KR20050106430A - 대식세포 이동 억제 인자의 억제제 및 그의 식별 방법 - Google Patents
대식세포 이동 억제 인자의 억제제 및 그의 식별 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050106430A KR20050106430A KR1020057014944A KR20057014944A KR20050106430A KR 20050106430 A KR20050106430 A KR 20050106430A KR 1020057014944 A KR1020057014944 A KR 1020057014944A KR 20057014944 A KR20057014944 A KR 20057014944A KR 20050106430 A KR20050106430 A KR 20050106430A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- substituted
- heterocycle
- aryl
- heterocyclealkyl
- heterocyclaryl
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 131
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 113
- 102000009073 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Human genes 0.000 title description 8
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 title description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 102000034655 MIF Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108060004872 MIF Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 361
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 316
- 125000005354 acylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 301
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 301
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 273
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 192
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 182
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 170
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 157
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 149
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 143
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 98
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 40
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 36
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 15
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 11
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 10
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 10
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 170
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 155
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 107
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 75
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 58
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 58
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 57
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 57
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 52
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 51
- -1 secondary-butyl Chemical group 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 35
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 35
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 28
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 28
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 28
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 24
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 24
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 24
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 22
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 20
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 20
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 19
- 239000013386 metal-inorganic framework Substances 0.000 description 19
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 18
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 18
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 17
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 13
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 13
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 12
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 10
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 8
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 8
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 7
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 7
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 7
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 7
- BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N keto-phenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 BTNMPGBKDVTSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 7
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 7
- LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCO)C=C1 LBCZOTMMGHGTPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KKADPXVIOXHVKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 5
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 5
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 5
- KUKGMDPEGDZCTL-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl(thiophen-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CSC=1C(=O)N1CCNCC1 KUKGMDPEGDZCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 4
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-VFUOTHLCSA-N 2-amino-2-deoxy-beta-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- APNAMDOVTAOXEO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-oxoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C(=O)C(C#N)=C(Cl)C2=CC=CC=C21 APNAMDOVTAOXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- ILKBCNCOHCVFDU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 ILKBCNCOHCVFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N isatoic anhydride Chemical class NC1=CC=CC=C1CO VYFOAVADNIHPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 238000010232 migration assay Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 4
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 3
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 3
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 3
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SLAMLWHELXOEJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YFTGOBNOJKXZJC-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(O)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 YFTGOBNOJKXZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 3
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- VJNCICVKUHKIIV-ZCFIWIBFSA-N D-dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N[C@@H](C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 3
- 108010025815 Kanamycin Kinase Proteins 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 3
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 3
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 3
- ZSBPSGGAFGKJIM-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC1CCCCC1 ZSBPSGGAFGKJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 3
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 3
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 3
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 3
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 2
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 2
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- 239000012110 Alexa Fluor 594 Substances 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 2
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 2
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 2
- ZIRFVNYCSRASDJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C=C1)N(COC2)C Chemical class CC1=CC2=C(C=C1)N(COC2)C ZIRFVNYCSRASDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 2
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 101000950847 Homo sapiens Macrophage migration inhibitory factor Proteins 0.000 description 2
- 101001011645 Homo sapiens Muellerian-inhibiting factor Proteins 0.000 description 2
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 2
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229960001102 betamethasone dipropionate Drugs 0.000 description 2
- CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N betamethasone dipropionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CIWBQSYVNNPZIQ-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 2
- 229960004311 betamethasone valerate Drugs 0.000 description 2
- SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N betamethasone valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O SNHRLVCMMWUAJD-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 2
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004703 clobetasol propionate Drugs 0.000 description 2
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 2
- 238000000749 co-immunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 2
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 2
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 2
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 2
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 2
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 2
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 2
- 238000000198 fluorescence anisotropy Methods 0.000 description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 102000034238 globular proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005896 globular proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000057097 human MIF Human genes 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000037041 intracellular level Effects 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000001466 metabolic labeling Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000009003 standardized kity Methods 0.000 description 2
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- HQVOCUUMNJZXKD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(thiophene-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CS1 HQVOCUUMNJZXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N (S)-ropivacaine Chemical compound CCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C ZKMNUMMKYBVTFN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEDYLSBXWDVLNS-UHFFFAOYSA-N 1,6-dimethyl-2-oxo-4-piperazin-1-ylquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N(C)C(=O)C(C#N)=C1N1CCNCC1 XEDYLSBXWDVLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCCMKQXOTJZWHP-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-ylmethyl)piperazine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=COC=1CN1CCNCC1 OCCMKQXOTJZWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNYYBRLIKSAUBU-UHFFFAOYSA-N 1-(thiophen-2-ylmethyl)piperazine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.C=1C=CSC=1CN1CCNCC1 DNYYBRLIKSAUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- YUOFSBJGDQTXFI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C(=O)OC(=O)C2=CC=CC=C21 YUOFSBJGDQTXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADTHYHAJOZSTEX-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-[4-(furan-2-carbonyl)piperazin-1-yl]-6-methyl-2-oxoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2OC=CC=2)C2=CC(C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 ADTHYHAJOZSTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCYQHJCZDPMLQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-chloro-6-methyl-2-oxoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=C(Cl)C2=CC(C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 BZCYQHJCZDPMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXUWKAGJVAFBPQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-chloro-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 IXUWKAGJVAFBPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHHIKELUTRCXTF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-chloro-n-cyclohexyl-4-hydroxy-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C2=CC=C(Cl)C=C2C(O)=C1C(=O)NC1CCCCC1 VHHIKELUTRCXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLSKOBVSCHOSL-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-fluoro-2-oxo-4-[4-(thiophene-2-carbonyl)piperazin-1-yl]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=C(N2CCN(CC2)C(=O)C=2SC=CC=2)C2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 ZXLSKOBVSCHOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKHMNPKXDWWKP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-methyl-2-oxo-4-piperazin-1-ylquinoline-3-carbonitrile Chemical compound O=C1C(C#N)=C(N2CCNCC2)C2=CC(C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 CBKHMNPKXDWWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXOQIWJOVZLEJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-methyl-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2=CC(C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 IGXOQIWJOVZLEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 NBUUUJWWOARGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound NCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO AXAVXPMQTGXXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WONRDHPFOHAWOG-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=C(Cl)C=CC2=C1 WONRDHPFOHAWOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTQCTFLHZSWQEA-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[hydroxymethyl(propan-2-yl)amino]propane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)N(CO)CC(O)CS(O)(=O)=O JTQCTFLHZSWQEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 2516-95-2 Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1[N+]([O-])=O ZKUYSJHXBFFGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDTQUVPXSUZSAS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-1h-quinolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(Cl)C(=O)NC2=C1 UDTQUVPXSUZSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006027 3-methyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHIMMUSVGAIJDU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-2-oxoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C(=O)C(C#N)=C(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C21 ZHIMMUSVGAIJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJLTYBKFNVMTA-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(Cl)=C(C#N)C(=O)N(C)C2=C1 XUJLTYBKFNVMTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWNQPEVIEDNHKA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C#N)C(=O)N(C)C2=C1 QWNQPEVIEDNHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRRSIFNWHCKMSW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-nitrobenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(O)=O)=C1 QRRSIFNWHCKMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFCPUCIOVFWEZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1C(=O)OC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 BPFCPUCIOVFWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYQFJMYJVJRSGP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 MYQFJMYJVJRSGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBNYIVWDMIACN-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-2-oxo-4-[4-(thiophene-2-carbonyl)piperazin-1-yl]quinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(=O)N(C)C2=CC=C(F)C=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CS1 HPBNYIVWDMIACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAOELZTIRJPBO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-2-oxo-4-piperazin-1-ylquinoline-3-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(=O)N(C)C2=CC=C(F)C=C2C=1N1CCNCC1 QNAOELZTIRJPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUSMUQJGHKJVPW-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2,4-dihydro-1H-3,1-benzoxazine Chemical class C1C2=C(C=CC(=C2)F)NCO1 DUSMUQJGHKJVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUKGMPDKTCOOBP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,4-dihydro-1h-3,1-benzoxazine Chemical class N1COCC2=CC(C)=CC=C21 JUKGMPDKTCOOBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M Arachidonate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC([O-])=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-M 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101710154607 Azurocidin Proteins 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- LOYTUFQOTJYLPX-UHFFFAOYSA-N C1=CC=[Si]C=C1 Chemical compound C1=CC=[Si]C=C1 LOYTUFQOTJYLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000010831 Cytoskeletal Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037414 Cytoskeletal Proteins Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102100031788 E3 ubiquitin-protein ligase MYLIP Human genes 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000024659 Hemostatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001052035 Homo sapiens Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001050288 Homo sapiens Transcription factor Jun Proteins 0.000 description 1
- 101800000120 Host translation inhibitor nsp1 Proteins 0.000 description 1
- 108010070875 Human Immunodeficiency Virus tat Gene Products Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VJNCICVKUHKIIV-LURJTMIESA-N L-dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N[C@H](C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 101800000517 Leader protein Proteins 0.000 description 1
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101001033286 Mus musculus Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101000648740 Mus musculus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 102100030856 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 description 1
- KJMRWDHBVCNLTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylisatoic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)N(C)C2=C1 KJMRWDHBVCNLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 101800000512 Non-structural protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102100027584 Protein c-Fos Human genes 0.000 description 1
- 108010071563 Proto-Oncogene Proteins c-fos Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical class [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N Remifentanil Chemical compound C1CN(CCC(=O)OC)CCC1(C(=O)OC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 ZTVQQQVZCWLTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 101710101607 Toxic shock syndrome toxin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- WPVFJKSGQUFQAP-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl] 2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COC(CO)COC(=O)C(N)C(C)C)C=N2 WPVFJKSGQUFQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005257 alkyl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005197 alkyl carbonyloxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940114078 arachidonate Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 1
- SARLAKSPUJWQHN-UHFFFAOYSA-N azanylidyne-[hydroxy(nitrosulfonyl)amino]methane Chemical compound N#CN(O)S(=O)(=O)[N+]([O-])=O SARLAKSPUJWQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000383 azatadine Drugs 0.000 description 1
- SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N azatadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 SEBMTIQKRHYNIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000004781 brain capillary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N calcein am Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(C)=O)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CN(CC(=O)OCOC(C)=O)CC(=O)OCOC(=O)C)C(OC(C)=O)=C1 BQRGNLJZBFXNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940041537 carbinoxamine / pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 229960002881 clemastine Drugs 0.000 description 1
- YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N clemastine Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CCO[C@@](C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNNUSGIPVFPVBX-NHCUHLMSSA-N 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N desflurane Chemical compound FC(F)OC(F)C(F)(F)F DPYMFVXJLLWWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003537 desflurane Drugs 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N dexchlorpheniramine Chemical compound C1([C@H](CCN(C)C)C=2N=CC=CC=2)=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960001882 dexchlorpheniramine Drugs 0.000 description 1
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 125000004342 dicyclopropylmethyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 108010051081 dopachrome isomerase Proteins 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SALBMSZSICSIMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-4-hydroxy-6-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(C)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 SALBMSZSICSIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKXWNELVRJBNMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-benzyl-6-fluoro-4-hydroxy-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound O=C1C(C(=O)OCC)=C(O)C2=CC(F)=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 OKXWNELVRJBNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPSQOKNZEHUITC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 JPSQOKNZEHUITC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUUDWZRPEAKTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-fluoro-4-hydroxy-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C(O)C2=C1 PUUDWZRPEAKTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002795 fluorescence method Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 1
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N hexanamide Chemical compound CCCCCC(N)=O ALBYIUDWACNRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000043635 human AZU1 Human genes 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037450 immune related reaction Effects 0.000 description 1
- 238000010820 immunofluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 102000028557 immunoglobulin binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091009323 immunoglobulin binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000002621 immunoprecipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012742 immunoprecipitation (IP) buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 108010088383 interleukin-6 receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005468 isobutylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000003600 isomerase activity assay Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000037806 kidney injury Diseases 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000002714 localization assay Methods 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 229940106885 marcaine Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N mebendazole Chemical compound [CH]1C2=NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 BAXLBXFAUKGCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003439 mebendazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N mepivacaine Chemical compound CN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C INWLQCZOYSRPNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002409 mepivacaine Drugs 0.000 description 1
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940101563 micatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000005996 muscular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N n,n-dichlorotriazin-4-amine Chemical compound ClN(Cl)C1=CC=NN=N1 ZTLGJPIZUOVDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YVNKKLYVJJZEIJ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-4-hydroxy-1,6-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC(C)=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)NC1CCCCC1 YVNKKLYVJJZEIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 1
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M naproxen sodium Chemical compound [Na+].C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CDBRNDSHEYLDJV-FVGYRXGTSA-M 0.000 description 1
- 229960003940 naproxen sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001703 neuroimmune Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N nitramide Chemical compound N[N+]([O-])=O SFDJOSRHYKHMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005121 nitriding Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000005338 nitrobenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960000988 nystatin Drugs 0.000 description 1
- VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N nystatin A1 Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/CC/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 VQOXZBDYSJBXMA-NQTDYLQESA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960001181 phenazopyridine Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004134 propofol Drugs 0.000 description 1
- OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N propofol Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1O OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005470 propylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229930185107 quinolinone Natural products 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003394 remifentanil Drugs 0.000 description 1
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003660 reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001549 ropivacaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical group C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000004114 suspension culture Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CS1 ZPHGMBGIFODUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N tolnaftate Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(=S)N(C)C1=CC=CC(C)=C1 FUSNMLFNXJSCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004880 tolnaftate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N trans-decahydronaphthalene Natural products C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Natural products Cc1cc2C=CC(=O)Oc2cc1OCC=CC(C)(C)O HFTAFOQKODTIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
MIF 활성과 관련된 병리 상태의 치료를 포함하여, 각종 질환의 치료에 유용성을 갖는 MIF의 억제제를 제공한다. 상기 MIF의 억제제는 하기 화학식 Ia, Ib를 가지며, 그의 입체 이성체, 전구약물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
화학식 Ia 화학식 Ib
상기 식들에서,
n, R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 본 원에 정의된 바와 같다.
MIF의 억제제를 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 조성물뿐만 아니라 그의 사용 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 일반적으로 대식세포 이동 억제 인자(MIF)의 억제제, MIF 억제제의 식별 방법, 및 상기와 같은 억제제의 투여에 의한 MIF-관련 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
대식세포 이동 억제 인자(MIF)인 림포카인은 숙주 방어에서 대식세포 기능의 매개체로서 동정되었으며, 그의 발현은 지연된 과민증, 면역 조절, 염증 및 세포 면역성과 서로 관련이 있다. 문헌[Metz and Bucala, Adv. Immunol. 66:197-223, 1997]을 참조하시오. 크기가 12 내지 13 킬로달톤(kDa)인 대식세포 이동 억제 인자(MIF)는 다수의 포유류 및 조류 종들에서 동정되었다(예를 들어 문헌[Galat et al., Fed. Eur. Biochem. Soc. 319:233-236, 1993; Wistow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:1272-1275, 1993; Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:7522-7526, 1989; Bernhagen et al., Nature 365:756-759, 1993; Blocki et al., Protein Science 2:2095-2102, 1993; and Blocki et al., Nature 360:269-270, 1992]을 참조하시오). MIF 억제제는 또한 2002년 5월 24일자로 출원되어 동시계류중인 미국 특허 출원 제 10/156,650 호(상기의 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용되어 있다)에 개시되어 있다.
MIF는 처음에는 대식세포 이동을 차단할 수 있는 것으로서 특성화되었지만, MIF는 또한 대식세포 부착을 수행하며; 대식세포가 인터류킨-1-베타, 인터류킨-6 및 종양 괴사 인자 알파를 발현하게 하고; HLA-DR(염색체 6 상의 d 유전자 좌에 의해 암호화되고 림프양 세포 상에서 발견되는, d-관련된 인간 백혈구 항원)을 상향 조절하고; 산화 질소 신타제 및 산화 질소 농도를 증가시키고; 인터페론-감마에 의해 수행되는 것과 상이한 기전에 의해, 대식세포를 활성화시켜 내장 리슈만 편모충 종양 세포를 죽이고 마이코플라즈마 아비움 성장을 억제하는 것으로 보인다. MIF는 면역침해 분자로서의 잠재적인 역할 이외에, 불완전 프로인트 또는 리포솜에서 소 혈청 알부민 또는 HIV gp120과 함께 제공 시 항원보강제로서 작용하여 완전 프로인트에 필적할만한 항원 유발된 증식을 유도할 수 있다. 또한, MIF는 글루코코르티코이드 역 조절인자 및 혈관형성 인자로서 개시되었다. 상기는 글루코코르티코이드에 의해 유도되고 억제되지 않는 몇몇 단백질들 중 하나로서, 글루코코르티코이드의 면역억제 효과를 약화시키는 작용을 한다. 상기는 자체로서 글루코코르티코이드의 면역억제 효과를 조절하는 강력한 요소로 판단된다. 따라서, 상기의 활성/유전자 발현이 과잉의 외래 글루코코르티코이드의 투여에 의해 과도하게 유도되는 경우(예를 들어 염증, 면역성 등을 억제하도록 임상적으로 사용이 지시되는 경우), MIF 자체가 염증/면역 반응을 더욱 악화시키기 때문에 현저한 독성이 존재한다. 문헌[Buccala et al., Ann. Rep. Med. Chem. 33:243-252, 1998]을 참조하시오.
MIF는 또한 특정한 수용체를 통해 세포 상에서 작용하며 차례로 erk 인산화 및 MAP 키나제를 포함하는 세포 내 연쇄반응 및 기질 메탈로프로테아제, c-jun(원발암유전자 jun), c-fos(원발암유전자 fos) 및 IL-1 mRNA의 상향 조절을 활성화시키는 것으로 생각되는 반면(Onodera et al., J. Biol. Chem. 275:444-450, 2000 참조), 상기는 또한 적합한 기질(예를 들어, 도파크롬)을 호변이화시키는 그의 능력에 의해 예시되는 내생적인 효소 활성을 갖는다. 더욱이, 상기 효소 활성이 MIF에 대한 생물학적 반응과 상기 단백질의 생체 외 및 생체 내 활성을 매개하는 지의 여부는 불명확하게 남아있다. MIF의 부위 지향된 돌연변이가 충분한 고유 활성은 갖지만 여전히 효소 활성은 갖지 못하는 돌연변이체를 생성시켰으나(Hermanowski-Vosatka et al., Biochemistry 38:12841-12849, 1999), 스와프(Swope) 등은 사이토카인 활성과 MIF에 대한 촉매 부위간의 직접적인 연계를 개시하였다(Swope et al., EMBO J. 17(13):3534-3541, 1998). 따라서, 도파크롬 토오토머라제의 억제를 통한 MIF 활성의 억제를 식별하기 위한 전략이 단독으로 임상적인 가치를 갖는 MIF 활성의 억제제를 초래함은 명확하지 않다. 고 친화성 수용체가 현재 알려져 있지 않기 때문에, MIF의 그의 세포 표면 수용체에 대한 억제를 평가하는 능력 역시 제한된다.
MIF 억제제의 개발에 대한 흥미는 MIF가 대식세포를 감염 부위에 집중시키는 그의 사이토카인 활성 및 세포-매개된 면역성에 대해 잘 알려져 있다는 관찰로부터 유래한다. 더욱이, MIF는 대식세포 부착, 식균 작용 및 종양제거 활성의 매개인자로서 알려져 있다. 문헌[Weiser et al., J. Immunol. 147:2006-2011, 1991]을 참조하시오. 따라서, MIF를 억제시킨 결과 사이토카인, 성장 인자, 케모카인 및 림포카인이 간접적으로 억제된다(그렇지 않으면 상기 대식세포는 염증 부위에 이르게 된다). 인간 MIF cDNA는 T-세포 주로부터 단리되었으며, 활성 형태로서 동종 삼량체를 형성하는 115 개 아미노산 잔기를 갖는 분자 질량 약 12.4 kDa의 단백질을 암호화한다(Weiser et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:7522-7526, 1989). MIF가 처음에는 활성화된 T-세포에서 관찰되었지만, 지금은 간, 폐, 수정체, 난소, 뇌, 심장, 비장, 신장, 근육 등을 포함하는 각종 조직에서 보고되고 있다. 문헌[Takahashi et al., Microbiol. Immunol. 43(1):61-67, 1999]을 참조하시오. MIF의 또 다른 특징은 세포질 세망/골지(ER/골지) 경로를 통한 전형적인 분비를 지향하는 전통적인 선두 서열의 결여(즉, 선두가 없는 단백질)이다.
MIR의 사이토카인 활성을 중화시킴으로써 작용하는 MIF 억제제(및 MIF 억제제의 식별 방법)는 다른 유형의 억제제들에 대해 현저한 이점들을 제공한다. 예를 들어, 단독적인 토오토머라제 활성과 염증 반응간의 연계는 논의의 여지가 있다. 더욱 또한, 세포 내적으로 작용하는 억제제는 관련된 표적에 대한 작용 또는 세포 내부 표적의 활성에 의해 종종 독성이다. 상기 리간드 수용체 복합체의 소 분자 억제제는 최적화 및 개발이 어려울뿐만 아니라, 식별 역시 어렵다. 사이토카인 유사 MIF의 이상적인 억제제는 MIF 자체를 변경시켜 세포로부터 방출 시 효과적으로 중화되는 것이다. 이러한 활성을 갖는 소 분자는 단백질과 약물로서의 화학물질간의 근본적인 차이로 인해 항체보다 탁월하다. MIF 억제제는 2002년 5월 24일자로 출원되어 동시 계류중인 미국 특허 출원 제 10/156,650 호에 개시되어 있다.
도 1은 화합물 200에 대한 THP-1 세포 분석 데이터를 제공한다.
도 2는 화합물 200에 대한 생체 외 토오토머라제 억제 활성 데이터를 제공한다.
도 3은 화합물 203에 대한 생체 외 토오토머라제 억제 활성 데이터를 제공한다.
발명의 요약
MIF는 다양한 조직들로부터 동정되었고 다수의 병적인 사건들과 연관되었기 때문에, 당해 분야에서는 MIF의 억제제를 동정할 필요가 있다. 또한 상기와 같은 억제제를 함유하는 약학 조성물뿐만 아니라, 예를 들어 면역 관련 질환 또는 다른 MIF 유발된 병적인 사건들, 예를 들어 종양 관련된 혈관형성을 치료하기 위한 그의 용도와 관련된 방법이 필요하다. 바람직한 실시태양들은 이러한 요구를 충족시킬 수 있으며 다른 이점들도 또한 제공할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 하기 화학식 Ia 및 Ib를 갖는 화합물, 그의 입체 이성체, 전구약물 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 MIF 억제제를 제공한다:
[화학식 Ia] [화학식 Ib]
상기 식에서,
n, R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 하기에 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양의 MIF 억제제는 광범위한 치료 용도에 대해 유용성을 가지며, 각종 질환, 질병 또는 병적인 증상들, 예를 들어 비 제한적으로 각종 면역 관련 반응, 종양 성장(예를 들어 전립선 암 등), 사구체신염, 염증, 말라리아 빈혈, 패혈성 쇼크, 종양 관련된 혈관형성, 유리체 망막병증, 건선, 이식편 대 숙주 병(조직 거부), 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 중이염, 크론병, 급성 호흡 곤란 증후군, 지연 과민 등의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어 문헌[Metz and Bucala(상기); Swope and Lolis, Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol 139:1-32, 1999; Waeber et al., Diabetes M. Res. Rev. 15(1):47-54, 1999; Nishihira, Int. J. Mol. Med. 2(1):17-28, 1998; Bucala, Ann. N.Y. Acad. Sci. 840:74-82, 1998; Bernhagen et al., J. Mol. Med. 76(3-4):151-161, 1998; Donnelly and Bucala, Mol. Med. Today 3(11):502-507, 1997; Bucala et al., FASEB J. 10(14):1607-1613, 1996]을 참조하시오. 상기와 같은 방법은 유효량의 상기 바람직한 실시태양에 의해 제공된 MIF 억제제들 중 하나 이상을 바람직하게는 약학 조성물의 형태로 상기 MIF의 억제가 필요한 동물에게 투여함을 포함한다. 따라서, 또 다른 실시태양에서, 바람직한 실시태양의 MIF의 하나 이상의 억제제를 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
바람직한 실시태양의 한 가지 전략은 MIF와 접촉시켜 MIF의 형태적인 변화를 유도하고 이렇게 하여 단클론 항체에 대한 면역 반응성을 상실하는 분자를 특성화한다. 이러한 변화는 선별에 의한 확인 시, MIF의 소 분자 억제제를 증명한다. 이러한 특정의 태양을 면역 반응성의 상실이 활성(예를 들어 사이토카인 활성, 효소 활성, 보조 인자 활성 등)에 대한 대용으로서 작용할 수 있는 임의의 생물활성 폴리펩티드로 확장시킬 수 있다.
첫 번째 실시태양에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고; Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고; n은 0, 1 또는 2이나, 단 n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고; R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는
-CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 염증성 질환에는 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환 또는 천식이 포함될 수 있다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 자가면역 질환에는 당뇨병, 천식 또는 다발성 경화증이 포함될 수 있다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 혈관형성을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 첫 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 과도한 글루코코르티코이드 수준과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 질병에는 쿠싱병이 포함될 수 있다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, MIF가 병인인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 상기 첫 번째 실시태양에 따른 MIF 억제 화합물 및 상기 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물을 포함하고, 이때 상기 약물은 측정 가능한 MIF 억제 활성을 갖지 않는다.
상기 첫 번째 실시태양의 태양에서, MIF가 병인인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 상기 첫 번째 실시태양에 따른 MIF 억제 화합물, 및 비 스테로이드성 소염 약물, 감염 억제 약물, 베타 자극제, 스테로이드, 항히스타민제, 항암 약물, 천식 약물, 패혈증 약물, 관절염 약물 및 면역억제성 약물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약물을 포함한다.
두 번째 실시태양에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
세 번째 실시태양에서, MIF 활성의 감소가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 MIF 활성을 감소시키는 방법을 제공한다:
네 번째 실시태양에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은
-CH2CH2N(R"')2, -CH2CH2NC(O)N(R"')2 및 -CH2COOR"'로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R12는 수소, 염소, 불소 및 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R"'는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 선형 C1-C5 알킬 및 분지된 C1-C5 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R""는 수소, 할로겐, 알킬, 시아노, 니트로, -COOR"', -N(R"')2, -OR"', -NHCOR"' 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
다섯 번째 실시태양에서, 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R12는 수소, 염소, 불소 및 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
여섯 번째 실시태양에서, MIF 활성의 감소가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 MIF 활성을 감소시키는 방법을 제공한다:
상기 식에서, X는 산소 또는 황이고; Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고; n은 0, 1또는 2이나, 단 n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고; R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는
-CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 치환된 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
일곱 번째 실시태양에서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고;
Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
n은 0, 1 또는 2이나, 단
n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는
-CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 패혈성 쇼크를 치료하는 방법을 제공한다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 염증성 질환에는 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환 또는 천식이 포함될 수 있다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 자가면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 자가면역 질환에는 당뇨병, 천식 또는 다발성 경화증이 포함될 수 있다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 면역 반응을 억제하는 방법을 제공한다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 혈관형성을 감소시키는 방법을 제공한다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, 유효량의 상기 일곱 번째 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 과도한 글루코코르티코이드 수준과 관련된 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 질병에는 쿠싱병이 포함될 수 있다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, MIF가 병인인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 상기 일곱 번째 실시태양에 따른 MIF 억제 화합물 및 상기 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물을 포함하고, 이때 상기 약물은 측정 가능한 MIF 억제 활성을 갖지 않는다.
상기 일곱 번째 실시태양의 태양에서, MIF가 병인인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 상기 일곱 번째 실시태양에 따른 MIF 억제 화합물, 및 비 스테로이드성 소염 약물, 감염 억제 약물, 베타 자극제, 스테로이드, 항히스타민제, 항암 약물, 천식 약물, 패혈증 약물, 관절염 약물 및 면역억제성 약물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약물을 포함한다.
여덟 번째 실시태양에서, MIF 활성의 감소가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 MIF 활성을 감소시키는 방법을 제공한다:
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고;
Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
n은 0, 1 또는 2이나, 단
n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
상기 아홉 번째 실시태양의 태양에서, 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 X-R1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 IVa 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 화학식 IVa의 화합물은 MIF 억제제로서 사용하기에 적합하다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IVa]
상기 식들에서,
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 -CH2R7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, R8 및 -C(=O)NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
열 번째 실시태양에서, 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 III의 화합물을 X-R1을 포함하는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVb의 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 하기 화학식 IVb 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 화학식 IVb의 화합물은 MIF 억제제로서 사용하기에 적합하다:
[화학식 I]
[화학식 II]
[화학식 III]
[화학식 IVb]
상기 식들에서,
X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
열 한 번 째 실시태양에서, 하기 화학식 I의 화합물을 피페라진과 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 수득하고, 그 후에 상기 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 R4-C(O)-X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 IVa 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 화학식 IVa의 화합물은 MIF 억제제로서 사용하기에 적합하다:
[화학식 I]
[화학식 IIIa]
[화학식 IVa]
상기 식들에서,
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, R8, -C(=O)OR7 및 -C(=O)R7로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
열 두 번 째 실시태양에서, 하기 화학식 I의 화합물을 피페라진과 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 수득하고, 그 후에 상기 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 R4-C(O)-X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVb의 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 IVb 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 화학식 IVb의 화합물은 MIF 억제제로서 사용하기에 적합하다:
[화학식 I]
[화학식 IIIa]
[화학식 IVb]
상기 식들에서,
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, R8, -C(=O)OR7 및 -C(=O)R7로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
열 세 번 째 실시태양에서, 하기 화학식 Iaa의 화합물을 사이클로헥산아민과 반응시켜 하기 화학식 IIIaa의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 IIIaa의 화합물을 POCl3과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, 그 후에 상기 화학식 Ia의 화합물을 아세트산 중의 아세트산 암모늄과 반응시켜 하기 화학식 I의 중간체 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 I의 중간체 화합물의 제조 방법을 제공하며, 이때 상기 화학식 I의 화합물은 MIF 억제제의 제조에 사용하기에 적합하다:
[화학식 Iaa]
[화학식 IIIaa]
[화학식 Ia]
[화학식 I]
상기 식들에서,
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 상기 및 다른 실시태양 및 특징들은 하기 상세한 설명을 참고로 자명해질 것이다. 이를 위해서, 특정한 과정, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세히 개시하는 각종 참고문헌들을 본 원에 나타내었으며, 이들의 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용되어 있다.
바람직한 실시 태양의 상세한 설명
하기 설명 및 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 상세히 예시한다. 당해 분야의 숙련가들은 본 발명에 대한 다수의 변화 및 변경이 본 발명의 범위 내에 있음을 인식할 것이다. 따라서, 바람직한 실시태양의 설명이 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안 된다.
상기 바람직한 실시태양들에 대한 이해를 돕고자 몇몇 정의들을 본 원에 제공한다.
본 발명에 사용된 "MIF 활성"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 적어도 부분적으로 대식세포 이동 억제 인자에 의해 매개되는 활성 또는 효과를 지칭하는데 사용된다. 따라서, MIF 활성은 비 제한적으로 대식세포 이동의 억제, 토오토머라제 활성(예를 들어 페닐피루베이트 또는 도파크롬을 사용함), 내독소 유발된 쇼크, 염증, 글루코코르티코이드 역 조절, 3T3 섬유아세포로의 티미딘의 통합의 유도, erk 인산화의 유도 및 MAP 키나제 활성을 포함한다.
본 발명에 사용된 "수출"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 정준 선두 서열을 통해 표준 선두 서열 지시된 분비 이외의 기전에 의해 세포 막으로 또는 세포 외 공간으로 번역된 세포 산물을 운반하는, 에너지 의존적이거나 의존적이지 않을 수도 있는 대사적으로 활성인 과정을 지칭하는데 사용된다. 더욱이, "수출"은 선두 서열 의존적인 분비와 달리 브레펠딘 A에 내성이고(즉, 수출된 단백질이 ER/골지를 통해 운반되지 않으며; 브레펠딘 A는 수출된 단백질의 거래에 대해 직접적인 효력이 없는 것으로 예상된다) 다른 유사한 화합물들에 내성이다. 본 발명에 사용된 "수출"은 또한 "비-전형적인 분비"로서 지칭될 수 있다.
