CN116194448A - 用于治疗眼科疾病的化合物和制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及化合物、组合物、制剂以及在治疗和预防包括白内障和老花眼的眼部病症中使用其的方法。

Description

用于治疗眼科疾病的化合物和制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年8月31日提交的美国临时专利申请号63/072,724的权益，其通过引用以其整体并入本文。
发明背景
白内障影响超过2400万的40岁及以上的美国人，并且到75岁时，所有美国人中有一半患有白内障。白内障是眼睛中影响视力的晶状体混浊。用于白内障的常规治疗是用人工眼内晶状体进行手术置换。然而，白内障的手术治疗是昂贵的，并且人工晶状体不具有与正常晶状体相同的整体光学品质。
据估计，目前大约有1.12亿美国人患有老花眼。老花眼是年龄相关的远视眼，其通常表现为在40至50岁开始，最初导致视觉模糊，在暗光下难以看见，以及眼睛疲劳。在健康的眼睛中，晶状体能够通过称为调焦的过程使来自不同的距离处的物体的光聚焦–通过周围肌肉使晶状体形状发生细微改变来改变光通过晶状体内部并到达形成图像的视网膜上的方式。在调焦期间，围绕晶状体的肌肉收缩，导致晶状体改变形状并且增加眼睛的聚焦能力。这允许在近距离和远距离处聚焦和清晰视觉。随着年龄的增长，晶状体随着其结构晶状体蛋白的错误折叠而变得更硬。该增加的晶状体硬度限制了眼睛聚焦阅读或其他需要近距离处清晰视觉的任务的能力。阅读眼镜或具有渐进式透镜的眼镜是用于老花眼的最常见的矫正，尽管也有手术选择。
由于白内障和老花眼在世界范围内影响到数十亿人，因此存在对用于治疗和预防这些疾病的新方法的显著需要。
发明概述
本文提供了式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，以及包含所述化合物的药物组合物。主题化合物和组合物可用于治疗眼科疾病，诸如白内障和老花眼。
本文提供了一种化合物和包含所述化合物的药物组合物，所述化合物由式(I)：
Figure BDA0004099983690000021
或其药学上可接受的盐表示，其中：
RA是任选地取代的双环杂芳基，其中RA上的取代基独立地选自Ra；
每个Ra独立地选自：
卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C10碳环和3元至10元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
RB是任选地取代的双环杂芳基，其中RB上的取代基独立地选自Rb；
每个Rb独立地选自：
卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2、-NR12SO2R13、-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C10碳环和3元至10元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R1选自氢；和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R2和R3独立地选自氢；和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
或R1和R2与它们所附接的介于中间的原子一起形成5元至8元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
或R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成4元至10元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R4、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR11、-C(＝O)N(R10)2和-N(R10)2；和C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R9独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环；
每个R10独立地选自氢；和C1-C6烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R11独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环；和
每个R13独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环。
在一些实施方案中，RA是任选地取代的9元或10元双环杂芳基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是任选地取代的吲哚基、任选地取代的异吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡咯并吡啶基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的咪唑并嘧啶基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噁唑基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的苯并噁二唑基、任选地取代的苯并噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、任选地取代的喹喔啉基、或任选地取代的喹唑啉基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是任选地取代的吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡咯并吡啶基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的喹啉基、或任选地取代的咪唑并嘧啶基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是
Figure BDA0004099983690000041
X1，X2，X3，X4，和X5独立地选自CR8和N，其中X1、X2、X3、X4和X5中的0、1或2个是N；R7选自：氢；C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；并且每个R8独立地选自：氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(II)：
Figure BDA0004099983690000051
或其药学上可接受的盐表示，其中：
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X1、X2、X3、X4和X5中的0或1个是N；
R7选自：
氢；和
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-SO2R13和-SO2N(R12)2；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，RB是任选地取代的9元或10元双环杂芳基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。在一些实施方案中，RB是任选地取代的吲哚基、任选地取代的异吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的咪唑并嘧啶基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噁唑基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的苯并噁二唑基、任选地取代的苯并噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、任选地取代的喹喔啉基、或任选地取代的喹唑啉基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。在一些实施方案中，RB是任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、或任选地取代的吲唑基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。在一些实施方案中，RB是
Figure BDA0004099983690000061
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、2、或3个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；R14选自：氢；C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；并且每个R15独立地选自：氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物由式(III)：
Figure BDA0004099983690000062
Figure BDA0004099983690000071
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0或1个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；
R14选自：
氢；C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-SO2R13和-SO2N(R12)2；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIa-3)：
Figure BDA0004099983690000072
或其药学上可接受的盐表示。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIb-3)：
Figure BDA0004099983690000073
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1和Y2中的0或1个是N。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIc-3)：
Figure BDA0004099983690000081
或其药学上可接受的盐表示。
在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢；和C1-C6烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢；和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成4元至8元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成4元至8元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的氮杂环丁烷基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吗啉基、或任选地取代的四氢呋喃并吡咯基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，R1选自氢；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R1选自氢；和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是氢。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的介于中间的原子一起形成5元至8元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIId-3)：
Figure BDA0004099983690000091
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1和Y2中的0或1个是N；和
k是1、2、3、或4。
在一些实施方案中，k是1或2。
在一些实施方案中，R4、R5和R6独立地选自：氢、-OR11和-N(R10)2；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R4、R5和R6各自是氢。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物由式(IV)：
Figure BDA0004099983690000092
或其药学上可接受的盐表示。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物由式(IVa)：
Figure BDA0004099983690000101
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、2、或3个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；
R14选自：
氢；
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(IVa)的化合物由式(IVb)：
Figure BDA0004099983690000111
或其药学上可接受的盐表示。
在一些实施方案中，R7选自：氢；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R7选自：氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，R7选自氢和甲基。
在一些实施方案中，每个R8独立地选自：氢、卤素、-CN和-OR13；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、卤素、-CN、-OR13、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、卤素、-CN、-OR13和C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R15独立地选自：氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12和-NR12SO2R13；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R15独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基。
在一些实施方案中，R14选自：氢；和C1-C3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R14选自氢和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R14选自氢和甲基。在一些实施方案中，R14是氢。
本文设想到了以上或以下对于各种变量所描述的基团的任何组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
本文还公开了药物组合物，其包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体和药学上可接受的赋形剂。
本文还公开了用于治疗眼科疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的眼睛施用本文所公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，将化合物或组合物通过玻璃体内注射或前房内注射局部施用。在一些实施方案中，眼科疾病是白内障。在一些实施方案中，眼科疾病是老花眼。
本文还公开了在有此需要的受试者中将α-晶状体蛋白的聚集减少至少5％的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的眼睛施用本文所公开的化合物或组合物。在一些实施方案中，α-晶状体蛋白的聚集被减少至少10％。在一些实施方案中，α-晶状体蛋白的聚集被减少至少20％。
通过引用并入
在本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利、或专利申请被具体地和单独地指出以通过引用并入。
发明详述
定义
除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。本文所提及的所有专利和出版物通过引用并入。
