 신규 화합물을 개시한다. 본 발명의 신규한 화합물은 GPR55 수용체에 작용한다. 따라서, 당뇨병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 골다공증, 담관암, 유방암, 난소암 및 전립선 암, 교모세포종 및 피부암과 같은 GPR55 수용체 관련 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 발명자들은 화학식 (I)의 화합물이 희귀 수용체(orphan receptor) GPR55에 선택적으로 작용하여 GPR55가 관여하는 과정을 조절하는데 유용하다는 것을 발견하였다.
일 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변체, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 (I)
식 중에서,
● R1은 임의로 치환된 아릴 또는 -C(O)R3기로부터 선택되고; R3은 아릴, 헤테로사이클, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 -(CH2)n-O-아릴기로부터 선택되고, 여기서, n은 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 값이다.
● R2는 C1-C6 알킬렌 또는 -R4-C(O)-NH-R5-기 중에서 선택되고, R4 및 R5는 같거나 또는 상이한 C1-C6 알킬렌기이다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 (II)
식 중에서, R1 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 호변체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
화학식 (III)
식 중에서, R1 및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직한 실시 형태에서, R1은 -C(O)R3기이고, 여기서, R3은 앞에서 언급된 가능한 것의 임의의 것이고, 바람직하게는 R3은 아릴이고, 보다 바람직하게는 페닐이다.
다른 바람직한 실시 형태에서, R3은 헤테로시클릭이며, 보다 바람직한 R3은 퓨란, 티오펜 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 선택된다.
다른 바람직한 실시 형태에서, R3은 시클로헥실이다.
다른 바람직한 실시 형태에서, R3은 C1-C4 알킬이다.
다른 바람직한 실시 형태에서, R2는 C1-C4 알킬렌이고, 보다 바람직하게는 에틸렌이다.
바람직한 실시 형태에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 하기 목록으로부터 선택된다:
-
1-(2-(4-(2-퓨로일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
2-(2-(4-퓨로일피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
1-(2-(4-벤조일-피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
2-(2-(4-벤조일-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
1-(2-(4-(2-티에노일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
2-(2-(4-(2-티에노일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
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2-(4-페녹시아세틸피파라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
2-(2-(4-(2-테트라하이드로퓨로일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
2-(2-(4-시클로헥실카보닐-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
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2-(2-(4-피발로일-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
다른 바람직한 실시 형태에서, 상기 R1은 임의로 치환된 페닐이다. 보다 바람직한 실시 형태에서, R1은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬옥시로 치환된 페닐이고, 보다 바람직하게는 메틸 또는 메톡시이다.
다른 바람직한 실시 형태에서 R2는 -R4-C(O)-NHR5-기이고, R4 및 R5는 같거나 또는 상이한 C1-C4 알킬렌이다. 보다 바람직한 실시 형태에서 R4 및 R5는 메틸렌이다.
바람직한 실시 형태에 따라, 화학식 (II)의 화합물은 하기 리스트로부터 선택된다:
-
1-(2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
1-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
1-(2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
1-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
2-(2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
-
2-(2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸
본 발명에서 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 지방족, 선형, 고리형 또는 분지형 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 알킬기는 메틸, 에틸, 시클로헥산 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알킬기는 할로겐, 히드록시 또는 카복실산과 같은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명에서 용어 "아릴"은 고리로부터 양성자가 제거된 5 내지 18개의 결합을 갖는 단일 또는 다중의 방향족 고리를 지칭한다. 아릴 그룹은 예를 들어 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는 상기 아릴기는 5 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 상기 아릴기는 페닐이다. 아릴 라디칼은 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 카복실산과 같은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 바람직하게는 상기 아릴 그룹은 하나 또는 2개의 메톡시기로 치환된다.
본 발명에서 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 6 개의 탄소 원자를 갖는 고리형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하며, 포화되거나 또는 부분적으로 포화되고, 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같이 탄소 및 수소 원자로만 이루어지며, 알킬, 할로겐, 히드록실, 아민류, 아미드류, 시아노 등과 같은 하나 이상의 기(group)로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명에서 용어 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 환 구조를 지칭한다. 상기 구조는 방향족 또는 수소화된 것일 수 있다. 바람직하게는 상기 헤테로사이클은 티에닐, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 피리딜, 이미다졸릴, 피라졸릴, 모폴리노로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 헤테로사이클 라디칼은 (C1-C6) 알킬, 알콕시, 할로겐, 히드록실 또는 카복실산과 같은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자들의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환 또는, 13C 또는 14C 농축 탄소에 의한 탄소의 치환, 또는 15N 농축 질소의 치환을 제외하고는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "호변체" 또는 "호변이성 형태"는 저 에너지 장벽을 통해 상호 전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 케톤-에놀 또는 이민-엔아민 이성질체와 같이 양성자의 이동에 의한 상호 전환을 포함하는 양성자 호변체(양성자 호변 이성질체로도 알려짐). 원자가 호변체에는 결합 전자의 재배치에 의한 상호전환이 포함된다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물"은 대상에게 투여될 때, 본 명세서에 기재된 화합물을 (직접적 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스터, 용매화물, 또는 임의의 다른 화합물을 의미한다. 그러나 약학적으로 허용할 수 없는 염은 또한 약학적으로 허용되는 염의 제조에 수용할 수 있기 때문에 본 발명의 범위 내에 있다. 염 및 유도에의 제조는 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
예를 들어, 본 명세서에서 제공된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 염기성 잔기 또는 산을 함유하는 원래의 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성된다. 일반적으로 이러한 염은 예를 들어, 화합물의 산 또는 유리 염기 형태를 화학적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기용매 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 예를 들어, 산 부가 염의 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기산 부가 염과 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트와 같은 유기산 부가염을 포함한다. 염기 부가 염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬염과 같은 무기염 및 예를 들어, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산의 염과 같은 유기 기반의 염을 포함한다.
특히 바람직한 유도체는 이러한 화합물들이 대상에게 투여될 때, 본 발명의 화합물의 생체 이용률을 증가시키는(예를 들어, 경구로 투여되는 화합물을 혈액으로 보다 쉽게 흡수되게 함으로써) 유도체이거나, 또는 오리지날 종에 비해 생물학적 구획(예: 뇌 또는 림프계)에서 오리지날 화합물의 방출을 강화시키는 것이다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 유리 화합물 또는 용매화물로서 결정질 형태일 수 있고, 두 형태 모두 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 용매화물의 제조방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매화물이다. 특정 실시 형태에서, 용매화물은 수화물이다.
화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용 가능한 형태는 특히, 희석제 및 담체와 같은 정상적인 제약 첨가제를 제외하고는 약학적으로 허용 가능한 수준이며, 통상적인 투여 수준에서 독성이 있는 것으로 간주되는 물질을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 활성 성분의 순도 수준은 바람직하게는 50% 초과, 보다 바람직하게는 70% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 실시 형태에서, 이들은 화학식 (I) 또는 이의 염이 95% 초과한다.
상기 정의된 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물은 문헌 Press JB, J. Heterocyclic Chem., 1985, 22, 561-564에 언급된 것과같은 당업계 공지된 합성 반응의 조합에 의해 수득될 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 GPR55 수용체와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
바람직한 실시 형태에 따르면, GPR55 수용체와 관련된 장애는 당뇨병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 골다공증, 담관암, 유방암, 난소 및 전립선 암, 교모세포종 및 피부암으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 칸나비노이드 수용체와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "장애"는 임상 실습에서 확인할 수 있는 증상 또는 증상군의 존재를 의미하며, 대부분의 경우 불쾌감을 수반하거나 개인의 습관적 활동의 방해를 의미한다.
따라서, 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 GPR55 수용체의 조절을 필요로 하는 장애의 예방 또는/및 치료에 사용될 수 있다. 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 포함하는 약학조성물은 본 발명의 추가의 실시 형태를 구성한다.
상기 화합물로 질병 상태를 치료하기 위한 치료적으로 유효한 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 양 및 그 투여량은 나이, 환자의 상태, 질병의 중증도, 투여 경로 및 빈도, 사용되는 조절자 화합물 등을 비롯한 수많은 인자에 좌우될 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 또한 환자에게 투여하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 담체, 부형제 또는 운반체(vehicle)와 함께 본 발명의 화합물, 또는 호변체, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 전구약물 하나 이상을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바람직한 실시 형태에서, 약학 조성물은 또 다른 활성 성분을 추가로 포함한다.
약학 조성물의 일부 예는 경구, 비강, 국소 또는 비경구 투여를 위해 제조된 고체(정제, 환제, 캡슐제, 과립형 고체 등) 또는 액체(용액, 현탄액 또는 유화액)이다.
