JP5132864B2 - ４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリンおよびその使用方法 - Google Patents

４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリンおよびその使用方法 Download PDF

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Description

【０００１】
発明の分野
本発明は、様々な神経および精神障害の治療のための、化合物、組成物、および方法に関する。特に、本発明は、化合物が新規４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリン誘導体である、そのような化合物、組成物および方法に関する。
【０００２】
発明の背景
様々な神経および精神障害、例えば、注意欠陥多動性障害（「ADHD」）の治療は、治療のために用いられる化合物に適当な選択性が欠けている、例えば、化合物が一定の神経化学物質を選択的に阻止して、他は阻止しないという能力がないことによると考えられるいくつかの副作用によって特徴付けられる。例えば、ADHDは学齢期の小児の3〜6％が罹患している疾患で、一定の割合の成人でも認められている。学校および仕事での妨害動作の他に、ADHDはその後の不安障害、うつ、行為障害および薬物乱用の発症についての重大な危険因子である。現在の治療法は精神刺激薬を必要とするため、またかなりの数の患者（30％）は刺激薬に抵抗性であるか、またはその副作用に耐容できないため、ADHDを治療し、抵抗性または副作用の問題がない、新しい薬物または薬物群が必要とされている。加えて、ADHD治療のための現在最良の薬物であるメチルフェニデートは、いくつかの副作用を引き起こす。それらには、食欲不振、不眠、および神経過敏、チック、ならびに交感神経系の活性化から派生する血圧および心拍数上昇が含まれる。メチルフェニデートは、ノルエピネフリン輸送体蛋白質よりもドーパミン輸送体蛋白質に対する高い選択性（DAT／NET Ki比0.1）も有しており、これによって嗜癖傾向につながることもあり、最適な効果を得るには1日に複数回の投与を必要とする。
【０００３】
本発明は、その新規４−フェニルテトラヒドロイソキノリン誘導体によってそのような公知の治療の代替法を提供し、この化合物は当技術分野のどこにも記載されていない。例えば、米国特許第3,947,456号（第'456号特許）は、下記の式の４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリンを記載しており：
Figure 0005132864
式中Ｒはヒドロキシまたは低級アルコキシであるが；第'456号特許はこの位置に他の基はまったく記載しておらず、ましてや本明細書において提供される化合物の（Ｒ４）の位置に置換基は示されていない。フェニル置換テトラヒドロイソキノリンは、モンデシュカ（Mondeshka）ら（Il Farmaco、1994、49 p.475〜481）にも記載されている。しかし、それに記載の化合物は本明細書において提供されるものではない。
【０００４】
発明の概要
本発明は、下記の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、およびＩＩＩＢの化合物を提供する：
Figure 0005132864
Figure 0005132864
Figure 0005132864
Figure 0005132864
Figure 0005132864
Figure 0005132864
式中、Ｒ１〜Ｒ１３は本明細書に記載のとおりである。一つの態様において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ３は、その各出現時に独立にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または1から3個のＯＲ８もしくはＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨであるか、またはその各出現時にハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキルから選択され、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、その各出現時にＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、および、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ８、または−ＮＲ８Ｒ９で1〜3回任意に置換されているフェニルから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されており；あるいはＲ５およびＲ６は−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｏ−であってもよく；かつ、Ｒ７〜Ｒ１３、ｎ、およびＸは本明細書に記載のとおりである。
【０００５】
本明細書において提供される化合物は、ノルエピネフリン、ドーパミン、およびセロトニンの再取り込みを特定の選択性比で、例えば、ドーパミン輸送体（DAT）蛋白質またはセロトニン輸送体（SERT）蛋白質よりもノルエピネフリン輸送体（NET）蛋白質に対して選択的に阻止する。したがって、化合物は様々な神経および精神障害を選択的に治療するために有用である。
【０００６】
同様に、薬学的に許容される担体および式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物の治療上有効な量を含む薬学的組成物も、本明細書において提供される。さらに、注意欠陥多動性障害、不安、うつ、外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、禁煙、パニック発作、パーキンソン病および恐怖症からなる群より選択される神経または精神障害に苦しめられている哺乳動物を治療する方法であって、哺乳動物に前述の薬学的組成物を投与する段階を含む方法も提供される。
【０００７】
発明の詳細な説明
本発明は、下記の式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡ、またはＩＩＩＢの化合物を提供する：
Figure 0005132864
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Figure 0005132864
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Figure 0005132864
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式中：
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキルおよびベンジルからなる群より選択され、そのそれぞれは、各出現時にＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８および−ＮＲ８Ｒ９から独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３はＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ただしＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルは、各出現時にＯＲ８およびＮＲ８Ｒ９から独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、その各出現時にＨ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＯ２、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキルからなる群より独立に選択され、ただしＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、各出現時にＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、およびフェニルから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されており、かつフェニルは、各出現時にハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ８、および−ＮＲ８Ｒ９から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており；
またはＲ５およびＲ６は−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｏ−であり；
Ｒ７はＨ、ハロゲンおよびＯＲ１０からなる群より選択され；
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキルアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、フェニルおよびベンジルからなる群より独立に選択され、ただしフェニルおよびベンジルは、各出現時にハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているか、またはＲ８およびＲ９はそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリン環を形成し；
Ｒ１０はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ただしフェニルおよびベンジルは、各出現時にハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ１１はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキル、フェニルおよびベンジルからなる群より選択され、ただしフェニルおよびベンジルは、各出現時にハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されているか、またはＲ８およびＲ９もしくはＲ１０およびＲ１１の一方だけが、それらが結合している窒素と一緒になってピペリジン、ピロリジン、ピペライン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリン環を形成するとの条件で、Ｒ１０およびＲ１１はそれらが結合している窒素と一緒になってピペリジン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、もしくはチオモルホリン環を形成し；
Ｒ１２はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびフェニルからなる群より選択され；
Ｘは、化合物が式（ＩＡ）のものであるとき、ＸはＮＲ１３ではないとの条件で、Ｏ、ＮＲ１３およびＳからなる群より選択され；
Ｘを含む環はフラン、ピロール、チオフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロピロール、およびジヒドロチオフェンから選択され；
ｎは0、1、または2であり；かつ
Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群より選択され、ただしＣ１〜Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフェニルは、各出現時にハロゲン、−ＮＨ２、−ＯＨ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されている。
【０００８】
「アルキル」とは、分枝している、または分枝していない、明記された数の炭素原子を有する、飽和炭化水素鎖を意味する。「アルケニル」とは、エテニル、プロペニルなどの、直鎖または分枝いずれかの構造で、鎖のいかなる安定な点でも生じうる、一つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を意味する。「アルキニル」とは、エチニル、プロピニルなどの、直鎖または分枝いずれかの構造で、鎖のいかなる安定な点でも生じうる、一つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する炭化水素鎖を意味する。「アルコキシ」とは、酸素架橋を通じて結合された、明記された数の炭素原子のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどの、単環式、二環式、または多環式環構造を含む飽和環基を意味する。「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。「ハロアルキル」とは、一つまたは複数のハロゲンで置換され、明記された数の炭素原子を有する、分枝および直鎖両方のアルキルを意味する。「ハロアルコキシ」とは、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を意味する。
【０００９】
「置換された」または原子の「置換」とは、指定の原子上の一つまたは複数の水素が、指定の原子の通常の原子価を越えないことを条件に、示された群から選択されたもので置き換えられていることを意味する。「無置換」原子はそれらの原子価によって規定される水素原子をすべて持っている。置換基がケト（すなわちＣ＝Ｏ）である場合、原子上の二つの水素が置き換えられる。置換基および／または可変部の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度となるまでの単離、および有効な治療薬への調合に耐えるのに十分強い化合物を意味する。
【００１０】
本発明の一つの態様は、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり；Ｒ３は、その各出現時に独立にＨ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、または1から3個のＯＲ８もしくはＮＲ８Ｒ９で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨであるか、またはその各出現時にハロゲン、−ＯＲ１０、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキルから選択され、かつＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ４〜Ｃ７シクロアルキルアルキルのそれぞれは、その各出現時にＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９、および、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ８、または−ＮＲ８Ｒ９で1〜3回任意に置換されているフェニルから独立に選択される1から3個の置換基で任意に置換されており；あるいはＲ５およびＲ６は−Ｏ−Ｃ（Ｒ１１）２−Ｏ−であってもよく；かつ、Ｒ７〜Ｒ１３、ｎ、およびＸは前述のとおりである、化合物である。
【００１１】
これらの態様内で、化合物のいかなる一つの位置においても、特定の置換基の選択は、同じ化合物の別の位置における置換基の選択に必ずしも影響をおよぼすことはない−すなわち、本明細書において提供される化合物は、任意の位置で任意の置換基を有する。例えば、前述のとおり、Ｒ１は好ましくは、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１をＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルのどの一つとして選択しても、Ｒ２の選択を、特にＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルのいずれか一つに制限することはない。それよりも、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６アルキルのいずれかのＲ１に対し、Ｒ２はＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル、またはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６シクロアルキル、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６ハロアルキルのいずれかである。同様に、Ｒ２をＨ、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６アルキル、またはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６シクロアルキル、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、もしくはＣ６ハロアルキルのどの一つに選択しても、Ｒ３の選択を、特にその構成メンバーのいずれか一つに制限することはない。
