KR20140011385A - Trpm8 길항적 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 - Google Patents

Trpm8 길항적 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 Download PDF

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Abstract

TRPM8 길항적 활성을 갖는 술폰아미드 화합물을 제공한다. 화학식 (I) 의 술폰아미드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
Figure pct00225

[식 중,
고리 A 는 (a) 벤젠과 축합된 피리딘; 또는 (b) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 축합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 고리 A 는 고리 A 를 구성하는 피리딘 고리의 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 술포닐아미노 부분과 결합하고,
고리 B 는 (a) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소; (b) 모노시클릭 또는 바이시클릭 지환식 탄화수소; (c) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클; 또는 (d) 모노시클릭 또는 바이시클릭 비방향족 헤테로사이클이고,
고리 C 는 (a) 벤젠; 또는 (b) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 및
기타 부호는 명세서에 정의된 바와 동일함].

Description

TRPM8 길항적 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 {SULFONAMIDE COMPOUNDS HAVING TRPM8 ANTAGONISTIC ACTIVITY}
본 발명은 약제로서 유용한, TRPM8 길항적 활성을 갖는 신규한 술폰아미드 화합물에 관한 것이다.
일시적 수용체 전위 (TRP) 채널은 각종 물리적 (예컨대, 온도, 삼투압농도, 기계적 자극) 및 화학적 자극에 의해 활성화되는 비(非)선택적 양이온 채널이다. 상기 TRP 채널 수퍼패밀리 (superfamily) 의 서브셋은 열감응성이고, 각각의 채널은 점증적으로 극도의 냉각에서 극도의 가열에 걸쳐, 구별된 온도 범위에서 활성화된다. TRP 멜라스타틴 8 (TRPM8) 은 상기 TRP 채널 수퍼패밀리의 멜라스타틴 하위그룹에 속한다. TRPM8 은 저온 및 멘톨에 민감하기 때문에, 소위 냉각 멘톨 수용체-1 (CMR-1) 로서 불린다 (예컨대, 비특허문헌 1). TRPM8 은 서늘한 내지 차가운 온도 (8 내지 28 ℃) 뿐 아니라, 멘톨 및 이실린 (icilin) 과 같은 화학 물질에 의해 자극되는 것으로 공지되어 있다.
TRPM8 은 1차 통각수용 뉴런 (A-δ 및 C-섬유질) 상에 위치하고, 또한 염증-매개 2차 전달자 신호에 의해 조절된다 (예컨대, 비특허문헌 2 및 3). A-δ 및 C-섬유질 둘 모두 상에 TRPM8 가 위치한다는 것은 상기 뉴런이 변형되어 종종 타는 듯한 특성의 통증을 야기하는 병리학적 조건에서, 비정상적인 냉각 민감성에 대한 근거를 제공할 수 있다. 1차 구심성 신경 (afferent) 에서의 TRPM8 면역염색법은 만성 수축 손상 (CCI) 을 앓는 래트의 뒷다리에서 냉각 이질통을 나타내는 신경병증성 통증 모델에서 증가되었다 (예컨대, 비특허문헌 4). 1차 구심성 신경에서의 TRPM8 의 발현은 마우스의 옥살리플라틴 (oxaliplatin)-유도성 냉각 이질통 모델에서 증가되었다 (예컨대, 비특허문헌 5).
화학 물질 또는 열 냉각에 의해 유도되는 냉각 과민증 및 모순되는 작열감은 광범위한 임상 장애에서 나타나는 증상과 거의 유사하기 때문에, 신규한 항통각과민성 또는 항이질통성 제제로서 TRPM8 조절제에 대한 개발에 있어서 강력한 근거를 제공한다. TRPM8 은 또한 뇌, 폐, 방광, 위장관, 혈관, 전립선 및 면역 세포에서 발현되는 것으로 공지되어 있기 때문에, 광범위한 질병에서 치료적 조절을 위한 가능성을 제공한다.
N-벤조티오페닐술폰아미드 화합물 (예컨대, 특허문헌 1), N-벤즈이미다졸릴술폰아미드 화합물 (예컨대, 특허문헌 2), N-페닐술폰아미드 화합물, N-피리딜술폰아미드 화합물 (예컨대, 특허문헌 3) 등은 TRPM8 조절제로서 공지되어 있다. 하지만, 벤젠과 축합된 피리딘 또는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 축합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 갖고, 상기 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이 술포닐아미노 부분에 결합된 화합물이 TRPM8 길항적 활성을 갖는다는 것은 보고된 적이 없다.
WO 2009/012430 팜플렛 WO 2010/144680 팜플렛 WO 2010/125831 팜플렛
D. D. McKemy, 외 2 명, "Identification of a cold receptor Reveals a general role for TRP channels in thermosensation", Nature, 2002, Vol. 416, No. 6876, p. 52-58 J. Abe, 외 4 명, "Ca2+-dependent PKC activation mediates menthol-induced desensitization of transient receptor potential M8", Neuroscience Letters, 2006, Vol. 397, No. 1-2, p. 140-144 L. S. Premkumar, 외 4 명, "Downregulation of Transient Receptor Potential Melastatin 8 by Protein Kinase C-Mediated Dephosphorylation", The Journal of Neuroscience, 2005, Vol. 25, No. 49, p. 11322-11329 H. Xing, 외 4 명, "TRPM8 Mechanism of Cold Allodynia after Chronic Nerve Injury", The Journal of Neuroscience, 2007, Vol. 27, No. 50, p. 13680-13690 P. Gauchan, 외 3 명, "Involvement of increased expression of transient receptor potential melastatin 8 in oxaliplatin-induced cold allodynia in mice", Neuroscience Letters, 2009, Vol. 458, No. 2, p. 93-95
본 발명의 목적은 약제로서 유용한, TRPM8 길항적 활성을 갖는 신규한 술폰아미드 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
고리 A 는 (a) 벤젠과 축합된 피리딘; 또는 (b) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 축합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 고리 A 는 고리 A 를 구성하는 피리딘 고리의 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 술포닐아미노 부분과 결합하고,
고리 B 는 (a) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소; (b) 모노시클릭 또는 바이시클릭 지환식 탄화수소; (c) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클; 또는 (d) 모노시클릭 또는 바이시클릭 비(非)방향족 헤테로사이클이고,
고리 C 는 (a) 벤젠; 또는 (b) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고,
R1 은 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; (e) 임의로 치환된 페닐; (f) 할로겐; 또는 (g) 니트릴이고,
R2a, R2b, R2c 및 R2d 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; (e) 임의로 치환된 페닐; (f) 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (g) 임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; (h) 할로겐; 또는 (i) 니트릴이고,
R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; (e) 임의로 치환된 시클로알콕시; (f) 임의로 치환된 페닐; (g) 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (h) 임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; (i) 임의로 치환된 페녹시; (j) 할로겐; 또는 (k) 히드록시이거나, 또는
R3a, R3b, R3c 및 R3d 로부터 선택되는 2 개의 치환기는 서로 조합되어 옥소를 형성하고,
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) 알킬; (c) 할로게노알킬; (d) 시클로알킬; 또는 (e) 할로게노시클로알킬이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접한 탄소 원자와 함께 이의 말단에서 서로 조합되어 모노시클릭 지환식 탄화수소를 형성하고,
n 은 0, 1 또는 2 이고,
X 는 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 임의로 치환된 아미노카르보닐 또는 임의로 치환된 알카노일임].
화학식 (I) 의 화합물은 TRPM8 작용제에 의해 유도된 거동에 대한 탁월한 억제 효과 뿐 아니라 탁월한 TRPM8 길항적 활성을 나타낸다. 따라서, 화학식 (I) 의 화합물은 TRPM8 관련 각종 질환 (예컨대, 신경병증성 통증 (바람직하게는, 냉각 이질통 또는 당뇨병성 신경병증에 의해 야기되는 신경병증성 통증) 과 같은 만성 통증) 의 예방 및 치료를 위한 약제로서 유용하다.
본원에서 사용된 각각의 용어에 대한 각각의 정의는 하기와 같다.
용어 "알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸 및 이의 각종 분지형 사슬 이성질체가 포함된다.
용어 "알케닐" 은 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6 의 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 사슬, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4 의 선형 또는 분지형 불포화 탄화수소 사슬을 의미하고, 비닐, 프로페닐, 부테닐 및 이의 각종 분지형 사슬 이성질체가 포함된다.
용어 "시클로알킬" 은 탄소수 3 내지 7 의 지환식 포화 탄화수소, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 의 지환식 포화 탄화수소를 의미하고, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 포함된다.
용어 "시클로알케닐" 은 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소수 3 내지 7 의 지환식 불포화 탄화수소, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6 의 지환식 불포화 탄화수소를 의미하고, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이 포함된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로게노" 는 플루오린, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 염소 및 플루오린를 의미한다.
용어 "알콕시" 는 산소 원자가 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬과 결합한 기, 바람직하게는 산소 원자가 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소와 결합한 기를 의미하고, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시 및 이의 각종 분지형 사슬 이성질체가 포함된다.
용어 "시클로알콕시" 는 산소 원자가 탄소수 3 내지 7 의 시클로알킬과 결합한 기, 바람직하게는 산소 원자가 탄소수 3 내지 6 의 지환식 포화 탄화수소와 결합한 기를 의미하고, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시 또는 시클로헥속시가 포함된다.
용어 "알카노일" 은 알킬이 카르보닐과 결합한 기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 사슬이 카르보닐과 결합한 기를 의미하고, 아세틸, 프로파노일, 부티릴, 펜타노일 및 이의 각종 분지형 사슬 이성질체가 포함된다.
용어 "할로게노알킬", "할로게노알콕시" 및 "할로게노시클로알킬" 은 각각, 1 내지 7 개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬, 알콕시 및 시클로알킬을 의미한다.
용어 "모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소" 는 고리 원자로서 6 내지 11 개의 탄소를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소를 의미하고, 모노시클릭 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠; 및 고리 원자로서 9 내지 11 개의 탄소를 갖는 바이시클릭 방향족 탄화수소, 예컨대 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 인덴, 인단 또는 아줄렌이 포함된다.
용어 "모노시클릭 지환식 탄화수소" 는 고리 원자로서 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 모노시클릭 지환식 탄화수소, 바람직하게는 고리 원자로서 3 내지 6 개의 탄소를 갖는 모노시클릭 지환식 탄화수소를 의미하고, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산 또는 시클로헥센이 포함된다.
용어 "모노시클릭 또는 바이시클릭 지환식 탄화수소" 는 고리 원자로서 3 내지 12 개의 탄소를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 지환식 탄화수소를 의미하고, 고리 원자로서 3 내지 7 개의 탄소를 갖는 모노시클릭 지환식 탄화수소, 예컨대 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로펜텐, 시클로헥산 또는 시클로헥센; 고리 원자로서 8 내지 12 개의 탄소를 갖는 바이시클릭 지환식 탄화수소, 예컨대 바이시클로옥탄, 바이시클로노난, 바이시클로노넨, 바이시클로데칸, 바이시클로데센, 스피로-옥탄, 스피로-노난, 스피로-데칸 또는 스피로-운데칸이 포함된다.
용어 "모노시클릭 방향족 헤테로사이클" 은 탄소 원자 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클을 의미하고, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진이 포함된다.
용어 "모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클" 은 탄소 원자 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 11-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 의미하고, 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클, 예컨대 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 피리미딘 또는 피리다진; 8 내지 11-원 바이시클릭 방향족 헤테로사이클, 예컨대 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 인다졸, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 벤조티오펜, 디히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 벤조옥사졸, 디히드로벤조옥사졸, 벤조티아졸, 디히드로벤조티아졸, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 나프티리딘, 테트라히드로나프티리딘, 퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린 또는 퀴나졸린이 포함된다.
용어 "모노시클릭 또는 바이시클릭 비방향족 헤테로사이클" 은 탄소 원자 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12-원 모노시클릭 또는 바이시클릭 비방향족 헤테로사이클을 의미하고, 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로사이클, 예컨대 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 디히드로이소옥사졸 및 모르폴린; 8 내지 12-원 바이시클릭 비방향족 헤테로사이클, 예컨대 옥타히드로인돌린, 옥타히드로벤조푸란, 옥타히드로벤조티오펜, 데카히드로퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 옥사아자-스피로-노넨, 옥사아자-스피로-데센, 옥사아자-스피로-운데센이 포함된다.
용어 "모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기" 는 탄소 원자 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기를 의미하고, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜 또는 피리다질이 포함된다.
용어 "모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기" 는 탄소 원자 및 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기를 의미하고, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 디히드로이소옥사졸릴 및 모르폴릴이 포함된다.
화학식 (I) 의 화합물에서 각각의 기호에 대한 각각의 정의는 하기에 상세하게 설명된다.
상기 고리 A 의 "모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 축합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클" 에서 모노시클릭 방향족 헤테로사이클은 바람직하게는 피롤, 티오펜 또는 피리딘이다.
고리 A 는 바람직하게는 (a) 벤젠과 축합된 피리딘; (b) 피롤과 축합된 피리딘; (c) 티오펜과 축합된 피리딘; 또는 (d) 피리딘과 축합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클, 특히 벤젠과 축합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클, 구체적으로는 퀴놀린 (특히, 퀴놀린-2-일) 또는 이소퀴놀린 (특히, 이소퀴놀린-3-일) 이다.
상기 고리 B 의 "모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소" 는 바람직하게는 벤젠, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 또는 인단이다.
상기 고리 B 의 "모노시클릭 또는 바이시클릭 지환식 탄화수소" 는 바람직하게는 시클로펜탄 또는 시클로헥산이다.
상기 고리 B 의 "모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클" 은 바람직하게는 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린이다.
상기 고리 B 의 "모노시클릭 또는 바이시클릭 비방향족 헤테로사이클" 은 바람직하게는 피페리딘 또는 옥사아자-스피로-데센이다.
고리 B 는 바람직하게는 (a) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소; 또는 (b) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클, 구체적으로는 벤젠, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 인단, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 인돌, 인다졸, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린, 더욱 바람직하게는 벤젠, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 인단, 티오펜, 피리딘, 인돌 또는 벤조티오펜, 특히 벤젠, 나프탈렌 (특히, 나프탈렌-2-일), 테트라히드로나프탈렌 (특히, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일), 인단 (특히, 인단-1-일 또는 인단-5-일), 피리딘 (특히, 피리딘-2-일) 또는 벤조티오펜 (특히, 벤조티오펜-2-일) 이다.
상기 고리 C 의 "모노시클릭 방향족 헤테로사이클" 은 바람직하게는 티오펜 또는 피리딘이다.
고리 C 는 바람직하게는 벤젠, 티오펜 또는 피리딘, 특히 벤젠이다.
상기 R1 의 "임의로 치환된 알킬" 에서 치환기의 수는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 시클로알킬, 알콕시, 할로겐, 옥소 및 히드록시가 언급될 수 있다.
상기 R1 의 "임의로 치환된 시클로알킬" 에서 치환기의 수는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
상기 R1 의 "임의로 치환된 알콕시" 에서 치환기의 수는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 시클로알킬, 알콕시, 할로겐 및 히드록시가 언급될 수 있다.
상기 R1 의 "임의로 치환된 페닐" 에서 치환기의 수는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
R1 은 바람직하게는 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; 또는 (e) 할로겐이다. 더욱 바람직한 것은 (a) 수소; (b) 할로겐, 옥소 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; (d) C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이고, 구체적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 옥소에틸, 히드록시에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 메톡시, 클로로 또는 브로모가 바람직하다. 특히, (a) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (b) C3-C7 시클로알킬; (c) C1-C6 알콕시; 또는 (d) 할로겐이 바람직하고, 구체적으로, 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 메톡시가 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 시클로프로필이다.
상기 R2a, R2b, R2c 또는 R2d 의 "임의로 치환된 알킬" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알콕시, 시클로알킬, 할로겐, 옥소 및 히드록시가 언급될 수 있다.
상기 R2a, R2b, R2c 또는 R2d 의 "임의로 치환된 시클로알킬" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
상기 R2a, R2b, R2c 또는 R2d 의 "임의로 치환된 알콕시" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상의 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알콕시, 시클로알킬 및 할로겐이 언급될 수 있다.
상기 R2a, R2b, R2c 또는 R2d 의 "임의로 치환된 페닐" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
상기 R2a, R2b, R2c 또는 R2d 의 "임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
상기 R2a, R2b, R2c 또는 R2d 의 "임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
R2a, R2b 및 R2c 는 각각 독립적으로 및 바람직하게는 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; 또는 (d) 할로겐이다. 더욱 바람직한 것은 (a) 수소; (b) C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; 또는 (d) 할로겐이고, 구체적으로, 수소, 메틸, 시클로프로필 또는 염소가 바람직하다. 특히, 수소가 바람직하다.
R2d 는 바람직하게는 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; (e) 임의로 치환된 페닐; (f) 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (g) 임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; 또는 (h) 할로겐이다. 더욱 바람직한 것은 (a) 수소; (b) C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; (d) C1-C6 알콕시; (e) 페닐; (f) 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (g) 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; 또는 (h) 할로겐이고, 구체적으로, 수소, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시메틸, 에틸, 히드록시에틸, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페닐, 피리딜, 피롤리딜, 플루오린, 염소 또는 브롬이 바람직하다. 특히, (a) 수소; (b) C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; 또는 (d) C1-C6 알콕시가 바람직하고, 구체적으로, 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로펜틸, 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다. 더욱 바람직한 것은 수소, 이소프로필 또는 시클로프로필이다.
상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 의 "임의로 치환된 알킬" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 시클로알킬, 할로게노시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 및 할로게노시클로알킬은 알킬 및 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환될 수 있음), 알콕시, 할로게노알콕시, 페닐, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 페닐, 방향족 헤테로시클릭기 및 비방향족 헤테로시클릭기는 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소 및 히드록시가 언급될 수 있다.
상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 의 "임의로 치환된 시클로알킬" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 할로게노알콕시, 할로겐 및 히드록시가 언급될 수 있다.
상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 의 "임의로 치환된 알콕시" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 시클로알킬, 할로게노시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 및 할로게노시클로알킬은 알킬 및 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환될 수 있음), 알콕시, 할로게노알콕시, 페닐, 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 페닐, 방향족 헤테로시클릭기 및 비방향족 헤테로시클릭기는 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록시가 언급될 수 있다.
상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 의 "임의로 치환된 시클로알콕시" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 7) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 알콕시, 할로게노알콕시, 할로겐 및 히드록시가 언급될 수 있다.
상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 의 "임의로 치환된 페닐" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
*상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 의 "임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 의 "임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 의 "임의로 치환된 페녹시" 에서 치환기의 수는 각각 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 할로게노알킬, 시클로알킬, 할로게노시클로알킬, 알콕시, 할로게노알콕시 및 할로겐이 언급될 수 있다.
R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 각각 독립적으로 및 바람직하게는 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; (e) 임의로 치환된 시클로알콕시; (f) 임의로 치환된 페닐; (g) 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (h) 임의로 치환된 페녹시; (i) 할로겐; 또는 (j) 히드록시이다. 더욱 바람직한 것은 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; (e) C3-C7 시클로알콕시; (f) 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 페닐; (g) 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (h) 페녹시; (i) 할로겐; 또는 (j) 히드록시, 및 특히, (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이 바람직하다.
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 및 바람직하게는 수소 또는 알킬, 특히 수소이다.
n 은 바람직하게는 0 또는 1 이다.
상기 X 의 "임의로 치환된 아미노카르보닐" 에서 치환기의 수는 하나일 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 알킬, 알콕시 및 니트릴이 언급될 수 있다.