除非上下文另外清楚地指明，否则如说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个/种(a/an)”和“该/所述(the)”包括复数指示物。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度并且优选地具有一至十五个碳原子(即，C1-C15烷基)的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含一至十三个碳原子(即，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一至八个碳原子(即，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至五个碳原子(即，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至四个碳原子(即，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至三个碳原子(即，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一至两个碳原子(即，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(即，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至十五个碳原子(即，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五至八个碳原子(即，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含二至五个碳原子(即，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三至五个碳原子(即，C3-C5烷基)。在某些实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附接至分子的其余部分。除非在说明书中另有具体说明，否则烷基任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代。
“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键并且优选地具有二至十二个碳原子(即，C2-C12烯基)的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含二至十个碳原子(即，C2-C10烯基)。在某些实施方案中，烯基包含二至八个碳原子(即，C2-C8烯基)。在其他实施方案中，烯基包含二至六个碳原子(即，C2-C6烯基)。烯基可以通过单键附接至分子的其余部分，例如，乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有具体说明，否则烯基任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代。
“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键并且优选地具有二至十二个碳原子(即，C2-C12炔基)的直链或支链烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含二至八个碳原子(即，C2-C8炔基)。在其他实施方案中，炔基包含二至六个碳原子(即，C2-C6炔基)。在其他实施方案中，炔基包含二至四个碳原子(即，C2-C4炔基)。炔基可以通过单键附接至分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有具体说明，否则炔基任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指将分子的其余部分与基团连接的直链或支链的二价烃链，其仅由碳和氢组成，不含有不饱和度并且优选地具有一至十二个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键附接至分子的其余部分并且通过单键附接至基团。亚烷基链与分子的其余部分和与基团的附接点可以通过链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一至十个碳原子(即，C1-C8亚烷基)。在某些实施方案中，亚烷基包含一至八个碳原子(即，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至五个碳原子(即，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至四个碳原子(即，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至三个碳原子(即，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一至两个碳原子(即，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(即，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚烷基)。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烷基链任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指将分子的其余部分连接至基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳双键并且优选地具有二至十二个碳原子。亚烯基链通过单键附接至分子的其余部分并且通过单键附接至基团。亚烯基链与分子的其余部分和与基团的附接点可以通过链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烯基包含二至十个碳原子(即，C2-C10亚烯基)。在某些实施方案中，亚烯基包含二至八个碳原子(即，C2-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至四个碳原子(即，C2-C4亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含二至三个碳原子(即，C2-C3亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含两个碳原子(即，C2亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚烯基)。在其他实施方案中，亚烯基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚烯基)。除非在说明书中另有具体说明，否则亚烯基链任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指将分子的其余部分连接至基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，含有至少一个碳碳三键并且优选地具有二至十二个碳原子。亚炔基链通过单键附接至分子的其余部分并且通过单键附接至基团。亚炔基链与分子的其余部分和与基团的附接点可以通过链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚炔基包含二至十个碳原子(即，C2-C10亚炔基)。在某些实施方案中，亚炔基包含二至八个碳原子(即，C2-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至五个碳原子(即，C2-C5亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至四个碳原子(即，C2-C4亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含二至三个碳原子(即，C2-C3亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含两个碳原子(即，C2亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含五至八个碳原子(即，C5-C8亚炔基)。在其他实施方案中，亚炔基包含三至五个碳原子(即，C3-C5亚炔基)。除非在说明书中另有具体说明，否则亚炔基链任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代。
“芳基”是指芳族单环或芳族多环烃环体系。芳族单环或芳族多环烃环体系仅含有氢和碳并且含有五至十八个碳原子，其中环体系中的至少一个环是芳族的，即，根据休克尔理论，其含有环状、离域(4n+2)π–电子体系。衍生出芳基的环体系包括但不限于如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘的基团。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(诸如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代的芳基。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如以上所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如以上对于亚烷基链所描述的任选地被取代。芳烷基的芳基部分如以上对于芳基所描述的任选地被取代。
“芳烯基”是指式–Rd-芳基的基团，其中Rd是如以上所定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如以上对于芳基所描述的任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如以上对于亚烯基所描述的任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re是如以上所定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如以上对于芳基所描述的任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如以上对于亚炔基链所描述的任选地被取代。
当与化学部分诸如烷基、烯基、或炔基结合使用时，术语“Cx-y”或“Cx-Cy”意在包括在链中含有x至y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”是指取代或未取代的饱和烃基团，包括在链中含有x至y个碳的直链烷基和支链烷基。术语“Cx-y烯基”和“Cx-y炔基”是指取代或未取代的不饱和脂族基团，其在长度和可能的取代方面与以上所描述的烷基类似，但分别含有至少一个双键或三键。
“碳环”是指其中环的每个原子都是碳的饱和、不饱和或芳族环。碳环可以是单环或多环并且可以包括3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。双环碳环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳族环。在一些实施方案中，碳环是芳基。在一些实施方案中，碳环是环烷基。在一些实施方案中，碳环是环烯基。在示例性实施方案中，芳族环(例如，苯基)可以与饱和或不饱和环(例如，环己烷、环戊烷、或环己烯)稠合。当化合价允许时，饱和双环、不饱和双环和芳族双环的任何组合被包括在碳环的定义中。示例性碳环包括环戊基、环己基、环己烯基、金刚烷基、苯基、茚满基和萘基。除非在说明书中另有具体说明，否则碳环任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代。
“环烷基”是指其中环的每个原子都是碳的饱和环。环烷基可以包括单环和多环，诸如3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。在某些实施方案中，环烷基包含三至十个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含五至七个碳原子。环烷基可以通过单键附接至分子的其余部分。单环环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基(norbornyl)(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢化萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代的环烷基。
“环烯基”是指其中环的每个原子都是碳并且在两个环碳之间存在至少一个双键的饱和环。环烯基可以包括单环和多环，诸如3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。在其他实施方案中，环烯基包含五至七个碳原子。环烯基可以通过单键附接至分子的其余部分。单环环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“环烯基”意在包括任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代的环烯基。
“卤代/卤素(halo)”或可替代地“卤素(halogen)”或“卤化物(halide)”意指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤代/卤素是氟、氯、或溴。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素基团取代的如以上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氯甲基、溴甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氯甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基的烷基部分如本文所描述的任选地被取代。
“羟基烷基”是指被一个或多个羟基取代的如以上所定义的烷基，例如，羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基等。在一些实施方案中，羟基烷基的烷基部分如本文所描述的任选地被取代。
“杂环”是指包含碳原子和一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环可以是单环或多环并且可以包括3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。双环杂环的每个环可以选自饱和环、不饱和环和芳族环。在一些实施方案中，杂环是杂芳基。在一些实施方案中，杂环是杂环烷基。在示例性实施方案中，杂环(例如，吡啶基)可以与饱和或不饱和环(例如，环己烷、环戊烷、或环己烯)稠合。
“杂环烷基”是指具有碳原子和至少一个杂原子的饱和环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环烷基可以包括单环和多环，诸如3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。杂环烷基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环烷基通过在化合价允许的情况下的杂环烷基的任何原子(诸如杂环烷基的任何碳或氮原子)附接至分子的其余部分。杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、以及1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烷基”意在包括任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代的如以上所定义的杂环烷基。
“杂环烯基”是指具有碳原子和至少一个杂原子并且在两个环碳之间存在至少一个双键的不饱和环。杂环烯基不包括杂芳基环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。杂环烯基可以包括单环和多环，诸如3元至10元单环、6元至12元双环和6元至12元桥环。在其他实施方案中，杂环烯基包含五至七个环原子。杂环烯基可以通过单键附接至分子的其余部分。单环环烯基的实例包括例如吡咯啉(二氢吡咯)、吡唑啉(二氢吡唑)、咪唑啉(二氢咪唑)、三唑啉(二氢三唑)、二氢呋喃、二氢噻吩、噁唑啉(二氢噁唑)、异噁唑啉(二氢异噁唑)、噻唑啉(二氢噻唑)、异噻唑啉(二氢异噻唑)、噁二唑啉(二氢噁二唑)、噻二唑啉(二氢噻二唑)、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、吡喃、二氢吡喃、噻喃、二氢噻喃、二噁英、二氢二噁英、噁嗪、二氢噁嗪、噻嗪和二氢噻嗪。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“杂环烯基”意在包括任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代的杂环烯基。
“杂芳基”是指包含碳原子和一个或多个杂原子的芳族环。示例性杂原子包括N、O、Si、P、B和S原子。如本文所使用的，杂芳基环可以选自单环或双环和稠合或桥连环体系环，其中环体系中的至少一个环是芳族的，即，根据休克尔理论，其含有环状、离域(4n+2)π–电子体系。杂芳基中的杂原子可以任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。芳基可以通过在化合价允许的情况下的杂芳基的任何原子(诸如杂芳基的碳或氮原子)被附接至分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个取代基(诸如本文所描述的那些取代基)取代的如以上所定义的杂芳基。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此产生对映异构体、非对映异构体、以及其他按照绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的立体异构形式。除非另有说明，否则旨在本文所公开的化合物的所有立体异构形式都被本公开内容考虑。当本文所描述的化合物含有烯烃双键时，并且除非另有说明，否则旨在本公开内容包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)两者。同样，也旨在包括所有可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯的形式，以及所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，诸如围绕苯基环的邻、间和对位异构体。
