JPWO2012086727A1

JPWO2012086727A1 - 新たな置換イソキノリン誘導体

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Publication number: JPWO2012086727A1
Application number: JP2012549860A
Authority: JP
Inventors: 弘義日高; 賢吾鷲見; 高橋　康一; 康一高橋; 佳宏井上
Original assignee: D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC.
Current assignee: D. WESTERN THERAPEUTICS INSTITUTE, INC.
Priority date: 2010-12-22
Filing date: 2011-12-21
Publication date: 2014-06-05
Anticipated expiration: 2031-12-21
Also published as: CN103270024B; CY1117560T1; HK1185619A1; HRP20160465T1; MX2013007296A; KR20130142163A; PL2657227T3; CN103270024A; EP2657227A1; PT2657227T; AU2011345969A1; EA201390939A1; WO2012086727A1; CA2822787C; KR101911324B1; US20130274269A1; CA2822787A1; DK2657227T3; ES2571529T3; JP5781093B2

Abstract

医薬として有用な新規イソキノリン−６−スルホンアミド誘導体を提供する。一般式（１）（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素原子等を示し；Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基等を示し；Ｒ５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基等を示し；Ａは、炭素数２〜６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示す。）で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。

Description

本発明は、緑内障、高眼圧症、及び循環器系疾患の治療及び／又は予防に有用なイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体に関する。

イソキノリン環を有する化合物の中には、医薬として有用な化合物が数多く存在するが、イソキノリン環の６位がアミノスルホニル基で置換されている化合物についての開示は限られている。その限られた開示としては、特許文献１に記載されたカンナビノイド受容体アンタゴニスト、特許文献２に記載されたＦ１Ｆ０ＡＴＰａｓｅ阻害薬、特許文献３に記載されたβ３アドレナージックレセプター・アンタゴニスト、特許文献４に記載された環状アミノスルホニルイソキノリン誘導体、非特許文献１に記載されたフェノキシ基を有する化合物が挙げられる。

米国公開公報ＵＳ−２００６００７９５５６国際公開公報ＷＯ２００６／０７３４４８国際公開公報ＷＯ２００９／１２３８７０国際公開公報ＷＯ２０１０／１４６８８１

Tetrahedron Letters 44, 4873-4876(2003)

本発明の課題は、医薬として有用な新規イソキノリン−６−スルホンアミド誘導体を提供することにある。

本発明者らは、イソキノリン環の６位に種々の置換基を導入すべく検討し、イソキノリン−６−スルホニルクロリドを鍵中間体として利用し、下記一般式（１）で表される新規なイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体を合成した。これらの化合物の薬理作用を検討した結果、これらが優れた眼圧降下作用及び血圧降下作用を有し、緑内障、高眼圧症及び循環器系疾患の治療及び／又は予防用医薬のための有効成分として有用であることを見出した。

すなわち、本発明は、一般式（１）

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示し；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示し；
Ｒ^５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
当該Ｒ⁵中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個以上であり；
Ａは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい炭素数２〜６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、
当該Ａ中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。）
で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物を提供する。

また、本発明は式（１）の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を提供する。
また、本発明は、式（１）の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患を治療又は予防する方法を提供する。また、本発明は、緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の治療及び／又は予防のために使用する、式（１）の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物を提供する。
また、本発明は、緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の治療及び／又は予防薬製造のための、式（１）の化合物、その塩又はそれらの溶媒和物の使用を提供する。

本発明のイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体は、優れた眼圧降下作用及び血圧降下作用を有し、緑内障、高眼圧症及び循環器系疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用である。

一般式（１）中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示す。

ここで、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。

アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状、分枝鎖状、又は環状のアルキル基（Ｃ_1-8アルキル基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、シクロプロピル基を挙げることができる。なかでも炭素数１〜３のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。

ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノＣ_１−８アルキル基が好ましく、ハロゲノＣ_１−６アルキル基がより好ましい。具体例としてはクロロメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。

アルケニル基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基（Ｃ_2-8アルケニル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−メタリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。

アルキニル基としては炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基（Ｃ_２−８アルキニル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。

アルコキシ基としては炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基（Ｃ_1-8アルコキシ基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。

アルキルチオ基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基（Ｃ_1-8アルキルチオ基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルキルチオ基が好ましい。具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−プロピルチオ基等が挙げられる。

アミノアルキルチオ基としては、アミノＣ_1-8アルキルチオ基が好ましく、さらにアミノＣ_1-6アルキルチオ基が好ましい。具体例としては、アミノメチルチオ基、アミノエチルチオ基、アミノプロピルチオ基等が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個を有する５員〜６員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基等が挙げられる。このうち、フリル基、チエニル基、ピリジル基が特に好ましい。

Ｒ¹及びＲ²としては、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_1-8アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノＣ_1-8アルキル基、フェニル基、Ｃ_2-8アルケニル基、Ｃ_2-8アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノＣ_1-8アルキルチオ基又はチエニル基であるのが好ましい。また、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_1-6アルキル基又はハロゲノＣ_1-6アルキル基であるのがより好ましい。さらに、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はＣ_1-3アルキル基であるのが好ましい。さらにまた、Ｒ²は水素原子であるのが好ましい。

Ｒ¹はイソキノリン環の１位、３位及び４位のいずれに置換していてもよい。また、Ｒ²はイソキノリン環の５位、７位及び８位のいずれに置換していてもよい。

Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示す。
ここで、アルキル基としては、前記Ｒ^１及びＲ^２の例として記載したものが挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシＣ_1-8アルキル基が挙げられ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基が好ましい。
ジアルキルアミノアルキル基としては、ジアルキル部がそれぞれ炭素数１〜３、アミノアルキル部が炭素数１〜６のジアルキルアミノアルキル基であるのが好ましい。
アミノアルカノイル基としては、アミノＣ_１−６アルカノイル基が挙げられ、グリシル基、アラニル基、ロイシル基、イソロイシル基、バリル基等が挙げられる。

Ｒ^３としては水素原子、Ｃ_１−６アルキル基が好ましい。Ｒ^４としては水素原子、アミノＣ_１−６アルカノイル基が好ましい。

Ｒ^５は、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
当該アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個以上である。

Ｒ^５で示されるアルキル基及びアルケニル基としては、前記Ｒ^１及びＲ^２の例として記載したものが挙げられる。このうち、アルキル基としては、Ｃ_１−８の直鎖状又は分枝鎖状アルキル基が好ましく、具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基を挙げることができる。
アルケニル基としては、Ｃ_２−８アルケニル基が好ましく、具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−プロペニル基、２−メタリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２〜６のものが好ましい。

アルキニル基としては炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基（Ｃ_２−８アルキニル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。
シクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基（Ｃ_３−８シクロアルキル基）が挙げられ、炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましい。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。

アルカノイル基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイル基（Ｃ_１−８アルカノイル基）が挙げられ、Ｃ_２−６アルカノイル基が好ましい。具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等が挙げられる。

Ｒ^４とＲ^５が一緒になって形成する飽和複素環としては、窒素原子を１又は２個含有する５〜６員飽和複素環が好ましい。具体的には、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環が挙げられる。

上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基としては、（ａ）前記の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、及び（ｈ）アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。ここでシクロアルキル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基（Ｃ_３−８シクロアルキル基）が挙げられ、炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましい。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基が特に好ましい。
アリールオキシ基としては、炭素数６〜１４のアリールオキシ基が挙げられ、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。このうち、フェノキシ基が特に好ましい。
ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個を有する５員〜１０員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリジルフェニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。このうち、フリル基、チエニル基、ピリジル基、インドリル基が特に好ましい。
ヘテロアリールオキシ基としては、上記のヘテロアリール基に酸素原子が結合したものが挙げられる。
アリーレン基としては、炭素数６〜１４のアリーレン基が挙げられ、具体的にはｏ−フェニレン基、α，β−ナフチレン基等が挙げられる。このうちｏ−フェニレン基が特に好ましい。ヘテロアリーレン基としては、上記のヘテロアリールの２価の基が挙げられる。

これらのシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基及びヘテロアリーレン基のうち、アリール基、ヘテロアリール基又はｏ−フェニレン基が特に好ましい。

これらの（ａ）群の環上の置換基のうち、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、このうちフッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
アルキル基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基（Ｃ_1-8アルキル基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、さらに炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基を挙げることができる。なかでも炭素数１〜３のものが好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
ハロゲノアルキル基としては、ハロゲノＣ_１−８アルキル基が好ましく、ハロゲノＣ_１−６アルキル基がより好ましい。具体例としてはクロロメチル基、フルオロメチル基、クロロエチル基、フルオロエチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
アルケニル基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基（Ｃ_2-8アルケニル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−メタリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。
アルキニル基としては炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基（Ｃ_２−８アルキニル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。
アルコキシ基としては炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基（Ｃ_1-8アルコキシ基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。
アルキルチオ基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基（Ｃ_1-8アルキルチオ基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルキルチオ基が好ましい。具体例としてはメチルチオ基、エチルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−プロピルチオ基等が挙げられる。

アルカノイル基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイル（Ｃ_１−８アルカノイル基）が挙げられ、Ｃ_２−６アルカノイル基が好ましい。具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基等が挙げられる。
アルキルオキシカルボニル基としては、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
アミノアルキル基としてはアミノＣ_１−８アルキル基が挙げられ、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。これらの置換基は１又は２個以上置換することができ、例えば１〜３個置換し得る。

前記（ｄ）群のアルカノイルオキシ基としては、炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基（Ｃ_１−８アルカノイル基）が挙げられ、Ｃ_２−６アルカノイルオキシ基が好ましい。具体例としては、ホルミルオキシ基，アセトキシ基，プロピオニルオキシ基等が挙げられる。
前記（ｇ）群のアルコシキ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ等の直鎖ないし分枝状の炭素数１〜８のアルコキシ基が挙げられる。
前記（ｈ）群のアルキルオキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のＣ_１−８アルキルオキシカルボニル基が挙げられる。

Ｒ^５における前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基としては、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ_２−８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノＣ_１−８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）Ｃ_２−８アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）Ｃ_１−８アルコキシ基、並びに（ｈ）Ｃ_１−８アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個が好ましい。

当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ_２−８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノＣ_１−８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｄ）ヒドロキシ基、並びに（ｆ）オキソ基から選ばれる１又は２個であるのがより好ましい。

Ａは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい炭素数２〜６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、
当該Ａ中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。
ここで炭素数２〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、イソプロピレン基（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）等が挙げられる。このうちエチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基が特に好ましい。

これらのアルキレン基に置換し得る基のうち、アルケニル基としては、炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基（Ｃ_2-8アルケニル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。具体例としてはビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−メタリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基を挙げることができる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。
アルキニル基としては炭素数２〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基（Ｃ_２−８アルキニル基）が挙げられ、炭素数２〜６のアルキニル基が好ましい。具体例としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられる。なかでも炭素数２〜４のものが好ましい。
アルコキシ基としては炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基（Ｃ_1-8アルコキシ基）が挙げられ、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基を挙げることができる。
アルキルオキシカルボニル基としては、Ｃ_１−８アルコキシカルボニル基が挙げられ、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
アミノアルキル基としてはアミノＣ_１−８アルキル基が挙げられ、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基等が挙げられる。
アリール基としては、炭素数６〜１４のアリール基、例えばフェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。このうち、フェニル基が特に好ましい。
ヘテロアリール基としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個を有する５員〜６員のヘテロアリール基が挙げられる。具体的には、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジル基等が挙げられる。このうち、チエニル基が特に好ましい。
アラルキル基としては、アルキル部が炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、アリール部が炭素数６〜１２のアリールであるものが挙げられ、フェニルＣ_1-8アルキル基が好ましい。
ヘテロアリールアルキル基としては、アルキル部が炭素数１〜８の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルが挙げられ、ヘテロアリール部が窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個を有する５員〜１０員のヘテロアリールであるヘテロアリールＣ_1-8アルキル基が好ましい。

Ａ中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基上の置換基としては、前記Ｒ⁵のアルキル基等上の置換基（ａ）群と同様のものが挙げられる。具体的には、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、Ｃ_2−８アルケニル基、Ｃ_2−８アルキニル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ_2−８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノＣ_１−８アルキル基から選ばれる１又は２個が好ましい。

Ａが置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる基が置換した炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基の場合、Ｒ⁴及びＲ⁵は水素原子又はＣ_1-3アルキル基が好ましい。この場合、Ａが置換基を有していてもよいフェニルＣ_１−８アルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールＣ_１−８アルキル基から選ばれる基が置換した炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖アルキレン基であり、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子又はＣ_１−３アルキル基であるのがより好ましい。

Ａが置換基を有さない炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基の場合、Ｒ⁵は水素原子以外の基、すなわち、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
当該Ｒ⁵中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個以上であるのが好ましい。