본 발명에 사용된 "선두가 없는 단백질"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 정준 선두 서열이 결여된 단백질 또는 폴리펩티드를 지칭하는데 사용되며 세포를 내부에서 세포 외 환경으로 수출한다. 상기 세포 외 환경의 선두가 없는 단백질은 세포 외 공간에 위치하거나 또는 세포막의 외부 표면과 결합되어 있는 단백질을 지칭한다. 바람직한 실시태양들과 관련하여, 선두가 없는 단백질은 천연 단백질, 예를 들어 대식세포 이동 억제 인자 및 그의 단편뿐만 아니라 선두 서열이 결여되도록 가공되어 수출되는 단백질, 또는 선두 서열이 없는 단백질 또는 그의 단편과 또 다른 단백질과의 융합을 포함하도록 가공된 단백질을 포함한다.
본 발명에 사용된 "억제제"란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 MIF의 형태를 변경시키고/시키거나 MIF에 대한 단클론 항체와 경쟁하고 상기 억제제 부재 하의 활성 또는 수출에 비해 MIF의 하나 이상의 활성 또는 세포로부터의 그의 수출을 감소시킬 수 있는 분자(예를 들어 천연 또는 합성 화합물)를 지칭하는데 사용된다. 즉, "억제제"는 억제제의 부재 하에서 수행된 분석에 비해, MIF 측정된 MIF의 양, MIF 활성 또는 상기 억제제를 사용하여 수행된 분석에서 세포 외 및/또는 세포 내적으로 검출된 MIF 단백질이 통계학적으로 현저하게 변하는 경우 형태 및/또는 활성 및/또는 수출을 변경시킨다.
본 발명에 사용된 "결합제"란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 억제제를 포함하여 MIF와 결합하는 임의의 분자를 지칭하는데 사용된다.
일반적으로, MIF 억제제는 MIF의 생리적인 기능을 억제시키며, 따라서 MIF가 병인일 수 있는 질병의 치료에 유용하다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 하기 화학식 Ia 및 Ib를 갖는 화합물, 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 MIF의 억제제를 제공한다:
[화학식 Ia] [화학식 Ib]
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고;
Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
n은 0, 1 또는 2이나, 단
n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
바람직한 실시태양에서, 그룹 R1, R2, R3 및 R4는 단일 결합에 의해 방향족 고리(R2 및 R3의 경우에서와 같이) 또는 헤테로원자(R1 및 R4의 경우에서와 같이)에 부착된다. 그러나, 일부 실시태양들에서, R1, R2, R3 및 R4는 바람직하게는 결합 그룹에 의해 부착될 수 있다. 바람직한 결합 그룹은 탄소 주쇄를 갖거나, 또는 상기 주쇄 탄소들 중 하나 이상이 헤테로 원자, 예를 들어 질소, 산소 또는 황에 의해 치환된 탄소 주쇄를 갖는다. 특히 바람직한 결합은 에테르 그룹, 카르복실 그룹, 카르보닐 그룹, 설파이드 그룹, 설포닐 그룹, 카르복스아미드 그룹, 설폰아미드 그룹, 알킬 쇄, 방향족 고리, 아민 그룹 등을 상기 주쇄의 일부로서 함유한다. 바람직한 결합 그룹은 일반적으로는 원자 수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상 길이의 주쇄를 갖는다. 특히 바람직한 주쇄는 원자 수 1, 2, 3, 4 또는 5의 길이를 갖는다. 바람직한 실시태양에서, MIF 활성의 감소가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식 Ia 및/또는 Ib를 갖는 화합물, 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써, 상기 환자에서 MIF 활성을 감소시키는 방법을 제공한다:
[화학식 Ia] [화학식 Ib]
상기 식에서,
X는 산소 또는 황이고;
Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;
n은 0, 1 또는 2이나, 단
n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고;
R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이하고 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이하고 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명에 사용된 바와 같이, 상기 용어들은 하기의 의미들을 갖는다. 본 발명에 사용된 "알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 탄소 수 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10의 직쇄 또는 분지된, 비 환상 또는 환상의 불포화되거나 포화된 지방족 탄화수소를 지칭하는데 사용되는 반면, "저급 알킬"이란 용어는 알킬과 동일한 의미를 가지나 탄소 수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 함유한다. 전형적인 포화된 직쇄 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 있으며; 반면에 포화된 분지된 알킬에는 이소프로필, 2 급-부틸, 이소부틸, 3 급-부틸, 이소펜틸 등이 포함된다. 전형적인 포화된 환상 알킬로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, -CH2사이클로프로필, -CH2사이클로부틸, -CH2사이클로펜틸, -CH2사이클로헥실 등이 있다. 사이클릭 알킬을 또한 "호모사이클릭 고리"라 지칭하며, 여기에는 디- 및 폴리-호모사이클릭 고리, 예를 들어 데칼린 및 아다만탄이 포함된다. 불포화된 알킬은 인접한 탄소 원자들 사이에 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합(각각 "알케닐" 또는 "알키닐"이라 칭한다)을 함유한다. 전형적인 직쇄 및 분지된 알케닐로는 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등이 있으며; 반면에 전형적인 직쇄 및 분지된 알키닐에는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1 부티닐 등이 포함된다.
본 발명에 사용된 "알킬아릴"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 아릴 수소 원자가 알킬 잔기로 치환된 아릴을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "아릴"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 방향족 카르보사이클릭 잔기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "아릴알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 알킬 수소 원자가 아릴 잔기로 치환된 알킬, 예를 들어 벤질, -CH2(1 또는 2-나프틸), -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개의 구성원을 가지며 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고 모노사이클릭 및 비사이클릭 시스템 모두를 포함하며, 하나 이상의 탄소 원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 지칭하는데 사용된다. 전형적인 헤테로아릴로는 비 제한적으로 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐이 있다.
본 발명에 사용된 "헤테로아릴알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 알킬 수소 원자가 헤테로아릴 잔기에 의해 치환된 알킬, 예를 들어 -CH2피리디닐, -CH2피리미디닐 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "헤테로사이클" 및 "헤테로사이클 고리"란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 5, 6 또는 7 원의 모노사이클릭 또는 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14 원의 폴리사이클릭의, 포화 또는 불포화되거나 또는 방향족이고 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 하나, 둘, 셋 또는 네 개의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로사이클 고리를 지칭하는데 사용되며, 여기에서 상기 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로 원자는 임의로 4 급화될 수 있으며, 예를 들어 상기 헤테로사이클들 중 임의의 것이 벤젠 고리뿐만 아니라 트리사이클릭(및 보다 고급) 헤테로사이클릭 고리에 축합된 비사이클릭 고리가 있다. 상기 헤테로사이클은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 상기 열거한 방향족 헤테로아릴 이외에, 헤테로사이클은 또한 비 제한적으로 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
본 발명에 사용된 "헤테로사이클알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 알킬 수소 원자가 헤테로사이클에 의해 치환된 알킬, 예를 들어 -CH2모르폴리닐 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "헤테로사이클아릴"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 아릴 수소 원자가 헤테로사이클로 치환된 아릴을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "아실"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 화학식 R-C(O)-L의 그룹 또는 라디칼을 지칭하는데 사용되고, 이때 R은 유기 그룹, 예를 들어 비 제한적으로 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴 또는 치환된 헤테로사이클아릴이며, 이들은 각각 본 원에 정의된 바와 같고, L은 상기 정의한 바와 같은 R 또는 단일 결합이다. 아실 그룹의 예에는 하기 화학식의 잔기가 포함된다:
상기 식에서,
p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 및 그 이상의 정수 중에서 선택된 정수이고,
각각의 Q는 독립적으로 수소 및 R 중에서 선택되고, 이때 R은 유기 그룹, 예를 들어 비 제한적으로 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴 또는 치환된 헤테로사이클아릴이며, 이들은 각각 본 원에 정의된 바와 같다. 바람직한 실시태양에서, p는 1이고 각각의 Q는 수소이다.
본 발명에 사용된 "아릴아실"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 상기 R 그룹이 본 원에 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 포함하는 아실 그룹을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "알킬아실"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 상기 R 그룹이 본 원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 포함하는 아실 그룹을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "아실알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 화학식 R-C(O)-Alk-의 그룹 또는 라디칼을 지칭하는데 사용되고, 이때 R은 유기 그룹, 예를 들어 비 제한적으로 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴 또는 치환된 헤테로사이클아릴이며, 이들은 각각 본 원에 정의된 바와 같으며, Alk는 알킬 잔기를 포함한다.
본 발명에 사용된 "아실아릴"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 화학식 R-C(O)-Ary-의 그룹 또는 라디칼을 지칭하는데 사용되고, 이때 R은 유기 그룹, 예를 들어 비 제한적으로 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴 또는 치환된 헤테로사이클아릴이며, 이들은 각각 본 원에 정의된 바와 같으며, Ary는 아릴 잔기를 포함한다.
본 발명에 사용된 "치환된"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 치환된 상기 그룹들 중 임의의 것(예를 들어 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬)을 지칭하는데 사용된다. 케토 치환체("-C(=0)-"의 경우 두 개의 수소 원자가 치환된다. 치환 시, "치환체"는 바람직한 실시태양과 관련하여 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, 설폰아미드, 카르복스아미드, 카르복실, 에테르, 카르보닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -ORa, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -SH, -SRa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -SORa, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa를 포함하고, 여기에서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이다.
본 발명에 사용된 "할로겐"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "할로알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "알콕시"란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 산소 가교(예를 들어 -O-알킬)를 통해 부착된 알킬 부분, 예를 들어 메톡시, 에톡시 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "티오알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 황 가교(예를 들어 -S-알킬)를 통해 부착된 알킬 부분, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "알킬설포닐"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 설포닐 가교(예를 들어 -SO2-알킬)를 통해 부착된 알킬 부분, 예를 들어 메틸설포닐, 에틸설포닐 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "알킬아미노" 및 "디알킬 아미노"란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 질소 가교(예를 들어 -N-알킬)를 통해 부착된 각각 하나의 알킬 부분 또는 2 개의 알킬 부분, 예를 들어 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "하이드록시알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 알킬을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "모노- 또는 디(사이클로알킬)메틸"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 하나 이상의 사이클로알킬 그룹에 의해 치환된 메틸 그룹, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 디사이클로프로필메틸 등을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "알킬카르보닐알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 -C(=O)알킬 그룹에 의해 치환된 알킬을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "알킬카르보닐옥시알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 -C(=O)O알킬 그룹 또는 -OC(=O)알킬 그룹에 의해 치환된 알킬을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "알킬옥시알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 -O-알킬 그룹에 의해 치환된 알킬을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "알킬티오알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 -S-알킬 그룹에 의해 치환된 알킬을 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "모노- 또는 디(알킬)아미노"란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 각각 하나의 알킬 또는 2 개의 알킬에 의해 치환된 아미노를 지칭하는데 사용된다.
본 발명에 사용된 "모노- 또는 디(알킬)아미노알킬"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 모노- 또는 디(알킬)아미노에 의해 치환된 알킬을 지칭하는데 사용된다.
바람직한 실시태양과 관련하여 하기의 넘버링 식이 사용된다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, X, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
Z 잔기에 따라, 바람직한 실시태양의 전형적인 화합물로는 Z가 메틸렌(-CH2-)인 경우 하기 화학식 IIa 및 IIb가 있고 Z가 카르보닐(-C(=O)-)인 경우 하기 화학식 IIIa 및 IIIb가 있다:
상기 식들에서,
R1, R2, R3, R7 및 R8, X 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
추가의 실시태양에서, n은 하기 화학식 IVa, IVb, Va, Vb, VIa 및 VIb에 의해 각각 나타낸 바와 같이 0, 1 또는 2이다:
상기 식들에서,
R1, R2, R3, R4, X 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
더욱 추가의 실시태양에서, 바람직한 실시태양들의 화합물은 X가 산소인 경우 하기 화학식 VIIa 및 VIIb를 갖고 X가 황인 경우 하기 화학식 VIIIa 및 VIIIb를 갖는다:
상기 식들에서,
R1, R2, R3, R4 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.
특히 바람직한 실시태양에서, MIF 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
상기 식들에서,
R1'는 하기 화학식들의 잔기 중에서 선택되고:
상기에서,
각각의 R*는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 하이드록시, 알킬옥시, 니트로, 아민, 니트릴, 카르복실산, 카르복실산 에스테르, 알킬 아민, CF3, -OCF3, 설폰아미드 및 카르복스아미드 중에서 선택된다.
특히 바람직한 실시태양에서, R1'에서 각각의 R*는 하기 화학식에서와 같이 수소이다:
특히 바람직한 실시태양에서, MIF 억제제는 하기 화학식을 갖는다:
바람직한 실시태양의 화합물을 일반적으로는 유리 산 또는 유리 염기로서 사용할 수 있다. 한편으로, 바람직한 실시태양의 화합물은 바람직하게는 산 또는 염기 부가 염의 형태일 수 있다. 바람직한 실시태양의 유리 염기 아미노 화합물의 산 부가염을 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 유기 및 무기 산으로부터 형성시킬 수 있다. 적합한 유기 산으로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠설폰산이 있다. 적합한 무기 산에는 염산, 브롬화 수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 상기 유리 산의 염기 부가 염을 유사하게 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 적합한 염기, 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속(예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 바륨 또는 칼슘) 중에서 선택된 양이온뿐만 아니라 암모늄 양이온으로부터 형성시킬 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib의 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 임의의, 또한 모든 허용 가능한 염 형태들을 포함하고자 한다.
화학식 Ia 및 Ib의 화합물을 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 유기 합성 기법에 따라서 뿐만 아니라 실시예에 나타낸 전형적인 방법들에 의해서 제조할 수 있다.
약물 표적으로서 MIF
대식세포 이동 억제 인자(MIF)는 그의 활성이 다양한 병태 생리학적 증상들에 관련되어 있기 때문에 약물 표적으로서 분석에 매우 적합할 수 있다. 예를 들어, MIF는 염증 반응과 세포 증식 모두에서 중요한 매개체인 것으로 입증되었다. 이점에 있어서, MIF는 사이토카인, 뇌하수체 호르몬으로서, 글루코코르티코이드-유도된 면역 조절제로서, 및 가장 최근에 신경면역 조절제로서 및 신경 기능에서의 역할이 입증되었다(Takahashi et al., Mol. Med. 4:707-714, 1998; Bucala, Ann. N.Y. Acad. Sci. 840:74-82, 1998; Bacher et al., Mol. Med. 4(4):217-230, 1998). 더욱이, 최근에 항-MIF 항체가 다양한 용도를 가짐, 특히 혈관형성의 감소의 관찰과 함께 종양 성장을 감소시키는 것으로 나타났다(Ogawa et al., Cytokine 12(4):309-314, 2000; Metz and Bucala(상기)). 따라서, MIF를 억제할 수 있는 소 분자는 염증 반응의 치료, 혈관형성의 감소, 바이러스 감염, 세균 감염, 암(구체적으로 종양 발생 및 세포사멸)의 치료, 이식편 대 숙주 병 및 관련된 조직 거부의 치료에서 중요한 가치를 갖는다. MIF 억제제는 각종 면역 관련 반응들, 종양 성장, 사구체신염, 염증, 말라리아 빈혈, 패혈성 쇼크, 종양 관련된 혈관형성, 유리체 망막병증, 건선, 이식편 대 숙주 병(조직 거부), 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 중이염, 크론병, 급성 호흡 곤란 증후군, 지연 과민 등에 특히 유용할 수 있다. MIF 억제제는 또한 스트레스 및 글루코코르티코이드 작용 질환들, 예를 들어 글루코코르티코이드 작용의 역 조절의 치료; 또는 아라키도네이트 방출의 글루코코르티코이드 매개된 억제의 기승(Cys-60에 근거한 촉매적 MIF 옥시도리덕타제 활성 또는 JABI/CSNS-MIF-상호작용에 근거한 기전)에 유용할 수 있다.
MIF 억제제의 유용성에 대한 하나의 예가 내독소 노출에 이은 MIF의 검출 가능한 혈청 농도가 급성기(1 내지 8 시간), 8 시간째의 절정, 및 급성기(>8 시간) 후 20 시간까지 지속되는 동안 점차적으로 증가한다는 사실에 의해 입증될 수 있다. 임의의 작용 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, MIF는 예를 들어 감염에 대해 국소화된 반응의 일부로서 내독소-유발된 쇼크의 염증 전 단계 도중 활성화된 T-세포 및 대식세포에 의해 생산되는 듯 하다. 일단 염증전 자극, 예를 들어 낮은 농도의 LPS에 의해 또는 TNF-α 및 IFN-γ에 의해 방출되었으면, 대식세포-유도된 MIF는 내독소 쇼크의 급성기 도중 생산된 MIF의 유망한 공급원일 수 있다. LPS에 반응하여 MIF를 방출하는 뇌하수체, 및 대식세포는 모두, 감염이 국소화된 부위로 더 이상 한정되지 않을 때 내독소 쇼크의 급성 기 후 MIF의 유망한 공급원이다. 예를 들어 본 발명에 참고로 인용되고 항-MIF 항체에 의한 상기 결과를 개시하는 미국 특허 제 6,080,407 호를 참조하시오.
본 원에 입증된 바와 같이, 바람직한 실시태양의 억제제는 마우스에서 LPS 접종에 이은 치사율을 억제하며 마찬가지로 IL-1β 및 TNF-α 수준을 약화시킨다. 따라서, 각종 염증 증상들이 MIF 억제제에 의해 치료될 수 있다. 이 점에 있어서, 다른 이점들 중에서도 MIF 활성 및/또는 방출의 억제를 사용하여 염증 반응과 쇼크를 치료할 수 있다. 이로운 효과들은 상기 쇼크 반응의 초기 및 말기 단계 모두에서의 중재에 의해 달성될 수 있다. 이에 관해서, MIF 억제의 보호 효과에 원인이 되는 임의의 이론이나 기전에 얽매이려는 것은 아니지만, 항-MIF 연구는 항-MIF 항체의 도입이 순환하는 혈청 TNF-α 수준의 상당한(35 내지 40% 이하) 감소와 관련이 있음을 입증하였다. 이러한 감소는 생체 외에서 대식세포 상의 MIF의 TNF-α-유도 활성과 일치하며, 이는 MIF가 하기의 시기에 상기 순환에서 검출될 수 없다는 사실에도 불구하고 내독소 투여 후 1 내지 2 시간째에 대단히 높은 혈청 TNF-α 수준의 절정이 발생함에 부분적으로 기여할 수 있음을 시사한다. 따라서, MIF 억제 요법은 상기 염증 반응의 초기 단계에서 유리할 수 있다.
MIF는 또한 쇼크 반응의 급성기-후 중에 하나의 역할을 하며, 따라서 다른 치료들, 예를 들어 항-TNF-α 요법이 효과가 없는 말기 단계에서 중재의 기회를 제공한다. MIF의 억제는 고 농도의 내독소(즉 뇌하수체 MIF의 상기 순환 내로의 방출을 유도하는 농도)를 접종한 동물, 및 TNF-α를 접종한 동물에서 치명적인 쇼크에 대해 보호할 수 있다. 따라서, MIF를 억제하고 TNF를 접종한 동물을 보호하는 능력은 패혈성 쇼크의 보다 늦은, 급성 기-후 중의 MIF의 중화가 효능이 있음을 가리킨다.
본 원에 입증된 바와 같이, TNF-α 및 IL-1β 수준은 적어도 일부의 경우에 MIF 수준과 상관이 있다. 따라서, 항-MIF 소 분자는 다양한 TNF-α 및/또는 IL-1β 관련된 질병 상태들, 예를 들어 이식 거부, CNS 질병(예를 들어 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 다발성 경화증 등)의 면역 매개 및 염증 요소, 근육 이상, 지혈 질병(예를 들어 응고병증, 정맥 폐쇄 질병, 만성 신장 손상, 탈모증(모발 손실), 급성 췌장염, 관절 질병, 울혈성 심부전, 심혈관 질병(재협착증, 죽상경화증), 관절 질병 및 골관절염에 유용할 수 있다.
더욱이, 당해 분야의 추가적인 증거는 스테로이드가 사이토카인 생산의 강력한 억제제이지만 실제로는 MIF 발현을 증가시킴을 지적하였다(Yang et al., Mol. Med. 4(6):413-424, 1998; Mitchell et al., J. Biol. Chem. 274(25):18100-18106, 1999; Calandra and Bucala, Crit. Rev. Immunol. 17(1):77-88, 1997; Bucala, FASEB J. 10(14):1607-1613, 1996). 따라서, MIF 억제제를 사이토카인 매개된 병태 생리학적 증상들, 예를 들어 염증, 쇼크, 및 다른 사이토카인-매개된 병적인 상태들, 특히 만성 염증 상태, 예를 들어 류마티스성 관절염의 치료에 스테로이드 요법과 함께 사용하는 것이 특이 유용할 수 있다. 상기와 같은 병행 요법은 병원성 또는 다른 염증 반응의 개시 후에조차도 유리할 수 있다. 예를 들어, 임상적인 환경에서, 패혈성 쇼크 증상의 개시에 이은 스테로이드의 투여는 거의 이점이 없는 것으로 나타났다. 문헌[Bone et al., N. Engl. J. Med. 317:653-658, 1987; Spring et al., N. Engl. J. Med. 311:1137-1141, 1984]을 참조하시오. 스테로이드/MIF 병행 억제 요법을 사용하여 상기 장애를 극복할 수 있다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는 상기와 같은 요법을 MIF 방출 및/또는 활성을 국소적으로 및/또는 전신적으로 억제하도록 재단할 수 있음을 이해할 수 있다.
분석
MIF 억제제로서의 화합물의 유효성을 다양한 분석 방법들에 의해 측정할 수 있다. 바람직한 실시태양의 적합한 억제제는 MIF 및/또는 MIF 수출과 관련된 하나 이상의 활성을 감소시킬 수 있다. 화학식 Ia 또는 Ib, 또는 임의의 다른 화학식의 화합물을 상기 목적을 위해 일반적으로 승인된 하나 이상의 분석, 예를 들어 비 제한적으로 하기 개시하는 분석에 의해 MIF의 억제제로서 활성에 대해 평가할 수 있다.
상기 분석은 일반적으로는 3 개의 범주, 즉 수출을 모니터하는 분석; 효과기 또는 소 분자 결합을 모니터하는 분석; 및 MIF 활성을 모니터하는 분석으로 나뉠 수 있다. 그러나, 이들 분석의 조합은 본 출원의 범위 내에 있음에 주목해야 한다. 놀랍게도, MIF의 에피토프 지도화는 생물활성에 대한 대용으로서 작용하는 듯 하다. 예를 들어, 하나의 분석에서, 후보 억제제의 존재는 R&D 시스템스(Minneapolis, MN)로부터 상업적으로 입수할 수 있는 것과 같은 단클론 항체를 사용하여 측정된 세포(예를 들어 THP-1 세포 - 인간 급성 단핵구 백혈병 세포 주)로부터의 MIF의 수출의 검출을 차단하는 반면, 다클론 항체는 MIF가 존재함을 입증한다. 더욱이, 세포 기재 또는 생체 외 분석을 사용하여 상기 잠재적인 억제제들이 MIF 활성을 억제함을 입증할 수 있다. 한편으로, 이들 두 분석(즉 결합 및 활성 분석)을 또한 MIF 활성에 영향을 미치면서 시험 화합물의 결합(예를 들어 단클론 항체를 치환시키거나 또는 이들의 결합을 억제하는 능력)을 검출하는 단독 분석으로 결합시킬 수 있다. 상기와 같은 분석은 ELISA 유형 분석(또는 유사한 결합 분석)을 MIF 호변이성 분석 또는 유사한 작용성 분석과 병행함을 포함한다. 당해 분야의 통상적인 숙련가가 쉽게 인식할 수 있는 바와 같이, MIF와 결합하는 관심 화합물의 능력을 검출할 수 있다면 정확한 분석의 사용은 의미가 없다. 또한, 상기 분석은 바람직하게는 상기 분석이 생물학적으로 활성인 MIF와 상호작용하고 불활성 MIF와는 상호작용하지 않는 화합물을 선택하기 때문에 MIF 활성을 억제하는 상기 화합물의 능력을 검출한다.
또한, 단클론 항체가 생물학적으로 활성인 MIF와 결합하는 것은 억제하고 불활성인 MIF(예를 들어 소 분자 억제된)는 억제하지 않는 능력을 나타내는 화합물은 반드시 MIF와, MIF의 형태를 변화시키거나 또는 항체 결합에 필요한 에피토프를 차단하는 방식으로 상호작용하는 화합물(예를 들어 소 분자)의 존재를 가리킴은 물론이다. 다른 실시태양에서, MIF 억제 활성은 또한 MIF를 포함하는 폴리펩티드 복합체의 형성을 방해한 결과로서 인정될 수 있으며; 상기와 같은 복합체의 방해로 형태적인 변화 억제가 검출될 수 있다. 따라서, MIF의 형태 변화를 모니터하는 분석의 사용은 화합물들간의 경쟁, 예를 들어 소 분자와 mAb간의 경쟁을 측정하는 분석에 더하여, 또는 상기와 같은 분석의 대용으로서 사용하는 경우 유리하다. 다양한 상기와 같은 분석들이 당해 분야에 공지되어 있으며, 여기에는 열량 측정법, 순환-2 색성, 형광 에너지 전달, 광 산란, 핵 자기 공명(NMR), 표면 플라스몬 공명, 섬광 근접 분석(미국 특허 제 5,246,869 호 참조) 등이 포함된다. 또한 WO02/07720-A1 및 WO97/29635-A1을 참조하시오. 따라서, 당해 분야의 숙련가는 결합 및 바람직하게는 형태 변화 또는 MIF의 활성 부위 부근의 배치를 가리키는 임의의 분석을 사용할 수 있음을 알 것이다. 다수의 보다 복잡한 근접 분석 및 형태 분석에 대한 설명을 하기에 나타내며, 이러한 논의는 단지 예시적인 것이고 결코 바람직한 실시태양들에 사용될 수 있는 기법의 종류에 대한 제한으로서 해석해서는 안 된다.
하나의 예에서, 순환 2 색성을 사용하여 후보 결합제 억제를 측정할 수 있다. 순환 2 색성(CD)은 부분적으로 대부분의 생물학적 단백질 거대 분자들이 비대칭 단량체 단위들인 L-아미노산으로 구성되어, 이들이 모두 광학 활성의 특성을 갖는다는 사실에 근거한다. 추가로, DNA 또는 알파 나선 폴리펩티드와 같은 강성 구조는 적합한 분광학 시스템을 사용하여 측정할 수 있는 광학 성질을 갖는다. 실제로, 쉽게 측정되는 분광학 변수들의 큰 변화는 다양한 환경 하에서 배열 상태 및 배열 상태의 변화를 식별하고 때때로 상기 거대 분자 중의 또는 상기 분자에 부착된 단일 그룹들의 변동을 관찰하는 선택적인 수단들을 제공할 수 있다. 더욱이, CD 분석은 흔히 다양한 거대분자의 소 분자 및 리간드와의 상호작용을 규명하는데 사용되어 왔다(Durand et al., Eur. Biophys. J. 27(2):147-151, 1998; Kleifeld et al., Biochem 39(26):7702-7711, 2000; Bianchi et al., Biochem 38(42):13844-13852, 1999; Sarver et al., Biochim Biophys Acta 1434(2):304-316, 1999).
파스퇴르 법칙은 광학 활성 분자가 비대칭적이어야 함; 즉, 상기 분자와 그의 거울상이 포개질 수가 없음을 기술한다. 평면 편광은 같은 위상으로 이동하는 좌 환상 편광과 우 환상 편광의 조합이다. 상기 광과 비대칭 분자와의 상호작용 결과 흡수 영역에서 차별적인 흡수(즉 2 색성)로서 나타나는 하나의 환상 편광 성분의 우선적인 상호작용이 발생한다. 문헌[Urry, D. W., Spectroscopic Approaches to Biomolecular Conformation, American Medical Association Press, Chicago, Ill., pp. 33-120(1969); Berova and Woody, Circular Dichroism: Principles and Applications, John Wiley & Sons, N.Y.,(2000)]을 참조하시오.
순환 2 색성은 발색단이 특정 파장에서 평면 편광과 상호작용하는 경우 발생하는 흡수 현상이다. 흡수 밴드는 상기 발색단의 우환상 편광 성분과 좌 환상 편광 성분의 차별적인 흡수에 따라 음성이나 양성일 수 있다. 실제 광 상호작용 영역으로부터 수 밀리미크론의 배경과 관심 발색단의 기여도를 측정하는 광학 회전 분광(ORD)과 달리, CD는 광학 사건이 일어나는 파장에서의 상기 사건들을 측정하는 이점을 제공한다. 게다가, 환상 2 색성은 발색단의 전자 전이에 특이적이다. 문헌[Berova and Woody, Circular Dichroism: Principles and Applications, John Wiley & Sons, N.Y.,(2000)]을 참조하시오.
거대분자에 대한 해법에의 환상 2 색성의 적용은 배열 상태를 식별하는 능력을 생성시켰다(Berova and Woody, Circular Dichroism: Principles and Applications, John Wiley & Sons, N.Y.(2000)). 상기 기법은 거대 분자의 랜덤한 코일, 알파 나선, 및 베타 쇄 배열 상태를 식별할 수 있다. 단백질에서, 알파 나선 섬유상 단백질은 알파 나선 폴리펩티드를 매우 닮은 흡수 곡선을 나타내지만, 라이소자임 및 리보뉴클레아제와 같은 공지된 구조의 구형 단백질들에서 상기 나선 구조는 X-선 결정학 연구와 다소 불충분하게 일치한다. 구형 단백질의 어려움에 대한 추가적인 원인은 280 ㎚ 부근의 상기 분자 상의 방향족 발색단의 만연이다. 나선 변화의 흥미로운 예가 미오글로빈과 아포미오글로빈을 사용하여 설명되었다. 배합 그룹인 헴을 제거한 후에, 남은 아포단백질은 25%까지 감소된 잔류 환상 2 색 타원율을 갖는다. 상기 나선의 손실은 상기 분자 중의 10 내지 15 개 잔기의 풀림에 기인한다. 다른 비 펩티드, 광학 활성 발색단은 거대분자의 1 차 아미노산 서열 중에 위치하는 경우 티로신, 트립토판, 페닐알라닌 및 시스테인을 포함한다. 비 펩티드 타원 모양의 예로는 리보뉴클레아제 중의 디설파이드 전이 및 인슐린의 시스테인 전이가 있다.
따라서, 환상 2 색성을 사용하여 MIF의 형태에 영향을 미칠 수 있는 능력에 대해서 후보 억제제들을 선별할 수 있다.
본 원에 제공된 일부 실시태양에서, MIF-결합제 또는 억제제 복합체 형성을 MIF와 검출 가능하게 표지된 결합제를 포함하는 복합체의 존재를 검출함으로써 측정할 수 있다. 하기에 보다 상세히 개시하는 바와 같이, 예를 들어 형광 편광에 의한 형광 에너지 신호 검출은 MIF-결합제 분자 복합체의 형성을 나타내는 신호 수준의 측정을 제공한다. 따라서, 본 원에 제공된 바와 같이, 후보 억제제의 존재 및 부재 하에서의 MIF-결합제 복합체 형성의 형광 에너지 신호에 근거한 비교는 상기 결합제가 MIF와 상기 결합제간의 상호작용을 변경시키는 지의 여부를 확인하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 상기 결합제는 MIF 기질, 항-MIF 항체 또는 공지된 억제제일 수 있는 반면, 상기 후보 억제제는 시험되는 화합물일 수 있거나, 또는 이와 역의 관계일 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 일부 바람직한 실시태양들은 또한 부분적으로 MIF-결합제 복합체 형성의 형광 에너지 신호-근거 측정에 관한 것이다. 형광 에너지 신호 검출은 예를 들어 형광 편광 또는 형광 공명 에너지 전달, 또는 당해 분야에 공지된 다른 형광 방법에 의한 것일 수 있다. 몇몇 다른 실시태양들의 예로서, MIF 폴리펩티드뿐만 아니라 후보 억제제를 표지할 수 있으며 에너지 전달 분자 공여체-수용체 쌍을 포함할 수 있고, 에너지 공여체로부터 에너지 수용체로의 형광 공명 에너지 전달 수준을 측정한다.