상기 X 의 "임의로 치환된 알카노일" 에서 치환기의 수는 하나 이상 (예를 들어, 1 내지 3) 일 수 있고, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기와 같은 치환기로서, 예를 들어 할로겐이 언급될 수 있다.
X 는 바람직하게는 (a) 카르복시; (b) C1-C6 알콕시카르보닐; (c) 히드록시-C1-C6 알킬; (d) 질소 원자가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 니트릴로부터 선택되는 1 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 아미노카르보닐; (e) 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 C2-C7 알카노일이다. 특히 (a) 카르복시 또는 (b) 질소 원자가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 니트릴로부터 선택되는 1 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 아미노카르보닐이 바람직하고, 구체적으로는 카르복시가 바람직하다.
화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속 염; 칼슘, 마그네슘 등의 II 족 금속 염; 아연 또는 알루미늄과의 염; 암모니아, 콜린, 디에탄올아민, 리신, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, N-메틸-글루코사민, 트리에탄올아민, 데히드로아비에틸아민과 같은 아민과의 염; 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산과의 염; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산과 같은 유기산과의 염; 또는 아스파르트산, 글루탐산과 같은 산성 아미노산과의 염이 포함된다.
화학식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염에는 분자내 염, 수화물, 및 이의 용매화물이 포함된다.
용어 "전구약물" 은 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해, 생체 내에서 약리학적 효과를 갖는 활성화된 형태로 전환된 화합물을 의미한다. 상기 약학적으로 허용가능한 전구약물의 예는 하기 문헌에 기재되어 있다: [T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, "Bioreversible Carriers in Drug Design", edited by Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, A. C. S. Symposium Series, Vol. 14, (1987); and D. Fleisher, R. Bong and B. H. Stewart, "Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2): 115-130]. 화학식 (I) 의 화합물이 카르복실산 화합물인 전구약물에는 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이중 에스테르가 포함된다.
본 발명의 화합물은 임의로 임의의 하나의 치환기 중에 함유된 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물에는 입체이성질체의 혼합물, 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 이성질체가 포함된다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 형태로 수득되는 화학식 (I) 의 화합물은 당업계에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1 은 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; (e) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐; (f) 할로겐; 또는 (g) 니트릴이고,
R2a, R2b, R2c 및 R2d 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 옥소 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; (e) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐; (f) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (g) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; (h) 할로겐; 또는 (i) 니트릴이고,
R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 및 할로게노시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 페닐, 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 페닐, 방향족 헤테로시클릭기 및 비방향족 헤테로시클릭기는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환될 수 있음) 할로겐, 옥소 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 및 할로게노시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 페닐, 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 페닐, 방향족 헤테로시클릭기 및 비방향족 헤테로시클릭기는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 각각 독립적으로 및 임의로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; (e) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알콕시; (f) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐; (g) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (h) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; (i) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페녹시; (j) 할로겐; 또는 (k) 히드록시이거나, 또는
R3a, R3b, R3c 및 R3d 로부터 선택되는 2 개의 치환기는 서로 조합되어 옥소를 형성하고,
R5 및 R6 은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C1-C6 알킬; (c) C1-C6 할로게노알킬; (d) C3-C7 시클로알킬; 또는 (e) C3-C7 할로게노시클로알킬이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접한 탄소 원자와 함께 이의 말단에서 서로 조합되어 3 내지 7-원 지환식 모노시클릭 탄화수소를 형성하고,
X 는 (a) 카르복시; (b) C1-C6 알콕시카르보닐; (c) 히드록시-C1-C6 알킬; (d) 질소 원자가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 니트릴로부터 선택되는 1 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 아미노카르보닐; 또는 (e) 1 내지 3 개의 할로겐으로 임의로 치환될 수 있는 C2-C7 알카노일이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 고리 A 는 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 피롤로피리딘이다.
본 발명의 다른 추가로 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I-A) 로 표시된다:
Figure pct00002
,
[식 중, 화학식
Figure pct00003
의 기는,
(a) 벤젠 또는 (b) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (식 중, Y 및 Z 중 하나는 CR2d 이고, 다른 하나는 화학 결합임) 과 융합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일함]. 상기 구현예에서, 화학식
Figure pct00004
의 기는 바람직하게는 화학식
Figure pct00005
의 기 (식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일함) 이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 고리 C 는 벤젠이고, X 는 카르복시이고, 아미노술포닐 부분에 대하여 4-위치에서 고리 C 와 결합한다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I-B) 로 표시된다:
Figure pct00006
[식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일함].
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 고리 A, R1, R2a, R2b, R2c 및 R2d 는 하기 화학식으로 표시된다:
Figure pct00007
[식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일함].
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 고리 B 는 (a) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소; 또는 (b) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이고, n 은 0 또는 1 이다. 더욱 바람직하게는, 고리 B 는 벤젠, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 인단, 피리딘, 인돌, 디히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란 또는 벤조티오펜, 특히 벤젠, 나프탈렌 (특히, 나프탈렌-2-일), 테트라히드로나프탈렌 (특히, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-6-일), 인단 (특히, 인단-1-일 또는 인단-5-일), 피리딘 (특히, 피리딘-2-일) 또는 벤조티오펜 (특히, 벤조티오펜-2-일) 이다.
상기 구현예에서, 화학식
Figure pct00008
의 바람직한 부분 구조는 화학식 (A)
Figure pct00009
의 기 (식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일함) 이다.
다른 바람직한 구현예에서, 화학식
Figure pct00010
의 부분 구조는 화학식 (B)
Figure pct00011
의 기 (식 중, 기호들은 상기 정의된 바와 동일함) 이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, R1 은 (a) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (b) C3-C7 시클로알킬; (c) C1-C6 알콕시 또는 (d) 할로겐이고,
R2a, R2b 및 R2c 는 수소이고,
R2d 는 (a) 수소; (b) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; 또는 (d) C1-C6 알콕시이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이고,
R3c 및 R3d 는 수소이고,
R5 및 R6 은 수소이고,
n 은 1 이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식
Figure pct00012
의 부분 구조는 화학식 (C)
Figure pct00013
의 기
(식 중, p 는 1 또는 2 이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일함) 이고,
R1 은 (a) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (b) C3-C7 시클로알킬; (c) C1-C6 알콕시; 또는 (d) 할로겐이고,
R2a, R2b 및 R2c 는 수소이고,
R2d 는 (a) 수소; (b) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; 또는 (d) C1-C6 알콕시이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (A)
Figure pct00014
의 부분 구조는 하기 화학식 (A-I)
Figure pct00015
의 부분 구조
(식 중, 상기 기호들은 상기 정의된 바와 동일함) 이고,
고리 B 는 벤젠 또는 피리딘 (특히, 피리딘-2-일) 이고,
R1 은 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 시클로프로필 또는 메톡시이고,
R2d 는 (a) 수소; (b) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; 또는 (d) C1-C6 알콕시이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; (d) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이고,
R3c 및 R3d 는 수소이고,
R5 및 R6 은 수소이고,
n 은 1 이다.
상기 구현예에서, 바람직한 화학식 (A)
Figure pct00016
의 부분 구조는 하기 화학식 (A-II)
Figure pct00017
의 부분 구조이고,
고리 B 는 벤젠 또는 피리딘 (특히, 피리딘-2-일) 이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; (d) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이고,
R3c 및 R3d 는 수소이고,
R5 및 R6 은 수소이고,
n 은 1 이다.
상기 구현예에서, 더욱 바람직하게는, R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (A)
Figure pct00018
의 바람직한 부분 구조는 하기 화학식 (A-III)
Figure pct00019
의 부분 구조이고,
고리 B 는 벤젠이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; (d) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이고,
R3c 및 R3d 는 수소이고,
R5 및 R6 은 수소이고,
n 은 1 이다.
상기 구현예에서, 더욱 바람직하게는, R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (A)
Figure pct00020
의 바람직한 부분 구조는 하기 화학식 (A-IV)
Figure pct00021
:
[식 중, Me 는 메틸이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 동일함] 의 부분 구조이고,
고리 B 는 벤젠이고,
R2d 는 (a) 수소; (b) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; 또는 (c) C3-C7 시클로알킬이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; (d) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이고,
R3c 및 R3d 는 수소이고,
R5 및 R6 은 수소이고,
n 은 1 이다.
상기 구현예에서, 더욱 바람직하게는, R2d 는 수소, 이소프로필 또는 시클로프로필이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식 (A)
Figure pct00022
의 바람직한 부분 구조는 하기 화학식 (A-V)
Figure pct00023
:
[식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일함] 의 부분 구조이고,
고리 B 는 벤젠이고,
R1 은 이소프로필 또는 메톡시이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; (d) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이고,
R3c 및 R3d 는 수소이고,
R5 및 R6 은 수소이고,
n 은 1 이다.
상기 구현예에서, 더욱 바람직하게는, R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이다.
본 발명의 다른 바람직한 구현예에서, 화학식
Figure pct00024
의 바람직한 부분 구조는 화학식 (D)
Figure pct00025
의 기
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 동일함) 이고,
R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-{[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-{[[4-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-({(3-메틸퀴놀린-2-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-{[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질](3-메틸퀴놀린-2-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[(4-t-부틸벤질)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[[4-(시클로프로필메틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)(2-나프틸메틸)아미노]술포닐}벤조산;
4-({(1-메톡시-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-({(4-클로로이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일메틸)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[[(1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[[(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[[(1-벤조티오펜-2-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-({(1,4-디메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산; 및
4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-메틸에틸)벤질]아미노}술포닐)벤조산; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-({(1-메톡시-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-({(1-이소프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-{[{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤질}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
4-{[{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤질}(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[{4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-3-플루오로벤질}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질][4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조산;
4-[((4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일){[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)술포닐]벤조산;
4-{[{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤질}(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-{[{4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-3-플루오로벤질}(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[5-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노}술포닐)벤조산;
4-({{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤질}[4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조산; 및
4-({{4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-3-플루오로벤질}[4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조산; 또는
이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 전구약물.
본 발명의 화합물은 벤젠과 축합된 피리딘 또는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 축합된 피리딘이 술포닐아미노 부분과 결합한 바이시클릭 방향족 헤테로사이클인 신규한 구조를 갖고, 멘톨-유도성 칼슘 유입 억제 시험에서 탁월한 TRPM8 길항적 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 래트에서 TRPM8 작용제 (예컨대, 멘톨 또는 이실린) 에 의해 유도된 약물 금단으로 인한 경련 (Wet Dog Shakes) 에 대한 탁월한 억제 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 화합물은 하기의 예방 및 치료에 유용하다:
(a) 만성 통증: 예컨대 신경병증성 통증 (예를 들어 냉각 이질통, 당뇨병성 신경병증, 대상포진 후 신경통, 복합부위통증 증후군, 화학요법-유도성 말초신경병증, 삼차 신경병증, 뇌졸중 후 통증, 척추 손상 통증, 신경통 또는 신경 손상-유도성 신경병증성 통증), 침해성 통증 (예를 들어 류마티스 관절염, 골관절염, 수술후 통증 또는 근막 통증) 또는 복합 통증 (예를 들어 암성 통증, 섬유근육통 증후군 또는 만성 요통);
(b) 두통: 예컨대 편두통 또는 군발성 또는 긴장성 두통;
(c) 비뇨기 질환: 예컨대 배뇨근 과잉활동, 과민성 방광, 요실금, 신경인성 방광, 배뇨근 반사항진증, 특발성 배뇨근 과잉활동, 배뇨근 불안정성, 간질성 방광염, 전립선 비대증, 만성 전립선염 또는 하부 요로 증후군;
(d) 암종: 예컨대 전립선암 또는 유방암;
(e) 호흡기 질환: 예컨대 천식, COPD (만성 폐쇄성 폐질환) 또는 폐고혈압;
(f) 위장 질환: 예컨대 과민성 대장 증후군;
(g) 정신과 질환: 예컨대 기분 장애 (예를 들어 우울증 또는 양극성 장애 (조울증)) 또는 불안 장애 (예를 들어 불안);
(h) 신경과적 질환: 예컨대 신경변성 질환 또는 뇌졸중; 또는
(i) 피부병: 예컨대 소양증.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 만성 통증 또는 비뇨기 질환, 특히 만성 통증의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 적합한 약학적 제형의 형태로 사용될 수 있다. 경구 투여에 적합한 약학적 제형에는 고체 제형, 예컨대 정제, 과립, 캡슐, 분말 또는 액체 제형, 현탁액, 에멀젼이 포함된다. 비경구 투여에 적합한 약학적 제형에는 좌제; 주사용수, 생리 식염수 또는 글루코오스 수용액인 주사 또는 정맥내 주입; 및 흡입제 제형이 포함된다.
본원의 약학적 조성물은 단위 용량 당, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사, 좌제, 티스푼 당 활성 성분을 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg (바람직하게는, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg) 포함할 수 있고, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 (바람직하게는, 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 더욱 바람직하게는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일) 의 용량으로 투여될 수 있다. 본원에 정의된 임의의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체는 본원에 기재된 질환을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 상기 투여량 형태는 활성 성분을 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg (바람직하게는, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg) 포함할 수 있고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 형성될 수 있다. 상기 용량은 투여 경로, 개체의 요구사항, 치료될 병증의 중증도 및 사용될 화합물에 따라 달라질 수 있다. 상기 약학적 조성물은 매일 또는 주기적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 은 하기 반응식 1, 2 또는 3 의 방법에 의해 제조될 수 있으나, 화합물 (I) 의 제조 방법이 이에 제한되는 것은 아니다.
관심 분자 내 민감한 또는 반응성 기가 본 발명의 화합물의 임의의 제조 공정 중에 보호될 수 있다는 것이 필수 및/또는 바람직하다. 상기 보호는 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 상기 보호기 및 이의 통상의 용도는 [T. W. Greene, et al., "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 2006] 에 기재되어 있다. 상기 보호기는 후속 공정에서 통상적인 방법에 의해 제거될 수 있다.
Figure pct00026
(상기 반응식에서, LG 는 이탈기이고, 할로겐, 예컨대 염소, 브롬, 치환된 술포닐옥시, 예컨대 p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시 및 트리플루오로메틸술포닐옥시를 포함하고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (IV) 를 화합물 (V) 와 반응시켜 화합물 (II) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 화합물 (III) 과 반응시켜 화합물 (I) 을 수득할 수 있다.
단계 1:
화합물 (IV) 와 화합물 (V) 를 용매 중에서 염기의 존재 하에서 축합시킴으로써 화합물 (II) 가 제조될 수 있다.
상기 반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매가 바람직하게는 상기 축합에서 용매로서 사용될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헥산, 자일렌; 할로게노탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 1,2-디클로로에탄; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드가 포함되고, 하기 아민이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 반응에 바람직한 용매는 아민, 예컨대 피리딘; 또는 클로로포름과 같은 할로게노탄화수소이다.
임의의 통상적인 염기가 상기 염기로서 사용될 수 있고, 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨; 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 바람직하게는 아민, 예컨대 피리딘이 포함된다.
상기 반응은 저온, 실온 또는 고온에서, 예를 들어 0℃ 내지 120℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 축합 반응에서 2 등몰량의 화학식 (V) 의 화합물을 1 등몰량의 화학식 (IV) 의 화합물과 축합시켜 술폰이미드 화합물을 수득하는 경우, 상기 술폰이미드 화합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 해당 화합물 (II) 를 수득할 수 있다.
단계 2:
화합물 (II) 와 화합물 (III) 을 용매 중에서 염기의 존재 하에서 축합시킴으로써 화합물 (I) 이 제조될 수 있다.
반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매가 바람직하게는 상기 축합에서 용매로서 사용될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헥산, 자일렌; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드가 포함되고, 하기 아민이 또한 용매로서 사용될 수 있다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 반응에 바람직한 용매는 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드이다.
임의의 통상적인 염기가 상기 염기로서 사용될 수 있고, 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨; 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 바람직하게는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨이 포함된다.
상기 반응은 저온, 실온 또는 고온에서, 예를 들어 -20℃ 내지 80℃ 에서 수행될 수 있다.
Figure pct00027
(상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (IV) 를 화합물 (V) 와 반응시켜 화합물 (II) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 화합물 (VI) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 수득할 수 있다.
단계 1:
화합물 (II) 는 반응식 1, 단계 1 의 방법에 따라 제조될 수 있다.
단계 2:
화합물 (II) 를 화합물 (VI) 와 용매 중에서 미츠노부 (Mitsunobu) 반응시킴으로써 화합물 (I) 이 제조될 수 있다.
미츠노부 반응은 적당한 용매 중에서, 포스핀 및 아조디카르복실레이트 화합물의 존재 하에서 수행될 수 있다.
포스핀의 예로는 트리페닐포스핀, 디페닐 (2-피리딜)포스핀, (4-디메틸아미노페닐)디페닐포스핀, 이소프로필디페닐포스핀, 디에틸페닐포스핀, 디시클로헥실페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀이 포함된다. 상기 아조디카르복실레이트 화합물의 예로는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 디부틸 아조디카르복실레이트, 아조디카르보닐 디피페라진, 테트라메틸 아조디카르복사미드가 포함된다. 상기 반응은 포스핀 및 아조디카르복실레이트 화합물 대신 시아노메틸렌트리부틸포스포란의 존재 하에서 수행될 수 있다.
반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매가 바람직하게는 용매로서 사용될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헥산, 자일렌; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 반응에 바람직한 용매는 테트라히드로푸란과 같은 에테르이다.
상기 반응은 저온, 실온 또는 고온에서, 예를 들어 -20℃ 내지 80℃ 에서 수행될 수 있다.
Figure pct00028
(상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (VIII) 을 화합물 (IX) 와 반응시켜 화합물 (VII) 을 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 화합물 (V) 와 반응시켜 화합물 (I) 을 수득할 수 있다.
단계 1:
화합물 (VIII) 과 화합물 (IX) 를 용매 중에서 또는 용매 없이, 염기의 존재 하에서 축합시킴으로써 화합물 (VII) 이 제조될 수 있다.
반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매가 바람직하게는 상기 축합에서 용매로서 사용될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헥산, 자일렌; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 부타논; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤리돈; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드가 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 용매의 부재 (absence) 가 상기 반응에서 바람직하다.
통상적인 염기가 상기 염기로서 사용될 수 있고, 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 인산나트륨, 인산칼륨; 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린이 포함된다. 과량의 화합물 (IX) 가 또한 상기 염기로서 사용될 수 있다. 상기 반응에서 바람직한 염기는 과량의 화합물 (IX) 이다.
상기 반응은 고온에서, 예를 들어 100℃ 내지 250℃ 에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 마이크로파 조사에 의해 수행될 수 있다.
단계 2:
화합물 (I) 은 반응식 1, 단계 1 의 방법에 따라 제조될 수 있다.
나아가, 상호전환 (interconversion) 이 상기 제조에서 제조된 화합물 (I) 에 대하여 또는 화합물 (I) 의 제조 중에 수득된 중간체 화합물에 대하여 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다.
고리 B 가 인돌인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 고리 B 가 인돌린인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 산화 반응은 적당한 용매 중에서, 산화제의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 산화제에는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논이 포함된다. 상기 용매는 반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매로부터 선택될 수 있고, 상기 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 할로게노탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 페닐인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물 (이하 또한 임의로 치환된 페닐 함유 화합물로 언급될 수 있음) 은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물 (이하 또한 할로겐 함유 화합물로서 언급될 수 있음) 을 각각, Ar1B(OH)2 또는 이의 시클릭 보레이트 에스테르, Ar1BF3K 또는 Ar1Sn(n-Bu)3 (식 중, Ar1 은 임의로 치환된 페닐이고, n-Bu 는 부틸임) 등과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 커플링 반응은 통상적인 아릴 커플링 반응, 예를 들어 스즈키 (Suzuki) 커플링 (참고, Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992); Martin et al., Acta Chemica Scand inavica 47:221-230 (1993); Wallace et al., Tetrahedron Lett. 43:6987-6990 (2002) 및 Molander et al., J. Org. Chem. 68:4302-4314 (2003)) 및 스틸 (Stille) 커플링 (참조, Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986) 및 Liebeskind et al., J. Org. Chem. 59:5905-5911 (1994)) 에 의해 수행될 수 있다.