【００１２】
もう一つの態様において、Ｒ１はメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；Ｒ２はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、およびＲ３はＨ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで、ただしＣ１〜Ｃ６アルキルは1〜3個のＯＲ８で任意に置換されており；Ｒ４およびＲ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１１、−ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで、ただしＣ１〜Ｃ６アルキルは前述のとおりに任意に置換されており；かつＲ７〜Ｒ１３およびＸは前述のとおりである。さらにもう一つの態様において、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２およびＲ３はＨであり；Ｒ４およびＲ５およびＲ６はそれぞれ独立にＨ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；Ｒ７はＨ、Ｆ、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；かつＲ８〜Ｒ１３およびＸは前述のとおりである。
【００１３】
一つの態様において、化合物は、例えば、下記の表Ｉ〜ＶＩＡに記載の化合物を含むが、これらに限定されることはない。すなわち、そのような化合物は下記の式を有するものを含む（表１〜１Ｂ参照）。
Figure 0005132864
式中、酸素を含む環は飽和または不飽和のいずれかであり、Ｒ４はＨ、ＣｌまたはＦであり、Ｒ５はＨ、ＦまたはＭｅであり、かつＲ６はＨまたはＦである。
【００１４】
もう一つの態様において、化合物は下記の式を有するものを含む（表２〜２Ｂ参照）。
Figure 0005132864
式中、ＸはＯ、ＳまたはＮであり、Ｘを含む環は飽和または不飽和のいずれかであり、Ｒ３はＨ、Ｍｅ、ＥｔまたはＭｅＯＨであり、Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨ、ＦまたはＣｌであり、Ｒ５はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり、かつＲ１３がある場合には、これはＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらにもう一つの態様において、化合物は下記の式を有するものを含む（表３〜３Ａ参照）。
Figure 0005132864
式中、ＸはＯまたはＮであり、Ｘを含む環は飽和または不飽和のいずれかであり、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであり、かつＲ１３がある場合には、これはＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１５】
さらにもう一つの態様は、下記の式を有する化合物を含む（表４〜４Ｂ参照）。
Figure 0005132864
式中、ＸはＯまたはＮであり、Ｘを含む環は飽和または不飽和のいずれかであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨ、Ｃｌ、ＦまたはＢｎであり、Ｒ６はＨ、ＣｌまたはＦであり、かつＲ１３はＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらにもう一つの態様は下記の式を有する化合物を含む（表５参照）。
Figure 0005132864
式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｘを含む環は飽和または不飽和のいずれかであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨ、Ｃｌ、ＦまたはＯＭｅであり、Ｒ６はＨ、ＣｌまたはＦであり、かつＲ１３はＣ１〜Ｃ６アルキルである。さらにもう一つの態様において、化合物は下記の式を有するものを含む（表６〜６Ａ参照）。
Figure 0005132864
式中、ＸはＯであり、Ｘを含む環は飽和または不飽和のいずれかであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５はＨまたはＦであり、Ｒ６はＨまたはＦである。
【００１６】
本発明の化合物の各立体異性体も本明細書において提供される。すなわち、化合物は一つまたは複数の不斉中心または面を有していてもよく、化合物のすべてのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ体は本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も化合物に存在することができ、そのような安定な異性体はすべて、本発明において企図される。化合物はラセミ体で、または例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィもしくは化学的分割により、光学的に純粋な形のいずれかで単離される。
【００１７】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩も本明細書において提供される。これに関して、「薬学的に許容される」なる語句は、健全なる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、ヒトおよび動物の組織に接触しての使用に適し、妥当な利益／危険比に見合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味するために用いられる。「薬学的に許容される塩」とは、親化合物がその酸性または塩基性塩を生成することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；などが含まれるが、これらに限定されることはない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。そのような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００１８】
本発明の化合物のプロドラッグも本明細書において提供される。そのような「プロドラッグ」は、本発明の化合物、およびプロドラッグが投与された被検者における毒性に最も関係していそうな親化合物の部分がそのような作用を引き起こすのを阻止するように、親化合物に共有結合された部分を含む化合物である。しかし、プロドラッグはまた、親化合物の治療効果を不当に低下させることなく、これを遊離させるような様式で、被検者において切断される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳動物被検者に投与された時に、切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を生じる任意の基に結合されている化合物を含む。プロドラッグの例には、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物のアルコールおよびアミン官能基の、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００１９】
放射性同位体標識化合物、すなわち記載された一つまたは複数の原子が、その原子の放射性同位体（例えば、Ｃは１４Ｃまたは１１Ｃによって置き換えられ、Ｈは３Ｈまたは１８Ｆによって置き換えられる）で置き換えられた化合物も、本明細書において提供される。そのような化合物は様々な用途の可能性、例えば、医薬品候補の神経伝達物質蛋白質に結合する能力を調べる際の標準および試薬として、またはインビボもしくはインビトロで生体受容体に結合された本発明の化合物を撮像するための用途を有する。
【００２０】
本発明は、特に、化合物の治療上有効な量および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む、本明細書に記載の化合物を含む組成物を提供する。「治療上有効な量」は、被検者がそのために治療を受けている特定の状態を、改善、軽減、阻害または予防するために有効な化合物の任意の量である。そのような量は一般に、評価および説明するための本明細書の記載があれば、十分に当業者の範囲内である、いくつかの因子によって変動する。そのような因子には：特定の被検者と、その年齢、体重、身長、全身健康状態および既往歴；用いる特定の化合物と、調合されている担体、および選択された投与経路；ならびに治療している状態の性質および重症度が含まれるが、これらに限定されることはない。治療上有効な量は、最適および最適以下の用量を含み、当業者には公知の様々な方法で、例えば、特定の状態に苦しめられている動物に特定の薬剤の様々な量を投与し、次いで動物が受けた相対的な治療上の利益を調べることによって、決定することができる。前記の量は一般に、治療を受けている被検者の体重1kgあたり約0.001mgから約1000mg、より典型的には体重1kgあたり約0.1から約200mgの範囲である。これらの量は治療を監督している当業者に許容される、いかなる投与法に従っても投与することができる。
【００２１】
「薬学的に許容される担体」は、ヒトへの治療化合物の投与のために当技術分野において一般に認められている媒質である。そのような担体は一般に、評価および説明するために、十分に当業者の範囲内である、いくつかの因子に従って調合される。そのような因子には：調合される活性物質のタイプと性質；物質を含む組成物が投与される被検者；組成物の所期の投与経路；および標的とされる治療適応症が含まれるが、これらに限定されることはない。薬学的に許容される担体には、水性および非水性両方の液体媒質、ならびに様々な固体および半固体剤形が含まれる。そのような担体は、活性物質に加えて、いくつかの異なる成分および添加物を含むことができ、そのような追加の成分は、当業者には公知の様々な理由、例えば、活性物質の安定化のために、調合物中に含まれる。適当な薬学的に許容される担体、およびそれらの選択に関与する因子の説明は、容易に入手できる様々な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、ペンシルバニア州イーストン、1985に見られ、その内容は参照として本明細書に組み込まれる。
【００２２】
本発明の化合物は、例えば、水性デキストロースおよび食塩水溶液などの様々な水性媒質中で、非経口的に投与される。グリコール溶液も有用な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤、および必要があれば緩衝物質を含む。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または組み合わせのいずれかで、適当な安定化剤である。クエン酸およびその塩、ならびにEDTAも用いられる。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤も含むことができる。
【００２３】
または、化合物は、カプセル剤、錠剤および散剤などの固体剤形で；またはエリキシル、シロップ、および／もしくは懸濁剤などの液体剤形で、経口投与される。ゼラチンカプセルを用いて、活性成分、および乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ステリックアシッド（steric acid）、またはセルロース誘導体などであるが、これらに限定されることはない、適当な担体を含むことができる。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠剤を作ることもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも、医薬品を一定期間持続的に放出するための徐放性製剤として製造することができる。圧縮錠剤は不快な味をマスクするために糖衣もしくはフィルムコーティングすることができ、または大気から活性成分を保護するため、もしくは消化管内で錠剤の選択的崩壊を可能にするために用いることができる。
【００２４】
本発明の化合物は、類似の障害の治療のために利用可能な他の化合物に比べて、特に有利な治療指数を提供する。理論によって制限されることなく、これは、少なくとも部分的には、化合物が他の神経伝達物質輸送体に比べてノルエピネフリン輸送体蛋白質（NET）に選択的であることが原因であると考えられる。結合親和性は、当業者には公知のいくつかの手段、例えば、下記の実施例の項に記載のものによって示されるが、これらに限定されることはない。
【００２５】
要するに、例えば、輸送体蛋白質を発現する細胞、例えば、HEK293細胞由来の蛋白質含有抽出物を、蛋白質に対する放射性同位体標識されたリガンドと共にインキュベートする。放射性同位体標識リガンドの蛋白質への結合は、他の蛋白質リガンド、例えば、本発明の化合物存在下で可逆的である。そのような可逆性は、以下に記載のとおり、蛋白質に対する化合物の結合親和性（Ki）を測定する手段を提供する。化合物のKi値が高いほど、その化合物はKi値が低い化合物よりも蛋白質への結合親和性が小さいことを示しており、反対に、Ki値が低いほど、結合親和性が大きいことを示している。
【００２６】
したがって、化合物の選択性が高い蛋白質に対してはKiがより低く、化合物の選択性が低い蛋白質に対してはKiがより高いということは、蛋白質に対する化合物の選択性の差を示している。したがって、蛋白質Ｂに比べて蛋白質Ａに対する化合物のKi値の比が高いほど、後者よりも前者に対する化合物の選択性が大きい（後者は化合物のKi値がより高く、前者はKi値がより低い）。本明細書において提供される化合物は、それらのノルエピネフリン輸送体蛋白質（NET）への結合のKiと、他の輸送体蛋白質、例えば、ドーパミン輸送体（DAT）およびセロトニン輸送体（SERT）への結合のKiとの比によって示されるとおり、NETに対して選択性を有するため、治療のための使用中に引き起こす副作用が少ない。一般に、本発明の化合物はDAT／NETのKi比約≧2：1を有し、同様にSERT／NET比約≧5：1を有する。
【００２７】
さらに、NEおよびDA輸送体での化合物の活性のインビボ評価は、例えば、テトラベナジン（TBZ）の鎮静作用を妨げる化合物の能力を調べることによる（例えば、G.スティール（G. Stille）、Arzn. Forsch. 1964、14、534〜537を参照されたく、その内容は参照として本明細書に組み込まれる）。無作為化および暗号化した用量の試験化合物をマウスに投与し、同様にテトラベナジンも投与する。次いで、薬物投与後、規定の間隔で、テトラベナジンによるマウスの探査行動消失および下垂症について評価する。探査行動は、例えば、マウスを円の中心に置き、次いでマウスが円の周囲を横切るのにかかった時間の量を測定することによって評価する。一般に、マウスが横切るのにかかった時間が長いほど、探査行動の消失が大きい。さらに、マウスの瞼が少なくとも50％閉じれば、下垂症であると考えられる。対照群（媒体により処置）マウスの95％よりも多くが探査行動消失および下垂症を示すと予想される。次いで、化合物関連の活性を、テトラベナジン攻撃用量に反応しないマウスのパーセンテージで計算し、治療のためにより有効な化合物は、探査行動消失および下垂症を減少させる能力が高いと予想される。
【００２８】
したがって、本明細書において提供される薬学的組成物は、様々な神経および精神障害に苦しめられている被検者の治療であって、被検者に本明細書において提供される薬学的組成物の一定用量を投与することによる治療において有用である。前記の障害には、注意欠陥多動性障害、不安、うつ、外傷後ストレス障害、核上麻痺、摂食障害、強迫性障害、痛覚脱失、禁煙、パニック発作、パーキンソン病および恐怖症が含まれるが、これらに限定されることはない。本明細書において提供される化合物は、少なくとも部分的には、それらが一定の神経化学物質の輸送体蛋白質に、他の神経化学物質の輸送体蛋白質よりも大きい親和性で選択的に結合する能力により、これらおよび他の障害の治療において特に有用である。
【００２９】
合成
本発明の化合物は、当業者には理解されるとおり、下記に記載の方法を、合成有機化学の分野において公知の方法、またはその変法と共に用いて調整することができる。好ましい方法には下記に記載の方法が含まれるが、これらに限定されることはない。