일부 실시태양에서 상기 후보 억제제 및/또는 결합제를 검출 가능하게 표지하며, 특히 바람직한 실시태양에서, 상기 후보 억제제 및/또는 결합제는 형광 에너지 신호를 발생할 수 있다. 상기 후보 억제제 및/또는 결합제를 당해 분야에 공지된 바와 같이 본 원에 개시된 방법들을 기본으로, 사용되는 특정 형광 에너지 기법에 따라 선택된 적합한 정보제공 분자 또는 잔기, 예를 들어 임의의 다양한 형광 물질들(예를 들어 형광단)을 공유적으로 또는 비 공유적으로 부착시킴으로써 검출 가능하게 표지할 수 있다. 형광 정보제공 잔기 및 본 원에 제공된 바와 같은 방법들을 예를 들어 문헌[Haugland 1996 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals-Sixth Ed., Molecular Probes, Eugene, OR; 1999 Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals-Seventh Ed., Molecular Probes, Eugene, OR, http://www.probes.com/lit/] 및 상기 문헌 중에 인용된 참고문헌에서 찾을 수 있다. 바람직한 실시태양에서 상기와 같은 형광단으로서 사용하기에 특히 바람직한 것은 플루오레세인, 로다민, 텍사스 레드, AlexaFluor-594, AlexaFluor-488, 오레곤 그린, BODIPY-FL 및 Cy-5이다. 그러나, 임의의 적합한 형광단을 사용할 수 있으며, 일부 실시태양에서, 상기 열거한 것들 이외의 형광단들이 바람직할 수 있다.
본 발명에 제공된 바와 같이, 형광 에너지 신호는 임의의 형광 방출, 여기, 에너지 전달, 약화 또는 약화 해제 사건 등을 포함할 수 있다. 전형적으로는 형광 에너지 신호는 적합한 파장의 광에 반응하여 형광 검출 가능하게 표지된 후보 억제제 및/또는 결합제에 의해 매개될 수 있다. 간단히, 특정한 이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 형광 에너지 신호의 발생은 일반적으로 상기 형광단의 에너지 상태를 기저 상태에서 여기 상태로 일시적으로 상승시키는 적합한 에너지 원(예를 들어 선택된 형광 정보제공 잔기 또는 형광단에 대해 적합한 파장의 광)에 의해 형광단을 여기시킴을 포함한다. 차례로 상기 여기된 형광단은 전형적으로 여기에 바람직한 파장과 상이한(예를 들어 대개는 보다 긴) 파장을 갖는 검출 가능한 빛의 형태로 에너지를 방출하며, 그렇게 하여 그의 에너지 기저 상태로 되돌아간다. 바람직한 실시태양들의 방법은 특정 형광단, 기질 표지화 방법 및 검출 장비(이들은 당해 분야의 숙련가들에게 친숙한 기준에 따라 과도한 실험 없이 쉽게 선택될 수 있다)에 따라 임의의 형광 에너지 신호의 사용을 고려한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 형광 에너지 신호는 형광 편광(FP) 신호이다. 일부 다른 실시태양에서, 상기 형광 에너지 신호는 형광 공명 에너지 전달(FRET) 신호일 수 있다. 일부 다른 바람직한 실시태양에서 상기 형광 에너지 신호는 형광 약화(FQ) 신호 또는 형광 공명 분광학(FRS) 신호일 수 있다(FP, FRET, FQ 및 FRS에 관한 상세한 설명에 대해서 예를 들어 WO97/39326; WO99/29894; Haugland, Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals-6th Ed., 1996, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR, p. 456; 및 상기 중에 인용된 참고문헌들을 참조하시오).
에너지 공급원으로부터의 광자의 흡수와 광자의 후속적인 방출 사이에 일어나는 형광단의 평균 각 변위(분자 회전 확산에 기인함)를 측정하는 FP는 상기 형광단의 여기된 상태 도중의 회전 확산의 정도 및 속도, 분자 크기 및 모양, 용액 점도 및 용액 온도에 따라 변한다(Perrin, 1926 J. Phys. Rad. 1:390). 점도 및 온도가 일정하게 유지될 때, FP는 상기 형광단의 겉보기 분자 부피 또는 크기와 직접적으로 관련된다. 상기 편광 값은 별개의 평면(예를 들어 수직 및 수평)에서 측정된 형광 강도의 비율이며, 따라서 상기는 상기 형광단의 강도에 의해 영향을 받지 않는 치수가 없는 양이다. 저 분자량 형광단, 예를 들어 본 발명에 제공된 검출 가능하게 표지된 후보 억제제 및/또는 결합제는 용액 중에서 빠르게 분자 회전할 수 있으며(즉 낮은 이방성), 따라서 낮은 형광 편광 판독치를 제공한다. 그러나 보다 고 분자량의 분자, 예를 들어 본 발명에 제공된 MIF에 착화시, 상기 기질의 형광단 잔기는 용액 중에서 비교적 느린 분자 회전을 나타내는 복합체(즉 높은 이방성)와 회합하여 보다 높은 형광 편광 판독치를 제공한다.
MIF:후보 억제제 및/또는 결합제 복합체의 편광 값에 비해 검출 가능하게 표지된 유리 후보 억제제 및/또는 결합제의 편광 값의 이러한 차이를 사용하여 착화(예를 들어 결합)와 유리의 비를 측정할 수 있다. 상기 차이를 또한 예를 들어 후보 결합제 부재 하에서 검출된 FP와 상기 결합제의 존재 하에서 검출된 FP를 비교함으로써 상기와 같은 복합체의 형성 및/또는 미리 형성된 복합체의 안정성에 대한 상기 후보 작용제(즉 후보 억제제)의 영향을 검출하는데 사용할 수 있다. FP 측정을 반응 성분들의 분리 없이 수행할 수 있다.
상기 나타낸 바와 같이, 바람직한 실시태양의 하나의 태양은 단클론 항체, 공지된 억제제, 또는 다른 결합제의 결합 또는 변위 및/또는 상기 후보 억제제와 MIF의 복합체 형성을 이용하여 MIF의 활성을 변경시키는 억제제를 식별하는 방법을 제공한다. 놀랍게도, 바람직한 실시태양의 억제제들은 상기와 같은 통상적이지 않은 방식으로 식별되었다. 이 점에 대해서, 일단의 화합물들이 불활성(재조합) MIF(상업적인 출처로부터 입수할 수 있음)를 인식하는 항체의 능력에는 영향을 미치지 않으면서 세포로부터 천연적으로 생산되는 생물학적으로 활성인 MIF에 대한 단클론 항체의 결합을 억제/감소시키는 능력을 나타내었으며, 또한 생체 내에서 MIF 활성의 명백한 조절을 나타내었다. 따라서, 항체 결합은 효소 활성에 대한 대용으로서 바람직할 수 있으며, 따라서 각 후보 화합물에 대한 값비싸고 복잡한 효소적 분석을 실행할 필요성을 제거할 수 있다. 당해 분야의 통상적인 숙련가들이 쉽게 인식하는 바와 같이, 효소 분석을 배제시킬 수 있는 능력은 고도의 자료처리 용도에 특히 매우 적합할 수 있는 분석을 도출시킨다.
더욱이, 당해 분야의 통상적인 숙련가들이 쉽게 인식할 수 있는 바와 같이, 상기와 같은 분석을 MIF 관련 내용의 범위를 넘어서 사용할 수 있으며 어디든지 효소 또는 생물 활성을 결합 분석으로 대체시킬 수 있다. 예를 들어, 생물학적으로 활성인 형태가 불활성 형태(예를 들어 소 분자 억제된 형태)를 인식하지 못하는 단클론 항체에 의해 인식되는 임의의 효소 또는 다른 폴리펩티드가 바람직할 수 있다. 효소의 관련 내용 내에서, 단클론 항체는 상기 활성 부위와 결합할 수 있지만, 소 분자에 의해 치환될 수도 있다. 따라서, 상기 항체를 치환시키는 임의의 소 분자는 잠재적인 효소 억제제로서 강한 선두일 수 있다. 당해 분야의 숙련가들이 인식하는 바와 같이, 상기 항체는 상기 효소의 활성 부위에 따라 형태를 변화시키는 에피토프를 인식할 수 있으며, 상기 에피토프에 대한 항체 결합을 막는 소 분자의 상기 결합은 또한 상기 에피토프가 상기 활성 부위에 있지 않을 수도 있지만, 효소 활성에 대한 대용으로서 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 사용되는 분석의 유형을 항체 치환이 활성 상실을 예보하는 임의의 폴리펩티드를 필수적으로 사용하는 것으로 확장시킬 수 있다. 따라서, 가장 단순한 형태로 임의의 폴리펩티드, 예를 들어 효소 및 그의 회합된 중화 항체를 사용하여 상기 항체를 치환시키는 소 분자를 선별할 수 있으며, 이에 의해 마찬가지로 억제제들을 식별할 수 있다.
MIF-결합제/후보 억제제 복합체를 MIF와 상술한 바와 같은 또 다른 분자간의 분자 간 상호작용을 입증하는 것으로 당해 분야에 공지된 임의의 다양한 기법들, 예를 들어 동반 정제, 동반 침전, 동반 면역 침전, 방사선 측정 또는 형광 측정 분석, 웨스턴 면역블럿 분석, 친화성 기법들, 예를 들어 고상 리간드-상대 리간드 흡수 기법, 친화성 크로마토그래피 및 표면 친화성 플라스몬 공명, NMR 등을 포함한 친화성 포획 등에 의해 식별할 수 있다(예를 들어 미국 특허 제 5,352,660 호를 참조하시오). 상기와 같은 복합체의 존재의 측정은 MIF 또는 결합제에 특이적으로 결합하는 항체, 예를 들어 단클론, 다클론, 키메릭 및 단쇄 항체 등을 사용할 수 있다.
표지된 MIF 및/또는 표지된 결합제/후보 억제제를 또한 복합체의 존재를 검출하는데 사용할 수 있다. 관심 분자를, 적합한 정보제공 분자 또는 잔기, 예를 들어 임의의 다양한 효소, 형광 물질, 발광 물질 및 방사능 물질을 공유 또는 비 공유적으로 부착시킴으로써 표지할 수 있다. 적합한 효소의 예로는 비 제한적으로 양고추 냉이 퍼옥시다제, 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제 및 아세틸콜린에스테라제가 있다. 적합한 형광 물질의 예로는 비 제한적으로 움벨리페론, 플루오레세인, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, 디클로로트리아지닐아민 플루오레세인, 단실 클로라이드, 피코에리쓰린, 텍사스 레드, AlexaFluor-594, AlexaFluor-488, 오레곤 그린, BODIPY-FL 및 Cy-5가 있다. 적합한 발광 물질로는 비 제한적으로 루미놀이 있고 적합한 방사능 물질로는 방사성 인[32P], 요오드[125I 또는 131I] 또는 트리튬[3H]가 있다.
MIF 및 결합제 및/또는 후보 억제제를 성분들간의 분자 간 복합체의 형성을 허용하기에 충분한 시간 및 조건 하에서 병용한다. 상기와 같은 복합체의 형성에 적합한 조건은 당해 분야에 공지되어 있으며 본 발명에 제공된 교시를 근거로, 예를 들어 복합체의 존재를 검출하고/하거나 용액 중의 유리 기질을 검출하기 위한 용액 조건 및 방법을 기본으로 쉽게 측정될 수 있다.
MIF와의 복합체, 및/또는 상기와 같은 복합체의 일부가 아닌 결합제 또는 후보 억제제 중의 검출 가능하게 표지된 결합제(들) 및/또는 후보 억제제(들)의 회합을 기질에 의해 발생되는 형광 에너지 신호의 검출에 의해 바람직한 실시태양에 따라 식별할 수 있다. 전형적으로는, 형광 에너지 신호의 검출을 위한 에너지원을 당해 분야의 통상적인 숙련가들에게 친숙한 기준에 따라, 기질을 표지한 형광 정보제공 잔기에 따라 선택한다. (a) MIF 및 (b) 검출 가능하게 표지된 결합제 및/또는 후보 억제제를 함유하는 시험 용액을 상기 에너지원에 노출시켜 형광 에너지 신호를 발생시키고, 이를 임의의 널리 공지된 각종 장비에 의해 검출하고 상기 특정한 형광 에너지 신호에 따라 식별한다. 바람직한 실시태양에서, 상기 형광 에너지 신호는 편광 필터가 장착된 분광형광계를 사용하여 검출할 수 있는 형광 편광 신호이다. 특히 바람직한 실시태양에서, 상기 형광 편광 분석을 예를 들어 LJL CRITERIONTM Analyst(LJL Biosystems, Sunnyvale, CA) 플레이트 판독기를 사용하여 판독할 수 있는 다수의 반응 챔버 각각에서 동시에 수행하여 상기 다수의 반응 챔버들 중에 여러 가지 반응 성분 또는 조건들을 갖는 고도의 자료처리 선별(HTS)을 제공한다. 형광 편광 판독치를 수득하기 위한 다른 적합한 장치의 예로는 POLARSTARTM(BMG Lab Technologies, Offenburg, Germany), BEACONTM(Panvera, Inc., Madison, WI) 및 POLARIONTM(Tecan, Inc., Research Triangle Park, NC) 장치가 있다.
MIF와 결합제 및/또는 후보 억제제간에 형성된 복합체의 존재에 대한 측정을 상기 나타낸 바와 같은 각종 방법, 예를 들어 본 발명에 제공되고 당해 분야에 공지된 바와 같은 형광 에너지 신호 방법론에 의해 수행할 수 있다. 상기와 같은 방법론에는 예를 들어 비 제한적으로 FP, FRET, FQ, 다른 형광측정 분석, 동반 정제, 동반 침전, 동반 면역침전, 방사선 측정, 웨스턴 면역블럿 분석, 친화성 기법들, 예를 들어 고상 리간드-상대 리간드 흡수 기법, 친화성 크로마토그래피 및 표면 친화성 플라스몬 공명을 포함한 친화성 포획, 순환 2 색성 등이 있을 수 있다. 친화성 기법을 포함한 복합체의 단리 및 특성화 기법들에 관한 상세한 설명에 대해서 예를 들어 문헌[Scopes, R.K., Protein Purification: Principles and Practice, 1987, Springer-Verlag, NY; Weir, D.M., Handbook of Experimental Immunology, 1986, Blackwell Scientific, Boston; and Hermanson, G.T. et al., Immobilized Affinity Ligand Techniques, 1992, Academic Press, Inc., California](이들은 본 발명에 내용 전체가 참고로 인용되어 있다)을 참조하시오. 다양한 실시태양에서, MIF는 상기 MIF가 약 104 M-1 이상, 바람직하게는 약 105 M-1 이상, 보다 바람직하게는 약 106 M-1 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 107 M-1 내지 1011 M-1 이상의 Ka를 갖는 결합제 및/또는 후보 억제제와 결합하는 경우 특이적인 결합을 통해 상기 결합제 및/또는 후보 억제제와 상호작용할 수 있다. 결합 작들의 친화성을 상술한 형광 에너지 신호 방법론에 따라, 통상적인 데이터 처리 기법, 예를 들어 문헌[Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660(1949)]에 개시된 기법을 사용하여 생성된 데이터로부터 쉽게 계산할 수 있다.
예를 들어, 형광 에너지 신호가 형광 편광 신호인 다양한 실시태양에서, 검출 가능하게 표지된 유리 후보 억제제 및/또는 결합제의 형광 이방성(편광 중의)을 MIF의 부재 하에서 측정할 수 있으며, 충분히 결합된 기질의 형광 이방성(편광 중의)을 적정된 양의 MIF의 존재 하에서 측정할 수 있다. 편광 중의 형광 이방성은 표지된 후보 억제제 및/또는 결합제가 형광단의 여기된 상태의 수명 동안 겪는 회전 운동의 양의 함수로서 변하며, 따라서 유리 및 완전히 결합된 후보 억제제 및/또는 결합제의 이방성을 유용하게 사용하여 소정의 실험 조건 세트 하에서, 예를 들어 후보제가 존재하는 조건 하에서 MIF에 결합된 후보 억제제 및/또는 결합제의 분획을 측정할 수 있다(Lundblad et al., 1996 Molec. Endocrinol. 10:607; Dandliker et al., 1971 Immunochem. 7:799; Collett, E., Polarized Light: Fundamentals and Applications, 1993 Marcel Dekker, New York).
몇몇 바람직한 실시태양들은 부분적으로 MIF-결합제 복합체의 형성 및 안정성 및/또는 MIF-후보 억제제 복합체의 형성을 모니터하기 위한 분자간 에너지 전달의 용도에 관한 것이다.
에너지 전달(ET)은 2 개의 분자들, 즉 에너지를 기여하는 "공여체" 분자와 에너지를 수용하는 "수용체" 분자간의 공명 상호작용으로부터 발생한다. 에너지 전달은 (1) 공여체의 방출 스펙트럼이 수용체의 흡수 스펙트럼과 겹칠 때 및 (2) 공여체와 수용체가 서로 일정한 거리(예를 들어 약 10 ㎚ 미만) 내에 있을 때 일어날 수 있다. 에너지 전달의 효율은 주로 공여체와 수용체의 근접도에 의해 지시되며, 거리에 따라 6의 힘만큼 감소한다. 따라서 ET의 측정은 수용체와 공여체 화합물의 근사도를 크게 반영하며, ET 감도의 변화는 화합물들의 근사도의 변화, 예를 들어 공여체와 수용체의 회합 또는 해리를 반영한다.
따라서, 바람직한 실시태양의 태양은 부분적으로 MIF 또는 하나 이상의 ET 공여체와 ET 수용체 분자를 포함하는 MIF-결합제 복합체를 접촉시키고, 상기 ET 공여체를 여기시켜 여기된 ET 공여체 분자를 생성시키고 상기 ET 공여체에서 ET 수용체로의 에너지 전달에 의해 발생되는 신호를 검출함으로써 후보 MIF 억제제를 분석하는 방법을 제공하는 것이다. 또한 본 발명에 제공된 바와 같이, 상기 방법은 공여체-수용체 쌍으로서 작용할 수 있는 임의의 적합한 ET 공여체 분자 및 ET 수용체 분자를 사용할 수 있다.
몇몇 바람직한 실시태양에서, ET 공여체와 수용체 분자간의 에너지 전달에 의해 발생되는 검출 가능한 신호는 상기 논의된 바와 같이 형광 공명 에너지 전달(FRET)로부터 생성된다. FRET는 하나의 분자 내에서, 또는 2 개의 상이한 유형의 분자 사이에서, 여기된 공여체 형광단으로부터의 에너지가 수용체 형광단으로 직접 전달되는 경우 일어난다(Wu et al., Analytical Biochem. 218:1-13, 1994).
바람직한 실시태양의 다른 태양에서, MIF 수출을 수행하는 후보 억제제의 능력을 시험한다.
상기와 같은 분석의 첫 번째 단계는 MIF를 세포 외에서 검출하기 위해 수행된다. 상기 분석을 위해서, MIF를 발현하는 시험 세포를 사용한다(예를 들어 THP-1 세포). 시험 세포는 단백질을 천연적으로 생산하거나 또는 형질감염된 발현 벡터로부터 생산할 수 있다. 시험 세포는 바람직하게는 통상적으로 상기 단백질을, 형질감염이 단지 발현된 수준을 증가시키도록 발현한다. 따라서, MIF 및 IL-1의 발현을 위해서 THP1 세포가 바람직하다. 바이러스-유래된 단백질, 예를 들어 HIV tat(인간 면역결핍 바이러스 감염된 세포로부터 방출된 단백질)을 분석하는 경우, 시험 세포가 상기 단백질을 "천연적으로" 생산하지 못하는 경우, 당해 분야의 숙련가들이 쉽게 인식하는 바와 같이 상기 세포를 적합한 벡터를 사용하여, 상기 시험 세포가 목적하는 단백질을 발현하도록 쉽게 형질감염시킬 수 있다.
발현에 이어서, MIF를 널리 공지된 다양한 방법 및 과정들 중 하나에 의해 검출한다. 상기와 같은 방법은 유식 세포측정, 동일초점 현미경, 상 분석, 세포 시토졸 또는 배지의 면역 침전, 세포 배지의 웨스턴 블럿, ELISA, 1- 또는 2-D 겔 분석, HPLC 또는 생물분석과 병행되는 항체에 의한 염색을 포함한다. 초기 선별에 편리한 분석은 ELISA이다. MIF 수출을 다른 분석들 중 하나에 의해, 바람직하게는 대사 표지에 이은 세포 배지의 면역침전에 의해 확인할 수 있다. 간단히, MIF 단백질을 발현하는 세포를 15 분 동안 메티오닌 및/또는 시스테인 비 함유 배지 중의 35S-메티오닌 및/또는 35S-시스테인으로 펄스 표지하고 과잉의 메티오닌 및/또는 시스테인이 보충된 배지에서 추적한다. 배지 분획들을 수거하고 예를 들어 마이크로퓨즈에서 원심분리에 의해 등명화한다. 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트(DOC), 20 mM 트리스, pH 7.5, 5 mM 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA), 2 mM EGTA, 10 nM 페닐 메틸 설포릴 플루오라이드(PMSF), 10 ng/㎖ 아프로티닌, 10 ng/㎖ 류펩틴 및 10 ng/㎖ 펩스타틴을 함유하는 용해 완충액을 상기 등명화된 배지에 가한다. MIF에 항체를 첨가하고 저온에서 배양시키고, 침전하는 2 차 항체 또는 면역글로불린 결합 단백질, 예를 들어 단백질 A-세파로즈(Sepharose)(등록상표) 또는 감마바인드(GammaBind)TM-세파로즈(등록상표)를 추가의 배양을 위해 가한다. A-세파로즈(등록상표)는 유리 및 세포 결합된 항원 및 항체의 측정 및 정제에 사용되는 면역글로불린 G(IgG) 결합 시약인 단백질 A이다(Pharmacia, Inc.로부터 입수할 수 있다). 단백질 A는 항원에 대한 결합의 방해 없이 항체(IgG 군)의 Fc 부분과 결합한다. 감마바인드TM-세파로즈(등록상표)(Pharmacia, Inc.)는 많은 유형의 면역글로불린 G의 일정한 영역에 결합하는 결합 시약인 단백질 G이며, 이를 사용하여 IgG 항체 및 항원/항체 복합체를 검출, 정량분석 및 정제할 수 있다. 동시에, 대조군으로서 새토졸 단백질을 모니터하며 상기 시토졸 단백질에 대한 항체는 면역침전에 바람직하다. 면역 복합체를 펠릿화하고 빙-냉 용해 완충제로 세척한다. 복합체를 빙 냉 IP 완충제(0.15 M NaCl, 10 mM Na-포스페이트, pH 7.2, 1% DOC, 1% NP-40, 0.1% SDS)로 추가 세척한다. 면역 복합체를 SDS-겔 샘플 완충제 내로 직접 용출시키고 SDS-PAGE에서 전기영동시킨다. 상기 겔을 형광촬영술을 위해 처리하고, 건조시키고 X-선 필름에 노출시킨다. 한편으로 세포를 활성 MIF의 존재가 정보제공 인자의 대용 활성을 통해 있을 수 있도록 상기 정보제공 인자로 표지한 MIF를 생산하도록 조작할 수 있다.
이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 억제제는 단백질의 형태를 상기 단백질의 생물 활성을 차단하기에 충분히 변경시키는 방식으로 천연적으로 생산된 MIF 복합체와 직접 상호 작용함으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 이러한 상호작용을 MIF-화합물 공-결정의 X-선 결정학에 의해 지도 작성하여 정확한 상호작용 부위를 측정할 수 있다. 하나의 부위가 MIF의 토오토머라제 활성에 기여하는 포켓에 집중된다.
MIF 수출의 억제제에 대한 선별 분석은 억제제의 유형 및 영향을 받게되는 활성의 성질에 따라 변한다. 분석을 생체 외 또는 생체 내에서 수행할 수 있다. 일반적으로, 생체 외 분석을 MIF 활성, 또는 다량체화를 평가하기 위해 구상하고, 생체 내 분석은 모델 세포 또는 동물 시스템에서 MIF 활성, 세포 외 및 세포 내 국소화를 평가하기 위해 구상한다. 상기 분석들 중 임의의 분석에서, 적합한 대조군에 대한 통계학적으로 의미 있는 증가 또는 감소가 향상 또는 억제를 가리킨다.
하나의 생체 외 분석을 대식세포 이동을 억제하는 MIF의 능력에 대한 후보 화합물의 영향을 검사함으로써 수행할 수 있다. 간단히, 인간 말초 혈액 단핵구가 문헌[Weiser et al., Cell. Immunol. 90:167-178, 1985, 및 Harrington et al., J. Immunol. 110:752-759, 1973]에 필수적으로 개시된 바와 같이 아가로스-소적 분석 시스템에서 지표 세포로서 바람직하다. 대식세포 이동을 분석하는 다른 분석 시스템을 또한 사용할 수 있다. 상기와 같은 분석이 문헌[Hermanowski-Vosatka et al., Biochem. 38:12841-12849, 1999]에 개시되어 있다.
또 다른 생체 외 분석을 도파크롬의 D-이성체의 호변이화를 촉진시키는 MIF의 능력을 측정하도록 구상한다(Rosengren et al., Mol. Med. 2:143-149, 1996; Winder et al., J. Cell Sci. 106:153-166, 1993; Aroca et al., Biochem. J. 277:393-397). 간단히, 상기 방법에서, D-도파크롬을 후보 억제제의 존재 및 부재 하에서 MIF에 제공하고, 5,6-디하이드록시인돌-2-카르복실산(DHICA)으로의 호변이화를 촉진시키는 능력을 모니터한다. 그러나, D-도파크롬의 메틸 에스테르의 사용이, 보다 빠른 반응 속도가 관찰된다는 점에서 바람직할 수 있다. 상기 호변이화의 검출을 각종 표준 방법들 중 임의의 방법에 의해 수행할 수 있다.
유사한 분석에서, 페닐피루베이트의 호변이화를 촉진시키는 MIF의 능력을 시험할 수 있다(Johnson et al., Biochem. 38(48):16024-16033, 1999). 간단히, 상기 방법에서, 전형적으로 페닐피루베이트 또는 (p-하이드록시페닐)피루베이트의 케톤화에 이어서 분광측정을 수행한다. 더욱이, 생성물의 형성을 상기 화합물을 MIF로 처리한 다음 1H NMR 분석을 위해 말레이트로 전환시킴으로써 확인할 수 있다.
생체 내 분석을 MIF 핵산 분자를 함유하는 발현 벡터, 예를 들어 본 발명에 개시된 것으로 일시적으로 또는 안정하게 형질감염시킨 세포에서 수행할 수 있다. 상기 세포는 후보 화합물의 존재 또는 부재 하에서 MIF 활성(예를 들어 세포사멸, 증식 등의 조절) 또는 세포 외 및 세포 내 국소화를 측정하는데 바람직하다. 세포사멸에 대해 분석하는 경우, 각종 세포 분석, 예를 들어 염료 염색 및 현미경 검사를 사용하여 핵산 단편화 및 세포의 다공성을 검사할 수 있다.
다른 분석들을 모델 세포 또는 동물 시스템에서, 상기 시스템에 MIF의 재조합 또는 천연 형태를 제공하거나 또는 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에서 내생적인 MIF 발현을 유도하고, 이에 의해 상기 시스템의 병리 상태의 통계학적으로 의미 있는 증가 또는 감소를 측정함으로써 수행할 수 있다. 예를 들어 LPS를 사용하여 독성 쇼크 반응을 유도할 수 있다.
본 발명에 간단히 개시된 분석들을 사용하여 MIF에 특이적인 억제제를 식별할 수 있다.
본 발명에 개시된 분석들 중 임의의 분석에서, 시험 세포는 MIF를 천연적으로(예를 들어 THP-1 세포), 또는 상기 단백질을 암호화하는 재조합 DNA 분자의 도입에 이어서 발현할 수 있다. 형질감염 및 형질전환 프로토콜이 당해 분야에 널리 공지되어 있으며 여기에는 Ca2PO4-매개된 형질감염, 일렉트로포레이션, 바이러스 벡터에 의한 감염, DEAE-덱스트란 매개된 형질감염 등이 포함된다. 상술한 단백질들에 대한 대용물로서, 키메릭 MIF 단백질(즉 MIF 단백질과 또 다른 단백질 또는 단백질 단편과의 융합) 또는 선두 서열이 결여되도록 조작된 단백질 서열을 사용할 수 있다. 유사한 방식으로, 분비, 수출 또는 시토졸 잔류를 지시하는 융합을 구성할 수 있다. 이들 서열 중 임의의 서열 및 전부를 MIF와의 융합 구조물에 사용하여 분석 억제제를 지원할 수 있다. 숙주 세포는 또한 병에 걸리거나, 바이러스에 감염되는 등의 결과로서 MIF를 발현할 수 있다. 선두 서열 덕분에 수출되는 분비된 단백질은 널리 공지되어 있으며, 인간 융모막 생식선자극호르몬(hCGα), 성장 호르몬, 간세포 성장 호르몬, 트랜스페린, 신경 성장 인자, 혈관 내피 성장 인자, 오브알부민 및 인슐린 유사 성장 인자를 포함한다. 유사하게, 시토졸 단백질들은 널리 공지되어 있으며, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제, β-갈락토시다제, 액틴 및 다른 세포골격 단백질, 및 효소, 예를 들어 단백질 키나제 A 또는 C를 포함한다. 가장 유용한 시토졸 또는 분비된 단백질은 편리한 분석, 예를 들어 ELISA에서 쉽게 측정되는 것들이다. 3 개의 단백질(선두가 없는, 분비된 및 시토졸 단백질)을 시험 세포에서 동시 형질감염에 의해 천연적으로 동시 발현시키거나 또는 별도의 숙주 세포 내로 형질감염시킬 수 있다. 더욱 또한, 본 발명에 개시된 분석을 위해서, 세포를 안정하게 형질전환시키거나 또는 세포가 단백질을 일시적으로 발현시킬 수 있다.
면역침전은 억제를 측정하는데 사용될 수 있는 하나의 상기와 같은 분석이다. 간단히, MIF를 천연적으로 또는 도입된 벡터 구조물로부터 발현하는 세포를 메티오닌- 및/또는 시스테인-비 함유 세포 배양 배지 중에서 짧은 기간 동안, 전형적으로는 15 분 이상 동안 35S-메티오닌 및/또는 35S-시스테인으로 표지한다. 펄스 표지화에 이어서, 세포를 과잉의 표지되지 않은 메티오닌 및 시스테인 + 헤파린(선두가 없는 단백질이 헤파린 결합되는 경우)이 보충된 배지로 세척한다. 이어서 세포를 다양한 기간 동안 동일한 추적 배지에서 배양시킨다. 후보 억제제 또는 촉진제를 다양한 농도로 배양액에 가한다. 배양 상등액을 수거하고 등명화시킨다. 상등액을 항-MIF 면역 혈청 또는 단클론 항체, 또는 펩티드 태그가 존재하는 경우 항-태그 항체와 함께 배양시키고, 이어서 전개 시약, 예를 들어 스타필로코커스 아우레우스 코완 균주 I, 단백질 A-세파로즈(등록상표) 또는 감마-바인드TM G-세파로즈(등록상표)와 함께 배양시킨다. 면역 복합체를 원심분리에 의해 펠릿화하고, 1% NP-40 및 0.5% 데옥시콜레이트, EGTA, PMSF, 아프로티닌, 류펩틴 및 펩스타틴을 함유하는 완충제로 세척한다. 이어서 침전물을 나트륨 포스페이트 pH 7.2, 데옥시콜레이트, NP-40 및 SDS를 함유하는 완충제로 세척한다. 면역 복합체를 SDS 겔 샘플 완충제 내로 용출시키고 SDS-PAGE에 의해 분리시킨다. 상기 겔을 형광활영술을 위해 처리하고, 건조시키고 x-선 필름에 노출시킨다.
한편으로, ELISA가 세포 상등액 중의 MIF의 양을 검출하여 정량 분석하는데 바람직할 수 있다. ELISA는 고도의 자료 처리 선별에서 검출에 바람직하다. 간단히, 96-웰 플레이트를 항-MIF 항체 또는 항-태그 항체로 코팅시키고, 세척하고 2% BSA로 차단시킨다. 이어서 세포 상등액을 상기 웰들에 가한다. 배양 및 세척 후에, 2 차 항체(예를 들어 MIF에 대한)를 가한다. 상기 2 차 항체를 표지 또는 검출 시약, 예를 들어 효소에, 또는 비오틴에 커플링시킬 수 있다. 추가로 배양시킨 후에, 전개 시약을 가하고 MIF의 양을 ELISA 플레이트 판독기를 사용하여 측정한다. 상기 전개 시약은 2 차 항체(전형적으로는 항-동형 항체)에 커플링된 효소, 또는 스트렙트아비딘에 커플링된 항체에 대한 기질이다. 적합한 효소들은 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 여기에는 기질(예를 들어 ABTS) 상에서 작용하여 비색 반응을 생성시키는 양고추냉이 퍼옥시다제가 포함된다. 효소에 커플링된 2 차 항체를 사용하기 보다는 항-MIF 항체를 상기 양고추냉이 퍼옥시다제 또는 다른 등가의 검출 시약에 직접 커플링시킬 수 있음이 인정된다. 경우에 따라, 세포 상등액을 농축시켜 상기 검출 수준을 상승시킬 수 있다. 더욱이, 검출 방법, 예를 들어 ELISA 등을 사용하여 MIF의 세포 외 수준 뿐만 아니라 세포 내 수준을 모니터할 수 있다. 세포 내 수준을 목적하는 경우, 세포 용해물이 바람직하다. 세포 외 수준을 원하는 경우, 배지를 선별할 수 있다.