상기 커플링 반응은 적당한 용매 중에서, 리간드, 염기 및 첨가제의 존재 또는 부재에서, Pd 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 Pd 촉매의 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 팔라듐 (II) 아세테이트, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) 와 디클로로메탄, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)-클로로포름 부가물 및 팔라듐 (II) 클로라이드와의 착물이 포함된다. 상기 염기의 예로는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산수소나트륨; 알칼리 금속 인산염, 예컨대 제삼인산칼륨, 인산나트륨 및 인산수소나트륨; 아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민; 알칼리 금속 플루오르화물, 예컨대 플루오르화세슘 및 플루오르화칼륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨-t-부톡시드, 칼륨-t-부톡시드가 포함된다. 상기 리간드의 예로는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2-(디-tert-부틸포스피노)바이페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)바이페닐, 디(1-아다만틸)부틸포스핀이 포함된다. 상기 첨가제의 예로는 요오드화구리 (I) 가 포함된다.
상기 용매는 상기 커플링 반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매로부터 선택될 수 있고, 상기 용매의 예로는 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 자일렌; 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤리돈; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 물이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
상기 커플링 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 150℃ 에서 수행될 수 있다.
치환기 R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, Ar2B(OH)2, Ar2BF3K 또는 Ar2Sn(n-Bu)3 (식 중, Ar2 는 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기이고, n-Bu 는 상기 정의된 바와 동일함) 와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 할로겐 함유 화합물로부터 임의로 치환된 페닐 함유 화합물의 상기 제조에서와 같이 상기 커플링 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
치환기 R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 고리 원자로서 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기이고, 상기 질소 원자를 통해 고리 A 또는 고리 B 와 결합하는 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, 질소 원자가 수소로 치환된 해당 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 통상적인 아민화 방법, 예를 들어 부크발트-하트위그 (Buchwald-Hartwig) 아민화 방법 (참조, Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem. 576 (1999) 125-146) 에 의해 수행될 수 있다.
구체적으로, 이는 할로겐 함유 화합물로부터 임의로 치환된 페닐 함유 화합물의 상기 제조에서와 같이 상기 커플링 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 알킬화 반응은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐인 화합물 (I) 또는 이의 중간체 화합물을 알킬리튬 (예컨대, 부틸리튬) 으로 처리한 후, 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 해당 할로게노알킬 (예컨대, 요오도알킬) 로 처리함으로써 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 메틸인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, 메틸 보레이트 또는 이의 시클릭 보레이트 에스테르, 트리메틸보록신 또는 칼륨 메틸트리플루오로보레이트와 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 할로겐 함유 화합물로부터 임의로 치환된 페닐 함유 화합물의 상기 제조에서와 같이 상기 커플링 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 C2-C6 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R7B(OH)2 또는 R7BF3K (식 중, R7 은 임의로 치환된 C2-C6 알케닐임) 와 커플링시켜 임의로 치환된 알케닐 화합물을 수득한 후, 수소화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 임의로 치환된 알케닐 화합물의 제조 반응은 할로겐 함유 화합물로부터 임의로 치환된 페닐 함유 화합물의 상기 제조에서와 같이 상기 커플링 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 임의로 치환된 알케닐 화합물의 수소화 반응은 수소 분위기 하에서 적당한 용매 중에서, 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 촉매의 예로는 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 및 산화백금이 포함된다.
상기 용매는 반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매로부터 선택될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 카르복실산, 예컨대 아세트산이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 80℃ 에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 시클로프로필메틸인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, 알릴 트리부틸 주석과 커플링시킨 후, 상기 수득한 알릴의 이중 결합을 시클로프로필화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 알릴 화합물의 제조 반응은 할로겐 함유 화합물로부터 임의로 치환된 페닐 함유 화합물의 상기 제조에서와 같이 상기 커플링 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 시클로프로필화 반응은 적당한 용매 중에서, 디할로게노메탄 및 디에틸아연의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 디할로게노메탄의 예로는 클로로요오도메탄 및 디요오도메탄이 포함된다.
상기 용매는 상기 시클로프로필화 반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매로부터 선택될 수 있고, 상기 용매의 예로는 할로게노탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 80℃ 에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 옥소-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 동일한 원자 상에서 히드록시 및 옥소로 치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 N-메톡시-N-메틸아민화시킨 후, 상기 수득한 아미드를 R8Li 또는 R8MgLG1 (식 중, R8 은 해당 임의로 치환된 알킬 또는 해당 임의로 치환된 시클로알킬이고, LG1 은 할로겐임) 로 알킬화 또는 시클로알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 N-메톡시-N-메틸아민화 반응은 적당한 용매 (예컨대, 할로게노탄화수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄) 중에서, N-히드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재에서, 아민 (예컨대, N,O-디메틸히드록시아민 또는 N,O-디메틸히드록시아민 염산염), 축합제 (예컨대, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염과 같은 카르보디이미드) 및 염기 (예컨대, 트리에틸아민과 같은 아민) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 알킬화 또는 시클로알킬화 반응은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 헥산과 같은 탄화수소, 또는 이의 혼합물) 중에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 알카노일인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R9Sn(n-Bu)3 (식 중, R9 는 1-알콕시-1-알켄-1-일이고, n-Bu 는 부틸임) 과 커플링시켜 알케닐 에테르 화합물을 수득한 후, 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 알케닐에테르 화합물의 제조 반응은 할로겐 함유 화합물로부터 임의로 치환된 페닐 함유 화합물의 상기 제조에서와 같이 상기 커플링 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 가수분해는 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르; 또는 물, 또는 이의 혼합물) 중에서, 산 (예컨대, 염화수소와 같은 무기산) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 알카노일인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 알카노일화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 알카노일화 반응은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐인 화합물 (I) 또는 이의 중간체 화합물을 알킬리튬 (예컨대, 부틸리튬) 으로 처리한 후, 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 헥산과 같은 탄화수소, 또는 이의 혼합물) 중에서 하기 화학식의 화합물로 처리함으로써 수행될 수 있다:
Figure pct00029
[식 중, R10 은 임의로 치환된 알킬이고, Me 는 메틸임].
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R11B(OH)2 또는 R11BF3K (식 중, R11 은 임의로 치환된 시클로알킬임) 과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 할로겐 함유 화합물로부터 임의로 치환된 페닐 함유 화합물의 상기 제조에서와 같은 상기 커플링 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
대안적으로, 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 시클로알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R12B(OH)2 또는 R12BF3K (식 중, R12 는 임의로 치환된 시클로알케닐임) 와 커플링시켜 임의로 치환된 시클로알케닐 화합물을 수득한 후, 수소화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 임의로 치환된 시클로알케닐 화합물의 제조 반응은 할로겐 함유 화합물로부터 임의로 치환된 페닐 함유 화합물의 상기 제조에서와 같은 상기 커플링 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 시클로알케닐 화합물의 수소화는 임의로 치환된 C2-C6 알케닐 화합물의 상기 수소화의 방법에 따라 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 수소인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 환원 반응은 수소 분위기 하에서, 적당한 용매 중에서, 염기의 존재 또는 부재에서, 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 촉매의 예로는 팔라듐 탄소, 수산화팔라듐 및 산화백금이 포함된다. 상기 염기의 예로는 아민, 예컨대 트리에틸아민이 포함된다.
상기 용매는 반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매로부터 선택될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 및 1,4-디옥산; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 카르복실산, 예컨대 아세트산이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 80℃ 에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 상기 환원 반응은 적당한 용매 (예컨대, 2-프로판올과 같은 2차 알코올) 중에서, 리간드 (예컨대, 트리페닐포스핀) 의 존재 또는 부재에서, Pd 촉매 (예컨대, 팔라듐 (II) 아세테이트) 및 염기 (예컨대, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 플루오로알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, 메틸 플루오로술포닐디플루오로아세테이트, 칼륨 플루오로알킬 카르복실레이트 또는 플루오로알킬 트리메틸실란과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 커플링 반응은 적당한 용매 중에서, 첨가제의 존재 또는 부재에서, Cu 착물의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 Cu 착물의 예로는 브롬화구리 (I), 요오드화구리 (I) 또는 구리 (I) 티오펜-2-카르복실레이트, 바람직하게는 브롬화구리 (I) 및 요오드화구리 (I) 가 포함된다. 상기 반응은 또한 첨가제를 첨가함으로써 수행될 수 있다. 상기 첨가제의 예로는 플루오르화칼륨이 포함된다.
반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매가 바람직하게는 사용될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤리돈; 비양성자성 극성 용매, 예컨대 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드가 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 상기 반응에 바람직한 용매는 N,N-디메틸포름아미드 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드와 같은 아미드와 비양성자성 극성 용매의 혼합물이다.
상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 120℃ 에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 동일한 탄소 원자 상에서 디플루오르화된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 옥소-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 디플루오르화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 디플루오르화 반응은 적당한 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 할로게노탄화수소) 중에서, 용매의 존재 또는 부재에서, 촉매 (예컨대, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올) 의 존재 또는 부재에서, 플루오르화제 (예컨대, 디에틸아미노황 트리플루오라이드 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노황 트리플루오라이드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 100℃ 에서, 특히 20℃ 내지 80℃ 에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 알콕시-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 히드록시-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R13LG2 (식 중, R13 은 알킬이고, LG2 는 이탈기이고, 할로겐, 예컨대 브롬, 요오드; 치환된 술포닐옥시, 예컨대 p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 알콕시술포닐옥시가 포함됨) 로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 알킬화 반응은 적당한 용매 중에서, 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.
반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매가 바람직하게는 상기 알킬화 반응에서 용매로서 사용될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헥산, 자일렌; 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 N-메틸피롤리돈이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로, 바람직하게는 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드가 사용될 수 있다.
상기 염기의 예로는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨, 수소화칼륨; 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨; 알칼리토금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨, 수산화바륨; 알칼리 금속 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 에톡시드, 칼륨 t-부톡시드; 알칼리 금속 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드, 나트륨 아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 바람직하게는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨이 포함된다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 동일한 탄소 원자 상에서 (a) C1-C3 퍼플루오로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 헵타플루오로프로필) 및 (b) 히드록시로 치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 옥소-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R14SiMe3 (식 중, R14 는 퍼플루오로알킬이고, Me 는 메틸임) 로 퍼플루오로알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 퍼플루오로알킬화 반응은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 플루오라이드 이온 소스 (예컨대, 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 치환기 R3a, R3b, R3c 및 R3d 로부터 선택되는 2 개의 치환기가 (a) C1-C3 퍼플루오로알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 헵타플루오로프로필) 및 (b) 고리 B 를 구성하는 동일한 탄소 원자 상에 있는 히드록시인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 상기 해당 치환기 R3a, R3b, R3c 및 R3d 로부터 선택되는 2 개의 치환기가 서로 조합되어 옥소를 형성하는 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R15SiMe3 (식 중, R15 는 퍼플루오로알킬이고, Me 는 메틸임) 로 퍼플루오로알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 반응은 상기 옥소-치환된 알킬의 퍼플루오로알킬화 반응의 방법에 따라 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 동일한 탄소 원자 상에서 시클로알킬 및 히드록시에 의해 치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 옥소-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R16Li 또는 R16MgLG1 (식 중, R16 은 시클로알킬이고, LG1 은 할로겐임) 로 시클로알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 시클로알킬화 반응은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 히드록시-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 옥소-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 환원 반응은 적당한 용매 (예컨대, 메탄올, 에탄올과 같은 알코올) 중에서, 환원제 (예컨대, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 히드록시-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 실란-환원시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 환원 반응은 적당한 용매 (예컨대, 클로로포름과 같은 할로게노탄화수소) 중에서 또는 용매 없이, 산 (예컨대, 트리플루오로아세트산과 같은 카르복실산) 및 환원제 (예컨대, 트리에틸실란과 같은 트리알킬실란) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 알킬이고, 고리 A 또는 고리 B 를 구성하는 질소 원자에 부착된 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 수소인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, R17LG2 (식 중, R17 은 임의로 치환된 알킬이고, LG2 는 이탈기이고, 할로겐, 예컨대 브롬, 요오드; 치환된 술포닐옥시, 예컨대 p-톨루엔술포닐옥시, 메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 및 알콕시술포닐옥시가 포함됨) 로 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 화합물의 제조 반응은 상기 히드록시-치환된 알킬의 알킬화 반응의 방법에 따라 수행될 수 있고, 바람직한 염기는 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산칼륨 또는 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨이다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 시클로알킬이고, 고리 A 또는 고리 B 를 구성하는 질소 원자에 부착되는 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물 (이하 또한 임의로 치환된 시클로알킬 함유 화합물로서 언급될 수 있음) 은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 수소인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물 (이하 또한 질소 원자 상의 수소 함유 화합물로서 언급될 수 있음) 을 각각, R18B(OH)2 또는 R18BF3K (식 중, R18 은 임의로 치환된 시클로알킬임) 과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 커플링 반응은 적당한 용매 (예컨대, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로게노탄화수소) 중에서, 리간드 (예컨대, 2,2'-바이피리딜과 같은 디아민) 의 존재 또는 부재에서, Cu 촉매 (예컨대, 구리 (II) 아세테이트) 및 염기 (예컨대, 탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 임의로 치환된 알콕시인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐 (특히, 브롬 또는 요오드) 인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 알콕실화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 알콕실화 반응은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 해당 알코올 및 염기 (예컨대, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 요오드인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 브롬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 요오드화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 요오드화 반응은 적당한 용매 중에서, 리간드의 존재 또는 부재에서, 요오드화제 및 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 요오드화제의 예로는 요오드화나트륨이 포함된다. 상기 촉매의 예로는 요오드화구리 (I) 가 포함된다. 상기 리간드의 예로는 디아민, 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민 및 N,N'-1,2-시클로헥산디아민이 포함된다.
상기 용매는 반응에 영향을 주지 않는 임의의 용매로부터 선택될 수 있고, 상기 용매의 예로는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄; 알킬니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 프로피오니트릴이 포함된다. 상기 용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다.
상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 120℃ 에서 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 플루오린인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 브롬 또는 요오드인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 플루오르화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 플루오르화 반응은 브롬 또는 요오드인 화합물 (I) 또는 이의 중간체 화합물을 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 헥산과 같은 지방족 탄화수소 또는 이의 혼합물) 중에서 알킬리튬 (예컨대, 부틸리튬) 으로, 이어서 플루오르화제 (예컨대, N-플루오로벤젠술폰이미드) 로 처리함으로써 수행될 수 있다.
치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 할로겐인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 수소인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 할로겐화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 할로겐화 반응은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드, 디클로로메탄과 같은 할로게노탄화수소 또는 아세트산과 같은 카르복실산 또는 이의 혼합물) 중에서, 할로겐화제 (예컨대, N-할로게노숙신이미드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
*치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 옥소-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 히드라진으로 처리한 후, 상기 수득한 히드라존을 환원시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 히드라진으로의 처리는 적당한 용매 (예컨대, 에탄올과 같은 알코올) 중에서, 히드라진 1수화물의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 히드라존의 환원 반응은 적당한 용매 (예컨대, 에틸렌 글리콜과 같은 알코올) 중에서, 염기 (예컨대, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R1, R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c 또는 R3d 가 옥소-치환된 알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 실란-환원시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 옥소-치환된 알킬의 실란-환원은 상기 히드록시-치환된 알킬의 실란-환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
치환기 R3a, R3b, R3c 및 R3d 로부터 선택되는 2 개의 치환기가 고리 B 를 구성하는 동일한 탄소 원자 상의 2 개의 수소인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 R3a, R3b, R3c 및 R3d 로부터 선택되는 2 개의 치환기가 서로 조합되어 옥소를 형성하는 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각 히드라존-환원 또는 실란-환원시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 히드라존-환원 또는 실란-환원은 상기 옥소-치환된 알킬의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
치환기 X 가 카르복시인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 X 가 알콕시카르보닐인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, 통상적인 방법에 따라 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 가수분해는 치환기 X 가 알콕시카르보닐인 화합물 (I) 또는 이의 중간체 화합물을 적당한 불활성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올 및 물, 또는 이의 혼합물) 중에서, 염기 (예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 나트륨 메톡시드 및 나트륨 에톡시드) 로 처리함으로써 수행될 수 있다.
치환기 X 가 히드록시알킬인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 X 가 알콕시카르보닐 또는 알카노일인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, 수소화알루미늄리튬 또는 브롬화알킬마그네슘과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
치환기 X 가 임의로 치환된 아미노카르보닐인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물은 치환기 X 가 카르복시 또는 알콕시카르보닐인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물을 각각, 통상적인 방법에 따라 해당 아민으로 아미드화시킴으로써 제조될 수 있다.
[중간체 화합물의 제조]
화합물 (IV) 는 하기 반응식 A1 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00030
(상기 반응식에서, LGA 는 이탈기이고, 할로겐, 예컨대 염소, 브롬; 치환된 술포닐옥시, 예컨대 트리플루오로메틸술포닐옥시가 포함되고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (A-1) 를 아민화시켜 화합물 (A-2) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 가수분해시켜 화합물 (IV) 를 수득할 수 있다.
상기 화합물 (A-1) 의 아민화는 적당한 용매 (예컨대, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소) 중에서, 리간드 (예컨대, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸과 같은 포스핀) 의 존재 또는 부재에서, 벤조페논 이민, 팔라듐 촉매 (예컨대, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐) 및 염기 (예컨대, 나트륨-t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 고온에서, 예를 들어 80℃ 내지 140℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (A-2) 의 가수분해는 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르, 물 또는 이의 혼합물) 중에서, 산 (예컨대, 염화수소와 같은 무기산) 으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온, 실온 또는 고온에서, 예를 들어 0℃ 내지 60℃ 에서 수행될 수 있다.
화합물 (IV) 중 화합물 (IV-1) 은 하기 반응식 A2 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00031
(상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (A-3) 을 니트로화시켜 화합물 (A-4) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (IV-1) 을 수득할 수 있다.
상기 화합물 (A-3) 의 니트로화는 니트로화제 (예컨대, 질산칼륨) 및 산 (예컨대, 황산과 같은 무기산) 의 존재 하에서, 용매 없이 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 100℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (A-4) 의 환원은 적당한 용매 (예컨대, 에탄올과 같은 알코올; 아세트산과 같은 카르복실산 또는 이의 혼합물) 중에서, 환원제 (예컨대, 철 (0)) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 고온에서, 예를 들어 60℃ 내지 120℃ 에서 수행될 수 있다.
화합물 (IV) 중 화합물 (IV-2) 는 하기 반응식 A3 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00032
(상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (A-5) 를 알케닐화시켜 화합물 (A-6) 을 수득할 수 있다. 상기 수득한 니트로 화합물을 환원시켜 아미노 화합물로 전환시킨 후, 고리화시켜 화합물 (IV-2) 를 수득할 수 있다.
상기 화합물 (A-5) 의 알케닐화는 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 해당 포스폰산 에스테르 (예컨대, 치환된 디에틸 포스포네이트) 및 염기 (예컨대, 칼륨-t-부톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 100℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (A-6) 의 환원은 적당한 용매 (예컨대, 에탄올과 같은 알코올) 중에서, 환원제 (예컨대, 염화주석 (II)) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 고온에서, 예를 들어 60℃ 내지 100℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 수득한 아미노 화합물의 고리화는 적당한 용매 (예컨대, 에탄올과 같은 알코올) 중에서, 염기 (예컨대, 나트륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 고온에서, 예를 들어 60℃ 내지 100℃ 에서 수행될 수 있다.