【００３０】
本発明の式（Ｉ〜ＩＩＩＢ）の新規テトラヒドロイソキノリン再取り込み阻害剤は、下記に概略を示す一般スキームによって調整することができる（スキーム１〜４）。スキーム１の式（Ｖ）のＲ１−置換Ｎ−ベンジルアミンは市販のものを購入することができ、または単純な還元的アミノ化プロトコルから得ることもできる。したがって、式（ＩＶ）のカルボニル含有化合物を低級アルキルアルコール溶媒（好ましくはメタノールまたはエタノール）中、室温以下の温度で、Ｈ２Ｎ−Ｒ１により処理してもよい。得られるイミンを最も一般的には水素化ホウ素アルカリ土類（好ましくは水素化ホウ素ナトリウム）で還元して、所望のアミン中間体を得ることができ、還元は室温以下で実施するのが最適である。
【００３１】
式（Ｖ）のベンジルアミン中間体を式（ＶＩＩ）の求電子中間体で処理することにより、式（ＶＩＩＩ）のアルキル化生成物が得られる。アルキル化反応は、有機合成の技術者には公知の多様な条件下でおこなうことができる。典型的な溶媒には、アセトニトリル、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、およびエタノールを含む低級アルキルアルコールが含まれる。反応は0℃から用いる溶媒の沸点までの範囲の温度で実施することができる。反応の進行は標準的クロマトグラフィおよび分光法で慣例的にモニターする。アルキル化反応は、任意にピリジン、トリエチルアミン、およびジイソプロピルエチルアミンなどであるが、これらに限定されることはない非求核性有機塩基を添加して行い、反応時間は完了までに1時間から数日まで変動しうる。
【００３２】
前述の式（ＶＩＩ）の求電子中間体は、市販のものを簡便に購入するか、または式（ＶＩ）の任意に置換されたアセトフェノンを、臭素、NBS、またはテトラブチルアンモニウムトリブロミドなどであるが、これらに限定されることはない一般的な臭素化剤で処理して、所望の式（ＶＩＩ）のブロモアセトフェノンを容易に得ることにより調製する。これらの反応は、酢酸または塩化メチレン中、メタノールをトリブロミド試薬のための共溶媒として用い、室温以下の反応温度で最適に行われる。この方法のもう一つの態様は、式（ＶＩＩ）のクロロアセトフェノン化合物の使用を含む。
【００３３】
式（ＶＩ）のアセトフェノンも市販されており、または対応する安息香酸中間体を2化学量論量のメチルリチウムで処理する（例えば、ジョルゲンソン、M.J.（Jorgenson, M.J.）（Organic Reactions、1970、18、p.1）参照）ことを含む、いくつかの公知の方法によって簡便に得られる。または、対応するベンズアルデヒドをアルキル−グリニャール（例えば、ＭｅＭｇＢｒ）またはアルキル−リチウム（例えば、ＭｅＬｉ）求核剤で処理し、続いて通常の酸化を行ってケトンとすることもできる（例えば、ラロック、R.C.（Larock, R.C.）（Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、ニューヨーク、1989、p.604）参照）。
【００３４】
式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＸ）のベンジルアルコールへの還元は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ボラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、および水素化リチウムアルミニウムを含む多くの還元剤によって進行する。還元は、1時間から3日の間、室温または用いる溶媒の還流点までの高温で実施する。ボランを用いる場合、複合体、例えば、ボラン−メチルスルフィド複合体、ボラン−ピペリジン複合体、またはボラン−テトラヒドロフラン複合体として用いることができるが、これらに限定されることはない。当業者であれば、還元剤の最適な組み合わせ、および必要な反応条件を理解すると思われ、またはラロック、R.C.（前記参照）のテキストから指標を探すこともできる。
【００３５】
式（ＩＸ）の化合物は、強酸との短時間の処理によって、本発明のＲ７＝Ｈである式（Ｉｂ）のテトラヒドロイソキノリン化合物へと環化することができる。適当な酸には濃硫酸、ポリリン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が含まれるが、これらに限定されることはない。反応はニートで行うか、または、例えば、塩化メチレンもしくは１，２−ジクロロエタンなどの共溶媒の任意存在下で行う。環化は0℃から用いる溶媒の還流点までの範囲の温度で行うことができる。複素環化学の分野の技術者であれば、これらの条件を容易に理解すると思われ、またはモンデシュカ（Mondeshka）ら（Il Farmaco、1994、49、475〜480）もしくはベンコフ（Venkov）ら（Synthesis、1990、253〜255）の教示を調べることもできる。環化は式（ＩＸ）の化合物を、例えば、三塩化アルミニウムなどの強ルイス酸と、典型的には塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中で処理することによって行うこともできる。当業者であれば、カイザー（Kaiser）ら（J. Med. Chem.、1984、27、28〜35）およびウィリック（Wyrick）ら（J. Med. Chem.、1981、24、1013〜1015）による先行教示を熟知していると思われる。
【００３６】
式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、当業者には公知であるとおり、キラル塩との結晶化によって鏡像異性体として純粋な（Ｒ）および（Ｓ）体として得ることができ、または市販のキラルカラムを用いたキラルHPLCによって単離することもできる。
【００３７】
本発明のスキーム１、３および４のＲ７＝ＯＨである式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、キハラ（Kihara）ら（Tetrahedron、1992、48、67〜78）、およびブロムバーグ（Blomberg）ら（Synthesis、1977、p.18〜30）の教示に従って調整することができる。したがって、環化を受ける芳香環上のオルト−ヨウ化物を有する式（ＶＩＩＩ）のケトン化合物は、低級アルキル（Ｃ１〜６）リチウム塩基（好ましくはｔ−ＢｕＬｉあたはｎ−ＢｕＬｉ）などであるが、これらに限定されることはない強塩基と処理して、予期されるハロゲン−金属交換を行った後、分子内バルビエール環化を行って、Ｒ７＝ＯＨである式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。ジアルキルエーテル（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）などの不活性溶媒が必要不可欠であり、反応温度は副産物を避けるために低く（-78℃から-25℃）維持する。または、ハロゲン−金属交換は、ゼロ価のニッケル存在下で行うこともでき、その場合はＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド（好ましくはジメチルホルムアミド）が理想的な溶媒としてはたらく。この環化は、過剰還元または分子内反応性を避けるために、Ｘ＝Ｂｒの時に最良に実施される。加えて、Ｒ７＝ＯＨである式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物は、容易にアルキル化して（上記参照）Ｒ７＝ＯＲ１０である式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物とすることもできる。最後に、Ｒ７＝ＯＨである式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物をハロゲン化試薬または具体的には、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（DAST）などであるが、これらに限定されることはないフッ素化試薬とさらに処理して、容易にＲ７＝Ｆである式（Ｉ〜ＩＩＩ）の化合物が得られる。さらに詳細な参考は、ハドリッキー（Hudlicky）（Organic Reactions、1985、35、p.513〜637）から得ることができる。
【００３８】
式（ＩＶ）の前駆化合物に関して、市販されていないこのような試薬については、他の市販の化合物または当技術分野において公知の化合物からの多くの合成経路が存在し、これらは有機合成の分野の技術であれば容易に明らかになると思われる。限定されることなく、代表的方法をスキーム２に示しており、ここで式（Ｘ）のアリルアルコールは容易にオゾン分解を受け、続いてジメチルスルフィドなどであるが、これらに限定されることはない試薬による還元的後処理を行ってラクトールを得、これを広範囲の条件下で弱酸と処理して式（ＸＩ）のベンゾフランを得る。エステルからアルデヒドへの官能基相互変換の方法は、当業者には容易に明らかになると思われ、式（ＩＶ）の標的を提供する。
【００３９】
さらに、スキーム３の式（ＸＩＩ）およびスキーム４の式（ＸＩＩＩ〜ＸＩＶ）の環化前アミノアルコールは、スキーム１の式（ＩＸ）の環化前アミノアルコールの調製に関する前述の方法と全く同様の様式で合成する。同じく前述のとおり、スキーム３の式（ＸＩＩ）およびスキーム４の式（ＸＩＩＩ〜ＸＩＶ）の環化前アミノアルコールは、前述のとおりに環化してスキーム３の式（Ｉａ）およびスキーム４の式（ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ）の標的テトラヒドロイソキノリンを得ることもできる。当業者であれば、式（ＸＩＩＩ〜ＸＩＶ）の化合物の環化によって、位置異性テトラヒドロイソキノリンが得られることを容易に理解すると思われる。
【００４０】
本発明の他の態様において、式（Ｉ〜ＩＩＩ）の不飽和フラン、インドール、およびチオフェンテトラヒドロイソキノリンを部分的に還元して、対応する式（Ｉ〜ＩＩＩ）のジヒドロフラン、ジヒドロインドール、およびジヒドロチオフェンテトラヒドロイソキノリンとすることもできる。還元は、水素存在下、大気圧または高圧のいずれかで、メタノール、エタノール、および酢酸エチルなどであるが、これらに限定されることはない広範囲の溶媒中で実施される。反応は、パラジウム、白金、またはロジウムなどであるが、これらに限定されることはない金属触媒存在下で最適に行われる。水素添加の最適条件は、当業者には容易に理解されると思われる。または、ラロック、R.C.（Comprehensive Organic Transformations、VCH Publishers、ニューヨーク、1989、p.6）のテキストを調べることもできる。
【００４１】
前述の複素環の部分的還元が、側鎖アリール置換基（例えば、Ｃｌ）の同時水素化分解により不可能な場合（Ｒ７＝Ｈである化合物Ｉｂ）、複素環部分（すなわち、ベンゾフラン、インドールまたはチオフェン）を合成のより早い段階（スキーム１，中間体（Ｖ））で還元し、次いでスキーム１に概略を示したものと同じ方法により、側鎖アリール（ＶＩＩ）を導入する必要がある。
【００４２】
上で引用した開示の内容は、参照として本明細書に組み込まれる。
【００４３】
スキーム１
Figure 0005132864
【００４４】
スキーム２
Figure 0005132864
【００４５】
スキーム３
Figure 0005132864
【００４６】
スキーム４
Figure 0005132864
【００４７】
本発明は、下記の実施例の項を参照することによって、よりよく理解されると思われる。しかし、当業者であれば、実施例は添付の特許請求の範囲の定義のとおり、本発明を単に例示しているにすぎないことを容易に理解すると思われる。
【００４８】
実施例
下記の表Ｉ〜ＶＩＡに挙げた化合物（実施例１〜１３１）は前述の合成スキームに従って調製され、表に示した融点を有する。化合物がオイルまたは固体である場合、表にそのように示しており、化合物が固体である場合、塩の形を示している。
【００４９】
Figure 0005132864
表Ｉ
Figure 0005132864
【００５０】
表ＩＢ−鏡像異性体として純粋な化合物（表Ｉの一般構造に基づく）
Figure 0005132864
【００５１】
Figure 0005132864
表ＩＩ
Figure 0005132864
Figure 0005132864
【００５２】
表ＩＩＡ（表ＩＩに示したものと同じ一般構造）
Figure 0005132864
【００５３】
表ＩＩＢ−鏡像異性体として純粋な化合物（表ＩＩに示した一般構造に基づくが、（Ｒ）−または（Ｓ）−絶対配置を有する）
Figure 0005132864
（欄外）
*その他−鏡像異性体Ａはキラル逆相HPLCカラム（市販のカラム）から溶出された第一の立体異性体を示す；鏡像異性体Ｂは溶出された第二の化合物を示す。
【００５４】
Figure 0005132864
表ＩＩＩ
Figure 0005132864
【００５５】
表ＩＩＩＡ（表ＩＩＩに示したものと同じ一般構造）
Figure 0005132864
【００５６】
Figure 0005132864
表ＩＶ
Figure 0005132864
【００５７】
表ＩＶＡ（表ＩＶに示したものと同じ一般構造）
Figure 0005132864
【００５８】
表ＩＶＢ−鏡像異性体として純粋な化合物（表ＩＶに示した一般構造に基づく）
Figure 0005132864
【００５９】
Figure 0005132864
表Ｖ
Figure 0005132864
【００６０】
Figure 0005132864
表ＶＩ
Figure 0005132864
【００６１】
表ＶＩＡ（表ＶＩに示したものと同じ一般構造）
Figure 0005132864
【００６２】
実施例５
ステップＡ：ベンゾフラン−７−カルボキシアルデヒド（4.44g、30.4mmol）、水性メチルアミン（5.5mL、63mmol）およびＭｅＯＨ（35mL）を25mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下で合わせた。混合物を素早く撹拌しながら0℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（0.61g、16mmol）を分割で5分かけて加えた。混合物を室温に戻して終夜撹拌した。混合物を水（50mL）で希釈し、15分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出（3x）した。合わせた有機抽出物を２Ｎ ＨＣｌで洗浄（3x）した。これらの酸性抽出物を固体ＫＯＨ、追加の水、および濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とした。塩基性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（3x）した。この第二の有機抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、メチルアミン生成物を黄色オイルで得た（3.51g、71％）：
Figure 0005132864
【００６３】
ステップＢ：ステップＡからのメチルアミン生成物（3.50g、21.7mmol）および４’−クロロフェナシルブロミド（6.2g、23mmol）を250mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（45mL）に溶解した。混合物を素早く撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（3.0mL、22mmol）を加え、混合物を終夜撹拌し続けた。混合物を水で希釈し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アミノケトンを黄色オイルで得た（4.28g、63％）：
Figure 0005132864
【００６４】
ステップＣ：ステップＢからのアミノケトン（4.28g、13.6mmol）をＮ２雰囲気下でＭｅＯＨ（30mL）に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（1.07g、28.2mmol）を分割で加え、混合物を室温に戻しながら5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出（3x）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アミノアルコールを黄色オイルで得た（3.14g、73％）：
Figure 0005132864
【００６５】
ステップＤ：ステップＣからのアミノアルコール（580mg、1.83mmol）を冷却器を取りつけた100mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（18mL）に溶解した。混合物を撹拌しながら0℃まで冷却し、ＭｅＳＯ３Ｈ（6.0mL、92mmol）を滴加した。混合物を室温に戻し、次いで終夜加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＮａＯＨおよび水をゆっくり加えて、混合物を塩基性とした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（3x）し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（1％Ｅｔ３Ｎを含む5％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、実施例５の化合物を淡黄色オイルで得た（304mg、56％）：
Figure 0005132864
出発物質（115mg、20％）も回収した。
【００６６】
実施例６
ステップＡ：実施例５、ステップＡで調製したアミン（1.24g、7.69mmol）をParr反応器中、無水ＥｔＯＨ（8mL）に溶解した。10％Ｐｄ／Ｃ（0.61g、50重量％）を加え、混合物を30psiで終夜水素添加した。スラリーをセライトを通してろ過し、パッドをＭｅＯＨで二回洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、ジヒドロベンゾフラン７６を黄色オイルで得た（1.27g、定量的）：
Figure 0005132864
【００６７】
ステップＢ：ジヒドロベンゾフランアミン（1.27g、7.69mmol、ステップＡで調製）、３’−クロロフェナシルブロミド７１（1.9g、8.0mmol）、およびＣＨ２Ｃｌ２（15mL）を100mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下で合わせた。混合物を素早く撹拌しながら、Ｅｔ３Ｎ（1.1mL、7.9mmol）を加えた。2時間撹拌後、混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で二回抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、アミノケトンを黄色オイルで得た（1.75g、72％）：
Figure 0005132864
【００６８】
ステップＣ：ステップＢで調製したアミノケトン（1.75g、5.54mmol）を100mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でＭｅＯＨ（12mL）に溶解した。混合物を0℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（440mg、11.6mmol）を一度に加えた。混合物を室温に戻して、終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出（3x）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、生成物アミノアルコールを黄色オイルで得、これは放置すると固化した（1.76g、99％）：
Figure 0005132864
【００６９】
ステップＤ：ステップＣで調製したアミノアルコール（814mg、2.56mmol）を冷却器を取りつけた100mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（25mL）に溶解した。混合物を素早く撹拌しながら0℃まで冷却し、ＭｅＳＯ３Ｈ（8.4mL、129mmol）を滴加した。混合物を室温に戻し、次いで48時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＮａＯＨを加えてゆっくり反応を停止した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（3x）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（1.5％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、実施例６の化合物を淡黄色オイルで得た（603mg、75％）：
Figure 0005132864
【００７０】
実施例１２
ステップＡ：アリルアルコールＸ（2.0g、10.5mmol）をメタノール（90mL）に溶解し、-78℃に冷却し、出発物質がなくなるまでオゾン分解した（約30分）。ジメチルスルフィド（4ml）を素早く加え、得られた混合物を室温に戻して終夜放置した。溶媒を減圧除去して、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水で二回、食塩水で一回洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去して、所望のラクトール1.18g（58％）を粘稠黄色オイルで得た：
Figure 0005132864
【００７１】
ステップＢ：ステップＡからの生成物（8.0g、41.0mmol）をＨ３ＰＯ４（85％、50ml）中、室温で30分間撹拌した。得られた混濁混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出（4x）した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル20：1）で精製して、ベンゾフランメチルエステル3.87g）（53％）を淡黄色オイルで得た：
Figure 0005132864
【００７２】
ステップＣ：ステップＢからの生成物（4.67g、27.0mmol）を無水テトラヒドロフラン（60ml）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（2.5g、65.0mmol）の無水テトラヒドロフラン（50ml）懸濁液に0℃、窒素雰囲気下で撹拌しながら滴加した。灰色のスラリーを撹拌し、2時間かけて室温に戻した。混合物を再度0℃まで冷却し、次いで発泡が止まるまで酢酸エチルを加えて反応停止し、硫酸ナトリウムの飽和水溶液を灰色が消失するまで加えた。無水硫酸ナトリウムを加えて水を除去し、溶液をろ過し、溶媒を減圧除去した。残渣を減圧下に7時間おいて、所望のアルコール4.6g（100％）を黄色オイルで得、これは一般にそれ以上精製せずに用いた。粗生成物の一部をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル10：1、次いで2：1）で精製して、純粋なアルコールを白色固体で得た：
Figure 0005132864
【００７３】
ステップＤ：塩化オキサリル（2.9ml、33.0mmol）の塩化メチレン（75ml）溶液を窒素雰囲気下、-78℃で撹拌し、ジメチルスルホキシド（5.2ml、73.0mmol）を滴加した。得られた混合物を-78℃で10分間撹拌し、次いでステップＣからの化合物（4.5g、30.0mmol）の塩化メチレン（75ml）溶液を20分かけて滴加した。混合物を-78℃でさらに20分間撹拌し、次いでトリエチルアミン（21.0ml、150mmol）を素早く加え、反応混合物を室温まで戻して、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。塩化メチレン層を除去し、水性部分を塩化メチレンで二回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル5：1、次いで1：1）で精製して、所望のベンゾフランアルデヒド3.1g（70％）を黄色オイルで得た：
Figure 0005132864
【００７４】
ステップＥ：ステップＤからの生成物（2.91g、20mmol）のメタノール（30ml）溶液を、メタノール中40％水性メチルアミン（3.4ml、40mmol）に滴加した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で終夜撹拌し、次いで0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（0.8g、20mmol）を少量ずつ2分間かけて加えた。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで水を加えて反応停止し、２Ｎ ＨＣｌで抽出（3x）した。水性抽出物を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性（pH10）とし、生成物を塩化メチレン中に抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、濃縮して所望のメチルアミン2.88g（89％）を淡黄色オイルで得た：
Figure 0005132864
【００７５】
ステップＦ：塩化メチレン（40ml）中、ステップＥからの生成物（2.99g、19.0mmol）、２−ブロモアセトフェノン（3.7g、19.0mmol）、およびトリエチルアミン（2.7ml、19.6mmol）を室温、窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、減圧濃縮してアルキル化生成物5.3g（99％）を黄橙色オイルで得た：
Figure 0005132864
【００７６】
ステップＧ：ステップＦからの生成物（5.3g、18.8mmol）のメタノール（50ml）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（1.4g、37.6mmol）を0℃で加えた。室温で1.5時間撹拌後、反応を水で停止し、次いで塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル10：1から1：1の低速勾配溶出）で精製して、アミノアルコール3.22g（61％）を粘稠黄色オイルで得た：
Figure 0005132864
【００７７】
ステップＨ：ステップＧからの生成物（3.2g、11.5mmol）の塩化メチレン溶液を室温、窒素雰囲気下で撹拌し、メタンスルホン酸（17ml、260.0mmol）を30分かけて滴加した。反応溶液を室温、窒素雰囲気下で終夜撹拌し、次いで0℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨで処理して水層のpHを12とした後、水で希釈した。塩化メチレン層を除去し、水性部分を塩化メチレンで二回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧除去した。反応物質10％水酸化アンモニウム水溶液で塩基性化した。得られた白色混濁混合物を塩化メチレンで抽出（3x）して有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去して、標的の環化テトラヒドロイソキノリン2.0gを淡褐色オイルで得た：
Figure 0005132864
遊離塩基（2.0g、7.6mmol）およびマレイン酸（0.88g、7.6mmol）を無水エタノール（70ml）に、ごく短時間加熱還流させることにより溶解した。溶液を室温まで冷却し、その間に灰白色の沈殿が生成した。固体を減圧ろ過により単離して、所望のマレイン酸塩1.45g（ステップＧのＳ生成物から33％）を灰白色固体として得た；融点199〜204℃；
Figure 0005132864
【００７８】
実施例１３
無水エタノール（6ml）中、実施例１２、ステップＨからの生成物の遊離塩基（0.029g）を、5％Ｐｄ／Ｃ（0.030g）により、大気圧よりもわずかに高い圧で3日間水素添加した。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル2：1）にかけ、ジヒドロベンゾフラン遊離塩基0.015g（52％）を無色ガムで得た：
Figure 0005132864
遊離塩基（0.012、0.045mmol）およびマレイン酸（0.005g、0.045mmol）を無水エタノール（7ml）に溶解し、窒素雰囲気下で10分間加熱還流させた。溶媒を減圧除去し、残渣をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させて、所望のマレイン酸塩0.014g（79％）を白色固体として得た：融点168〜169℃；
Figure 0005132864
【００７９】
実施例１４
実施例１２のステップＨの方法を用いて調製した適当なアミン生成物（1.3g、4.3mmol）の無水エーテル（40mL）溶液を撹拌しながら、これに１Ｍ ＨＣｌエーテル溶液（8.7mL、8.7mmol）を窒素雰囲気下で加えた。得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、生成物の塩酸塩を白色固体で得た（1.4g、95％）：融点240〜243℃；
Figure 0005132864
【００８０】
実施例１５
実施例１２、ステップＨの方法を用いて調製した適当な不飽和アミン（320mg、1.07mmol）を、実施例１３に記載の反応条件に従って処理した。粗残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1/1）により精製して、遊離アミン生成物を白色固体で単離した（230mg、71％）：融点86〜90℃；
Figure 0005132864
【００８１】
実施例１６
実施例１２のステップＨの方法を用いて調製した適当なアミン生成物（1.6g、5.4mmol）の無水エーテル（50mL）溶液を撹拌しながら、これに１Ｍ ＨＣｌエーテル溶液（10.7mL、10.7mmol）を窒素雰囲気下で加えた。得られた固体をろ過し、エーテルで洗浄し、メタノール中で再結晶させて、白色固体を得た（950mg、50％）：融点256〜258℃；
Figure 0005132864
【００８２】
実施例１７
実施例１２、ステップＨの方法を用いて調製した適当な不飽和アミン（750mg、2.51mmol）を、実施例１３に記載の反応条件に従って処理した。粗残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1/1）により精製して、遊離アミン生成物を白色固体で単離した（444mg、59％）：融点107〜109℃；
Figure 0005132864
【００８３】
実施例２０
実施例１２のステップＨの方法を用いて調製した適当なアミン生成物（2.8g、10.0mmol）をエチルエーテル（20mL）に溶解した。物質の一部は不溶であったため、溶液を固体からデカンテーションした。デカンテーションした溶液を１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（8.2mL、8.2mmol）で処理した。ただちに灰白色沈殿が生成した。固体をろ過して2.0gを得、これをメタノール／Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、塩酸塩を得た（1.4g、56％）：融点190〜192℃；
Figure 0005132864
【００８４】
実施例２１
実施例１２、ステップＨの方法を用いて調製した適当な不飽和アミン（512mg、1.83mmol）を、実施例１３に記載の反応条件に従って処理した。粗残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1/1）により精製して、生成物を遊離アミンとして淡黄色固体で単離した（200mg、38％）：融点110〜116℃；
Figure 0005132864
【００８５】
実施例２２
実施例１２のステップＧの方法を用いて調製した適当なアミンアルコール生成物（2.5g、7.9mmol）の塩化メチレン（40mL）溶液に、メタンスルホン酸（10mL、150mmol）を室温で10分かけて加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却した後、２Ｎ ＮａＯＨを加えてpH約11とし、得られた溶液を塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1/2）により精製して、生成物をオイルで得た（1.2g、50％）：
Figure 0005132864
【００８６】
実施例２３
実施例２５に記載の方法を用いて実施例２３を調製した。メタンスルホン酸（18mL、280mmol）を類似のアミノアルコール（3.6g、11.2mmol）の塩化メチレン（50mL）溶液に室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で終夜加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性（pH約11）とした後、混合物を塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1/1）により精製して、実施例２１の所望の生成物を白色粉末で得た（1.70g、51％）：融点78〜80℃；
Figure 0005132864
1.4gの出発物質が回収された。
【００８７】
実施例２４
実施例１２のステップＨの方法を用いて調製した適当なアミン生成物（0.5g、3.0mmol）をエチルエーテル（10mL）に溶解し、１Ｍ塩酸のエチルエーテル溶液（1.7mL、1.7mmol）で処理した。ただちに灰白色沈殿が生成し、これをろ過して生成物を得た（320mg、60％）：融点230〜234℃；
Figure 0005132864
【００８８】
実施例２５
ステップＡ：Ｎ−メチルアミン（5.0g、31mmol、実施例１２、ステップＥで調製）のエタノール（50mL）溶液に、10％Ｐｄ／Ｃ（2.5g）を窒素雰囲気下で加えた。反応フラスコを脱気して水素を充填し、次いで脱気した。これをさらに二回繰り返した。反応容器を水素（45psi）を充填したParr振盪機に入れ、18時間振盪した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、セライトパッドをメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、Ｎ−メチル−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）アミンを黄色オイルで得た（4.8g、94％）：
Figure 0005132864
【００８９】
ステップＢ：ステップＡからのＮ−メチル−４−（２，３−ジヒドロベンゾフラニル）アミン（2.2g、13mmol）およびトリエチルアミン（1.4mL）のジクロロメタン（25mL）溶液を氷水浴中で冷却した。４’−クロロフェナシルブロミド（13.8mmol）を加え、反応混合物を室温に戻した。反応混合物を水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望のアミノケトンを暗橙色オイルで得た（3.7g、86％未精製）：
Figure 0005132864
【００９０】
ステップＣ：ステップＢで調製したアミノケトン（3.7g、12mmol）をメタノール（40mL）に溶解し、氷水浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（0.44g、12mmol）を分割で加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を元の量の半分まで濃縮した。水（40mL）を加え、混合物をジクロロメタンで抽出（3x）した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望のアミノアルコールを淡黄色オイルで得た（2.5g、67％未精製）：
Figure 0005132864
【００９１】
ステップＤ：アミノアルコール（2.4g、7.5mmol、ステップＣから）をＣＨ２Ｃｌ２（40mL）中で撹拌し、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（9.8mL）を5分かけて加えた。反応混合物を室温で、NMR分析により出発物質が検出されなくなるまで撹拌し（24時間）、次いで溶液を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性とした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（2x）した。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、褐色の固体を得、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、実施例２３の所望の生成物を得た（1.13g、50％）：融点148〜150℃；
Figure 0005132864
【００９２】
実施例３０
実施例１２のステップＨの方法を用いて調製した適当なアミン生成物（450mg、1.44mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（10mL）溶液を氷冷し、これを１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（1.5mL、1.5mmol）で処理した。約30分後に灰白色沈殿が生成した。溶液を室温で1時間撹拌し、減圧濃縮した。残渣をメタノール（10mL）に50℃で溶解し、室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（20mL）を加えることによって結晶化が始まった。溶液を終夜放置して結晶化させた。この手順を数回繰り返して、塩酸塩を灰白色粉末で得た（106mg、30％）：融点279〜284℃；
Figure 0005132864
【００９３】
実施例３２
実施例１２のステップＨの方法を用いて調製した適当なアミン生成物（0.88g、3.0mmol）をエチルエーテル（25mL）に溶解し、エチルエーテル中１Ｍ塩酸（3.4mL、3.4mmol）で処理した。ただちに灰白色沈殿が生成し、これをろ過して灰白色の固体を得た（795mg、80％）：融点212〜214℃；
Figure 0005132864
【００９４】
実施例３３
実施例１２、ステップＨの方法を用いて調製した適当な不飽和アミン（660mg、2.26mmol）を、実施例１３に記載の反応条件に従って処理した。粗残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1/1）により精製して、生成物を遊離アミンとして淡黄色固体で単離した（220mg、33％）：融点119〜121℃；
Figure 0005132864
【００９５】
実施例３４
実施例１２、ステップＨからの生成物の遊離塩基（0.3g、1.14mmol）を-78℃で無水テトラヒドロフラン溶液とし、これを窒素雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（0.91ml（ヘキサン中２．５Ｍ）、2.3mmol）で処理した。2時間撹拌後、ヨードメタン（0.17ml、2.7mmol）を滴加した。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで室温まで加温した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出（3x）した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィで、塩化メチレン中0から10％メタノールの低速勾配溶出を用いて精製し、メチル置換ベンゾフラン203mg（64％）を黄色オイルで得た：
Figure 0005132864
遊離塩基（0.23g、0.73mmol）およびマレイン酸（0.085g、0.073mmol）を無水エタノール（10ml）に溶解し、窒素雰囲気下で5分間加熱還流させ、次いで室温に戻した。溶媒を減圧除去し、混合物を約2mlの量まで減圧濃縮し、次いでジエチルエーテルを加え、結晶を生成させた。固体を減圧濾過して単離し、灰白色の固体を得た。固体をエタノール／ジエチルエーテルから、次いでエタノールから再結晶させて、所望のマレイン酸塩0.043g（15％）を白色結晶性固体として得た：融点187〜192℃；
Figure 0005132864
【００９６】
実施例３６
ステップＡ：実施例１２、ステップＨからの生成物の遊離塩基（1.0g、3.91mmol）を-78℃で無水テトラヒドロフラン溶液とし、これを窒素雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（3.3ml（ヘキサン中２．５Ｍ）、8.2mmol）で処理した。1時間撹拌後、ジメチルホルムアミド（0.70ml、9.0mmol）を滴加した。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで室温まで加温した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出（3x）した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル1：1）で精製し、予想されたアルデヒド430mg（38％）を淡黄色オイルで得た：
Figure 0005132864
【００９７】
ステップＢ：実施例３６、ステップＡからの生成物（0.07g、0.23mmol）を冷却メタノール（20ml）中、水素化ホウ素ナトリウム（0.02g、0.46mmol）で処理した。反応混合物を室温に戻して1時間撹拌し、水で反応停止し、塩化メチレンで抽出（3x）した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去してアルコール0.07g（100％）を黄色オイルで得た：
Figure 0005132864
遊離塩基（0.03g、0.10mmol）および塩酸（１Ｍジエチルエーテル溶液、0.5ml）をジエチルエーテル（4ml）に溶解した。得られた灰白色沈殿を減圧濾過して単離し、減圧下で乾燥して、所望の塩酸塩0.03g（72％）を得た、融点149〜162℃；
Figure 0005132864
【００９８】
実施例３８
ステップＡ：ＴＨＦ（200mL）中水素化リチウムアルミニウム（1.3g、34mmol）の混合物に、ＴＨＦ（100mL）中４−インドールカルボン酸メチル（3.0g、17mmol）を室温で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチルで反応停止した。混合物を水（1.3mL）、15％ＮａＯＨ（1.3mL）および水（3.9mL）で処理し、次いでろ過した。ろ液を減圧濃縮して粗４−（ヒドロキシメチル）−インドールを得た（2.5g、99％）：
Figure 0005132864
【００９９】
ステップＢ：無水塩化メチレン（30mL）中、ステップＡからのアルコール生成物（2.5g、17mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（3.0g、25mmol）および4Åモレキュラーシーブス（3.0g）の混合物に、室温でテトラプロピルアンモニウムパールテネート（0.3g、0.85mmol）を分割で加えた。混合物を室温、窒素雰囲気下で1時間撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、インドール−４−アルデヒドを白色粉末で得た（2.0g、80％）：
Figure 0005132864
ステップＣ：ステップＢからのアルデヒド生成物（2.0g、14mmol）のメタノール（100mL）溶液に、40％メチルアミン水溶液（2.27mL、27.6mmol）を室温で10分かけて加えた。混合物を室温、窒素雰囲気下で終夜撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（1.05g、27.6mmol）を加えた。反応混合物を室温まで2時間かけてゆっくり加温した。メタノールの大部分を減圧除去し、残渣を水で希釈し、エーテルで抽出（3x）した。合わせた有機層を２Ｎ ＨＣｌ（100mL）で抽出した。ＨＣｌ層を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性（pH約11）とし、塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗４−（アミノメチル）−インドールを白色粉末で得た（1.95g、88％）：
Figure 0005132864
【０１００】
ステップＤ：無水塩化メチレン（20mL）中、ステップＣからのアミン生成物（1.0g、6.3mmol）および２−ブロモアセトフェノン（1.2g、6.3mmol）の混合物に、トリエチルアミン（0.96mL、6.9mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、水（20mL）で処理した。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出（2x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1：2）で精製して、Ｎ−メチル−α−アミノケトンを得た（1.5g、86％）：
Figure 0005132864
ステップＥ：ステップＤからのＮ−メチル−α−アミノケトン生成物（1.5g、5.4mmol）のメタノール（50mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（410mg、10.8mmol）を0℃で5分以内に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。メタノールの大部分を減圧除去し、残渣を水（100mL）で希釈し、塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、粗アミノアルコール生成物を淡黄色オイルで得た（1.5g、99％）：
Figure 0005132864
【０１０１】
ステップＦ：ステップＥからのアミノアルコール生成物（1.37g、4.89mmol）の塩化メチレン（40mL）溶液に、メタンスルホン酸（7.93mL、122mmol）を室温で10分以内に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で24時間撹拌し、次いで２Ｎ ＮａＯＨで塩基性（pH約11）とした。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出（2x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1：1）で精製して、所望の実施例３６のピロロ縮合テトラヒドロイソキノリン生成物を白色粉末で得た（450mg、35％）：融点142〜144℃；
Figure 0005132864
【０１０２】
実施例３９
実施例３８、ステップＦからのインドール生成物（182mg、0.694mmol）およびシュウ酸ジメチル（90mg、0.76mmol）のＤＭＦ（5mL）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（86mg、0.76mmol）を室温、窒素雰囲気下で一度に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で30分間加熱還流させ、次いで室温まで冷却した。混合物を水（50mL）で希釈し、塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1：1）で精製して、実施例３７のＮ−メチルインドール生成物を白色固体で得た（180mg、92％）：融点106〜108℃；
Figure 0005132864
【０１０３】
実施例４０
実施例３８のインドール生成物（150mg、0.572mmol）およびシュウ酸ジエチル（92mg、0.63mmol）のＤＭＦ（5mL）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（71mg、0.63mmol）を室温、窒素雰囲気下で一度に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で1時間加熱還流させ、次いで室温まで冷却した。混合物を水（50mL）で希釈し、塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1：1）で精製して、実施例３８のＮ−エチル−インドールを得た（144mg、86％）：
Figure 0005132864
【０１０４】
実施例４１
実施例３８のインドール生成物（150mg、0.572mmol）およびシュウ酸ジベンジル（170mg、0.63mmol）のＤＭＦ（5mL）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（71mg、0.63mmol）を室温、窒素雰囲気下で一度に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で3時間加熱還流させ、次いで室温まで冷却した。混合物を水（50mL）で希釈し、塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1：1）で精製して、実施例３９のＮ−ベンジル−インドール生成物を得た（161mg、80％）：
Figure 0005132864
【０１０５】
実施例４２
実施例３８、ステップＦからのインドール生成物（200mg、0.763mmol）の酢酸（5mL）溶液に、シアノボロ水素化ナトリウム（240mg、3.82mmol）を室温で5分かけて分割で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で4時間撹拌し、次いで酢酸の大部分を減圧除去した。残渣を塩化メチレン（100mL）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／メタノール8：1）で精製して、実施例４０のインドリン生成物を白色固体で得た（176mg、87％）：融点84〜86℃；
Figure 0005132864
【０１０６】
実施例４３
実施例４２のインドリン生成物（110mg、0.420mmol）および酢酸（0.1mL）のメタノール（4mL）溶液に、37％ホルムアルデヒド水溶液（0.04mL、0.5mmol）を室温で滴加した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で1時間撹拌し、次いでシアノボロ水素化ナトリウム（66mg、1.05mmol）を室温で分割して加えた。混合物を室温、窒素雰囲気下で3時間撹拌し、次いで２Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／メタノール10：1）で精製して、実施例４１のＮ−メチルインドリン生成物を白色固体で得た（92mg、80％）：融点88〜90℃；
Figure 0005132864
【０１０７】
実施例４５
実施例３８のステップＥの方法を用いて調製した適当なアミノアルコール生成物（174mg、0.550mmol）の溶液を、冷却器を取りつけた50mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（11mL）に溶解した。混合物を素早く撹拌しながら0℃まで冷却し、ＭｅＳＯ３Ｈ（1.8mL、28mmol）を滴加し、混合物を室温に戻しながら30分間撹拌し、次いで48時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、２Ｎ ＮａＯＨで中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出(3x）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（30〜45％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）で精製して、所望のインドール生成物を橙色固体で得た（19mg、12％）：融点164〜169℃；
Figure 0005132864
【０１０８】
出発物質55mg（32％）も回収されたことに留意すべきである。回収した出発物質に基づけば、実施例４５の収率は17％である。
【０１０９】
実施例４６
実施例４７のＮ−メチルインドリン生成物（70mg、0.22mmol）を冷却器を取りつけた50mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でトルエン（9mL）に溶解した。ＭｎＯ２（199mg、2.3mmol）を加え、混合物を1.5時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、セライト、パッドを多量のＭｅＯＨで数回洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（25〜35％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）で精製して、Ｎ−メチルインドール生成物を橙色オイルで得た（39mg、57％）：
Figure 0005132864
【０１１０】
実施例４７
ステップＡ：実施例３８、ステップＥの方法を用いて得た適当なアミノアルコール生成物（730mg、2.31mmol）を、100mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下で氷酢酸（23mL）に溶解した。ＮａＢＨ３ＣＮ（0.76g、12mmol）を一度に加え、混合物を2時間撹拌した。混合物を200mLの素早く撹拌している氷水に注ぎ、溶液を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とした。30分間撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出(4x）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（25〜50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）で精製して、所望のインドリン生成物を灰白色固体で得た（434mg、59％）：
Figure 0005132864
出発物質70mg（10％）も単離されたことに留意すべきである。回収した出発物質に基づけば、インドリンの収率は65％である。
【０１１１】
ステップＢ：本実施例のステップＡからのインドリンアミノアルコール（165mg、0.518mmol）を、50mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でジクロロエタン（5mL）に溶解した。ＭｅＳＯ３Ｈ（1.7mL、26mmol）を一度に加え、混合物を還流点まで加熱しながら素早く撹拌した。5時間後、混合物を室温まで冷却し、100mLの氷水に注ぎ、10％ＮａＯＨで塩基性とした。30分間撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出(4x）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（1〜4％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配溶出）で精製して、実施例４５を灰白色固体で得た（81mg、52％）：融点45〜51℃；
Figure 0005132864
【０１１２】
実施例４８
実施例４７、ステップＢからのインドリン生成物（16mg、0.049mmol）を、25mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でＭｅＯＨ（2mL）に溶解した。触媒量のＨＯＡｃ（1滴）および水性ホルムアルデヒド（15μL、0.15mmol）を加え、混合物を1時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（16mg、0.25mmol）を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（50mL）で希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ（25mL）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（25mL）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、Ｎ−メチルインドリン生成物を橙色オイルで得た（14mg、87％）：
Figure 0005132864
【０１１３】
実施例４９
実施例３８、ステップＦの方法を用いて調製した適当なインドール生成物（41mg、0.137mmol）およびシュウ酸ジメチル（21mg、0.17mmol）を、冷却器を取りつけた25mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下で素早く撹拌しながらＤＭＦ（2mL）に溶解した。カリウムｔ−ブトキシド（22mg、0.19mmol）を加え、混合物を1時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、水（100mL）で希釈し、ヘキサン／エーテル1：1で抽出(4x）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（25％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−メチルインドール生成物を黄色固体で得（20mg、47％）、これを放置すると固化した：融点110〜112℃；
Figure 0005132864
【０１１４】
実施例５０
実施例４７、ステップＡに記載の方法に従って得た類似のインドリンアミノアルコール生成物（199mg、0.625mmol）を、冷却器を取りつけた50mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でジクロロエタン（6mL）に溶解した。ＭｅＳＯ３Ｈ（2.0mL、31mmol）を一度に加え、混合物を激しく撹拌しながら終夜加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、素早く撹拌している100mLの氷水に注ぎ、２Ｎ ＮａＯＨで塩基性とした。30分間撹拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出(4x）した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（50〜100％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出）で精製して、実施例４８のインドリン生成物を灰白色固体で得た（110mg、55％）：融点71〜75℃；
Figure 0005132864
出発物質28mg（14％）も単離されたことに留意すべきである。回収した出発物質に基づけば、実施例４８の化合物の収率は64％である。
【０１１５】
実施例５１
実施例５０の生成物（86mg、0.286mmol）を、25mLフラスコ中、Ｎ２雰囲気下でＭｅＯＨ（3mL）に溶解し、触媒量のＨＯＡｃ（1滴）を加えた。水性ホルムアルデヒド（24μL、0.32mmol）を加え、混合物を2時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（29mg、0.46mmol）を加え、混合物をさらに1時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（50mL）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（40mL）および飽和ＮａＣｌ水溶液（40mL）で順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（50％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−メチルインドリン生成物を淡黄色オイルで得（72mg、80％）、これは凍結／解凍／Ｎ２フラッシュのサイクルを繰り返すことによって固化した：融点111〜116℃；
Figure 0005132864
【０１１６】
実施例５２
実施例３８のステップＥの方法を用いて調製した適当なアミノアルコール（1.20g、3.81mmol）の塩化メチレン（20mL）溶液に、98％Ｈ２ＳＯ４（10mL、0.20mol）を0℃で2分かけて滴加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで氷および２Ｎ ＮａＯＨ（300mL）の混合物中に注いだ。有機層を分離し、水層を塩化メチレンで抽出(2x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1：1）で精製して、所望のインドール生成物を白色粉末で得た（0.55g、48％）：融点184〜186℃；
Figure 0005132864
【０１１７】
実施例５３
実施例５２からのインドール生成物（160mg、0.539mmol）およびシュウ酸ジメチル（70mg、0.59mmol）のＤＭＦ（5mL）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（66mg、0.59mmol）を室温、窒素雰囲気下で一度に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で30分間加熱還流させ、次いで室温まで冷却した。混合物を水（50mL）で希釈し、塩化メチレンで抽出(3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン1：1）で精製して、Ｎ−メチルインドール生成物を白色固体で得た（160mg、96％）：融点90〜92℃；
Figure 0005132864
【０１１８】
実施例５４
適当なインドール生成物（200mg、0.763mmol）を実施例４２に記載の方法に従って還元した。反応生成物を単離および精製して、インドリン生成物を遊離塩基で得た（239mg、82％）：
Figure 0005132864
【０１１９】
インドリン遊離塩基（239mg、0.80mmol）のメタノール（4mL）溶液を撹拌し、これに１Ｎ ＨＣｌエーテル溶液（2.0mL、2.0mmol）を室温、窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いでエーテル（10mL）で希釈した。得られた白色固体をろ過し、無水エーテルで洗浄し、減圧下60℃で終夜乾燥して、二塩酸塩（210mg、70％）を得た：融点236〜238℃；
Figure 0005132864
【０１２０】
実施例５５
適当なインドール生成物を実施例３８に記載の方法に従って調製し、次いで実施例４２に記載の方法により還元してインドリン生成物とした。
【０１２１】
得られたインドリン（180mg、0.603mmol）および酢酸（0.1mL）のメタノール（5mL）溶液に、37％水性ホルムアルデヒド（0.054mL、0.723mmol）を0℃で滴加した。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で1時間撹拌し、再度0℃に冷却した。シアノボロ水素化ナトリウム（95mg、1.5mmol）を0℃で分割して加えた。混合物を室温、窒素雰囲気下で3時間撹拌し、次いで２Ｎ ＮａＯＨで反応停止し、塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／メタノール10：1）で精製して、実施例５３のＮ−メチルインドリン生成物を白色固体で得た（140mg、74％）：融点63〜65℃；
Figure 0005132864
【０１２２】
実施例５６
実施例３８のステップＥの方法を用いて調製した適当なアミノアルコール（500mg、1.68mmol）のジクロロメタン（25mL）溶液に、硫酸（5.0mL）を0℃で加えた。反応混合物を0℃、窒素雰囲気下で20分間撹拌した。反応完了後、反応混合物を６Ｎ ＮａＯＨで塩基性（pH約11）とし、塩化メチレンで抽出（3x）した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮して、褐色オイルを得、これをクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけて、所望のインドールを灰白色粉末で得た（120mg、34％）：融点150〜152℃；
Figure 0005132864
【０１２３】
実施例５７
ＤＭＦ（3mL）中、実施例５６からのインドール生成物（100mg、0.36mmol）およびシュウ酸ジメチル（46mg、0.39mmol）を、カリウムｔ−ブトキシド（44mg、0.39mmol）で処理した。反応混合物を30分間加熱還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（25mL）で希釈した。酢酸エチルで抽出(3x）後、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。暗色残渣をクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、20％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）にかけ、得られたオイルを１Ｍ ＨＣｌジエチルエーテル溶液（1当量）で処理して、Ｎ−メチルインドール生成物を白色固体で得た（45mg、11％）：融点255〜258℃；
Figure 0005132864
【０１２４】
実施例５９
実施例３８のステップＥの方法を用いて調製した適当なアミノアルコール（129mg、0.459mmol）のメタノール（4mL）溶液に１Ｍ ＨＣｌエーテル溶液（2.0mL、2.0mmol）を滴加した。溶媒および過剰のＨＣｌを減圧除去して褐色固体を得、これをＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶させて所望のインドール生成物を褐色固体で得た（64mg、42％）：融点200〜205℃（分解）；
Figure 0005132864
【０１２５】
実施例６１