“互变异构体”是指以下分子，其中从分子的一个原子到同一分子的另一个原子的质子转移是可能的。在某些实施方案中，本文所呈现的化合物作为互变异构体存在。在其中互变异构化是可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。除非另有说明，否则本文所描绘的化学结构旨在包括为所描绘的结构的不同互变异构体的结构。例如，用烯醇部分描绘的化学结构还包括烯醇部分的酮互变异构体形式。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0004099983690000211
在一些实施方案中，本文所公开的化合物以不同的富集同位素形式使用，例如，富集2H、3H、11C、13C和/或14C的含量。在一个具体实施方案中，化合物在至少一个位置处被氘代。此类氘代形式可以通过美国专利号5,846,514和6,334,997中所描述的程序制备。如美国专利号5,846,514和6,334,997中所描述的，氘代可以改进代谢稳定性和/或功效，从而增加药物作用的持续时间。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，除了氢被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳替代之外具有本发明结构的化合物在本公开内容的范围内。
本公开内容的化合物任选地在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，可以将化合物用同位素(诸如氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))标记。用2H、11C、13C、14C、15C、12N、13N、15N、16N、16O、17O、14F、15F、16F、17F、18F、33S、34S、35S、36S、35Cl、37Cl、79Br、81Br、125I进行同位素取代都被设想到了。本发明的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都被包括在本发明的范围内。
在某些实施方案中，本文所公开的化合物的一些或全部1H原子被2H原子替代。含氘化合物的合成方法是本领域中已知的，并且仅作为非限制性实例包括以下合成方法。
氘取代的化合物使用诸如描述于以下的各种方法合成：Dean,Dennis C.；编辑.Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compoundsfor Drug Discovery and Development.[In:Curr.,Pharm.Des.,2000；6(10)]2000,第110页；George W.；Varma,Rajender S.The Synthesis of Radiolabeled Compounds viaOrganometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；以及Evans,E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。
氘代起始材料容易获得并且经受本文所描述的合成方法以提供用于含氘化合物的合成。大量的含氘试剂和结构单元可商购自化学供应商，诸如Aldrich Chemical Co.。
适合用于亲核取代反应的氘转移试剂(诸如碘甲烷-d3(CD3I))容易获得，并且可以用于在亲核取代反应条件下将氘取代的碳原子转移至反应底物。CD3I的使用仅作为实例在以下反应方案中示出。
Figure BDA0004099983690000221
氘转移试剂(诸如氘化铝锂(LiAlD4))用于在还原条件下将氘转移至反应底物。LiAlD4的使用仅作为实例在以下反应方案中示出。
Figure BDA0004099983690000222
采用氘气和钯催化剂来还原不饱和碳碳键并且进行芳基碳-卤素键的还原取代，如以下反应方案中仅作为实例所示出的。
Figure BDA0004099983690000231
术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指衍生自本领域中熟知的多种有机和无机抗衡离子的盐。药学上可接受的酸加成盐可以与无机酸和有机酸形成。可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可以由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺，碱性离子交换树脂等，具体地诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。
本文所采用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适用于与人和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏响应、或与合理益处/风险比相称的其他问题或并发症的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文所使用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体在与制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物制剂中所采用的其他无毒相容物质。
在某些实施方案中，与疾病或障碍相关的术语“预防(prevent)”或“预防(preventing)”可以指在统计学样品中相对于未治疗的对照样品减少治疗的样品中的障碍或病症的发生，或相对于未治疗的对照样品延迟障碍或病症的一种或多种症状的发作或降低其严重程度的化合物。
术语“取代的”是指具有替代结构的一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被...取代”包括隐含的条件，即此种取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且取代产生稳定的化合物，例如其不自发地经历诸如通过重排、环化、消除等的转化。如本文所使用的，术语“取代的”被设想为包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本公开内容的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所描述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。
取代基可以包括本文所描述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(诸如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳族和杂芳族部分。在一些实施方案中，取代基可以包括本文所描述的任何取代基，例如：卤素、羟基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、oximo(＝N-OH)、肼基(＝N-NH2)、Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；和烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其中任一个可以任选地被以下取代：烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)，oximo(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；其中每个Ra独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、或杂芳基烷基，其中每个Ra在化合价允许的情况下可以任选地被以下取代：烷基、烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、氰基(-CN)、硝基(-NO2)、亚氨基(＝N-H)、oximo(＝N-OH)、肼(＝N-NH2)、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t是1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t是1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t是1或2)；并且其中每个Rb独立地选自直接键或直链或支链亚烷基、亚烯基、或亚炔基链，并且每个Rc是直链或支链亚烷基、亚烯基或亚炔基链。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以包括缓解、减轻或改善疾病或病症的症状，预防另外的症状，改善或预防症状的潜在原因，抑制疾病或病症，例如，抑制疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，引起疾病或病症的消退，缓解由疾病或病症引起的病症，或预防性地和/或治疗性地停止疾病或病症的症状。
本发明的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，具有相同类型活性的这些化合物的药学上可接受的盐和活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式，以及其混合物。
引言
α-晶状体蛋白是在眼睛中发现的主要结构蛋白，并且可以保持晶状体的折射率和透明度。α-晶状体蛋白由两种同源亚基组成：αA-晶状体蛋白(cryAA)和αB-晶状体蛋白(cryAB)，它们属于含有保守的晶状体蛋白结构域的小热休克蛋白(sHSP)家族。αA是173个氨基酸长并且αB是175个氨基酸长。这两个α-晶状体蛋白基因αA和αB编码共享57％序列同一性的蛋白质。大多数脊椎动物晶状体中αA与αB的比率可以是3:1，但该比率可以随物种和年龄而变化。αA-晶状体蛋白主要可以在晶状体中被发现，并且仅在少数其他组织中被发现，而αB-晶状体蛋白可以普遍被表达，并且可以在其他组织诸如脑、心脏和肌肉中被发现。
这些α-晶状体蛋白亚基作为分子伴侣起作用以防止细胞聚集和客户蛋白(clientprotein)的失活(在多种应激条件下)。然而，这些α-晶状体蛋白亚基的分子伴侣活性在老化期间或由于某些遗传或环境因素可能丧失或恶化，这可能导致α-晶状体蛋白的聚集和沉淀并且导致白内障。
在某些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗与晶状体中α-晶状体蛋白聚集相关的视觉障碍的化合物、制剂和方法。特别地，本公开内容提供了用于治疗白内障和老花眼的化合物、制剂和方法。
本公开内容的化合物
本公开内容提供了用于在治疗眼科疾病中的用途的化合物和盐及其制剂。所公开的化合物和盐可以用于例如治疗或预防视觉障碍诸如近视力损伤。在某些实施方案中，本公开内容的化合物减少眼睛的晶状体中的α-晶状体蛋白聚集。本公开内容的化合物和盐可以用于本文所描述的制剂、方法和组合疗法中。在某些实施方案中，本公开内容的化合物和盐用于治疗或预防白内障或老花眼。
在一个方面，本文提供了式(I)的化合物：
Figure BDA0004099983690000271
或其药学上可接受的盐，其中：
RA是任选地取代的双环杂芳基，其中RA上的取代基独立地选自Ra；
每个Ra独立地选自：
卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C10碳环和3元至10元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
RB是任选地取代的双环杂芳基，其中RB上的取代基独立地选自Rb；
每个Rb独立地选自：
卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2、-NR12SO2R13、-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C10碳环和3元至10元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R1选自氢；和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R2和R3独立地选自氢；和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
或R1和R2与它们所附接的介于中间的原子一起形成5元至8元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
或R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成4元至10元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R4、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR11、-C(＝O)N(R10)2和-N(R10)2；和
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R9独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环；
每个R10独立地选自氢；和C1-C6烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R11独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环；和
每个R13独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环。
本文设想到了以上对于各种变量所描述的基团的任何组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。例如，在一些实施方案中，RA是任选地取代的9元或10元双环杂芳基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。
在一些实施方案中，RA是任选地取代的吲哚基、任选地取代的异吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡咯并吡啶基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的咪唑并嘧啶基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噁唑基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的苯并噁二唑基、任选地取代的苯并噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、任选地取代的喹喔啉基、或任选地取代的喹唑啉基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是任选地取代的吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡咯并吡啶基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的喹啉基、或任选地取代的咪唑并嘧啶基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、或任选地取代的吲唑基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是任选地取代的吲哚基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是任选地取代的N-取代的吲哚，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是任选地取代的N-烷基吲哚，其中RA上的取代基独立地选自Ra。在一些实施方案中，RA是任选地取代的N-甲基吲哚，其中RA上的取代基独立地选自Ra。
在一些实施方案中，RA是
Figure BDA0004099983690000301
其中：
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X1、X2、X3、X4和X5中的0、1、或2个是N；
R7选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)的化合物由式(II)：
Figure BDA0004099983690000311
或其药学上可接受的盐表示，其中：
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X1、X2、X3、X4和X5中的0、1、或2个是N；
R7选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，
R7选自：
氢；和
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-SO2R13和-SO2N(R12)2；和
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的0或1个是N。
在一些实施方案中，X1是CR8；并且X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X2、X3、X4和X5中的0、1、或2个是N。在一些实施方案中，X1是CR8；并且X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X2、X3、X4和X5中的0或1个是N。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是CR8；X3是CR8；X4是CR8；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是N；X2是CR8；X3是CR8；X4是CR8；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是N；X3是CR8；X4是CR8；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是CR8；X3是N；X4是CR8；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是CR8；X3是CR8；X4是N；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是CR8；X3是CR8；X4是CR8；并且X5是N。
在一些实施方案中，RB是任选地取代的9元或10元双环杂芳基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。
在一些实施方案中，RB是任选地取代的吲哚基、任选地取代的异吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡咯并吡啶基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的咪唑并嘧啶基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噁唑基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的苯并噁二唑基、任选地取代的苯并噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、任选地取代的喹喔啉基、或任选地取代的喹唑啉基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。在一些实施方案中，RB是任选地取代的吲哚基、任选地取代的异吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的咪唑并嘧啶基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噁唑基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的苯并噁二唑基、任选地取代的苯并噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、任选地取代的喹喔啉基、或任选地取代的喹唑啉基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。在一些实施方案中，RB是任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、或任选地取代的吲唑基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。在一些实施方案中，RB是任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、或任选地取代的吲唑基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。在一些实施方案中，RB是任选地取代的吲哚基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。
在一些实施方案中，RB是
Figure BDA0004099983690000331
其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、2、或3个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；
R14选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物由式(III)：
Figure BDA0004099983690000341
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、2、或3个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；
R14选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，
R14选自：
氢；和
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-SO2R13和-SO2N(R12)2；和
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0或1个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、或2个是N；并且其中Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0或1个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0或1个是N；并且其中Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；Y2是CR15；Y3是CR15；Y4是CR15；Y5是CR15；并且Y6是CR15；其中Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，Y1是N；Y2是CR15；Y3是CR15；Y4是CR15；Y5是CR15；并且Y6是CR15；其中Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；Y2是N；Y3是CR15；Y4是CR15；Y5是CR15；并且Y6是CR15；其中Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；Y2是CR15；Y3是N；Y4是CR15；Y5是CR15；并且Y6是CR15；其中Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；Y2是CR15；Y3是CR15；Y4是N；Y5是CR15；并且Y6是CR15；其中Y3、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；Y2是CR15；Y3是CR15；Y4是CR15；Y5是N；并且Y6是CR15；其中Y3、Y4和Y6之一是与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；Y2是CR15；Y3是CR15；Y4是CR15；Y5是CR15；并且Y6是N；其中Y3、Y4和Y5之一是与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIa-1)、(IIIa-2)、(IIIa-3)、或(IIIa-4)：
Figure BDA0004099983690000371
或其药学上可接受的盐表示。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIa-1)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIa-2)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIa-3)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIa-4)表示。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIb-1)、(IIIb-2)、(IIIb-3)、或(IIIb-4)：
Figure BDA0004099983690000381
或其药学上可接受的盐表示；其中
Y1和Y2中的0或1个是N。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIb-1)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIb-2)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIb-3)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIb-4)表示。
在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2是CR15。在一些实施方案中，Y1是N；并且Y2是CR15。在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2是N。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIc-1)、(IIIc-2)、(IIIc-3)、或(IIIc-4)：
Figure BDA0004099983690000391
或其药学上可接受的盐表示。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIc-1)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIc-2)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIc-3)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIIc-4)表示。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的0或1个是N。
在一些实施方案中，X1是CR8；并且X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X2、X3、X4和X5中的0、1、或2个是N。在一些实施方案中，X1是CR8；并且X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X2、X3、X4和X5中的0或1个是N。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是CR8；X3是CR8；X4是CR8；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是N；X2是CR8；X3是CR8；X4是CR8；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是N；X3是CR8；X4是CR8；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是CR8；X3是N；X4是CR8；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是CR8；X3是CR8；X4是N；并且X5是CR8。
在一些实施方案中，X1是CR8；X2是CR8；X3是CR8；X4是CR8；并且X5是N。
在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢；和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢；任选地取代的C1-C6烷基；和任选地取代的C3-C6环烷基和任选地取代的3元至6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢；任选地取代的C1-C6烷基；和任选地取代的苯基和任选地取代的5元或6元杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢；任选地取代的C1-C6烷基；和任选地取代的苯基和任选地取代的吡啶基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢；和任选地取代的C1-C6烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自任选地取代的C1-C6烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢；和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，R2和R3独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，R2和R3各自是甲基。
在一些实施方案中，R2是氢；并且R3选自任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C3-C6环烷基和任选地取代的3元至6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，R2和R3各自是氢。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成4元至8元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的氮杂环丁烷基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吗啉基、或任选地取代的四氢呋喃并吡咯基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的氮杂环丁烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的吡咯烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的氮杂环丁烷基或任选地取代的吡咯烷基，其任选地被一个或多个独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的氮杂环丁烷基或任选地取代的吡咯烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。在一些实施方案中，R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的氮杂环丁烷基或任选地取代的吡咯烷基，其任选地被一个或多个独立地选自-F、-OH、-OCH3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，R1选自氢；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R1选自氢；和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，R1是氢或甲基。在一些实施方案中，R1是氢。在一些实施方案中，R1是甲基。
在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其被1、2、或3个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其被1、2、或3个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其被1、2、或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其被1、2、或3个独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基的取代基取代。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其被1或2个独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、C2-C4炔基和C1-C4卤代烷基的取代基取代。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其被1或2个独立地选自F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C≡CH、-C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-C≡CCH(CH3)2、-CH2F、-CHF2和-CF3的取代基取代。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其被1或2个独立地选自-F、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C≡CH和-CF3的取代基取代。在一些实施方案中，R1是C1-C6烷基，其被1个选自-F、-CN、-OCH3、-OCH2CH3、-C≡CH和-CF3的取代基取代。
在一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的介于中间的原子一起形成5元至8元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R1和R2与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的5元至6元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIId-1)、(IIId-2)、(IIId-3)、或(IIId-4)：