본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 약학 조성물은 고체 또는 액체의 경구 투여에 적합한 형태이다. 경구 투여를 위한 가능한 형태는 정제, 캅셀제, 시럽 또는 용액이며, 결합제(예: 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐 피롤리돈), 충전제(예: 락토스, 설탕, 옥수수전분, 인산칼슘, 솔비톨 또는 글리신), 붕해제(예: 전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 미결정 셀룰로오스) 또는 라우릴황산나트륨과 같은 약학적으로 허용가능한 계면활성제와 같은 제약 분야에서 공지된 통상적인 부형제를 포함할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 혼합 및 분산 같은 갈레노스식 약제 배합(Galenic Pharmacy)의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 정제는 제약 업계에 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
약학적 조성물은 적절한 투여량을 사용하여 본 발명의 생성물의 멸균 용액, 현탄액 또는 동결 건조물로서 비경구 투여에 적합할 수 있다. pH 완충제 또는 계면활성제와 같은 적합한 부형제가 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 정맥 내 주입 및 경구, 복강 내 또는 정맥 내 경로와 같은 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다. 경구 투여는 환자의 편의와 치료할 질병의 만성적인 특성 때문에 선호된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 선택된 화합물의 상태적 효능, 치료될 질병의 중증도 및 환자의 체중에 좌우될 것이다. 그러나, 본 발명의 화합물은 하루에 1회 이상, 예를 들어, 하루에 1, 2, 3 또는 4회 투여되고, 총 투여량은 0.1 내지 1000 mg/kg/일이다. 환자의 나이 및 상태와 투여 경로의 변화에 따라 투여량의 변화가 필요할 수 있음을 알아두는 것이 중요하다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 병용 요법을 제공하기 위해 단독 또는 다른 약물들과 함께 사용될 수 있다. 상기 다른 약물은 동일시간에 또는 다른 시간에 투여하기 위해 동일한 조성의 일부를 형성하거나, 별도의 조성물로서 제공될 수 있다.
병용 요법은 본원에서 정의된 바와 같이, 이들 화합물로 치료되는 병리학적 유형 때문에 특히 중요할 수 있으며, 환자는 일반적으로 증상의 조합뿐만 아니라 다양한 손상 및 변화를 나타내기 때문에 이러한 병리학은 특히 복잡하다. 따라서, 특정 증상, 손상 또는 변화를 특별히 예방, 완화 또는 치료하기 위해 지시된 여러 가지 약물을 병용하거나, 또는 여러 가지 약물을 병용하여 이와 관련된 많은, 대부분 또는 모든 측면을 고려한 전반적인 형태의 질병이나 상태에 대한 종합적인 치료를 유도하는 것이 흥미로울 수 있다.
본 발명의 화합물과 병용되는 약물은 임의의 질환의 치료용으로 승인된 약물이거나 새로 개발되는 것일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 GPR55 수용체와 관련된 생물학적 분석에서의 시약 제조를 위한 화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에서, 용어 "시약"은 반응을 일으키거나 반응이 일어나는지를 확인하기 위해 시스템에 첨가되는 시험물질을 의미한다.
본 발명에서, 용어 "생물학적 검정"이란 용어는 생체 내 또는 시험관 내 유기체에서 물질을 정량적 또는 정성적으로 측정하는 방법을 의미한다. 질적 테스트는 그 유기체에서 물질의 물리적 영향을 결정하는데 사용된다. 정량적 시험은 물질에 의해 생성된 생물학적 반응을 측정함으로써 물질의 농도 또는 유효성을 추정하는 데에 사용된다.
명세서 및 청구항 전체에 걸쳐, 단어 "포함하는" 및 그 변형은 다른 기술적 특징, 첨가물, 구성요소 또는 단계를 배제하려는 것이 아니다. 본 발명의 다른 목적, 이점 및 특징은 본 발명의 설명으로부터 부분적으로 및 본 발명의 실시로부터 부분적으로 당업자에게 명백할 것이다. 하기의 실시예 및 도면은 예시로 주어지며, 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1은 hGPR55-HEK293 및 HEK293 세포에서의 실시예 2, 6 및 8의 LPI 농도-반응 곡선이다. 값은 2회 수행된 4번의 독립적인 실험으로부터의 평균±SEM을 나타낸다. 값은 LPI에 의해 생성된 최대자극의 백분율에 해당한다.
도 2는 hGPR55-HEK293 세포에서의 실시예 10의 LPI 존재 또는 부재하에서의 농도-반응 곡선이다. 값은 2회 수행된 4번의 독립적인 실험으로부터의 평균±SEM을 나타낸다. 값은 LPI에 의해 생성된 최대자극의 백분율에 해당한다.
실시예
본 발명은 이제 발명자에 의해 수행된 분석에 의해 예시될 것이며, 이는 본 발명의 생성물의 유효성을 나타낸다.
일반적인 방법
반응 생성물의 정제는 실리카겔 60 Merck 230-400 메쉬를 사용하는 컬럼크로마토그래피로 수행하였다. 반-분리용 고성능 액체 크로마토그래피 분리는 2767 샘플 매니저 인젝터/매니폴더 모듈, 시스템 유체 오거나이저 분리 모듈, 포토다이오드 어레이 2998(UV-Visible) 검출기 및 질량 분광 광도계 3100 질량검출기를 탑재한 워터스 크로마토그래피로 측정하였다. 분리는 SunFire ™ C18 역상 컬럼(19 mm × 150 mm)을 사용하였다. 사용된 이동상은 다음과 같다: A (MeCN + 0.1% 포름산) 및 B (H2O + 0.1% 포름산). 구배는 λ = 254 nm에서 70분 동안 24 mL/분의 유속을 사용하여 수행하였다. 정밀한 질량 스펙트럼은 에질런트 테크놀로지 6520 정밀-질량 QTOF LC/MS 분광기로 기록하였다. NMR 분석은 각각의 경우에서 지시된 중수소화된 용매에서 수행하였다. 13C-NMR, 이종핵의 상관관계 HMBC 및 HSQC는 25℃에서 머큐리 400 (400 및 101 MHz) 또는 베리안 500 (500 및 126 MHz) 분광기로 기록하였다. 융점은 MP70 메틀러 톨레도 장치로 측정하였다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물 제조를 위한 출발물질은 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸이다.
7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 합성하기 위해, 2-히드록시-4-메톡시아세토페논을 아세톤으로 고리화하였다. 마이크로파 조사에 의한 7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로크로멘-4-온의 A-포밀화는 3-히드록시메틸렌크로멘-4-온을 유도하였다. 마지막으로 무수 히드라진과의 축합반응을 통해 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸이 얻어졌다.
7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸의 합성 경로는 하기 반응식 (I)에 요약하였다:
반응식 (I)
7- 메톡시 -4,4-디메틸-1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
에탄올에 3-(히드록시메틸렌)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온(1.46 g, 6.27 mmol) 및 무수 히드라진 (0.58 mL, 83 mmol)을 넣은 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 미정제물을 실리카겔상에서 중압크로마토그래피(헥산 / AcOEt, 1 : 1)로 정제하였다. 백색 고체의 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (0.99 g, 69%)을 수득하였다. mp: 158-160 ℃. MS (ES +, m / z) 231 [M + H] +.
A. R 1 이 -C(O)R 3 기인 화학식 (III)의 1-(2-(4-(2-케톤) 피페라지닐 )에틸)-1,4-디 히 드로-7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로멘[4,3-c]피라졸류 및 화학식 (I)의 2-(2-(4-(2-케톤) 피페라지닐 )에틸)-1,4- 디히드로 -7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류의 제조
본 발명의 화학식 (III)의 1-(2-(4-(2-케톤)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류 및 화학식 (IV)의 1-(2-(4-(2-케톤)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류의 합성을 위하여, 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 1,2-디브로모에탄으로 알킬화시켰다. 얻어진 두 구조이성질체(regioisomer), 1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 및 2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 크로마토그래피로 분리하였다. 마지막으로 아실피페라진과의 반응은 화학식 (III)의 예시적인 화합물과 화학식 (IV)의 예시적인 화합물을 유도하였다.
이 과정은 다음의 반응식 (II)에 요약되어 있다:
반응식 (II)
1-(2- 브로모에틸 )-7- 메톡시 -4,4-디메틸-1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 및 2-(2- 브로모에틸 )-7- 메톡시 -4,4-디메틸-1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸의 합성.
NaH (28 mg, 1.19 mmol) 무수 THF 현탁액을 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (0.23 g, 0.99 mmol) THF 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. AcOEt에 용해된 조(crude) 오일을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 두 이성질체, 1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 및 2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 분리하였다.