ELISA를 또한 다수의 후보 억제제 또는 촉진제를 고도의 자료처리와 함께 선별하는데 쉽게 적응시킬 수 있다. 간단히, 상기와 같은 분석은 편의상 세포에 근거하며, 96-웰 플레이트에서 수행된다. MIF를 천연적으로 또는 안정하게 발현하는 시험 세포를 발현된 산물의 검출에 충분한 수준으로, 예를 들어 약 20,000 세포/웰로 도말한다. 그러나, 상기 세포가 상기 단백질을 천연적으로 발현하지 못하는 경우, 일시적인 발현이 예를 들어 일렉트로포레이션 또는 Ca2PO4-매개된 형질감염에 의해 달성된다. 일렉트로포레이션의 경우, 세포(예를 들어 150,000 세포/㎖)와 벡터 DNA(5 ㎍/㎖)의 100 ㎕ 혼합물을 96-웰 플레이트의 개별적인 웰 내로 분배한다. 상기 세포를 96-웰 전극을 갖는 장치(예를 들어 ECM 600 Electroporation System, BTX, Genetronics, Inc.)를 사용하여 일렉트로포레이션시킨다. 최적의 일렉트로포레이션 조건을 특정한 숙주 세포 유형에 대해 실험적으로 결정한다. 전압, 저항 및 펄스 길이가 전형적인 변화 변수이다. 일렉트로포레이션을 최적화하기 위한 지침을 제조자로부터 얻거나 또는 프로토콜 안내서, 예를 들어 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al.(ed.), Wiley Interscience, 1987]에서 찾을 수 있다. 세포를 동 부피의 배지로 희석하고 48 시간 동안 배양시킨다. 일렉트로포레이션을 다양한 세포 유형, 예를 들어 포유동물 세포, 효모 세포, 세균 등에 대해 수행할 수 있다. 배양 후에, 억제제가 있거나 없는 배지를 가하고 세포를 1 내지 2 일 동안 추가로 배양시킨다. 이 때, 배양 배지를 수확하고 단백질을 본 발명의 분석들 중 임의의 분석에 의해 분석한다. 바람직하게는, ELISA를 사용하여 상기 단백질을 검출한다. 50 μM의 초기 농도를 시험한다. 상기 량이 통계학적으로 의미 있는 수출의 감소 또는 단클론 Ab 검출의 감소를 제공하는 경우, 상기 후보 억제제를 용량 반응에서 추가로 시험한다.
한편으로, 농축된 상등액을 SDS-PAGE 겔 상에서 전기영동시키고 고체 지지체, 예를 들어 나일론 또는 니트로셀룰로즈로 옮길 수 있다. 이어서 MIF를 동형 또는 비 동형 정보제공 인자 그룹을 함유하는 MIF에 대한 항체를 사용하여 면역블럿(Harlow, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988 참조)에 의해 검출한다. 이들 정보제공 인자 그룹으로는 비 제한적으로 효소, 보조인자, 염료, 방사성 동위원소, 발광 분자, 형광 분자 및 비오틴이 있다. 바람직하게는, 상기 정보제공인자 그룹은 125I 또는 양고추냉이 퍼옥시다제이며, 이들은 2,2'-아지노-디-3-에틸벤즈티아졸린 설폰산과의 배양에 의해 검출될 수 있다. 상술한 이러한 검출 분석은 MIF가 펩티드 태그를 함유하는 경우 쉽게 사용에 적응된다. 상기와 같은 경우에, 항체는 펩티드 태그에 결합한다. 다른 분석은 크기 또는 전하에 근거한 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC 및 친화성 크로마토그래피를 포함한다.
한편으로, 생물분석을 사용하여 세포 배지 중에 존재하는 활성 MIF의 양을 정량 분석할 수 있다. 예를 들어, MIF의 생물활성을 대식세포 이동 분석에 의해 측정할 수 있다. 간단히, MIF를 함유하는 발현 벡터에 의해 형질감염된 세포를 대략 30 시간 동안 배양시키고, 이 기간 동안 후보 억제제 또는 촉진제를 가한다. 배양에 이어서, 세포를 추가로 16 시간의 배양기간 동안 저 혈청 배지로 옮긴다. 상기 배지를 회수하고 원심분리에 의해 등명화시킨다. 프로테아제 억제제를 함유하는 용해 완충제를 상기 배지에 가하거나, 또는 한편으로, 세포를 용해시키고 내부 수준을 하기와 같이 측정한다. 이어서 MIF의 생물활성을 대식세포 이동 분석, 아이소머라제 활성 또는 증식 분석에 의해 측정한다. 증식 분석을 다양한 양의 용출물을 배양된 무활동 3T3 세포에 첨가함으로써 수행한다. 삼중수소화된 티미딘을 상기 배지에 가하고 TCA 침전 수를 대략 24 시간 후에 측정한다. 상기 살아있는 염료 MTT의 감소는 또 다른 증식 측정 방법이다. 표준을 위해서, 정제된 재조합 인간 FGF-2(섬유아세포 성장 인자 2)를 사용할 수 있다. 다른 작용들을 피막 폴리사카라이드(CPS) 유발된 독성 쇼크, TSST-1 유발된 독성 쇼크, 콜라겐 유발된 관절염 등의 당해 분야에서 이용 가능한 다른 적합한 생물분석들에서 분석할 수 있다.
다른 생체 외 혈관형성 분석은 콜라겐 겔 내에서의 내피 세포의 증식을 측정하는 생물 분석(Goto et al., Lab Invest. 69:508, 1993), MIF 단백질을 수출하는 세포로부터의 챔버에 의해 분리된 콜라겐 겔 상에서의 뇌 모세혈관 내피 세포의 동시 배양(Okamure et al., B.B.R.C. 186:1471, 1992; Abe et al., J. Clin. Invest. 92:54, 1993), 또는 세포 이동 분석(Warren et al., J. Clin. Invest. 95:1789, 1995)을 포함한다.
항체의 생산
본 발명에 사용된 "항체"란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 다클론, 단일 특이성 및 단클론 항체뿐만 아니라, 상기와 같은 항체의 항원 결합 단편을 지칭하는데 사용된다. 바람직한 실시태양의 항-MIF/표적 항체에 대해서, 본 발명에 사용된 "항원"이란 용어는 광의의 용어이며 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 대식세포 이동 억제 인자 폴리펩티드 또는 표적 폴리펩티드, 그의 변체 또는 작용 단편을 지칭하는데 사용된다. 항-MIF/표적 항체, 또는 상기와 같은 항체의 항원 결합 단편을 약 1 x 105 M-1 이상, 일반적으로는 약 1 x 106 M-1 이상, 및 바람직하게는 약 1 x 108 M-1 이상의, 표적 폴리펩티드 또는 그의 에피토프에 대한 특이적 결합 활성을 갖는 것으로서 특성화할 수 있다. MIF/표적 폴리펩티드-특이적 에피토프에 대한 특이적 결합 활성을 보유하는 항-MIF/표적 항체의 Fab, F(ab')2, Fd 및 Fv 단편은 바람직한 실시태양 내에 포함된다. 특히 관심 있는 것은 활성 폴리펩티드와 결합하고 억제성 소 분자의 결합 시 치환되는 항체들이다. 당해 분야의 숙련가들은 상기와 같은 치환이 형태 변화의 결과일 수 있으며, 따라서 상기 에피토프의 성질, 상기 에피토프와의 경쟁적인 결합, 또는 에피토프로부터 항체의 입체적인 배제가 변함을 쉽게 인식한다. 일례로, 효소의 활성 부위는 특정 항체에 대한 에피토프일 수 있으며, 상기 활성 부위 또는 그 부근에서 소 분자의 결합 시 상기 항체의 면역 반응성이 상실되며, 이에 의해 효소 활성에 대한 대용 마커로서 항체와의 면역 반응성의 상실을 이용할 수 있게 된다.
또한, 본 발명에 사용된 "항체"란 용어는 광의의 용어이며, 그의 통상적인 의미로, 예를 들어 비 제한적으로 천연 항체뿐만 아니라 비 천연 항체, 예를 들어 단일 쇄 항체, 키메릭, 이작용성 및 인간화된 항체뿐만 아니라 그의 항체 결합 단편들을 지칭하는데 사용된다. 상기와 같은 비 천연 항체들을 고상 펩티드 합성을 사용하여 제조하거나, 재조합에 의해 제조하거나, 또는 예를 들어 가변적인 중쇄 및 가변적인 경쇄를 포함하는 조합적인 라이브러리를 선별함으로써 수득할 수 있다(Huse et al., Science 246:1275-1281(1989)). 예를 들어 키메릭, 인간화된, CDR-그래프트된, 단일 쇄 및 이작용성 항체의 상기 및 다른 제조 방법들이 당해 분야에 널리 공지되어 있다(Winter and Harris, Immunol. Today 14:243-246(1993); Ward et al., Nature 341:544-546(1989); Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York(1992); Borrabeck, Antibody Engineering, 2d ed., Oxford Univ. Press(1995); Hilyard et al., Protein Engineering: A practical approach, IRL Press(1992)).
일부 바람직한 실시태양에서, 항-MIF/표적 항체를 면역원으로서, 예를 들어 상술한 바와 같은 MIF 의 활성 부위 영역을 포함하는 단리된 펩티드 또는 표적 폴리펩티드(상기는 천연 공급원으로부터 제조되거나 또는 상술한 바와 같이 재조합에 의해 생산될 수 있다), 또는 합성 펩티드를 포함한 MIF/표적 폴리펩티드의 면역원 단편(예를 들어 8 내지 30 또는 그 이상의 연속적인 아미노산 서열)을 사용하여 기를 수 있다. MIF/표적 폴리펩티드의 비 면역원성 펩티드 부분을, 합텐을 담체 분자, 예를 들어 소 혈청 알부민(BSA) 또는 열쇠구멍 삿갓조개 헤모시아닌(KLH)에 커플링시키거나, 또는 상기 펩티드 부분을 융합 단백질로서 발현시킴으로써 면역원성으로 만들 수 있다. 다양한 다른 담체 분자, 및 합텐을 담체 분자에 커플링시키는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다(Harlow and Lane, 상기, 1992).
예를 들어 토끼, 염소, 마우스 또는 다른 포유동물에서 다클론 항체를 기르는 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 또한, 단클론 항체를 당해 분야에 널리 공지되고 통상적인 방법들을 사용하여 수득할 수 있다(Harlow and Lane, 상기, 1992). 예를 들어, 표적 폴리펩티드-면역된 포유동물로부터의 비장 세포를 적합한 골수종 세포 주, 예를 들어 SP/02 골수종 세포에 융합시켜 하이브리도마 세포를 생산할 수 있다. 클로닝된 하이브리도마 세포 주들을 표지된 표적 폴리펩티드 또는 그의 작용 단편을 사용하여 선별하여 목적하는 특이성을 갖는 표적 폴리펩티드 단클론 항체를 분비하는 클론들을 식별할 수 있다. 바람직한 특이성과 친화성을 갖는 표적 폴리펩티드 단클론 항체를 발현하는 하이브리도마들을 단리하여, 예를 들어 표준화된 키트의 제조에 유용한 연속적인 항체 공급원으로서 사용할 수 있다. 유사하게, 예를 들어 단일 쇄 항-표적 폴리펩티드를 발현하는 재조합 파지는 또한 표준화된 키트의 제조에 사용될 수 있는 단클론 항체를 제공한다.
MIF의 억제제를 사용하는 용도 및 방법
MIF의 억제제는 상기 나타낸 바와 같이 다양한 적용 가능한 용도를 갖는다. MIF의 후보 억제제들을 각종 공급원들, 예를 들어 세균, 진균, 식물, 기생충, 화학물질(소 분자)의 라이브러리, 펩티드 또는 펩티드 유도체 등으로부터 단리 또는 제조할 수 있다. 더욱이, 당해 분야의 숙련가는 대조용 수준으로부터 통계학적으로 의미 있는 변화가 관찰될 때 억제가 발생하는 것으로 인식한다.
병리 상태 및 항상성에서 MIF의 다양한 역할이 제공되는 경우, MIF 활성의 억제 또는 MIF 세포 외 국소화는 치료 효과를 가질 수 있다. 예를 들어, 최근의 연구는 MIF가 내독소혈증(이때 항-MIF 항체가 LPS-유발된 치사로부터 마우스를 충분히 보호한다)의 매개체임을 입증하였다(Bernhagen et al., Nature 365:756-759, 1993; Calandra et al., J. Exp. Med. 179:1895-1902, 1994; Bernhagen et al., Trends Microbiol. 2:198-201, 1994). 게다가, 항-MIF 항체는 패혈성 쇼크를 유발시키는 그람 양성 세균으로 시험 감염된 마우스에서 생존율을 현저하게 증가시켰다(Bernhagen et al., J. Mol. Med. 76:151-161, 1998). 다른 연구들은 종양 세포 성장에서 MIF의 역할을 입증하였으며 MIF의 안티-센스 억제가 세포사멸성 자극에 대한 내성을 도출시킴을 입증하였다(Takahashi et al., Mol. Med. 4:707-714, 1998; Takahashi et al., Microbiol. Immunol. 43(1):61-67, 1999). 또한, MIF가 글루코코르티코이드 작용의 역조절인자라는 발견은 MIF 세포 외 국소화를 억제하는 방법이 각종 병리 상태들, 예를 들어 자가면역성, 염증, 내독소혈증, 및 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 잘 질환, 중이염, 염증성 관절 질환 및 크론병을 치료할 수 있게 함을 가리킨다(Bernhagen et al., J. Mol. Med. 76:151-161, 1998; Calandra et al., Nature 377:68-71, 1995; Donnelly et al., Nat. Med. 3:320-323, 1997). MIF가 또한 혈관형성성인 것으로 인식되기 때문에, 상기 사이토카인의 억제는 혈관형성 억제 활성을 가지며, 비 제한적으로 암, 당뇨성 망막병증, 건선, 혈관병증, 출산력, 비만, 및 쿠싱 및 애드슨 병과 같은 글루코코르티코이드 기능 장애의 유전자 질환에 특히 유용성을 가질 수 있다.
MIF 활성 또는 수출의 억제제를 치료학적으로 사용할 수 있으며, 또한 특정한 세포에 특이적인 세포 표면 수용체와 결합하는 표적화 잔기와 함께 사용할 수 있다. 억제제 또는 촉진제의 투여는 일반적으로 확립된 프로토콜에 따른다. 바람직한 실시태양의 조성물을 지시된 투여 방식, 예를 들어 경구, 코, 정맥, 두 개 내, 복강 내, 피하 또는 근육 내 투여를 위해 제형화할 수 있다. 다른 실시태양들 내에서, 본 발명에 개시된 조성물을 지속적인 방출 이식물의 일부로서 투여할 수 있다. 더욱 다른 실시태양들 내에서, 바람직한 실시태양의 조성물을, 동결건조물로서의 안정성을 제공하는 적합한 부형제를 사용하여 동결건조물로서 제형화하고, 후속적으로 재 수화시킬 수 있다.
또 다른 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제제를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 투여를 위해서, 바람직한 실시태양들의 화합물을 약학 조성물로서 제형화할 수 있다. 바람직한 실시태양의 약학 조성물은 바람직한 실시태양의 하나 이상의 MIF 억제제 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제를 포함한다. MIF의 억제제는 특정 질환의 치료에 유효한 양으로, 즉 감소된 MIF 수준 또는 활성, 증상 및/또는 바람직하게는 환자에게 허용 가능한 독성을 달성하기에 충분한 양으로 상기 조성물 중에 존재한다. 바람직하게는, 바람직한 실시태양의 약학 조성물은 MIF의 억제제를 투여 경로에 따라 용량 당 약 0.01 ㎎ 미만 내지 약 1000 ㎎을 초과하는 양으로, 바람직하게는 약 0.025, 0.05, 0.075, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8 또는 0.9 ㎎ 내지 약 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 350, 375, 400, 425, 450, 500, 600, 700, 800 또는 900 ㎎, 보다 바람직하게는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20 또는 25 ㎎ 내지 약 30, 35, 40, 45, 50, 55 또는 60 ㎎의 양으로 포함할 수 있다. 그러나, 일부 실시태양에서, 상기 언급한 것보다 더 높거나 더 낮은 용량이 바람직할 수도 있다. 적합한 농도 및 용량을 당해 분야의 숙련가들에 의해 쉽게 측정할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제는 당해 분야의 숙련가들에게 친숙하다. 액체 용액으로서 제형화된 조성물의 경우, 허용 가능한 담체 및/또는 희석제에는 염수 및 멸균 수가 포함되고, 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 다른 통상적인 첨가제들이 임의로 포함될 수 있다. 상기 조성물을 또한 MIF의 억제제 이외에 희석제, 분산 및 표면 활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐, 과립, 또는 정제로서 제형화할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 MIF의 억제제를 적합한 방식으로, 승인된 관행에 따라, 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990]에 개시된 것들에 따라 추가로 제형화할 수 있다.
또한, 전구약물이 바람직한 실시태양의 관련 내용 내에 포함된다. 전구약물은 상기와 같은 전구약물이 환자에게 투여될 때 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합된 담체이다. 전구약물을 일반적으로는 작용기들을 통상적인 조작에 의해 또는 생체 내에서 분열시켜 모 화합물을 생산하도록 하는 방식으로 변경시킴으로써 제조한다.
입체 이성체들에 관해서, 화학식 Ia 및 Ib의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며 라세메이트, 라세미 혼합물, 및 개별적인 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서 나타날 수 있다. 상기와 같은 모든 이성체 형태들은 이들의 혼합물을 포함하여 바람직한 실시태양 내에 포함된다. 더욱 또한, 화학식 Ia 및 Ib 화합물의 일부 결정 형태들은 다형체로서 존재할 수 있으며, 상기는 바람직한 실시태양에 포함된다. 또한, 화학식 Ia 및 Ib 화합물의 일부는 물 또는 다른 유기 용매들과 용매화물을 형성할 수 있다. 상기와 같은 용매화물들도 유사하게 바람직한 실시태양의 범위 내에 포함된다.
또 다른 실시태양에서, 각종 질환 또는 질병, 예를 들어 염증성 질병, 관절염, 면역 관련 질환 등의 치료 방법을 제공한다. 상기와 같은 방법은 바람직한 실시태양의 화합물을 온혈 동물에게 상기 질환 또는 질병의 치료에 충분한 양으로 투여함을 포함한다. 상기와 같은 방법은 바람직하게는 약학 조성물 형태의 바람직한 실시태양의 MIF의 억제제의 전신 투여를 포함한다. 본 발명에 사용된 바와 같이, 전신 투여는 경구 및 비 경구 투여 방법을 포함한다. 경구 투여의 경우, 적합한 MIF 억제제의 약학 조성물은 분말, 과립, 환제, 정제 및 캡슐뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이들 조성물은 또한 풍미제, 보존제, 현탁, 증점 및 유화제, 및 다른 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 포함할 수 있다. 비 경구 투여의 경우, 바람직한 실시태양의 화합물을 MIF 활성 및/또는 수출의 억제제 이외에 완충제, 산화방지제, 세균 발육 저지제, 및 수성 주사 용액에 통상적으로 사용되는 다른 첨가제들을 함유할 수 있는 상기 수성 주사 용액으로 제조할 수 있다.
상기 언급한 바와 같이, 바람직한 실시태양의 화합물을 투여하여 광범위하게 다양한 질환 또는 질병을 치료할 수 있다. 특히, 바람직한 실시태양의 화합물을 염증, 암, 면역 질환 등의 치료를 위해 온혈 동물에게 투여할 수 있다.
MIF 억제 화합물을 다른 약학적 화합물들과의 병행 요법에 사용할 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 상기 MIF 억제 화합물은 MIF가 병인이거나 MIF가 질병 과정에 중추적이거나 다른 역할을 하는 질병 또는 증상의 치료에 사용되는 통상적인 약물과 함께 존재한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제 화합물, 예를 들어 비 제한적으로 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물을 하나 이상의 추가적인 약학적 화합물들, 예를 들어 비 제한적으로 각종 암, 천식 또는 다른 호흡기 질환, 패혈증, 관절염, 염증성 장 질환(IBD) 또는 다른 염증 질환, 면역 질환, 또는 MIF가 병인인 다른 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물과 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특히 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제 화합물이 하나 이상의 비 스테로이드성 소염 약물(NSAID) 또는 관절염 또는 다른 염증성 질환을 치료하기 위한 다른 약학적 화합물과 함께 존재한다. 바람직한 화합물로는 비 제한적으로 셀레콕시브; 로페콕시브; NSAID, 예를 들어 아스피린, 셀레콕시브, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 에토도락, 페노프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토로락, 멜레남산, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 옥사프로진, 피록시캄, 로페콕시브, 살살레이트, 슐린닥 및 톨메틴; 및 코르티코스테로이드, 예를 들어 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메테손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 데소니드, 데속시메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 클로베타솔 프로피오네이트 및 덱사메타손이 있다.
특히 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제 화합물은 하나 이상의 베타 자극제, 흡입제 코르티코스테로이드, 항히스타민제, 호르몬, 또는 천식, 급성 호흡 곤란, 또는 다른 호흡기 질환의 치료를 위한 다른 약학적 화합물과 함께 존재한다. 바람직한 화합물로는 비 제한적으로 베타 자극제, 예를 들어 통상적으로 처방되는 기관지 확장제; 흡입제 코르티코스테로이드, 예를 들어 베클로메타손, 플루티카손, 트리암시놀론, 모메타손, 및 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론 등의 프레드니손 형들; 항히스타민제, 예를 들어 아자타딘, 카비녹사민/슈도에페드린, 세트리진, 사이프로헵타딘, 덱스클로르페니라민, 펙소페나딘, 로라타딘, 프로메타진, 트리펠렌아민, 브롬페니라민, 클로로페니라민, 클레마스틴, 디펜히드라민; 및 호르몬, 예를 들어 에피네프린이 있다.
특히 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제 화합물은 약학 조성물 중에 IBD를 치료하기 위한 약학적 화합물, 예를 들어 아자티오프린 또는 코르티코스테로이드와 함께 존재한다.
특히 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제 화합물은 약학 조성물 중에 암을 치료하기 위한 약학적 화합물, 예를 들어 패클리탁셀과 함께 존재한다.
특히 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제 화합물은 약학 조성물 중에 면역억제 화합물과 함께 존재한다. 특히 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제 화합물은 자가면역 질환, 예를 들어 라임 병, 루푸스(예를 들어 전신 홍반성 루푸스(SLE)), 또는 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 치료를 위한 하나 이상의 약물과 함께 존재한다. 상기와 같은 약물은 프로테아제 억제제, 예를 들어 인디나비어, 암프레나비어, 사퀴나비어, 로피나비어, 리토나비어 및 넬피나비어; 뉴클레오사이드 역 전사효소 억제제, 예를 들어 지도뷰딘, 아바카비어, 라미뷰딘, 딘다노신, 잘시타빈, 및 스타뷰딘; 뉴클레오티드 역 전사효소 억제제, 예를 들어 테노포비어 디소프록실 푸마레이트; 비 뉴클레오티드 역 전사효소 억제제, 예를 들어 델라비르딘, 에파비렌즈, 및 네비라핀; 생물 반응 조절제, 예를 들어 에타너셉트, 인플릭시맵, 및 종양 괴사 인자를 억제하거나 방해하는 다른 화합물; 항바이러스제, 예를 들어 아미뷰딘 및 지도뷰딘을 포함할 수 있다.
특히 바람직한 실시태양에서, 하나 이상의 MIF 억제 화합물은 패혈증을 치료하기 위한 약학적 화합물, 예를 들어 스테로이드 또는 감염 억제제와 함께 존재한다. 스테로이드의 예로는 코르티코스테로이드, 예를 들어 코르티손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메테손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 플루니솔리드, 플루티카손 프로피오네이트, 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 데소니드, 데속시메타손, 플루오시놀론, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 클로베타솔 프로피오네이트 및 덱사메타손이 있다. 감염 억제제의 예로는 구충제(메벤다졸), 항생제, 예를 들어 아미노클리코사이드(젬타마이신, 네오마이신, 토브라마이신), 항진균성 항생제(암포테리신 b, 플루코나졸, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 니스타틴, 미카틴, 톨나프테이트), 세팔로스포린(세파클로르, 세파졸린, 세포탁심, 세프타지딤, 세프트리악손, 세푸록심, 세팔렉신), 베타-락탐 항생제(세포테탄, 메로페넴), 클로람페니콜, 마크로리드(아지쓰로마이신, 클라리쓰로마이신, 에리쓰로마이신), 페니실린(페니실린 G 나트륨 염, 아목시실린, 암피실린, 디클록사실린, 나프실린, 피페라실린, 티카르실린), 테트라사이클린(독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린), 바시트라신; 클린다마이신; 콜리스티메테이트 나트륨; 폴리믹신 b 설페이트; 반코마이신; 항바이러스제, 예를 들어 아사이클로비어, 아만타딘, 디다노신, 에파비렌즈, 포스카넷, 강시클로비어, 인디나비어, 라미뷰딘, 넬피나비어, 리토나비어, 사퀴나비어, 스타뷰딘, 발라사이클로비어, 발간시클로비어, 지도뷰딘; 퀴놀론(시프로플록사신, 레보플록사신); 설폰아미드(설파디아진, 설프이속사졸); 설폰(다프손); 푸라졸리돈; 메트로니다졸; 펜타미딘; 설프아닐라미듐 크리스탈리늄; 가티플록사신; 및 설파메톡사졸/트리메토프림이 있다.
일부 질병들의 치료에서, 상기 환자를 마취제, 예를 들어 에탄올, 부피바카인, 클로로프로카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 프로카인, 로피바카인, 테트라카인, 데스플루란, 이소플루란, 케타민, 프로포폴, 세보플루란, 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 마르카인, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 레미펜타닐, 설펜타닐, 부토르파놀, 날부핀, 트라마돌, 벤조카인, 디부카인, 에틸 클로라이드, 자일로카인 및 펜아조피리딘과 함께 MIF 억제제로 치료하는 것이 이로울 수 있다.
[실시예]
바람직한 실시태양의 MIF의 억제제를 하기 실시예에 개시된 바와 같이 제조하고 활성 또는 수출의 억제에 대해 선별할 수 있다.
실시예 1
대식세포 이동 분석
대식 세포 이동을 문헌[Harrington and Stastny et al., J. Immunol. 110(3):752-759, 1973]에 개시된 바와 같은 아가로스 소적 분석 및 모세관 방법을 사용하여 측정한다. 간단히, 대식세포 함유 샘플을 길이 75 ㎜, 내부 직경 1.2 ㎜의 적혈구 용적률 튜브에 가한다. 상기 튜브를 가열 밀폐시키고 3 분 동안 100 x G에서 원심분리시키고, 세포-유체 계면에서 절단하고 Sykes-Moore 배양 챔버에서 한 방울의 실리콘 그리스에 매몰시킨다. 상기 배양 챔버는 대조용 단백질(BSA) 또는 샘플을 함유한다. 이동 면적을 37 ℃에서 24 및 48 시간 배양시킨 후에 대식세포 팬의 돌출된 상을 추적하고 상기 이동 면적을 면적 측정에 의해 측정함으로써 측정한다.
한편으로, 96-웰 플레이트의 각 웰을 각 웰의 중앙에 분배한 수중의 0.8%(w/v) 씨 플라크 아가로스 액체 1 ㎕로 예비 코팅시킨다. 이어서 상기 플레이트를 아가로스 방울이 겨우 건조될 때까지 광 상자 상에서 서서히 가온시킨다. 0.2% 아가로스(w/v)를 함유하고 37 ℃로 가열한 배지(MIF 또는 다른 대조군의 존재 또는 부재) 중의 25%(v/v) 이하의 대식세포 함유 세포 현탁액 2 ㎕를 상기 예비 코팅된 플레이트 웰에 가하고 4 ℃로 5 분간 냉각시킨다. 이어서 각 웰을 배지로 충전시키고 5% CO2-95% 공기 하에 37 ℃에서 48 시간 동안 배양시킨다. 상기 아가로스 소적으로부터의 이동을 상기 소적의 테두리로부터 이동 둘레까지의 거리를 측정함으로써 24 시간 및 48 시간 째에 측정한다.
이동 분석
재조합 쥐 및 인간 야생형 및 쥐 변이체 MIF의 단핵구 이동 억제 활성을 변형된 보이든(Boyden) 챔버 포맷으로 인간 말초혈액 단핵 세포 또는 T-세포 고갈된 단핵 세포를 사용하여 분석한다. 칼세인 AM-표지된 단핵구를 L-글루타민(페놀 레드 없이) 및 0.1 ㎎/㎖의 인간 혈청 알부민 또는 소 혈청 알부민과 함께 RPMI 1640 배지(단층 또는 현탁 배양액 중에서 인간 백혈병 세포의 성장을 위한 배지, Roswell Park Memorial Institute)에서 2.5 내지 5 x 106/㎖로 현탁시킨다. 세포 현탁액의 분액(200 ㎕)을 37 ℃로 예열시킨 U-바닥 96-웰 배양 플레이트(Costar, Cambridge, MA)의 웰에 가하고, RPMI1640 중의 MIF를 상기 세포 현탁액에 1, 10, 100 및 1000 ng/㎖의 최종 농도로 가한다. 상기 배양 플레이트를 온도 조절식 플레이트 판독기의 챔버에 넣고, 30 초간 혼합하고, 37 ℃에서 10 내지 20 분간 배양한다. 상기 배양 도중, 28 ㎕의 예열시킨 인간 단핵구 화학주성 단백질 1(MCP-1; Pepro Tech., Inc., Rocky Hill, NJ)을 10 또는 25 ng/㎖로, 또는 0.1 ㎎/㎖의 HSA를 갖는 RPMI1640을 ChemoTX 플레이트(Neuro Probe Inc., Gaithersburg, MD; 웰 직경 3 ㎜, 필터 기공 크기 5 μM)의 바닥 웰에 가한다. 상기 필터 플레이트를 기부 플레이트에 조심스럽게 가한다. 처리된 세포 현탁액을 상기 배양기로부터 회수하고 30 ㎕를 상기 필터 플레이트의 각 웰에 가한다. 조립된 플레이트를 37 ℃에서 5% CO2의 가습된 챔버에서 90 분간 배양시킨다. 배양에 이어서, 세포 현탁액을 상기 필터의 표면으로부터 흡입하고 상기 필터를 기부 플레이트로부터 후속적으로 회수하여 50 ㎕의 1X HBSS-(1X 농도의 행크의 균형 염 용액)를 각각의 필터 분절에 가함으로써 3 회 세척한다. 세척 사이에, 고무롤러(NeuroProbe)를 사용하여 잔류 HBSS-를 제거한다. 상기 필터를 공기 건조시키고 이어서 485 ㎚에서 여기되고 535 ㎚에서 방출되는 형광 플레이트 판독기에서 직접 판독한다. 화학주성 또는 무작위적인 이동 지수를, 소정의 웰 세트에 대한 평균 필터-결합된 형광을 MCP-1도 MIF도 함유하지 않는 웰 중의 필터들의 평균 형광으로 나눈것으로서 정의한다. 형광 표지된 세포의 적정은 상기 분석에서 검출된 형광 수준이 세포 수(도시 안됨)와 선형 관계를 가짐을 밝혔다.