화합물 (IV) 중 화합물 (IV-3) 은 하기 반응식 A4 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00033
(상기 반응식에서, 기
Figure pct00034
는 벤젠 또는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고;
기
Figure pct00035
는 (a) 벤젠과 축합된 피리딘; 또는 (b) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 축합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이고; R1A 는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이고; 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (A-7) 을 알킬화시켜 화합물 (A-8) 을 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 고리화시켜, R1A 가 임의로 치환된 알킬인 화합물 (IV-3) 을 수득할 수 있다.
화합물 (A-7) 을 고리화시켜, R1A 가 수소인 화합물 (IV-3) 을 수득할 수 있다.
상기 화합물 (A-7) 의 알킬화는 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르; 에탄올과 같은 알코올) 중에서, 해당 할로게노알킬 (예컨대, 요오드화 알킬 또는 브롬화 알킬) 및 염기 (예컨대, 부틸리튬과 같은 유기 리튬; 또는 나트륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -80℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (A-7) 또는 (A-8) 의 고리화는 적당한 용매 (예컨대, 아세트산과 같은 카르복실산) 중에서, 브롬화수소의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -20℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
화합물 (VIII) 중 화합물 (VIII-1) 은 하기 반응식 A5 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00036
(상기 반응식에서, E1, E2, G1 및 G2 는 각각 CH, CH, N+O- 및 N 이거나, 또는 각각 N+O-, N, CH 및 CH 이다).
화합물 (A-9) 를 환원시켜 화합물 (A-10) 을 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 피롤로피리딘으로 전환시켜, 화합물 (VIII-1) 을 수득할 수 있다.
상기 화합물 (A-9) 의 환원은 적당한 용매 (예컨대, 클로로포름과 같은 할로게노탄화수소) 중에서, 환원제 (예컨대, 포스포러스 옥시클로라이드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 고온에서, 예를 들어 40℃ 내지 100℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (A-10) 의 피롤로피리딘으로 전환은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 비닐화제 (예컨대, 비닐 마그네슘 브로마이드) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -40℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
화합물 (VI) 중 화합물 (VI-1) 은 하기 반응식 B1 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00037
(상기 반응식에서, LGB1 는 할로겐 (특히, 브롬 또는 요오드) 이고, RB1 은 알킬이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (B-1) 을 알콕시카르보닐화시켜 화합물 (B-2) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (VI-1) 을 수득할 수 있다.
화합물 (B-1) 을 포르밀화시켜 화합물 (B-3) 을 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (VI-1) 을 수득할 수 있다.
화합물 (B-4) 를 에스테르화시켜 화합물 (B-2) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (VI-1) 을 수득할 수 있다.
화합물 (B-4) 를 또한 환원시켜 화합물 (VI-1) 을 수득할 수 있다.
상기 화합물 (B-1) 의 알콕시카르보닐화는 일산화탄소 분위기 하에서 적당한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 아미드) 중에서, 리간드 (예컨대, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센) 의 존재 또는 부재에서, 해당 알코올 (RB1OH), 염기 (예컨대, 트리에틸아민과 같은 아민) 및 팔라듐 촉매 (예컨대, 팔라듐 아세테이트) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 고온에서, 예를 들어 60℃ 내지 120℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-2) 의 환원은 적당한 용매 (예컨대, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르와 같은 에테르; 메탄올, 에탄올과 같은 알코올 또는 이의 혼합물) 중에서, 환원제 (예컨대, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -80℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-1) 의 포르밀화은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 화합물 (B-1) 을 부틸리튬으로, 이어서 N,N-디메틸포름아미드로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -80℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-3) 의 환원은 상기 화합물 (B-2) 의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-4) 의 에스테르화는 티오닐 클로라이드의 존재 하에서, 해당 알코올 (RB1OH) 의 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -20℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물 (B-4) 의 에스테르화는 적당한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드) 중에서, 해당 요오도알킬 (RB1I) 및 염기 (예컨대, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 60℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-4) 의 환원은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 환원제 (예컨대, 보란-테트라히드로푸란 착물 또는 보란-디메틸술피드 착물과 같은 보란 착물) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -20℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물 (B-4) 의 환원은 화합물 (B-4) 를 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 활성화제 (예컨대, N,N'-카르보디이미다졸) 로, 이어서 환원제 (예컨대, 수소화붕소나트륨) 로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온, 실온 또는 고온에서, 예를 들어 -20℃ 내지 80℃ 에서 수행될 수 있다.
화합물 (VI) 중 화합물 (VI-2) 는 하기 반응식 B2 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00038
(상기 반응식에서, 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (B-5) 를 포르밀화시켜 화합물 (B-6) 을 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (VI-2) 를 수득할 수 있다.
상기 화합물 (B-5) 의 포르밀화는 화합물 (B-5) 를 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 염기 (예컨대, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알칼리 금속 아미드) 로, 이어서 포르밀화제 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드) 로 처리함으로써 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -80℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-6) 의 환원은 상기 화합물 (B-2) 의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (VI) 중 화합물 (VI-3) 은 하기 반응식 B3 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00039
(상기 반응식에서, RB2 는 알킬이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (B-7) 을 산화시켜 화합물 (B-8) 을 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 시안화시켜 화합물 (B-9) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (B-10) 을 수득할 수 있다. 나아가, 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (VI-3) 을 수득할 수 있다.
상기 화합물 (B-7) 의 산화는 적당한 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로게노탄화수소) 중에서, 산화제 (예컨대, 메타클로로퍼옥시벤조산과 같은 퍼옥시카르복실산) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온, 실온 또는 고온에서, 예를 들어 0℃ 내지 50℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-8) 의 시안화는 적당한 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로게노탄화수소) 중에서, 시안화제 (예컨대, 시안화테트라부틸암모늄) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 실온 또는 고온에서, 예를 들어 20℃ 내지 50℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-9) 의 환원은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 환원제 (예컨대, 수소화디이소부틸알루미늄) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온에서, 예를 들어 -80℃ 내지 0℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-10) 의 환원은 상기 화합물 (B-2) 의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (VI) 중 화합물 (VI-4) 는 하기 반응식 B4 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00040
(상기 반응식에서, RB3 은 알킬이고, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (B-11) 을 벤조티오펜으로 전환시켜 화합물 (B-12) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (VI-4) 를 수득할 수 있다.
화합물 (B-12) 를 가수분해시켜 화합물 (B-13) 을 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물의 카르복실기를 N-메톡시-N-메틸아미드로 전환시킨 후, 환원시켜 화합물 (B-14) 를 수득할 수 있다. 상기 수득한 화합물을 환원시켜 화합물 (VI-4) 를 수득할 수 있다.
화합물 (B-13) 을 환원시켜 화합물 (VI-4) 를 수득할 수 있다.
상기 화합물 (B-11) 의 벤조티오펜으로의 전환은 적당한 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드와 같은 아미드) 중에서, 해당 티오글리콜산 에스테르 및 염기 (예컨대, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 고온에서, 예를 들어 40℃ 내지 80℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-12) 의 환원은 상기 화합물 (B-2) 의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-12) 의 가수분해는 상기 치환기 X 가 알콕시카르보닐인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물의 각각, 치환기 X 가 카르복시인 화합물 (I) 및 이의 중간체 화합물로의 전환 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-13) 의 N-메톡시-N-메틸아미드로의 전환은 적당한 용매 (예컨대, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 디클로로에탄과 같은 할로게노탄화수소) 중에서, 아민 (예컨대, N,O-디메틸히드록시아민 또는 N,O-디메틸히드록시아민 염산염) 및 염기 (예컨대, 트리에틸아민과 같은 유기 염기) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 후속 환원은 상기 화합물 (B-9) 의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-14) 의 환원은 상기 화합물 (B-2) 의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 화합물 (B-13) 의 화합물 (VI-4) 로의 환원은 상기 화합물 (B-4) 의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (VI) 중 화합물 (VI-5) 는 하기 반응식 B5 에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00041
(상기 반응식에서, p 는 1 또는 2 이고;
기
Figure pct00042
은 (a) 모노시클릭 지환식 탄화수소와 축합된 벤젠으로 구성된 바이시클릭 방향족 탄화수소; 또는 (b) 모노시클릭 지환식 탄화수소와 축합된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이고; 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다).
화합물 (B-15) 을 환원시켜 화합물 (VI-5) 를 수득할 수 있다.
상기 화합물 (B-15) 의 환원은 상기 화합물 (B-2) 의 환원 방법에 따라 수행될 수 있다.
대안적으로, 상기 화합물 (B-15) 의 환원은 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서, 촉매 (예컨대, (2S)-1-(1,3,2-디옥사보롤란-2-일옥시)-3-메틸-1,1-디페닐부탄-2-아민과 같은 보론-함유 5-원 고리 화합물) 의 존재 또는 부재에서, 환원제 (예컨대, 보란-테트라히드로푸란 착물 또는 보란-디메틸술피드 착물과 같은 보란 착물) 의 존재 하에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 저온 또는 실온에서, 예를 들어 -40℃ 내지 20℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 아미노기의 보호는, 예를 들어 아미노기를 t-부톡시카르보닐로 전환시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 아미노기의 t-부톡시카르보닐로의 전환은 적당한 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로게노탄화수소) 중에서, 디-t-부틸 디카르보네이트 및 촉매 (예컨대, N,N-디메틸-4-아미노피리딘) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 t-부틸카르보닐 보호기의 제거는 적당한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란과 같은 에테르) 중에서 또는 용매 없이, 산 (예컨대, 염화수소 또는 트리플루오로아세트산) 으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
대안적으로, 상기 t-부틸카르보닐 보호기의 제거는 적당한 용매 (예컨대, 디메틸 술폭시드와 물의 혼합 용매) 중에서, 고온에서, 예를 들어 100℃ 내지 150℃ 에서 수행될 수 있다.
상기 히드록실기의 보호는, 예를 들어 히드록시를 메톡시메틸로 전환시킴으로써 수행될 수 있다.
상기 히드록시의 메톡시메틸로의 전환은 적당한 용매 (예컨대, 디클로로메탄과 같은 할로게노탄화수소) 중에서, 클로로메틸 메틸 에테르 및 염기 (예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 아민) 의 존재 하에서 수행될 수 있다.
상기 메톡시메틸 보호기의 제거는 적당한 용매 (예컨대, 에탄올과 같은 알코올 및 물의 혼합 용매) 중에서, 산 (예컨대, 염화수소) 으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
기타 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업계의 공지된 통상적인 방법에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명을 실시예로서 보다 상세하게 설명할 것이나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예
하기 실시예 부분 및 표에서, Me 는 메틸을 의미하고, Et 는 에틸을 의미하고, n-Pr 은 프로필을 의미한다. 또한, 라세미 혼합물은 키랄 HPLC 로 분리시켜 광학 활성 화합물을 수득할 수 있다.
실시예 1:
에틸 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00043
(1) 피리딘 (50.6 ml) 중의 4-메틸이소퀴놀린-3-아민 (2.00 g, 12.6 mmol) 의 용액에, 에틸 4-클로로술포닐벤조에이트 (3.30 g, 13.3 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 2 mol/L 염산 용액 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→1:1) 로 정제하여, 디이소프로필 에테르로 세정하여, 에틸 4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (4.29 g, 92%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:371 [M+H]+.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (21.6 ml) 중의 상기 화합물 (800 mg, 2.16 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 (358 mg, 2.59 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (427 ㎕, 2.59 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제한 후, 에틸 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (1.12 g, 95%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 2:
나트륨 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00045
에탄올 (20.4 ml) 중의 실시예 1 에서 제조한 에틸 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (1.11 g, 2.04 mmol) 및 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (1.02 ml, 2.04 mmol) 의 현탁액을 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세정하여, 나트륨 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (1.07 g, 94%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00046
실시예 3:
에틸 4-{[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00047
테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 실시예 1-(1) 에서 수득한 에틸 4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (80 mg, 0.22 mmol) 및 참조예 1 에서 수득한 [3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올 (57 mg, 0.27 mmol) 의 용액에, 트리페닐포스핀 (85 mg, 0.32 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (64 ㎕, 0.32 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 천천히 실온까지 가온하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1→2:1) 로 정제하여, 에틸 4-{[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (51 mg, 42%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 4:
나트륨 4-{[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00049
에탄올 (1 ml) 중의 실시예 3 에서 제조한 에틸 4-{[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (47 mg, 0.084 mmol) 의 현탁액에, 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (167 ㎕, 0.167 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 (2 ml) 을 첨가한 후, 상기 용액을 6 mol/L 염산 용액으로 산성화시켰다. 상기 침전된 고체를 여과하고, 물로 세정한 후, 60℃ 에서 감압 하에서 건조시켜, 백색 고체 (39.7 mg) 를 수득하였다. 상기 고체를 에탄올 (1 ml) 중에 재현탁시킨 후, 여기에 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (73 ㎕, 0.073 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반 및 용해시킨 후, 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 상기 침전된 고체를 건조시켜, 나트륨 4-{[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (42 mg, 89%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 5:
에틸 4-({(4-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00051
(1) 참조예 2 에서 수득한 4,7-디클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (153 mg, 760 μmol) 및 4-(트리플루오로메톡시)벤질아민 (1.45 g, 7.60 mmol) 의 혼합물을 마이크로파 조사 하에서, 200℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 용액에 1 mol/L 시트르산 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물로 세정하고, 규조토 컬럼을 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→1:1) 로 정제하여, 4-클로로-1-메틸-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-아민 (138 mg, 51%) 을 황색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:356/358[M+H]+.
(2) 피리딘 (1.91 ml) 중의 상기 화합물 (136 mg, 381 μmol) 의 용액에, 에틸 4-클로로술포닐벤조에이트 (190 mg, 763 μmol) 를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 추가의 에틸 4-클로로술포닐벤조에이트 (379 mg, 1.53 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 mol/L 시트르산 수용액, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→4:1) 로 정제하여, 에틸 4-({(4-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (51.1 mg, 24%) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 6:
나트륨 4-({(4-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00053
실시예 5 에서 제조한 에틸 4-({(4-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (50.7 mg, 89.3 μmol) 를 실시예 2 와 유사한 방식으로 처리하여, 나트륨 4-({(4-클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (49.4 mg, 98%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 7:
에틸 4-{[[(4'-플루오로바이페닐-4-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00055
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 에틸 4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 및 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠을 실시예 1-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-{[(4-브로모벤질)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (469 mg, 79%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:539[M+H]+.
(2) 1,2-디메톡시에탄 (2.0 ml) 및 물 (1.0 ml) 중의 상기 화합물 (110 mg, 0.2 mmol), 4-플루오로페닐붕산 (33 mg, 0.22 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (5 mg, 0.004 mmol) 의 혼합 용액에, 탄산나트륨 (33 mg, 0.3 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 6 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, 에틸 4-{[[(4'-플루오로바이페닐-4-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (88.0 mg, 78%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
실시예 8:
4-{[[(4'-플루오로바이페닐-4-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산의 제조
Figure pct00056
메탄올 (1.6 ml) 중의 실시예 7 에서 제조한 에틸 4-{[[(4'-플루오로바이페닐-4-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (88.0 mg, 0.16 mmol) 및 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (320 ㎕, 0.32 mmol) 의 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 2 mol/L 염산 용액 (400 ㎕) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 10:0→9:1) 로 정제하여, 4-{[[(4'-플루오로바이페닐-4-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산 (62.1 mg, 74%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00057
실시예 9:
에틸 4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00058
(1) 1-브로모-4-메틸이소퀴놀린-3-아민, 에틸 4-클로로술포닐벤조에이트 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 실시예 1-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({(1-브로모-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트를 무색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:623/625[M+H]+.
(2) 상기 화합물 (100 mg, 160 μmol), 칼륨 시클로프로필트리플루오로보레이트 (45.9 mg, 321 μmol), 팔라듐 아세테이트 (3.7 mg, 16.0 μmol), 디(1-아다만틸)부틸포스핀 (9.1 mg, 24.1 μmol), 탄산세슘 (105 mg, 321 μmol), 물 (80 ㎕) 및 톨루엔 (802 ㎕) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 규조토 컬럼을 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여, 에틸 4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (93.0 mg, 99%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
실시예 10:
나트륨 4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00060
실시예 9 에서 제조한 에틸 4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (92.0 mg, 157 μmol), 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (79 ㎕, 157 μmol) 및 에탄올 (1.57 ml) 의 혼합물을 1 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄으로 세정하여, 나트륨 4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (86.6 mg, 95%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 11:
에틸 4-{[{[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00062
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 에틸 4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 및 참조예 3 에서 수득한 6-(브로모메틸)-3-플루오로-2-요오도피리딘을 실시예 1-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-{[[(5-플루오로-6-요오도피리딘-2-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트를 무색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:606[M+H]+.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드 (0.5 mL) 중의 상기 화합물 (68 mg, 0.112 mmol) 의 혼합 용액에, 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 (104 ㎕, 0.82 mmol) 및 요오드화구리 (I) (156 mg, 0.82 mmol) 를 실온에서, 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 70℃ 에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 17:3→3:2) 로 정제하여, 에틸 4-{[{[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (41 mg, 68%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00063
실시예 12:
나트륨 4-{[{[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00064
실시예 11 에서 제조한 에틸 4-{[{[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (38 mg, 0.64 mmol) 를 실시예 2 와 유사한 방식으로 처리하여, 나트륨 4-{[{[5-플루오로-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (35 mg, 93%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00065
실시예 13:
에틸 4-{[[4-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00066
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 에틸 4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 및 4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)벤질알코올을 실시예 3 과 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트를 무색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:573[M+H]+.
(2) N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 상기 화합물 (100 mg, 0.18 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (10.5 mg, 0.26 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 여기에 요오도에탄 (42 ㎕, 0.52 mmol) 을 동일한 온도에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물로 2 회 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:0→7:3) 로 정제하여, 에틸 4-{[[4-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (103 mg, 98%) 를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00067
실시예 14:
4-{[[4-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산의 제조
Figure pct00068
에탄올 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 실시예 13 에서 제조한 에틸 4-{[[4-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (102 mg, 0.17 mmol) 의 혼합 용액에, 2 mol/L 수산화나트륨 수용액 (340 ㎕, 0.68 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 2 mol/L 염산 용액 (1 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 10:0→10:1) 로 정제하여, 4-{[[4-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산 (82 mg, 85%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 15 내지 37
해당 출발 화합물을 실시예 1, 2 및/또는 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 1 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염 (desalination) 에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
실시예 38 내지 87
해당 출발 화합물을 실시예 3, 4 및/또는 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 2 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
실시예 88 내지 91
해당 출발 화합물을 실시예 7, 8 및/또는 2 와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 3 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00085
실시예 92 내지 95
해당 출발 화합물을 실시예 9 및/또는 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 4 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00086
실시예 96
해당 출발 화합물을 실시예 13 및 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 5 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00087
실시예 97:
4-({(4-메틸-1-프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00088
(1) 실시예 9-(1) 에서 제조한 에틸 4-({(1-브로모-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (93.5 mg, 0.15 mmol) 및 1-프로페닐붕산을 실시예 7-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({{4-메틸-1-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]이소퀴놀린-3-일}[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (86.9 mg, 99%) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:585 [M+H]+.
(2) 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 상기 화합물 (86.9 mg, 0.149 mmol) 의 용액에, 산화백금 (3.4 mg, 0.0149 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서, 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트를 사용하여 규조토를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 에틸 4-({(4-메틸-1-프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트를 수득하였다.