1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (75 mg, 20%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 (T, J = 6.6 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.45 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.7, 155.3, 144.7, 133.4, 123.9, 121.9, 108.5, 103.4, 101.8, 76.7, 59.3, 55.8, 29.6, 28.5 ppm; MS (ES+, m/z) 337 [M+H]+; HRMS C15H17BrN2O2: 계산값 336.0473, 측정값 336.0478.
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (0.19 g, 51%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.1, 154.7, 143.8, 124.6, 123.2, 120.9, 110.9, 108.1, 103.2, 76.6, 55.5, 53.8, 30.7, 29.4 ppm; MS (ES+, m/z) 337 [M+H]+; HRMS C15H17BrN2O2: 계산값 336.0473, 측정값 336.0470.
실시예 1- 1-(2-(4-(2-퓨로일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
THF에 용해시킨 1-(2-퓨로일)피페라진 (12 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3 (27 mg, 0.19 mmol)를 10분간 실온에서 교반하였다. 1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (22 mg, 0.06 mmol) 피리딘 용액에 상기 혼합물을 첨가하고 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 에틸아세테이트에 용해된 조 오일을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 중압 크로마토그래피(medium pressure chromatography)로 1-(2-(4-(2-퓨로일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로멘[4,3-c]피라졸을 분리하였다(7 mg, 25%); 1H-NMR (CDCl 3) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5) 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.21 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 1.52 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 162.0, 155.6, 153.1, 145.3, 142.6, 141.8, 124.1, 123.2, 121.3, 117.0, 112.2, 109.2, 108.4, 103.2, 76.1, 57.5, 55.1, 54.1, 50.7, 49.5, 28.9 ppm; MS (ES+, m/z) 437 [M+H]+; HRMS C24H28N4O4: 계산값 436.2110, 측정값 436.2107.
실시예 2- 2-(2-(4-(2-퓨로일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (20 mg, 0.06 mmol) 및 1-(2-퓨로일)피페라진 (11 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 오일(6 mg, 24%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.54 ( dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76-3.62 (s, 7H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.58 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.9, 159.3, 154.5, 148.0, 143.9, 142.9, 124.2, 123.1, 121.0, 116.7, 111.5, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.6, 51.3, 50.4, 29.5 ppm; MS (ES+, m/z) 437 [M+H]+; HRMS C24H28N4O4: 계산값 436.2110, 측정값 436.2121.
실시예 3- 1-(2-(4-벤조일-피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (20 mg, 0.06 mmol) 및 벤조일피페라진 (11 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 비정질 고체 (8 mg, 30%); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), J = 6.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.26 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H) ), 2.59-2.37 (m, 4H), 1.52 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.3, 165.1, 160.7, 154.3, 130.2, 129.7, 128.5, 127.1, 124.4, 123.9, 122.8, 107.9, 107.6, 103.0, 76.4, 57.8, 55.4, 55.3, 53.6, 50.1, 29.2 ppm; MS (ES+, m/z) 447 [M+H]+; HRMS C26H30N4O3: 계산값 446.2317, 측정값 446.2324.
실시예 4- 2-(2-(4-벤조일-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (28 mg, 0.08 mmol) 및 벤조일피페라진 (16 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 오일 (30 mg, 81%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.20 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.50 (d, Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 4H), 1.58 ppm (s, 6H, OC(CH3) 2); (CDCl3) δ 170.4 (CO), 160.8, 154.5, 142.9, 135.8, 129.9, 128.6, 127.1, 124.1, 123.0, 120.9, 111.1, 107.9, 103.1, 76.6, 57.9, 55.4, 53.7, 50.2, 47.9, 29.4 ppm; MS (ES+, m/z) 447 [M+H]+; HRMS C26H30N4O3: 계산값 446.2317, 측정값 446.2311.
실시예 5- 1-(2-(4-(2-티에노일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (20 mg, 0.06 mmol) 및 1-(2-티에노일)피페라진 트리플루오로아세테이트 (18 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 비정질 고체 (6 mg, 23%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 6.54 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.57 3.82 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.67-2.43 (m, 4H), 1.58 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.7, 161.0, 154.6, 150.3, 137.1, 132.8, 129.1, 128.9, 126.9, 122.7, 121.4, 109.1, 107.9, 104.1, 764, 57.4, 55.6, 53.6, 51.3, 49.5, 28.6 ppm; MS (ES+, m/z) 453 [M+H]+; HRMS C24H28N4O3S: 계산값 452.1882, 측정값 452.1891.
실시예 6- 2-(2-(4-(2-티에노일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (30 mg, 0.09 mmol) 및 1-(2-티에노일)피페라진 트리플루오로아세테이트 (28 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 고체 (22 mg, 55%); mp: 163-165 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.5), 7.03 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.63-2.43 (m, 4H), 1.59 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.8, 161.0, 154.6, 143.1, 137.0, 129.1, 128.9, 126.9, 124.3, 123.1, 121.0, 111.1, 108.0, 103.2, 76.7, 57.9, 55.5, 53.5, 50.2, 46.1, 29.5 ppm; MS (ES+, m/z) 453 [M+H]+; HRMS C24H28N4O3S: 계산값 452.1882, 측정값 452,1889.
실시예 7- 2-(2-(4-페녹시아세틸피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (30 mg, 0.09 mmol) 및 페녹시아세틸피페라진 (20 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 주황색 고체 (16 mg, 38%); mp: 177-179 ℃; 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.56 ( dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 1.56 ppm (s, 6H); 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ 167.4, 161.1, 158.0, 154.5, 142.5, 129.1, 125.4, 122.3, 121.1, 120.5, 114.3, 110.4, 107.2, 102.8, 76.2, 66.1, 57.2, 54.3, 52.8, 52.3, 49.1, 44.7, 43.7, 28.0 ppm; MS (ES+, m/z) 477 [M+H]+; HRMS C27H32N4O4: 계산값 476.2423, 측정값 476.2427.
실시예 8- 2-(2-(4-(2-테트라하이드로퓨로일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (30 mg, 0.09 mmol) 및 테트라히드로퓨로일피페라진 (16 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 고체 (14 mg, 36%); mp: 158-160 ℃; 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.46 (dd, 2.5 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H) 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 2.95 (m, 1H). 1.85-1.75 (m, 2H), 1.47 ppm (s, 6H); 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ 171.3, 161.1, 154.5, 142.5, 125.4, 122.3, 120.5, 110.4, 107.2, 102.8, 76.2, 75.2, 68.7, 57.2, 54.3, 52.9, 52.3, 47.5, 44.9, 43.7, 28.8, 28.0, 25.1 ppm; MS (ES+, m/z) 441 [M+H]+; HRMS C24H32N4O4: 계산값 440.2423, 측정값 440.2436.
실시예 9- 2-(2-(4-시클로헥실카보닐-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (30 mg, 0.09 mmol) 및 테트라히드로퓨로일피페라진 (17 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 고체 (25 mg, 62%); mp: 151-152 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.39 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54-2.35 ( m, 4H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.57-1.42ppm (m, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.8, 160.9, 154.6, 143.0, 124.2, 123.1, 121.0, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.2, 50.3, 45.6, 41.7, 30.6, 29.6, 26.1 ppm; MS (ES+, m/z) 441 [M+H]+; HRMS C26H36N4O3: 계산값 452.2787, 측정값 452.2773.
실시예 10- 2-(2-(4-피발로일-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (20 mg, 0.06 mmol) 및 피발로일 피페라진 (10 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 비정질 고체 (8 mg, 32%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.84 (t, J = (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.26 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.5, 160.9, 154.6, 142.9, 124.2, 123.1, 121.0, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.6, 50.2, 45.3, 38.8, 29.5, 28.6 ppm. MS (ES+, m/z) 427 [M+H]+; HRMS C24H34N4O3: 계산값 426.2630, 측정값 426.2618.
B. R 1 이 아릴인 화학식 (V)의 1-(2-(4- 아릴리레파지닐 ) 아세트아마이도메틸 )-1,4-디 히 드로-7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로멘[4,3-c]피라졸류 및 화학식 (I)의 2-(2-(4-아 릴피페라지 닐) 아세트아미도메틸 )-2,4- 디히드로 -7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로메노 [ 4,3-c]피라졸류의 제조
R1이 아릴인 1-(2-(4-아릴피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로멘[4,3-c]피라졸류 및 화학식 (I)의 2-(2-4-아릴피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류의 합성을 위하여, 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 상응하는 N-히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드로 알킬화시켰다.