토오토머라제 분석
호변이화 반응을 필수적으로 문헌[Rosengren et al., Mol. Med. 2(1):143-149, 1996]에 개시된 바와 같이 수행한다. 5,6-디하이드록시인돌-2-카르복실산으로의 D-도파크롬 전환을 평가한다. 0.1 mM EDTA 및 10 mM 인산 나트륨 완충제, pH 6.0을 함유하는 샘플 용액 중의 MIF 1.4 ㎍ 및 0.42 mM 기질을 함유하는 1 ㎖의 샘플 큐벳을 제조하고 이미노크롬 흡광도의 감소율을 475 ㎚에서 추적한다. L-도파크롬을 대조군으로서 사용한다. 또한, 반응 생성물을 20 mM KH2PO4 완충제(pH 4.0) 및 15% 메탄올을 포함하는 이동상을 1.2 ㎖/분의 유속으로 사용하는 HPLC를 사용하여 추적한다.
한편으로, 페닐피루베이트 또는 (p-하이드록시페닐)피루베이트를 사용하는 호변이화 반응을 필수적으로 문헌[Johnson et al., Biochem. 38:16024-16033, 1999]에 개시된 바와 같이 수행한다. 이 버전에서, 페닐피루베이트의 케톤화는 288 ㎚(e = 17300 M-1㎝-1)에서 모니터하고 (p-하이드록시페닐)피루베이트의 케톤화는 300 ㎚(e = 21600 M-1㎝-1)에서 모니터한다. 상기 분석 혼합물은 50 mM Na2HPO4 완충제(1 ㎖, pH 6.5) 및 충분하게 희석된 MIF 용액의 분액(0.5 내지 1.0 ㎕의 2.3 ㎎/㎖ 용액, 최종 농도 93 내지 186 nM)을 함유하여 초기 선형 속도를 제공한다. 상기 분석을 에탄올 중에서 형성된 모액으로부터 소량(1 내지 3.3 ㎕)의 페닐피루베이트 또는 (p-하이드록시페닐)피루베이트를 가하여 개시시킨다. 페닐피루베이트 및 (p-하이드록시페닐)피루베이트의 결정 형태는 오직 에놀 이성체로서 존재한다(Larsen et al., Acta Chem. Scand. B 28:92-96, 1974). 기질 농도는, 0.5% v/v 미만에서 관찰된 에탄올에 의한 MIF 활성의 현저한 억제 없이, 10 내지 150 M의 범위일 수 있다.
면역침전 및 웨스턴 블럿 분석
후보 화합물의 활성, MIF 발현, 거래 및 수출을 특성화하기 위해서 세포 배양 실험을 구상한다. 세포 및 처리된 배지 분획들을, 400 ㎕의 용해 완충액(1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 20 mM 트리스 pH 7.5, 5 mM EDTA, 2 mM EGTA, 0.01 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 10 ng/㎖ 아프로티닌, 10 ng/㎖ 류펩틴, 10 ng/㎖ 펩스타틴)을 배지 분획에 가하고 그 후에 마이크로퓨즈에서 15 분간 원심분리시켜 등명화시킴을 제외하고 필수적으로 앞서 개시한 바와 같이(Florkiewicz et al., Growth Factors 4:265-275, 1991; Florkiewicz et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 638:109-126) 면역침전을 위해 준비한다. 세포 또는 배지 분획들을 MIF에 대한 단클론 또는 다클론 항체와 배양시키고 감마바인드TM G 세파로즈(등록상표)(Pharmacia LKB Biotechnology, Uppsala, Sweden)를 가하여 추가로 30 분간 배양시킨다. 면역 복합체를 마이크로퓨즈 원심분리에 의해 침강시키고, 용해 완충액으로 3 회 세척하고, 빙냉 면역 침전 세척 완충액(0.15 M NaCl, 0.01 M Na-포스페이트 pH 7.2, 1% 데옥시콜레이트, 1% NP-40, 0.1% 나트륨 도데실 설페이트)으로 4 회 세척한다. 면역 복합체를 SDS 겔 샘플 완충제 125 mM 트리스, pH 6.8, 4% SDS, 10% 글리세롤, 0.004% 브롬페놀 블루, 2 mM EGTA에서 직접 분리시키고 12% SDS-PAGE에 의해 분리시킨다. 상기 겔을 형광촬영을 위해 처리하고, 건조시키고 -70 ℃에서 X-선 필름에 노출시킨다. 네오마이신 포스포트랜스퍼라제를 면역침전시키는 경우, 토끼 항-NPT 항체(5Prime-3Prime, Bouler, CO)를 사용하였다.
웨스턴 블럿 분석을 위해서, 단백질을 12% SDS-PAGE 겔에서 25 mM 3-[디메틸(하이드록시메틸)메틸아미노]-2-하이드록시프로판-설폰산 pH 9.5, 20% 메탄올을 함유하는 저온 완충액 중의 니트로셀룰로즈 멤브레인(기공 크기 0.45 ㎛)으로 0.4 amps에서 90 분 동안 이동시킨다. 세포 처리된 배지의 웨스턴 블럿팅 분석을 위해서, 상기 배지를 원심분리시키고(800 g에서 10 분) 상등액을 멤브레인 여과(10 kDa 컷 오프, Centricon-10 Amicon)에 의해 10 배 농축시켰다. 이어서 샘플들을 환원 조건 하에 16% SDS 트리스-글리신 겔(Novex, San Diego, CA) 상에서 분리시키고 20 V에서 3 시간 동안 니트로셀룰로즈 멤브레인(Novex) 상으로 이동시켰다. 멤브레인을 토끼 다클론 항-래트 항체(1:1000)(Torrey Pines Biolab, San Diego, CA)와 배양시키고, 이어서 양고추냉이 퍼옥시다제-접합체(1:1000)(Pierce, Rockford, IL)와 배양시켰다. MIF를 클로로나프톨/H2O2로 전개시켜 가시화시켰다. 재조합 MIF(2 ng, R&D systems, Minneapolis, MN으로부터 구입)를 전기영동시키고 표준으로서 이동시켰다. 멤브레인들을 실온에서 1 시간 동안 10 mM 트리스, pH 7.5, 150 mM NaCl, 5 mM NaN3, 0.35% 폴리옥시에틸렌-솔비탄 모노라우레이트 및 5% 탈지 분유(Carnation Co., Los Angeles, CA)에서 차단시킨다. 멤브레인들을 단클론 항체(목록 번호 MAB289, R&D systems, Minneapolis로부터 구입) 또는 다클론 항체(염소 다클론 혈청, R&D systems cat#AF-289-PB)와 배양한다. 배양에 이어서, 멤브레인들을 실온에서 150 mM NaCl, 500 mM 인산 나트륨 pH 7.4, 5 mM NaN3, 및 0.05% 폴리옥시에틸렌-솔비탄 모노라우레이트를 함유하는 완충액을 10 회 바꾸어 세척한다. 단클론 항체를 사용하는 경우, 멤브레인들을 실온에서 30 분 동안 1 ㎍/㎖의 토끼 항-마우스 IgG(H+L, affinipure, Jackson Immuno Research Laboratories, West Grove, PA)를 함유하는 차단 완충액에서 배양시킨다. 다클론 탐침 검사를 위해서, 배양 시 토끼 항-염소(Sigma, 목록 번호 G5518)를 사용하였다. 멤브레인들을 후속적으로 상술한 완충제 1 ℓ로 세척하고 15 μCi 125I-단백질 A(ICN Biochemicals, Costa Mesa, CA)를 함유하는 차단 완충제 100 ㎖ 중에서 1 시간 동안 배양하고, 완충제 1 ℓ로 세척한다. 방사성 신호를 방사능사진술에 의해 가시화한다.
밤새 처리된 배지를 가변 량의 후보 화합물로 또한 처리한 LPS(10 ㎍/㎖) 처리한 THP-1 세포로부터 수거하고 단클론 또는 다클론 항체와의 면역침전에 의해 선별하여 MIF 결합을 검출한다. 처리된 배지는 10 μM의 후보 화합물의 존재 하에서 단클론 항체를 사용한 경우 검출 가능한 MIF의 상당한 손실을 나타내며 이는 다클론 항체의 경우 관찰되지 않는다. 상기 반응은 MIF 효소 활성에 대한 후보 화합물의 효과를 반영한다. 따라서, 단클론 반응성이 효소 활성에 대한 대용 마커로서 작용한다.
가변 농도의 억제제 동족체들을 LPS 자극된 THP-1 세포에 가하여 밤새 배양시킨다. 다음 날 검출된 면역 반응성 MIF의 양을 ELISA에 의해 평가한다. 후보 화합물은 MIF를 인식하는 항체의 능력을 억제한다.
THP-1 세포에 의해 생산된 MIF의 면역 반응성을 감소시키는 후보 화합물의 능력을 측정한다. THP-1 세포를 10 ㎍/㎖의 LPS로 처리하고 후보 화합물 10 μM을 LPS 자극 후 다양한 시간에 가하고 면역 반응성을 항-MIF 단클론에 의해 모니터한다. 후보 화합물의 첨가 직후에, 면역성을 급속히 잃게 된다. MIF 검출에 대한 화합물 또는 완충제 단독 대조군의 활성을, 상기 후보 화합물을 다양한 시간에 세포 배양물에 처음 가할 때 측정하고 이어서 상응하는 처리된 배지 샘플을 시간 의존적인 방식으로 처리한다.
MIF의 항체 인식을 조절하는 후보 화합물의 능력을 살아있는 세포의 부재 하에서 전-처리된 배지를 사용하여 검사한다. 상기 실험에서, LPS를 상술한 바와 같이 배양물 중의 THP1 세포에 가한다. 6 시간 후에, 상기 처리된 배지를 회수하고, 세포 찌꺼기를 정화시켜 MIF의 양을 22 ng/㎖로 측정한다. 이어서 상기 전 처리된 배지를 2 개의 그룹으로 나눈다. 상기 두 그룹을 모두 가변적인 시간 동안 37 ℃에서 배양시킨 후에 후보 화합물 또는 완충제 단독(대조군)을 가하여 추가로 30 분 동안 37 ℃에서 배양시킨다. 이어서 검출 가능한 MIF의 수준을 검출용으로 단클론 항-MIF 항체를 사용하여 ELISA에 의해 측정한다. MIF 특이적인 ELISA 신호의 빠른 상실은 후보 화합물의 존재에 따른다. MIF의 대조용 수준은 변하지 않는다. 따라서, 후보 화합물은 MIF와 상호작용하며, 세포의 부재 하에서조차도 MIF와 후속적으로 상호작용하는 항체의 능력을 차단한다. 이러한 상호작용은 촉매 부위에서 일어나거나 또는 촉매 활성을 구속하기 때문에, 면역 반응성의 상실은 상실된 효소 활성 및/또는 MIF 관련된 활성과 상관 있다.
세포외 국소화 분석
MIF 수출을 조절하는 후보 화합물의 생체 외 활성을 추가로 평가하기 위해서, 마우스 대식세포 RAW 264.7 세포(쥐 대식세포 세포 주, American Type Culture Collection, Manassas, VA)를 선택한다.
Raw 264.7 대식세포(3 x 106 세포/웰)를 12-웰 조직 배양 플레이트(Costar)에서 도말하고 RPMI/1% 열-불활성화된 소 태아 혈청(FBS)(Hyclone Laboratories, Logan, UT) 중에서 배양한다. 5% CO2 가습 분위기 하에 37 ℃에서 3 시간 배양시킨 후에, 부착되지 않은 세포들을 제거하고 웰을 RPMI/1% FBS로 2 회 세척한다. 이어서 세포를 LPS(0111:B4) 또는 TSST-1(독성 쇼크 증후군 독소-1, Toxin Technology, Sarasota, FL)(대략 95% 순수하며 발열원이 없는 물 중에 1 pg/㎖ 내지 1000 ng/㎖ 범위의 농도로 재 현탁됨)과 함께 24 시간 동안 배양시킨다(용량 반응 실험을 위해). 시간-과정 실험을 위해서, 병행 배양물들의 처리된 배지를 1 ng/㎖의 TSST-1 또는 LPS로 자극한 후에 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간째에 회수한다. 억제 연구를 위해서, RAW 264.7 세포(3 x 106 세포/웰)를 0.01 μM내지 10 μM의 후보 화합물 또는 완충제(대조용으로서)의 존재 하에서 1 ng/㎖의 LPS(0111:B4) 또는 1 ng/㎖의 TSST-1과 함께 24 시간 동안 배양시킨다. 세포-처리된 배지 중의 MIF를 필터 상에 농축시키고 상기 샘플 중에 남아있는 MIF를 웨스턴 블럿팅에 의해 분석하고 MIF 밴드 밀도를 또한 Stratagene Eagle EyeTM에 의해 측정한다.
RAW 세포를 1 ng/㎖의 TSST-1 또는 LPS의 첨가에 의해 MIF를 발현하도록 유도할 수 있으며, 24 시간 동안 배양시킨다. 처리된 배지 중의 MIF를 상술한 바와 같이 측정한다. 후보 화합물은 오직 완충제와만 배양시킨 세포에 비해, 처리된 배지 중의 면역 검출성 MIF 수준을 농도 의존적인 방식으로 감소시킨다.
세포 배양, 형질감염 및 대사 표지화
아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션으로부터 수득된 표적 세포(ATCC No. CRL1650)를 10% 소 태아 혈청, 2 mM L-글루타민, 1 mM 피루브산 나트륨, 100 nM 불필수 아미노산, 및 50 ㎍/㎖ 젠타마이신이 보충된 DMEM(둘베코의 변경된 이글 배지)에서 48-웰 플레이트에서 밤새 배양시킨다. 이어서 표적 세포를 형질 감염 완충제(140 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM CaCl2, 0.5 mM MgCl2, 0.9 mM Na2HPO4, 25 mM 트리스, pH 7.4) 중의 CsCl-정제된 플라스미드 DNA 2 ㎍/㎖로 형질감염시킨다. 각각의 웰에, 형질감염 완충제 중의 상기 DNA 300 ㎕를 가한다. 세포를 37 ℃에서 30 분 동안 배양시키고 완충제를 흡입한다. 100 ㎛ 클로로퀸이 보충된 따뜻한 배지를 1.5 시간 동안 가한다. 상기 배지를 회수하고 세포를 완전 배지로 2 회 세척한다. 이어서 세포를 40 내지 48 시간 동안 배양시킨다. 관심 플라스미드를 선택성 마커인 네오마이신 포스포트랜스퍼라제를 함유하는 pMAMneo(네오마이신-내성 유전자를 함유하는 글루코코르티코이드-유도성 포유동물 발현 벡터, Clontech, Palo Alto, CA)로 동시 형질 감염시킨다. 2 ㎍의 관심 플라스미드를 10 ㎍의 pMAMneo로 동시 형질감염시키는 경우, 면역형광 현미경에 의해 측정되는 바와 같이 형질감염된 세포의 70% 이상이 MIF와 neo를 모두 발현시킨다.
면역침전 분석을 위해서, 표적 세포를 1 ㎖의 메티오닌 및 시스테인 비 함유 DMEM 중의 35S-메티오닌 및 35S-시스테인(트랜스 35S-표지, ICN Biomedicals, Irvine, CA) 100 μCi로 15 분간 대사적으로 펄스-표지한다. 표지화에 이어서, 상기 세포 단층을 과잉(10 mM)의 표지되지 않은 메티오닌과 시스테인이 보충된 DMEM으로 1 내지 2 분간 1 회 세척한다. 이어서 세포를 2 ㎖의 상기 배지 중에서 지시된 기간 동안 배양시키고 세포 상등액을 선두가 없는 단백질의 존재에 대해서 면역침전시킨다. 지정된 배양물에 대해서, 추적 배지에는 지정된 농도의 조절제가 보충된다.
한편으로, ELISA에 의한 분석을 위해서, 표적 세포를 1 내지 2 분 동안 250 ㎕의 0.1 M 탄산 나트륨, pH 11.4으로 1 회 세척하고 바로 흡입시킨다. 고 염 용액이 한편으로 바람직할 수 있다. 세포를 0.5% FBS + 25 ㎍/㎖의 헤파린을 함유하는 배지로 세척하고 이어서 상기 세포를 동일 배지 중에서 지정된 시간 동안 배양시킨다. 지정된 배양물에 대해서, 추적 배지에는 조절제가 보충된다. 선두 서열을 함유하는 단백질, 예를 들어 hCG-α 또는 임의의 다른 비 헤파린 결합 단백질을 암호화하는 벡터로 형질감염된 세포의 경우, 상기 카보네이트 세척 및 헤파린 함유 배지를 생략할 수 있다.
MIF 억제제에 대한 고도의 자료처리 선별 분석
MIF 억제제에 대한 고도의 자료처리 선별 분석을 THP-1 세포에 의해 생산된 MIF를 사용하여 96-웰 포맷으로 수행하고 하기와 같이 수행한다. MIF 분석을 상기 나타낸 바와 같이 ELISA에 의해 수행한다. THP-1 세포를 20 ㎍/㎖의 세균 LPS를 함유하는 RPMI 배지에 대략 5 x 106 세포/㎖로 재 현탁시키고 상기 세포를 18 내지 20 시간 동안 배양시킨다. 후속적으로 세포 상등액을 수거하고 추정 상의 억제제와 배양시킨다. 간단히, 96-웰 플레이트(Costar Number 3590) ELISA 플레이트를 37 ℃에서 2 시간 동안 4 ㎍/㎖ 농도의 MIF 단클론 항체(R&D Systems 목록 번호 MAB289)로 코팅시킨다. 희석되지 않은 배양 상등액을 실온에서 2 시간의 배양 기간 동안 상기 ELISA 플레이트에 가한다. 이어서 상기 웰들을 세척하고, 비오틴화된 MIF 다클론 항체(R&D Systems #AF-289-PB)를 가한 다음 스트렙트아비딘-HRP 및 색소 기질을 가한다. MIF의 양을 MIF 표준 곡선으로부터 보간법에 의해 계산한다.
혈청 중의 후보 억제제에 대한 HPLC 분석
생체 내에서 임의의 소 분자의 영향들을 평가하기 전에, 혈액과 같은 체액 중에서 상기 화합물을 정량적인 방식으로 검출할 수 있는 것이 바람직하다. 분석 방법을 확립시켜 시험 화합물, 예를 들어 MIF를 먼저 재현적으로 검출하고, 이어서 생물 유체 중의 그의 농도를 측정한다.
RP-HPLC를 시메트리 실드(Symmetry Shield) RP-8(4.6 x 75 ㎜ 내부 직경, Waters, Milford, MA)을 사용하는 휴렛-팩카드 모델 HP-1100 유닛으로 수행한다. 이동상은 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 35% 아세토니트릴/물의 등장성 용액이다. 흡광도를 235 ㎚에서 모니터한다. 혈청 중의 시험 화합물의 양을 측정하기 위해서, 샘플 혈청 단백질을 먼저 50% 아세토니트릴을 사용하여 분리시킨 다음(4 ℃ 밤새), 14000 rpm에서 30 분 동안 원심분리시킨다. 이어서 상등액을 상기 RP-HPLC에 의해 분석하고, 화합물 농도를 기지 표준의 눈금 곡선을 근거로 계산한다. 상기 과정에 따라, 역상 HPLC를 사용하여 고정된 시험 샘플(도시 안됨)로 후보 화합물을 1.5 내지 800 ng(R2=1)의 선형 범위에서 검출한다. 상기 분석 기법을 후보 화합물을 받은 동물의 혈청에 적용시킬 때, 후보 화합물의 순환 농도가 정량적으로 측정된다.
상기 방법의 발달에 의해, 상이한 화합물 투여 경로의 효능을 평가하고 생물활성을 특성화할 수 있다. 시간 의존적인 혈청 생체 이용률을 시험하기 위해서, 동물들을 복강 내(i.p.), 및 위관영양에 의해 경구로 후보 화합물 처리한다.
MIF의 생체 내 억제
하기 생체 내 실험 목적은 MIF를 억제하는 후보 화합물을 사용하여 초기 생체 외 분석 결과를 확인하는 것이다. LPS-유발된 독성은 TNF-α 및 IL-1β뿐만 아니라 MIF의 과생산과 관련이 있는 듯 하다. 동물들을, 상기 염증 매개체들을 중화 또는 억제시킴으로써 내독소 쇼크로부터 보호할 수 있다. 본 모델들은 상기가 재현적이고 신속한 패혈증 및 패혈성 쇼크 치사 모델을 제공하므로 선택되었다.
리포폴리사카라이드(LPS)의 용량들을 각각의 실험 전에 신선하게 제조한다. LPS(에스케리키아 콜라이 0111:B4, Sigma)를 내독소 5 ㎎의 바이알에 0.5% TEA(USP 물 1 ㎖ + 트리에틸아민(Pierce) 5 ㎖)를 가함으로써 재 조성한다. 일단 재 조성하였으면, 상기 용액을 37 ℃에서 30 분 동안 배양시킨다. 후속적으로, 상기 용액을 56 내지 60 ℃ 욕 초음파 처리기에서 30 초 동안 3 회 초음파 처리한다. 초음파 처리에 이어서 상기 혼합물을 3 분 동안 연속적으로 와동시킨다. 이어서 LPS의 모액은 사용할 준비가 되어 있다.
혈 중 IL-1β 및 TNF-α 및 MIF의 검출
10 마리의 10 주 된(20±2 g) 암컷 BALB/c 마우스(Charles River Laboratories, Kingston, NY)를 먹이와 물에 자유롭게 접근시키면서 우리 당 5 마리의 그룹으로 수용하고 실험 전 1 주일 이상 환경에 순응시킨다. 실험 당일에, 마우스의 중량을 측정하고 상기 마우스를 평균 체중이 같은 10 마리 동물 그룹으로 무작위 분배한다. 마우스에게 LPS(에스케리키아 콜라이 0111:B4, 10 ㎎/㎏ 또는 5 ㎎/㎏ 체중) 및 β-D-갈락토스아민(50 ㎎/㎏ 체중)을 복강 내 주입하기 직전에 200 ㎕의 제형화된 후보 화합물 또는 완충제 단독을 복강 내 주입한다. 각각의 용량의 LPS(20 g 마우스에 대해 0.2 ㎖)를 복강 내 투여하고 β-D-갈락토스아민을 ㎖ 당 50 ㎎의 최종 농도로 혼합시킨다. 심장 천자로부터 취한 혈액 시편을 수거한 다음, 상기 동물을 죽인다. 전형적인 수거는 LPS 처리 후 4 시간 째에 수행한다. 상기 혈청을 제조자의 프로토콜에 따라 혈청 분리기(Microtainer(등록상표) Becton Dickinson, Minneapolis, NJ)에서 분리시킨다. 마우스 혈청 Il-1β 및 TNF-α를 제조자의 지시에 따라 "마우스 IL 1β 면역 분석 또는 마우스 TNF-α 면역 분석" 키트(R&D System Minneapolis, MN)를 사용하여 ELISA에 의해 측정한다. 마우스 혈청 중의 혈청 MIF 농도를 샌드위치 ELISA(ChemiKine MIF Kit, Chemicon, San Diego, CA)에 의해 정량분석한다. 샘플들을 중복 분석하고, 결과를 평균한다.
쥐 LPS 모델
10 마리의 8 내지 10 주 된(20±2 g) 암컷 BALB/c 마우스를 상술한 바와 같이 수용하고 환경에 순응시킨다. 실험 당일에, 마우스의 중량을 측정하고 상기 마우스들을 평균 체중이 같은 5 마리 동물 그룹으로 무작위로 분배한다. 마우스에게 200 ㎕의 제형화된 후보 화합물 또는 그의 완충제(평균 20 ㎎/㎏ 화합물)를 주입한 다음 LPS(이 콜라이 055B5, Sigma)(40, 10, 5, 2 또는 0.5 ㎎/㎏ 체중) 및 β-D-갈락토스아민 50 ㎎/㎏을 복강 내 주입한다. 마우스를 처음 18 시간 동안 매 2 시간 마다 관찰하고 7 일 동안 하루에 2 회 관찰한다. 상기 연구를 위해서 카플란-마이어 평가 방법을 사용하여 동물 생존을 평가한다.
모든 생체 내 연구들에 대해서, 처리 그룹들 간의 표준 통계 비교를 분류별 데이터의 경우 피셔 시험을 사용하고, 연속적인 변수들의 경우 만텔-콕스 시험을 사용하여 수행한다. 혈청 IL-1의 수준이 혈청 MIF와 상관이 있는지를 결정하기 위해서, 피셔의 시험을 적용시킨다. 상기 분석들을 Stat View 5.0 소프트웨어(Abacus Concepts, Berkeley, CA)를 사용하여 수행한다. 양면적이고 0.05 미만의 값을 갖는 모든 보고된 p 값들을 통계학적 유의 수준을 가리키는 것으로 간주한다.
초기 대조용 실험을 수행하여 쥐 모델 시스템(암컷 Balb/c 마우스)에서 내생적인 MIF의 기준선 수준을 측정하고 추가로 LPS(10 ㎎/㎏) 처리에 따른 내생적인 MIF의 증가 속도 및 정도를 측정한다. 암컷 Balb/c 마우스를 50 ㎎/㎏의 β-D-갈락토스아민과 혼합된 LPS(Sigma 0111:B1)로 처리한다. 혈청 중의 MIF의 수준을 LPS/갈락토스아민 처리에 이어 0, 2, 5 및 6 시간 째에 상술한 바와 같이 HPLC에 의해 측정한다. 상기 전형적인 실험의 개시 시에, 상기 내생적인 MIF의 기준선 수준을 측정한다. 마우스를 후보 화합물(50% 수용액 중에서 제형화된) 및 10 ㎎/㎏의 LPS로 처리하는 경우, 검출될 수 있는 순환 MIF의 수준이 현저하게 감소한다. 추가의 실험에서, MIF와 IL-1β를 모두 ELISA를 통해 마우스 혈청 중에서 측정한다. 상기 둘 간의 직접적이고 매우 중요한 상관성이 MIF와 IL-1β에서 관찰된다. 이러한 상관성은 MIF와 TNF-α 사이에서도 관찰된다. 유사한 실험에서, 혈청 IL-1β 수준과 혈청 TNF-α 수준의 감소가 20 ㎎/㎏의 후보 화합물 투여에 이어서 관찰된다.
LPS에 의해 유발된 실험적인 독성 쇼크에 관한 연구는 MIF와 TNF-α의 중추적인 역할을 밝혔다. LPS가 대식세포 유사 세포들을 자극하여 MIF를 생산하고, 이는 차례로 대식세포 유사 세포들에 의해 TNF-α 분비를 유도한다는 사실은 LPS의 발병기전에서 MIF의 잠재적인 역할을 암시한다. 후보 화합물이 LPS 쇼크를 예방할 수 있는지를 시험하기 위해서, β-D-갈락토스아민으로 민감하게 한 BALB/c 마우스의 치명적인 LPS 매개된 쇼크 모델을 사용한다. 치사 용량의 LPS(2, 5 및 10 ㎎/㎏) 주입 시에 후보 화합물에 의한 처리는 생존을 증가시킨다. 상기 효과는 사용된 LPS의 농도에 의해 조절되며, 이는 보다 고 농도의 LPS를 사용할 때, 상기 후보 화합물의 효과가 포화성이고 따라서 특이성임을 나타낸다.
MIF가 후보 화합물의 효과를 압도한다
내생적인 재조합 인간 MIF는 후보 화합물과 함께 투여 시 상기 화합물의 유리한 효과를 역전시킬 수 있으며, 이는 후보 화합물이 마우스 혈청 중의 MIF 수준을 조절함으로써 LPS에 대한 동물 내성을 증가시키는 작용을 한다는 가설을 지지한다. 상기 예에서, 마우스를 1 ㎎/㎏의 LPS 및 20 ㎎/㎏의 후보 화합물 이외에, 일부 동물에게 300 ㎍/㎏의 인간 재조합 MIF를 제공함을 제외하고 표준 LPS 프로토콜로 처리한다. 12 시간째에, 상기 LPS는 후보 화합물과 함께 현저하게 보다 많은 마우스를 생존시키지만, 상기 생존은 MIF의 투여에 의해 중화된다.
콜라겐 유발된 관절염 모델에서 MIF 억제제
10 내지 12 주 된 20 마리의 DBA/1LacJ 마우스를 0 일째에 꼬리 기부에서 프로인트 완전 항원보강제(FCA; GibcoBRL)에 유화시킨 소 콜라겐 II 형(CII 100 ㎍)으로 면역시킨다. 7 일째에, 두 번째 용량의 콜라겐을 동일한 경로를 통해 투여한다(프로인트 불완전 항원보강제에 유화시킨 것). 14 일째에, 마우스에게 LPS(055:B5) 100 ㎎을 피하 주입한다. 70 일째에, 마우스에게 LPS(0111:B4) 40 ㎍을 복강 내 주입한다. 그룹들을 발 두께(캘리퍼스에 의해 측정)에 따라 나누고 무작위화 한 후에, 균형을 이룬 출발 그룹을 생성시킨다. 완충제 중의 후보 화합물을 71, 72, 73 및 74 일째에 마우스에게 제공한다(0.4 ㎎/용량의 총 8 개 용량, 대략 20 ㎎/㎏ 체중). 이어서 마우스를 74 일째에 2 명의 관찰자에 의해 발 두께에 대해 검사한다. 이 실험에서, 가라앉은 마우스(만발한 관절염의 쇠퇴)를 70 일째에 LPS의 최종 복강 내 주입으로 처리하여 사이토카인 생산뿐만 아니라 급성 염증을 자극한다. 시험 화합물 처리된 마우스는 비히클만으로 처리한 대조군에 비해 다수 부종이 감소된 발을 나타낸다. 상기 늦은 시점에서, 상기 처리된 그룹의 동물들은 그의 대조군에 비해 콜라겐 유발된 관절염의 만발한 발현에 도달하지 않는다.
또 다른 실험에서, 10 내지 12 주된 15 마리의 DBA/1J 마우스를 0 일째에 꼬리 기부에서 프로인트 완전 항원보강제(FCA; GibcoBRL)에 유화시킨 소 콜라겐 II 형(CII 100 ㎍)으로 면역시킨다. 21 일째에, 두 번째 용량의 콜라겐을 동일한 경로를 통해 투여한다(프로인트 불완전 항원보강제에 유화시킨 것). 28 일째에, 마우스에게 LPS(055:B5) 100 ㎍을 피하 주입한다. 71 일째에, 마우스에게 LPS(0111:B4) 40 ㎍을 복강 내 주입한다. 그룹 및 처리 프로토콜은 상술한 바와 같다. 74 일째에 혈액 샘플을 수거하여 사이토카인을 측정하였다. 후보 화합물은 혈청 MIF 수준을 처리되지 않은 CIA 샘플에 비해 감소시킨다. 혈청 TNF-α 수준의 훨씬 더 현저한 억제가 검출된다.
실시예 2
일부 실시태양의 MIF 억제제를 하기 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이들 MIF 억제제들은 각각 상술한 화합물 군들 중 하나에 속한다. 변수 R1, R2, R3, R4, Z 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물을 합성하기 위한 일반적인 방법
화합물들을 치환되거나 치환되지 않은 아이사토산(isatoic) 무수물로부터 출발하여 합성하였다. R2 및/또는 R3 그룹을 상술한 화학식 1a 및 1b의 화합물에 도입시키기 위한 전략은 치환된 안트라닐산으로부터 전구체 화합물로서 치환된 아이사토산 무수물을 제조함을 포함하였다. 상기 치환된 안트라닐산은 치환된 니트로벤조산으로부터 제조되었다. 일부의 경우, 상기 니트로 벤조산을 반응식 1에 나타낸 바와 같이 적합한 벤조산의 질화에 의해 수득하였지만, 임의의 적합한 니트로벤조산의 제조 방법을 사용할 수도 있다.
[반응식 1]
2 개의 상이한 방법들을 사용하여 R1 그룹을 상술한 바와 같은 화학식 1a 및 1b의 화합물에 도입시켰다. 하나의 방법에서, 반응식 1에 개시된 바와 같이 제조된 치환된 아이사토산 무수물을 N-1 위치에서 알킬화시키고, 이어서 화학식 i(하기 반응 2에 도시됨)의 치환된 퀴놀리논 중간체로 전환시켰다. 반응식 2에 나타낸 바와 같이 중간체 i의 아민화로 화학식 ii의 아미드 중간체를 수득하였으며, 이를 옥시염화인과 반응시켜 iii 형 중간체를 수득하였다.
[반응식 2]
R4 그룹을 화학식 1a 및 1b의 화합물에 도입시키기 위해서, 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 iii의 클로로 중간체를 아실화된 피페라진과 반응시키거나 또는 먼저 과잉의 피페라진과 반응시켜 화학식 iv의 중간체를 수득하고 이어서 아실화시켜 표적 화합물을 수득하였다. 반응식 3에 나타낸 바와 같이 중간체 iv를 상업적으로 입수할 수 있는 아실 클로라이드 또는 상응하는 카르복실산과 옥살릴 클로라이드의 반응으로부터 새로 제조된 아실 클로라이드로 처리함으로써 상기 중간체 iv의 아실화를 수행하였다.