さらには、Ａが置換基を有さない炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基の場合、Ｒ⁵は、置換基を有していてもよいＣ_１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−８アルカノイル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基が、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ_２−８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノＣ_１−８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、並びに（ｄ）Ｃ_２−８アルカノイルオキシ基から選ばれる１又は２個であるのが好ましい。

一般式（１）の化合物のうち、好ましい例としては、次の化合物が挙げられる。
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（エチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（プロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ−｛１−（ブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ブト−２−エニルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ−｛１−（ブト−２−エニルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（アリルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−｛２−（アリルアミノ）エチル｝イソキノリン−６―スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（イソブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（シクロブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ネオペンチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ペンチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（メチルブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（イソペンチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ヘキシルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド

（Ｓ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−フェニルプロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−フェニルプロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−メトキシフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−メトキシフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−メトキシフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛1−(２−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−フェニルプロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−フェニルブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−[１−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｓ）−Ｎ−[１−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（チオフェン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−フェノキシエチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−ブロモフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−{１−（２−メチルフェネチルアミノ）プロパン−２−イル}イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−メチルフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−メチルフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−ニトロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−トリフルオロメチルフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−{１−(シクロヘキシルアミノ）プロパン−２−イル}イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（キノリン−４−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（フラン−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−(フラン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−アミノフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−{１−（４−ジメチルアミノフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−シアノエチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ベンゾフラン−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド

（Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−メチルアリルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチルアミノ］プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−｛（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−[（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル]イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ビフェニル−４−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛４−（ピリジン−４−イル）フェネチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ブチルアミノ）プロパン−２−イル｝−Ｎ−エチルイソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛メチル（フェネチル）アミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝−Ｎ−フェニルエチルアセトアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−｛（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド

（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−１−ヒドロキシイソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−4−メチル−イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−４−メチル−イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−４−ヒドロキシ−イソキノリン−６−スルホンアミド
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−４−（チオフェン−３−イル）イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−６−フェニルヘキサン−２−イル）イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−｛（２Ｒ）−４−アミノ−６−フェニルヘキサン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド
Ｎ−｛（２Ｒ）−４−（メチルアミノ）−６−フェニルヘキサン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド

本発明化合物（１）の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、酸付加塩が挙げられる。そのような塩を形成するための無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、次リン酸、メタリン酸、ピロリン酸等を挙げることができる。また、有機酸としては、例えば、酢酸、フェニル酢酸、トリフルオロ酢酸、アクリル酸、アスコルビン酸、安息香酸、クロロ安息香酸、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸、メチル安息香酸、ｏ−アセトキシ安息香酸、ナフタレン−２−カルボン酸、イソ酪酸、フェニル酪酸、α−ヒドロキシ酪酸、ブタン−１，４−ジカルボン酸、ヘキサン−１，６−ジカルボン酸、カプリン酸、カプロン酸、桂皮酸、クエン酸、蟻酸、フマル酸、グリコール酸、ヘプタン酸、馬尿酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、マロン酸、マンデル酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、フタル酸、テレフタル酸、プロピオール酸、プロピオン酸、フェニルプロピオン酸、サリチル酸、セバシン酸、コハク酸、スベリン酸、ベンゼンスルホン酸、ブロモベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、酒石酸、カンファースルホン酸等を挙げることができる。式（１）の化合物の好ましい塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩が挙げられる。

本発明化合物（１）は種々の方法で製造することができ、いくつかは以下のスキーム及び実施例で説明されるが、それらに限定されない。

（式中、Ｒ^６はアミノ基の保護基を示す。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａは前記と同じ。）

スキーム１に示した通り、Ｒ^３とＲ^４が共に水素である式（１）の化合物（１ａ）、Ｒ^３が水素である式（１）の化合物（１ｂ）及び、Ｒ^４が水素である式（１）の化合物（１c）は、いずれも化合物（２）と化合物（３）を用いて製造できる。本発明化合物（１）は化合物（１ｂ）か化合物（１ｃ）のいずれかを経て合成できる。

（ステップＡ）
スルホニルクロリド化合物（２）と一級アミン化合物（３）をジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような有機第三級アミン塩基の存在下、０℃〜６０℃の温度条件下、１〜２４時間程度反応させることで化合物（４）が得られる。スルホニルクロリド化合物（２）は、相当するアミノ化合物を用いてジアゾ化反応行い、続いてクロロスルホニル化反応を行うことで得ることができる。

（ステップＢ）
化合物（４）の二級アミノ基の保護基であるＲ^６は公知の方法、例えば加水素分解、加水分解で除去され、化合物（１ａ）が得られる。Ｒ^６としては、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。

（ステップＣ）
化合物（１ａ）の二級アミノ基をＲ^４で修飾することで化合物（１ｂ）が得られる。修飾の方法としてはアルキルハライド、アルカノイルハライド、アルキルアルデヒドのような化合物を、塩基、縮合剤等を用いる公知の方法によって反応させる。

（ステップＤ）
化合物（１ｂ）のスルホンアミドの窒素原子上をＲ^３で修飾することで本発明化合物（１）が得られる。修飾の方法としては、アルキルハライドやアルキルアルコールのような化合物を、塩基、縮合剤等を用いる公知の方法によって反応させる。

（ステップＥ）
化合物（４）のスルホンアミドの窒素原子上をＲ^３で修飾することで化合物（５）が得られる。修飾の方法としてはステップＤと同様な方法を用いればよい。

（ステップＦ）
化合物（５）の二級アミノ基の保護基であるＲ^６をステップＢと同様な方法で除去することで化合物（１ｃ）が得られる。

（ステップＧ）
化合物（１ｃ）の二級アミノ基をＲ^４で修飾することで化合物（１）を得ることができる。修飾の方法としては、ステップＣと同様な手法を用いれば良い。
前記スキーム１で用いられる化合物（３）は、例えば次に示すスキーム２に従って製造することができる。

（式中、Ｒ^６及びＲ^７はそれぞれ異なるアミノ基の保護基を示す。Ｒ^５、Ａは前記と同じ。Ｌ^１はメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のような脱離基を示す。）

スキーム２に示した通り、化合物（３）は化合物（３ａ）を出発原料として複数の合成経路によって製造可能であるが、Ｒ^５の化学的性質によって、その都度使い分けることが好ましい。またＲ^５の種類によっては、化合物（３ａ）の入手が困難な場合があるので、その場合は相当するＲ^５を有した（３ｂ）、（３ｃ）、（３ｄ）のような化合物を用いて、化合物（３）へと導くことができる。

（ステップＨ）
化合物（３ａ）のアミノ基をＲ^６により保護することで、化合物（６）が得られる。この場合、用いられるアミノ基の保護基はベンゼンスルホニル系保護基であり、例えば２−ニトロベンゼンスルホニルが挙げられ、対応するスルホニルクロリドを塩基存在下、化合物（３ａ）と反応させれば良い。

（ステップＩ）
化合物（６）と化合物（７）を光延反応の条件下、結合させることで化合物（８）が得られる。

（ステップＪ）
化合物（３ａ）を化合物（９）又は（１０）と反応させることで化合物（１１）が得られる。化合物（９）を用いる時は、テトラヒドロフランやアセトニトリルのような溶媒中、室温〜１００℃の温度条件下、１〜２４時間程度反応させる。化合物（３ａ）は、化合物（９）に対して２〜５倍モル用いるのが良い。また化合物（１０）を用いる時は、いわゆる還元的アミノ化反応の条件が用いられる。

（ステップＫ）
化合物（１１）の二級アミノ基をＲ^６により保護することで、化合物（８）が得られる。Ｒ^６としてはベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられ、それぞれ公知の方法で保護することができる。

（ステップＬ）
化合物（８）のアミノ基の保護基であるＲ^７を脱保護することで、化合物（３）が得られる。この場合Ｒ^７としてベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、トリフルオロアセチル、２−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられ、加水素分解、加水分解等のそれぞれ公知の方法で脱保護することができる。

（ステップＭ）
化合物（３ａ）と化合物（１２）をテトラヒドロフランやアセトニトリルのような溶媒中、室温〜１００℃の温度条件下、１〜２４時間程度反応させることで化合物（１６）が得られる。化合物（３ａ）は、化合物（１２）に対して２〜５倍モル用いるのが良い。

（ステップＮ）
化合物（３ｂ）と化合物（１３）をＮ，Ｎ，−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温の温度条件下、脱水縮合させることで化合物（１４）が得られる。

（ステップＯ）
化合物（１４）のカルボニル基をテトラヒドロフランのような溶媒中、室温〜８０℃の温度条件下、ホウ素やアルミニウムなどの水素化物を用いて還元することで化合物（１１）を得ることができる。

（ステップＰ）
化合物（３ｃ）又は化合物（３ｄ）と化合物（１５）を反応させることで化合物（１６）が得られる。化合物（３ｃ）を用いる時は、テトラヒドロフランやアセトニトリルのような溶媒中、室温〜１００℃の温度条件下、１〜２４時間程度反応させる。化合物（１５）は、化合物（３ｃ）に対して２〜５倍モル用いるのが良い。また化合物（３ｄ）を用いる時は、いわゆる還元的アミノ化反応の条件が用いられる。

（ステップＱ）
化合物（１６）の二級アミノ基をステップＫと同様にしてＲ^６により保護することで、化合物（１７）が得られる。

（ステップＲ）
化合物（１７）の水酸基をアミノ基へと変換することで化合物（３）が得られる。アミノ基への変換方法としては、水酸基をフタルイミジル基に変換し、その後ヒドラジンなどでフタロイル基を除去しアミノ基へと導く方法や水酸基をアジド基へと変換し、その後還元条件によってアミノ基へと導く方法などを用いることができる。

また、本発明化合物は、スキーム３によっても製造することができる。

（Ｌ^１、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａは前記と同じ。）

すなわち、スキーム１における化合物（１ａ）は、スキーム３に示したステップに従っても得ることができる。

（ステップＳ）
スルホニルクロリド化合物（２）と化合物（１５）をジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような有機第三級アミン塩基の存在下、０℃〜６０℃の温度条件下、１〜２４時間程度反応させることで化合物（１８）が得られる。

（ステップＴ）
化合物（１８）の水酸基を脱離基Ｌ^１へと変換することで化合物（１９）が得られる。脱離基としては、例えばメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられ、それぞれメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドを化合物（１８）と反応させれば良い。また他の脱離基として塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンでも良く、それぞれ公知の方法で化合物（１８）の水酸基をハロゲンに変換することができる。

（ステップＵ）
化合物（１８）の水酸基を酸化し、化合物（２０）を得ることができる。酸化方法としては、一般的に良く知られているクロム酸化、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎｅ酸化など公知の方法を用いることができる。

（ステップＶ）
化合物（１８）の水酸基をアミノ基へと変換することで化合物（２１）が得られる。変換方法としては、ステップＲで用いたような変換反応を用いることができる。

（ステップＷ）及び（ステップＸ）
ステップＷ及びＸにおいては、それぞれ化合物（１９）及び化合物（２０）と化合物（３ａ）を反応させることで化合物（１ａ）が得られる。反応条件としては、ステップＪと同様な条件を用いることができる。

（ステップＹ）
化合物（２１）を化合物（３ｃ）又は化合物（３ｄ）と反応させることで化合物（１ａ）を得ることができる。反応条件としては、ステップＰと同様な条件を用いることができる。

本発明化合物には、不斉炭素を１つないし２つを有し、光学異性体およびジアステレオ異性体が存在するものもある。これらの各異性体及びこれらの混合物のいずれも本発明に包含される。これらの各異性体は混合物のままでも薬理活性を有するが、所望によりそれぞれの異性体を市販の光学活性な原料化合物（Ｓ配置又はＲ配置）を用いて合成することにより得ることができる。ラセミ体の原料を用いる場合は、公知の光学分割法、例えば、光学活性な酸性化合物又は塩基性化合物との塩を生成させ、分別結晶する方法、光学活性カラムを用いる方法、酵素反応を用いる方法によって光学活性な原料化合物を得ることができる。
本発明化合物は、公知の方法により、前記した塩を形成させることができる。例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液又はエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。

本発明化合物又はその塩を適当な溶媒（水も含む）から再結晶することにより溶媒和物（水和物も含む）が得られる場合がある。これらの溶媒和物も本発明に含まれる。例えば、本発明化合物の水和物は、本発明化合物を含水アルコールから再結晶することにより得られる場合がある。
本発明化合物は、結晶多形をとる場合がある。その結晶多形も本発明に含まれる。

このようにして製造される本発明化合物は、それ自体公知の手段により、遊離塩基の形又は酸付加塩の形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィーにより単離精製することができる。