(3) 상기 미정제 생성물을 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({(4-메틸-1-프로필이소퀴놀린-3-일)-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (70.3 mg, 84%, 2 단계에 대한 수율) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:559[M+H]+.
실시예 98:
에틸 4-({(4-메틸-1-피롤리딘-1-일이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00089
톨루엔 (2 mL) 중의 실시예 9-(1) 에서 제조한 에틸 4-({(1-브로모-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (93.5 mg, 0.15 mmol), 피롤리딘 (0.015 mL, 0.18 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (9.3 mg, 0.015 mmol), 트리스디벤질리덴아세톤 디팔라듐 (6.9 mg, 0.0075 mmol) 및 나트륨-t-부톡시드 (20.2 mg, 0.21 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 10%→25%) 로 정제하여, 에틸 4-({(4-메틸-1-피롤리딘-1-일이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (22.4 mg, 24%) 를 황색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 614[M+H]+.
실시예 99:
4-({(4-메틸-1-피롤리딘-1-일이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00090
실시예 98 에서 제조한 에틸 4-({(4-메틸-1-피롤리딘-1-일이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (22.4 mg, 0.0365 mmol) 를 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({(4-메틸-1-피롤리딘-1-일이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (20.8 mg, 97%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 586[M+H]+.
실시예 100:
4-({(1-이소프로폭시-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00091
테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 실시예 9-(1) 에서 제조한 에틸 4-({(1-브로모-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (93.5 mg, 0.15 mmol) 및 수소화나트륨 (60.0 mg, 1.5 mmol) 의 현탁액에, 2-프로판올 (0.115 mL, 1.5 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 2 mol/L 염산으로 중화시킨 후, 여기에 클로로포름을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반한 후, 분리하였다. 상기 유기층을 감압 하에서 농축시키고, 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/클로로포름 = 2%→10%) 로 정제하여, 4-({(1-이소프로폭시-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (53.1 mg, 58%) 을 갈색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 575 [M+H]+.
실시예 101:
이소프로필 4-({(5-클로로이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00092
(1) 참조예 21 에서 수득한 1-브로모-5-클로로이소퀴놀린-3-아민 (258 mg, 1 mmol), 에틸 4-클로로술포닐벤조에이트 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 실시예 1-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({(1-브로모-5-클로로이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 643/645/647 [M+H]+.
(2) 2-프로판올 (2 mL) 중의 상기 화합물 (193 mg, 0.3 mmol), 팔라듐 아세테이트 (3.4 mg, 0.015 mmol), 트리페닐포스핀 (15.7 mg, 0.06 mmol) 및 탄산칼륨 (82.9 mg, 0.6 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 6 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시키고, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 불용성 물질을 제거하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 10%→30%) 로 정제하여, 이소프로필 4-({(5-클로로이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (81.2 mg, 47%) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 579/581 [M+H]+.
실시예 102:
4-({(5-클로로이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00093
실시예 101 에서 제조한 이소프로필 4-({(5-클로로이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (42.2 mg, 0.0729 mmol) 를 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({(5-클로로이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (35.8 mg, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 537/539 [M+H]+.
실시예 103:
에틸 4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00094
물 (0.027 mL) 및 톨루엔 (0.54 mL) 중의 실시예 153 에서 제조한 에틸 4-({(4-브로모이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (65.0 mg, 0.107 mmol), 시클로프로필보론산 (27.0 mg, 0.321 mmol), 팔라듐 아세테이트 (2.5 mg, 0.011 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (5.9 mg, 0.021 mmol) 및 트리인산칼륨 (79.0 mg, 0.375 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 100℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→65:35) 로 정제하여, 에틸 4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (46.7 mg, 78%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:571[M+H]+.
실시예 104:
4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00095
실시예 103 에서 제조한 에틸 4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (46.0 mg, 0.081 mmol) 를 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (41.1 mg, 91%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:543[M+H]+.
실시예 105:
에틸 4-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질][4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00096
(1) 이소퀴놀린-3-아민 및 에틸 4-클로로술포닐벤조에이트를 실시예 1-(1) 과 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-[(이소퀴놀린-3-일아미노)술포닐]벤조에이트를 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:357[M+H]+.
(2) 아세트산 (5 mL) 중의 상기 화합물 (356.0 mg, 1.00 mmol) 및 N-요오도숙신이미드 (337.0 mg, 1.50 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 80℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 냉각시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→3:2) 로 정제하여, 에틸 4-{[(4-요오도이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (250.0 mg, 52%) 를 담적색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:483[M+H]+.
(3) 상기 화합물 (96.0 mg, 0.20 mmol) 을 실시예 1-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({(4-요오도이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (122.0 mg, 93%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:657[M+H]+.
(4) 상기 화합물 (116.0 mg, 0.18 mmol) 을 실시예 11-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질][4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조에이트 (95.0 mg, 90%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:599[M+H]+.
실시예 106:
4-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질][4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00097
실시예 105 에서 제조한 에틸 4-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질][4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조에이트 (93.0 mg, 0.16 mmol) 를 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질][4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조산 (77.7 mg, 88%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:571[M+H]+.
실시예 107:
에틸 4-({[4-메틸-1-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00098
(1) 실시예 9-(1) 에서 제조한 에틸 4-({(1-브로모-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (93.5 mg, 0.15 mmol) 를 참조예 3 과 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({(1-요오도-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (73.7 mg, 73%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 671 [M+H]+.
(2) 상기 화합물 (73.7 mg, 0.11 mmol) 을 실시예 11-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({[4-메틸-1-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (52.7 mg, 78%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 613 [M+H]+.
실시예 108:
4-({[4-메틸-1-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00099
실시예 107 에서 제조한 에틸 4-({[4-메틸-1-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (52.7 mg, 0.086 mmol) 를 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({[4-메틸-1-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (47.8 mg, 95%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 585 [M+H]+.
실시예 109:
에틸 4-({[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00100
(1) 참조예 25 에서 수득한 4-요오도-1-이소프로필이소퀴놀린-3-아민, 에틸 4-클로로술포닐벤조에이트 및 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메톡시)벤젠을 실시예 1-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({(4-요오도-1-이소프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트를 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:699 [M+H]+.
(2) 상기 화합물을 실시예 11-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-({[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트를 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:641 [M+H]+.
실시예 110:
4-({[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산
Figure pct00101
실시예 109 에서 제조한 에틸 4-({[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트를 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({[1-이소프로필-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:613 [M+H]+.
실시예 111: 에틸 4-({(4-아세틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00102
1,4-디옥산 (1 mL) 중의 실시예 153 에서 제조한 에틸 4-({(4-브로모이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (122.0 mg, 0.20 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (94.0 mg, 0.26 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (14.0 mg, 0.02 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 16 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각 후, 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 플루오르화칼륨 수용액에 부었다. 상기 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 상기 불용성 물질을 여과해 낸 후, 상기 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물로 세정하였다. 그 후, 여기에 2 mol/L 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 일 동안 교반하였다. 그 후, 상기 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→3:2) 로 정제하여, 에틸 4-({(4-아세틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (53.4 mg, 47%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:573[M+H]+.
실시예 112:
4-({(4-아세틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00103
실시예 111 에서 제조한 에틸 4-({(4-아세틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (51.0 mg, 0.089 mmol) 를 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({(4-아세틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (36.9 mg, 76%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:545[M+H]+.
실시예 113:
4-({[4-(1-히드록시에틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00104
에탄올 (1 mL) 중의 실시예 112 에서 제조한 4-({(4-아세틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (20.0 mg, 0.036 mmol) 의 용액에, 수소화붕소나트륨 (10.0 mg, 0.264 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 1 mol/L 염산을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 10:0→9:1) 로 정제하여, 4-({[4-(1-히드록시에틸)이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (17.1 mg, 87%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:547[M+H]+.
실시예 114:
에틸 4-({[1-(1-히드록시에틸)-4-메틸이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트의 제조
Figure pct00105
(1) 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 실시예 9-(1) 에서 제조한 에틸 4-({(1-브로모-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (93.5 mg, 0.15 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (0.061 mL, 0.18 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (5.3 mg, 0.0075 mmol) 의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 80℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:9→3:7) 로 정제하여, 미정제 에틸 4-({[1-(1-에톡시비닐)-4-메틸이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (152 mg) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다.
(2) 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 상기 미정제 생성물의 용액에, 6 mol/L 염산 (0.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 에틸 4-({(1-아세틸-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트를 수득하였다.
(3) 에탄올 (5 mL) 중의 상기 미정제 생성물의 용액에, 수소화붕소나트륨 (11.3 mg, 0.3 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 에탄올을 제거한 후, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 = 1:3→1:1) 로 정제하여, 에틸 4-({[1-(1-히드록시에틸)-4-메틸이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (83.0 mg, 94%, 3 단계에 대한 수율) 를 무색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 589 [M+H]+.
실시예 115:
4-({[1-(1-히드록시에틸)-4-메틸이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산의 제조
Figure pct00106
실시예 114 에서 제조한 에틸 4-({[1-(1-히드록시에틸)-4-메틸이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (83.0 mg, 0.141 mmol) 를 실시예 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-({[1-(1-히드록시에틸)-4-메틸이소퀴놀린-3-일][4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산 (76.0 mg, 96%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 561 [M+H]+.
실시예 116:
에틸 4-{[(1H-인돌-6-일메틸)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00107
(1) tert-부틸 6-(히드록시메틸)-1H-인돌-1-카르복실레이트 (770 mg, 3.1 mmol) 및 실시예 1-(1) 에서 수득한 에틸 4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (887 mg, 2.4 mmol) 를 실시예 3 과 유사한 방식으로 처리하여, tert-부틸 6-{[{[4-(에톡시카르보닐)페닐]술포닐}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]메틸}-1H-인돌-1-카르복실레이트 (789 mg, 55%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 600 [M+H]+.
(2) 디메틸 술폭시드 (5.2 mL) 중의 상기 화합물 (789 mg, 1.32 mmol) 의 용액에, 물 (2.6 mL) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 120℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여기에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→2:1) 로 정제하여, 에틸 4-{[(1H-인돌-6-일메틸)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (535 mg, 81%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 500 [M+H]+.
실시예 117:
4-{[(1H-인돌-6-일메틸)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산의 제조
Figure pct00108
실시예 116 에서 제조한 에틸 4-{[(1H-인돌-6-일메틸)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (62 mg, 0.13 mmol) 를 실시예 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 4-{[(1H-인돌-6-일메틸)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산 (28 mg, 48%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 472 [M+H]+.
실시예 118:
에틸 4-{[[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00109
(1) 참조예 52 에서 수득한 (1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)메탄올 (245 mg, 1.50 mmol) 및 실시예 1-(1) 에서 수득한 에틸 4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (427 mg, 1.15 mmol) 를 실시예 3 과 유사한 방식으로 처리하여, 에틸 4-{[[(1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (127 mg, 21%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 516 [M+H]+.
(2) 1,4-디옥산 (12 mL) 중의 상기 화합물 (125 mg, 0.24 mmol) 의 용액에, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (61 mg, 0.26 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반한 후, 규조토를 통해 여과하였다. 상기 불용성 물질을 여과해 내었다. 상기 여과액을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:1) 로 정제하여, 에틸 4-{[[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (87 mg, 70%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 514 [M+H]+.
실시예 119:
4-{[[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산의 제조
Figure pct00110
실시예 118 에서 제조한 에틸 4-{[[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (83 mg, 0.16 mmol) 를 실시예 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 4-{[[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산 (65 mg, 83%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS:486 [M+H]+, APCI.
실시예 120:
에틸 4-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트의 제조
Figure pct00111
테트라히드로푸란 (1.8 mL) 중의 실시예 116 에서 제조한 에틸 4-{[(1H-인돌-6-일메틸)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (177 mg, 0.36 mmol) 의 용액에, N-클로로숙신이미드 (57 mg, 0.43 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 17 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1→1:1) 로 정제하여, 에틸 4-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (124 mg, 65%) 를 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 534/536 [M+H]+.
실시예 121:
4-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산의 제조
Figure pct00112
실시예 120 에서 제조한 에틸 4-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (32 mg, 0.06 mmol) 를 실시예 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 4-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산 (8 mg, 28%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 506/508 [M+H]+.
실시예 122:
4-{[[(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산의 제조
Figure pct00113
(1) N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 실시예 120 에서 제조한 에틸 4-{[[(3-클로로-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (81 mg, 0.15 mmol) 의 용액에, 수소화나트륨 (9 mg, 0.22 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 요오드화메틸 (29 ㎕, 0.46 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→2:1) 로 정제하여, 미정제 에틸 4-{[[(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조에이트 (53.0 mg) 를 무색 분말로서 수득하였다.
(2) 상기 미정제 생성물을 실시예 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 4-{[[(3-클로로-1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산 (38 mg, 48%, 2 단계에 대한 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 520/522 [M+H]+.
실시예 123:
4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00114
N,N-디메틸아세트아미드 (1.8 mL) 중의 실시예 2 에서 제조한 나트륨 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (100 mg, 0.186 mmol), 염화암모늄 (50 mg, 0.929 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (162 ㎕, 0.929 mmol) 의 용액에, 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (85 mg, 0.223 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물로 2 회 세정하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:0→91:9) 로 정제하여, 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤즈아미드 (26 mg, 27%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 516 [M+H]+.
실시예 124:
N-메톡시-4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤즈아미드의 제조
Figure pct00115
클로로포름 (1 mL) 중의 실시예 2 에서 제조한 나트륨 4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조에이트 (107.7 mg, 0.200 mmol) 의 현탁액에, 옥살릴 디클로라이드 (21 ㎕, 0.240 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 추가의 옥살릴 디클로라이드 (21 ㎕, 0.24 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 그 후, 상기 수득한 잔류물을 클로로포름 (1 mL) 중에 현탁시키고, 클로로포름 (1 mL) 중의 O-메틸히드록실아민 염산염 (50.1 mg, 0.600 mmol) 및 트리에틸아민 (139 ㎕, 1.00 mmol) 의 현탁액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→0:10) 로 정제하여, N-메톡시-4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤즈아미드 (88.1 mg, 81%) 를 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:546 [M+H]+.
실시예 125:
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-N-(4-메틸이소퀴놀린-3-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤젠술폰아미드의 제조
Figure pct00116
디에틸 에테르 (2 mL) 중의 실시예 152 에서 제조한 4-아세틸-N-(4-메틸이소퀴놀린-3-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤젠술폰아미드 (98 mg, 0.190 mmol) 의 용액에, 브롬화메틸마그네슘 (테트라히드로푸란 용액, 3 mol/L, 0.229 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에 1 mol/L 염산을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 80:20→40:60) 로 정제하여, (1-히드록시-1-메틸에틸)-N-(4-메틸이소퀴놀린-3-일)-N-[4-(트리플루오로메톡시)벤질]벤젠술폰아미드 (83 mg, 82%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:531 [M+H]+.
실시예 126 내지 158
해당 출발 화합물을 실시예 1, 2 및/또는 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 6 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
실시예 159 내지 210
해당 출발 화합물을 실시예 3, 4 및/또는 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 7 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
실시예 211 내지 212
해당 출발 화합물을 실시예 5, 6 및/또는 8 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 8 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00128
실시예 213 내지 218
해당 출발 화합물을 실시예 8, 9 및/또는 10 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 9 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00129
실시예 219 내지 224
해당 출발 화합물을 실시예 8, 13 및/또는 14 와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 10 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00130
실시예 225 내지 227
해당 출발 화합물을 실시예 97 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 11 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00131
실시예 228 내지 229
해당 출발 화합물을 실시예 100 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 12 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00132
실시예 230
해당 출발 화합물을 실시예 101 및 102 와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 13 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00133
실시예 231 내지 232
해당 출발 화합물을 실시예 103 및 104 와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 14 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00134
실시예 233 내지 235
해당 출발 화합물을 실시예 105 및 106 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 15 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00135
실시예 236 내지 237
해당 출발 화합물을 실시예 120, 121 및/또는 122 와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 16 의 화합물을 수득하였다. 카르복실산 화합물 및 이의 염 서로 간의 상호전환은 각각, 통상적인 염 형성 및 통상적인 탈염에 따라 수행할 수 있었다.
Figure pct00136
실시예 238 내지 240
해당 출발 화합물을 실시예 123 과 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 17 의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00137
실시예 241 내지 242
해당 출발 화합물을 실시예 124 와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 18 의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00138
참조예 1:
[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올의 제조
Figure pct00139
(1) 에탄올 (10 ml) 중의 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조산 (1.00 g, 4.46 mmol) 의 용액에, 티오닐 클로라이드 (1.33 g, 11.2 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 천천히 실온까지 가온하고, 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:0→9:1) 로 정제하여, 에틸 3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤조에이트 (0.72 g, 64%) 를 무색 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00140
(2) 테트라히드로푸란 (7 ml) 중의 상기 화합물 (698 mg, 2.77 mmol) 의 용액에, 수소화알루미늄리튬 (79 mg, 2.08 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 디에틸 에테르 및 1 mol/L 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 디에틸 에테르로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 6:1→2:1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물, [3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄올 (0.52 g, 90%) 을 무색 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00141
참조예 2:
4,7-디클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘의 제조
Figure pct00142
(1) 테트라히드로푸란 (164 ml) 중의 2,5-디클로로-3-니트로피리딘 (5.00 g, 25.9 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (82.9 ml, 82.9 mmol) 중의 1 mol/L 브롬화비닐마그네슘의 용액을 -78℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 -20℃ 에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→7:3) 로 정제한 후, 디이소프로필 에테르로 세정하여, 4,7-디클로로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (1.12 g, 23%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:187/189[M+H]+.
(2) 디메틸 술폭시드 (4.01 ml) 중의 상기 화합물 (150 mg, 802 μmol) 의 용액에, 탄산칼륨 (228 mg, 1.60 mmol) 및 요오도메탄 (100 ㎕, 1.60 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 규조토 컬럼을 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물, 4,7-디클로로-1-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (156 mg, 97%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:201/203[M+H]+.
참조예 3:
6-(브로모메틸)-3-플루오로-2-요오도피리딘의 제조
Figure pct00143
(1) 1,4-디옥산 (16 mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-6-메틸피리딘 (1000 mg, 5.26 mmol) 의 용액에, 요오드화나트륨 (1580 mg, 10.52 mmol), 요오드화구리 (I) (150 mg, 0.26 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (62 ㎕, 0.58 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 4 시간 동안 가열하여 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 시트르산 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 3-플루오로-2-요오도-6-메틸피리딘 (1169 mg, 94%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:238 [M+H]+.
(2) 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중의 상기 화합물 (100 mg, 0.42 mmol) 의 용액에, N-브로모숙신이미드 (86 mg, 0.49 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (3 mg, 0.015 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 97:3→9:1) 로 정제하여, 상기 표제 화합물, 6-(브로모메틸)-3-플루오로-2-요오도피리딘을 수득하였다. 상기 수득한 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
참조예 4:
4-(2-메톡시에톡시)벤질 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure pct00144
(1) N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 4-(2-메톡시에톡시)벤조산 (100 mg, 0.51 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 (282 mg, 2.04 mmol) 및 요오도메탄 (79 ㎕, 1.27 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 mL) 중에 용해시킨 후, 여기에 수소화붕소리튬 (53 mg, 2.45 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 천천히 실온까지 가온하고, 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, [4-(2-메톡시에톡시)페닐]메탄올 (61 mg, 68%) 을 무색 투명한 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:200[M+NH4]+.