[반응식 3]
R1 그룹을 화학식 1a 및 1b의 화합물에 도입시키는 또 다른 방법에서, 화학식 ix의 중간체를 최종 단계에서 아이사토산 무수물로부터 제조하고 N-1 위치에서 알킬화시켰다. 상기 아이사토산 무수물을 디에틸 말로네이트로 처리하여 화학식 v의 중간체로 전환시켰다. 중간체 v를 아민화시킨 다음 고온 옥시염화 인과 반응시켜 화학식 vii의 디클로로퀴놀리논 중간체를 수득하였다. 반응식 4에 나타낸 바와 같이 중간체 vii를 아세트산 중에서 아세트산 암모늄과 반응시켜 화학식 viii의 중간체를 수득하고, 이를 아실 피페라진으로 처리하여 화학식 ix의 중간체를 수득하였다.
[반응식 4]
중간체 ix의 N-1 위치에서 알킬화시켜 상이한 R1 치환을 갖는 목적하는 화합물을 수득하였다. 상기 알킬화를 반응식 5에 나타낸 바와 같이 중간체 ix를 탄산 칼륨 및 상응하는 알킬 할라이드와 함께 가열하거나 또는 상기 중간체를 수소화 나트륨 및 알킬 할라이드로 실온에서 처리함으로써 수행하였다.
[반응식 5]
[반응식 6]
중간체로서 사용하기에 적합한 아실 및 알킬피페라진을 하기와 같이 합성할 수 있다. 메틸렌 디클로라이드(5 ㎖) 중의 새로 증류시킨 염화 티오닐(3.9 ㎖; 0.053 몰) 용액을 20 ℃ 이하로 유지시킨 온도에서 메틸렌 디클로라이드(25 ㎖) 중의 2-티오펜메탄올(4.2 ㎖; 0.044 몰) 및 트리에틸아민(7.4 ㎖; 0.05 몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 이어서 상기 온도를 1 시간에 걸쳐 40 ℃로 상승시키고, 상기 용액을 분쇄된 얼음 상에 부었다. CH2Cl2 상을 분리시키고 MgSO4 상에서 건조시키고, 이어서 CH2Cl2(45 ㎖) 중의 N-Boc-피페라진(2 g; 0.011 몰) 및 트리에틸아민(1.5 ㎖; 0.011 몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 예를 들어 문헌[Meanwell et al., J. Med. Chem., (1993) Vol. 36., pp. 3251-3264; Carceller et al., J. Med. Chem.(1993) No. 36, pp. 2984-2997]을 참조하시오. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 상기 용매를 감압 하에서 제거하고 잔사를 에테르로 추출하였다. 상기 에테르 용액을 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 트리플루오로아세트산(TFA)(3.3 ㎖; 0.043 몰)에 용해시키고, 30 분 동안 유지시켰다. TFA를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 에테르로 연마시키고, 침전물을 여과하고 공기 중에서 건조시켜 1-(2-티에닐메틸)피페라진 디트리플루오로아세테이트(3.16 g; 72%)를 수득하였다. 예를 들어 문헌[Archer et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. (1983) pp. 813-819]을 참조하시오.
[반응식 7]
메틸렌 디클로라이드(5 ㎖) 중의 새로 증류시킨 염화 티오닐(3.9 ㎖; 0.053 몰) 용액을 메틸렌 디클로라이드(25 ㎖) 중의 푸르푸릴 알콜(3.8 ㎖; 0.044 몰) 및 트리에틸아민(7.4 ㎖; 0.05 몰)의 교반된 용액에 적가하고; 온도를 20 ℃ 이하에서 유지시켰다. 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시키고, 잔사를 CH2Cl2(150 ㎖)에 용해시켰다. 수득된 용액을 CH2Cl2(45 ㎖) 중의 N-Boc-피페라진(2 g; 0.011 몰) 및 트리에틸아민(4 ㎖; 0.029 몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔사를 에테르로 추출하였다. 상기 에테르 용액을 감압 하에서 증발시키고, 잔사를 TFA(3.3 ㎖; 0.043 몰)에 용해시키고 30 분간 유지시켰다. TFA를 감압 하에서 제거하고 잔사를 에테르로 연마시키고, 수득된 흑색 침전물을 여과하였다. 이어서 상기 침전물을 MeOH 200 ㎖에 용해시키고, 활성탄을 가하고, 상기 혼합물을 30 분간 가열 환류시켰다. 목탄을 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 연마시켰다. 수득된 백색 침전물을 여과하고 공기 중에서 건조시켜 1-(2-푸릴메틸)피페라진 디트리플루오로아세테이트(1.64 g; 40%)를 수득하였다. 예를 들어 문헌[Lukes et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun. (1954) Vol. 19, pp. 609-610]을 참조하시오.
4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-카르복실산 3 급-부틸 에스테르(화합물 595-03)의 제조
2-티오펜카르보닐클로라이드(2.04 g, 1.49 ㎖)를 0 ℃에서 N2 분위기 하에 피리딘(15 ㎖) 중의 3 급-부틸-1-피페라진카르복실레이트(2.5 g, 13.4 밀리몰) 및 DMAP(20 ㎎)의 용액에 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 빙 수에 붓고, 침전물을 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켜 백색 고체(3.5 g, 88%)를 수득하였다.
M. P. 76℃.1H NMR (DMSO-d6) : d 1. 42 (s, 12H), 3.40 (m, 4H), 3. 61 (m, 4H), 7.12 (m, 1H), 7.43 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H). EIMS m/z 297 (M+1), 319 (M+23). Anal. (Cl4H20N203S) C, H, N.
피페라진-1-일-티오펜-2-일-메타논(화합물 595-04)의 제조
디클로로메탄(50 ㎖) 중의 595-03(3.5 g, 11.8 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 가하였다. 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증발시키고 잔사를 클로로포름에 용해시켰다. 유기 상을 중탄산 나트륨 포화 용액에 의해 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 점성 오일 2.20 g(94%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 2.78 (m, 4H), 3.59 (m, 4H), 7.12 (t, J= 4.1, 1H), 7.38 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 4.8 Hz, 1H). EIMS m/z 197 (M+1).
[반응식 8]
화학식 vi의 N-치환된 피페라진은 MIF 억제제의 제조에서 유용한 중간체이다. 상기는 보호된 중간체(이 경우에, 예시를 목적으로 N-3 급-부틸옥시카르보닐 또는 "Boc"로 보호됨)의 탈보호에 의해 제조될 수 있다. 상기 보호된 중간체를 목적하는 R4 그룹의 첨가에 의해 N-보호된 피페라진 iv로부터 제조할 수 있다. 상기 반응식에서, Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고; n은 0, 1 또는 2이나, 단 n이 0인 경우, Z는 -C(O=)-이고; R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, R8 및
로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 치환된 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며; R7은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 치환된 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 및 치환된 헤테로사이클알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
실시예 3
하기는 하기 나타내는 바와 같은 화학식 1'(a) 및 1'(b) 화합물들의 라이브러리의 합성을 개시한다. 지정에서 "M"을 포함하는 화합물은 CN 잔기를 포함한다. 표 1의 번호 지정은 하기에 나타낸 바와 같다.
"+i"를 포함하는 지정을 갖는 화합물에서, R13은 질소 원자보다는 퀴놀론 그룹의 산소 원자 상의 치환체이다, 즉 하기 나타낸 바와 같은 화학식 1'(b)의 화합물이다. 표시 "i"는 바람직한 실시태양의 다른 어떤 곳에서 나타나며, 질소 원자보다는 퀴놀론 그룹의 산소 원자 상의 치환체를 지칭한다.
R
11
작용기에 대한 번호 지정
수소 | 메틸 | 염소 |
1 | 2 | 3 |
R
12
작용기에 대한 번호 지정
R
13
작용기에 대한 번호 지정
제조된 MIF 억제제의 번호 지정을 표 1에 제공한다.
[표 1]
중간체 또는 MIF 억제제의 제조를 위한 반응식에 대한 상세한 설명을 하기에 제공한다.
전형적인 화합물들의 합성
4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스
테르(화합물 1)의
제조
디에틸 말로네이트(8.16 g, 51 밀리몰)의 용액을 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 2.24 g, 56 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 N-메틸아이사토산 무수물(10 g, 56 밀리몰) 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하여 백색 고체 8.47 g(67%)을 수득하였다.
M. P. 67℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.30 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8. 5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 13.03 (s, 1H). EIMS m/z 248 (M+1), 270 (M+23). Anal. (Cl3Hl3NO4) C, H, N.
4-
하이드록시
-1-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
사이클로
헥실아미드(화합물 2)의
제조
사이클로헥실아민(2.0 ㎖, 18.20 밀리몰)을 톨루엔(20 ㎖) 중의 화합물 1(2.25 g, 9.1 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 수 중에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하여 백색 고체 1.9 g(70%)을 수득하였다.
M. P. 145℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.26 (m, 1H), 1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H), 17.46 (s, 1H),. EIMS m/z 301 (M+1), 323 (M+23). Anal. (Cl7H20N203) C, H, N.
4-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 3)의 제조
옥시염화 인 20 ㎖ 중의 화합물 2(1.5 g, 5 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 903 ㎎(82%)을 수득하였다.
M. P. 235℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.66 (s, 3H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H). EIMS m/z 219 (M+1), 241 (M+23). Anal. (Cl7H7ClN20) C, H, N.
1-
메틸
-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 4)의
제조
피페라진-1-일-티오펜-2-일-메타논(600 ㎎, 3.06 밀리몰)을 톨루엔(40 ㎖) 중의 화합물 3(319 ㎎, 1.46 밀리몰)의 용액에 가하고 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 초음파 처리하고 여과시켜 백색 고체 540 ㎎(98%)을 수득하였다.
M. P. 247℃.1H NMR (DMSO-d6) : d 3.58 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 7.16 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.25, 2H), 7.79 (d, J = 4. 8 Hz, 1H) 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H). EIMS m/z 379 (M+1), 401 (M+23). Anal. (C20H18N402S) C, H, N.
1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(화합물 5)의 제조
디메틸포름아미드(DMF) 중의 아이사토산 무수물(20 g, 122 밀리몰) 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 5.39 g, 135 밀리몰)의 현탁액에 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-플루오로벤질 브로마이드(16.8 ㎖, 135 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물에 붓고 형성된 고체를 여과하고, 물로 수회 세척하고 건조시켰다. 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 30 g(90%)을 수득하였다.
M. P. 167℃. lH NMR (DMSO-d6): d 5.27 (s, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H). Anal. (Cl15H10FN03) C, H, N.
1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 6)의 제조
디에틸 말로네이트(8.0 g, 51 밀리몰)의 용액을 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 2.21 g, 55 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 5(15 g, 53 밀리몰)의 용액을 상기 혼합물에 서서히 가하고, 이를 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하여 백색 고체 13.37 g(78%)을 수득하였다.
M. P. 116 - 120℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 13.20 (s, 1H). EIMS m/z 342 (M+1), 364 (M+23). Anal. (Cl9Hl6FN04) C, H, N.
1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 사이클로헥실아미드(화합물 7)의 제조
사이클로헥실아민(0.67 ㎖, 5.85 밀리몰)을 톨루엔(20 ㎖) 중의 화합물 6(1.0 g, 2.92 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재 결정시켜 백색 고체 1.0 g(87%)을 수득하였다.
M. P. 168℃.1H NMR (DMSO-d6) : d 1.26 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7. 9 Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 17.66 (s, 1H),. EIMS m/z 395 (M+1), 417 (M+23). Anal. (C23H23FN203) C, H, N.
4-클로로-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 8)의 제조
순수한 옥시염화 인 20 ㎖ 중의 화합물 7(0.7 g, 1.77 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 420 ㎎(76%)을 수득하였다.
M. P. 231℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 5.54 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7. 46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 8. 4 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.9 Hz, 1H). EIMS m/z 335 (M+23). Anal. (Cl7H10ClFN20) C, H, N.
1-(4-
플루오로벤질
)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 9)의
제조
피페라진-1-일-티오펜-2-일-메타손(234 ㎎, 1.19 밀리몰)을 톨루엔(40 ㎖) 중의 화합물 8(170 ㎎, 0.54 밀리몰)의 용액에 가하고 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 여과하여 백색 고체 247 ㎎(97%)을 수득하였다.
M. P. 258℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 3.69 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7. 25,2H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H). EIMS m/z 473 (M+1), 495 (M+23). Anal. (C26H21FN402S) C, H, N.
2-아미노-5-메틸 벤조산(화합물 10)의 제조
에탄올 중의 5-메틸-2-니트로벤조산(20 g, 110 밀리몰)의 용액에 10% Pd/C(1 g)를 가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 증발시켜 백색 고체 16 g(96%)을 수득하였다.
M. P. 162℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.13 (s, 3H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.1, 1H). EIMS m/z 174 (M+1), 152 (M+23).
6-
메틸
-1H-
벤조[d][1,3]옥사진
-2,4-
디온(화합물 11)의
제조
트리클로로메틸 클로로포메이트(36.27 ㎖, 300 밀리몰)를 실온에서 무수 디옥산 중의 화합물 10(41.3 g, 273 밀리몰)의 교반된 용액에 가하고 상기 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각시키고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 에테르에 의해 세척하고 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 45.5 g(94%)을 수득하였다.
M. P. 257℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 2.32 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.1, 1H), 41.63 (s, 1H). EIMS (neg. mode) m/z 176 (M-1), 152 (M+23). Anal. (C9H7NO3) C, H, N.
1-벤질-6-메틸-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(화합물 12)의 제조
DMF 중의 화합물 11(25 g, 141 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 6.21 g, 155 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 순수한 벤질 브로마이드(19.53 ㎖, 155 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 36.5 g(97%)을 수득하였다.
M. P. 150℃.1H NMR (DMSO-d6) : d 2.32 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.54 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J= 1.5 Hz, 1H). Anal. (Cl6Hl3NO3) C, H, N.
1-(4-
플루오로벤질
-6-
메틸
-1H-
벤조[d][1,3]옥사진
-2,4-
디온(화합물 13)의
제조
DMF 중의 화합물 11(5 g, 28 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 1.24 g, 31 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 순수한 4-플루오로벤질 브로마이드(3.81 ㎖, 31 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 6.3 g(79%)을 수득하였다.
M. P. 153℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 2.32 (s, 3H), 5.24 (s, 2H), 7.14-7. 17 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H). Anal. (Cl6Hl2FN03) C, H, N.
1,6-디메틸-1H-
벤조[d][1,3]옥사진
-2,4-
디온(화합물 14)의
제조
DMF 중의 화합물 11(5 g, 28 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 1.24 g, 31 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(1.92 ㎖, 31 밀리몰)를 가하고 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 4.9 g(74%)을 수득하였다.
M. P. 153℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 2.32 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1. 7,8. 2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1. 2 Hz, 1H).
1-벤질-4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 15)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(19.07 ㎖, 125 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 5.52 g, 138 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 12(36.8 g, 138 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 41 g(97%)을 수득하였다.
M. P. 113℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5. 43 (s, 2H), 7. 15 - 7.30 (m, 6H), 7.43 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H). EIMS m/z 338 (M+1), 360 (M+23). Anal. (C20Hl9NO4) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-4-
하이드록시
-6-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 16)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(3.04 ㎖, 20 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 0.88 g, 22 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 13(6.3 g, 22 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 5.1 g(71%)을 수득하였다.
M. P. 130℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 4.37 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.09-7.32 (m, 5H), 7.45 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H). EIMS m/z 356 (M+1), 378 (M+23). Anal. (C20Hl8FN04) C, H, N.
4-
하이드록시
-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
에틸 에스테르(화합물 17)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(2.28 g, 14.26 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 628 ㎎, 15.69 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 14(10 g, 56 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하여 백색 고체 3.26 g(87%)을 수득하였다.
M. P. 132℃.1H NMR (DMSO-d6) : d 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1. 7 Hz, 1H), 13.03 (s, 1H). EIMS m/z 262 (M+1), 284 (M+23).
1-벤질-4-
하이드록시
-6-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
사이클로헥실아미드(화합물 18)의 제조
사이클로헥실아민(3.41 ㎖, 29.64 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 15(5.0 g, 14.82 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 5.5 g(95%)을 수득하였다.
M. P. 87℃.1H NMR (DMSO-d6): d 1.22 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.56 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.14-7. 33 (m, 6H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 10.44 (s, 1H). EIMS m/z 391 (M+1).
1-(4-
플루오로벤질
)-4-
하이드록시
-6-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-카르복실산
사이클로헥실아미드(화합물 19)의
제조
사이클로헥실아민(3.22 ㎖, 28.14 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 16(5.0 g, 14.07 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 황색 고체 5.3 g(93%)을 수득하였다.
M. P. 156℃. IH NMR (DMSO-d6): d 1.24 (m, 1H), 1.37 (m, 4H), 1.57 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.39 (s, 1H). EIMS m/z 409 (M+1), 431 (M+23).
4-하이드록시-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 사이클로헥실아미드(화합물 20)의 제조
사이클로헥실아민(2.85 ㎖, 24.95 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 17(3.26 g, 12.47 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 3.8 g(97%)을 수득하였다.
M. P. 218℃. lH NMR (DMSO-d6): d 1.28 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 7. 51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). EIMS m/z 315 (M+1), 337 (M+23).
1-벤질-4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 21)의 제조
순수한 옥시염화 인 30 ㎖ 중의 화합물 18(5 g, 12.80 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 1.51 g(38%)을 수득하였다.
M. P. 219℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 2.40 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.23-7. 26 (m, 3H), 7.29-7. 32 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H). EIMS m/z 309 (M+1), 331 (M+23).
4-
클로로
-1-(4-
플루오로벤질
)-6-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 22)의
제조
순수한 옥시염화 인 30 ㎖ 중의 화합물 19(5 g, 12.24 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 1.90 g(47%)을 수득하였다.
M. P. 206℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.40 (s, 3H), 5.52 (s, 2H), 7.12-7. 15 (m, 2H), 7.30-7.33 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.2, 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H). EIMS m/z 327 (M+1).
4-
클로로
-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴
(화합물 23)의 제조
순수한 옥시염화 인 30 ㎖ 중의 화합물 20(3 g, 9.5 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 1.2 g(54%)을 수득하였다.
M. P. 241℃. IH NMR (DMSO-d6): d 2.44 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 785 (d, J = 1.5 Hz, 1H). EIMS m/z 255 (M+1).
1-벤질-6-
메틸
-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 24)의
제조
피페라진-1-일-티오펜-2-일-메타논(490 ㎎, 2.5 밀리몰)을 톨루엔(20 ㎖) 중의 화합물 20(309 ㎎, 1 밀리몰)의 용액에 가하고 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 2% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 362 ㎎(77%)을 수득하였다.
M. P. 183℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.36 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 4H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, J= 4.8 Hz, 1H). EIMS m/z 491 (M+23). Anal. (C27H24N402S) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-6-
메틸
-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 25)의
제조
피페라진-1-일-티오펜-2-일-메타논(490 ㎎, 2.5 밀리몰)을 톨루엔(20 ㎖) 중의 화합물 21(327 ㎎, 1 밀리몰)의 용액에 가하고 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 2% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 210 ㎎(43%)을 수득하였다.
M. P. 274℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 2.37 (s, 3H), 3.68 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 7.12-7.18 (m, 3H), 7.24-7.27 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H). EIMS m/z 509 (M+23). Anal. (C27H23FN402S) C, H, N.
1-벤질-6-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 26)의 제조
디클로로메탄 중의 화합물 21(1.2 g, 3.9 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(1.67 g, 19.4 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 1.34 g(96%)을 수득하였다.
M. P. 152℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.34 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.31 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H). EIMS m/z 359 (M+1).
1-(4-
플루오로
-벤질)-6-
메틸
-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 27)의
제조
디클로로메탄 중의 화합물 22(1.6 g, 4.9 밀리몰)의 용액을 실온에서 CH2Cl2 중의 피페라진(2.2 g, 24.5 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하고 추가로 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 1.30 g(72%)을 수득하였다.
M. P. 121℃. IH NMR (DMSO- d6): d 2.35 (s, 3H), 2.96 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 5.42 (s, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 1.2, 8. 6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H). EIMS m/z 377 (M+1).
1,6-디메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 28)의 제조
디클로로메탄 중의 화합물 23(1 g, 4.3 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(1.1 g, 12.9 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 실온에서 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 1.07 g(88%)을 수득하였다.
M. P. 274℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.39 (s, 3H), 2.94 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.3, 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H). EIMS m/z 283 (M+1).
1-벤질-4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 29)의 제조
2-푸로일 클로라이드(118 ㎕, 1.2 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 26(287 ㎎, 0.8 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 헥산 및 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 340 ㎎(90%)을 수득하였다.
M. P. 146℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 2.36 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 6.66 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 3H), 7.44 (d, J 1.3, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H). EIMS m/z 475 (M+23). Anal. (C27H24N403) C, H, N.
1-(4-
플루오로벤질
)-4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-6-
메틸
-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 30)의
제조
2-푸로일 클로라이드(118 ㎕, 1.2 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 27(300 ㎎, 0.8 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 헥산 및 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 320 ㎎(85%)을 수득하였다.
M.P. 276℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.37 (s, 3H), 3.69 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 1.7, 3.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.89 (s, 1H). EIMS m/z 493 (M+23). Anal. (C27H23FN403) C, H, N.
4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,6-디메틸-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 31)의
제조
2-푸로일 클로라이드(148 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 28(282 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 221 ㎎(59%)을 수득하였다.
M. P. 231℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 2.41 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 6.66 (dd, J = 1.5, 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.2, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (s, 1H). EIMS m/z 399 (M+23). Anal. (C2lH20N403) C, H, N.
1,6-디메틸-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 32)의
제조
2-티오펜 카르보닐 클로라이드(160 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 28(282 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 277 ㎎(70%)을 수득하였다.
M. P. 214℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 2.41 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 7.16 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4.9 Hz, 1H). EIMS m/z 393 (M+1), 415 (M+23). Anal. (C2lH20N402S) C, H, N.
5-
플루오로
-2-
니트로벤조산(화합물 33)의
제조
3-플루오로벤조산(1 g, 7.13 밀리몰)을 실온 약간 위에서 가온시킴으로써 농축된 H2SO4(2 ㎖)에 용해시켰다. 상기 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 발연 질산(539 ㎎, 8.56 밀리몰)을 상기 온도를 0 ℃ 이하로 유지시키면서 상기 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 0 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 냉수로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 1.2 g(92%)을 수득하였다.
M. P. 122℃. lH NMR (DMSO-d6) : 7.60 (dt, J = 2.9, 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.9, 8.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 4.8, 8.8 Hz, 1H). EIMS m/z 186 (M+1).
2-아미노-5-
플루오로
벤조산(화합물 34)의 제조
에탄올(100 ㎖) 중의 화합물 33(10 g, 54 밀리몰)의 용액을 10% Pd/C(0.5 g)의 존재 하에 실온에서 4 시간 동안 수소 하에 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 백색 고체 8.2 g(98%)을 수득하였다.
M. P. 142℃, 1H NMR (DMSO-d6): 6.71 (dd, J = 4.9, 8.9 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 2.9, 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.9, 9.8 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H). EIMS m/z 156 (M+1).
6-
플루오로
-1H-
벤조[d][1,3]옥사진
-2,4-
디온(화합물 35)의
제조
트리클로로메틸 클로로포메이트(7.01 ㎖, 58.13 밀리몰)를 실온에서 무수 디옥산 중의 화합물 34(8.2 g, 52.85 밀리몰)의 교반된 용액에 가하고 상기 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각시키고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 에테르에 의해 세척하고 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 9.1 g(96%)을 수득하였다.
M. P. 240℃. lH NMR (DMSO-d6): d 7.19 (dd, J = 4.2, 8.9 Hz, 1H), 7.63-7.71 (m, 1H), 11.77 (s, 1H). EIMS (neg. mode) m/z 180 (M-1). Anal. (C8H4FN03) C, H, N.
1-벤질-6-
플루오로
-1H-
벤조[d][1,3]옥사진
-2,4-
디온(화합물 36)의
제조
DMF 중의 화합물 35(3 g, 16.57 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 729 ㎎, 18.23 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 순수한 벤질 브로마이드(2.17 ㎖, 18.23 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 1.88 g(42%)을 수득하였다.
M. P. 95℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 5.29 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.64 (dt, J = 2.9, 8.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H). Anal. (Cl6Hl3NO3) C, H, N.
6-
플루오로
-1-(4-
플루오로벤질
)-1H-
벤조[d][1,3]옥사진
-2,4-
디온
(화합물 37)의 제조
DMF 중의 화합물 35(3 g, 16.57 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 729 ㎎, 18.22 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 순수한 4-플루오로벤질 브로마이드(2.28 ㎖, 18.23 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 3.23 g(67%)을 수득하였다.
M. P. 107℃. lH NMR (DMSO-d6): d 5.27 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 3.9, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.65 (td, J = 5.5, 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.9, 7.9 Hz, 1H). Anal. (Cl5H9F2N03) C, H, N.
6-
플루오로
-1-
메틸
-1H-
벤조[d][1,3]옥사진
-2,4-
디온(화합물 38)의
제조
DMF 중의 화합물 35(3 g, 16.57 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 0.729 g, 18.23 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 순수한 메틸 요오다이드(1.14 ㎖, 18.23 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 1.84 g(57%)을 수득하였다.
M. P. 133℃.1H NMR (DMSO- d6): d 3.90 (s, 3H), 7.51 (dd, J = 4.0, 8.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 12). Anal. (C9H6FNO3) C, H, N.
1-벤질-6-플루오로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 39)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(0.89 ㎖, 5.8 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 256 ㎎, 6.41 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 36(1.74 g, 6.41 밀리몰)의 용액을 상기 혼합물에 서서히 가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 1.4 g(64%)을 수득하였다.
M. P. 129℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 7.17 - 7.24 (m, 5H), 7.38 (dd, J = 4. 6,9. 6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 2.9, 8.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1H). EIMS m/z 342 (M+1), 364 (M+23). Anal. (C19H16FNO4) C, H, N.
6-
플루오로
-1-(
플루오로
-벤질)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 40)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(1.2 ㎖, 8.0 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 352 ㎎, 8.8 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 37(2.5 g, 8.8 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 2.5 g(87%)을 수득하였다.
M. P. 123℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 1.31 (t, J = 7.0 H 3H), 4.37 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 3.9, 9.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.65 (td, J = 5.5, 9.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.9, 7.9 Hz, 1H). EIMS m/z 360 (M+1), 382 (M+23). Anal. (C19H15F2NO4) C, H, N.
6-플루오로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 41)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(1.27 g, 8.4 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 372 ㎎, 9.3 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 38(1.8 g, 9.3 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하여 백색 고체 1.3 g(53%)을 수득하였다.
M. P. 131℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 3.54 (s, 3H), 4.31 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 4.6, 9.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.9, 9.1 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 2.9, 9.3 Hz, 1H), 12.80 (s, 1H). EIMS m/z 266 (M+1), 288 (M+23).
1-벤질-6-
플루오로
-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
사이클로헥실아미드(화합물 42)의
제조
사이클로헥실아민(2.95 ㎖, 25.78 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 39(4.4 g, 12.89 밀리몰)의 용액에 가하고 3 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 4.0 g(78%)을 수득하였다.
M. P. 130-134℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 1.37 (m, 5H), 1.56 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 3.9, 9.1 Hz, 1H), 7.57 (td, J= 2. 9,8. 3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H). EIMS m/z 394 (M+1).
6-
플루오로
-1-(4-
플루오로벤질
)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-카르복실산
사이클로헥실아미드(화합물 43)의
제조
사이클로헥실아민(3.25 ㎖, 28.38 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 40(5.1 g, 14.19 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 5.0 g(86%)을 수득하였다.
M. P. 118℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.18 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 5.48 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 3.9, 9.0 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 5.5, 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.9, 7.9 Hz, 1H). EIMS m/z 413 (M+1).
6-
플루오로
-4-
하이드록시
-1-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
사이클로헥실아미드(화합물 44)의
제조
사이클로헥실아민(1.98 ㎖, 17.34 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 41(2.3 g, 8.67 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 2.38 g(97%)을 수득하였다.
M. P. 193℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.28 (m, 1H), 1.36 (m, 4H), 1.55 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8. 0 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H). EIMS m/z 341 (M+23).
1-벤질-4-
클로로
-6-
플루오로
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 45)의
제조
순수한 옥시염화 인 30 ㎖ 중의 화합물 42(3.5 g, 8.86 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 1.29 g(47%)을 수득하였다.
M. P. 228℃. lH NMR (DMSO-d6): d 5.29 (s, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 4.3, 9.3 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H).. EIMS m/z 335 (M+23).
4-
클로로
-6-
플루오로
-1-(4-
플루오로벤질
)-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 46)의
제조
순수한 옥시염화 인 20 ㎖ 중의 화합물 43(5.1 g, 12.36 밀리몰)의 용액을 100 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 2.05 g(50%)을 수득하였다.
M.P. 236℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 5.54 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 4.0, 9.1 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 2.8, 7.9 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.8, 8.9 Hz, 1H). EIMS m/z 331 (M+1).
4-
클로로
-6-
플루오로
-1-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 47)의
제조
순수한 옥시염화 인 20 ㎖ 중의 화합물 44(2 g, 6.28 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 0.80 g(56%)을 수득하였다.
M. P. 258℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.67 (s, 3H), 7.78-7.89 (m, 3H). EIMS m/z 259 (M+23).
1-벤질-6-
플루오로
-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 48)의
제조
디클로로메탄 중의 화합물 45(1.0 g, 3.2 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(826 ㎎, 9.59 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 1.1 g(96%)을 수득하였다.
M. P. 162℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.70 (s, 1H), 2.94 (m, 4H), 3.53 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 4.3, 9.3 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H).. EIMS m/z 363 (M+1).
6-
플루오로
-1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 49)의
제조
디클로로메탄 중의 화합물 46(2.0 g, 6.04 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(1.56 g, 18.21 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 2.18 g(95%)을 수득하였다.
M. P. 240℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 2.84 (s, 1H), 2.94 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 5. 45 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 4.4, 9.3 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H). EIMS m/z 381 (M+1).
6-플루오로-1-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 50)의 제조
디클로로메탄 중의 화합물 47(750 ㎎, 3.17 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(819 ㎎, 9.50 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 780 ㎎(86%)을 수득하였다.
M. P. 211℃. lH NMR (DMSO-d6): d 2.91 (m, 4H), 3.47 (m, 4H), 3.56 (s, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.63 (m, 2H). EIMS m/z 287 (M+1).
1-벤질-6-
플루오로
-4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 51)의
제조
2-푸로일 클로라이드(148 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 48(363 ㎎, 1 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 332 ㎎(73%)을 수득하였다.
M. P. 209℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.69 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.09 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.22 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 4.7, 9.5 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 7. 88 (s, 1H). EIMS m/z 479 (M+23). Anal. (C26H2lFN403) C, H, N.
6-플루오로-1-(4-플루오로-벤질)-4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 52)의 제조
2-푸로일 클로라이드(148 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 49(380 ㎎, 1 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 282 ㎎(85%)을 수득하였다.
M. P. 248℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.68 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 6.66 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 4.7, 9.6 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). EIMS m/z 497 (M+23). Anal. (C26H20F2N403) C, H, N.
6-
플루오로
-4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 53)의
제조
2-푸로일 클로라이드(148 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 50(286 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 333 ㎎(87%)을 수득하였다.
M. P. 263℃. lH NMR (DMSO-d6): d 3.58 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.95 (m, 4H), 6.66 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.88 (s, 1H). EIMS m/z 403 (M+23). Anal. (C20H17FN4O3) C, H, N.
1-벤질-6-플루오로-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 54)의 제조
2-티오펜 카르보닐 클로라이드(160 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 48(362 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 359 ㎎(76%)을 수득하였다.
M. P. 246℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.67 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.49 (s, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 4. 6, 9.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7. 55 (td, J = 2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H). EIMS m/z 473 (M+1). Anal. (C26H21FN402S) C, H, N.
6-
플루오로
-1-(
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 55)의
제조
2-티오펜 카르보닐 클로라이드(160 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 49(380 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 294 ㎎(60%)을 수득하였다.
M. P. 211℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.67 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.54 (td, J = 2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.8, 9.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H). EIMS m/z 491 (M+1). Anal. (C26H20F2N4O2S) C, H, N.