本発明化合物は、後述の実施例に示すように、優れた眼圧降下作用及び血圧降下作用を有する。従って、本発明化合物は、緑内障、高眼圧症、及び循環器系疾患の治療及び／又は予防薬として有用である。

尚、本発明における緑内障には、原発開放隈角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、急性閉塞隈角緑内障、慢性閉塞隈角緑内障、混合型緑内障、ステロイド緑内障、色素緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、台地状虹彩シンドローム（plateau iris syndrome）などが含まれる。また、ここで高眼圧症とは、視神経に明確な病変が認められないにもかかわらず高い眼圧を示す症状を指すが、術後の高眼圧発現など種々の高眼圧状態が含まれる。

また、本発明における循環器系疾患には、高血圧症、動脈硬化症、脳循環障害、心臓病、末梢循環障害、及び眼内の血液循環の障害を含むがこれらに限定されない。
より詳細には、高血圧症としては、本態性高血圧症、腎性高血圧症、腎血管性高血圧、妊娠誘発性高血圧、内分泌性高血圧、心臓血管性高血圧、神経性高血圧、医原生高血圧、肺高血圧症等が例示され、動脈硬化症としては、冠動脈・腹部大動脈・腎動脈・頚動脈・眼底動脈・脳動脈等全身主要動脈に病変が生じたものが例示される。脳循環障害としては、脳血栓、脳梗塞、脳出血、脳血管攣縮、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳動脈硬化症、硬膜下血腫、硬膜外血腫、クモ膜下出血、脳低酸素症、脳浮腫、脳炎、脳膿瘍、頭部外傷、精神病、代謝中毒、薬物中毒、一過性の呼吸停止、手術時の深麻酔等が例示される。心臓病は、うっ血性心不全、急性心筋梗塞、陳旧性心筋梗塞、心内膜下梗塞、右室梗塞、非定型的心筋梗塞、虚血性心筋症、異型狭心症、安定狭心症、労作性狭心症、冠レン縮性狭心症、梗塞後狭心症、不安定狭心症、不整脈、急性心臓死等を含む。

末梢循環障害には、バージャー病、閉塞性動脈硬化症、レイノー症候群等の動脈疾患及び静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈疾患、血液の過粘性症候群、凍傷・凍創、冷え性による冷感及び入眠障害、褥創、ひび・あかぎれ、脱毛が含まれる。
さらに、眼内の血液循環の障害には、緑内障、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、虹彩毛様体炎、高血圧性網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、虚血性視神経症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患、全身疾患が伴う網膜脈絡膜疾患等を含む。

本発明化合物は単独で、又は医薬組成物の形態で投与できる。当該組成物は、本発明化合物と薬学的に許容される担体との組み合わせであり、それらの比率や性質は選択された化合物の化学的性質や溶解性、投与経路、及び標準的な薬学上の慣例により決定される。かくして、本発明は式（１）の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供する。式（１）の化合物は種々の経路で投与され得る。ここに記載する疾患の患者の治療を有効とするためには、生体がその有効量を利用できるようにする任意の形態若しくは方法により式（１）の化合物を投与することが可能で、それには経口及び非経口投与が含まれる。例えば、式（１）の化合物は経口、吸入、又は皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経鼻、直腸内、点眼、局所、舌下、口腔内、その他の投与が可能である。より具体的な剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、エアロゾル、吸入剤、座剤、溶液、懸濁液、塗布剤等が挙げられる。

錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、例えば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、ｐ−オキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じて本発明化合物に組合せて、調製することができる。

また、注射剤、点眼剤等の液状製剤の場合、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）、ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化剤又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ｐ−オキシ安息香酸メチル、ｐ−オキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物に組合せて、調製することができる。

尚、注射剤又は点眼剤の場合、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。

本発明化合物の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。
例えば、点眼剤であれば通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。静脈内投与の場合、１日あたり、０．１〜１００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。経口投与の場合、１日あたり、１〜１，０００ｍｇ／ヒトの範囲、好ましくは、１０〜３０ｍｇ／ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、１日２〜３回に分割して投与することもできる。

以下に示す実施例により、本発明をさらに具体的に記述する。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、特記なき限り化学構造式及びスキーム中のＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を、ｎ−Ｂｕはノルマルブチル基を、Ｂｎはベンジル基を、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を、Ｍｓはメタンスルホニル基を、Ｎｓは２−ニトロベンゼンスルホニル基を、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を、ＰＭＢはｐ−メトキシベンジル基を、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を、ｍＣＰＢＡはｍ−クロロ過安息香酸を、ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを、Ｒｅｄ−Ａｌは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムを、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを、ＴＢＡＦはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを、ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムを、ＤＭＰはデス・マーチン・ペルヨージナンを、Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンを、Ｃｂｚ−Ａｌａ−ＯＨはＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニンを、Ｂｏｃ−Ａｌａ−ＯＨはＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニンを表す。
^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル）の測定はＪＮＭ−Ａ５００（ＪＥＯＬ社製）を使用した。化学シフト値のδ値はｐｐｍで、結合定数のＪ値はＨｚで表示した。基準物質にはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）（δ０）あるいは重水（Ｄ_２Ｏ）中の残存非重水素化溶媒（δ４．６５）を用いた。シグナル分裂様式のｓ, d, t, q, quin., m, br，ddの略号はそれぞれ一重線、二重線、三重線、四重線、五重線、多重線、幅広線、複合二重線を意味するものとした。

分析用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はＴＬＣガラスプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製）を使用し、スポットの確認は紫外線（２５４ｎｍ）による照射、又はヨウ素、アニスアルデヒド、ニンヒドリン、リンモリブデン酸ナトリウムによる呈色によって行った。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０Ｎ（球状、中性）４０〜５０ μｍ（関東化学社製）を使用した。
反応、抽出、乾燥、カラムクロマトグラフィー及び^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル測定の各操作において使用されたほぼ全ての化学薬品は特記なき限り市販品のものをそのまま使用した。

参考例１
イソキノリン−６−スルホニルクロリド

市販の６−アミノイソキノリン４．０ｇを０℃で冷却しながら濃塩酸（３５％）４０ｍＬに懸濁させ、亜硝酸ナトリウム４．０ｇを少量ずつ加え、３０分間撹拌した。この反応液を亜硫酸水素ナトリウムと硫酸から発生させた亜硫酸ガスを飽和させた酢酸２０ｍＬと塩化銅２９８ｍｇからなる混合液へ０℃で滴下し、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行うことによって得られたジクロロメタン溶液は、目的物が不安定なため、更なる精製をせずに次の反応に使用した。

参考例２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル（ブチル）カルバメート

以下に示すスキーム４の通りに標記化合物を合成した。

ステップ１及び２
（Ｒ）−ベンジル１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ブチル）アミノ｝プロパン−２−イルカルバメートの合成
J. Org. Chem., 62, 3586(1997)に記載の方法を参考にして合成された（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピルメタンスルホネート１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ｎ−ブチルアミン１ｍＬを加え、１６時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン０．５ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート０．９ｇを加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物６６０ｍｇを白色固体として得た（５２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.44-1.49 (m, 2H), 2.92 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.54 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 5.06-5.08 (m, 2H), 5.57 (br s, 1H), 7.29-7.38 (m, 5H).

ステップ３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル（ブチル）カルバメートの合成
（Ｒ）−ベンジル１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ブチル）アミノ｝プロパン−２−イルカルバメート３００ｍｇと１０％パラジウム／炭素３０ｍｇのメタノール１０ｍＬ懸濁液を、水素ガス雰囲気下、室温で激しく１６時間攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物１８０ｍｇを無色油状物として得た（９５％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.53 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 3.08-3.15 (m, 2H), 3.20 (s, 3H).

参考例３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル（ベンジル）カルバメート

以下に示すスキーム５の通りに標記化合物を合成した。

ステップ１及び２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメートの合成
Tetrahedron, 59, 2435(2003)に記載の方法を参考にして（Ｓ）−（−）−プロピレンオキシド２９０ｍｇをアセトニトリル１５ｍＬに溶解し、カルシウムトリフレート８５０ｍｇ、ベンジルアミン５３５ｍｇを室温下にて加え、３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水を加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン０．８３６ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１．３１ｇを加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物８２７ｍｇを無色油状物として得た（６２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)： 1.02 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 3.12-3.15 (m, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.49 (br s, 2H), 7.21-7.26 (m, 4H), 7.31-7.34 (m, 1H).

ステップ３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル｛２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル｝カルバメートの合成
窒素雰囲気下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル（２−ヒドロキシプロピル）カルバメート２０９ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへフタルイミド１７３ｍｇ、トリフェニルホスフィン４１３ｍｇ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．３１ｍＬを加え、室温で１０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、標記化合物２７８ｍｇを淡黄色油状物として得た（８９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.85-4.00 (m, 1H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.52-4.69 (m, 2H), 7.09-7.21 (m, 5H), 7.69 (br s, 2H), 7.76-7.78 (m, 2H).

ステップ４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル（ベンジル）カルバメートの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル｛２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル｝カルバメート２７８ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解し、ヒドラジン水和物１ｍＬを加え、８０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮を行なった。１０％水酸化カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した（４０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２：１）で精製し、標記化合物１４７ｍｇを無色油状物として得た（７９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.02 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.08-3.12 (m, 3H), 4.48-4.54 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.30-7.33 (m, 2H).

参考例４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル（２−メチルアリル）カルバメート

以下に示すスキーム６の通りに標記化合物を合成した。

ステップ１、２及び３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロピル（２−メチルアリル）カルバメートの合成
J. Chem. Soc., Chem. Commun., 3, 277(1994)に記載の方法を参考にして合成された２−メチルアリルメタンスルホネート１．５９ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール２．３６ｇを加え，８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮を行なった。１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン１．６７ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２．６２ｇを加え、室温で２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物１．６３ｇを淡黄色油状物として得た（６７％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)： 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.68 (s, 3H), 3.13-3.28 (m, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.85 (s, 1H).

ステップ４及び５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル（２−メチルアリル）カルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロピル（２−メチルアリル）カルバメート５４５ｍｇを用いて参考例３のステップ３と同様な方法によって（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル（２−メチルアリル）カルバメートを得た（８１０ｍｇ、９５％）。続いて参考例３のステップ４と同様な方法によって標記化合物４１０ｍｇを無色油状物として得た（７９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.67 (s, 3H), 3.07-3.14 (m, 3H), 3.82 (br s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.84 (s, 1H).

参考例５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル｛２−（ピリジン−２−イル）エチル｝カルバメート

以下に示すスキーム７の通りに標記化合物を合成した。

ステップ１、２及び３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロピル｛２−（ピリジン−２−イル）エチル｝カルバメートの合成
J. Org. Chem. 57, 5383(1992)に記載の方法を参考にして合成された（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル−４−メチルベンゼンスルホネート９８９ｍｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、２−（ピリジン−２−イル）エチルアミン５２４ｍｇ、ヨウ化ナトリウム６４３ｍｇ、トリエチルアミン０．６ｍＬを加え、８０℃で４時間攪拌した。室温に冷却し、１０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。ここへトリエチルアミン０．７ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１．１０ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３からジクロロメタン：メタノール＝８：１）で精製し、標記化合物５０９ｍｇを淡黄色油状物として得た（４２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.15 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.16 (br s, 1H), 3.36-3.39 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 2H), 8.47 (br s, 1H).

ステップ４及び５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル｛２−（ピリジン−２−イル）エチル｝カルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシプロピル｛２−（ピリジン−２−イル）エチル｝カルバメート５０９ｍｇを用いて参考例３のステップ３と同様な方法によって（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１,３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロピル｛２−（ピリジン−２−イル）エチル｝カルバメートを得た（６４３ｍｇ、８８％）。続いて参考例３のステップ４と同様な方法によって標記化合物４１５ｍｇを淡黄色油状物として得た（９４％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.02-3.10 (m, 5H), 3.59-3.62 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.57-7.60 (m, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H).

参考例６
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノプロピル）−Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド

以下に示すスキーム８の通りに標記化合物を合成した。

ステップ１
Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
２−（２−クロロフェニル）エチルアミン１ｍＬとトリエチルアミン１．２ｍＬをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、０℃で２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド１．６ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物２．３ｇを淡黄色結晶性固体として得た（９２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.43 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 3H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.71-7.72 (m, 2H), 7.84 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 6.4 Hz, 1H).

ステップ２及び３
（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノプロピル）−Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
窒素雰囲気下、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート７４０ｍｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド１．４４ｇ、トリフェニルホスフィン３．３ｇを加えた。ここへ０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート２．５ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣（中間体）をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、室温で６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン : メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物３８０ｍｇを淡黄色油状物として得た（２３％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.32 (br s, 2H), 2.92-2.98 (m, 1H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.27 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 2.4, 7.3 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 8.07 (dd, J = 2.7, 6.4 Hz, 1H).