(2) 디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 상기 화합물 (58 mg, 0.32 mmol) 의 용액에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (79 mg, 0.41 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (162 ㎕, 0.95 mmol) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (8 mg, 0.064 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 천천히 실온까지 가온하고, 7 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물, 4-(2-메톡시에톡시)벤질 4-메틸벤젠술포네이트를 수득하였다. 상기 수득한 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
참조예 5:
[4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]메탄올의 제조
Figure pct00145
(1) 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 N,N-디이소프로필아민 (680 ㎕, 5.19 mmol) 의 용액에, 헥산 중의 1.67 mol/L n-부틸리튬의 용액 (3.11 ml, 5.19 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 천천히 0℃ 까지 가온하고, 20 분 동안 교반한 후, -40℃ 까지 냉각시켰다. 그 후, 여기에 테트라히드로푸란 (15 ml) 중의 3-브로모-2-(트리플루오로메틸)티오펜 (1000 mg, 4.33 mmol) 의 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하고, 상기 반응 용액을 천천히 -10℃ 까지 가온한 후, 5 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 -40℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 천천히 0℃ 까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:0→9:1) 로 정제하여, 4-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르브알데히드 (527 mg, 47%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00146
(2) 에탄올 (10 mL) 중의 상기 화합물 (520 mg, 2.01 mmol) 의 용액에, 수소화붕소나트륨 (152 mg, 4.02 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, [4-브로모-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]메탄올 (432 mg, 82%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00147
(3) 디클로로메탄 (6 mL) 중의 상기 화합물 (427 mg, 1.64 mmol) 의 용액에, 클로로메틸 메틸 에테르 (311 ㎕, 4.09 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1289 ㎕, 7.38 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 3 일 동안 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:0→9:1) 로 정제하여, 3-브로모-5-[(메톡시메톡시)메틸]-2-(트리플루오로메틸)티오펜 (363 mg, 73%) 을 무색 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00148
(4) 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 상기 화합물 (358 mg, 1.17 mmol) 의 용액에, 헥산 중의 1.67 mol/L n-부틸리튬의 용액 (0.84 ml, 1.41 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 90 분 동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 N-플루오로벤젠 술폰이미드 (553 mg, 1.76 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 천천히 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:0→19:1) 로 정제하여, 약 1:1 의 3-플루오로-5-[(메톡시메톡시)메틸]-2-(트리플루오로메틸)티오펜 및 2-[(메톡시메톡시)메틸]-5-(트리플루오로메틸)티오펜의 혼합물을 수득하였다. 상기 수득한 혼합물을 에탄올 (2 mL) 중에 용해시킨 후, 여기에 6 mol/L 염산 용액 (1 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액의 첨가에 의해 알칼리화시킨 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 4:1→3:2) 로 정제하여, 상기 표제 화합물, [4-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-2-티에닐]메탄올 (34 mg, 15%) 을 무색 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00149
참조예 6:
[4-(시클로프로폭시)페닐]메탄올의 제조
Figure pct00150
(1) 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 1-브로모-4-(시클로프로폭시)벤젠 (492 mg, 2.31 mmol) 의 용액에, 헥산 중의 2.66 mol/L n-부틸리튬의 용액 (0.955 ml, 2.54 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 2.5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 N,N-디메틸포름아미드 (0.358 ml, 4.62 mmol) 를 동일한 온도에서 적가하고, 상기 혼합물을 천천히 실온까지 가온하면서 3.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반한 후, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 4-(시클로프로폭시)벤즈알데히드를 담황색 액체로서 수득하였다. 상기 수득한 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2) 메탄올 (5 ml) 중의 상기 미정제 생성물의 용액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 수소화붕소나트륨 (175 mg, 4.62 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 포화 염수를 첨가한 후, 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 염수로 세정하고, 상기 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2) 로 정제하여, 상기 표제 화합물, [4-(시클로프로폭시)페닐]메탄올 (216 mg, 57%, 2 단계에 대한 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:182[M+NH4]+.
참조예 7:
[4-(시클로프로필메틸)페닐]메탄올의 제조
Figure pct00151
1-브로모-4-(시클로프로필메틸)벤젠을 참조예 6-(1) 및 (2) 의 방법과 유사한 방식으로 처리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
APCI-MS m/z:180[M+NH4]+.
참조예 8:
(1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올의 제조
Figure pct00152
WO2006/013048A1 의 방법으로 제조한 1,1-디메틸인단-5-카르브알데히드를 참조예 6-(2) 의 방법과 유사한 방식으로 처리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
APCI-MS m/z:194[M+NH4]+.
참조예 9:
(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)메탄올의 제조
Figure pct00153
테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중의 US2009/105209 의 방법으로 제조한 메틸 3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-카르복실레이트 (44 mg, 0.21 mmol) 의 용액에, 수소화붕소리튬 (23 mg, 1.07 mmol) 및 메탄올 (43 ㎕, 1.07 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 상기 표제 화합물 (38 mg, 100%) 를 무색 투명한 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:196[M+NH4]+.
참조예 10:
(1,1-디메틸-1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일)메탄올의 제조
Figure pct00154
US2010/197591A1 의 방법으로 제조한 5-브로모-1,1-디메틸-1,3-디히드로-2-벤조푸란을 참조예 6-(1) 및 (2) 의 방법과 유사한 방식으로 처리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
APCI-MS m/z:196[M+NH4]+.
참조예 11:
(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올의 제조
Figure pct00155
US4952722 의 방법으로 제조한 2,2-디메틸인단-5-카르브알데히드를 참조예 6-(2) 의 방법과 유사한 방식으로 처리하여, 상기 표제 화합물을 수득하였다.
APCI-MS m/z:194[M+NH4]+.
참조예 12:
4-클로로-3-메틸퀴놀린-2-아민의 제조
Figure pct00156
(1) 톨루엔 (51 mL) 중의 2,4-디클로로-3-메틸퀴놀린 (1.08 g, 5.1 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (12 mg, 0.0025 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (32 mg, 0.01 mmol) 및 나트륨-t-부톡시드 (735 mg, 7.6 mmol) 의 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 벤조페논 이민 (852 ㎕, 5.1 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 100℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여기에 디에틸 에테르 (10 mL) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 규조토를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산:에틸 아세테이트 = 10:1) 로 정제하여, 미정제 4-클로로-N-(디페닐메틸렌)-3-메틸퀴놀린-2-아민 (910 mg, 50%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
(2) 상기 미정제 화합물 (910 mg, 2.6 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시킨 후, 여기에 1 mol/L 염산 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 추가의 1 mol/L 염산 용액 (1 mL) 을 첨가한 후, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 상기 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→1:1) 로 정제하여, 4-클로로-3-메틸퀴놀린-2-아민 (261 mg, 53%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:193/195 [M+H]+.
참조예 13:
1,7-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민의 제조
Figure pct00157
(1) N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 6-클로로-7-요오도-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (600 mg, 2.15 mmol) 의 용액에, 60% 수소화나트륨 (130 mg, 3.25 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 디메틸 술페이트 (250 ㎕, 2.64 mmol) 를 적가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 97:3→75:25) 로 정제하여, 6-클로로-7-요오도-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (540 mg, 86%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:293/295[M+H]+.
(2) 테트라히드로푸란 (13 mL) 중의 상기 화합물 (650 mg, 2.22 mmol) 의 용액에, 헥산 중의 1.65 mol/L n-부틸리튬의 용액 (1.75 mL, 2.89 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 요오도메탄 (180 ㎕, 2.89 mmol) 의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 천천히 10℃ 까지 가온한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→65:35) 로 정제하여, 6-클로로-1,7-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (204 mg, 51%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:181/183[M+H]+.
(3) 톨루엔 (10 mL) 중의 상기 화합물 (200 mg, 1.11 mmol), 벤조페논 이민 (560 ㎕, 3.35 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (100 mg, 0.11 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (140 mg, 0.22 mmol) 및 나트륨-t-부톡시드 (320 mg, 3.33 mmol) 의 현택액을 마이크로파 조사 하에서, 110℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 98:2→40:60) 로 정제하여, N-(디페닐메틸렌)-1,7-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (244 mg, 68%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:326[M+H]+.
(4) 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 상기 화합물 (240 mg, 0.74 mmol) 의 용액에, 1 mol/L 염산 용액 (3.70 mL, 3.70 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 탄산수소나트륨 포화 수용액의 첨가에 의해 알칼리화시킨 후, 여기에 염화나트륨을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 6 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH-실리카겔, 클로로포름:메탄올 = 100:0→95:5) 로 정제하여, 1,7-디메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-6-아민 (106 mg, 90%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:162[M+H]+.
참조예 14:
4-메톡시이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00158
(1) 98% 황산 (0.61 mL) 중의 4-메톡시이소퀴놀린 (130 mg, 0.82 mmol) 의 용액에, 질산칼륨 (91 mg, 0.90 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃ 까지 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 냉각시킨 후, 여기에 얼음을 첨가하였다. 상기 분말을 여과하여 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 상기 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→2:8) 로 정제하여, 4-메톡시-3-니트로이소퀴놀린 (58.3 mg, 35%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:205[M+H]+.
(2) 아세트산 (3.3 mL) 및 에탄올 (3.3 mL) 중의 상기 화합물 (67.0 mg, 0.33 mmol) 의 혼합 용액에, 환원철 (183.0 mg, 3.28 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 아르곤 분위기 하에서, 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 용액을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 그 후, 상기 불용성 물질을 여과해 내었다. 상기 여과액을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→1:3) 로 정제하여, 4-메톡시이소퀴놀린-3-아민 (48.1 mg, 84%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:175[M+H]+.
참조예 15:
5-클로로-3-메틸퀴놀린-2-아민의 제조
Figure pct00159
(1) 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 디에틸(1-시아노에틸)포스폰산 에스테르 (1.26 g, 8.5 mmol) 의 용액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 칼륨-t-부톡시드 (744 mg, 8.5 mmol) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 2-클로로-6-니트로벤즈알데히드 (948 mg, 6.6 mmol) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산:에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제하여, 3-(2-클로로-6-니트로페닐)-2-메틸아크릴로니트릴 (0.98 g, 86%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:240/242[M+NH4]+.
(2) 에탄올 (180 mL) 중의 상기 화합물 (2.0 g, 9 mmol) 의 용액에, 염화주석 (II) 2수화물 (12.2 g, 54 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 45 분 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여기에 염산 포화 수용액 (15 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 6 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 천천히 탄산수소나트륨 포화 수용액에 적가하였다. 상기 현탁액을 규조토를 통해 여과하고, 상기 수득한 용액을 클로로포름으로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 에탄올 (50 mL) 중의 상기 수득한 잔류물의 용액에 나트륨 에톡시드 (535 mg, 13.5 mmol) 를 실온에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 4 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 후, 여기에 나트륨 에톡시드 (357 mg, 9 mmol) 를 첨가한 후, 상기 혼합물을 17 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 3:1→1:1) 로 정제하여, 5-클로로-3-메틸퀴놀린-2-아민 (457 mg, 26%) 을 담갈색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:193/195[M+H]+.
참조예 16:
4,5-디메틸이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00160
(1) 에탄올 (10 mL) 중의 나트륨 에톡시드 (8.76 mL, 23.5 mmol, 21 중량% 에탄올 용액) 의 용액을 아르곤 분위기 하에서, 0℃ 까지 냉각시키고, 여기에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 3-브로모-2-(시아노메틸)벤조니트릴 (4.33 g, 19.6 mmol) 및 요오도메탄 (1.46 mL, 23.5 mmol) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 후, 상기 잔류물을 2 mol/L 염산으로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 10%→40%) 로 정제하여, 3-브로모-2-(1-시아노에틸)벤조니트릴 (3.11 g, 67%) 을 황색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 252/254 [M+NH4]+.
(2) 상기 화합물 (3.11 g, 13.2 mmol), 트리메틸보록신 (1.85 mL, 13.2 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (306 mg, 0.265 mmol) 및 탄산칼륨 (5.49 g, 39.7 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에서, 아르곤 분위기 하에서, 120℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 여기에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 10%→40%) 로 정제하여, 2-(1-시아노에틸)-3-메틸벤조니트릴 (1.99 g, 89%) 을 갈색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 188 [M+NH4]+.
(3) 아세트산 (1 mL) 중의 상기 화합물 (1.99 g, 11.7 mmol) 의 현탁액을 0℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 브롬화수소 (5 mL, 25% 아세트산 용액) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온까지 가온하면서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디이소프로필 에테르로 희석하고, 상기 형성된 고체를 여과하였다. 상기 수득한 고체에, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 교반하고, 상기 고체를 여과하고, 건조시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 상기 생성물을 현탁시켜 디이소프로필 에테르로 세정하고, 상기 고체를 여과한 후, 건조시켜, 1-브로모-4,5-디메틸이소퀴놀린-3-아민 (843 mg, 29%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 251/253 [M+H]+.
(4) 메탄올-테트라히드로푸란 (1:1, 10 mL) 중의 상기 화합물 (843 mg, 3.36 mmol) 의 용액에, 10% 팔라듐-탄소 (42.2 mg) 및 트리에틸아민 (0.561 mL, 4.03 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기 하에서, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트를 이용하여 규조토를 통해 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 25%→50%) 로 정제하여, 4,5-디메틸이소퀴놀린-3-아민 (456 mg, 79%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 173 [M+H]+.
참조예 17:
4,6-디메틸이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00161
4-브로모-2-(시아노메틸)벤조니트릴을 참조예 16-(1) 내지 (4) 와 유사한 방식으로 처리하여, 4,6-디메틸이소퀴놀린-3-아민을 담황색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 173 [M+H]+.
참조예 18:
4,6-디메틸이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00162
2-(시아노메틸)-5-메틸벤조니트릴을 참조예 16-(1), (3) 및 (4) 와 유사한 방식으로 처리하여, 4,7-디메틸이소퀴놀린-3-아민을 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 173 [M+H]+.
참조예 19:
4,8-디메틸이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00163
2-(시아노메틸)-6-메틸벤조니트릴을 참조예 16-(1), (3) 및 (4) 과 유사한 방식으로 처리하여, 4,8-디메틸이소퀴놀린-3-아민을 황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 173 [M+H]+.
참조예 20:
1-브로모-5-클로로-4-메틸이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00164
3-클로로-2-(시아노메틸)벤조니트릴을 참조예 16-(1) 및 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, 1-브로모-5-클로로-4-메틸이소퀴놀린-3-아민을 수득하였다.
APCI-MS:m/z 271/273 [M+H]+.
참조예 21:
1-브로모-5-클로로이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00165
3-클로로-2-(시아노메틸)벤조니트릴 (883 mg, 5 mmol) 을 참조예 16-(3) 과 유사한 방식으로 처리하여, 1-브로모-5-클로로이소퀴놀린-3-아민 (717 mg, 56%) 을 황색 분말로서 수득하였다.
PCI-MS:m/z 257/259 [M+H]+.
참조예 22:
5-메틸-1,7-나프티리딘-6-아민의 제조
Figure pct00166
(1) 테트라히드로푸란 (14 mL) 중의 3-(시아노메틸)피리딘-2-카르보니트릴 (Synthesis 1973, 47 의 방법에 따라 합성함, 530 mg, 3.70 mmol) 의 용액에, 헥산 중의 1.65 mol/L n-부틸리튬의 용액 (2.60 mL, 4.29 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 요오도메탄 (300 ㎕, 4.81 mmol) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 천천히 실온까지 가온한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 4 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→50:50) 로 정제하여, 3-(1-시아노에틸)피리딘-2-카르보니트릴 (514 mg, 88%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:175[M+NH4]+.
(2) 상기 화합물을 참조예 16-(3) 및 (4) 와 유사한 방식으로 처리하여, 5-메틸-1,7-나프티리딘-6-아민을 수득하였다.
APCI-MS m/z:160[M+H]+.
참조예 23:
4,7-디클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘의 제조
Figure pct00167
(1) 클로로포름 (61.2 ㎕) 중의 포스포러스 옥시클로라이드 (6.40 ㎕, 73.21 mmol) 의 용액에, 2,5-디클로로-4-니트로피리딘 1-옥시드 (3.06 g, 14.64 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 환류 하에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음에 붓고, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 이용하여 pH 7 내지 8 로 조정하고, 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 상분리기 (Phase-separator) (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 2,5-디클로로-4-니트로피리딘 (2.98 g, 정량) 을 황색 오일로서 수득하였다.
(2) 테트라히드로푸란 (104 mL) 중의 브롬화비닐마그네슘 (54.04 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중의 상기 미정제 화합물 (2.98 g, 15.44 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 40 분에 걸쳐 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 상분리기 (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 80:20→50:50) 로 정제하여, 4,7-디클로로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (0.74 g, 27%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:187/189[M+H]+.
(3) N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 상기 화합물 (300 mg, 1.60 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 (443 mg, 3.21 mmol) 및 요오도메탄 (150 ㎕, 2.41 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 그 후, 상기 유기층을 조합하고, 물로 2 회 세정하였다. 상기 유기층을 상분리기 (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→70:30) 로 정제하여, 4,7-디클로로-1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘 (240 mg, 75%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:201/203[M+H]+.
참조예 24:
4-브로모-1-이소프로필이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00168
(1) 1-브로모이소퀴놀린-3-아민 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르를 실시예 97-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 1-이소프로필이소퀴놀린-3-아민을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:187 [M+H]+.
(2) 메탄올 중의 상기 화합물 (186.0 mg, 1.00 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (214.0 mg, 1.20 mmol) 의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:0→3:1) 로 정제하여, 4-브로모-1-이소프로필이소퀴놀린-3-아민 (155.1 mg, 58%) 을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:265/267[M+H]+.
참조예 25:
4-요오도-1-이소프로필이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00169
(1) 1-브로모이소퀴놀린-3-아민 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르를 실시예 97-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 1-이소프로필이소퀴놀린-3-아민을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:187 [M+H]+.
(2) 에탄올 중의 상기 화합물 (146.0 mg, 0.784 mmol) 의 용액에, 요오드 (219.0 mg, 0.862 mmol) 및 황산은 (269.0 mg, 0.862 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 불용성 물질을 여과해 내고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 10:0→17:3) 로 정제하여, 4-요오도-1-이소프로필이소퀴놀린-3-아민 (78.7 mg, 32%) 을 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:313 [M+H]+.
참조예 26:
1,4-디이소프로필이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00170
참조예 24 에서 수득한 4-브로모-1-이소프로필이소퀴놀린-3-아민 및 이소프로페닐보론산 피나콜 에스테르를 실시예 97-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 1,4-디이소프로필이소퀴놀린-3-아민을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:229 [M+H]+.
참조예 27:
4-브로모-1-시클로프로필이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00171
(1) 1-브로모이소퀴놀린-3-아민을 실시예 9-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 1-시클로프로필이소퀴놀린-3-아민을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:185 [M+H]+.
(2) 상기 화합물을 참조예 24-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 4-브로모-1-시클로프로필이소퀴놀린-3-아민을 백색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:263/265 [M+H]+.
참조예 28:
4-시클로프로필이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00172
4-브로모이소퀴놀린-3-아민을 실시예 103 과 유사한 방식으로 처리하여, 4-시클로프로필이소퀴놀린-3-아민을 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:185 [M+H]+.
참조예 29:
[4-(시클로프로필메틸)-2-플루오로페닐]메탄올의 제조
Figure pct00173
(1) 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트 (424 mg, 1.82 mmol), 알릴 트리부틸 주석 (0.846 mL, 2.73 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (105 mg, 0.091 mmol) 및 플루오르화세슘 (415 mg, 2.73 mmol) 을 1,4-디옥산 (10 mL) 중에서, 아르곤 분위기 하에서, 7 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트를 이용하여 규조토를 통해 여과하고, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 2%→10%) 로 정제하여, 메틸 4-알릴-2-플루오로벤조에이트 (333 mg, 94%) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 195 [M+H]+.