6-플루오로-1-메틸-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 56)의 제조
2-티오펜 카르보닐 클로라이드(160 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 50(286 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 390 ㎎(98%)을 수득하였다.
M. P. 286℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 3.58 (s, 3H), 3.62 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 7.16 (dd, J = 3.5, 5.0, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.63-7.68 (m, 3 H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H). EIMS m/z 397 (M+1). Anal. (C20Hl7FN402S) C, H, N.
2-아미노-5-
클로로
벤조산(화합물 57)의 제조
에탄올 중의 5-클로로-2-니트로벤조산(20 g, 110 밀리몰)의 용액에 새로 활성화된 라니 니켈(2 g)을 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 수소 분위기 하에 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하에서 증발시켜 백색 고체 16 g(96%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.9, 8.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.7 (b, 3H); EIMS: 170 (M-H).
6-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(화합물 58)의 제조
트리클로로메틸 클로로포메이트(4.8 ㎖, 300 밀리몰)를 실온에서 무수 디옥산 중의 화합물 57(6.84 g, 40 밀리몰)의 교반된 용액에 가하고 상기 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 빙욕에서 냉각시키고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 에테르에 의해 세척하고 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 7.3 g(92%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.1, 1H), 11.63 (s, 1H).
1-벤질-6-클로로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(화합물 59)의 제조
DMF 중의 화합물 58(4.9 g, 25 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 1.2 g, 30 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 순수한 벤질 브로마이드(3.78 ㎖, 30 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 6.5 g(90%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 5.45 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.65 (dd, J = 1. 5,8. 7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.5 Hz, 1H).
6-클로로-1-(4-플루오로벤질)-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(화합물 60)의 제조
DMF 중의 화합물 58(5 g, 25 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 1.24 g, 31 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 순수한 4-플루오로벤질 브로마이드(3.81 ㎖, 31 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 7.3 g(96%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 5.45 (s, 2H), 7.14-7.17 (m, 3H), 7.44 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1. 2 Hz, 1H).
1,6-디메틸-1H-
벤조[d][1,3]옥사진
-2,4-
디온(화합물 61)의
제조
DMF 중의 화합물 58(5 g, 25 밀리몰)의 용액을 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 1.24 g, 31 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하고 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(1.92 ㎖, 31 밀리몰)를 가하고 상기 용액을 실온에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고, 형성된 고체를 여과하고, 물로 수 회 세척하고 건조시켰다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하고 헥산에 의해 세척하여 백색 고체 4.6 g(75%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 3. 52 (s, 3H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1. 7,8. 2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
1-벤질-6-
클로로
-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
에틸 에스테르(화합물 62)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(19.07 ㎖, 125 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 5.52 g, 138 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 59(39.88 g, 138 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 38 g(86%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2. 8,9. 2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 12.90 (b, 1H); EIMS: 358 (M+H).
6-
클로로
-1-(4-
플루오로
-벤질)-4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 63)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(3.04 ㎖, 20 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 0.88 g, 22 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 60(6.7 g, 22 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 백색 고체 6.4 g(85%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): d 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.40 (d, J = 9.2, 1H), 7.66 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 13.00 (b, 1H) ; EIMS : 376 (M+H).
6-클로로-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 64)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(2.28 g, 14.26 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 628 ㎎, 15.69 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 61(12 g, 56 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하여 백색 고체 3.96 g(97%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 1.29 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 3.52 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.6, 8.9 Hz, 1H), 8.0 (m, 1H), 12.80 (b, 1H) ; EIMS : 282 (M+H).
1-벤질-6-클로로-4-하이드록시-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 사이클로헥실아미드(화합물 65)의 제조
사이클로헥실아민(1.27 ㎖, 11.17 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 62(2.0 g, 5.6 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 2.23 g(96%)을 수득하였다.
M. P. 158℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.22 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.56 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 5.51 (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 10.36 (s, 1H). EIMS m/z 411 (M+1).
6-클로로-1-(4-플루오로벤질)-4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 사이클로헥실아미드(화합물 66)의 제조
사이클로헥실아민(1.83 ㎖, 16 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 63(3.0 g, 8 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 3.1 g(90%)을 수득하였다.
M. P. 157℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.21 (m, 2H), 1.35 (m, 3H), 1.55 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7. 23 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.6, 9.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 2. 8 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H).
4-
클로로
-6-
하이드록시
-1-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
사이클로헥실아미드(화합물 67)의
제조
사이클로헥실아민(1.62 ㎖, 14.2 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 64(2.0 g, 7.1 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 물에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 2.27 g(67%)을 수득하였다.
M. P. 186℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.28 (m, 1H), 1.38 (m, 4H), 1.54 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.87 (m, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 10.39 (s, 1H). EIMS m/z 335 (M+1).
1-벤질-4,6-
디클로로
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴
(화합물 68)의 제조
순수한 옥시염화 인 20 ㎖ 중의 화합물 65(2 g, 4.86 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 810 ㎎(51%)을 수득하였다.
M. P. 243℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 5.55 (s, 2H), 7.25 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H). EIMS m/z 352 (M+23).
4,6-디클로로-1-(4-플루오로벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 69)의 제조
순수한 옥시염화 인 30 ㎖ 중의 화합물 66(3 g, 7 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 1.2 g(50%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 5.53 (s, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
4,6-디클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 70)의 제조
순수한 옥시염화 인 20 ㎖ 중의 화합물 67(2.2 g, 6.57 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨에 의해 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체 0.8 g(48%)을 수득하였다.
M. P. 256℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.65 (s, 3H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.1 Hz, 1H). EIMS m/z 254 (M+1).
1-벤질-6-클로로-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 71)의 제조
디클로로메탄 중의 화합물 68(0.8 g, 2.43 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(628 ㎎, 7.29 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 0.9 g(98%)을 수득하였다.
M. P. 156℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.94 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.6 Hz, 1H). EIMS m/z 379 (M+1).
6-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 72)의 제조
디클로로메탄 중의 화합물 69(1.2 g, 3.48 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(0.9 g, 10.45 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 1.36 g(98%)을 수득하였다.
M. P. 189℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 2.94 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 5.43 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2. 5 Hz, 1H). EIMS m/z 397 (M+1).
6-클로로-1-메틸-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 73)의 제조
디클로로메탄 중의 화합물 70(0.8 g, 3.16 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(819 ㎎, 9.50 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 950 ㎎(99%)을 수득하였다.
M. P. 223℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 2.92 (m, 4H), 3.48 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 (m, 2H). EIMS m/z 303 (M+1).
1-벤질-6-
클로로
-4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 74)의
제조
2-푸로일 클로라이드(148 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 71(379 ㎎, 1 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 361 ㎎(76%)을 수득하였다.
M. P. 221℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.70 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 6.67 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.20 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.90 (s, 1H). EIMS m/z 496 (M+23). Anal. (C26H21ClN4O3) C, H, N.
6-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 75)의 제조
2-푸로일 클로라이드(148 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 72(397 ㎎, 1 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 212 ㎎(43%)을 수득하였다.
M. P. 253℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 3.69 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.66 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.89 (s, 1H). EIMS m/z 514 (M+23). Anal. (C26H20ClFN403) C, H, N.
6-
클로로
-4-[4-(푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이
드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 76)의
제조
2-푸로일 클로라이드(148 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 73(303 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 271 ㎎(68%)을 수득하였다.
M. P. 228℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.56 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 3.94 (m, 4H), 6.65 (m, 1H), 7.08 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 1.9, 9.0 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H). EIMS m/z 419 (M+23). Anal. (C20Hl7ClN403) C, H, N.
1-벤질-6-
클로로
-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 77)의
제조
2-티오펜 카르보닐 클로라이드(160 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 71(379 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 398 ㎎(82%)을 수득하였다.
M. P. 266℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 3.70 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 5.48 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.32 (m, 2H), 7. 42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). EIMS m/z 512 (M+23). Anal. (C26H21ClN4O2S) C, H, N.
6-클로로-1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 78)의 제조
2-티오펜 카르보닐 클로라이드(160 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 72(397 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 280 ㎎(55%)을 수득하였다.
M. P. 253℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 3.70 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2. 6,9. 0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4. 0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H). EIMS m/z 508 (M+1). Anal. (C26H20FClN402S) C, H, N.
6-클로로-1-메틸-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 79)의 제조
2-티오펜 카르보닐 클로라이드(160 ㎕, 1.5 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 73(303 ㎎, 1.0 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물로 세척하고, 건조시키고 에틸 아세테이트에 의해 재결정화시켜 백색 고체 341 ㎎(83%)을 수득하였다.
M. P. 262℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.57 (s, 3H), 3.64 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 7.16 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.86 (s, 1H). EIMS m/z 414 (M+1). Anal. (C20H17ClN4O2S) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-(피페라진-1-일)-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 80)의
제조
디클로로메탄 중의 화합물 8(15 g, 48 밀리몰)의 용액을 실온에서 디클로로메탄 중의 피페라진(12 g, 144 밀리몰)의 교반된 용액에 서서히 가하였다. 상기 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체 17.17 g(98%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6) : d 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.7 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.90 (t, J = 8.2 Hz, 1H) ; EIMS: 363 (M+H).
피페라진 잔기에서의 아실화
화합물 81 내지 102라 지칭되는 화합물들을 하기 개시하는 일반적인 방법 A 또는 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다. 일반적인 방법 A를 사용하여 상업적으로 입수할 수 있는 상응하는 산 클로라이드로부터 표제 화합물들을 제조하는 반면, 일반적인 방법 B를 사용하여 상업적으로 입수할 수 있는 산으로부터 표제 화합물들을 제조할 수 있다.
일반적인 방법 A
상응하는 산 클로라이드(1.25 밀리몰)를 아르곤 하에 0 ℃에서 피리딘(5 ㎖) 중의 화합물 80(300 ㎎, 0.82 밀리몰)의 교반된 용액에 가하였다. 상기 용액을 실온으로 만들고 추가로 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물에 의해 세척하고, 건조시키고 CH2Cl2 중의 0 내지 2% MeOH 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반적인 방법 B
염화 옥살릴(1.66 밀리몰) 및 DMF(2 방울)를 실온에서 CH2Cl2 중의 상응하는 산(1.25 밀리몰)의 교반된 용액에 연속적으로 가하고, 이어서 아르곤 분위기 하에서 2 시간 동안 추가 교반하였다. 상기 용매를 진공 하에 실온에서 제거하여 상응하는 무수 산 클로라이드를 수득하였다. 무수 피리딘 중의 화합물 80(300 ㎎, 0.82 밀리몰)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 상기 잔기에 가하고 간단히 초음파 처리하였다. 상기 용액을 아르곤 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 빙 수에 붓고 형성된 고체를 여과하였다. 상기 고체를 과잉의 물에 의해 세척하고, 건조시키고 CH2Cl2 중의 0 내지 2% MeOH 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
4-(4-벤조일-피페라진-1-일)-1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 81)의 제조
표제 화합물을 일반적인 방법 A를 적용시켜 제조하여 백색 고체 269 ㎎(72%)을 수득하였다.
M. P. 242℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 3.66 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.28 (m, 3H), 7.42 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 5H), 7.63 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H). EIMS m/z 467 (M+1). Anal. (C28H23FN402) C, H, N.
4-(4-
사이클로펜탄카르보닐
-피페라진-1-일)-1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 82)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 A를 적용시켜 제조하여 백색 고체 216 ㎎(58%)을 수득하였다.
M. P. 233℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 1.56-1.75 (m, 8H), 3.07 (m, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.80 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H). EIMS m/z 459 (M+1). Anal. (C27H27FN402) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(2-티오펜-2-일-아세틸)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 83)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 A를 적용시켜 제조하여 백색 고체 72 ㎎(18%)을 수득하였다.
M. P. 199℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.58 (m, 4H), 3.82 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.97 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.48 (m, 5H), 7.63 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 1.5, 9.0 Hz, 1H). EIMS m/z 487.4 (M+1). Anal. (C27H23FN402S) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-4-[4-(
이속사졸
-5-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 84)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 A를 적용시켜 제조하여 백색 고체 213 ㎎(58%)을 수득하였다.
M. P. 253℃. lH NMR (DMSO-d6): d 3.70 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.03 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.64 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H). EIMS m/z 458 (M+1). Anal. (C25H20FN5O3 ) C, H, N.
4-[4-(4-
플루오로벤조일
)-피페라진-1-일]-1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 85)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 A를 적용시켜 제조하여 백색 고체 341 ㎎(88%)을 수득하였다.
M. P. 272℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 3.66 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.31 (m, 5H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H). EIMS m/z 485 (M+1). Anal. (C28H22F2N402) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(피리딘-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 86)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 A를 적용시켜 제조하여 백색 고체 273 ㎎(73%)을 수득하였다.
M. P. 274℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.60 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 1.2, 4.4 Hz, 1H). EIMS m/z 468 (M+1). Anal. (C27H22FN5O2) C, H, N.
1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-4-[4-(피페리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 87)의 제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하여 백색 고체 243 ㎎(62%)을 수득하였다.
M. P. 223℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 1.51 (m, 6H), 3.19 (m, 4H), 3.40 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H). EIMS m/z 474 (M+1). Anal. (C27H28FN502) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(
피롤리딘
-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 88)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하여 백색 고체 252 ㎎(67%)을 수득하였다.
M. P. 232℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.78 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.61 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H). EIMS m/z 459 (M+1). Anal. (C26H26FN5O2) C C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-
설포닐
)-피페라진-1-일]-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 89)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하여 백색 고체 332 ㎎(79%)을 수득하였다.
M. P. 226℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.25 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.71 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 4.5 Hz, 1H). EIMS m/z 509 (M+1). Anal. (C25H21FN4O3S2) C, H, N.
1-(4-플루오로-벤질)-4-[4-(푸란-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 90)의 제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하여 백색 고체 183 ㎎(48%)을 수득하였다.
M. P. 261℃ lH NMR (DMSO-d6): d 3.65 (m, 4H), 3.86 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1. 2,8. 4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). EIMS m/z 457 (M+1). Anal. (C26H21FN403) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-4-[4-(1-
메틸
-1-H-피롤-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 91)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하여 백색 고체 233 ㎎(60%)을 수득하였다.
M. P. 236℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 3.66 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 6.06 (dd, J = 2.4, 3.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.43 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H). EIMS m/z 470 (M+1). Anal. (C27H24FN5O2) C, H, N.
4-[4-(5-아세틸-티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 92)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하여 백색 고체 259 ㎎(60%)을 수득하였다.
M. P. 269℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.70 (m, 4H), 3.90 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.94 (m, 2H). EIMS m/z 515 (M+1). Anal. (C28H23FN403S) C, H, N.
1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 93)의 제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하여 백색 고체 312 ㎎(79%)을 수득하였다.
M. P. 251℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.66 m, 4H), 3.82 (m, 4H), 5.46 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.87 (m, 1H), 7.92 (d, J 8.4 Hz, 1H). EIMS m/z 473 (M+1). Anal. (C26H2lFN402S) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(피리딘-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 94)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하여 백색 고체 123 ㎎(32%)을 수득하였다.
M. P. 231℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.63 (m, 2H), 3.72 (m, 4H), 3.96 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.64 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H). EIMS m/z 468 (M+1). Anal. (C27H22FN5O2) C, H, N.
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(피라진-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 95)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다.
MP: 145-156℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.8 (m, 8H), 5.47 (s, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.7 (m, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H) ; EIMS: 469 (M+H).
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(퀴놀린-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 96)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다.
MP: 144-157℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.7 (m, 6H), 4.0 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J 9.2 Hz, 2H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; EIMS: 518 (M+H).
1-(4-
플루오로
-벤질)-4-[4-(5-
메틸
-
이속사졸
-3-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 97)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다.
MP : 130-137℃ ;1H-NMR (DMSO-d6) : 2.48 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.15 (t, J= 9.2 Hz, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) ; EIMS: 472 (M+H).
1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-4-[4-(테트라하이드로-푸란-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 98)의 제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다.
MP: 123-135℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 1.8 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.8 (m, 6H), 4.7 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.15 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H); EIMS: 461 (M+H).
4-[4-(
벤조[1,3]디옥솔
-5-카르보닐)-피페라진-1-일]-1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 99)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다.
MP: 140-160℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.7 (m, 8H), 5.47 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H) ; EIMS : 511 (M+H).
1-(4-플루오로-벤질)-2-옥소-4-[4-(4-트리플루오로메틸-벤조일)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 100)의 제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다.
MP: 181-185℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 3.7 (m, 8H), 5.47 (s, 2H), 7.1 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.9 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H); EIMS : 535 (M+H).
1-(4-
플루오로
-벤질)-4-[4-(1H-
이미다졸
-4-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 101)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다.
MP: 176-183℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.67 (s, 4H), 4.3 (m, 4H), 5.47 (s, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H); EIMS : 457 (M+H).
1-(4-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(
테트라하이드로
-티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 102)의
제조
표제 화합물을 일반적인 방법 B를 적용시켜 제조하였다.
MP: 133-140℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.9 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.7 (m, 8H), 4.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.3 (m, 3 H), 7.43 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7. 6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, I H) ; EIMS : 477 (M+H).
4-
하이드록시
-6-
메틸
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
에틸 에스
테르(화합물 103)의
제조
순수한 디에틸 말로네이트(18.05 g, 112.7 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 4.96 ㎎, 124 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 90 ℃로 30 분간 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 화합물 11(22 g, 124 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하여 백색 고체 10.2 g(36%)을 수득하였다.
M. P. 242℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1. 6 Hz, 1H), 11.35 (s, 1H), 13.03 (s, 1H). EIMS m/z 248 (M+1).
4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산 사이클로헥실아미드(화합물 104)의 제조
사이클로헥실아민(13.88 ㎖, 121.33 밀리몰)을 톨루엔(200 ㎖) 중의 화합물 102(10 g, 40.44 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 수 중에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 12 g(98%)을 수득하였다.
M. P. 269℃.'H NMR (DMSO-d6) : d 1.28 (m, 5H), 1.32 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.80 (s, 1H). EIMS m/z 301 (M+1).
2,4-디클로로-6-메틸-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 105)의 제조
순수한 옥시염화 인 40 ㎖ 중의 화합물 104(12 g, 39.95 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 7.2 g(76%)을 수득하였다.
M. P. 159℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 2.28 (s, 3H), 7.93 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). EIMS m/z 237 (M+1).
4-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 106)의 제조
암모늄 아세테이트를 빙초산 중의 화합물 105(7.1 g, 29.95 밀리몰)의 현탁액에 가하고 140 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고 빙 수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물에 의해 세척하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체 4.5 g(69%)을 수득하였다.
M. P. 264℃. lH NMR (DMSO-d6): d 2.32 (s, 3H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H). EIMS m/z 219 (M+1).
6-메틸-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 107)의 제조
피페라진-1-일-티오펜-2-일-메타논(8.73 g, 41.16 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 106(4.5 g, 20.08 밀리몰)의 용액에 가하고 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 초음파 처리하고 여과시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 2%의 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 7.0 g(92%)을 수득하였다.
M. P. 269℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.34 (s, 3H), 3.65 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8. 6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4. 8 Hz, 1H). EIMS m/z 379 (M+1).
1-(2-디메틸아미노-에틸)-6-
메틸
-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 108)의
제조
DMF 중의 화합물 107(800 ㎎, 2.11 밀리몰), 2-디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(1.52 g, 10.55 밀리몰) 및 탄산 칼륨(2.91 g, 21.10 밀리몰)을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고 빙 수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물에 의해 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트 중의 0 내지 10% 메탄올 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체 210 ㎎(24%)을 수득하였다.
M. P. 132℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 2.24 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.97 (m, 4H), 4.29 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 3.4, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H). EIMS m/z 450 (M+1). Anal. (C24H27N5O2S) C, H, N.
6-
메틸
-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 109)의
제조
DMF 중의 화합물 107(1 g, 2.64 밀리몰), 4-(2-클로로 에틸)모르폴린(2.45 g, 13.2 밀리몰) 및 탄산 칼륨(3.64 g, 26.4 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고 빙 수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트 중의 0 내지 10% 메탄올 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 223 ㎎(17%)을 수득하였다.
M. P. 207℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 2.40 (s, 3H), 3.54 (m, 4H), 3.63 (m, 4H), 3.92 (m, 4H), 4.35 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 3.4, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H). EIMS m/z 492 (M+1). Anal. (C26H29N503S) C, H, N.
1-(2-디메틸아미노-에틸)-6-
메틸
-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 110)의
제조
DMF 중의 화합물 107(1 g, 2.64 밀리몰), 2-(디이소프로필아미노)에틸 클로라이드 하이드로클로라이드(2.64 g, 13.2 밀리몰) 및 탄산 칼륨(3.64 g, 26.4 밀리몰)을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고 빙 수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물에 의해 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트 중의 0 내지 10% 메탄올 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체 409 ㎎(30%)을 수득하였다.
M. P. 110-117℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 0.93 (s, 12H), 2.40 (s, 3H), 2.59 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 7.16 (dd, J= 3.4, 4. 8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H). EIMS m/z 506 (M+1). Anal. (C28H35N5O2S) C, H, N.
6-
메틸
-2-옥소-1-(2-
피롤리딘
-1-일-에틸)-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 111)의
제조
DMF 중의 화합물 107(1 g, 2.64 밀리몰), 1-(2-클로로 에틸)피롤리딘 하이드로클로라이드(2.24 g, 13.2 밀리몰) 및 탄산 칼륨(3.64 g, 26.4 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고 빙 수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조 생성물을 에틸아세테이트 중의 0 내지 10% 메탄올 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 담황색 고체 236 ㎎(19%)을 수득하였다.
M. P. 139-143℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 1.67 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.53 (m, 4H), 2.61 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.62 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 3.4, 4.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H). EIMS m/z 476 (M+1). Anal. (C26H29N5O2S) C, H, N.
4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
에틸 에스테르(화합물 112)의 제조
순수한 디에틸 말로네이트(18.05 g, 112.7 밀리몰)를 N2 분위기 하에서 디메틸아세트아미드 중의 수소화 나트륨(무기 오일 중의 60%, 4.96 ㎎, 124 밀리몰)의 현탁액에 서서히 가하였다. 상기 혼합물을 수소 기체의 방출이 그칠 때까지 실온에서 교반하고, 이어서 상기 혼합물을 90 ℃로 30 분간 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 디메틸아세트아미드 중의 아이사토산 무수물(20 g, 124 밀리몰)의 용액을 서서히 가하고, 상기 혼합물을 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, 냉 10% HCl에 의해 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고 물로 수 회 세척하여 백색 고체 8.7 g(30%)을 수득하였다.
M. P. 173℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 1.31 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1EI), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 11.50 (b, 1H) ; EIMS: 234 (M+H).
4-
하이드록시
-2-옥소-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카르복실산
사이클로헥실아미드(화합물 113)의 제조
사이클로헥실아민(13.88 ㎖, 121.33 밀리몰)을 톨루엔(200 ㎖) 중의 화합물 112(9.4 g, 40.44 밀리몰)의 용액에 가하고 4 시간 동안 환류시켰다. 상기 용액을 냉각시키고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 수득된 잔사를 수 중에 현탁시키고, 간단히 초음파 처리하고, 여과하였다. 조 생성물을 에테르에 의해 재결정화시켜 백색 고체 10.1 g(87%)을 수득하였다.
M. P. 223℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 1.3 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.44 (b, 1H) ; EIMS (neg. mode): 285 (M-H).
2,4-디클로로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 114)의 제조
순수한 옥시염화 인 40 ㎖ 중의 화합물 113(8.5 g, 30 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 빙 수에 현탁시키고 고체 중탄산 나트륨으로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 6.0 g(91%)을 수득하였다.
M. P. 157℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 1H-NMR (DMSO-d6) : 7.9 (m, 1H), 8.09 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8. 8 Hz, 1H); EIMS: 223 (M+H).
4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 115)의 제조
암모늄 아세테이트(2.1 g, 27 밀리몰)를 빙초산 중의 화합물 114(6.0 g, 27 밀리몰)의 현탁액에 가하고 140 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고 빙 수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물에 의해 세척하고 진공 하에서 건조시켜 백색 고체 5.2 g(94%)을 수득하였다.
M. P. 302℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 1H-NMR (DMSO-d6): 7.4 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), ; EIMS : 205 (M+H).
2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 116)의 제조
피페라진-1-일-티오펜-2-일-메타논(8.0 g, 41 밀리몰)을 톨루엔(50 ㎖) 중의 화합물 115(4.1 ㎎, 20 밀리몰)의 용액에 가하고 110 ℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 물에 현탁시키고, 초음파 처리하고 여과시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 2%의 메탄올 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 6.4 g(88%)을 수득하였다.
M. P. 264℃. lH NMR (DMSO-d6): d 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 7.16 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.8 (m, 2H), 11.90 (b, 1H) ; EIMS: 364 (M+H).
퀴놀린 잔기의 N-1 위치에서의 알킬화 제조
화합물 117 내지 158이라 지칭되는 화합물들을 일반적인 방법 C 또는 일반적인 방법 D를 적용시켜 제조하였다.
일반적인 방법 C
DMF 중의 화합물 116(364 ㎎, 1 밀리몰) 및 탄산 칼륨(691 g, 5 밀리몰), 및 2.5 밀리몰의 상응하는 알킬 할라이드(클로로, 브로모 또는 요오도)의 용액을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 상기 용액을 냉각시키고, 빙 수에 부었다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켰다. 고체가 형성되지 않은 경우, 생성물을 디클로로메탄 또는 n-부탄올로 추출하고 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 0 내지 5% 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반적인 방법 D
DMF 중의 화합물 116(364 ㎎, 1 밀리몰)의 용액을 실온에서 아르곤 분위기 하에 DMF 중의 NaH(무기 오일 중의 60%, 44 ㎎, 1.1 밀리몰)의 교반된 현탁액에 가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 상응하는 알킬 할라이드를 주사기를 통해 가하였다. 상기 고체를 실온에서 3 내지 48 시간 동안 추가로 교반하였다(TLC 대조군). 상기 반응물을 일반적인 방법 C에 개시된 바와 같이 후처리하였다.
1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 117)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 D에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하여 백색 고체 211 ㎎(48%)을 수득하였다.
M. P. 96- 99℃. lH NMR (DMSO-d6) : d 2. 20 (s, 6H), 2.46 (m, 1H), 2.71 (s, 1H), 3.68 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 7.16 (dd, J= 3.4, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.02 (d, J = 5.2 Hz, 1H). EIMS m/z 436 (M+1). Anal. (C23H25N5O2S) C, H, N.
1-이소부틸-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 118)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 D에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하여 백색 고체 89 ㎎(21%)을 수득하였다.
M. P. 209℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 0.89 (s, 6H), 2.12 (m, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H). EIMS m/z 421 (M+1). Anal. (C23H24N402S) C, H, N.
1-(4-메톡시벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 119)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 D에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하여 백색 고체 127 ㎎(26%)을 수득하였다.
M. P. 246℃. 1H NMR (DMSO-d6) : d 3.68 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.93 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 6.86 (m, 2H), 7.16 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.80 (d, J = 4.8, 2H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H). EIMS m/z 485 (M+1). Anal. (C27H24N403S) C, H, N.
1-(2-사이클로헥실-에틸)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 120)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
MP: 213-215℃ ; lH-NMR (DMSO-d6) : 0.9 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 1.4 (m, 3H), 1.6 (m, 3H), 1.7 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.92 (s, 4H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H) ; EIMS: 498 (M+Na).
2-(2-사이클로헥실-에톡시)-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 121)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
MP: 170-173℃ ;1H-NMR (DMSO-d6): 1.0 (m, 2H), 1.2 (m, 3H), 1.5 (m, 1H), 1.7 (m, 7H), 3.7 (m, 4H), 3.94 (b, 4H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; EIMS : 475 (M+H).
2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1-(4-
트리플루오로메틸
-벤질)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 122)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
MP: 248℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 3.72 (s, 4H), 3.95 (s, 4H), 5.59 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 1. 2,3. 6 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) ; EIMS : 545 (M+Na).
1-
사이클로헥실메틸
-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 123)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
MP: 122-127℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.1 (m, 5H), 1.6 (m, 6H), 3.6 (m, 4H), 3.93 (b, 4H), 4.11 (b, 2H), 7.2 (m, 1H), 7. 32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.80 (dd, J= 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.9 (m, 1H) ; EIMS : 461 (M+H).
2-사이클로헥실메톡시-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 124)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 166℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 1.4 (m, 5H), 1.7 (m, 6H), 3.68 (b, 4H), 3.94 (b, 4H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.01 (d, 8.0 Hz, 1H) ; EIMS: 461 (M+H).
2-옥소-1-펜에틸-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 125)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 258-260℃ ;1H-NMR (DMSO-d6): 2.8 (m, 2H), 3.65 (b, 4H), 3.93 (b, 4H), 4.4 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 6H), 7.50 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) ; EIMS : 469 (M+H).
2-펜에틸옥시-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 126)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 145-147℃ ;1H-NMR (DMSO-d6): 3.09 (t, J = 6. 8 Hz, 2H), 3.68 (b, 4H), 3.93 (b, 4H), 4.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.5 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; EIMS : 469 (M+H).
2-(4-메톡시-벤질옥시)-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 127)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 192-194℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 3.69 (b, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.94 (b, 4H), 5.47 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.78 (d, J = 3.6, 2H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; EIMS : 485 (M+H).
2-옥소-1-(2-옥소-2-페닐-에틸)-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 128)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 260-261℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 3.71 (b, 4H), 3.96 (b, 4H), 5.90 (s, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 0.8, 4. 8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H) ; EIMS : 483 (M+H).
1-나프탈렌-2-일메틸-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 129)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 276-279℃ ;1H-NMR (DMSO-d6) : 3.71 (b, 4H), 3.96 (b, 4H), 5.65 (b, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.9 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; EIMS : 505 (M+H).
2-(나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 130)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 250℃; 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.7 (m, 4H), 3.95 (b, 4H), 5.72 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.67 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.9 (m, 3H), 8.1 (m, 2H); EIMS : 505 (M+H).
1-(3-디메틸아미노-프로필)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 131)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 203-204℃ ; lH-NMR (DMSO-d6) : 1.7 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.4 (m, 2H), 3.64 (b, 4H), 3.93 (b, 4H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 1. 2,3. 6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 1. 2,8. 0 Hz, 1H) ; EIMS: 450 (M+H).
2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 132)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 130℃ ;1H-NMR (DMSO-d6) : 1.9 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.95 (b, 4H), 4.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.52 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 1. 2,5. 2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H); EIMS : 450 (M+H).
1-(2,2-디메틸-프로필)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 133)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 111-116℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.9 (s, 9H), 3.65 (b, 4H), 3.93 (b, 4H), 4.20 (b, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H) ; EIMS : 457 (M+Na).
2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 134)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 242℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 3.71 (b, 4H), 3.93 (b, 4H), 5.2 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 0.8, 4. 8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; EIMS: 447 (M+H).
4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 135)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 204℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 3.70 (b, 4H), 3.95 (b, 4H), 5.2 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.8 (m, 3H), 8.1 (m, 1H) ; EIMS : 447 (M+H).
2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1-(4-
트리플루오로메톡시
-벤질)-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 136)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 150-160℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 5.52 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.44 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.0, 5.0 Hz, 1H), 7.96 (J = 1.3, 8. 3 Hz, 1H) ; EIMS : 539 (M+H).
4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-2-(4-
트리플루오로메톡시
-
벤질옥시
)-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 137)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 170-172℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 3.7 (m, 4H), 3.98 (b, 4H), 5.63 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.8 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, 8.4 Hz, 1H); EIMS: 539 (M+H).
1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 138)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 261-263℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 3.7 (m, 4H), 3.94 (b, 4H), 5.50 (s, 2H), 7.1 (m, 3H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.9 (m, 1H) ; EIMS : 473 (M+H).
1-(2-플루오로-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 139)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 203-205℃;1H-NMR (DMSO-d6): 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 6.86 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 4H), 7.50 (dd, J = 0.9, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 0.9, 5.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1 H) ; EIMS : 473 (M+H).
2-옥소-1-프로필-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 140)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 210-212℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 4.16 (t, J = 7.6 Hz 9H), 7.1 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) ; EIMS : 407 (M+H).
2-
프로폭시
-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-
카보니트릴(
화합물 141)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 198-199℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.8 (m, 2H), 3.69 (b, 4H), 3.94 (b, 4H), 4.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H); EIMS: 407 (M+H).