Figure BDA0004099983690000431
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1和Y2中的0或1个是N；且
k是1、2、3、或4。
在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIId-1)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIId-2)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIId-3)表示。在一些实施方案中，式(III)的化合物由式(IIId-4)表示。
在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2是CR15。在一些实施方案中，Y1是N；并且Y2是CR15。在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2是N。
在一些实施方案中，k是1、2、或3。在一些实施方案中，k是1或2。在一些实施方案中，k是1。在一些实施方案中，k是2。在一些实施方案中，k是3。在一些实施方案中，k是4。
在一些实施方案中，R4、R5和R6各自独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR11和-N(R10)2；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、-OR11和-N(R10)2；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R4、R5和R6独立地选自氢、-OR11和-N(R10)2；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R4、R5和R6独立地选自氢、-OR11和-N(R10)2；和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4、R5和R6各自是氢。
在一些实施方案中，式(I)或式(II)的化合物由式(IV)：
Figure BDA0004099983690000441
或其药学上可接受的盐表示，其中：
R7选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物由式(IVa)：
Figure BDA0004099983690000451
或其药学上可接受的盐表示，其中：
R7选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、2、或3个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；
R14选自：
氢；
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0或1个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、或2个是N；并且其中Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0或1个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点。在一些实施方案中，Y1是CR15；并且Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0或1个是N；并且其中Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点。
在一些实施方案中，Y1是CR15；Y2是CR15；Y3是CR15；Y4是CR15；Y5是CR15；并且Y6是CR15；其中Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的连接点。
在一些实施方案中，式(IV)的化合物由式(IVb)：
Figure BDA0004099983690000471
或其药学上可接受的盐表示，其中：
R7选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R14选自：
氢；
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，
R7选自：
氢；和
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-SO2R13和-SO2N(R12)2；和
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，
R14选自：
氢；和
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-SO2R13和-SO2N(R12)2；和
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，R7选自氢；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R7选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，R7选自氢和甲基。在一些实施方案中，R7是氢。在一些实施方案中，R7是甲基。
在一些实施方案中，至少一个R8选自：
卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2和-C(＝O)OR12；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和3元至10元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、卤素、-CN和-OR13；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、卤素、-CN、-OR13、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6羟基烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、卤素、-CN、-OR13和C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、F、Cl、Br、-CN、-OMe、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基、-CF3、-CHF2和-CH2F。在一些实施方案中，每个R8独立地选自氢、F、Cl、Br、-CN、-OMe、甲基、乙基、异丙基和-CF3。
在一些实施方案中，每个R15独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12和-NR18SO2R17；C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和3元至10元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R15独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12和-NR18SO2R17；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R15独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基。在一些实施方案中，每个R15独立地选自氢、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-NHMe、-NMe2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基、-CF3、-CHF2和-CH2F。在一些实施方案中，每个R15独立地选自氢、F、Cl、Br、-CN、-OMe、甲基、乙基、异丙基和-CF3。
在一些实施方案中，R14选自氢；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R14选自氢和C1-C6烷基。在一些实施方案中，R14选自氢；和C1-C3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，R14选自氢和C1-C3烷基。在一些实施方案中，R14选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在一些实施方案中，R14选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在一些实施方案中，R14选自氢和甲基。在一些实施方案中，R14是氢。在一些实施方案中，R14是甲基。
在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R9独立地选自-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在一些实施方案中，每个R10独立地选自氢；和C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R10独立地选自氢；和C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R10独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基和单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R10独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R10独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R10独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在一些实施方案中，每个R11独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基和单环杂芳基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R11独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。在一些实施方案中，每个R11独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基和单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R11独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R11独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R11独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在一些实施方案中，每个R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基和单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R12独立地选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R12独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
在一些实施方案中，每个R13独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环烷基、苯基和单环杂芳基。在一些实施方案中，每个R13独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基。在一些实施方案中，每个R13独立地选自C1-C6烷基和C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R13独立地选自-F、-Cl、-Br、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-C(CH3)3、-CH2F、-CHF2和-CF3。
本文设想到了以上对于各种变量所描述的基团的任何组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物或盐是表1中所描述的化合物、或其药学上可接受的盐。
表1.
Figure BDA0004099983690000531
/>
Figure BDA0004099983690000541
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Figure BDA0004099983690000551
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Figure BDA0004099983690000561
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Figure BDA0004099983690000571
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Figure BDA0004099983690000581
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Figure BDA0004099983690000591
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Figure BDA0004099983690000601
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Figure BDA0004099983690000611
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Figure BDA0004099983690000621
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Figure BDA0004099983690000631
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Figure BDA0004099983690000641
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Figure BDA0004099983690000651
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Figure BDA0004099983690000661
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Figure BDA0004099983690000671
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Figure BDA0004099983690000681
/>
Figure BDA0004099983690000691
化合物的另外的形式
本发明提供了本文所描述的化合物中的任一种的盐。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。被添加至化合物中以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。被添加至化合物中以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。
金属盐可以由无机碱向本发明的化合物的加成产生。无机碱由与碱性抗衡离子配对的金属阳离子组成，诸如，例如，氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、或磷酸盐。金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属、或主族金属。在一些实施方案中，金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉、或锌。
在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐、或锌盐。
铵盐可以由氨或有机胺向本发明的化合物的加成产生。在一些实施方案中，有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、哌吡唑(pipyrrazole)、咪唑、吡嗪、或哌吡嗪(pipyrazine)。
在一些实施方案中，铵盐是三乙基胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、咪唑盐、或吡嗪盐。
酸加成盐可以由酸向本发明的化合物的加成产生。在一些实施方案中，酸是有机的。在一些实施方案中，酸是无机的。在一些实施方案中，酸是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucaronic acid)、糖二酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸、或马来酸。
在一些实施方案中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲烷磺酸(甲磺酸)盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、或马来酸盐。
本文所描述的化合物在一些情况下可以作为非对映异构体、对映异构体、或其他立体异构形式存在。本文所呈现的化合物和盐包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及其适当的混合物。立体异构体的分离可以通过色谱法或通过形成非对映异构体并且通过重结晶、或色谱法、或其任何组合分离来进行。(Jean Jacques,AndreCollet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates and Resolutions”,John Wiley AndSons,Inc.,1981，通过引用并入本文用于本公开内容)。立体异构体也可以通过立体选择性合成来获得。
本文所描述的方法、组合物和制剂包括使用无定形形式以及结晶形式(也称为多晶型物)。本文所描述的具有相同类型活性的化合物的活性代谢物或盐被包括在本公开内容的范围内。另外，本文所描述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文所呈现的化合物和盐的溶剂化形式也被认为是本文所公开的。
根据另一实施方案，本公开内容提供了制备以上所定义的化合物的方法。化合物可以使用常规技术合成。有利地，这些化合物方便地由容易获得的起始材料合成。可用于合成本文所描述的化合物的合成化学转化和方法学是本领域已知的，并且包括例如描述于R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(1991)；L.Fieser和M.Fieser,(1994)；以及L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(1995)中的那些。
在一些实施方案中，本文所描述的化合物调节αB-晶状体蛋白(cryAB)的构象。在某些实施方案中，本文所描述的调节cryAB的构象的化合物或盐可以用实施例A-1和A-2中所描述的测定方法来确认。在一些实施方案中，如果化合物存在与不存在之间的熔融温度(Tm)差异(ΔTm)超过阴性对照(不存在化合物并且仅含有DMSO媒介物的蛋白质)的两个或三个标准偏差，则认为化合物有活性。在一些实施方案中，如果熔融温度的变化(ΔTm)不超过阴性对照的两个标准偏差，则认为化合物无活性。
药物制剂
在某些实施方案中，本文提供了包含治疗有效量的本文所描述的任何化合物或盐的组合物(本文也称为“药剂”)。在某些实施方案中，组合物包含治疗有效量的本文所描述的任何化合物或盐；和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可以用于本文所描述的方法的任一种中。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物用于治疗眼科障碍，诸如白内障或老花眼。施用于眼睛的制剂可以通过注射施用，例如，通过玻璃体内或前房内注射。施用于眼睛的制剂可以局部施用，例如，用软膏剂、乳膏剂、或滴眼剂。
本公开内容的方法
本公开内容提供了用于在减少或防止α-晶状体蛋白聚集中的用途的化合物和制剂。α-晶状体蛋白的聚集与本文所描述的化合物和制剂可以用于治疗或预防的多种疾病有关。此类疾病包括例如白内障、核硬化、老花眼、神经疾病、亚历山大病、克-雅氏病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。
在某些实施方案中，本文所提供的方法可以用于治疗将受益于降低α-晶状体蛋白聚集的可能性或逆转α-晶状体蛋白聚集的疾病或病症。本文所公开的化合物或盐可以用作α-晶状体蛋白的药理学分子伴侣。
本文所提供的方法可以用于治疗例如视觉障碍，诸如白内障、年龄相关的白内障、糖尿病性白内障、与手术相关的白内障、由辐射引起的白内障、由遗传病引起的白内障、由感染引起的白内障、由药物引起的白内障、或具有早期发作的遗传形式的白内障。
如本文所讨论的，视觉障碍是指可能与晶状体蛋白在眼睛的晶状体中的异常聚集有关的有障碍的视觉。晶状体蛋白的异常聚集可能是导致视觉障碍的主要因素，或者可能是导致视觉障碍的多种机制之一。本公开内容的视觉障碍包括但不限于白内障，诸如核性白内障、皮质性白内障、后囊白内障、先天性白内障、早发性遗传性白内障、代谢性(糖尿病性)白内障、继发性白内障、钝性外伤性白内障、穿透性外伤性白内障、玻璃体切除术后白内障、辐射诱发性白内障；以及老花眼，诸如初期老花眼、功能性老花眼、绝对老花眼、过早老花眼或夜间老花眼。
本发明的方法也可以用于治疗由αA-或αB-晶状体蛋白突变引起的疾病。αA-或αB-晶状体蛋白中的突变可能导致遗传性白内障。αA-晶状体蛋白突变的实例包括但不限于W9X、R12C、R21L、R21W、R49C、R54C、F71L、G98R、D105H、R116C和R116H。αB-晶状体蛋白突变的实例包括但不限于150delA(αB184)、R11H、P20S、R56W、R69C、D109H、R120G、D140N和A171T。在一些情况下，αB-晶状体蛋白突变是D109H或R120G。
在某些实施方案中，本文所公开的化合物和制剂用于治疗患有视觉障碍诸如白内障或老花眼的受试者。在某些实施方案中，本文所公开的化合物和制剂可以用于治疗受试者的白内障，诸如核性白内障、皮质性白内障、后囊白内障、先天性白内障、继发性白内障、外伤性白内障、放射性白内障。在某些实施方案中，受试者具有白内障的一种或多种症状，诸如浑浊的视觉、模糊的视觉、昏暗的视觉、夜间视力困难、对光和眩光敏感、阅读和其他活动需要更亮的光、在光周围看到“光晕”、频繁更换眼镜或接触镜处方、颜色褪色或变黄和单眼中的复视觉。
在某些实施方案中，本文所公开的化合物和制剂可以用于治疗受试者的老花眼，诸如初期老花眼、功能性老花眼、绝对老花眼、过早老花眼或夜间老花眼。在某些实施方案中，受试者具有老花眼的一种或多种症状，诸如近处物体的聚焦能力降低、眼睛疲劳、阅读精细印刷物困难、阅读或观看照明屏幕时疲劳、看清近处的困难、阅读印刷物时对比度更低、需要更亮且更直接的光用于阅读、需要保持阅读材料更远以便看清、或头痛，尤其是使用近距视觉时的头痛。在一些实施方案中，受试者在患有老花眼的眼中没有白内障。
在某些实施方案中，受试者的一只眼睛患有视觉障碍。在某些实施方案中，受试者的双眼都患有视觉障碍。
本公开内容的受试者可以是任何脊椎动物。在一些优选实施方案中，受试者是人。受试者可以是任何年龄。在一些实施方案中，受试者可以是25至100岁的年龄、或40至100岁的年龄、或50至100岁的年龄。受试者可以是超过1岁的年龄、超过2岁的年龄、超过5岁的年龄、超过10岁的年龄、超过18岁的年龄、超过20岁的年龄、超过25岁的年龄、超过30岁的年龄、超过35岁的年龄、超过40岁的年龄、超过45岁的年龄、超过50岁的年龄、超过60岁的年龄、超过70岁的年龄、超过80岁的年龄或超过90岁的年龄。受试者可以是25岁的年龄或更大的年龄。
通过施用有效量的至少一种本文所描述的化合物或制剂，本文所提供的方法可以用于治疗将会受益于降低α-晶状体蛋白聚集的可能性或逆转α-晶状体蛋白聚集的疾病或病症。有效量可以是减少或抑制α-晶状体蛋白的聚集的量。在某些实施方案中，相对于α-晶状体蛋白聚集的治疗前值，本公开内容的化合物和制剂将眼睛中的α-晶状体蛋白聚集减少约1％至约100％、约1％至约90％、约1％至约80％、约1％至约70％、约10％至约50％、约20％至约40％、约50％至约90％或60％至约95％。
在某些实施方案中，本公开内容的化合物或盐是结合至α-晶状体蛋白的药理学分子伴侣，诸如药理学分子伴侣可以结合至α-晶状体蛋白的反向平行β链二聚体界面位点附近的凹口袋。α-晶状体蛋白的凹口袋可以包含αB-晶状体蛋白或αA-晶状体蛋白的丝氨酸66、亮氨酸79、天冬氨酸80、缬氨酸81、赖氨酸82、组氨酸83、苯丙氨酸84、缬氨酸97、异亮氨酸114、丝氨酸115、精氨酸116、天冬氨酸117、苯丙氨酸118、组氨酸119、精氨酸120、赖氨酸121和酪氨酸122。在某些实施方案中，药理学分子伴侣可以是例如小分子或甾醇或甾醇模拟物。
当与治疗前水平或在未施用所述化合物的生物学匹配的对照受试者或样品中观察到的水平相比时，本文所公开的化合物和制剂可以用于将α-晶状体蛋白的聚集抑制至少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。当与治疗前水平或在未施用所述化合物的生物学匹配的对照受试者或样品中观察到的水平相比时，本文所公开的化合物和制剂可以将α-晶状体蛋白的聚集抑制1％至100％、5％至90％、10％至80％、20％至50％、50％至95％、60％至99％或40％至70％。
在某些实施方案中，淀粉样蛋白形成蛋白可以选自由以下组成的组：Hsp27、αA-晶状体蛋白、αB-晶状体蛋白、βB2-晶状体蛋白、βBl-晶状体蛋白、γD-晶状体蛋白、Hsp22、Hsp20、HSPB2、HSPB3、HSPB7、HSPB9、HSPB10、tau、α突触核蛋白、IAPP、β-淀粉样蛋白、PrP、亨廷顿蛋白、降钙素、心房钠尿因子、载脂蛋白AI、血清淀粉样蛋白A、Medin、催乳素、甲状腺素转运蛋白、溶菌酶、β2微球蛋白、凝溶胶蛋白、角膜上皮素(Keratoepithelin)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂、免疫球蛋白轻链AL、myocilin和SIBM。
晶状体中的α-晶状体蛋白聚集可以用例如体内动态光散射、光散射测定、电子显微镜、离心蛋白质溶解度测定、滤阱蛋白质溶解度测定(filter trap protein solubilityassay)、硫磺素T-荧光测定、高效液相色谱法、凝胶渗透色谱法、尺寸排阻色谱法、抗淀粉样蛋白抗体测定来测量。在某些实施方案中，本公开内容的用于测量晶状体中α-晶状体蛋白聚集的示例性方法描述于以下中：K.Dierks等人,SPIE第2330卷Lasers in Ophthalmology11,112-121(1994)；R.Ansari,Journal of Biomedical Optics Jan/Feb,第9卷,第1期,22-37(2004)；以及X.Pei等人,Br J Ophthalmol 92,1471-1475(2008)，其中的每一者的内容通过引入并入本文。
当与在未施用所述化合物的生物学匹配的对照受试者或样品中观察到的水平相比时，本文所公开的化合物可以将白内障形成抑制至少约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、或约100％。
在某些实施方案中，在治疗之前，受试者已经经历了近距视觉的丧失。受试者可能已经经历了近距视觉的丧失，这在受试者25岁以上(25years of older)时首次发生。当受试者经历近距视觉的丧失时，受试者可能已经是约25至50岁，诸如约25至40岁，诸如约25至35岁。受试者可能已经被诊断，例如，被执业医师诊断为患有近距视觉的丧失，或者可以自我识别为患有近距视觉的丧失。
在某些实施方案中，受试者尚未经历近距视觉下降。受试者可能具有老花眼发展的一个或多个风险因素。风险因素包括但不限于：年龄超过40岁、远视、高近距视觉需求职业、性别、眼部疾病或创伤、全身性疾病、药物暴露(处方和非处方)、医源性因素、赤道附近、暴露于高水平UV辐射、营养不足、减压病和暴露于高环境温度。
受试者可能展现出远视的一种或多种症状。远视的一些症状包括：视力模糊、近距离看物体困难、儿童眼睛交叉(crossing of the eyes in children)(内斜视)。受试者可能经历近距视觉的丧失。近距视觉的丧失可以是远视或可以不是远视。在一些实施方案中，近距视觉的丧失与视网膜后面光线的焦点无关。在一些实施方案中，受试者可能不展现出远视的一种或多种症状。
近距视觉的丧失可以通过眼睛检查方法来识别，诸如本领域中常用的眼睛检查。近距视觉的丧失可以通过评估近距视觉敏锐度(visual acuity)、习惯性远距视敏度(visual acuity)、校正的近距视敏度、屈光不正、光焦度、Jaeger得分、LogMAR得分、ETDRS量表、阅读速度、晶状体的调节幅度、或本领域中已知的任何其他方法中的一个或多个来确定。受试者可以展现出与年龄相关的近距视觉的丧失，如通过以上方法中的一种或多种所确定的。眼睛测试可以用于评价双眼视觉，或用于单独评价每只眼睛。
视觉敏锐度或视敏度通常通过要求受试者在以设定距离观察的图表上识别不同尺寸的试视力字体来测量。试视力字体可以是风格化的字母或符号。观察距离典型地使得眼睛的晶状体针对近距视觉或远距视觉进行调节。为了测量近距视觉敏锐度，将在设定的读取距离(典型地1)处观察图表。本领域中已知许多图表，通常使用的图表包括Snellen图表、LogMar图表和ETDRS图表。可以用于文盲受试者的视敏度图表的一些实例包括但不限于tumbling E图表、Landolt C图表和LEA测试。基于具有“正常”视力的人将能够分辨的试视力字体的大小的参考值用于指定视敏度得分。例如，在远距视敏度测试中，将试视力字体的每行用具有‘正常’视觉的受试者可以读取它们的距离来注释。然后受试者从20英尺(或6米)观察图表并且从最大至最小读取试视力字体，在他们能够读取而没有错误、或具有不超过一个错误、或具有不超过两个错误的最小行处停止。如果受试者可以阅读的最小试视力字体是注释为40英尺的试视力字体，则受试者具有20/40的视觉，意味着他们可以在20英尺处阅读，而具有‘正常’视力的受试者可以在40英尺处阅读。表述敏锐度的有效方式是通过将分数求解为小数，因此具有20/40视觉的受试者将具有0.5的小数距离视敏度。
近距视觉敏锐度可以以相同的方式测量，但是具有减小的观察距离。在示例性近距视觉测试中，指示受试者覆盖一只眼睛并且使用另一只眼睛从16英寸的距离观察视力表。测试者确定受试者在出错不超过一个字符的情况下能够阅读的字符的最小尺寸，并且将所述字符尺寸与具有“正常”视觉的受试者可以阅读该尺寸的距离相关联。可以将分数转换为小数以得到小数视敏度值。
本公开内容的方法的受试者可以具有由0.9或更小的近距视敏度确定的视觉损伤(vision impairment)。本公开内容的方法的受试者可以具有由0.8或更小的近距视度确定的视觉损伤。本公开内容的方法的受试者可以具有由0.6或更小的近距视敏度确定的视觉损伤。本公开内容的方法的受试者可以具有由0.4或更小的近距视敏度确定的视觉损伤。
习惯性远距视敏度是具有矫正的受试者的视敏度。在一些情况下，这不是矫正，在一些情况下，这可以是眼镜或接触镜。在习惯性远距视敏度包括眼镜或接触镜的情况下，矫正对于受试者的当前需要可能不是最佳的。
在某些实施方案中，受试者可能经历阅读困难。受试者可能难以阅读小印刷物或难以阅读他们先前能够无困难阅读的印刷物。受试者可能具有降低的阅读速度。受试者可能抱怨长时间段阅读之后眼睛疲劳。
在某些实施方案中，受试者具有近距视觉损害，其可以可替代地用具有约+.5D或更高、约+1D或更高或约+2D或更高的焦度的眼镜或接触镜矫正。在一些实施方案中，本公开内容的受试者可以被识别为偶尔或习惯性地使用眼镜或接触镜来矫正近距视觉损害的人。本公开内容的受试者可以是偶尔或习惯性地使用阅读眼镜的人。
近距视觉损害可以通过测量眼睛的晶状体的光焦度来确定。光焦度(也称为屈光度、屈光力、聚焦能力、或会聚能力)是晶状体会聚光的程度。光焦度等于以米为单位的焦距的倒数，并且以屈光度为单位表示。例如，可以使平行光线聚焦在1/3米处的晶状体具有3屈光度的光焦度。聚焦在近距物体上的能力在整个生命中下降，并且在60岁时在0.5至1屈光度处趋平。
具有太多或太少的光焦度以将光聚焦到视网膜上的眼睛可能具有屈光不正。可以使用以下中的一项或多项来评估屈光不正：视网膜镜、自动折射仪，Shack-Hartmann波前传感器或针孔限光器(pinhole occluder)。
在用本文所描述的化合物治疗之前，受试者的晶状体可以具有小于15屈光度的光焦度。在用本文所描述的化合物治疗之前，受试者的晶状体可以具有小于20屈光度的光焦度。
近距视觉损害可以通过Jaeger测试量表来确定。Jaeger图表是在测试近距视觉敏锐度中使用的一类视力表。它是在其上以越来越大的尺寸打印文本段落的行的卡。存在Jaeger图表的若干种变体。该卡将由受试者保持在距眼睛固定距离处。受试者可以读取的最小印刷物确定其视敏度及其Jaeger得分(J1至J11或更高)。例如，可以从Jaeger图表读取4行和更多的受试者将具有J4的视敏度。
近距视觉损害可以由Jaeger测试的Jaeger量表上的J2或更高的得分来确定。近距视觉损害可以由Jaeger测试的Jaeger量表上的J3或更高的得分来确定。近距视觉损害可以由Jaeger测试的Jaeger量表上的J4或更高的得分来确定。近距视觉损害可以由Jaeger量表上的J5或更高的得分来确定。近距视觉损害可以由Jaeger量表上的J6或更高的得分来确定。视觉损害可以由Jaeger量表上的J8或更高的得分来确定。
近距视觉损害可以由LogMAR图表来确定。当使用LogMAR图表时，参照最小分辨率角度的对数(Logarithm of the Minimum Angle of Resolution)对视敏度评分。可以分辨小至1分钟视角细节的受试者得分LogMAR 0，(1的以10为底的对数是0)；可以分辨小至2分钟视角(即，降低的敏锐度)的细节的受试者得分LogMAR(2的以10为底的对数是0.3)；等等。基于受试者正确识别的字母数目来计算LogMAR得分(每行值0.1LogMAR单位)。
近距视觉损害可以由0.3或更高的LogMAR得分来确定。近距视觉损害可以由0.4或更高的LogMAR得分来确定。近距视觉损害可以由0.5或更高的LogMAR得分来确定。近距视觉损害可以由0.6或更高的LogMAR得分来确定。
使用本公开内容的方法可以治疗或预防老花眼。由尚未经历老花眼症状的受试者使用本公开内容的方法可以预防或延迟老花眼的发作。
由患有老花眼的患者使用本公开内容的方法可以预防或延迟老花眼的进展。在一些实施方案中，当施用本文所描述的化合物时，受试者经一定时间段未经历近距视觉敏锐度的下降。
患有老花眼的受试者使用本公开内容的方法可以治疗老花眼，导致近距视觉敏锐度的改善。受试者的近距视觉的改善可以包括视敏度、光焦度、晶状体的调节幅度、Jaeger量表评分、LogMAR量表评分、ETDRS量表、阅读速度、或屈光不正中的一个或多个的改善。
在某些实施方案中，受试者的近距视觉的改善可以包括相对于治疗前近距视敏度值的近距视敏度的改善。在某些实施方案中，本公开内容的方法将近距视觉损害改善至与具有约+.5D或更高、约+1D或更高或约+2D或更高的焦度的眼镜或接触镜大致相当的程度。在某些实施方案中，本公开内容的方法可以替代使用眼镜或接触镜或外科手术的治疗。
在某些实施方案中，本公开内容的方法导致受试者的近距视敏度的改善。本公开内容的方法可以增加受试者的晶状体的光焦度。在某些实施方案中，相对于晶状体的治疗前光焦度，晶状体的光焦度可以提高至少0.1屈光度。在某些实施方案中，相对于晶状体的治疗前光焦度，晶状体的光焦度可以提高至少1屈光度。在某些实施方案中，相对于晶状体的治疗前光焦度，晶状体的光焦度可以提高至少5屈光度。在某些实施方案中，相对于晶状体的治疗前光焦度，晶状体的光焦度可以提高0.1至20屈光度。在某些实施方案中，相对于晶状体的治疗前光焦度，晶状体的光焦度可以提高0.1至10屈光度。在某些实施方案中，相对于晶状体的治疗前光焦度，晶状体的光焦度可以提高1至10屈光度。在某些实施方案中，相对于晶状体的治疗前光焦度，晶状体的光焦度可以提高1至5屈光度。
在某些实施方案中，相对于治疗前测量，治疗将受试者的近距视觉改善例如1、2、3、4、或5Jaeger行，例如，如通过Jaeger测试量表测量的。相对于治疗前测量，治疗可以将受试者的近距视觉改善1-7Jaeger行、或1-5Jaeger行、或1-3Jaeger行。
在某些实施方案中，治疗将受试者的近距视觉矫正例如0.02、0.04、0.06、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、或大于0.5个LogMAR单位。治疗可以将受试者的近距视觉矫正0.02-0.9个LogMAR单位、或0.1-0.8个LogMAR单位、或0.2-0.5个LogMAR单位。
可以使用McDonald-Shadduck评分体系来确定在兔中施用本发明的化合物后各种眼部症状的严重程度。评分体系可以使用范围0-6的量表，其中更高的数字表示眼部病症的更大严重程度。可以使用McDonald-Shadduck评分体系来评估例如角膜混浊、角膜血管化、结膜水肿和肿胀、结膜分泌物(conjunctival discharge)和角膜染色。
可以使用McDonald-Shadduck评分体系来对结膜分泌物进行分级。可以使用结膜分泌物来描述为发白或灰色沉淀物的分泌物。兔的内眦中发现的透明、浓缩、凝结、或粘液样分泌物未作为结膜分泌物量表的一部分进行评分。
可以通过眼睛的前房中丁铎尔现象的存在来测量房水闪光。可以使用丁铎尔现象来描述由胶体中的颗粒或细悬浮液中的颗粒的光散射。通过将裂隙灯光束穿过晶状体时观察到的正常丁铎尔效应与裂隙灯光束穿过前房时的通路进行比较，可以对丁铎尔现象的强度进行评分。房水闪光的存在可以指示血-房水屏障的破裂。
可以使用McDonald-Shadduck评分体系测量虹膜受累(Iris involvement)。可以使用虹膜的第一、第二和第三血管来帮助确定虹膜受累的主观眼部评分。当血管充血高时，虹膜受累的强度会增加，并且第二和第三血管的受累更大。
实施例
I:化学合成
以下实施例说明制备本文所描述的化合物的各种方法。应当理解，本领域技术人员能够通过类似方法或通过组合本领域技术人员已知的其他方法来制备这些化合物。还应当理解，本领域技术人员将能够以如以下所描述的类似方式，通过使用适当的起始材料并且根据需要修改合成路线来制备。通常，起始材料和试剂可以从商业供应商获得或根据本领域技术人员已知的来源合成或如本文所描述的制备。
除非另有说明，否则试剂和溶剂按从商业供应商收到的原样使用。使用无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。收率未优化。反应时间近似并且未被优化。除非另有说明，否则柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行。谱图以ppm(δ)给出，并且偶合常数(J)以赫兹报告。对于质子谱图，溶剂峰用作参考峰。
实施例1：N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚-6-磺 酰胺(化合物5)的制备
Figure BDA0004099983690000821
步骤1(中间体1-2)：在0℃下，向1-1(20.0g，137.8mmol，1.0当量)在DMF(150mL)中的溶液中逐份添加NaH(6.1g，在矿物油中60％，151.6mmol，1.1当量)。将混合物在0℃下搅拌30min，随后在0℃下添加碘甲烷(10.3mL，165.4mmol，1.2当量)。将混合物升温至25℃并且搅拌1h，然后用水(750mL)淬灭。将沉淀物过滤并且用水(100mL)洗涤，在真空下干燥以得到呈棕色固体的化合物1-2(20.1g，91％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),8.30(d,J＝6.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.42–7.28(m,3H),3.86(s,3H)。
步骤2(中间体1-3)：在25℃下，向1-2(3.0g，18.8mmol，1.0当量)在H2O(30mL)和二噁烷(30mL)中的溶液中添加NaHSO3(2.93g，28.2mmol，1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌15min。随后，将吡咯烷(2.4mL，28.2mmol，1.5当量)添加至混合物中，将其再搅拌35min。添加NaCN并且在25℃下搅拌3h。将固体过滤，用水(50mL)冲洗并且在真空下干燥。获得呈白色固体的化合物1-3(3.5g，78％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.22(s,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),5.27(s,1H),3.77(s,3H),2.81–2.61(m,4H),1.90–1.71(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ137.45,128.04,126.25,122.46,119.83,119.76,116.87,109.57,108.87,52.22,50.25,32.95,23.66。
步骤3(中间体1-4)：将化合物1-3(3.5g，14.6mmol，1.0当量)溶解在EtOAc(75mL)和MeOH(150mL)中。然后在25℃下添加Pd/C(2.4g，10％的碳载Pd(Pd on carbon)，2.3mmol，0.15当量)和HCl(2.6mL，在水中12mol/L，31.2mmol，2.1当量)。烧瓶配备有H2气球。将混合物在25℃下搅拌72h，然后通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以得到棕色残余物，将其通过制备型HPLC(MeCN/H2O＝10:90，0.1％的HCl作为添加剂)纯化以得到呈白色固体的1-4(0.53g，11％的收率)。C15H22N3 +的ESI-TOF m/z计算值：244.2，实测值244.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(s,1H),8.37(s,3H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(s,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),5.17–5.07(m,1H),3.84(s,3H),3.81–3.62(m,3H),3.25–3.18(m,1H),3.05–2.89(m,2H),1.94–1.71(m,4H)。
步骤4(中间体1-5)：在0℃下，向6-溴-1H-吲哚(2.4g，12.2mmol，1.0当量)在THF(30mL)中的溶液中添加NaH(0.49g，在矿物油中60％，12.2mmol，1.0当量)。搅拌15min之后，将混合物在-78℃下冷却，并且逐滴添加tBuLi(23.5mL，在己烷中1.3mol/L，30.5mmol，2.5当量)。将混合物在-78℃下搅拌45min。然后，在-78℃下添加SO2(10.5mL，在THF中2.9mol/L，30.5mmol，2.5当量)。将混合物升温至25℃并且搅拌16h。添加石油醚(30mL)和AcOH(0.77mL，13.4mmol，1.1当量)。将混合物搅拌15min并且过滤出。将滤饼用石油醚(10mL)冲洗。将固体悬浮在DCM(35mL)中，并且然后添加NCS(1.63g，12.2mmol，1.0当量)。将混合物在25℃下搅拌30min，并且过滤。将滤液干燥以得到棕色固体，将其在硅胶柱上(石油醚/EtOAc＝20:1，然后5:1)纯化以获得呈黄色固体的化合物1-5(1.1g，42％的收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.60–7.53(m,1H),6.76–6.67(m,1H)。
步骤5(化合物5)：在25℃下，向化合物1-4(0.300g，0.79mmol，1.0当量)和NEt3(0.47mL，2.77mmol，3.5当量)在DCM(5mL)中的溶液中添加化合物1-5(0.226g，0.87mmol，1.1当量)。将混合物在25℃下搅拌1h，并且然后用DCM(30mL)稀释，用水(2*10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。将粗产物在硅胶柱上(DCM/MeOH＝20:1)纯化或通过制备型HPLC(MeCN/H2O＝30:70，0.1％的HCl作为添加剂)纯化，以得到呈白色固体的化合物5(0.18g，53％的收率)。1H NMR(400MHz,DMSO,HCl盐)δ11.68(s,1H),10.84(s,1H),7.92(t,J＝6.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.71(t,J＝8.5Hz,2H),7.66–7.60(m,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.57(s,1H),4.80(q,J＝6.3Hz,1H),3.76(s,3H),3.73–3.64(m,1H),3.57(dd,J＝13.7,6.8Hz,1H),3.29(dd,J＝13.9,7.1Hz,1H),3.17(td,J＝10.4,4.9Hz,1H),2.96(dq,J＝17.0,8.5Hz,2H),1.94–1.65(m,4H)。C23H27N4O2S+的ESI-TOF m/z计算值：423.2，实测值423.1。
实施例2：(S)-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲哚- 6-磺酰胺(化合物24)和(R)-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-吲 哚-6-磺酰胺(化合物25)的制备
Figure BDA0004099983690000841
化合物24和25通过使用以下手性制备型-SFC方法手性拆分化合物5(180mg)来制备：
Figure BDA0004099983690000842
Figure BDA0004099983690000851
化合物24：85mg(47％的收率，>99.9％ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.90(s,1H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝7.9Hz,1H),7.25–7.13(m,2H),6.99(t,J＝7.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.63(s,1H),3.83(t,J＝6.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.50–3.39(m,1H),3.27(dd,J＝11.9,6.6Hz,1H),2.52–2.30(m,4H),1.73–1.54(m,4H)。C23H27N4O2S+的ESI-TOF m/z计算值：423.2，实测值423.1。
化合物25：78mg(43％的收率，96％ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.80(s,1H),6.64(s,1H),3.76(t,J＝6.9Hz,1H),3.67(s,3H),3.46–3.33(m,1H),3.25(dd,J＝11.8,6.6Hz,1H),2.46–2.26(m,4H),1.69–1.54(m,4H)。C23H27N4O2S+的ESI-TOF m/z计算值：423.2，实测值423.1。
使用与实施例1-2中的程序类似的程序，使用适当的起始材料和试剂合成以下化合物。
Figure BDA0004099983690000861
/>
Figure BDA0004099983690000871
a[M-(CH3)2N]+；b[M+e-]-1
II：生物学测定
实施例A-1：重组cryAB(R120)的动力学浊度聚集测定
将重组cryAB(R120G)蛋白在测定缓冲液(50mM Tris，100mM NaCl，5mM DTT，0.01％Triton X-100，0.05％PEG-8000)中稀释至100μM。将化合物以10mM溶解在DMSO中，然后典型地在DMSO中稀释至2.5mM，并且根据需要连续稀释2倍。向384孔黑色微板中一式四份地添加81μL测定缓冲液，随后添加15μL蛋白质溶液和4μL化合物以得到在4％DMSO中的15μMcryAB(R120G)蛋白质的最终浓度。将测定板在平板读数器(plate reader)中在42℃下孵育，并且经由每3.5分钟在550nm下的吸光度读取持续4小时，在读取之间进行轨道振荡。在各种浓度的化合物下测量蛋白质聚集的抑制％。N.D.是未确定。
以各种浓度的所选择的化合物的结果列于以下表中。
Figure BDA0004099983690000881
/>
Figure BDA0004099983690000891
/>
Figure BDA0004099983690000901
/>
Figure BDA0004099983690000911
所选择的化合物的IC50值列于以下表中。
Figure BDA0004099983690000912
aA≤10.0μM<B≤50.0μM<C≤100μM
实施例A-2：CryAB结合测定
使用直接结合测定通过微量热泳(MicroScale Thermophoresis)确定亲和力。简言之，用Cy5染料将含有E117C突变的αB晶状体蛋白的α-晶状体蛋白结构域烷基化，并且在pH 8的Tris缓冲液(含有0.1％PEG-8000，0.05％Tween-20和5％DMSO)中监测100nM蛋白的结合。结合测定通过滴定针对染料标记的蛋白质的混合物的配体并且监测指示结合的荧光变化来进行。基于观察到的每种化合物滴定的荧光测量，使用质量作用定律方程来计算KD。
所选择的化合物的结果列于以下表中。
化合物编号 Kd a
10 B
24 A
25 B
91 A
93 A
aA≤10.0μM＜B≤50.0μM＜C≤100μM
实施例A-3：老花眼的治疗
在LogMAR测试中基于受损的近距视敏度鉴别一组5名患有老花眼的患者。患者每周用本文所描述的化合物的组合物治疗。每月，在LogMAR测试上测量每名患者的近距视敏度。将治疗后每名患者的近距视敏度与其治疗前的视敏度进行比较。
实施例A-4：近距视觉敏锐度丧失的治疗
基于LogMAR测试中的表现，鉴别了一组超过40岁年龄并且无老花眼临床体征的5名患者。患者每天用含有本文所描述的化合物的组合物的滴眼剂治疗。每6个月，在LogMAR测试上测量每名患者的近距视敏度。将每名患者的近距视敏度与其治疗前的视敏度进行比较。

Claims (55)

1.一种化合物，其由式(I)的结构：
Figure FDA0004099983680000011
或其药学上可接受的盐表示，其中：
RA是任选地取代的双环杂芳基，其中RA上的取代基独立地选自Ra；
每个Ra独立地选自：
卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-NR12SO2R12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C10碳环和3元至10元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
RB是任选地取代的双环杂芳基，其中RB上的取代基独立地选自Rb；
每个Rb独立地选自：
卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2、-NR12SO2R13、-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C10碳环和3元至10元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R1选自氢；和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R2和R3独立地选自氢；和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
或R1和R2与它们所附接的介于中间的原子一起形成5元至8元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
或R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成4元至10元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
R4、R5和R6独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR11、-C(＝O)N(R10)2和-N(R10)2；和C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R9独立地选自卤素、＝O、＝S、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-OC(＝O)R12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)OR12、-OC(＝O)OR12、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环；
每个R10独立地选自氢；和C1-C6烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R11独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；
每个R12独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环；
和
每个R13独立地选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环。
2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中RA是任选地取代的9元或10元双环杂芳基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中RA是任选地取代的吲哚基、任选地取代的异吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡咯并吡啶基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的咪唑并嘧啶基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噁唑基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的苯并噁二唑基、任选地取代的苯并噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、任选地取代的喹喔啉基、或任选地取代的喹唑啉基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。
4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中RA是任选地取代的吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡咯并吡啶基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的喹啉基、或任选地取代的咪唑并嘧啶基，其中RA上的取代基独立地选自Ra。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或盐，其中：
RA是
Figure FDA0004099983680000031
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X1、X2、X3、X4和X5中的0、1、或2个是N；
R7选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
6.如权利要求5所述的化合物或盐，其中所述式(I)的化合物由式(II)：
Figure FDA0004099983680000041
或其药学上可接受的盐表示，其中：
X1、X2、X3、X4和X5独立地选自CR8和N，其中X1、X2、X3、X4和X5中的0或1个是N；
R7选自：
氢；和
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-SO2R13和-SO2N(R12)2；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
7.如权利要求1-6所述的化合物或盐，其中RB是任选地取代的9元或10元双环杂芳基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。
8.如权利要求1-7所述的化合物或盐，其中RB是任选地取代的吲哚基、任选地取代的异吲哚基、任选地取代的吲唑基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的氮杂吲哚基、任选地取代的吡唑并嘧啶基、任选地取代的咪唑并嘧啶基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噁唑基、任选地取代的苯并异噁唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的苯并噁二唑基、任选地取代的苯并噻二唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、任选地取代的喹喔啉基、或任选地取代的喹唑啉基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。
9.如权利要求8所述的化合物或盐，其中RB是任选地取代的吲哚基、任选地取代的苯并咪唑基、任选地取代的苯并噻唑基、任选地取代的喹啉基、任选地取代的异喹啉基、或任选地取代的吲唑基，其中RB上的取代基独立地选自Rb。
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或盐，其中：
RB是
Figure FDA0004099983680000051
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、2、或3个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；
R14选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
11.如权利要求10所述的化合物或盐，其中所述式(I)或式(II)的化合物由式(III)：
Figure FDA0004099983680000061
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0或1个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；
R14选自：
氢；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-SO2R13和-SO2N(R12)2；和
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
12.如权利要求11所述的化合物或盐，其中所述式(III)的化合物由式(IIIa-3)：
Figure FDA0004099983680000071
或其药学上可接受的盐表示。
13.如权利要求11所述的化合物或盐，其中所述式(III)的化合物由式(IIIb-3)：
Figure FDA0004099983680000081
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1和Y2中的0或1个是N。
14.如权利要求11所述的化合物或盐，其中所述式(III)的化合物由式(IIIc-3)：
Figure FDA0004099983680000082
或其药学上可接受的盐表示。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或盐，其中R2和R3独立地选自氢；C1-C6烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中R2和R3独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C6碳环和3元至6元杂环。
17.如权利要求16所述的化合物或盐，其中R2和R3独立地选自C1-C6烷基。
18.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或盐，其中R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成4元至8元杂环，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
19.如权利要求18所述的化合物或盐，其中R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成4元至8元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中R2和R3与它们所附接的介于中间的原子一起形成任选地取代的氮杂环丁烷基、任选地取代的吡咯烷基、任选地取代的哌啶基、任选地取代的吗啉基、或任选地取代的四氢呋喃并吡咯基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或盐，其中R1选自氢；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R1选自氢；和C1-C6烷基。
23.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R1是氢。
24.如权利要求1-14中任一项所述的化合物或盐，其中R1和R2与它们所附接的介于中间的原子一起形成5元至8元杂环烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
25.如权利要求24所述的化合物或盐，其中所述式(III)的化合物由式(IIId-3)：
Figure FDA0004099983680000101
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1和Y2中的0或1个是N；和
k是1、2、3、或4。
26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中k是1或2。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物或盐，其中R4、R5和R6独立地选自：氢、-OR11和-N(R10)2；和C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物或盐，其中R4、R5和R6各自是氢。
29.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或盐，其中所述式(I)或式(II)的化合物由式(IV)：
Figure FDA0004099983680000102
或其药学上可接受的盐表示。
30.如权利要求29所述的化合物或盐，其中所述式(IV)的化合物由式(IVa)：
Figure FDA0004099983680000111
或其药学上可接受的盐表示，其中：
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5独立地选自CR15和N，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6中的0、1、2、或3个是N；并且其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5和Y6之一是与分子的其余部分的附接点；
R14选自：
氢；
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和3元至6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)N(R12)2、-NR12C(＝O)R12、-NR12C(＝O)N(R12)2、-SR12、-S(＝O)R13、-SO2R13、-SO2N(R12)2和-NO2；
C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代；和
C3-C6环烷基和4-6元杂环烷基，其中的每一个任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
31.如权利要求30所述的化合物或盐，其中所述式(IVa)的化合物由式(IVb)：
Figure FDA0004099983680000121
或其药学上可接受的盐表示。
32.如权利要求5-31中任一项所述的化合物或盐，其中R7选自：
氢；和
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
33.如权利要求32所述的化合物或盐，其中R7选自：氢和C1-C6烷基。
34.如权利要求33所述的化合物或盐，其中R7选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
35.如权利要求34所述的化合物或盐，其中R7选自氢和甲基。
36.如权利要求5-35中任一项所述的化合物或盐，其中每个R8独立地选自：
氢、卤素、-CN和-OR13；和
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
37.如权利要求36所述的化合物或盐，其中每个R8独立地选自氢、卤素、-CN、-OR13、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和C1-C6羟基烷基。
38.如权利要求37所述的化合物或盐，其中每个R8独立地选自氢、卤素、-CN、-OR13和C1-C6烷基。
39.如权利要求10-38中任一项所述的化合物或盐，其中每个R15独立地选自：
氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、-C(＝O)OR12和-NR12SO2R13；和
C1-C6烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中每个R15独立地选自氢、卤素、-CN、-OH、-OR13、-N(R12)2、C1-C6烷基和C1-C6氟烷基。
41.如权利要求10-40中任一项所述的化合物或盐，其中R14选自：
氢；和
C1-C3烷基，其任选地被一个或多个独立地选自R9的取代基取代。
42.如权利要求41所述的化合物或盐，其中R14选自氢和C1-C3烷基。
43.如权利要求42所述的化合物或盐，其中R14选自氢和甲基。
44.如权利要求43所述的化合物或盐，其中R14是氢。
45.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0004099983680000141
/>
Figure FDA0004099983680000151
/>
Figure FDA0004099983680000161
/>
Figure FDA0004099983680000171
/>
Figure FDA0004099983680000181
或其药学上可接受的盐。
46.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0004099983680000182
/>
Figure FDA0004099983680000191
/>
Figure FDA0004099983680000201
或其药学上可接受的盐。
47.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0004099983680000211
或其药学上可接受的盐。
48.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：
Figure FDA0004099983680000212
/>
Figure FDA0004099983680000221
或其药学上可接受的盐。
49.一种药物组合物，其包含权利要求1-48中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
50.一种用于治疗或预防受试者中的眼科疾病的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的眼睛施用权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求49所述的药物组合物。
51.如权利要求50所述的方法，其中所述眼科疾病是近视力障碍。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述近视力障碍是白内障或老花眼。
53.一种在有此需要的受试者中将α-晶状体蛋白的聚集减少至少5％的方法，所述方法包括向所述有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求49所述的药物组合物。
54.如权利要求53的方法，其中α-晶状体蛋白的聚集被减少至少10％。
55.如权利要求54的方法，其中α-晶状体蛋白的聚集被减少至少20％。
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