이 과정은 다음의 반응식 (III)에 요약되어 있다:
반응식 (III)
N-히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드류는 페닐피페라진을 상응하는 2-클로로-N-히드록시메틸아세트아미드로 N-알킬화시켜 제조하였다.
이 과정은 다음의 반응식 (IV)에 요약되어 있다:
반응식 (IV)
N- 히드록시메틸 -2-(4- 페닐피페라지닐 ) 아세트아미드류의 합성
상응하는 페닐피페라진 (1eq)과 K2CO3 (1.5eq)의 아세토니트릴 혼합물에 2-클로로-N-히드록시메틸아세트아미드 (2eq) 아세토니트릴 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2-5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. AcOEt에 용해된 조 오일을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼크로마토그래피(EtOAc)로 상응하는 N-히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드를 수득하였다.
N-히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드 (41%). mp: 112-114 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.02 (brs, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 7.06-6.85 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.28-3.19 ( m, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.90-2.57 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.6, 151.5, 129.8, 129.7, 120.5, 119.3, 116.7, 73.1, 62.0, 54.1, 53.7, 50.9, 49.8 ppm; MS (ES+, m/z) 250 [M+H]+; Anal. C13H19N3O2: 계산값 C 62.63%, H 7.68%, 측정값 C 62.41%, H 7.83%.
N-히드록시메틸-2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미드 (63%). mp: 134-136 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.11 (br s, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94-3.64 ( m, 5H), 3.17-2.89 (m, 4H), 2.84-2.66 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.4, 151.7, 140.4, 122.6, 120.5, 117.6 and 110.8, 63.0, 61.0, 54.8, 53.6, 53.2, 51.0, 50.1 ppm; MS (ES+, m/z) 280 [M+H]+; Anal. C14H21N3O3: 계산값 C 60.20%, H 7.58%, Found: C 60.31%, H 7.72%.
N-히드록시메틸-2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라지닐)아세트아미드 (25%). mp: 126-127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.14 (brs, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59-5.57 (br s, 1H 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 2H) ppm; 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.8, 172.0, 151.2, 138.0, 131.3, 125.8, 125.1, 74.6, 67.3, 63.7, 61.5, 54.1, 52.2, 20.6, 13.9 ppm; MS (ES+, m/z) 278 [M+H]+; Anal. C15H23N3O2: 계산값 C 64.96%, H 8.36%, Found: C 65.09%, H 8.03%.
N-히드록시메틸-2-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미드 (24%). mp: 140-143 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-6.95 (m, 2H), 6.71-6.54 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.78-3.60 (m, 5H), 3.14-3.05, 4H), 2.77-2.71 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.0, 152.4, 143.6, 123.4, 122.1, 118.6, 112.3, 65.7, 63.2, 55.1, 54.3, 53.8, 51.8, 51.2 ppm; MS (ES+, m/z) 280 [M+H]+; Anal. C14H21N3O3: 계산값 C 60.20%, H 7.58%, 측정값 C 60.56%, H 7.25%.
화학식 (V)의 1-(2-(4- 아릴피페라지닐 ) 아세트아미도메틸 )-1,4- 디히드로 -7- 메톡시 -4,4- 디 메틸크로메노[ 4,3-c]피라졸류 및 화학식 (IV)의 2-(2-(4- 아릴피페라지닐 ) 아세트아미도메틸 )-2,4- 디히 드로-7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류의 일반적 합성
0 ℃, 질소 기류하에서 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (1eq) 무수 THF 용액을 NaH (3 eq) 무수 THF 현탄액에 천천히 첨가하였다.
실온에서 10분간 교반한 다음, 상응하는 N- 히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드 (2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12-72시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. AcOEt에 용해된 조 오일을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다.
C18-실리카 상에서 반분취 크로마토그래피(CH3CN/H2O)로 1-(2-(4-아릴피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로멘[4,3-c]피라졸 및 상응하는 2-(2-(4-아릴피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸을 분리하였다.
실시예 11- 1-(2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
흰색 고체 (13%). mp: 196-198 ℃; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.97 (brt, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85-6.74, 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6Hz, 2H), 6.53-6.46 (m, 2H), 6.45 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.57-2.48 (m, 4H), 1.52 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.2, 165.1, 161.0, 154.3, 149.2, 133.8, 132.5, 129.1, 123.3, 121.4, 120.0, 116.2, 107.8, 103.85, 76.73, 61.3, 55.3, 54.32, 53.4, 49.1, 28.24 ppm; MS (ES+, m/z) 462 [M+H]+; HRMS C26H31N5O3: 계산값 461.2426, 측정값 461.2433.
실시예 12- 2-(2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
비정질 고체 (5%); 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44-8.40 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.82 ( (d, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) (M, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H), 1.46 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ 173.7, 162.7, 156.1, 152.7, 144.6, 130.0, 126.6, 123.9, 122.4, 121.1, 117.5, 111.5, 108.8, 104.2, 77.6, 62.1, 55.8, 55.4, 54.3, 54.2, 50.5, 50.4, 29.3 ppm; MS (ES+, m/z) 462 [M+H]+; HRMS C26H31N5O3: 계산값 461.2426, 측정값 461.2421.
실시예 13- 1-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
흰색 비정질 고체 (3%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71-6.59 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 4H) ), 2.98-2.86 (m, 4H), 1.69 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 175.0, 160.4, 155.6, 155.1, 149.5, 147.1, 130.2, 127.5, 124.9, 118.7, 116.9, 116.3, 113.3, 111.4, 106.8, 104.2, 75.8, 61.4, 55.9, 55.1, 54.0, 53.7, 51.3, 25.9 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 계산값 491.2532, 측정값 491,2528.
실시예 14- 2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
노란색 오일 (8%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69-6.51 (m, 5H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 4H), 1.54 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.2, 163.1, 156.7, 153.1, 148.1, 144.9, 132.6, 126.1, 125.6, 120.9, 118.2, 117.5, 114.0, 110.6, 109.4, 106.0, 75.3, 60.2, 56.8, 56.1 , 54.6, 52.5, 50.7, 26.4 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 계산값 491.2532, 측정값 491.2540.
실시예 15- 2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
노란색 오일 (2%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.02 (brt, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (t, J = (D, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.8, 162.4, 156.0, 151.3, 144.2, 140.3, 132.5, 126.1, 125.0, 123.9, 123.1, 121.8, 117.2, 109.8, 108.4, 104.9, 75.7, 61.3, 56.0, 54.7, 53.3, 51.9, 28.8, 19.7, 14.1 ppm MS (ES+, m/z) 490 [M+H]+; HRMS C28H35N5O3: 계산값 489.2739, 측정값 489.2746.
실시예 16- 2-(2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
흰색 고체 (4%); mp: 199-201 ℃; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.17 (brt, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (t, J = 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.5, 161.0, 154.6, 151.1, 143.5, 138.0, 131.2, 125.8, 125.2, 124.7, 122.8, 121.5, 116.6, 110.4, 108.0, 103.0, 76.5, 61.4, 55.3, 54.2 , 53.9, 52.0, 29.1, 20.6, 13.8 ppm; MS (ES+, m/z) 490 [M+H]+; HRMS C28H35N5O3: 계산값 489.2739, 측정값 489.2750.
실시예 17- 1-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로멘[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
노란색 오일 (14%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.48 (brt, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 4H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.55-2.47 (m, 4H), 1.46 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.2, 161.2, 154.6, 154.2, 145.2, 143.2, 125.1, 122.4, 120.9, 118.7, 113.8, 110.0, 107.3, 102.7, 76.1, 60.6, 54.4, 54.3, 53.9, 52.9 50.4, 27.8 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 계산값 491.2532, 측정값 491.2524.
B. 생물학적 분석
본 발명에서, GPR55 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 실시간 세포 임피던스 측정(xCELLigence 실험)으로 시험관 내 분석을 통해 평가하였다. 이러한 분석은 안정한 형태의 재조합 GPR55 수용체(hGPR55-HEK293)를 과발현하는 HEK 인간배아 신장 세포주에서 수행하였다. 세포는 본 발명의 예시적인의 화합물로 자극을 수행하기 하루 전에 파종되었다.