(2) 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중의 상기 화합물 (333 mg, 1.71 mmol) 의 용액에, 클로로요오도메탄 (1.25 mL, 17.1 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서 첨가한 후, 여기에 디에틸아연 (8.57 mL, 8.57 mmol, 헥산 용액) 을 천천히 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 및 50℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 여기에 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 미세캡슐화 오스뮴 테트라옥시드 (219 mg, 0.0865 mmol), N-메틸모르폴린-N-옥시드 (260 mg, 2.22 mmol) 및 아세톤-아세토니트릴-물 (1:1:1, 6 mL) 의 혼합물 중에서, 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 수득한 후, 상기 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 2%→15%) 로 정제하여, 메틸 4-(시클로프로필메틸)-2-플루오로벤조에이트 (155 mg, 44%) 를 무색 액체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 209 [M+H]+.
(3) 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 상기 화합물 (155 mg, 0.744 mmol) 의 용액에, 수소화붕소리튬 (81.1 mg, 3.72 mmol) 및 메탄올 (0.151 mL, 3.72 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 포화 염수를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 15%→40%) 로 정제하여, [4-(시클로프로필메틸)-2-플루오로페닐]메탄올 (126 mg, 94%) 을 무색 액체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 198 [M+NH4]+.
참조예 30:
[4-(시클로프로필메틸)-3-플루오로페닐]메탄올의 제조
Figure pct00174
메틸 4-브로모-3-플루오로벤조에이트를 참조예 29-(1) 내지 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, [4-(시클로프로필메틸)-3-플루오로페닐]메탄올을 무색 액체로서 수득하였다.
APCI-MS:m/z 198 [M+NH4]+.
참조예 31:
(4-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}페닐)메탄올의 제조
Figure pct00175
(1) 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 4-브로모요오도벤젠 (2150 mg, 7.60 mmol) 의 용액에, 헥산 중의 1.67 mol/L n-부틸리튬의 용액 (4.50 mL, 7.52 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 여기에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복사미드 (Organic Process Research and Development 2009, 13, 576 의 방법에 따라 합성함, 1000 mg, 5.07 mmol) 의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 -78℃ 에서 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온까지 가온하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→95:5) 로 정제하여, (4-브로모페닐)[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄온 (783 mg, 76%) 을 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00176
(2) 에탄올 (10 mL) 중의 상기 화합물 (780 mg, 3.26 mmol) 의 용액에, 78% 히드라진 1수화물 (1000 ㎕, 16.1 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 밤새 가열하여 환류시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 (4-브로모페닐)[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메탄온 히드라존 (784 mg) 을 담갈색 오일로서 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
APCI-MS m/z:307/309[M+NH4]+.
(3) 에틸렌 글리콜 (8 mL) 중의 상기 미정제 생성물 (775 mg) 의 용액에, 수산화칼륨 (580 mg, 10.3 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 180℃ 에서 2 시간 동안 가열하여 교반시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 2 mol/L 염산 용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산) 로 정제하여, 1-브로모-4-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}벤젠 (148 mg, 21%, 2 단계에 대한 수율) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00177
(4) N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 및 메탄올 (1.1 mL) 중의 상기 화합물 (145 mg, 0.52 mmol), 팔라듐 아세테이트 (15 mg, 0.07 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (75 mg, 0.14 mmol) 의 혼합 용액에, 트리에틸아민 (200 ㎕, 1.43 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 일산화탄소 분위기 하에서, 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 98:2→90:10) 로 정제하여, 메틸 4-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}벤조에이트 (129 mg, 96%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:259[M+H]+.
(5) 테트라히드로푸란 (4 mL) 및 메탄올 (110 ㎕, 2.71 mmol) 중의 상기 화합물 (110 mg, 0.43 mmol) 의 용액에, 수소화붕소리튬 (60 mg, 2.75 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 0℃ 에서 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 (4-{[1-(트리플루오로메틸)시클로프로필]메틸}페닐)메탄올 (103 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
APCI-MS m/z:248[M+NH4]+.
참조예 32:
{4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]페닐}메탄올의 제조
Figure pct00178
(1) N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 및 메탄올 (40 mL) 중의 (4-브로모페닐)(시클로프로필)메탄온 (Pesticide Science 1980, 11, 513 의 방법에 따라 합성함, 5.00 g, 22.0 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.52 g, 2.3 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (2.50 g, 4.5 mmol) 의 혼합 용액에, 트리에틸아민 (6.7 mL, 48.1 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 일산화탄소 분위기 하에서, 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 98:2→80:20) 로 정제하여, 메틸 4-(시클로프로필카르보닐)벤조에이트 (4.28 g, 94%) 를 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:205[M+H]+.
(2) 상기 화합물 (1000 mg, 4.90 mmol) 을 플루오로수지로 제조된 시험 튜브 내 비스(2-메톡시에틸)아미노황산 트리플루오라이드 (8.0 mL, 43.4 mmol) 중에 용해시켰다. 그 후, 여기에 메탄올 (60 ㎕, 1.48 mmol) 을 0℃ 에서 적가한 후, 상기 혼합물을 80℃ 에서 8 일 동안 가열하여 교반하였다. 상기 반응 용액을 냉각시킨 후, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 0℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 98:2→90:10) 로 정제하여, 메틸 4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤조에이트 (924 mg, 84%) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00179
(3) 테트라히드로푸란 (25 mL) 중의 상기 화합물 (920 mg, 4.07 mmol) 의 용액에, 수소화붕소리튬 (340 mg, 15.6 mmol) 및 메탄올 (630 ㎕, 15.5 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 0℃ 에서 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→65:35) 로 정제하여, {4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]페닐}메탄올 (905 mg, 98%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00180
참조예 33:
{3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]페닐}메탄올의 제조
Figure pct00181
에틸 3-(시클로프로필카르보닐)벤조에이트 (WO2006/067445 의 방법에 따라 합성함) 를 참조예 32-(2) 및 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, {3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]페닐}메탄올을 수득하였다.
Figure pct00182
참조예 34:
{4-[디플루오로(1-메틸시클로프로필)메틸]페닐}메탄올의 제조
Figure pct00183
(1) 테트라히드로푸란 (12 mL) 중의 메틸 4-(시클로프로필카르보닐)벤조에이트 (500 mg, 2.45 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (3.0 mL, 3.00 mmol) 중의 1 mol/L 리튬 헥사메틸디실라잔의 용액을 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 에서 적가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 요오도메탄 (200 ㎕, 3.21 mmol) 을 동일한 온도에서 적가하고, 상기 반응 용액을 천천히 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→97:3) 로 정제하여, 메틸 4-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]벤조에이트 (45 mg, 8%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:219[M+H]+.
(2) 메틸 4-[(1-메틸시클로프로필)카르보닐]벤조에이트를 참조예 32-(2) 및 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, {4-[디플루오로(1-메틸시클로프로필)메틸]페닐}메탄올을 수득하였다.
APCI-MS m/z:230[M+NH4]+.
참조예 35:
{4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-3-플루오로페닐}메탄올의 제조
Figure pct00184
(4-브로모-2-플루오로페닐)시클로프로필케톤을 참조예 32-(1), (2) 및 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, {4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-3-플루오로페닐}메탄올을 수득하였다.
참조예 36:
{3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-4-플루오로페닐}메탄올의 제조
Figure pct00186
(5-브로모-2-플루오로페닐)(시클로프로필)메탄온 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 1652 의 방법에 따라 합성함) 을 참조예 32-(1), (2) 및 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, {3-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-4-플루오로페닐}메탄올을 수득하였다.
Figure pct00187
참조예 37:
{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]페닐}메탄올의 제조
Figure pct00188
(1) 테트라히드로푸란 (180 mL) 중의 4-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13, 3983 의 방법에 따라 합성함, 5.90 g, 21.0 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (65.0 mL, 45.5 mmol) 중의 0.7 mol/L 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→93:7) 로 정제하여, (4-브로모-2-클로로페닐)(시클로프로필)메탄온 (3.75 g, 68%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:259/261/263[M+H]+.
(2) (4-브로모-2-클로로페닐)(시클로프로필)메탄온을 참조예 32-(1), (2) 및 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, {3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]페닐}메탄올을 수득하였다.
Figure pct00189
참조예 38:
{4-[시클로부틸(디플루오로)메틸]페닐}메탄올의 제조
Figure pct00190
테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (112 ㎕, 2.76 mmol) 중의 에틸 4-[시클로부틸(디플루오로)메틸]벤조에이트 (WO2005/032465 의 방법에 따라 합성함, 140 mg, 0.55 mmol) 의 용액에, 수소화붕소리튬 (60 mg, 2.75 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액에 0℃ 에서 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 {4-[시클로부틸(디플루오로)메틸]페닐}메탄올 (111 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
APCI-MS m/z:230[M+NH4]+.
참조예 39:
1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(히드록시메틸)페닐]에탄올의 제조
Figure pct00191
(1) 테트라히드로푸란 (5.2 mL) 중의 (4-브로모페닐)(시클로프로필)메탄온 (587 mg, 2.60 mmol) 의 용액에, 분자체 4Å (500 mg), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 (772 ㎕, 5.20 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 용액, 1 mol/L, 3.9 mL, 3.90 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 규조토를 통해 여과한 후, 여기에 1 mol/L 염산 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 20:1→5:1) 로 정제하여, 1-(4-브로모페닐)-1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로에탄올 (747 mg, 97%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:353/355[M+CH3COO]-.
(2) 상기 화합물 (747 mg, 2.53 mmol) 을 참조예 6-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 1-시클로프로필-2,2,2-트리플루오로-1-[4-(히드록시메틸)페닐]에탄올 (112 mg, 18%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:353/355[M-H]-.
참조예 40:
{4-[(트리플루오로메톡시)메틸]페닐}메탄올의 제조
Figure pct00192
(1) N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 4-[(트리플루오로메톡시)메틸]벤조산 (500 mg, 2.27 mmol) 의 용액에, 요오도메탄 (300 ㎕, 4.82 mmol) 및 탄산칼륨 (1000 mg, 7.24 mmol) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 99:1→80:20) 로 정제하여, 메틸 4-[(트리플루오로메톡시)메틸]벤조에이트 (453 mg, 85%) 를 담갈색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:235[M+H]+.
(2) 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (130 ㎕, 3.20 mmol) 중의 상기 화합물 (450 mg, 1.92 mmol) 의 용액에, 수소화붕소리튬 (70 mg, 3.20 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 0℃ 에서 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 85:15) 로 정제하여, {4-[(트리플루오로메톡시)메틸]페닐}메탄올 (239 mg, 60%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:224[M+NH4]+.
참조예 41:
1,1,1-트리플루오로-2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]프로판-2-올의 제조
Figure pct00193
(1) N,N-디메틸아세트아미드 (22 mL) 및 메탄올 (7 mL) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)에탄온 (1.00 g, 4.5 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.12 g, 0.54 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.50 g, 0.90 mmol) 의 혼합 용액에, 트리에틸아민 (1.3 mL, 9.2 mmol) 을 첨가하였다. 상기 반응 용액을 일산화탄소 분위기 하에서, 90℃ 에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액을 규조토 및 실리카겔을 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→60:40) 로 정제하여, 메틸 4-아세틸-3-플루오로벤조에이트 (0.83 g, 93%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:194[M+H]+.
(2) 테트라히드로푸란 (8.4 mL) 중의 상기 화합물 (825 mg, 4.21 mmol) 의 용액에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 (1240 ㎕, 8.41 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 용액, 1 mol/L, 6.3 mL, 6.31 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 1 mol/L 염산 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 상분리기 (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→60:40) 로 정제하여, 메틸 3-플루오로-4-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)벤조에이트 (650 mg, 58%) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
ESI-MS m/z:324[M-H]-.
(3) 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 상기 화합물 (648 mg, 2.43 mmol) 의 용액에, 수소화알루미늄리튬 (110 mg, 2.92 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액에 0℃ 에서 물 및 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 상분리기 (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 80:20→40:60) 로 정제하여, 1,1,1-트리플루오로-2-[2-플루오로-4-(히드록시메틸)페닐]프로판-2-올 (494 mg, 85%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:256[M+NH4]+.
참조예 42:
2-[2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올의 제조
Figure pct00194
(1) N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 4-아세틸-3-클로로벤조산 (Tetrahedron 1988, 44, 1631 의 방법에 따라 합성함, 700 mg, 3.52 mmol) 의 용액에, 탄산칼륨 (974 mg, 7.05 mmol) 및 요오도메탄 (658 ㎕, 10.57 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 상분리기 (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→75:25) 로 정제하여, 메틸 4-아세틸-3-클로로벤조에이트 (707 mg, 94%) 를 담황색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:213/215[M+H]+.
(2) 메틸 4-아세틸-3-클로로벤조에이트를 참조예 41-(2) 및 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, 2-[2-클로로-4-(히드록시메틸)페닐]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 수득하였다.
APCI-MS m/z:272/274[M+NH4]+.
참조예 43:
3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-[4-(히드록시메틸)페닐]부탄-2-올의 제조
Figure pct00195
(1) 테트라히드로푸란 (7.7 mL) 중의 메틸 4-아세틸벤조에이트 (700 mg, 3.85 mmol) 의 용액에, (펜타플루오로에틸)트리메틸실란 (1370 mg, 6.93 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 용액, 1 mol/L, 5.7 ㎕, 5.78 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액에 1 mol/L 염산 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 상분리기 (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→70:30) 로 정제하여, 메틸 4-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-1-히드록시-1-메틸프로필)벤조에이트 (765 mg, 67%) 를 담황색 점성 물질로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:316[M+NH4]+.
(2) 테트라히드로푸란 (13 mL) 중의 상기 화합물 (760 mg, 2.55 mmol) 의 용액에, 수소화붕소리튬 (278 mg, 12.7 mmol) 및 메탄올 (6516 ㎕, 12.7 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 0℃ 에서 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 상분리기 (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0→60:40) 로 정제하여, 3,3,4,4,4-펜타플루오로-2-[4-(히드록시메틸)페닐]부탄-2-올 (580 mg, 84%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:288[M+NH4]+.
참조예 44:
(7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올의 제조
Figure pct00196
(1) 트리플루오로아세트산 (1.1 mL) 중의 6-브로모-4-플루오로인단-1-온 (57 mg, 0.26 mmol) 의 용액에, 트리에틸실란 (103 ㎕, 0.65 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액을 얼음물에 붓고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 상기 유기층을 상분리기 (Varian Inc.) 를 통해 여과한 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 100:0) 로 정제하여, 미정제 6-브로모-4-플루오로인단 (61 mg) 를 황색 오일로서 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(2) 상기 미정제 생성물을 참조예 41-(1) 과 유사한 방식으로 처리하여, 미정제 메틸 7-플루오로인단-5-카르복실레이트를 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
(3) 상기 미정제 생성물을 참조예 43-(2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 미정제 (7-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메탄올을 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
참조예 45:
5-(히드록시메틸)-1-(트리플루오로메틸)인단-1-올의 제조
Figure pct00197
5-브로모인단-1-온을 참조예 41-(1), (2) 및 (3) 과 유사한 방식으로 처리하여, 5-(히드록시메틸)-1-(트리플루오로메틸)인단-1-올을 수득하였다.
APCI-MS m/z:250[M+NH4]+.
참조예 46:
[5-(시클로프로필메틸)피리미딘-2-일]메탄올의 제조
Figure pct00198
(1) 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 2-(메틸티오)피리딘-5-카르브알데히드 (2000 mg, 12.97 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 (28.6 mL) 중의 0.5 mol/L 시클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액을 아르곤 분위기 하에서, -40℃ 에서 첨가하였다. 상기 반응 용액을 동일한 온도에서 10 분 동안 교반한 후, 천천히 0℃ 까지 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 70:30→30:70) 로 정제하여, 시클로프로필[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]메탄올 (822 mg, 32%) 를 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:197[M+H]+.
(2) 클로로포름 (12 mL) 중의 상기 화합물 (815 mg, 4.15 mmol) 의 용액에, 트리에틸실란 (1.99 mL, 12.46 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 반응 용액에 트리플루오로아세트산 (1.54 mL, 20.15 mmol) 을 얼음 냉각 하에서 적가한 후, 상기 혼합물을 천천히 실온까지 가온하고, 4 일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→75:25) 로 정제하여, 5-(시클로프로필메틸)-2-(메틸티오)피리미딘 (229 mg, 31%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:181[M+H]+.
(3) 디클로로메탄 (5 mL) 중의 상기 화합물 (225 mg, 1.25 mmol) 의 용액에, 디클로로메탄 (5 mL) 중의 메타클로로퍼옥시벤조산 (624 mg, 2.50 mmol) 의 용액을 0℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 천천히 실온까지 가온하고, 1 시간 30 분 동안 교반한 후, 여기에 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 70:30→35:65) 로 정제하여, 5-(시클로프로필메틸)-2-(메틸술포닐)피리미딘 (173 mg, 65%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:213[M+H]+.
(4) 디클로로메탄 (4 mL) 중의 상기 화합물 (169 mg, 0.796 mmol) 의 용액에, 시안화테트라부틸암모늄 (235 mg, 0.876 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 용액에 시안화테트라부틸암모늄 (85 mg) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 추가의 3 시간 동안 교반한 후, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 95:5→80:20) 로 정제하여, 미정제 5-(시클로프로필메틸)피리미딘-2-카르보니트릴 (130 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
APCI-MS m/z:160[M+H]+.
(5) 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 상기 미정제 생성물 (125 mg) 의 용액에, 톨루엔 중의 1.0 mol/L 수소화디이소부틸알루미늄의 용액 (0.82 mL) 을 아르곤 분위기 하에서, -78℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액에 메탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 천천히 실온까지 가온하였다. 상기 반응 용액에 6.0 mol/L 염산 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 여기에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 65:35→35:65) 로 정제하여, 미정제 5-(시클로프로필메틸)피리미딘-2-카르브알데히드 (94 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
APCI-MS m/z:163[M+H]+.
(6) 에탄올 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (1 mL) 중의 상기 미정제 생성물 (88 mg) 의 혼합 용액에, 수소화붕소나트륨 (24 mg, 0.643 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, 상기 반응 용액에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 50:50→0:100) 로 정제하여, [5-(시클로프로필메틸)피리미딘-2-일]메탄올 (24 mg) 을 무색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:165[M+H]+.
참조예 47:
(5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00199
(1) 에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (500 mg, 2.17 mmol), 탄산칼륨 (450 mg, 3.25 mmol), 요오도에탄 (260 ㎕, 3.25 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10.8 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물로 3 회 세정하고, 상기 유기층을 규조토 및 이어서 실리카겔을 통해 여과한 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 에틸 5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (566 mg, 100%) 를 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:252/254[M+H]+.
(2) 디에틸 에테르 (11.1 mL) 중의 상기 화합물 (561 mg, 2.23 mmol) 의 용액에, 수소화알루미늄리튬 (127 mg, 3.34 mmol) 을 0℃ 에서 분할하여 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물 (127 ㎕), 15% 수산화나트륨 수용액 (127 ㎕) 및 물 (381 ㎕) 을 연속하여 첨가한 후, 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하였다. 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→3:2) 로 정제하여, 상기 표제 화합물 (5-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)메탄올 (429 mg, 92%) 을 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:210/212[M+H]+.
참조예 48:
(6-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00200
에틸 6-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 참조예 47-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 상기 표제 화합물 (6-클로로-1-에틸-1H-인돌-2-일)메탄올을 수득하였다.
APCI-MS m/z:210/212[M+H]+.
참조예 49:
(4-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00201
4-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 및 요오도메탄을 참조예 47-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 상기 표제 화합물 (4-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)메탄올을 수득하였다.
APCI-MS m/z:196/198[M+H]+.
참조예 50:
(1-시클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00202
(1) 메틸 1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.00 g, 5.71 mmol), 시클로프로필보론산 (981 mg, 11.4 mmol), 구리 (II) 아세테이트 (1.04 g, 5.71 mmol), 2,2-바이피리딜 (892 mg, 5.71 mmol), 탄산나트륨 (1.21 g, 11.4 mmol) 및 1,2-디클로로에탄 (15.0 mL) 의 혼합물을 70℃ 에서 19 시간 동안 교반하였다. 그 후, 여기에 시클로프로필보론산 (981 mg, 11.4 mmol) 및 탄산나트륨 (1.21 g, 11.4 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 8 시간 동안 교반한 후, 여기에 시클로프로필보론산 (981 mg, 11.4 mmol), 탄산나트륨 (1.21 g, 11.4 mmol), 구리 (II) 아세테이트 (1.04 g, 5.71 mmol) 및 2,2-바이피리딜 (892 mg, 5.71 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 70℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 정치시켜 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 상기 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 19:1→17:3) 로 정제하여, 에틸 1-시클로프로필-1H-인돌-2-카르복실레이트 (882 mg, 72%) 를 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:216[M+H]+.
(2) 톨루엔 (20.1 mL) 중의 상기 화합물 (865 mg, 4.02 mmol) 의 용액에, 톨루엔 중의 1.01 mol/L 수소화디이소부틸알루미늄의 용액 (9.94 mL, 10.0 mmol) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 상기 혼합물을 -78℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 mol/L 염산의 첨가에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 상기 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 9:1→7:3) 로 정제하여, (1-시클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올 (708 mg, 94%) 을 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:188[M+H]+.
참조예 51:
(5-클로로-1-시클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00203
에틸 5-클로로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 참조예 50-(1) 및 (2) 와 유사한 방식으로 처리하여, 상기 표제 화합물 (5-클로로-1-시클로프로필-1H-인돌-2-일)메탄올을 수득하였다.
APCI-MS m/z:222/224[M+H]+.
참조예 52:
(1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)메탄올의 제조
Figure pct00204
테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 1-메틸인돌린-6-카르복실산 (321 mg, 1.80 mmol) 의 용액에, N,N'-카르보디이미다졸 (309 mg, 1.89 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 50℃ 에서 15 분 동안 교반한 후, 0℃ 까지 냉각시켰다. 그 후, 여기에 물 (1 mL) 및 나트륨 히드로보레이트 (204 mg, 5.40 mmol) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여기에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 5:1→1:1) 로 정제하여, (1-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)메탄올 (245 mg, 83%) 을 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:164[M+H]+.
참조예 53:
tert-부틸 3-클로로-6-(히드록시메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00205
(1) 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 메틸 3-클로로-1H-인다졸-6-카르복실레이트 (891 mg, 4.2 mmol) 의 용액을 -78℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 수소화디이소부틸알루미늄 (테트라히드로푸란 용액, 1 mol/L, 12.7 mL, 12.6 mmol) 을 동일한 온도에서 적가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, (3-클로로-1H-인다졸-6-일)메탄올 (344 mg, 45%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:183/185[M+H]+.
(2) 디클로로메탄 (15 mL) 중의 상기 화합물 (270 mg, 1.50 mmol) 의 용액에, 디-t-부틸 디카르보네이트 (323 mg, 1.50 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 상기 혼합물을 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (5 mg, 촉매량) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산→헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여, tert-부틸 3-클로로-6-(히드록시메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트 (356 mg, 85%) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:283/285[M+H]+.
참조예 54:
(4,6-디플루오로-1-벤조티엔-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00206
(1) N,N-디메틸포름아미드 (63 mL) 중의 2,4,6-트리플루오로벤즈알데히드 (5.00 g, 31.2 mmol) 및 탄산칼륨 (5.61 g, 40.6 mmol) 의 현탁액에, 에틸 티오글리콜레이트 (3.40 g, 28.3 mmol) 를 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 60℃ 에서 6 시간 동안 가열하여 교반하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 97:3→93:7) 로 정제하여, 에틸 4,6-디플루오로-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (1.95 g, 29%) 를 담황색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:243[M+H]+.
(2) 디에틸 에테르 (21 mL) 중의 상기 화합물 (1000 mg, 4.13 mmol) 의 용액에, 수소화알루미늄리튬 (235 mg, 6.19 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, 0℃ 에서 분할하여 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 물 (0.24 mL) 및 15% 수산화나트륨 수용액 (0.24 mL) 을 얼음 냉각 하에서 첨가한 후, 여기에 추가의 물 (0.72 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 상기 불용성 물질을 여과해내고, 디에틸 에테르로 세정한 후, 상기 여과액을 상기 세정액과 조합하고, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 헥산-디이소프로필 에테르로 세정하여, (4,6-디플루오로-1-벤조티엔-2-일)메탄올 (731 mg, 88%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00207
참조예 55:
(5,7-디플루오로-1-벤조티엔-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00208
(1) 디클로로메탄 (20 mL) 중의 5,7-디플루오로-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (WO2003/055878 의 방법에 따라 합성함, 1.95 g, 9.10 mmol), N,O-디메틸히드록시아민 염산염 (977 mg, 10.0 mmol), 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (1.92 g, 10.0 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 (1.35 g, 10.0 mmol) 의 용액에, 트리에틸아민 (1.90 mL, 13.7 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 10% 염산 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 상기 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 5,7-디플루오로-N-메톡시-N-메틸-1-벤조티오펜-2-카르복사미드 (2.48 g) 를 무색 고체로서 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
APCI-MS m/z:258[M+H]+.
(2) 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 상기 미정제 생성물 (2.45 g) 의 용액에, 톨루엔 중의 1 mol/L 수소화디이소부틸알루미늄의 용액 (14.3 mL, 14.3 mmol) 을 아르곤 분위기 하에서, -70℃ 에서 적가하였다. 상기 반응 용액을 천천히 -40℃ 까지 가온한 후, 상기 반응 용액에 10% 염산 용액 (50 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 유기층을 포화 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜, 5,7-디플루오로-1-벤조티오펜-2-카르브알데히드 (1.67 g, 92%, 2 단계에 대한 수율) 를 무색 고체로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:213[M+H+MeOH-H2O]+.
(3) 메탄올 (25 mL) 중의 상기 화합물 (1000 mg, 5.05 mmol) 의 용액에, 수소화붕소나트륨 (383 mg, 10.1 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트 = 90:10→70:30) 로 정제하여, (5,7-디플루오로-1-벤조티엔-2-일)메탄올 (933 mg, 92%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00209
참조예 56:
(7-클로로-1-벤조티엔-2-일)메탄올의 제조
Figure pct00210
테트라히드로푸란 (17 mL) 중의 7-클로로-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (Journal of Chemical Society Perkin Trans. 1, 1984, 385 의 방법에 따라 합성함, 1.00 g, 4.70 mmol) 의 용액에, 테트라히드로푸란 중의 0.95 mol/L 보란-테트라히드로푸란 착물의 용액 (9.90 mL, 9.41 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 상기 반응 용액에 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 용매를 제거하였다. 상기 수득한 잔류물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물을 헥산-디이소프로필 에테르로 세정하여, (7-클로로-1-벤조티엔-2-일)메탄올 (842 mg, 90%) 을 무색 분말로서 수득하였다.
APCI-MS m/z:216/218[M+NH4]+.
참조예 57:
5-(트리플루오로메톡시)인단-1-올의 제조
Figure pct00211
European Journal of Organic Chemistry, 1999, p. 1775 (Eur . J. Org . Chem. 1999, 1775) 의 방법과 유사한 방식으로 수득한 (2S)-1-(1,3,2-디옥사보롤란-2-일옥시)-3-메틸-1,1-디페닐부탄-2-아민 (33 mg, 0.1 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중에 현탁시킨 후, 여기에 보란 디메틸술피드 착물 (10 mol/L, 0.1 mL, 1 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반한 후, 여기에 US6,159,996 의 방법과 유사한 방식으로 수득한 5-트리플루오로메톡시인단-1-온 (0.217 g, 1 mmol) 을 1 시간에 걸쳐 분할하여 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 5℃ 까지 냉각시킨 후, 여기에 메탄올 (2 mL) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 반응 용액을 농축시키고, 여기에 클로로포름을 첨가하였다. 상기 클로로포름 용액을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 클로로포름으로 3 회 추출하고, 상기 유기층을 포화 염수로 세정하였다. 상기 수득물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 상기 수득한 잔류물에 디에틸 에테르 및 헥산을 첨가하고, 상기 형성된 백색 고체를 여과해 내었다. 상기 여과액을 농축시켜, 미정제 5-(트리플루오로메톡시)인단-1-올 (62.5 mg) 을 수득하였다. 상기 수득물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
약리학적 실험
1. TRPM8 억제 검정
시험 화합물:
실시예의 화합물들을 TRPM8 억제 검정에 사용하였다.
방법:
화합물의 기능적 활성을 Ca2 + 감응성 형광 염료를 사용하여 세포내 칼슘 농도의 변화를 측정함으로써 결정하였다. 형광 신호의 변화는 하마마쓰 포토닉스 기능성 약물 스크리닝 시스템 (Hamamatsu Photonics's Functional Drug Screening System (FDSS)) 에 의한 세포 이미지화 기술에 따라 모니터링하였다. 세포내 Ca2+ 농도의 증가는 멘톨을 이용한 활성화에 의해 용이하게 검출하였다.
인간 TRPM8 을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 플라스크에서 성장시켰다. 검정일에, 상기 배양 매질을 제거하고, 세포를 포스페이트-완충 염수 (PBS) 로 세정하고, 2 mM 에틸렌디아민테트라아세트산, 2나트륨 염 (EDTA, 2Na) 함유 PBS 와 함께 수확하였다. 그 후, 상기 세포를 3 μM Fura-2AM 및 0.01% Pluronic F-127 함유 검정 완충액과 함께 60 분 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 웰 당 20,000 내지 50,000 개의 현탁된 세포를 각각의 웰에서 시험 화합물 (다양한 농도에서) 과 함께 37 ℃ 에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 100 μM 멘톨에 의해 유발된 세포내 Ca2 + 의 변화를 FDSS 를 사용하여 2 분 동안 측정하였다. IC50 값을 4-점 농도-반응 연구로부터 결정하였다. 각각의 데이터 지점에 대하여 4 번 반복한 웰의 평균을 사용하여 곡선을 생성하였다.
결과:
하기 표 19 에 각각의 시험 화합물의 IC50 값을 나타내었다.
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
2. 래트에서의 생체내 TRPM8 길항적 검정
시험 화합물:
실시예의 화합물들을 래트에서의 TRPM8 길항적 검정에 사용하였다.
방법:
화합물의 길항적 활성을 래트에서의 약물 금단으로 인한 경련 ("wet-dog" shakes (WDS)) 모델로 평가하였다. 래트는 멘톨, TRPM8 작용제에 반응하여 경련 거동을 나타내었다. 멘톨 투여 전 TRPM8 길항제로의 래트의 사전 처리는 상기 관찰된 경련 거동을 억제하였다.
Sprague Dawley (SD) 수컷 래트에서 멘톨 유도 경련 거동을 예방하는 TRPM8 길항제의 능력을 평가하기 위하여, 시험 화합물 (3 mg/kg, po (경구), 0.5% 메틸 셀룰로오스 중; N = 3-4/군) 을 멘톨 투여 (50 mg/kg, ip (복강내), 10% 마크로골 (Macrogol) 15 히드록시스테아레이트/염수 중) 1 시간 전에 투여하였다. 자발적 WDS 를 멘톨 투여 5 분 후 계수하였다. 비히클 처리와 관련된 상기 자발적 WDS 거동의 억제를 % 억제로서 표시하고, 하기와 같이 계산하였다: % 억제 = [1-(처리 WDS 수/비히클 WDS 수)] x100.
결과:
하기 표 20 에 3mg/kg 에서의 각각의 시험 화합물의 % 억제를 나타내었다.
Figure pct00218
산업상 이용가능성
본 발명의 화합물 (I) 은 TRPM8 과 관련된 각종 질환 (예컨대, 신경병증성 통증과 같은 만성 통증 (바람직하게는, 냉각 이질통 또는 당뇨병성 신경병증에 의해 야기되는 신경병증성 통증)) 의 예방 및 치료에 유용하다.

Claims (13)

  1. 하기 일반식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00219

    [식 중,
    고리 A 는 (a) 벤젠과 축합된 피리딘; 또는 (b) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클과 축합된 피리딘으로 구성된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이고, 고리 A 는 고리 A 를 구성하는 피리딘 고리의 질소 원자에 인접한 탄소 원자 상에서 술포닐아미노 부분과 결합하고,
    고리 B 는 (a) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소; (b) 모노시클릭 또는 바이시클릭 지환식 탄화수소; (c) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클; 또는 (d) 모노시클릭 또는 바이시클릭 비(非)방향족 헤테로사이클이고,
    고리 C 는 (a) 벤젠; 또는 (b) 모노시클릭 방향족 헤테로사이클이고,
    R1 은 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; (e) 임의로 치환된 페닐; (f) 할로겐; 또는 (g) 니트릴이고,
    R2a, R2b, R2c 및 R2d 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; (e) 임의로 치환된 페닐; (f) 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (g) 임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; (h) 할로겐; 또는 (i) 니트릴이고,
    R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) 임의로 치환된 알킬; (c) 임의로 치환된 시클로알킬; (d) 임의로 치환된 알콕시; (e) 임의로 치환된 시클로알콕시; (f) 임의로 치환된 페닐; (g) 임의로 치환된 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (h) 임의로 치환된 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; (i) 임의로 치환된 페녹시; (j) 할로겐; 또는 (k) 히드록시이거나, 또는
    R3a, R3b, R3c 및 R3d 로부터 선택되는 2 개의 치환기는 서로 조합되어 옥소를 형성하고,
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) 알킬; (c) 할로게노알킬; (d) 시클로알킬; 또는 (e) 할로게노시클로알킬이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접한 탄소 원자와 함께 이의 말단에서 서로 조합되어 모노시클릭 지환식 탄화수소를 형성하고,
    n 은 0, 1 또는 2 이고,
    X 는 카르복시, 알콕시카르보닐, 히드록시알킬, 임의로 치환된 아미노카르보닐, 또는 임의로 치환된 알카노일임].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
    식 중, R1 은 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 옥소 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; (e) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐; (f) 할로겐; 또는 (g) 니트릴이고,
    R2a, R2b, R2c 및 R2d 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬, 할로겐, 옥소 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C1-C6 알콕시, C3-C7 시클로알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; (e) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐; (f) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (g) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; (h) 할로겐; 또는 (i) 니트릴이고,
    R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 및 할로게노시클로알킬은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 페닐, 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 페닐, 방향족 헤테로시클릭기 및 비방향족 헤테로시클릭기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 옥소 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬 및 할로게노시클로알킬은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 페닐, 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 (여기서, 상기 페닐, 방향족 헤테로시클릭기 및 비방향족 헤테로시클릭기는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; (e) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알콕시; (f) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐; (g) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 5 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기; (h) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 4 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기; (i) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 할로게노시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 페녹시; (j) 할로겐; 또는 (k) 히드록시이거나, 또는
    R3a, R3b, R3c 및 R3d 로부터 선택되는 2 개의 치환기는 서로 조합되어 옥소를 형성하고,
    R5 및 R6 은 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C1-C6 알킬; (c) C1-C6 할로게노알킬; (d) C3-C7 시클로알킬; 또는 (e) C3-C7 할로게노시클로알킬이거나, 또는 R5 및 R6 은 인접한 탄소 원자와 함께 이의 말단에서 서로 조합되어 3 내지 7-원 모노시클릭 지환식 탄화수소를 형성하고,
    X 는 (a) 카르복시; (b) C1-C6 알콕시카르보닐; (c) 히드록시-C1-C6 알킬; (d) 질소 원자가 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 니트릴로부터 선택되는 1 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 아미노카르보닐; 또는 (e) 1 내지 3 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C2-C7 알카노일임.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중, 고리 A 는 퀴놀린, 이소퀴놀린 또는 피롤로피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 중, 고리 A, R1, R2a, R2b, R2c 및 R2d 는 서로 조합되어 하기 화학식의 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00220

    [식 중, Y 및 Z 중 하나는 CR2d 이고, 다른 하나는 화학 결합임].
  5. 제 4 항에 있어서, 식 중, 고리 C 는 벤젠이고, X 는 카르복시이고, 아미노술포닐 부분에 대하여 4-위치에서 고리 C 와 결합하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물.
  6. 제 5 항에 있어서, 식 중, 고리 B 는 (a) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소; 또는 (b) 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 헤테로사이클이고,
    n 은 0 또는 1 인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물.
  7. 제 6 항에 있어서, 식 중, 하기 부분 구조
    Figure pct00221

    는 하기 화학식 (A) 의 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00222
    .
  8. 제 6 항에 있어서, 식 중, 하기 부분 구조
    Figure pct00223

    는 하기 화학식 (B) 의 기인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
    Figure pct00224
    .
  9. 제 6 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
    식 중, R1 은 (a) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (b) C3-C7 시클로알킬; (c) C1-C6 알콕시; 또는 (d) 할로겐이고,
    R2a, R2b 및 R2c 는 수소이고,
    R2d 는 (a) 수소; (b) 1 내지 7 개의 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C3-C7 시클로알킬; 또는 (d) C1-C6 알콕시이고,
    R3a 및 R3b 는 각각 독립적으로 (a) 수소; (b) C3-C7 시클로알킬 (여기서, 상기 시클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로게노알킬로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있음), C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬; (c) C1-C6 알킬, C1-C6 할로게노알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C3-C7 시클로알킬; (d) C3-C7 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로게노알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 1 내지 7 개의 기에 의해 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알콕시; 또는 (e) 할로겐이고,
    R3c 및 R3d 는 수소이고,
    R5 및 R6 는 수소이고,
    n 은 1 임.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
    4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-{[[3-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-{[[4-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-({(3-메틸퀴놀린-2-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-{[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질](3-메틸퀴놀린-2-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[(4-t-부틸벤질)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[[4-(시클로프로필메틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤질](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)(2-나프틸메틸)아미노]술포닐}벤조산;
    4-({(1-메톡시-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-({(4-클로로이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-{[(4-메틸이소퀴놀린-3-일)(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일메틸)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일메틸)(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[[(1,1-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[[(2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[[(3,3-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[[(1-벤조티오펜-2-일)메틸](4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-({(1,4-디메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산; 및
    4-({(4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(2,2,2-트리플루오로-1-메톡시-1-메틸에틸)벤질]아미노}술포닐)벤조산.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물:
    4-({(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-({(1-메톡시-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-({(1-이소프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-{[{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤질}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}술포닐)벤조산;
    4-{[{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤질}(1-시클로프로필-4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[{4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-3-플루오로벤질}(4-메틸이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-({[4-(트리플루오로메톡시)벤질][4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조산;
    4-[((4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일){[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]메틸}아미노)술포닐]벤조산;
    4-{[{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤질}(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-{[{4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-3-플루오로벤질}(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)아미노]술포닐}벤조산;
    4-({(4-시클로프로필이소퀴놀린-3-일)[5-(트리플루오로메톡시)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노}술포닐)벤조산;
    4-({{3-클로로-4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]벤질}[4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조산; 및
    4-({{4-[시클로프로필(디플루오로)메틸]-3-플루오로벤질}[4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-3-일]아미노}술포닐)벤조산.
  12. 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물을 활성 성분으로서 포함하는 약학적 조성물.
  13. 약제의 제조에 있어서의 제 1 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 전구약물의 용도.
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