1-부틸-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 142)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 155-157℃ ;1H-NMR (DMSO-d6): 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.4 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.92 (b, 4H), 4.20 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; EIMS : 421 (M+H).
2-부톡시-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 143)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 190-191℃ ;1H-NMR (DMSO-d6) : 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.5 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 3.68 (b, 4H), 3.94 (b, 4H), 4.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; EIMS: 421 (M+H).
1-(3-하이드록시-프로필)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 144)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 209-210℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 1.7 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 4.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; EIMS: 423 (M+H).
1-
사이클로프로필메틸
-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 145)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 198℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.45 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.2 (m, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 4.17 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.79 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), ; EIMS : 419 (M+H).
2-
사이클로프로필메톡시
-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 146)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 200-203℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 0.5 (m, 2H), 0.6 (m, 2H), 1.3 (m, 1EI), 3.69 (b, 4H), 3.94 (b, 4H), 4.31 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.8 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8. 4 Hz, 1H) ; EIMS: 419 (M+H).
1-(4-시아노-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 147)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M.P. 260-263℃ ;1H-NMR (DMSO-d6): 3.72 (b, 4H), 3.95 (b, 4H), 5.58 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H) ; EIMS : 480 (M+H).
2-(4-
시아노
-
벤질옥시
)-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 148)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 214-218℃ ;1H-NMR (DMSO-d6): 3.71 (b, 4H), 3.95 (b, 4H), 5.58 (s, 2H), 7.17 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H) ; EIMS : 480 (M+H).
2-옥소-1-펜틸-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 149)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 201-202℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.3 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 3.6 (m, 4H), 3.92 (b, 4H), 4.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.33 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.8 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H) ; EIMS: 435 (M+H).
2-펜틸옥시-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 150)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 152-155℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.4 (m, 4H), 1.7 (m, 2H), 3.7 (m, 4H), 3.94 (b, 4H), 4.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.80 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; EIMS: 435 (M+H).
1-(4-메틸-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-퀴놀린-3-카보니트릴(화합물 151)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 236-238℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 2.25 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 5.44 (s, 2H), 7.12 (s, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8. 4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.81 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) ; EIMS: 469 (M+H).
2-(4-
메틸
-
벤질옥시
)-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 152)의
제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 188-191℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 2.31 (s, 3H), 3.7 (m, 4H), 3.9 (m, 4H), 5.50 (s, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.80 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; EIMS : 469 (M+H).
2-옥소-1-프로필-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-
디하이드로
-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 153)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 92-96℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6 ) : 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.6 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.88 (s, 4H), 4.3 (m, 4H), 7.1 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J= 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); EIMS : 455 (M+H).
1-부틸-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 154)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 90-96℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6) : 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.3 (m, 5H), 1.6 (m, 2H), 3.13 (s, 4H), 3.88 (s, 4H), 4.32 (m, 4H), 7.15 (m, 1H), 7. 38 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 1.2, 3.6, 1H), 7.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); EIMS: 469 (M+H).
1-알릴-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-
디하이드로
-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 155)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 89-96℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.15 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 4. 31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.0 (m, 4H), 5.9 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz), 7.79 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8. 34 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H) ; EIMS : 453 (M+H).
1-(2-
플루오로
-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 156)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 105-110℃; 1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.19 (s, 4H), 3.91 (s, 4H), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.81 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H) ; EIMS : 521 (M+H).
1-(3-플루오로-벤질)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 157)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 105-110℃; 1H-NMR (DMSO-d6): 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.18 (s, 4H), 3.89 (s, 4H), 4.31 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.1 (m, 4H), 7.4 (m, 3H), 7.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H) ; EIMS: 521 (M+H).
1-(3-디메틸아미노-프로필)-2-옥소-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르(화합물 158)의 제조
상기 화합물을 일반적인 방법 C에 따라 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조하였다.
M. P. 84-94℃ ; 1H-NMR (DMSO-d6): 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.7 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.13 (b, 4H), 3.88 (b, 4H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H) ; EIMS: 498 (M+H).
2-옥소-1-
페닐
-4-[4-(티오펜-2-카르보닐)-피페라진-1-일]-1,2-
디하이드로
-퀴놀린-3-
카보니트릴(화합물 159)의
제조
구리 아세테이트(497 ㎎, 2.74 밀리몰), 트리에틸아민(380 ㎕, 2.74 밀리몰) 및 페닐 보론산(335 ㎎, 2.74 밀리몰)을 디클로로메탄 중의 화합물 116(500 ㎎, 1.37 밀리몰)의 용액에 연속적으로 가하였다. 상기 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 포화된 NaHCO3 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 잔사를 수득하고 이를 디클로로메탄 중의 0 내지 1% MeOH 구배로 용출시키면서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체 187 ㎎(31%)을 수득하였다.
M. P. 289℃. 1H NMR (DMSO-d6): d 3.78 (m, 4H), 4.02 (m, 4H), 6.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.57-7.71 (m, 5H), 7.88 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.2Hz, 1H). EIMS m/z 441 (M+1). Anal. (C25H20N402S) C, H, N.
실시예 4
하기 MIF의 억제제들을 실시예에 개시된 방법에 의해 제조하였다. 이들 MIF 억제제들은 각각 상술한 화학식 1(a)의 화합물 군에 속한다. 토오토머라제 분석 결과는 하기 후보 화합물들 각각이 특히 높은 수준의 MIF 활성 억제를 나타냄을 지적하였다. 이들 MIF 억제제들은 각각 0.01 nM 내지 50 μM의 농도에서 활성이었다.
실시예
5
하기의 바람직한 실시태양들의 MIF 억제제들을 실시예에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
실시예
6
화합물 200을 THP-1 세포 분석에서 여러 상이한 농도들에서 시험하였다. 화합물 200은 도 1에 나타낸 바와 같이 MIF 억제 활성을 나타낸다. 화합물 200은 MIF 억제 활성을 나타낸다.
실시예 7
화합물 200을 여러 상이한 농도들에서 생체 외 토오토머라제 억제 활성에 대해 시험하였다. 화합물 200은 도 2에 나타낸 바와 같이 MIF 억제 활성을 나타낸다.
실시예 8
화합물 203을 여러 상이한 농도들에서 생체 외 토오토머라제 억제 활성에 대해 시험하였다. 화합물 203은 도 3에 나타낸 바와 같이 MIF 억제 활성을 나타낸다.
실시예 9
화합물 200과 화합물 203의 MIF 억제 활성을 비교하였다. 상기 두 화합물 모두 만족스러운 MIF 억제 활성을 나타낸다.
[표 2]
MIF 억제제의 생체 외 활성(50 ㎛의 억제 농도(IC)) | ||||
화합물 | 토오토머라제 분석 | 평균 IC50 | THP-1/MIF 억제 | 평균 IC50 |
200 | 0.30(0.23-0.4) | 0.32 | 0.023(0.001-0.52) | 0.15(0.13-0.17) |
200 | 0.34(0.12-0.9) | --- | 0.15(0.13-0.17) | --- |
200 | --- | --- | 0.15(0.13-0.17) | --- |
203 | 0.098(0.071-0.134) | 0.098 | --- | --- |
바람직한 실시태양들을 그의 특정한 실시태양과 관련하여 개시하였다. 상기에 대한 추가의 변경이 가능하며, 본 출원은 본 발명이 속하는 분야의 공지되거나 통상적인 실시 내에 있고 앞서 기술한 필수적인 특징들에 적용될 수 있으며 본 발명의 범위 및 그의 임의의 등가물 내에 있는 본 내용으로부터의 상기와 같은 일탈을 비롯하여 일반적으로 본 발명의 원리에 따르는 임의의 변화, 용도 또는 적응을 포함하고자 함을 이해할 것이다. 비 제한적으로 특허 및 기술 문헌을 비롯하여 본 원에 인용된 각각의 참고문헌들은 그 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.
Claims (45)
- 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:상기 식에서,X는 산소 또는 황이고;Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;n은 0, 1 또는 2이나, 단n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 제 1 항의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 조성물.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 염증을 치료하는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 패혈성 쇼크를 치료하는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 관절염을 치료하는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 암을 치료하는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 염증성 질환을 치료하는 방법.
- 제 8 항에 있어서,염증성 질환이 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환 및 천식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 자가면역 질환을 치료하는 방법.
- 제 10 항에 있어서,자가면역 질환이 당뇨병, 천식 및 다발성 경화증으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 면역 반응을 억제하는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 혈관형성을 감소시키는 방법.
- 유효량의 제 1 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 과도한 글루코코르티코이드 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법.
- 제 14 항에 있어서,질환이 쿠싱병인 방법.
- MIF가 병인인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로, 제 1 항에 따른 MIF 억제 화합물 및 상기 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물을 포함하고, 이때 상기 약물은 측정 가능한 MIF 억제 활성을 갖지 않는 약학 조성물.
- MIF가 병인인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로, 제 1 항에 따른 MIF 억제 화합물, 및 비 스테로이드성 소염 약물, 감염 억제 약물, 베타 자극제, 스테로이드, 항히스타민제, 항암 약물, 천식 약물, 패혈증 약물, 관절염 약물 및 면역억제성 약물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약물을 포함하는 약학 조성물.
- 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:
- MIF 활성의 감소가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 MIF 활성을 감소시키는 방법:
- 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:상기 식에서,R1은 -(CH2)nCOOR"', -(CH2)nN(R"')2, -(CH2)nC(O)N(R"')2,로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 n은 1 내지 4이며;R12는 수소, 염소, 불소 및 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R"'는 독립적으로 수소, 불소, 염소, 선형 C1-C5 알킬 및 분지된 C1-C5 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R""는 수소, 할로겐, 알킬, 시아노, 니트로, -COOR"', -N(R"')2, -OR"', -NHCOR"' 및 -OCF3로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:상기 식에서,R1은로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R12는 수소, 염소, 불소 및 메틸로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- MIF 활성의 감소가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 MIF 활성을 감소시키는 방법:상기 식에서,X는 산소 또는 황이고;Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;n은 0, 1 또는 2이나, 단n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7,및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;R7은 알킬, 치환된 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염:상기 식에서,X는 산소 또는 황이고;Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;n은 0, 1 또는 2이나, 단n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7,및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 제 23 항의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 조성물.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 염증을 치료하는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 패혈성 쇼크를 치료하는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 관절염을 치료하는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 암을 치료하는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 급성 호흡 곤란 증후군을 치료하는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 염증성 질환을 치료하는 방법.
- 제 30 항에 있어서,염증성 질환이 류마티스성 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환 및 천식으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 자가면역 질환을 치료하는 방법.
- 제 32 항에 있어서,자가면역 질환이 당뇨병, 천식 및 다발성 경화증으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 면역 반응을 억제하는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 혈관형성을 감소시키는 방법.
- 유효량의 제 23 항의 화합물을 온혈 동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 과도한 글루코코르티코이드 수준과 관련된 질환을 치료하는 방법.
- 제 36 항에 있어서,질환이 쿠싱병인 방법.
- MIF가 병인인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로, 제 23 항에 따른 MIF 억제 화합물 및 상기 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물을 포함하고, 이때 상기 약물이 측정 가능한 MIF 억제 활성을 갖지 않는 약학 조성물.
- MIF가 병인인 질병 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물로, 제 23 항에 따른 MIF 억제 화합물, 및 비 스테로이드성 소염 약물, 감염 억제 약물, 베타 자극제, 스테로이드, 항히스타민제, 항암 약물, 천식 약물, 패혈증 약물, 관절염 약물 및 면역억제성 약물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 약물을 포함하는 약학 조성물.
- MIF 활성의 감소가 필요한 환자에게 유효량의 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 입체 이성체, 전구약물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 MIF 활성을 감소시키는 방법:상기 식에서,X는 산소 또는 황이고;Z는 -CH2- 또는 -C(=O)-이고;n은 0, 1 또는 2이나, 단n이 0인 경우, Z는 -C(=O)-이고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 III의 화합물을 화학식 X-R1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 IVa 화합물의 제조 방법으로, 상기 화학식 IVa의 화합물이 MIF 억제제로서 사용하기에 적합한 방법:[화학식 I][화학식 II][화학식 III][화학식 IVa]상기 식들에서,R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 III의 화합물을 X-R1을 포함하는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVb의 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 IVb 화합물의 제조 방법으로, 상기 화학식 IVb의 화합물이 MIF 억제제로서 사용하기에 적합한 방법:[화학식 I][화학식 II][화학식 III][화학식 IVb]상기 식들에서,X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 하기 화학식 I의 화합물을 피페라진과 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 수득하고, 그 후에 상기 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 R4-C(O)-X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVa의 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 IVa 화합물의 제조 방법으로, 상기 화학식 IVa의 화합물이 MIF 억제제로서 사용하기에 적합한 방법:[화학식 I][화학식 IIIa][화학식 IVa]상기 식들에서,R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 하기 화학식 I의 화합물을 피페라진과 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 수득하고, 그 후에 상기 화학식 IIIa의 화합물을 화학식 R4-C(O)-X의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IVb의 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 IVb 화합물의 제조 방법으로, 이때 상기 화학식 IVb의 화합물이 MIF 억제제로서 사용하기에 적합한 방법:[화학식 I][화학식 IIIa][화학식 IVb]상기 식들에서,R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R8은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
- 하기 화학식 Iaa의 화합물을 사이클로헥산아민과 반응시켜 하기 화학식 IIIaa의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 IIIaa의 화합물을 POCl3과 반응시켜 하기 화학식 Ia의 화합물을 수득하고, 그 후에 상기 화학식 Ia의 화합물을 아세트산 중의 아세트산 암모늄과 반응시켜 하기 화학식 I의 중간체 화합물을 수득하는 단계들을 포함하는 화학식 I의 중간체 화합물의 제조 방법으로, 상기 화학식 I의 화합물이 MIF 억제제의 제조에 사용하기에 적합한 방법:[화학식 Iaa][화학식 IIIaa][화학식 Ia][화학식 I]상기 식들에서,R2 및 R3은 독립적으로 할로겐, -R5, -OR5, -SR5 및 -NR5R6으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R4는 -CH2R7, -C(=O)NR5R6, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 및 R8로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R5 및 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는R5 및 R6은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 형성하며;R7은 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R8은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;X는 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;R1은 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴, 디알킬, 및 R'R"N(CH2)x-로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 x는 2 내지 4이고, R' 및 R"는 독립적으로 수소, 알킬, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실알킬, 치환된 아실알킬, 아실아릴, 치환된 아실아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, 헤테로사이클아릴, 치환된 헤테로사이클아릴 및 디알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44842703P | 2003-02-14 | 2003-02-14 | |
US60/448,427 | 2003-02-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20050106430A true KR20050106430A (ko) | 2005-11-09 |
Family
ID=32908587
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057014944A KR20050106430A (ko) | 2003-02-14 | 2004-02-13 | 대식세포 이동 억제 인자의 억제제 및 그의 식별 방법 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US7173036B2 (ko) |
EP (1) | EP1594501A4 (ko) |
JP (1) | JP2006517977A (ko) |
KR (1) | KR20050106430A (ko) |
CN (1) | CN1750823A (ko) |
AR (1) | AR043190A1 (ko) |
AU (1) | AU2004213408A1 (ko) |
BR (1) | BRPI0407424A (ko) |
CA (1) | CA2514862A1 (ko) |
CL (1) | CL2008001813A1 (ko) |
CO (1) | CO5640090A2 (ko) |
EC (1) | ECSP056020A (ko) |
HR (1) | HRP20050733A2 (ko) |
MX (1) | MXJL05000031A (ko) |
MY (1) | MY142846A (ko) |
NO (1) | NO20054218L (ko) |
PE (1) | PE20050274A1 (ko) |
PL (1) | PL378113A1 (ko) |
RU (1) | RU2005128190A (ko) |
TW (1) | TW200418829A (ko) |
UY (1) | UY28187A1 (ko) |
WO (1) | WO2004074218A2 (ko) |
ZA (1) | ZA200507170B (ko) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY140679A (en) | 2001-05-24 | 2010-01-15 | Avanir Pharmaceuticals | Inhibitors of macrohage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
GEP20084540B (en) | 2003-01-14 | 2008-11-25 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia |
TW200418829A (en) * | 2003-02-14 | 2004-10-01 | Avanir Pharmaceutics | Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
GB0316915D0 (en) | 2003-07-18 | 2003-08-20 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
MXJL06000006A (es) | 2003-08-22 | 2006-05-04 | Avanir Pharmaceuticals | Derivados de naftiridina sustituidos como inhibidores del factor inhibidor de la migracion de macrofagos y su uso en el tratamiento de enfermedades en el hombre. |
DE102004029573A1 (de) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Gambro Lundia Ab | MIF-Adsorbent |
DE102004042607A1 (de) * | 2004-09-03 | 2006-03-09 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Phenylaminothiazole und ihre Verwendung |
CA2600175A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-03-20 | Avanir Pharmaceuticals | Thienopyridinone derivatives as macrophage migration inhibitory factor inhibitors |
AU2006322045A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Merck & Co., Inc. | Quinolone M1 receptor positive allosteric modulators |
GB0605689D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE102006042143A1 (de) * | 2006-09-08 | 2008-03-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung |
BRPI0717089A2 (pt) * | 2006-09-29 | 2013-11-26 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de quinolinona |
DE102006056739A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102006056740A1 (de) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Bayer Healthcare Ag | Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung |
DE102007035367A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung |
DE102007036076A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung |
DE102007061763A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung |
DE102007061764A1 (de) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Bayer Healthcare Ag | Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung |
DE102008013587A1 (de) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
EP2252318A4 (en) * | 2008-03-20 | 2012-04-18 | Carolus Therapeutics Inc | PROCESS FOR TREATMENT OF IGNITION |
US20110070184A1 (en) * | 2008-03-24 | 2011-03-24 | Carolus Therpeutics, Inc. | Methods and compositions for treating atherosclerosis and related condidtions |
EP2297104B1 (de) * | 2008-05-29 | 2013-08-07 | Bayer Intellectual Property GmbH | 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung |
EP2679238A1 (en) * | 2008-10-02 | 2014-01-01 | Celtaxsys, INC. | Methods of modulating the negative chemotaxis of immune cells |
WO2010056910A2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Carolus Therapeutics, Inc. | Methods of treating cardiovascular disorders |
US20110256130A1 (en) * | 2008-12-01 | 2011-10-20 | Joshua Robert Schultz | Methods of treating inflammatory disorders |
DE102008062567A1 (de) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung |
US20100158829A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-06-24 | Conopco, Inc., D/B/A Unilever | Method and Composition for Color Modulation |
DE102009006602A1 (de) * | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs |
DE102010030688A1 (de) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung |
US9050334B2 (en) * | 2010-07-16 | 2015-06-09 | Innov88 Llc | MIF inhibitors and their uses |
US20120058983A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension |
CA2812061A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto |
WO2012142498A2 (en) * | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Innovimmune Biotherapeutics, Inc. | Mif inhibitors and their uses |
DE102011106984B3 (de) * | 2011-07-08 | 2012-10-11 | Sartorius Stedim Biotech Gmbh | Microarray-Vorrichtung für das Screenen oder Auffinden von HSP90 Inhibitoren und von Inhibitoren weiterer krankheitsrelevanter Zielstrukturen |
US20150133450A1 (en) | 2012-06-20 | 2015-05-14 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with quinoline derivatives |
WO2014081953A1 (en) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Richard David J | Methods and compositions useful for treating diseases involving bcl-2 family proteins with isoquinoline and quinoline derivatives |
CN103045608A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-04-17 | 中国水产科学研究院东海水产研究所 | 一种拟穴青蟹巨噬细胞移动抑制因子基因mif及其用途 |
US10732182B2 (en) | 2013-08-01 | 2020-08-04 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | Method for predicting cancer sensitivity |
AU2014342269B2 (en) | 2013-10-30 | 2020-02-27 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | Methods for determining chemosensitivity and chemotoxicity |
GB2524586A (en) | 2014-03-28 | 2015-09-30 | Univ Dublin | Macrophage migration inhibitory factor (MIF) inhibitors |
CN104447693B (zh) * | 2014-10-24 | 2016-08-24 | 苏州昊帆生物科技有限公司 | 喹啉酮衍生物及其制备方法和应用 |
AU2016205361C1 (en) | 2015-01-06 | 2021-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor |
KR102603199B1 (ko) | 2015-06-22 | 2023-11-16 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | S1p1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (r)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[b]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 l-아르기닌 염 |
EP3496715B1 (en) | 2016-08-15 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease |
WO2018034918A1 (en) * | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds useful for altering the levels of bile acids for the treatment of diabetes and cardiometabolic disease |
MX2019009841A (es) | 2017-02-16 | 2020-01-30 | Arena Pharm Inc | Compuestos y metodos para el tratamiento de la colangitis biliar primaria. |
DK3814347T3 (da) | 2018-06-27 | 2023-08-07 | Bristol Myers Squibb Co | Naphthyridinonforbindelse, der er nyttige som t-celleaktivatorer |
RS64641B1 (sr) | 2018-06-27 | 2023-10-31 | Bristol Myers Squibb Co | Supstituisana jedinjenja naftiridinona korisna kao aktivatori t ćelija |
TW202043221A (zh) * | 2019-01-08 | 2020-12-01 | 大陸商南京藥捷安康生物科技有限公司 | Pde9抑制劑及其用途 |
AR119821A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t |
JP2023504249A (ja) * | 2019-11-28 | 2023-02-02 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 免疫活性化のためのdgkアルファ阻害剤としての置換アミノキノロン類 |
CN115210225A (zh) | 2019-11-28 | 2022-10-18 | 拜耳公司 | 取代的氨基喹诺酮类作为免疫激活的dgkalpha抑制剂 |
US20230064809A1 (en) * | 2019-11-28 | 2023-03-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted aminoquinolones as dgkalpha inhibitors for immune activation |
CA3162992A1 (en) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Louis S. Chupak | Substituted quinolinonyl piperazine compounds useful as t cell activators |
AR120823A1 (es) | 2019-12-23 | 2022-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t |
CN113233990B (zh) * | 2021-05-13 | 2022-09-23 | 江苏超跃化学有限公司 | 一种5-氯-2-氨基苯甲酸中间体的制备方法 |
TW202342477A (zh) * | 2022-03-01 | 2023-11-01 | 香港商英矽智能科技知識產權有限公司 | 二醯基甘油激酶(DGK) α抑制劑及其用途 |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54165896U (ko) * | 1978-05-15 | 1979-11-21 | ||
US4324893A (en) | 1979-04-18 | 1982-04-13 | American Home Products Corporation | 4-Amino-3-carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives |
US4299814A (en) | 1979-05-25 | 1981-11-10 | Monsanto Company | Radioimmunoassay of MIF |
US4284768A (en) | 1980-07-02 | 1981-08-18 | American Home Products Corporation | 1,2-Dihydro-4-amino-2-oxo-3-quinoline-carboxylic acid derivatives |
DK79985A (da) | 1984-02-22 | 1985-08-23 | Wellcome Found | Kloning af dna for protozoelle antigener og dets anvendelse |
US5700447A (en) | 1992-05-21 | 1997-12-23 | The Picowder Institute For Medical Research | Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke |
US5733933A (en) | 1984-03-19 | 1998-03-31 | The Picower Institute For Medical Research | Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke |
US5801200A (en) | 1984-03-19 | 1998-09-01 | The Picower Institute For Medical Research | Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke |
US5733524A (en) | 1984-03-19 | 1998-03-31 | The Picower Institute For Medical Research | Methods and materials for the diagnosis and treatment of conditions such as stroke |
US5869534A (en) | 1992-05-21 | 1999-02-09 | The Picower Institute For Medical Research | Glycosylation of lipids and lipid-containing particles, and diagnostic and therapeutic methods and materials derived therefrom |
AU592753B2 (en) | 1984-05-24 | 1990-01-25 | Ciba-Geigy Ag | Lymphokine in pure foem, novel monoclonal antibodies hybridoma cell lines, processes and applications |
JPH0672158B2 (ja) | 1984-05-24 | 1994-09-14 | チバ−ガイギ− アクチエンゲゼルシヤフト | 精製されたヒトマクロファージ遊走阻止因子 |
US4708937A (en) | 1984-10-15 | 1987-11-24 | Brigham & Women's Hospital | Purified migration inhibitory factor also having colony stimulating factor activity |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
GB8602626D0 (en) | 1986-02-04 | 1986-03-12 | Ciba Geigy Ag | Neurite-promoting factor |
DE3789413T2 (de) | 1986-10-03 | 1994-07-28 | Ciba Geigy Ag | Lymphokin-ähnliche Peptide. |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
WO1990011301A1 (en) | 1989-03-17 | 1990-10-04 | Genetics Institute, Inc. | Human macrophage migration inhibitory factor |
FI82144C (fi) | 1989-03-22 | 1991-01-10 | Wallac Oy | Foerfarande foer samtidig bestaemning av flera ligander. |
GB8915414D0 (en) | 1989-07-05 | 1989-08-23 | Ciba Geigy | Novel cytokines |
US5328990A (en) | 1991-04-26 | 1994-07-12 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Isolation of macrophage migration inhibition factor from ocular lens |
CA2054602C (en) | 1991-10-31 | 2003-04-22 | Anthony Pawson | Method for assaying for a substance that affects an sh2-phosphorylated ligand regulatory system |
US5624804A (en) | 1991-12-20 | 1997-04-29 | The Rockefeller University | Immunochemical detection of In vivo advanced glycosylation end products |
US6030615A (en) | 1993-05-17 | 2000-02-29 | The Picower Institute For Medical Research | Combination method for treating diseases caused by cytokine-mediated toxicity |
US6774227B1 (en) | 1993-05-17 | 2004-08-10 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Therapeutic uses of factors which inhibit or neutralize MIF activity |
CA2163211C (en) | 1993-05-17 | 2012-05-08 | Richard J. Bucala | Inhibition of migration inhibitory factor in the treatment of diseases involving cytokine-mediated toxicity |
US5650295A (en) | 1995-06-02 | 1997-07-22 | Human Genone Sciences, Inc. | Macrophage migration inhibitory factor-3 |
SI9400363A (en) | 1994-09-19 | 1996-08-31 | Mozetic Francky Bojana | Human macrophage migration inhibitory factor of nonlymphoid origin, expression of mif in e. coli and purification of recombinant protein |
WO1996015242A2 (en) | 1994-11-16 | 1996-05-23 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Methods for inhibiting cell proliferation by inhibiting the mitogenic activity of macrophage migration inhibitory factor |
US6492428B1 (en) | 2000-07-26 | 2002-12-10 | The Picower Institute For Medical Research | Compounds having MIF antagonist activity |
US6420188B1 (en) | 1996-02-16 | 2002-07-16 | The Picower Institute For Medical Research | Screening assay for the identification of inhibitors for macrophage migration inhibitory factor |
WO1997039326A2 (en) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | In vitro fluorescence polarization assay |
US5883224A (en) | 1996-04-19 | 1999-03-16 | Cytokine Sciences, Inc. | Characterization of transfer factors and methods of use |
US5919815A (en) * | 1996-05-22 | 1999-07-06 | Neuromedica, Inc. | Taxane compounds and compositions |
JPH1171351A (ja) | 1997-08-29 | 1999-03-16 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 |
US6413939B1 (en) | 1997-10-31 | 2002-07-02 | The Picower Institute For Medical Research | Inducible phosphofructokinase and the Warburg effect |
ATE233325T1 (de) | 1997-12-05 | 2003-03-15 | Upjohn Co | Fluoreszenz-basierte hts-(high throughput screening)assayverfahren für proteinkinase und phosphatase |
US6238874B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-05-29 | Biometric Imaging, Inc. | Cell motility assay |
US6214343B1 (en) | 1999-05-24 | 2001-04-10 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of necrotizing enterocolitis |
AU1235601A (en) | 1999-10-29 | 2001-05-14 | Cytokine Pharmasciences, Inc. | Compounds having mif antagonist activity |
CN1842346A (zh) | 2001-01-12 | 2006-10-04 | 塞托凯恩药物科学公司 | 由巨噬细胞迁移抑制因子调节细胞毒性淋巴细胞反应 |
DK1383919T3 (da) | 2001-03-29 | 2010-11-08 | Cytokine Pharmasciences Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til anvendelse af MHC klasse II-invariant kædepolypeptid som en receptor for makrofag migrationsinhiberede faktor |
MY140679A (en) * | 2001-05-24 | 2010-01-15 | Avanir Pharmaceuticals | Inhibitors of macrohage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
EP1424336A4 (en) | 2001-09-03 | 2004-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | 1,3-BENZOTHIAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE |
AU2002365941A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-09-02 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Methods of diagnosis, monitoring and treatment of fertility |
US20040019921A1 (en) * | 2001-12-19 | 2004-01-29 | Fingerle-Rowson Gunter R. | Non-human mammal with disrupted or modified MIF gene, and uses thereof |
EP1500402A4 (en) | 2002-04-26 | 2009-12-30 | Takeda Pharmaceutical | INHIBITOR OF CELL DEATH |
EP2319838A1 (en) | 2002-06-07 | 2011-05-11 | Cortical Pty Ltd | Therapeutic Molecules and Methods-1 |
EP1549598A4 (en) | 2002-06-07 | 2008-01-23 | Cortical Pty Ltd | naphthalene derivatives; WHICH LIMIT THE CYTOKINE OR BIOLOGICAL ACTIVITY OF THE MIGRATION INHIBITORY FACTOR (MIF) OF MACROPHAGES |
US7659267B2 (en) | 2002-12-05 | 2010-02-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1,3-Benzothiazinone derivatives, process for producing the same use thereof |
TW200418829A (en) * | 2003-02-14 | 2004-10-01 | Avanir Pharmaceutics | Inhibitors of macrophage migration inhibitory factor and methods for identifying the same |
US7361474B2 (en) | 2003-02-24 | 2008-04-22 | United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Serum macrophage migration inhibitory factor (MIF) as marker for prostate cancer |
MXJL06000006A (es) * | 2003-08-22 | 2006-05-04 | Avanir Pharmaceuticals | Derivados de naftiridina sustituidos como inhibidores del factor inhibidor de la migracion de macrofagos y su uso en el tratamiento de enfermedades en el hombre. |
-
2004
- 2004-02-06 TW TW093102732A patent/TW200418829A/zh unknown
- 2004-02-12 MY MYPI20040451A patent/MY142846A/en unknown
- 2004-02-13 MX MXJL05000031A patent/MXJL05000031A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-13 EP EP04711246A patent/EP1594501A4/en not_active Withdrawn
- 2004-02-13 WO PCT/US2004/004433 patent/WO2004074218A2/en active Application Filing
- 2004-02-13 CN CNA2004800043054A patent/CN1750823A/zh active Pending
- 2004-02-13 PL PL378113A patent/PL378113A1/pl unknown
- 2004-02-13 AU AU2004213408A patent/AU2004213408A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-13 BR BR0407424-6A patent/BRPI0407424A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-02-13 CA CA002514862A patent/CA2514862A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-13 RU RU2005128190/04A patent/RU2005128190A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-02-13 US US10/778,884 patent/US7173036B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-13 JP JP2006503598A patent/JP2006517977A/ja active Pending
- 2004-02-13 KR KR1020057014944A patent/KR20050106430A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-02-16 UY UY28187A patent/UY28187A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-16 AR ARP040100472A patent/AR043190A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-02-16 PE PE2004000161A patent/PE20050274A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-08-18 CO CO05082095A patent/CO5640090A2/es not_active Application Discontinuation
- 2005-08-24 HR HR20050733A patent/HRP20050733A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2005-09-07 ZA ZA200507170A patent/ZA200507170B/xx unknown
- 2005-09-12 NO NO20054218A patent/NO20054218L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-09-14 EC EC2005006020A patent/ECSP056020A/es unknown
-
2006
- 2006-11-02 US US11/592,364 patent/US7312220B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-03 US US11/592,921 patent/US20070054923A1/en not_active Abandoned
- 2006-11-03 US US11/592,542 patent/US7235546B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-11-03 US US11/593,190 patent/US7312221B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-03-16 US US11/687,541 patent/US20070179132A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-11 US US11/776,472 patent/US20070270395A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-06-18 CL CL200801813A patent/CL2008001813A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4346312B2 (ja) | マクロファージ遊走阻止因子インヒビターおよびそれを同定する方法 | |
KR20050106430A (ko) | 대식세포 이동 억제 인자의 억제제 및 그의 식별 방법 | |
JP2007503388A (ja) | マクロファージ遊走阻止因子の阻害剤としての置換ナフチリジン誘導体、およびヒト疾患の治療におけるそれらの使用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |