CN104447693B - 喹啉酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种通式I的喹啉酮衍生物及其制备方法，其中，R表示C1‑C4烃基。本发明还提供了上述喹啉酮衍生物作为GPR119激动剂和在制备治疗糖尿病的药物的应用。该类化合物具有一定生物活性，最重要的是，这些化合物是具有良好理化性质的新型GPR119激动剂。

Description

喹啉酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学药物领域，更特别涉及一种喹啉酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是由于血中胰岛素绝对或相对不足，以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低而引起的全身代谢障碍性疾病，通常分为I型和II型两种类型。II型糖尿病占全部糖尿病病例90％以上，是一种严重的进行性疾病，引起微血管并发症(包括视网膜病、神经病和肾病)和大血管并发症(包括加速动脉硬化、冠心病和中风)。
I型糖尿病的治疗主要依靠注射胰岛素，针对II型糖尿病的药物开发是攻克糖尿病的首要任务。胰岛β细胞功能缺陷是导致II型糖尿病的主要原因。近年来的研究发现，部分G蛋白偶联受体对胰岛β细胞有刺激效应，它们在胰岛β细胞中有高水平的表达，其中GPR119受到大家的广泛关注。
GPR119是经人类基因测序分析发现的一种孤儿受体，其基因定位于X染色体，主要分布在胰岛β细胞、肝脏和胃肠道内分泌细胞(L细胞)表面。研究显示，G蛋白吸附于细胞膜的内表面，当激动剂与GPR119结合时刺激该蛋白，能提高细胞内环磷酸腺苷浓度，激发细胞内的刺激-分泌偶联，从而增加激素分泌。GPR119激动剂发挥降糖作用主要通过以下途径实现:(1)刺激葡萄糖依赖型胰岛素的分泌。(2)诱导葡萄糖依赖型促胰岛素肽(GIP)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的释放。(3)通过升高cAMP的水平来保护胰岛β细胞。
GPR119从发现其与糖尿病的关系以来就是一个研究的热点，尽管目前已公开了一系列的治疗糖尿病和代谢性疾病等疾病的GPR119激动剂，但仍需要继续努力开发新的具有更好的药效的化合物。喹啉结构在很多药物分子中存在，但是GPR119激动剂关于喹啉类的研究较少。
发明内容
为了克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种新型的喹啉酮衍生物，其对GPR119具有一定激动活性。
本发明采用的技术方案是：
在一方面，本发明提供了一种通式I的喹啉酮衍生物，
其中，R表示C1-C4烃基。
优选地，R为甲基、乙基、丙基或异丙基。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种上述喹啉酮衍生物及其药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明还提供了上述喹啉酮衍生物作为GPR119激动剂的应用。
在又一方面，本发明进一步提供了上述喹啉酮衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
在另一方面，本发明还提供了一种上述喹啉酮衍生物的制备方法。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种新型的喹啉酮衍生物及其制备方法和应用，这些化合物对GPR119具有一定的激动活性，从而提供了一种新型的GPR119激动剂，提供了一种治疗糖尿病的药物的新产品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便本领域技术人员可更好地理解本发明，从而对本发明的保护范围作出更为清楚明确的界定。
本发明的喹啉酮衍生物的制备过程如一下合成路线所示：
其中，R表示C1-C4烃基。
实施例1
合成式III化合物
将10g(62.2mmol)式II合物加入200mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入12.88g(93.4mmol)碳酸钾和7.6mL(62.2mmol)溴化苄，加热到100℃反应5小时。体系倒入水中，过滤，烘干，粗品在乙酸乙酯中回流打浆得到7.0g白色固体，即式III化合物，收率44.8％。
实施例2
合成式IV化合物
将3g(11.9mmol)式III化合物、9g(38.5mmol)对甲砜基溴苯、碘化亚铜(5.1mmol)、720mg(5.0mmol)8-羟基喹啉和4.08g(29.6mmol)碳酸钾溶于100mL无水二甲亚砜，氮气保护下，升温至130℃，反应8小时。反应完毕倒入水中，过滤，滤饼用乙酸乙酯回流打浆，得到1.9g白色固体，即化合物IV，收率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.9Hz,2H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.59–7.31(m,8H),7.23(d,J＝7.6Hz,1H),6.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(s,1H),5.25(s,2H),3.15(s,3H)。
实施例3
合成化合物V
将1g式IV化合物溶解于50mL甲醇中，加入100mg的Pd/C，氢化反应2小时，过滤，滤液旋干得到770mg白色固体，即化合物V，收率99％。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.11(d,J＝7.7Hz,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.5Hz,1H),5.92(s,1H),3.13(s,3H)。
实施例4
合成式VI化合物
将1.6g式V化合物、1.92g N-Boc-甲磺酸酯基哌啶溶解于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，1.41g加入碳酸钾，90℃下反应5小时。倒入水中，二氯甲烷萃取。二氯甲烷/甲醇＝80/1柱层析，得到600mg白色固体，即式VI化合，收率24％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝17.9Hz,1H),8.09–7.91(m,2H),7.81(d,J＝18.1Hz,1H),7.66–7.41(m,2H),7.05–6.80(m,2H),5.48(s,1H),4.22–3.93(m,1H),3.72–3.43(m,4H),3.39(s,3H),2.39(dd,J＝24.9,14.4Hz,2H),2.08(dd,J＝24.9,14.5Hz,2H),1.42(s,9H)。
实施例5
合成式VII化合物
将500mg化合物VI溶解于20mL二氯甲烷中，加入4mL三氟乙酸。
室温反应2小时，加碳酸钠调pH至碱性。二氯甲烷萃取，干燥旋干得300mg白色固体，即式VII化合物，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44–8.36(m,1H),8.05–7.95(m,2H),7.85–7.77(m,1H),7.64–7.51(m,2H),6.99–6.89(m,2H),5.48(s,1H),4.04(dd,J＝29.8,14.9Hz,1H),3.39(s,3H),2.77(qt,J＝24.7,11.0Hz,4H),2.20–2.04(m,2H),1.95–1.79(m,2H)。
实施例6
合成式I-1化合物
将30mg式VII化合物加入氯甲酸甲酯(1.5eq)和二异丙基乙胺(2eq)中，反应完毕在乙醚中重沉淀，得21mg白色固体，即化合物I-1，收率58％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.43–8.36(m,1H),8.04–7.94(m,2H),7.84–7.77(m,1H),7.63–7.50(m,2H),6.98–6.89(m,2H),5.49(s,1H),4.10(p,J＝14.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.54(qt,J＝24.7,11.2Hz,4H),3.39(s,3H),2.39(ddt,J＝25.6,14.5,11.2Hz,2H),2.08(ddt,J＝25.6,14.5,11.2Hz,2H).ESI-MS 457.1[M+H]。
实施例7
合成式I-2化合物
式I-2化合物的具体合成方法参照实施例6，将氯甲酸甲酯换成氯甲酸乙酯。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.45–7.35(m,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),6.08(s,1H),4.89–4.55(m,1H),3.60(ddd,J＝12.1,8.2,3.6Hz,2H),3.51–3.37(m,2H),3.30(q,J＝7.4Hz,2H),3.16(s,3H),2.36–2.05(m,4H),1.41(t,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS 470.1[M+H]。
实施例8
合成式I-3化合物
式I-3化合物的具体合成方法参照实施例6，将氯甲酸甲酯换成氯甲酸丙酯。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44–8.36(m,1H),8.05–7.95(m,2H),7.85–7.77(m,1H),7.64–7.51(m,2H),6.99–6.89(m,2H),5.49(s,1H),4.10(dt,J＝29.2,14.5Hz,3H),3.54(qt,J＝24.9,11.2Hz,4H),3.39(s,3H),2.40(ddt,J＝25.6,14.5,11.1Hz,2H),2.08(ddt,J＝25.6,14.5,11.2Hz,2H),1.82–1.64(m,2H),1.01(t,J＝13.4Hz,3H).ESI-MS 484.2[M+H]。
实施例9
合成式I-4化合物
具体的合成方法参照实施例6，将氯甲酸甲酯换成氯甲酸异丙酯。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44–8.36(m,1H),8.05–7.95(m,2H),7.85–7.77(m,1H),7.64–7.51(m,2H),6.99–6.89(m,2H),5.48(s,1H),4.77(dt,J＝22.4,11.1Hz,1H),4.10(p,J＝14.5Hz,1H),3.54(qt,J＝24.9,11.2Hz,4H),3.39(s,3H),2.40(ddt,J＝25.6,14.5,11.2Hz,2H),2.08(ddt,J＝25.6,14.5,11.2Hz,2H),1.19(d,J＝11.2Hz,6H).ESI-MS 484.2[M+H]。
实施例10
生物活性测试(cAMP实验)
在96孔板中接种仓鼠beta胰岛细胞(HIT-15)，接种密度为8×105。细胞在37℃，5％CO2条件下培养48小时后，移去培养液，加入100uL刺激缓冲液(Hanks，5mM HEPES，0.5mM IBMX，0.1％BSA，pH 7.4)，并培育15分钟。加入不同浓度化合物的二甲亚砜溶液，孵育30分钟，除去缓冲液，加入75uL预冷的裂解液，冰上孵育20分钟，转移至离心管中15000rpm离心10分钟，取上清液检测cAMP浓度，化合物的EC50根据cAMP含量计算出。
下表1中显示了化合物I-1、I-2、I-3和I-4对GPR119的激动活性。
表1GPR119激动活性
上表显示了本发明的化合物对GPR119具有一定的激动活性。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (4)

1.一种通式I的喹啉酮衍生物，
其中，R表示C1-C4烃基。
2. 根据权利要求1所述的喹啉酮衍生物，其中：R为甲基、乙基、丙基或异丙基。
3. 一种药物组合物，其包括治疗有效量的一种或多种权利要求1所述的喹啉酮衍生物及其药学上可接受的载体。
4. 权利要求1或2所述的喹啉酮衍生物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。
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