参考例７
ｔｅｒｔ-ブチル（Ｒ）−２−アミノプロピル｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル｝カルバメートの合成

以下に示すスキーム９の通りに標記化合物を合成した。

ステップ１、２及び３
（Ｒ）−ベンジル１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル｝アミノ］プロパン−２−イルカルバメートの合成
Tetrahedron Lett., 46, 7069(2005)に記載の方法を参考にして合成された（Ｒ）−ベンジル１−アミノプロパン−２−イルカルバメート２．１０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍＬに溶解し、（Ｓ）−マンデル酸１．５２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．３５ｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．９１を加え、室温で１２時間攪拌した。水１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を１Ｍ塩酸及び１５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、粗生成物３．３０ｇを白色固体として得た。続いてこの粗生成物のうち２．１０ｇを、無水テトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、０℃で２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体／テトラヒドロフラン溶液１２ｍＬを加え、７５℃で１時間攪拌した。反応終了後、０℃でメタノール２０ｍＬおよび濃塩酸４ｍＬを加え、室温で０．５時間攪拌した。減圧濃縮を行い、３０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物１．５ｇを淡黄色油状物として得た（４５％）。続いてジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０℃でトリエチルアミン０．８５０ｍＬ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート１．３３ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。水を１００ｍＬ加え、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、標記化合物１．６１ｇを淡黄色油状物として得た（８２％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 3.02-3.51 (m, 4H), 3.96 (br s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 5.06 (br s, 2H), 7.31-7.34 (m, 10H).

ステップ４
ｔｅｒｔ-ブチル（Ｒ）−２−アミノプロピル{（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル}カルバメートの合成
（Ｒ）−ベンジル１−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル｝アミノ］プロパン−２−イルカルバメート２．８５ｇをメタノール４０ｍＬに溶解し、２０％水酸化パラジウム／炭素１．４２ｇを加え、水素ガス雰囲気下、室温で１４時間激しく攪拌した。反応溶液をセライトにてろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）で精製し、標記化合物１．８６ｇを無色油状物として得た（９６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.13 (br s, 3H), 1.53 (s, 9H), 2.60-3.01 (m, 3H), 3.47 (br s, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 7.33-7.43 (m, 5H).

参考例８
Ｎ−{（Ｒ）−２−アミノプロピル}−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成

以下に示すスキーム１０の通りに標記化合物を合成した。

ステップ１、２および３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−[Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）エチル｝−２−ニトロフェニルスルホンアミド]プロパン−２−イルカルバメートの合成
Tetrahedron Lett., 46, 7069 (2005)に記載の方法を参考にして合成された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−アミノプロパン−２−イル）カルバメート２．９３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍＬ、ジクロロメタン４０ｍＬの混合溶媒に溶解した。ここへ２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）酢酸をリパーゼによって光学分割することで得られる（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）酢酸２．６６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４５４ｍｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３．８７ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。ジクロロメタン１００ｍＬを加え、有機層を水（３０ｍＬ×５）および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、目的物４．０ｇを得た（７５％）。続いてこの生成物３．６ｇを無水テトラヒドロフラン２５ｍＬ、トルエン５０ｍＬの混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、０℃で３．６Ｍ水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム／トルエン溶液２５．４ｍＬを滴下し、５０℃で１時間撹拌した。原料消失後、０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを滴下し、反応を停止した。１０分間撹拌した後、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン４．７６ｍＬ、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド３．０５ｇを加え、室温で２４時間撹拌した。酢酸エチル１５０ｍＬを加え、有機層を０．５Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物４．４ｇを淡黄色油状物として得た（６０％）。
¹H-NMRスペクトル(CDCl₃, δppm)：1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 9H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.86 (br s, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 5.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.62 (dd, J = 1.5, 7.0 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 2H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1H).

ステップ４
Ｎ−{（Ｒ）−２−アミノプロピル}−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）エチル｝−２−ニトロベンゼンスルホンアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−１−[Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）エチル｝−２−ニトロフェニルスルホンアミド]プロパン−２−イルカルバメート６０２ｍｇをジクロロメタン４ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、メタノール４ｍＬに溶解した。ここへ炭酸水素ナトリウム１ｇを加え、１時間撹拌した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：１）で精製し、標記化合物３３８ｍｇを無色油状物として得た（７１％）。
¹H-NMRスペクトル(CDCl₃, δppm)：1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 3.05-3.17 (m, 2H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H).

実施例１
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム１１に従って標記化合物を合成した。

ステップ１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝カルボキシレートの合成
参考例３に記載した方法によって合成された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピルベンジルカルバメート３３２ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．３５ｍＬを加え、０℃に冷却した。ここへ参考例１に記載した方法にて調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝３：２）で精製し、標記化合物５５０ｍｇを淡黄色油状物として得た（９６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.47-3.55 (m, 2H), 3.94 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.17 (br s, 1H), 7.00-7.01 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 3H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.69 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H).

ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミドの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル）カルボキシレート５５０ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加えた。室温で２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、ジクロロメタンで抽出した後，有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝２：１：０．０５）で精製し、標記化合物３６８ｍｇを無色油状物として得た（８６％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.47-2.51(m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.54 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 13.5, 1H), 7.13-7.14 (m, 2H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.71 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H).

ステップ３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩の合成
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ベンジルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド３６８ｍｇをジクロロメタン２ｍＬに溶解し、１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液３ｍＬを加え、室温で４時間撹拌した。析出した結晶を桐山ロートで集め、６０℃で減圧乾燥し、標記化合物３６０ｍｇを白色固体として得た（８４％）。
¹H-NMRスペクトル D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 1H), 3.04-3.07 (m, 1H), 3.74 (br s, 1H) 4.20 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 5H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.59 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.68 (br s, 1H).

実施例２〜３７の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例２に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。

実施例２
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（メチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４４ｍｇから標記化合物２０ｍｇを黄色固体として得た（３６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.98-3.07 (m, 1H), 3.63-3.72 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.52-8.61 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).

実施例３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（エチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４５ｍｇから標記化合物５０ｍｇを淡黄色固体として得た（８９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20(t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.91-3.07 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).

実施例４
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（プロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０９ｍｇから標記化合物１０８ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.58-1.62 (m, 2H), 2.88-3.02 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).

実施例５
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２３６ｍｇから標記化合物２２０ｍｇを白色固体として得た（７６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.23-1.31 (m, 2H), 1.54-1.60 (m, 2H), 2.89-3.05 (m, 4H), 3.66-3.70 (m, 1H), 8.17-8.22 (m, 1H), 8.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).

実施例６
（Ｓ）−Ｎ−｛１−（ブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体２５０ｍｇから標記化合物１６０ｍｇを白色固体として得た（６８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.27-1.34 (m, 2H), 1.58-1.63 (m, 2H), 2.93-3.07 (m, 4H), 3.69-3.73 (m, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).

実施例７
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ブト−２−エニルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６０ｍｇから標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た（７４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.69 (d, J = 1.8 Hz, 1.5H), 0.71 (d, J = 1.8 Hz, 1.5H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 2.83-2.91 (m, 1H), 2.98-3.05 (m, 1H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 2H), 5.35-5.47 (m, 1H), 5.85-5.94 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 8.52-8.55 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).

実施例８
（Ｓ）−Ｎ−｛１−（ブト−２−エニルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体５１ｍｇから標記化合物２０ｍｇを淡黄色固体として得た（４２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.90 (d, J = 7.0 Hz, 3H),1.74-1.79 (m, 3H), 3.02-3.10 (m,1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.66-3.71 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 2H), 5.56-5.62 (m, 1H), 6.05-6.09 (m, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.64 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.82-8.89 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).

実施例９
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（アリルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体７１ｍｇから標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た（６２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.89-2.94 (m, 1H), 3.04 (dd, J= 3.6, 13.3 Hz, 1H), 3.59-3.69 (m, 3H), 5.39-5.43 (m, 2H), 5.77-5.85 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.60 (s, 1H).

実施例１０
Ｎ−｛２−（アリルアミノ）エチル｝イソキノリン−６―スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６７ｍｇから標記化合物５７ｍｇを褐色固体として得た（６８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：3.08-3.14 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 3.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.34-5.47 (m, 2H), 5.74-5.86 (m, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.50-8.58 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).

実施例１１
（Ｒ）−Ｎ−｛２−（ブチルアミノ）プロピル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２１７ｍｇから標記化合物２１５ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
¹H−NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.24-1.32 (m, 2H), 1.53-1.57 (m, 2H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07(dd, J = 5.0, 15 Hz, 1H),3.21 (dd, J = 5.0, 15 Hz, 1H), 3.33-3.35 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).

実施例１２
（Ｒ）−Ｎ−｛４−（プロピルアミノ）ブタン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体７０ｍｇから標記化合物６４ｍｇを淡黄色固体として得た（７４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.48-1.56 (m, 2H), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).

実施例１３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド三塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体３１８ｍｇから標記化合物３００ｍｇを白色固体として得た（９２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.47-3.80 (m, 8H), 3.91-4.00 (m, 1H), 8.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.55-8.63 (m, 2H), 8.74 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).

実施例１４
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（イソブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１１２ｍｇから標記化合物１２３ｍｇを淡黄色固体として得た（８９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H), 1.89-1.95 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 8.0, 13.0 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55-8.60 (m, 2H), 9.61 (s, 1H).

実施例１５
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１００ｍｇから標記化合物１０３ｍｇを淡黄色固体として得た（８３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79-0.81 (m, 4H), 2.65-2.68 (m, 1H), 2.98-3.03 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).

実施例１６
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（シクロブチルメチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０２ｍｇから標記化合物９０ｍｇを白色固体として得た（７２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.65-1.73 (m, 3H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.97-2.02 (m. 2H), 2.53-2.56 (m, 1H), 2.85-2.90 (m, 1H), 2.97-3.10 (m, 3H), 3.63-3.65 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 9.39 (s, 1H).

実施例１７
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ネオペンチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体８２ｍｇから標記化合物３３ｍｇを淡黄色固体として得た（３３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 2.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.96-2.98 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.50-8.55 (m, 2H), 9.42 (br s, 1H).

実施例１８
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（シクロプロピルメチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１３０ｍｇから標記化合物５２ｍｇを淡黄色固体として得た（３２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.27-0.35 (m, 2H), 0.36-0.40 (m, 2H), 0.75 (br s, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H) 2.20 (dd, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 (dd, J = 8.5, 13 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 4.5, 12 Hz, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 7.78 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.36 (s, 1H).

実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ペンチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２１２ｍｇから標記化合物２５４ｍｇを淡黄色固体として得た（９８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.19-1.20 (m, 4H), 1.50-1.58 (m, 2H), 2.87-3.02 (m, 4H), 3.62-3.66 (m, 1H), 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.54 (br s, 1H).

実施例２０
Ｎ−（２Ｒ）−｛１−（メチルブチルアミノ)プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体９１２ｍｇから標記化合物８２０ｍｇを淡褐色固体として得た（８１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70-0.83 (m, 9H), 1.04-1.09 (m, 1H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.63-1.68 (m. 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 3H), 3.61 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H).

実施例２１
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（イソペンチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４０７ｍｇから標記化合物３５０ｍｇを白色固体として得た（７７％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.45-1.53 (m, 3H), 2.87-3.10 (m, 4H), 3.60-3.65 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46-8.48 (m, 2H), 9.30 (br s, 1H).

実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ヘキシルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３０ｍｇから標記化合物２７ｍｇを淡黄色固体として得た（７４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.68-0.79 (m, 6H), 1.14-1.27 (m, 6H), 1.52-1.61 (m, 2H), 2.86-3.05 (m,4H), 3.62-3.71 (m, 1H), 8.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.56 (s, 1H).

実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３０６ｍｇから標記化合物２８６ｍｇを淡黄色固体として得た（７８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.90-2.99 (m, 3H), 3.02-3.07 (m, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.29 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.58 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).

実施例２４
（Ｓ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６８９ｍｇから標記化合物６７５ｍｇを黄色固体として得た（８１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.19-3.33 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.27-7.33 (m, 2H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.57 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).

実施例２５
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−フェニルプロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１７０ｍｇから標記化合物１６０ｍｇを黄色固体として得た（７９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.07 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.28 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 5.0, 12.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J= 10.0, 12.0 Hz, 1H), 3.85-3.92 (m, 1H), 7.56-7.65 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (br s, 1H), 8.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 9.73 (br s, 1H).

実施例２６
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−フェニルプロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１９７ｍｇから標記化合物１７４ｍｇを白色固体として得た（７４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.69 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 4.5, 13.0 Hz, 1H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.21 (dd, J= 5.0, 12.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J= 10.0, 12.0 Hz, 1H), 3.57-3.62 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (br s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.45 (br s, 1H).

実施例２７
（Ｒ）−Ｎ−｛３−メチル−１−（フェネチルアミノ）ブタン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４７５ｍｇから標記化合物９５ｍｇを黄色固体として得た（１６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.38-0.47 (m, 6H), 1.43-1.53 (m, 1H), 2.96-3.09 (m, 3H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 3H), 7.32-7.37 (m, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).

実施例２８
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−メトキシフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４１０ｍｇから標記化合物４０２ｍｇを黄色固体として得た（８３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-2.98 (m, 3H), 3.01-3.07 (m, 1H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.54-8.57 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).

実施例２９
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−メトキシフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０８ｍｇから標記化合物７６ｍｇを淡褐色固体として得た（５９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 3H), 3.04 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.81-6.85 (m, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1H), 8.36 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 2H), 9.27 (br s, 1H).

実施例３０
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−メトキシフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４７３ｍｇから標記化合物４７６ｍｇを黄色固体として得た（８５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.89-2.99 (m, 3H), 3.06 (dd, J= 3.6, 13.5 Hz, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.19 (dd, J = 1.2, 9.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).

実施例３１
（Ｒ）−Ｎ−｛1−(２−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体１００ｍｇから標記化合物８８ｍｇを褐色固体として得た（９３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.55 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.74-2.88 (m, 4H), 3.01-3.09 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 1H), 6.85-6.93 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H).

実施例３２
Ｎ−｛２−（フェネチルアミノ）エチル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２７７ｍｇから標記化合物１７１ｍｇを白色固体として得た（５６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：2.87-2.91 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 4H), 3.17-3.22 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 5H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H).

実施例３３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−シクロヘキシルエチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２６３ｍｇから標記化合物２９６ｍｇを黄色固体として得た（９４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.78-0.89 (m, 2H), 0.98-1.16 (m, 3H), 1.18-1.27 (m, 1H), 1.43-1.61 (m, 7H), 2.87-3.11 (m, 4H), 3.65-3.76 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.53-8.59 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).

実施例３４
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−フェニルプロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３３０ｍｇから標記化合物２８３ｍｇを白色固体として得た（７２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 2.61 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.87-3.06 (m, 4H), 3.58-3.70 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.51-8.57 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).

実施例３５
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−フェニルブチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２８６ｍｇから標記化合物２９０ｍｇを褐色固体として得た（８５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.54-1.66 (m, 4H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 4H), 3.67 (s, 1H), 7.14-7.21 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).

実施例３６
（Ｒ）−Ｎ−[１−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１５０ｍｇから標記化合物１０１ｍｇを白色固体として得た（６１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.95-3.00 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 3H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.63 (br s, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.48-8.50 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).

実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−[１−｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１５５ｍｇから標記化合物１１０ｍｇを黄色固体として得た（６５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.92-3.07 (m, 4H), 3.22 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 7.03-7.17 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 4.6, 7.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.48 (s, 1H).

実施例３８
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム１２に従って標記化合物を合成した。

ステップ１
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミドの合成
参考例１において調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液にトリエチルアミン０．３ｍＬ、及び参考例６において調製された（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノプロピル）−Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド２８０ｍｇを室温で撹拌しながら加えた後、６時間撹拌した。反応溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標記化合物３００ｍｇを得た（７３％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.20 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 5.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.8, 7.3 Hz, 1H), 7.06-7.13 (m, 2H), 7.20 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.63-7.76 (m, 4H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H).

ステップ２
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミドの合成
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛Ｎ−（２−クロロフェネチル）−２−ニトロフェニルスルホンアミド｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド３００ｍｇと炭酸カリウム３６０ｍｇのアセトニトリル２０ｍＬ懸濁液にチオフェノール０．１ｍＬを加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物１７９ｍｇを白色固体として得た（８７％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.49 (br s, 2H), 2.44-2.51 (m, 1H), 2.56-2.81 (m, 5H), 3.23-3.29 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.7 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H).

ステップ３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩の合成
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド１７９ｍｇを用いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物１５８ｍｇを黄色固体として得た（７４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 2.98-3.11 (m, 4H), 3.21-3.33 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, 1H), 7.20-7.28 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).

実施例３９〜５０の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例６に記載の方法により合成された中間体から、実施例３８に記載の方法に従って合成された。

実施例３９
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体２７５ｍｇから標記化合物２７３ｍｇを黄色固体として得た（８４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.03 (m, 3H), 3.04-3.11 (m, 1H), 3.18-3.34 (m, 2H), 3.63-3.74 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51-8.60 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.64 (s, 1H).

実施例４０
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（チオフェン−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１４０ｍｇから標記化合物１１７ｍｇを白色固体として得た（７６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.1, 13.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H), 3.20-3.38 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 1H), 6.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.99-8.02 (m, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.49-8.52 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).

実施例４１
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（チオフェン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体３０ｍｇから標記化合物２０ｍｇを黄色固体として得た（６０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.89-3.03 (m, 4H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 6.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 9.22 (s, 1H).

実施例４２
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ピリジン−４−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド三塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体３２０ｍｇから標記化合物４２ｍｇを灰色固体として得た（１０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.08-3.21 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 1H), 7.99 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.54 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.61-8.64 (m, 2H), 8.70 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.78 (s, 1H), 9.74 (s, 1H).

実施例４３
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−［１−｛３−(４-ブロモフェニル)アリルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１２０ｍｇ（粗生成物）から標記化合物１２０ｍｇを黄色固体として得た。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.79 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.93 (dd, J = 9.8, 13.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J= 4.3, 13.4 Hz, 1H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 2H), 6.14 (dt, J = 7.3, 15.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).

実施例４４
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−｛１−（シンナミルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体２５ｍｇから標記化合物２３ｍｇを白色固体として得た（７７％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.89 (dd, J = 9.8, 12.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 4.3, 12.8 Hz, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.10 (dt, J = 7.2, 1.61Hz, 1H), 6.68 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 5H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.41-8.49 (m, 2H), 8.62 (d, J = 8.5Hz, 1H), 9.47 (s, 1H).

実施例４５
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−フェノキシエチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１５０ｍｇから標記化合物１３９ｍｇを黄色固体として得た（７７％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.03 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 3.15 (dd, 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.51-8.53 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).

実施例４６
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体４０ｍｇから標記化合物２７ｍｇを白色固体として得た（６２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.4, 12.8 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.30-3.42 (m, 4H), 3.61-3.64 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (dt, J = 7.1, 14.5 Hz, 2H), 7.84 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.92 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).

実施例４７
（Ｒ）−Ｎ−｛1−（プロプ−２−イン−１−イルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体８０ｍｇから標記化合物５０ｍｇを淡黄色固体として得た（５０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 1H), 3.03 (dd, J= 10.8, 13.7 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 3.8, 13.2 Hz, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 8.55-8.57 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).

実施例４８
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−メトキシ−２−フェニルエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体２２９ｍｇから標記化合物２２５ｍｇを橙色固体として得た（９０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 13.4 Hz, 1H), 3.12-3.24 (m, 5H), 3.63-3.67 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).

実施例４９
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体５３２ｍｇから標記化合物４８０ｍｇを淡黄色固体として得た（８２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.95-3.02 (m, 3H), 3.08 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35-8.40 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H).

実施例５０
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体９０ｍｇから標記化合物４６ｍｇを白色固体として得た（６０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.05 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 4.79 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.95 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.49 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H).

実施例５１の化合物は、参考例１と同様な手法によって得られた５−ブロモイソキノリン−６−スルホニルクロリドと実施例４９の化合物を得るために合成された中間体から、実施例３８に記載の方法に従って合成された。

実施例５１
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ− ［１−｛２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１９１ｍｇから標記化合物１６６ｍｇを淡黄色固体として得た（８０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.82(d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.28-3.40 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16-8.19 (m, 3H), 8.44-8.46 (m, 2H), 8.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).

実施例５２〜７５の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例３に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。

実施例５２
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３１４ｍｇから標記化合物２７０ｍｇを白色固体として得た（７８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.88-2.93 (m, 3H), 3.01 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 3H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).

実施例５３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１６０ｍｇから標記化合物１０６ｍｇを淡褐色固体として得た（６０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.03 (dd, J= 3.5, 13.0 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.58-3.63 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.17-7.19 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.41-8.50 (m, 2H), 9.41 (br s, 1H).

実施例５４
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−クロロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２２０ｍｇから標記化合物１７７ｍｇを白色固体として得た（７３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 3H), 3.04 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.19-3.23 (m, 2H), 3.59-3.65 (m, 1H), 7.11 (br s, 1H), 7.23-7.25 (m, 3H), 7.89 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.47 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H).

実施例５５
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−ブロモフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２１４ｍｇから標記化合物１９９ｍｇを白色固体として得た（８６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.79 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91-3.03 (m, 3H), 3.09-3.12 (m, 1H), 3.23-3.34 (m, 2H), 3.68-3.75 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.21 (dd, J = 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).

実施例５６
（Ｒ）−Ｎ−{１−（２−メチルフェネチルアミノ）プロパン−２−イル}イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２６５ｍｇから標記化合物２３６ｍｇを白色固体として得た（８１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.92-2.99 (m, 3H), 3.07 (dd, J = 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 4H), 7.88 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42-8.47 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).

実施例５７
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（３−メチルフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２６７ｍｇから標記化合物１８５ｍｇを白色固体として得た（６３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H).

実施例５８
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−メチルフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体７８ｍｇから標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た（６４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.89-2.95 (m, 3H), 3.03 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.15-3.27 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H).

実施例５９
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−ニトロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１４０ｍｇから標記化合物５５ｍｇを褐色固体として得た（７６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.97-3.02 (m, 1H), 3.09-3.11 (m, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.66 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94-7.97 (m, 2H), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.48 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 9.27 (s, 1H).

実施例６０
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−トリフルオロメチルフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３８３ｍｇから標記化合物３１５ｍｇを白色固体として得た（７５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.56-3.62 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92-7.95 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H), 9.27 (s, 1H).

実施例６１
（Ｒ）−Ｎ−｛１−(シクロヘキシルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２４３ｍｇから標記化合物２２３ｍｇを淡黄色固体として得た（８３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.77 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.04-1.27 (m, 5H), 1.54-1.56 (m, 1H), 1.68-1.75 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 10.0, 13.0 Hz, 1H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 3.5, 12.0 Hz, 1H), 3.60-3.65 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.26 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.45 (m, 2H), 9.28 (s, 1H).

実施例６２
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３７５ｍｇから標記化合物２６０ｍｇを白色固体として得た（６３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.75 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.89-3.10 (m, 4H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 4H), 7.88 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).

実施例６３
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１１２ｍｇから標記化合物１０８ｍｇを黄色固体として得た（８９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90-3.05 (m, 4H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.42-8.43 (m, 2H), 9.23 (s, 1H).

実施例６４
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体５１ｍｇから標記化合物４３ｍｇを黄色固体として得た（８１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.88-3.03 (m, 4H), 3.20 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 3.56 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 9.28 (s, 1H).

実施例６５
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（キノリン−４−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４２ｍｇから標記化合物３３ｍｇを白色固体として得た（７２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.33-3.52 (m, 4H), 3.63 (br s, 1H), 7.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 8.70 (d, J=4.9 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).

実施例６６
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（フラン−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１３７ｍｇから標記化合物１３６ｍｇを白色固体として得た（９０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.68 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.18-3.35 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.30 (s,1H), 7.36 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.23 (d, J= 8.5Hz, 1H), 8.43-8.47 (m, 2H), 9.26 (s, 1H).

実施例６７
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−(フラン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１２３ｍｇから標記化合物１２２ｍｇを淡褐色固体として得た（９０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.97-3.05 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 2H), 8.26 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 9.29 (s, 1H).

実施例６８
（Ｒ）−Ｎ−[１−｛２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル]イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３４ｍｇから標記化合物２５ｍｇを白色固体として得た（６６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.69 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.7, 12.8 Hz, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.50 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.43 (s, 1H).

実施例６９
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−アミノフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド三塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０７ｍｇから標記化合物７９ｍｇを白色固体として得た（６５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99-3.13 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.57-8.60 (m, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).

実施例７０
（Ｒ）−Ｎ−{１−(４−アセトアミドフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２７ｍｇから標記化合物１８ｍｇを淡黄色固体として得た（６１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.86-3.00 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 4.0, 13.0Hz, 1H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (s, 1H).

実施例７１
（Ｒ）−Ｎ−{１−（４−ジメチルアミノフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２７ｍｇから標記化合物１８ｍｇを淡褐色固体として得た（８０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J = 7.0Hz, 3H), 2.75 (s, 6H), 2.80-2.95 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 12.5Hz, 1H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.23 (s, 1H).

実施例７２
（Ｒ）−Ｎ−{１−（４−ウレイドフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１０６ｍｇから標記化合物９３ｍｇを黄色固体として得た（８１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.90-3.00 (m, 3H), 3.06 (dd, J= 4.0, 13.5 Hz, 1H), 3.18-3.33 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.60-3.74 (m, 4H), 7.15-7.23 (m, 4H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.52-8.62 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).

実施例７３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−シアノエチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体８３ｍｇから標記化合物７４ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.68 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.92-3.00 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 3.4, 13.1 Hz, 1H), 3.32-3.44 (m, 2H), 3.64 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.47-8.49 (m, 2H), 9.33 (s, 1H).

実施例７４
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（１Ｈ−インドール−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３５ｍｇから標記化合物２７ｍｇを淡黄色固体として得た（７０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.04-3.12 (m, 3H), 3.34 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.53-3.62 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.20 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.42-8.44 (m, 2H), 9.21 (s, 1H).

実施例７５
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ベンゾフラン−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１８０ｍｇから標記化合物１７６ｍｇを白色固体として得た（８９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.94-3.14 (m, 4H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.65 (br s, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.45-8.47 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).

実施例７６の化合物は、参考例１と同様な手法によって得られた７−ブロモイソキノリン−６−スルホニルクロリドと実施例５３の化合物を合成する際に用いられた中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。

実施例７６
（Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１８８ｍｇから標記化合物１８０ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.79 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.13-3.26 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.12 (s, 1H).

実施例７７の化合物は、参考例１と同様な手法によって得られた５−ブロモイソキノリン−６−スルホニルクロリドと実施例５３の化合物を合成する際に用いられた中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。

実施例７７
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６１ｍｇから標記化合物５５ｍｇを白色固体として得た（８４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.96-3.09 (m, 4H), 3.22-3.35 (m, 2H), 3.63-3.67 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H).

実施例７８〜８０の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例４に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。

実施例７８
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−メチルアリルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３６６ｍｇから標記化合物２０８ｍｇを白色固体として得た（５１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.77 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.93 (dd, J= 10.0, 13.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 3.5, 13.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.66-3.70 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 7.95-7.99 (m, 2H), 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H).

実施例７９
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチルアミノ］プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体５００ｍｇから標記化合物２５５ｍｇを白色固体として得た（５４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 6.7Hz, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 4H), 3.66-3.72 (m, 1H), 8.19 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.54-8.57 (m, 3H), 8.69 (s, 1H), 9.22-9.26 (m, 1H), 9.67(s, 1H).

実施例８０
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体２８６ｍｇから標記化合物２８０ｍｇを橙色固体として得た（８３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.70 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.93-1.97 (m, 2H), 2.65-2.72 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.95-3.03 (m, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.03 (dd, J= 7.0 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.14 (dd, J= 7.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.44-8.47 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 9.49 (s, 1H).

実施例８１〜８２の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例５に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。

実施例８１
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ピリジン−２−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体４８ｍｇから標記化合物３９ｍｇを橙色固体として得た（７４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.73 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 10.0,13.0 Hz, 1H), 3.10 (dd, J= 4.0, 13.0 Hz, 1H), 3.12-3.22 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.93-7.96 (m, 1H), 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.54 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H).

実施例８２
Ｎ−（Ｒ）−［１−｛２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド三塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１６０ｍｇから標記化合物１０６ｍｇを黄色固体として得た（５０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.78 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 3.07 (t, J= 11.6 Hz, 1H), 3.15-3.23 (m, 3H), 3.37-3.49 (m, 3H), 3.73-3.79 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.45-8.47 (m, 1H), 8.60-8.64 (m, 3H), 8.74 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).

実施例８３〜８９の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例７に記載の方法により合成された中間体から、実施例１に記載の方法に従って合成された。

実施例８３
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３１５ｍｇから標記化合物２７８ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.17-3.28 (m, 2H), 3.37 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 5.02 (dd, J = 3.0, 10 Hz, 1H), 7.37-7.45 (m, 5H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).

実施例８４
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１．２９ｇから標記化合物１．２４ｇを白色固体として得た（８８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.97-3.01 (m, 1H), 3.09-3.16 (m, 2H), 3.23 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.66 (br s, 1H), 4.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 2H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H).

実施例８５
Ｎ−｛（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体６０ｍｇから標記化合物６０ｍｇを白色固体として得た（９１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.66-0.70 (m, 3H), 1.57 (s, 3H), 2.78-3.02 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 4H), 7.97-7.99 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 4.0, 8.5 Hz, 1H), 8.47-8.50 (m, 2H), 9.38 (s, 1H).

実施例８６
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体３５０ｍｇから標記化合物３３６ｍｇを白色固体として得た（８７％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.67 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 11, 13 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 3.0, 13 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 4H), 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.56-8.58 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).

実施例８７
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１４４ｍｇから標記化合物１２４ｍｇを白色固体として得た（７８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.81 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.04-3.09 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 4.5, 13.5 Hz, 1H), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.73-3.77 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 3.5, 9.0 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 5H), 8.03-8.05 (m, 2H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.54-8.55 (m, 2H), 9.37 (s, 1H).

実施例８８
Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたフリー体１３０ｍｇから標記化合物４ｍｇを白色固体として得た（３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (m, 3H), 2.98-3.31 (m, 4H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.93-4.99 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.97-8.15 (m, 3H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.45-8.51 (m, 4H), 9.32 (br s, 1H).

実施例８９
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニルエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド三塩酸塩

実施例１に記載の方法に従って合成されたＢｏｃ体１２６ｍｇから標記化合物１０３ｍｇを白色固体として得た（８０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 9.8, 12.8 Hz, 1H), 4.76 (dd, J = 5.5, 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.50 (m, 5H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.61 (s, 1H).

実施例９０〜９１の化合物は、参考例１の化合物とそれぞれ適切な出発原料を用いて参考例８に記載の方法により合成された中間体から、実施例３８に記載の方法に従って合成された。

実施例９０
Ｎ−［（Ｒ）−１−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（チオフェン−３−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体７８ｍｇから標記化合物７１ｍｇを白色固体として得た（８２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.75 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.00 (dd, J = 9.0, 13 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 9.0, 13 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 5.03 (dd, J = 4.0, 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.31 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.49-8.51 (m, 2H), 9.34 (s, 1H).

実施例９１
Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

実施例３８に記載の方法に従って合成されたフリー体１０ｍｇから標記化合物５ｍｇを白色固体として得た（４３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.76 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 3.03 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.12-3.19 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.33 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 1H), 4.97 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).

実施例９２
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（ビフェニル−４−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム１３に従い標記化合物を合成した。

Chem. Rev., 95, 2457(1995)に記載の方法に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２４ｍｇ）及び炭酸カリウム（１３２ｍｇ）存在下、実施例５５の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモフェネチル｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（１１４ｍｇ）とフェニルホウ酸（３８ｍｇ）を反応させカップリング生成物を得た（９０ｍｇ、７９％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体７０ｍｇから標記化合物５０ｍｇを白色固体として得た（６１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 3H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.49-8.53 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.59 (s, 1H).

実施例９３
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛４−（ピリジン−４−イル）フェネチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド三塩酸塩

以下に示すスキーム１４に従い標記化合物を合成した。

Chem. Rev., 95, 2457(1995)に記載の方法に従い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３３ｍｇ）及び炭酸カリウム（１８０ｍｇ）存在下、実施例５５の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモフェネチル｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（１５５ｍｇ）と４−ピリジンホウ酸（８７ｍｇ）を反応させカップリング生成物を得た（１００ｍｇ、６５％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体６５ｍｇから標記化合物５０ｍｇを白色固体として得た（６２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.98-3.13 (m, 4H), 3.29-3.42 (m, 2H), 3.69-3.73 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 8.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.57 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.66 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 8.72 (s, 1H), 9.69 (s, 1H).

参考例９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブチン−１−イル｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝カルバメート

以下に示すスキーム１５の通りに標記化合物を合成した。

参考例４に記載した方法によって合成された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピル（３−ブチン−１−イル）カルバメート７８５ｍｇをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．８８ｍＬを加え、０℃に冷却した。ここへ参考例１で調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドのジクロロメタン溶液を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過を行い、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１から１：２）で精製し、標記化合物１．０８ｇを淡黄色油状物として得た（７５％）。
¹H-NMRスペクトル(CDCl₃, δppm)：0.88 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 2.17 (s, 1H), 2.17-2.30 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 3H), 3.45-3.65 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H).

実施例９４
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

以下に示すスキーム１６に従い標記化合物を合成した。

ｔｅｒｔ−ブタノール中、硫酸銅五水和物（１８ｍｇ）及びＬ−アスコルビン酸ナトリウム（４５ｍｇ）存在下、参考例９の化合物（１０７ｍｇ）とｐ−メトキシベンジルアジド（４５ｍｇ）を反応させ、トリアゾール環の形成を行った（１２９ｍｇ、９３％）。さらにトリフルオロ酢酸を加え、加熱することでｐ−メトキシベンジル基及びｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル基の除去を行ない、フリー体を粗生成物として得た。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物４７ｍｇを淡黄色固体として得た（４８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.96 (m, 1H), 3.03-3.13 (m, 3H), 3.25-3.38 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48-8.52 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.42 (s, 1H).

実施例９５
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム１７に従い標記化合物を合成した。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩化アンモニウム（５２ｍｇ）存在下、実施例７３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノエチル｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（２００ｍｇ）とアジ化ナトリウム（１２５ｍｇ）を混合させ１００℃で４８時間加熱し、テトラゾール環の形成を行った（９０ｍｇ、４０％）。続いて実施例１のステップ２及びステップ３の方法を参考にして標記化合物５２ｍｇを白色固体として得た（６１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.02 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.70 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.54-8.56 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).

実施例９６
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（ブチルアミノ）プロパン−２−イル｝−Ｎ−エチルイソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

以下に示すスキーム１８に従い標記化合物を合成した。

テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（３７４ｍｇ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２７７ｍＬ）を用いて実施例５の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルブチル｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（３５２ｍｇ）とエタノール（０．０８２ｍＬ）を反応させ、Ｎ−エチル化を行った（１３６ｍｇ、３６％）。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物１１０ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.81-0.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.31 (m, 2H), 1.55-1.61 (m, 2H), 2.97-3.08 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.31-3.37 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.60-8.70 (m, 2H), 9.64 (br s, 1H).

実施例９７
（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム１９に従い標記化合物を合成した。

テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（１６７ｍｇ）及びビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（１４９ｍｇ）を用いて実施例２３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル（フェネチル）カルバメート（２００ｍｇ）と２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリオキシ）エタノール（１７２ｍｇ）を反応させた。得られた粗生成物を用いてＴＢＳ基をフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムにより除去し、Ｂｏｃ基をトリフルオロ酢酸で除去した（８５ｍｇ、４８％）。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物４０ｍｇを白色固体として得た（３９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.62 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.03-3.08 (m, 3H), 3.15-3.20 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 3.41 (dt, J= 3.4, 15.9 Hz, 1H), 3.62 (dt, J= 3.9, 7.5 Hz, 1H), 3.74 (td, J= 3.5, 10.5 Hz, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.50 (s, 1H).

実施例９８
（Ｒ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド三塩酸塩

以下に示すスキーム２０に従い標記化合物を合成した。

テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（６７ｍｇ）及びビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（６０ｍｇ）を用いて実施例２３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル（フェネチル）カルバメート（６０ｍｇ）と２−（ジメチルアミノ）エタノール（２３ｍｇ）を反応させた（３５ｍｇ、５１％）。この反応を再度行い、合わせた生成物１５０ｍｇを用いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物８０ｍｇを淡黄色固体として得た（５６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 3.14-3.19 (m, 1H), 3.27-3.40 (m, 4H), 3.42-3.47 (m, 1), 3.52-3.57 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 7.27 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 7.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 9.68 (s, 1H).

実施例９９
（Ｒ）−Ｎ−［１−｛メチル（フェネチル）アミノ｝プロパン−２−イル］イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム２１に従い標記化合物を合成した。

エタノール中、実施例２３の化合物（５４ｍｇ）にパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ）および水素化ホウ素シアノナトリウム（６３ｍｇ）を作用させ、Ｎ−メチル化を行い粗生成物を得た。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物２１ｍｇを灰色固体として得た（３５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.61 (d, J = 6.1Hz, 1.5H), 0.65 (d, J = 6.7 Hz, 1.5H), 2.92 (s, 3H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.35-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 1H), 7.17-7.30 (m, 5H), 7.99-8.04 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.25-8.38 (m, 1H), 8.48 (s, 2H), 9.36 (br s, 1H).

実施例１００
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝−Ｎ−フェニルエチルアセトアミド塩酸塩

以下に示すスキーム２２に従い標記化合物を合成した。

ジクロロメタン中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３７ｍｇ）を用いて実施例２３の化合物のフリー体（２２０ｍｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２５ｍｇ）を縮合させた（２３０ｍｇ、７３％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体１５０ｍｇから標記化合物１００ｍｇを白色固体として得た（６１％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.75 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 0.7H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 1.3H), 2.94-3.04 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.42-3.47 (m, 2H), 3.52-3.67 (m, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 0.7H), 7.09 (d, J = 6.7Hz, 1.3H), 7.13-7.28 (m, 3H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 0.3H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 0.7H), 8.24 (d, J = 6.1 Hz, 0.3H), 8.30 (d, J = 6.7 Hz, 0.7H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 0.3H), 8.44 (d, J = 8.5 Hz, 0.7H), 8.49 (dd, J = 6.1, 13.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 9.53 (d, J = 13.4 Hz, 1H).

実施例１０１
（Ｒ）−２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）−Ｎ−フェネチルプロパンアミド塩酸塩

以下に示すスキーム２３に従い標記化合物を合成した。

ジクロロメタン中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４７２ｍｇ）を用いてフェネチルアミン（２８５ｍｇ）とＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（５００ｍｇ）を縮合させた（６１８ｍｇ、８５％）。さらに１０％パラジウム／炭素存在下に水素添加反応を行うことで得られる（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−フェネチルプロパンアミド（１９７ｍｇ）と参考例１で調整されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドをジクロロメタン中、トリエチルアミン（０．２８４ｍＬ）存在下にて縮合させた（２３７ｍｇ、６０％）。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物４０ｍｇを淡黄色固体として得た（１３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.57-8.68 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).

実施例１０２
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノプロパン−２−イル）イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム２４に従い標記化合物を合成した。

ジクロロメタン中、トリエチルアミン（０．５３８ｍＬ）存在下、ＷＯ２０１０００６０８５に記載の方法に従って合成された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロピルカルバメート（３３８ｍｇ）と参考例１で調整されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドを縮合させ、粗生成物を得た。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物２５２ｍｇを白色固体として得た（３８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.73 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.83 (dd, J = 10, 13 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 4.0, 13 Hz, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50-8.57 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.63 (s, 1H).

実施例１０３
（Ｒ）−Ｎ−｛２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝−２−フェニルアセトアミド塩酸塩

以下に示すスキーム２５に従い標記化合物を合成した。

ジクロロメタン中、トリエチルアミン（０．１２３ｍＬ）存在下、実施例１０２の化合物（１００ｍｇ）とフェニルアセチルクロリド（４５ｍｇ）を縮合させた（７２ｍｇ、６３％）。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物５２ｍｇを淡黄色固体として得た（６６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H),2.33-2.44 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 6.97-6.99(m, 2H), 7.11-7.20 (m, 3H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (br s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.57-8.68 (m, 2H), 9.70 (br s, 1H).

実施例１０４
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（２−オキソ−２−フェニルエチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム２６に従い標記化合物を合成した。

ジクロロメタン中、デス・マーチン・ペルヨージナン（１５０ｍｇ）を用いて実施例８３の化合物を得るために合成された中間体ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル｛（Ｒ）−２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝カルバメート（１５０ｍｇ）の水酸基をカルボニル基へと酸化した（９０ｍｇ、６０％）。続いてジクロロメタン中、１Ｍ塩酸ジエチルエーテル溶液を用いて標記化合物７０ｍｇを白色固体として得た（４９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.83 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.09 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.17-3.22 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 7.48 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).

実施例１０５
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピルアミノ｝−３−フェニルプロパン酸メチル二塩酸塩

以下に示すスキーム２７に従い標記化合物を合成した。

メタノール中、（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン酸メチル（２．７２ｇ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．９７ｇ）の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ）および酢酸（０．７５ｍＬ）を加え、還元的アミノ化を行なった（２．３７ｇ、４６％）。次にトリフルオロ酢酸及び４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液を用いて脱保護及び塩酸塩化を行なった（１．０ｇ、４５％）。さらに参考例１で調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドと縮合させた（１．０４ｇ、７５％）。得られた生成物のうち８０ｍｇを用いて、実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物２８ｍｇを白色固体として得た（２９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.99-3.04 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 5.8, 14.3 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 4H), 4.40-4.42 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.29-7.35 (m, 3H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.55-8.58 (m, 2H), 8.70 (s, 1H), 9.66 (s, 1H).

実施例１０６
（Ｓ）−２−｛（Ｒ）−２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピルアミノ｝−３−フェニルプロパン酸二塩酸塩

以下に示すスキーム２８に従い標記化合物を合成した。

テトラヒドロフラン−水中、水酸化リチウム（５６ｍｇ）を用いて実施例１０５の化合物のフリー体（５００ｍｇ）の加水分解を行なった（３３０ｍｇ、６８％）。続いて実施例１のステップ３の方法を参考にして標記化合物４８ｍｇを黄色固体として得た（１２％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.74 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 13.1, 10.7 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.4, 13.1 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 7.0, 14.3 Hz, 1H), 3.21-3.26 (m, 1H), 3.65-3.70 (m, 1H), 4.05-4.08 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.58-8.61 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.71 (1H, s).

実施例１０７
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル｝−２−フェニルアセトアミド塩酸塩

以下に示すスキーム２９に従い標記化合物を合成した。

ジクロロメタン中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３６３ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３２ｍｇ）を用いて（Ｓ）−マンデル酸（２６１ｍｇ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノプロパン−２−イルカルバメート（３００ｍｇ）を縮合させた（４２３ｍｇ、８０％）。続いて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）でＢｏｃ基を除去し、生じたアミン化合物と参考例１で調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドを縮合させた（３７０ｍｇ、６７％）。続いて実施例１のステップ３を参考にして標記化合物３４６ｍｇを白色固体として得た（８６％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 3.13-3.15 (m, 2H), 3.54 (td, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 5H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).

実施例１０８
Ｎ−｛（２Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム３０に従い標記化合物を合成した。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６０ｍｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５８ｍｇ）を用いて１−アミノ−３−フェノキシプロパン−２−オール（５００ｍｇ）とＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（６２２ｍｇ）を縮合させた（５００ｍｇ、４９％）。続いてテトラヒドロフラン中、水素化アルミニウムリチウム（５００ｍｇ）を用いて還元した（１２０ｍｇ、２５％）。続いてジクロロメタン中、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（９８ｍｇ）を用いてノシル化した（１００ｍｇ、７６％）。続いてトリフルオロ酢酸を用いて脱保護しアミン体を得た後、ジクロロメタン中、参考例１で調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドと縮合させた（５０ｍｇ、４２％）。続いて実施例３８のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物３０ｍｇを淡黄色固体として得た（８５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.78 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 3.04-3.08 (m, 1H), 3.15 (dt, J = 5.5, 8.4 Hz, 1H), 3.21-3.40 (m,2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 4.00-4.07 (m, 2H), 4.27-4.32 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.23 (dd, J= 1.5, 8.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 7.9, 11.6 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).

参考例１０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−オキソイソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル（フェネチル）カルバメート

以下に示すスキーム３１の通りに標記化合物を合成した。

実施例２３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル（フェネチル）カルバメート６００ｍｇをジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、０℃でｍ−クロロ過安息香酸４５０ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製し、標記化合物５２０ｍｇを淡黄色油状物として得た（６６％）。
¹H−NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：1.07 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.82 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.03-3.08 (m, 1H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.38 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.03 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, 3H), 7.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).

実施例１０９
（Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

以下に示すスキーム３２に従い標記化合物を合成した。

J. Med. Chem., 46, 4405(2003)に記載の方法に従い、室温下、ピリジン（１５ｍＬ）中、参考例１０の化合物（４００ｍｇ）を用いてｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０２ｍｇ）及びエタノールアミン（７ｍＬ）と反応させることでイソキノリン環の１位にアミノ基を導入した（１９８ｍｇ、４９％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体１２０ｍｇから標記化合物１１６ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.87-2.92 (m, 3H), 2.98-3.02 (m, 1H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.08 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.16-7.23 (m, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.63 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H).

実施例１１０
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−１−ヒドロキシイソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

以下に示すスキーム３３に従い標記化合物を合成した。

メタノール中、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）存在下、参考例１０の化合物（３２０ｍｇ）を用いてクロロ炭酸エチル（０．１ｍＬ）と反応させることでイソキノリン環の１位にメトキシ基を導入した（１２０ｍｇ、３３％）。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物５７ｍｇ淡黄色固体として得た（５４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.85-2.92 (m, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 6H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.28(d, J= 9.0 Hz, 1H).
この化合物は、ケト−エノール異性体である（Ｒ)−オキソ−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩）として存在することもある。

実施例１１１
（Ｒ）−１−（２−アミノエチルチオ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド三塩酸塩

以下に示すスキーム３４に従い標記化合物を合成した。

ジクロロメタン中、炭酸カリウム（７６８ｍｇ）存在下、参考例１０の化合物（５４０ｍｇ）を用いて、クロロ炭酸エチル（０．１５９ｍＬ）及び２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタンチオール（０．３７６ｍＬ）と反応させ、イソキノリン環の１位に２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルチオ基を導入した（２６０ｍｇ、３６％）。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物１１０ｍｇを淡黄色固体として得た（４９％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.04 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.60-3.62 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H).

参考例１１
（Ｒ）−６−[Ｎ−{ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（フェネチル）アミノプロパン−２−イル}スルファモイル]イソキノリン−４−イルトリフルオロメタンスルフォネート

以下に示すスキーム３５の通りに標記化合物を合成した。

Tetrahedron, 25, 5761(1969)に記載の方法に従い、ジクロロメタン中、トリエチルアミン（０．１５６ｍＬ）存在下、０℃にて参考例１０の化合物（５４８ｍｇ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１５ｍｇ）を反応させ、イソキノリン環４位にｐ−トルエンスルホニルオキシ基を導入した化合物を得た（４８５ｍｇ、６７％）。この反応を再度行って得られた化合物（７００ｍｇ）をメタノールに溶解し、１Ｍ水酸化カリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基を加水分解し、ヒドロキシ基とした（４００ｍｇ、７５％）。こうして得られた化合物４００ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、０℃にてトリエチルアミン０．１７２ｍＬ、Ｎ−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)４５０ｍｇを加え、室温で３時間攪拌した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝３：１）で精製し、標記化合物４０３ｍｇを淡黄色油状物として得た（７９％）。
¹H-NMRスペクトル (CDCl₃, δ ppm)：0.72 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 2.62-2.77 (m, 3H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.37-3.40 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 6.30 (br s, 1H), 6.99-7.00 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 3H), 8.10 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 9.34 (br s, 1H).

実施例１１２
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−４−メチル−イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

以下に示すスキーム３６に従い標記化合物を合成した。

J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 12, 2513(1989)に記載の方法に従い、テトラヒドロフラン中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５３ｍｇ）存在下、参考例１１の化合物（２８６ｍｇ）を用いて、２Ｍトリメチルアルミニウム／ヘプタン溶液（１．５ｍＬ）と反応させることでトリフルオロメタンスルホニルオキシ基をメチル基へと変換した（１６５ｍｇ、７３％）。続いて実施例１のステップ２および３に記載の方法に従ってフリー体１１５ｍｇから標記化合物８０ｍｇを白色固体として得た（６３％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.72 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.00-3.04 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.32-8.34 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 9.24 (s, 1H).

実施例１１３
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−４−メチル−イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

実施例５３の化合物を得るために合成された中間体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（イソキノリン−６−スルホンアミド）プロピル（４−フルオロフェネチル）カルバメート（２３２ｍｇ）を用いて、参考例１０、参考例１１及び実施例１１２に記載の方法を参考にして標記化合物１２０ｍｇを白色固体として得た（６８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.66(d, J = 7.0 Hz, 3H),2.40 (s, 3H), 2.83-2.89 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 3.5, 13.5 Hz, 1H), 3.10-3.14 (m, 2H), 3.58-3.60 (m, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).

実施例１１４
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−４−ヒドロキシ−イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

参考例１１において合成された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシイソキノリン−６−スルホナミド）プロピル（フェネチル）カルバメートを用いて、実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物２０ｍｇを白色固体として得た。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.91-2.95 (m, 3H), 3.02 (dd, J = 3.5, 13.5 Hz, 1H), 3.17-3.26 (m, 2H), 3.58-3.65 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.26-7.29 (m, 2H), 8.00 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.79 (s, 2H), 9.05 (br s, 1H).

実施例１１５
（Ｒ）−Ｎ−｛１−（フェネチルアミノ）プロパン−２−イル｝−４−（チオフェン−３−イル）イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム３７に従い標記化合物を合成した。

１，４−ジオキサン−水中、炭酸ナトリウム（６７９ｍｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７４ｍｇ）存在下、参考例１１の化合物（３９６ｍｇ）と３−チオフェンボロン酸（１０６ｍｇ）を反応させ、カップリング生成物を得た（２６６ｍｇ、７５％）。続いて実施例１のステップ２及び３の方法を参考にして標記化合物２２０ｍｇを黄色固体として得た（８７％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)： 0.68 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.86-2.92 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 4.0, 13.5 Hz, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 7.14-7.30 (m, 6H), 7.60-7.62 (m, 1H), 7.69-7.70 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.52-8.54 (m, 3H), 9.53 (br s, 1H).

実施例１１６
（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−３−フェニルプロピル）イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム３８に従い標記化合物を合成した。

テトラヒドロフラン中、ビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシレート（１．４３ｇ）及びトリフェニルホスフィン（１．６０ｇ）存在下、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバメート（７７０ｍｇ）を用いて、フタルイミド（６７７ｍｇ）と反応させた（７１８ｍｇ、６１％）。続いてヒドラジン（３ｍＬ）を加え、フタロイル基を除去し、アミン化合物を粗生成物として得た（５００ｍｇ）。続いてこのアミン化合物と参考例１で調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドを縮合させた（８０５ｍｇ）。続いて実施例１のステップ２及び３に記載の方法に従ってフリー体３０８ｍｇから標記化合物２７４ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：2.75-2.85 (m, 2H), 3.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.56-3.61 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15-7.21 (m, 3H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.1, 1H), 8.46-8.53 (m, 3H), 9.61 (s, 1H).

実施例１１７
Ｎ−｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−６−フェニルヘキサン−２−イル）イソキノリン−６−スルホンアミド塩酸塩

以下に示すスキーム３９に従い標記化合物を合成した。

テトラヒドロフランにトリフェニル（２−フェニルエチル）−ホスホニウムブロミド（４８０ｍｇ）を溶解し、−３０℃にて１．６Ｍノルマルブチルリチウム／ヘキサン溶液（０．８７ｍＬ）を加え、（４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−２，２，５−トリメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートと反応させ、オレフィン化合物を得た（２１４ｍｇ）。続いて１０％パラジウム／炭素存在下に水素添加反応を行い、メタノール中、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔによりアセトニド基を除去した（１７８ｍｇ、９３％）。続いてテトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン（３１８ｍｇ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．２５４ｍＬ）及びフタルイミド（２６８ｍｇ）を用いて水酸基をフタルイミド基に変換し、ヒドラジンにてフタロイル基を除去しアミン化合物を得た（１４８ｍｇ、８３％）。続いてこのアミン化合物と参考例１で調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドを縮合させた（２１４ｍｇ、８７％）。続いて実施例１のステップ２及び３に記載の方法に従ってフリー体１１９ｍｇから標記化合物１１５ｍｇを白色固体として得た（８８％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.70 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.35-1.63 (m, 4H), 2.42-2.55 (m, 2H), 3.17-3.20 (m, 1H), 3.43-3.49 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H).

実施例１１８
Ｎ−｛（２Ｒ）−４−アミノ−６−フェニルヘキサン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩（ジアステレオマーＡ）

以下に示すスキーム４０に従い標記化合物を合成した。

テトラヒドロフラン中、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）存在下、（３−ニトロプロピル）ベンゼン（１．４７ｇ）と（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（１．３ｇ）を用いて、ニトロアルドール反応を行った（１．０ｇ、３９％）。続いて水酸基のメシル化および脱離を行い、生じた二重結合を水素化ホウ素ナトリウムで還元した。ここで得られたｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−ニトロ−６−フェニルヘキサン−２−イルカルバメートのジアステレオマー混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、極性の高い方のジアステレオマーを得た（２３４ｍｇ、２４％）。この反応を再度行って得られた、ジアステレオマー（１．９６ｇ）を用いて、ラネーニッケル存在下、水素添加反応を行い、ニトロ基を還元し生じたアミノ基をノシル基で保護した（１．７２ｇ、５９％）。続いて４Ｍ塩酸／１，４−ジオキサン溶液でＢｏｃ基を除去し、生じたアミン化合物と参考例１で調製されたイソキノリン−６−スルホニルクロリドを縮合させた（１．５ｇ、７３％）。得られた生成物（１６０ｍｇ）を用いて、実施例３８のステップ２及び３を参考にして標記化合物４５ｍｇを淡黄色固体として得た（３５％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.44-1.52 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 3H), 2.18-2.24 (m, 1H), 2.48-2.54 (m, 1H), 3.25 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.41 (s, 1H).

実施例１１９
Ｎ−｛（２Ｒ）−４−アミノ−６−フェニルヘキサン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩（ジアステレオマーＢ）

実施例１１８の化合物を合成する際に得られた中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−ニトロ−６−フェニルヘキサン−２−イルカルバメートのジアステレオマー混合物のうちより極性の低い方のジアステレオマーを用いて、実施例１１８に記載の方法に従って標記化合物５０ｍｇを淡黄色固体として得た（６０％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.66-1.72 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 3H), 2.50 (dq, J = 7.3, 30 Hz, 2H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.20 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.53-8.55 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.62 (s, 1H).

実施例１２０
Ｎ−｛（２Ｒ）−４−（メチルアミノ）−６−フェニルヘキサン−２−イル｝イソキノリン−６−スルホンアミド二塩酸塩

以下に示すスキーム４１に従い標記化合物を合成した。

テトラヒドロフラン中、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（５１３ｍｇ）存在下、実施例１１８の化合物を得るために合成された中間体ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−４−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）−６−フェニルヘキサン−２−イルカルバメート（４６７ｍｇ）とメタノール（０．０３８ｍＬ）を反応させ、メチル化を行なった。得られた粗生成物を用いて実施例１１８及び実施例３８のステップ２及び３に記載の方法に従ってフリー体２７０ｍｇから標記化合物２３７ｍｇを白色固体として得た（７４％）。
¹H-NMRスペクトル (D₂O, δ ppm)：0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 3H), 2.29-2.35 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 3.20 (br s, 1H), 3.41 (br s, 1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.53 (s, 1H).

以下の表１〜表１１に示した実施例１２１〜２５２の化合物は、参考例１の化合物と適切な出発原料を用いて参考例２〜５、７，８のいずれかに記載の方法により合成された中間体から実施例１に記載の方法を用いるか、または参考例１の化合物と適切な出発原料を用いて参考例６に記載の方法により合成された中間体から実施例３８に記載の方法を用いるか、または当業者に一般的に良く知られた方法を用いることで、それぞれ合成することができる。

試験例１
本発明化合物の高血圧自然発症ラットにおける血圧降下作用
高血圧自然発症ラット（ＳＨＲ/Izm、性別：雄性、一群４〜６匹）に本発明化合物を腹腔内投与し血圧降下作用を評価した。被験化合物としては実施例５、２３、２５、３５、３６、５３、５８、８３、８４、８６、８７、９０の化合物を使用した。

（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を生理食塩水に溶解、希釈し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。

（試験方法）
動物に被験化合物を１０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内に投与し、ソフトロン社製非観血血圧測定装置ＢＰ−９８Ａを用いて血圧と脈拍数を経時的に測定した。

（結果）
実施例２３、２５、３６、５３、５８、８３、８６の化合物はいずれも収縮期血圧を投与前値に比較して最大で３０％以上降下させた。実施例３５、８４、８７、９０の化合物はいずれも収縮期血圧を最大で２０％以上降下させた。実施例５の化合物は収縮期血圧を最大で１６％降下させた。このように本発明化合物は優れた血圧降下作用を有することが明らかとなった。よって、本発明化合物は高血圧症を始めとする循環器系疾患の治療剤として有用である。

試験例２
本発明化合物のウサギにおける眼圧降下作用
ウサギ（ニュージーランド白色、性別：雄性、一群３〜６羽）に本発明化合物を投与した際の眼圧降下作用を評価した。

（被験化合物溶液の調製）
被験化合物を基剤１（リン酸二水素ナトリウム二水和物１．０４ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇを精製水に溶解し水酸化ナトリウムでｐＨを７．０に調製し全量を１００ｍＬにした）、又は基材２（２％（ｗ／ｖ）ホウ酸水溶液）に溶解し、所定の濃度の被験化合物溶液を調製した。

（試験方法）
被験化合物投与直前にティオラト社製トノベット手持眼圧計を用いて眼圧を測定した。片眼に被験化合物溶液を、対側眼に基剤のみをそれぞれ０．０４ｍＬ点眼し、同様に眼圧を経時的に測定した。基剤投与眼の眼圧に対する被験化合物溶液投与眼の眼圧の割合を降下度として算出した。１％（ｗ／ｖ）、またはより低濃度の被験化合物溶液を点眼した際の最大降下度が１５％以上であった化合物の眼圧降下活性を＋＋と評価した。同様に最大降下度が５％以上１５％未満であった化合物の眼圧降下活性を＋と評価した。

（結果）
各被験化合物の眼圧降下活性を表１２に示した。表１２に示したように、本発明化合物はいずれも優れた眼圧降下作用を示した。このことから、本発明化合物は緑内障又は高眼圧症の治療薬として有用である。

本発明により提供される一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物は、眼圧降下作用及び血圧降下作用を有している。一般式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含有する医薬は、緑内障、高眼圧症、及び循環器系疾患の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。

Claims

一般式（１）

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキルチオ基又はヘテロアリール基を示し；
Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基又はアミノアルカノイル基を示し；
Ｒ^５は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアルカノイル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
当該Ｒ⁵中のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基は、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよいシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリーレン基又はヘテロアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個以上であり；
Ａは、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、オキソ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アミノアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい炭素数２〜６個の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基を示し、
当該Ａ中のアラルキル基又はヘテロアリールアルキル基はハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、アルカノイル基、カルボキシル基、アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノアルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。）
で表されるイソキノリン−６−スルホンアミド誘導体、その塩又はそれらの溶媒和物。
Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−８アルキル基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、フェニル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノＣ_１−８アルキルチオ基又はチエニル基である請求項１記載の化合物。
Ｒ^５における前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基又はアルカノイル基上の置換基が（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、Ｃ_１−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ_２−８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８アルキルオキシカルボニル基、メルカプト基、ニトロ基、アミノ基、ウレア基、チオウレア基及びアミノＣ_１−８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、（ｄ）アルカノイルオキシ基、（ｅ）アミノ基、（ｆ）カルボキシル基、（ｇ）アルコキシ基、並びに（ｈ）アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１又は２個である請求項１又は２記載の化合物。
Ｒ^５が水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−８アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ_２−８アルカノイル基を示すか、Ｒ^４とＲ^５が隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく、
当該アルキル基、アルケニル基又はアルカノイル基上の置換基が、（ａ）環上にハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−８アルキル基、ハロゲノＣ_１−８アルキル基、Ｃ_２−８アルケニル基、Ｃ_２−８アルキニル基、Ｃ_１−８アルコキシ基、Ｃ_１−８アルキルチオ基、ヒドロキシ基、オキソ基、ホルミル基、Ｃ_２−８アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ_１−８アルキルオキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基及びアミノＣ_１−８アルキル基から選ばれる１又は２個の置換基を有していてもよいアリール基、ヘテロアリール基又はアリーレン基、（ｂ）ヒドロキシ基、（ｃ）オキソ基、並びに（ｄ）Ｃ_２−８アルカノイルオキシ基から選ばれる１又は２個である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ^３及びＲ^４が、それぞれ独立して水素原子、Ｃ_1-8アルキル基、ヒドロキシＣ_1-8アルキル基、ジ（Ｃ_1-8アルキル）アミノＣ_1-8アルキル基又はアミノＣ_2-8アルカノイル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
Ａが、カルボキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_2-8アルケニル基、Ｃ_2-8アルキニル基、アミノＣ_1-8アルキル基、置換基を有していてもよいフェニルＣ_1-8アルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールＣ_1-8アルキル基から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ａが炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基である請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
Ａが置換基を有していてもよいアラルキル基及び置換基を有していてもよいヘテロアリールアルキル基から選ばれる基が置換した直鎖又は分岐鎖のアルキル基の場合には、Ｒ⁴及びＲ⁵が水素原子又はＣ_1-３アルキル基である請求項１又は２に記載の化合物。
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
緑内障又は高眼圧症の予防治療薬である請求項９記載の医薬組成物。
循環器系疾患の予防治療薬である請求項９記載の医薬組成物。
請求項１１記載の循環器系疾患が高血圧症である医薬組成物。
緑内障、高眼圧症又は循環器系疾患の予防及び／又は治療用の請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
緑内障、高眼圧症又は循環器疾患の予防及び／又は治療薬製造のための、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の使用。
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする緑内障又は高眼圧症の治療方法及び／又は予防方法。
請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする循環器系疾患の治療方法及び／又は予防方法。
請求項１６記載の循環器系疾患が高血圧症である治療方法及び／又は予防方法。