GPR55 작용제(agonist) 활성. 작용제 화합물에 의한 GPR55 수용체의 활성화는 시스템에 의해 검출된 세포 임피던스를 유발하고 기준 GPR55 리간드인 리소포스파티딜이노시톨(LPI)과 비교하였다. 1 μM의 농도에서 측정된 LPI의 효과는 100%로 설정되었다. 최대 반응은 본 발명의 실시예 화합물을 첨가한 후 5분 뒤에 관찰되었다. 따라서, 이 지점에서 용량-반응 곡선이 결정되었다. 평가된 본 발명의 화합물의 첨가 직전에 셀 임피던스 값을 각 웰에 대해 표준화하였다. 본 발명의 일부 예시 화합물의 EC50 (nM) 유효 농도 값 및 LPI 활성에 대한 최대 효과 Emax (%)의 백분율을 하기 (표 1)에 나타내었다:
[표 1] xCELLigence 시스템으로 측정한 GPR55에 대한 명세서의 실시예 화합물들의 작용제 작용
이 값은 4회의 독립적인 실험을 통해 계산된 95% 신뢰구간을 갖는 평균값을 나타낸다.
실시예 2, 4 6-10 및 14의 화합물은 GPR55 수용체의 부분작용제이다.
GPR55 길항제 활성. LPI 매개된 GPR55 수용체 자극을 저해하는 본 발명의 예시적인 화합물의 능력이 평가되었다. LPI의 EC50 (nM) 유효 농도값은 1 uM의 농도에서 본 발명의 특정 예시 화합물의 존재 및 LPI 활동에 대한 최대 효과Emax (%)의 백분율에 따라 설명된다 (표 2):
[표 2] GPR55를 통해 LPI에 의해 생성되고, xCELLigence 시스템에 의해 측정된 효과에 대한 명세서의 실시예 화합물들의 길항제 작용
값은 4회의 독립적인 실험을 두번 반복하여 계산된 95% 신뢰구간을 가지는 평균을 대표한다. 신뢰구간의 중복이 없기 때문에 LPI 값과 관련하여 중요한 차이가 고려된다.
실시예 7-10의 화합물은 LPIdp 의해 생성된 GPR55 작용제 효과의 길항제이다.
대조 실험으로서, 본 발명의 예시 화합물은 GPR55 수용체를 과발현하지 않는 HEK293 세포에 작용을 나타내지 않는다는 것이 밝혀전다. 화합물중 어느것도 세포 임피던스를 보이지 않았다.
칸나비노이드 활성과 관련하여, 본 발명의 예시적인 화합물은 칸나비노이드 수용체 CB1에 결합하지 않는다. 모든 예시적인 화합물로부터 CB2 수용체 결합에 관해서는 단 3개의 실시예가 마이크로몰 미만의 값의 친화도 상수를 가진다: 실시예 2 (698 ± 107 nM), 실시예 6 (15.4 ± 7.8 nM), 실시예 (523 ± 144 nM).
D. 약물 동력학 특성 : 인실리코(in silico) 예측
본 발명의 예시적인 화합물의 약물 동력학 특성을 마에스트로 (Schrodinger, LLC, New York, USA)에서 구현되는 QikProp 프로그램을 사용하여 물리화학적 파라미터의 인실리코 예측으로 결정하였다. 명세서의 예시적인 화합물에 의한 표 3에 나타낸 값은 리핀스키(Lipinski) 규칙을 따른다. 따라서 이들은 약학적 조성물의 일부로서 허용가능한 후보 물질로 여겨진다.
[표 3] Master (Schrodinger, LLC, New York, USA)에 통합된 QikProp 3.5에 의해 계산된 물리화학적 디스크립터 [95% 약물 범위]
a 물에서의 용해도 예측 [-6.5 / 0.5]; b 혈액-뇌 장벽 통과 예측 [-3,0 / 1,2]; c HERG K + 채널 (log IC50) [> -5]; d Caco-2 세포에서 nm/s에서의 겉보기 투과도 [<25 낮음,> 500 우수함]; e 위장관(gastrointestinal tract, GI)에서의 인간 경구 흡수 [<25 % 낮음].
도 2는 hGPR55-HEK293 세포에서의 실시예 10의 LPI 존재 또는 부재하에서의 농도-반응 곡선이다. 값은 2회 수행된 4번의 독립적인 실험으로부터의 평균±SEM을 나타낸다. 값은 LPI에 의해 생성된 최대자극의 백분율에 해당한다.
실시예
본 발명은 이제 발명자에 의해 수행된 분석에 의해 예시될 것이며, 이는 본 발명의 생성물의 유효성을 나타낸다.
일반적인 방법
반응 생성물의 정제는 실리카겔 60 Merck 230-400 메쉬를 사용하는 컬럼크로마토그래피로 수행하였다. 반-분리용 고성능 액체 크로마토그래피 분리는 2767 샘플 매니저 인젝터/매니폴더 모듈, 시스템 유체 오거나이저 분리 모듈, 포토다이오드 어레이 2998(UV-Visible) 검출기 및 질량 분광 광도계 3100 질량검출기를 탑재한 워터스 크로마토그래피로 측정하였다. 분리는 SunFire ™ C18 역상 컬럼(19 mm × 150 mm)을 사용하였다. 사용된 이동상은 다음과 같다: A (MeCN + 0.1% 포름산) 및 B (H2O + 0.1% 포름산). 구배는 λ = 254 nm에서 70분 동안 24 mL/분의 유속을 사용하여 수행하였다. 정밀한 질량 스펙트럼은 에질런트 테크놀로지 6520 정밀-질량 QTOF LC/MS 분광기로 기록하였다. NMR 분석은 각각의 경우에서 지시된 중수소화된 용매에서 수행하였다. 13C-NMR, 이종핵의 상관관계 HMBC 및 HSQC는 25℃에서 머큐리 400 (400 및 101 MHz) 또는 베리안 500 (500 및 126 MHz) 분광기로 기록하였다. 융점은 MP70 메틀러 톨레도 장치로 측정하였다.
본 발명의 화학식 (1)의 화합물 제조를 위한 출발물질은 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸이다.
7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 합성하기 위해, 2-히드록시-4-메톡시아세토페논을 아세톤으로 고리화하였다. 마이크로파 조사에 의한 7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로크로멘-4-온의 A-포밀화는 3-히드록시메틸렌크로멘-4-온을 유도하였다. 마지막으로 무수 히드라진과의 축합반응을 통해 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸이 얻어졌다.
7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸의 합성 경로는 하기 반응식 (I)에 요약하였다:
반응식 (I)
7- 메톡시 -4,4-디메틸-1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
에탄올에 3-(히드록시메틸렌)-7-메톡시-2,2-디메틸크로만-4-온(1.46 g, 6.27 mmol) 및 무수 히드라진 (0.58 mL, 83 mmol)을 넣은 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 증발시킨 후, 미정제물을 실리카겔상에서 중압크로마토그래피(헥산 / AcOEt, 1 : 1)로 정제하였다. 백색 고체의 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (0.99 g, 69%)을 수득하였다. mp: 158-160 ℃. MS (ES +, m / z) 231 [M + H] +.
A. R 1 이 -C(O)R 3 기인 화학식 (III)의 1-(2-(4-(2-케톤) 피페라지닐 )에틸)-1,4-디 히 드로-7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로멘[4,3-c]피라졸류 및 화학식 (I)의 2-(2-(4-(2-케톤) 피페라지닐 )에틸)-1,4- 디히드로 -7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류의 제조
본 발명의 화학식 (III)의 1-(2-(4-(2-케톤)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류 및 화학식 (IV)의 1-(2-(4-(2-케톤)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류의 합성을 위하여, 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 1,2-디브로모에탄으로 알킬화시켰다. 얻어진 두 구조이성질체(regioisomer), 1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 및 2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 크로마토그래피로 분리하였다. 마지막으로 아실피페라진과의 반응은 화학식 (III)의 예시적인 화합물과 화학식 (IV)의 예시적인 화합물을 유도하였다.
이 과정은 다음의 반응식 (II)에 요약되어 있다:
반응식 (II)
1-(2- 브로모에틸 )-7- 메톡시 -4,4-디메틸-1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 및 2-(2- 브로모에틸 )-7- 메톡시 -4,4-디메틸-1,4- 디히드로크로메노[4,3-c]피라졸의 합성.
NaH (28 mg, 1.19 mmol) 무수 THF 현탁액을 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (0.23 g, 0.99 mmol) THF 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. AcOEt에 용해된 조(crude) 오일을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피로 두 이성질체, 1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 및 2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 분리하였다.
1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (75 mg, 20%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 (T, J = 6.6 Hz), 3.92 (s, 3H), 1.45 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.7, 155.3, 144.7, 133.4, 123.9, 121.9, 108.5, 103.4, 101.8, 76.7, 59.3, 55.8, 29.6, 28.5 ppm; MS (ES+, m/z) 337 [M+H]+; HRMS C15H17BrN2O2: 계산값 336.0473, 측정값 336.0478.
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (0.19 g, 51%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.66 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 161.1, 154.7, 143.8, 124.6, 123.2, 120.9, 110.9, 108.1, 103.2, 76.6, 55.5, 53.8, 30.7, 29.4 ppm; MS (ES+, m/z) 337 [M+H]+; HRMS C15H17BrN2O2: 계산값 336.0473, 측정값 336.0470.
실시예 1- 1-(2-(4-(2-퓨로일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
THF에 용해시킨 1-(2-퓨로일)피페라진 (12 mg, 0.06 mmol) 및 K2CO3 (27 mg, 0.19 mmol)를 10분간 실온에서 교반하였다. 1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (22 mg, 0.06 mmol) 피리딘 용액에 상기 혼합물을 첨가하고 환류하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 에틸아세테이트에 용해된 조 오일을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 증발시켰다. 중압 크로마토그래피(medium pressure chromatography)로 1-(2-(4-(2-퓨로일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로멘[4,3-c]피라졸을 분리하였다(7 mg, 25%); 1H-NMR (CDCl 3) δ 7.57 (d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5) 1H), 6.39-6.36 (m, 1H), 4.22 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.39-3.21 (m, 4H), 2.83 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72-2.64 (m, 4H), 1.52 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl 3) δ 162.0, 155.6, 153.1, 145.3, 142.6, 141.8, 124.1, 123.2, 121.3, 117.0, 112.2, 109.2, 108.4, 103.2, 76.1, 57.5, 55.1, 54.1, 50.7, 49.5, 28.9 ppm; MS (ES+, m/z) 437 [M+H]+; HRMS C24H28N4O4: 계산값 436.2110, 측정값 436.2107.
실시예 2- 2-(2-(4-(2-퓨로일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (20 mg, 0.06 mmol) 및 1-(2-퓨로일)피페라진 (11 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 오일(6 mg, 24%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.00-6.94 (m, 1H), 6.54 ( dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.76-3.62 (s, 7H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.70-2.66 (m, 4H), 1.58 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.9, 159.3, 154.5, 148.0, 143.9, 142.9, 124.2, 123.1, 121.0, 116.7, 111.5, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.6, 51.3, 50.4, 29.5 ppm; MS (ES+, m/z) 437 [M+H]+; HRMS C24H28N4O4: 계산값 436.2110, 측정값 436.2121.
실시예 3- 1-(2-(4-벤조일-피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (20 mg, 0.06 mmol) 및 벤조일피페라진 (11 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 비정질 고체 (8 mg, 30%); 1H-NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), J = 6.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.41-3.26 (m, 4H), 2.81 (t, J = 6.7 Hz, 2H) ), 2.59-2.37 (m, 4H), 1.52 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.3, 165.1, 160.7, 154.3, 130.2, 129.7, 128.5, 127.1, 124.4, 123.9, 122.8, 107.9, 107.6, 103.0, 76.4, 57.8, 55.4, 55.3, 53.6, 50.1, 29.2 ppm; MS (ES+, m/z) 447 [M+H]+; HRMS C26H30N4O3: 계산값 446.2317, 측정값 446.2324.
실시예 4- 2-(2-(4-벤조일-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (28 mg, 0.08 mmol) 및 벤조일피페라진 (16 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 오일 (30 mg, 81%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.17 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.20 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.50 (d, Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 4H), 1.58 ppm (s, 6H, OC(CH3) 2); (CDCl3) δ 170.4 (CO), 160.8, 154.5, 142.9, 135.8, 129.9, 128.6, 127.1, 124.1, 123.0, 120.9, 111.1, 107.9, 103.1, 76.6, 57.9, 55.4, 53.7, 50.2, 47.9, 29.4 ppm; MS (ES+, m/z) 447 [M+H]+; HRMS C26H30N4O3: 계산값 446.2317, 측정값 446.2311.
실시예 5- 1-(2-(4-(2-티에노일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
1-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (20 mg, 0.06 mmol) 및 1-(2-티에노일)피페라진 트리플루오로아세테이트 (18 mg, 0.06 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 비정질 고체 (6 mg, 23%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23-7.21 (m, 6.54 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 5.0, 3.6 Hz, 1H), 6.61-6.58 (m, 1H), 6.57 3.82 (s, 3H), 3.77-3.64 (m, 4H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.67-2.43 (m, 4H), 1.58 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.7, 161.0, 154.6, 150.3, 137.1, 132.8, 129.1, 128.9, 126.9, 122.7, 121.4, 109.1, 107.9, 104.1, 764, 57.4, 55.6, 53.6, 51.3, 49.5, 28.6 ppm; MS (ES+, m/z) 453 [M+H]+; HRMS C24H28N4O3S: 계산값 452.1882, 측정값 452.1891.
실시예 6- 2-(2-(4-(2-티에노일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (30 mg, 0.09 mmol) 및 1-(2-티에노일)피페라진 트리플루오로아세테이트 (28 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 고체 (22 mg, 55%); mp: 163-165 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.5), 7.03 (dd, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.63-2.43 (m, 4H), 1.59 ppm (s, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.8, 161.0, 154.6, 143.1, 137.0, 129.1, 128.9, 126.9, 124.3, 123.1, 121.0, 111.1, 108.0, 103.2, 76.7, 57.9, 55.5, 53.5, 50.2, 46.1, 29.5 ppm; MS (ES+, m/z) 453 [M+H]+; HRMS C24H28N4O3S: 계산값 452.1882, 측정값 452,1889.
실시예 7- 2-(2-(4-페녹시아세틸피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (30 mg, 0.09 mmol) 및 페녹시아세틸피페라진 (20 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 주황색 고체 (16 mg, 38%); mp: 177-179 ℃; 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 2H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.56 ( dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63-3.50 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.56-2.46 (m, 4H), 1.56 ppm (s, 6H); 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ 167.4, 161.1, 158.0, 154.5, 142.5, 129.1, 125.4, 122.3, 121.1, 120.5, 114.3, 110.4, 107.2, 102.8, 76.2, 66.1, 57.2, 54.3, 52.8, 52.3, 49.1, 44.7, 43.7, 28.0 ppm; MS (ES+, m/z) 477 [M+H]+; HRMS C27H32N4O4: 계산값 476.2423, 측정값 476.2427.
실시예 8- 2-(2-(4-(2-테트라하이드로퓨로일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (30 mg, 0.09 mmol) 및 테트라히드로퓨로일피페라진 (16 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 고체 (14 mg, 36%); mp: 158-160 ℃; 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.46 (dd, 2.5 Hz, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.17 (t, J = 6.5Hz, 2H), 3.83-3.81 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H) 2H), 2.46-2.33 (m, 4H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 1H), 2.95 (m, 1H). 1.85-1.75 (m, 2H), 1.47 ppm (s, 6H); 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ 171.3, 161.1, 154.5, 142.5, 125.4, 122.3, 120.5, 110.4, 107.2, 102.8, 76.2, 75.2, 68.7, 57.2, 54.3, 52.9, 52.3, 47.5, 44.9, 43.7, 28.8, 28.0, 25.1 ppm; MS (ES+, m/z) 441 [M+H]+; HRMS C24H32N4O4: 계산값 440.2423, 측정값 440.2436.
실시예 9- 2-(2-(4-시클로헥실카보닐-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (30 mg, 0.09 mmol) 및 테트라히드로퓨로일피페라진 (17 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 고체 (25 mg, 62%); mp: 151-152 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.66-3.39 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.54-2.35 ( m, 4H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.57-1.42ppm (m, 6H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.8, 160.9, 154.6, 143.0, 124.2, 123.1, 121.0, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.2, 50.3, 45.6, 41.7, 30.6, 29.6, 26.1 ppm; MS (ES+, m/z) 441 [M+H]+; HRMS C26H36N4O3: 계산값 452.2787, 측정값 452.2773.
실시예 10- 2-(2-(4-피발로일-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
2-(2-브로모에틸)-7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (20 mg, 0.06 mmol) 및 피발로일 피페라진 (10 mg, 0.09 mmol)을 사용하여 실시예 1의 방법으로 목적하는 화합물을 제조하였다. 노란색 비정질 고체 (8 mg, 32%); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.84 (t, J = (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.26 (s, 9H) ppm; 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.5, 160.9, 154.6, 142.9, 124.2, 123.1, 121.0, 111.2, 108.0, 103.2, 76.7, 58.0, 55.5, 53.6, 50.2, 45.3, 38.8, 29.5, 28.6 ppm. MS (ES+, m/z) 427 [M+H]+; HRMS C24H34N4O3: 계산값 426.2630, 측정값 426.2618.
B. R 1 이 아릴인 화학식 (V)의 1-(2-(4- 아릴리레파지닐 ) 아세트아마이도메틸 )-1,4-디 히 드로-7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로멘[4,3-c]피라졸류 및 화학식 (I)의 2-(2-(4-아 릴피페라지 닐) 아세트아미도메틸 )-2,4- 디히드로 -7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로메노 [ 4,3-c]피라졸류의 제조
R1이 아릴인 1-(2-(4-아릴피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로멘[4,3-c]피라졸류 및 화학식 (I)의 2-(2-4-아릴피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류의 합성을 위하여, 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸을 상응하는 N-히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드로 알킬화시켰다.
이 과정은 다음의 반응식 (III)에 요약되어 있다:
반응식 (III)
N-히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드류는 페닐피페라진을 상응하는 2-클로로-N-히드록시메틸아세트아미드로 N-알킬화시켜 제조하였다.
이 과정은 다음의 반응식 (IV)에 요약되어 있다:
반응식 (IV)
N- 히드록시메틸 -2-(4- 페닐피페라지닐 ) 아세트아미드류의 합성
상응하는 페닐피페라진 (1eq)과 K2CO3 (1.5eq)의 아세토니트릴 혼합물에 2-클로로-N-히드록시메틸아세트아미드 (2eq) 아세토니트릴 용액을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 2-5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. AcOEt에 용해된 조 오일을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼크로마토그래피(EtOAc)로 상응하는 N-히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드를 수득하였다.
N-히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드 (41%). mp: 112-114 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10-8.02 (brs, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 7.06-6.85 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 3.28-3.19 ( m, 4H), 3.13 (s, 2H), 2.90-2.57 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.6, 151.5, 129.8, 129.7, 120.5, 119.3, 116.7, 73.1, 62.0, 54.1, 53.7, 50.9, 49.8 ppm; MS (ES+, m/z) 250 [M+H]+; Anal. C13H19N3O2: 계산값 C 62.63%, H 7.68%, 측정값 C 62.41%, H 7.83%.
N-히드록시메틸-2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미드 (63%). mp: 134-136 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14-8.11 (br s, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.94-3.64 ( m, 5H), 3.17-2.89 (m, 4H), 2.84-2.66 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 171.4, 151.7, 140.4, 122.6, 120.5, 117.6 and 110.8, 63.0, 61.0, 54.8, 53.6, 53.2, 51.0, 50.1 ppm; MS (ES+, m/z) 280 [M+H]+; Anal. C14H21N3O3: 계산값 C 60.20%, H 7.58%, Found: C 60.31%, H 7.72%.
N-히드록시메틸-2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라지닐)아세트아미드 (25%). mp: 126-127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.14 (brs, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.59-5.57 (br s, 1H 2H), 2.94-2.92 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 2H) ppm; 13 C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.8, 172.0, 151.2, 138.0, 131.3, 125.8, 125.1, 74.6, 67.3, 63.7, 61.5, 54.1, 52.2, 20.6, 13.9 ppm; MS (ES+, m/z) 278 [M+H]+; Anal. C15H23N3O2: 계산값 C 64.96%, H 8.36%, Found: C 65.09%, H 8.03%.
N-히드록시메틸-2-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미드 (24%). mp: 140-143 ℃; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-6.95 (m, 2H), 6.71-6.54 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.78-3.60 (m, 5H), 3.14-3.05, 4H), 2.77-2.71 ppm (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.0, 152.4, 143.6, 123.4, 122.1, 118.6, 112.3, 65.7, 63.2, 55.1, 54.3, 53.8, 51.8, 51.2 ppm; MS (ES+, m/z) 280 [M+H]+; Anal. C14H21N3O3: 계산값 C 60.20%, H 7.58%, 측정값 C 60.56%, H 7.25%.
화학식 (V)의 1-(2-(4- 아릴피페라지닐 ) 아세트아미도메틸 )-1,4- 디히드로 -7- 메톡시 -4,4- 디 메틸크로메노[ 4,3-c]피라졸류 및 화학식 (IV)의 2-(2-(4- 아릴피페라지닐 ) 아세트아미도메틸 )-2,4- 디히 드로-7- 메톡시 -4,4- 디메틸크로메노[4,3-c]피라졸류의 일반적 합성
0 ℃, 질소 기류하에서 7-메톡시-4,4-디메틸-1,4-디히드로크로메노[4,3-c]피라졸 (1eq) 무수 THF 용액을 NaH (3 eq) 무수 THF 현탄액에 천천히 첨가하였다.
실온에서 10분간 교반한 다음, 상응하는 N- 히드록시메틸-2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미드 (2 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 12-72시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시켰다. AcOEt에 용해된 조 오일을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다.
C18-실리카 상에서 반분취 크로마토그래피(CH3CN/H2O)로 1-(2-(4-아릴피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로멘[4,3-c]피라졸 및 상응하는 2-(2-(4-아릴피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸을 분리하였다.
실시예 11- 1-(2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
흰색 고체 (13%). mp: 196-198 ℃; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.02-7.97 (brt, J = 6.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.85-6.74, 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6Hz, 2H), 6.53-6.46 (m, 2H), 6.45 (d, J = 2.5Hz, 1H), 5.73 (d, J = 6.3Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.13-3.07 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.57-2.48 (m, 4H), 1.52 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.2, 165.1, 161.0, 154.3, 149.2, 133.8, 132.5, 129.1, 123.3, 121.4, 120.0, 116.2, 107.8, 103.85, 76.73, 61.3, 55.3, 54.32, 53.4, 49.1, 28.24 ppm; MS (ES+, m/z) 462 [M+H]+; HRMS C26H31N5O3: 계산값 461.2426, 측정값 461.2433.
실시예 12- 2-(2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
비정질 고체 (5%); 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.44-8.40 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.15-7.04 (m, 2H), 6.82 ( (d, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H) (M, 4H), 3.02 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 4H), 1.46 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CD3OD) δ 173.7, 162.7, 156.1, 152.7, 144.6, 130.0, 126.6, 123.9, 122.4, 121.1, 117.5, 111.5, 108.8, 104.2, 77.6, 62.1, 55.8, 55.4, 54.3, 54.2, 50.5, 50.4, 29.3 ppm; MS (ES+, m/z) 462 [M+H]+; HRMS C26H31N5O3: 계산값 461.2426, 측정값 461.2421.
실시예 13- 1-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
흰색 비정질 고체 (3%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.71-6.59 (m, 4H), 6.42 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 4H) ), 2.98-2.86 (m, 4H), 1.69 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 175.0, 160.4, 155.6, 155.1, 149.5, 147.1, 130.2, 127.5, 124.9, 118.7, 116.9, 116.3, 113.3, 111.4, 106.8, 104.2, 75.8, 61.4, 55.9, 55.1, 54.0, 53.7, 51.3, 25.9 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 계산값 491.2532, 측정값 491,2528.
실시예 14- 2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
노란색 오일 (8%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.69-6.51 (m, 5H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.92-2.89 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 4H), 1.54 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.2, 163.1, 156.7, 153.1, 148.1, 144.9, 132.6, 126.1, 125.6, 120.9, 118.2, 117.5, 114.0, 110.6, 109.4, 106.0, 75.3, 60.2, 56.8, 56.1 , 54.6, 52.5, 50.7, 26.4 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 계산값 491.2532, 측정값 491.2540.
실시예 15- 2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
노란색 오일 (2%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.08-8.02 (brt, J = 6.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.94 (t, J = (D, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 7.5 Hz, 2.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 2.77-2.69 (m, 4H), 2.64-2.59 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.48 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 169.8, 162.4, 156.0, 151.3, 144.2, 140.3, 132.5, 126.1, 125.0, 123.9, 123.1, 121.8, 117.2, 109.8, 108.4, 104.9, 75.7, 61.3, 56.0, 54.7, 53.3, 51.9, 28.8, 19.7, 14.1 ppm MS (ES+, m/z) 490 [M+H]+; HRMS C28H35N5O3: 계산값 489.2739, 측정값 489.2746.
실시예 16- 2-(2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
흰색 고체 (4%); mp: 199-201 ℃; 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.17 (brt, J = 6.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (t, J = 1H), 6.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.11 (s, 2H), 2.87 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.5, 161.0, 154.6, 151.1, 143.5, 138.0, 131.2, 125.8, 125.2, 124.7, 122.8, 121.5, 116.6, 110.4, 108.0, 103.0, 76.5, 61.4, 55.3, 54.2 , 53.9, 52.0, 29.1, 20.6, 13.8 ppm; MS (ES+, m/z) 490 [M+H]+; HRMS C28H35N5O3: 계산값 489.2739, 측정값 489.2750.
실시예 17- 1-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로멘[4,3-c]피라졸의 제조
목적하는 화합물을 위에 기재된 일반적인 제조방법에 따라 제조하였다.
노란색 오일 (14%); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.48 (brt, J = 5.1 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 4H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 5.1 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.01 (s, 2H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.55-2.47 (m, 4H), 1.46 (s, 6H) ppm; 13C-NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.2, 161.2, 154.6, 154.2, 145.2, 143.2, 125.1, 122.4, 120.9, 118.7, 113.8, 110.0, 107.3, 102.7, 76.1, 60.6, 54.4, 54.3, 53.9, 52.9 50.4, 27.8 ppm; MS (ES+, m/z) 492 [M+H]+; HRMS C27H33N5O4: 계산값 491.2532, 측정값 491.2524.
B. 생물학적 분석
본 발명에서, GPR55 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 실시간 세포 임피던스 측정(xCELLigence 실험)으로 시험관 내 분석을 통해 평가하였다. 이러한 분석은 안정한 형태의 재조합 GPR55 수용체(hGPR55-HEK293)를 과발현하는 HEK 인간배아 신장 세포주에서 수행하였다. 세포는 본 발명의 예시적인의 화합물로 자극을 수행하기 하루 전에 파종되었다.
GPR55 작용제(agonist) 활성. 작용제 화합물에 의한 GPR55 수용체의 활성화는 시스템에 의해 검출된 세포 임피던스를 유발하고 기준 GPR55 리간드인 리소포스파티딜이노시톨(LPI)과 비교하였다. 1 μM의 농도에서 측정된 LPI의 효과는 100%로 설정되었다. 최대 반응은 본 발명의 실시예 화합물을 첨가한 후 5분 뒤에 관찰되었다. 따라서, 이 지점에서 용량-반응 곡선이 결정되었다. 평가된 본 발명의 화합물의 첨가 직전에 셀 임피던스 값을 각 웰에 대해 표준화하였다. 본 발명의 일부 예시 화합물의 EC50 (nM) 유효 농도 값 및 LPI 활성에 대한 최대 효과 Emax (%)의 백분율을 하기 (표 1)에 나타내었다:
[표 1] xCELLigence 시스템으로 측정한 GPR55에 대한 명세서의 실시예 화합물들의 작용제 작용
이 값은 4회의 독립적인 실험을 통해 계산된 95% 신뢰구간을 갖는 평균값을 나타낸다.
실시예 2, 4 6-10 및 14의 화합물은 GPR55 수용체의 부분작용제이다.
GPR55 길항제 활성. LPI 매개된 GPR55 수용체 자극을 저해하는 본 발명의 예시적인 화합물의 능력이 평가되었다. LPI의 EC50 (nM) 유효 농도값은 1 uM의 농도에서 본 발명의 특정 예시 화합물의 존재 및 LPI 활동에 대한 최대 효과Emax (%)의 백분율에 따라 설명된다 (표 2):
[표 2] GPR55를 통해 LPI에 의해 생성되고, xCELLigence 시스템에 의해 측정된 효과에 대한 명세서의 실시예 화합물들의 길항제 작용
값은 4회의 독립적인 실험을 두번 반복하여 계산된 95% 신뢰구간을 가지는 평균을 대표한다. 신뢰구간의 중복이 없기 때문에 LPI 값과 관련하여 중요한 차이가 고려된다.
실시예 7-10의 화합물은 LPIdp 의해 생성된 GPR55 작용제 효과의 길항제이다.
대조 실험으로서, 본 발명의 예시 화합물은 GPR55 수용체를 과발현하지 않는 HEK293 세포에 작용을 나타내지 않는다는 것이 밝혀전다. 화합물중 어느것도 세포 임피던스를 보이지 않았다.
칸나비노이드 활성과 관련하여, 본 발명의 예시적인 화합물은 칸나비노이드 수용체 CB1에 결합하지 않는다. 모든 예시적인 화합물로부터 CB2 수용체 결합에 관해서는 단 3개의 실시예가 마이크로몰 미만의 값의 친화도 상수를 가진다: 실시예 2 (698 ± 107 nM), 실시예 6 (15.4 ± 7.8 nM), 실시예 (523 ± 144 nM).
D. 약물 동력학 특성 : 인실리코(in silico) 예측
본 발명의 예시적인 화합물의 약물 동력학 특성을 마에스트로 (Schrodinger, LLC, New York, USA)에서 구현되는 QikProp 프로그램을 사용하여 물리화학적 파라미터의 인실리코 예측으로 결정하였다. 명세서의 예시적인 화합물에 의한 표 3에 나타낸 값은 리핀스키(Lipinski) 규칙을 따른다. 따라서 이들은 약학적 조성물의 일부로서 허용가능한 후보 물질로 여겨진다.
[표 3] Master (Schrodinger, LLC, New York, USA)에 통합된 QikProp 3.5에 의해 계산된 물리화학적 디스크립터 [95% 약물 범위]
a 물에서의 용해도 예측 [-6.5 / 0.5]; b 혈액-뇌 장벽 통과 예측 [-3,0 / 1,2]; c HERG K + 채널 (log IC50) [> -5]; d Caco-2 세포에서 nm/s에서의 겉보기 투과도 [<25 낮음,> 500 우수함]; e 위장관(gastrointestinal tract, GI)에서의 인간 경구 흡수 [<25 % 낮음].
Claims (25)
- 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 호변체, 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
화학식 (I)
식 중에서,
R1은 임의로 치환된 아릴 또는 -C(O)R3기로부터 선택되고; 상기 R3은 아릴, 헤테로사이클, C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 -(CH2)n-O-아릴기로부터 선택되고, 여기서, n은 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되는 값이며,
R2는 C1-C6 알킬렌 또는 -R4-C(O)-NH-R5-기 중에서 선택되고, R4 및 R5는 같거나 또는 상이한 C1-C6 알킬렌이다. - 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 호변체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
화학식 (II)
식 중에서,
R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같다. - 화학식 (III)의 화합물, 또는 이의 호변체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
화학식 (III)
식 중에서,
R1 및 R2는 화학식 1에서 정의된 바와 같다. - 선행하는 어떤 항에 있어서,
R1은 -C(O)R3기인 화합물. - 선행하는 항에 있어서,
상기 R3은 아릴인 화합물. - 선행하는 항에 있어서,
상기 R3은 페닐인 화합물. - 제4항에 있어서,
상기 R3은 헤테로사이클인 화합물. - 선행하는 항에 있어서,
상기 R3은 퓨란, 티오펜 또는 테트라하이드로퓨란 중에서 선택되는 것인 화합물. - 제4항에 있어서,
상기 R3은 시클로헥실인 화합물. - 제4항에 있어서,
상기 R3은 C1-C4 알킬인 화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R2는 C1-C4 알킬렌인 화합물. - 선행하는 항에 있어서,
상기 R2는 에틸렌인 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
1-(2-(4-(2-퓨로일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(2-(4-퓨로일피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
1-(2-(4-벤조일-피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(2-(4-벤조일-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
1-(2-(4-(2-티에노일)피페라지닐)에틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(2-(4-(2-티에노일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(4-페녹시아세틸피파라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(2-(4-(2-테트라하이드로퓨로일)피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(2-(4-시클로헥실카보닐-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸; 및
2-(2-(4-피발로일-피페라지닐)에틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R1은 임의로 치환된 페닐인 화합물. - 전술한 항에 있어서,
R1은 C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알킬옥시로 치환된 페닐인 화합물. - 전술한 항에 있어서,
상기 R1은 하나 이상의 메틸 또는 메톡시로 치환된 페닐인 화합물. - 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R2는 -R4-C(O)-NHR5-기이고, R4 및 R5는 같거나 또는 상이한 C1-C4 알킬렌인 화합물. - 전술한 항에 있어서,
상기 R4 및 R5는 메닐렌인 화합물. - 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
1-(2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
1-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
1-(2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
1-(2-(4-(4-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-1,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(2-(4-페닐피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(2-(4-(2-메톡시페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;
2-(2-(4-(2,3-디메틸페닐)피페라지닐)아세트아미도메틸)-2,4-디히드로-7-메톡시-4,4-디메틸크로메노[4,3-c]피라졸;로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 하나 이상을 포함하는 약학조성물.
- 제20항에 있어서,
다른 활성 성분을 추가로 포함하는 것인, 약학조성물. - 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- GPR55 수용체와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제23항에 있어서,
상기 질환은 당뇨병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 신경병성 통증, 골다공증, 담관암, 유방암, 난소 및 전립선 암, 교모세포종 및 피부암으로부터 선택되는 것인, 용도. - GPR55 수용체와 관련된 생물학적 분석에서 시약의 제조를 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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