実施例３８のステップＥの方法を用いて調製した適当なアミノアルコール（1.00g、3.05mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（50mL）溶液を氷冷下で撹拌し、これに濃硫酸（10.0mL、30.1mmol）を加えた。この混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで室温で30分間撹拌し、-10℃に冷却した。氷冷した濃水酸化アンモニウム水溶液を、溶液がpH12になるまで、少量ずつ加えた（200mL）。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（2x）した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、20g、ヘキサンから10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のインドール生成物を灰白色固体で得た（302mg、32％）：融点149〜153℃；
Figure 0005132864
【０１２６】
実施例６２
実施例６１のインドール生成物（354mg、1.12mmol）およびシュウ酸ジメチル（145mg、1.23mmol）のＤＭＦ（3mL）溶液に、カリウムｔ−ブトキシドを加え、1時間加熱還流させた。混合物を室温まで冷却し、水（5mL）で反応停止した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出(2x）後、有機層をＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、20g、ヘキサンから10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ−メチルインドール生成物を黄色粉末で得た（163mg、44％）：融点120〜124℃；
Figure 0005132864
【０１２７】
実施例６４
類似のＮ−メチルインドール生成物を実施例３９に記載の方法に従って調製し、次いで下記の方法により還元してインドリン生成物とした。
【０１２８】
Ｎ−メチルインドール（110mg、0.335mmol）の氷酢酸（6mL）溶液を氷冷し、これにシアノボロ水素化ナトリウム（63mg、1.004mmol）を加えた。反応混合物を室温に戻し、2時間撹拌し、氷浴中で冷却し、Ｈ２Ｏ（10mL）で希釈した。氷冷した濃水酸化アンモニウム水溶液（30mL）を、溶液がpH12になるまで加えた。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出（2x）後、有機層をＭｇＳＯ４／Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、10g、10％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望のＮ−メチルインドリン生成物を褐色オイルで得た（15mg、15％）。この物質は空気に敏感で、窒素雰囲気下での保存を要する：
Figure 0005132864
【０１２９】
実施例６５
実施例３８のステップＥの方法を用いて調製した適当なアミノアルコール（2.00g、6.01mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（50mL）溶液を0℃に冷却し、Ｎ２下でこれを0℃に冷却した濃硫酸（20mL）に滴加した。0℃で20分間撹拌後、反応混合物を氷−水混合物（400mL）上に注いだ。水層に６Ｎ ＮａＯＨをpH約14になるまで加えて、反応停止し、次いで水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出（3x）した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物を６Ｎ ＮａＯＨおよび飽和ＮａＣｌの1：5混合物で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカ（60g）のクロマトグラフィで66％ＥｔＯＡｃにより溶出して、（0.68g、36％）を得た。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ヘキサンから再結晶させて、所望のインドール生成物を灰黄色固体で得た（0.12g）：融点189〜195℃；
Figure 0005132864
【０１３０】
実施例８１
ステップＡ：５−ホルミルベンゾフラン（8.2g、56mmol）のＭｅＯＨ（55mL）溶液を撹拌しながら、メチルアミン（40重量％水溶液、2.0mL、23mmol）を加えた。20分間撹拌後、混合物を氷水浴で35分間冷却し、次いでＮａＢＨ４（1.3g、34mmol）を15分かけて分割で加えた。30分間撹拌後、Ｈ２Ｏ（5mL）を加えて、残存する水素化物を分解した。15分間撹拌後、ＭｅＯＨを減圧除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌに溶解し、次いでＥｔ２Ｏで抽出（2x）した。水相に過剰の濃ＮＨ４ＯＨを加えて強アルカリ（pH11）とし、次いでＥｔ２Ｏで抽出（2x）した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去して、還元的アルキル化生成物を澄明黄色の液体で得た（4.2g、理論収量＝3.8g）：
Figure 0005132864
【０１３１】
ステップＢ：ステップＡからのメチルアミン生成物（4.08g、25mmol）およびＤＩＥＡ（5.5mL、31mmol）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（50mL）溶液をＮ２雰囲気下で撹拌し、これに２−ブロモアセトフェノン（5.12g、26mmol）を加えた。20時間撹拌後、混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌで洗浄（2x）した。水相に過剰の濃ＮＨ４ＯＨを加えて強アルカリ（pH12）とし、次いでＥｔ２Ｏで抽出（2x）した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで2％から14％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋1％Ｅｔ３Ｎを用いて精製し、アミノケトンを澄明暗黄色オイルで得た（4.32g、61％）：
Figure 0005132864
【０１３２】
ステップＣ：実施例１０、ステップＧに記載の方法に従い、ステップＢで調製したアミノケトン（4.31g、15.4mmol）を用いてアミノアルコールを澄明黄色オイルで調製した（3.61g、83％）：
Figure 0005132864
【０１３３】
ステップＤ：アミノアルコール（3.45g、12mmol、ステップＣで調製）のＣＨ２Ｃｌ２（60mL）溶液をＮ２雰囲気下で撹拌し、これにメタンスルホン酸（15.5mL、239mmol）を加えた。次いで混合物を6時間加熱還流させ、室温に戻した。ＣＨ２Ｃｌ２を減圧除去し、得られたＣＨ３ＳＯ３Ｈ溶液を撹拌しながら氷上に注いだ。混合物に過剰の濃ＮＨ４ＯＨを加えて強アルカリ（pH12）とし、次いでＥｔ２Ｏで抽出（2x）した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過して、溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィで5％から15％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＋1％Ｅｔ３Ｎを用いて精製し、溶出順に下記の化合物を得た：（ｉ）化合物Ａ（澄明淡黄色オイル：1.65g、51％）：
Figure 0005132864
（ｉｉ）化合物ＢおよびＡの9：1混合物（0.44g、14％）；（ｉｉｉ）化合物Ａ（澄明黄色オイル：0.54g、17％）：
Figure 0005132864
【０１３４】
ステップＥ：化合物Ｂ（0.53g、2.0mmol、ステップＤから）のＭｅＯＨ（20mL）溶液を撹拌しながら、ＨＣｌエーテル溶液（１Ｍ、5mL）を加えた。20分間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨに再溶解し、溶媒を再度減圧除去した。残渣をＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏから再結晶させて、実施例６７の化合物を白色結晶性固体で得た（405mg、68％）：融点241〜246℃；
Figure 0005132864
【０１３５】
実施例１２３
実施例８１、ステップＥの調製についての記載の方法に従い、化合物Ａ（0.83g、3.2mmol、実施例８１、ステップＣから）を用いて実施例１２３を白色アモルファス固体で調製した（385mg、41％）：融点234〜240℃；
Figure 0005132864
【０１３６】
結合アッセイ
一次結合アッセイ：
様々な化合物のNE、DAおよび5HT輸送体での相対的親和性を評価するために、HEK293E細胞株を開発して三つのヒト輸送体それぞれを発現させた。各輸送体の完全コーディング領域を含むcDNAを、ヒト脳ライブラリからPCRで増幅させた。pCRIIベクターに含まれるcDNAの核酸配列を決定して、それらの同一性を確認し、次いでエプスタイン−バーウイルスの発現プラスミド中にサブクローニングした（E.シェン（E. Shen）、GMクック（GM Cooke）、RAホーリック（RA Horlick）、Gene 156：235〜239、1995）。ヒト輸送体の一つのコーディング配列を含むこのプラスミドを、HEK293E細胞にトランスフェクトした。公知の再取り込み阻害剤がトリチウム化NE、DAまたは5HTの再取り込みを阻害する能力によって、トランスフェクションの成功が確認された。
【０１３７】
結合のために、細胞をホモジナイズし、遠心沈降し、次いでインキュベーション緩衝液（50mMトリス、120mM NaCl、5mM KCl、pH7.4）中に再懸濁した。次いで、適当な放射性リガンドを加えた。NET結合のためには、[3H]ニソキセチン（86.0Ci/mmol、NEN/DuPont）を最終濃度約5nMとなるように加えた。DAT結合のためには、[3H]WIN35,428（84.5Ci/mmol）を15nMで加えた。5HTT結合のためには、[3H]シトラプラム（85.0Ci/mmol）を1nMで加えた。次いで、様々な濃度（10^-5から10^-11M）の対象化合物を加えて放射性リガンドと置き換えた。インキュベーションを96穴プレート中、室温で1時間行った。インキュベーション後、プレートをハーベスター上に置き、（50mMトリス、0.9％NaCl、pH7.4）で4回素早く洗浄し、ここで結合された放射性標識を含む細胞膜がワットマンGF/Bフィルターにトラップされた。シンチレーションカクテルをフィルターに加え、これを次いでPackard TopCountで計数した。対象化合物の結合親和性を、GraphPad Prism 2.01ソフトウェアを用いて非線形曲線回帰により求めた。非特異的結合は10マイクロモルのマジンドール置換により求めた。
【０１３８】
TBZ アッセイ：
化合物のNEおよびDA輸送体でのインビボ活性を評価するために、これらの化合物がテトラベナジン（TBZ）の鎮静作用を防止する能力を調べた（G.スティール、Arzn. Forsch 14：534〜537、1964）。試験時に体重18〜25gの雄CFIマウス（Charles River Breeding Laboratories）を、注意深く管理された環境条件下（22.2＋1.1C；平均湿度50％；12時間照明周期／24時間）で最低6日間飼育する。試験前にマウスを終夜（16〜22時間）絶食させる。マウスを透明なポリカーボネート製の「靴」箱（17cm×28.5cm×12cm）に入れる。試験化合物の無作為化および暗号化した用量を経口投与する。評価時間の30分前に45mg/kgの用量でテトラベナジンを腹腔内投与する。すべての化合物は体重10gあたり0.1mlの量で投与する。薬物投与後、規定の間隔で、テトラベナジンによるマウスの探査行動消失および下垂症について評価する。指定の間隔でマウスの探査行動および下垂症の徴候について調べる。探査行動は、マウスを5インチの円の中心に置くことにより評価する。マウスが動いて円の周囲を横切るのに15秒かかってもよいとする。これはテトラベナジンの拮抗作用と考え、0点を与える。円から出られなければ、探査行動消失と考え、4点を与える。マウスの瞼が少なくとも50％閉じれば、下垂症であると考え、完全に閉じれば4点を与える。瞼が閉じない場合は0点を与える。対照群（溶媒により処置）マウスの95％よりも多くが探査行動消失および下垂症を示すと予想される。薬物活性を、テトラベナジン攻撃用量に反応しないマウスのパーセンテージで計算する。
【０１３９】
統計学的評価：
50％有効量（ED50）および95％信頼限界の値を、トンプソン（Thompson）（1947）ならびにリッチフィールド（Litchfield）およびウィルコクスン（Wilcoxon）（1949）の方法により求める。

Claims (31)

  1. 式ＩＡ、ＩＢ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢの化合物：
    Figure 0005132864
    Figure 0005132864
    Figure 0005132864
    式中：
    Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ２はＨであり；
    Ｒ３はＨ、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択され、ただしＣ１〜Ｃ６アルキルは、各出現時にＯＲ８から独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、その各出現時にＨ、ハロゲン、−ＯＲ１０、およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群より独立に選択され、ただしＣ１〜Ｃ６アルキルは、各出現時にフェニルから独立に選択される1〜3個の置換基で任意に置換されており；
    Ｒ７はＨであり；
    Ｒ８はＨであり；
    Ｒ１０はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｘは、化合物が式（ＩＡ）のものであるとき、ＸはＮＲ１３ではないとの条件で、Ｏ、ＮＲ１３およびＳからなる群より選択され；
    Ｒ１３はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびベンジルからなる群より選択される。
  2. Ｒ１がＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ３がＨである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２がＨであり、かつＲ３がＨである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つがＨである、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のそれぞれがＨである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の一つがハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
  9. Ｒ１がＣＨ３であり、Ｒ２およびＲ３がそれぞれＨであり、かつＲ４、Ｒ５およびＲ６の少なくとも一つがＨである、請求項１に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の式（１０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＭｅであり、かつＲ６がＨである、式（１０）の化合物；
    Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（１０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１に記載の式（２０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（２０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＭｅであり、かつＲ６がＨである、式（２０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＨである、式（２０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（２０）の化合物；
    および
    Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＦである、式（２０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 請求項１に記載の式（３０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＦである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＨである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＦである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＣｌである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＣｌである、式（３０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつＲ６がＨである、式（３０）の化合物；および
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（３０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 請求項１に記載の式（４０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＦである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＦである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＣｌである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＣｌである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＭｅであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；
    Ｒ３がＥｔであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物；および
    Ｒ３がＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（４０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  14. 請求項１に記載の式（５０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（５０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  15. 請求項１に記載の式（６０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＥｔである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＦであり、かつＲ１３がＨである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＦであり、かつＲ１３がＭｅである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＦであり、かつＲ１３がＨである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＦであり、かつＲ１３がＭｅである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（６０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（６０）の化合物；および
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（６０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 請求項１に記載の式（７０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＥｔである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＢｎである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＦであり、かつＲ１３がＨである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＦであり、かつＲ１３がＭｅである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＦであり、かつＲ１３がＭｅである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＦであり、Ｒ５がＣｌであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（７０）の化合物；
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（７０）の化合物；および
    Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣｌであり、Ｒ５がＦであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（７０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 請求項１に記載の式（８０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（８０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（８０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである、式（８０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 請求項１に記載の式（９０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（９０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである、式（９０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（９０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１に記載の式（１００）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（１００）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１に記載の式（１１０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１１０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである、式（１１０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（１１０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＣｌである、式（１１０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＦである、式（１１０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＣｌである、式（１１０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつＲ６がＨである、式（１１０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  21. 請求項１に記載の式（１２０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１２０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである、式（１２０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（１２０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＣｌである、式（１２０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＦである、式（１２０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつＲ６がＨである、式（１２０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＣｌである、式（１２０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  22. 請求項１に記載の式（１３０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１３０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＢｎであり、かつＲ６がＨである、式（１３０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  23. 請求項１に記載の式（１４０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１４０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（１４０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＣｌである、式（１４０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＦである、式（１４０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＣｌである、式（１４０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつＲ６がＨである、式（１４０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである、式（１４０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  24. 請求項１に記載の式（１５０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１５０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（１５０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＣｌである、式（１５０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＣｌであり、かつＲ６がＦである、式（１５０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＣｌである、式（１５０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＭｅであり、かつＲ６がＨである、式（１５０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである、式（１５０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  25. 請求項１に記載の式（１６０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１６０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  26. 請求項１に記載の式（１７０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１７０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（１７０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである、式（１７０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  27. 請求項１に記載の式（１８０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１８０）の化合物；
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＨである、式（１８０）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＦであり、かつＲ６がＦである、式（１８０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  28. 請求項１に記載の式（１９０）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、かつＲ６がＨである、式（１９０）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  29. 請求項１に記載の式（２００）の化合物であって：
    Figure 0005132864
    本質的に
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＨである、式（２００）の化合物；および
    Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がＨであり、かつＲ１３がＭｅである、式（２００）の化合物からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  30. （Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｒ）−７−メチル−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｇ］イソキノリン；
    （Ｓ）−７−メチル−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｇ］イソキノリン；
    （Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｒ）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｒ）−８−メチル−６−フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｈ］イソキノリン；
    （Ｓ）−８−メチル−６−フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｈ］イソキノリン；
    （Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｓ）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （Ｒ）−２−メチル−４−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］イソキノリン；および
    （Ｓ）−２−メチル−４−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］イソキノリンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  31. （＋）−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （−）−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （＋）−７−メチル−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｇ］イソキノリン；
    （−）−７−メチル−５−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−フロ［３，２−ｇ］イソキノリン；
    （＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （−）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （＋）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （−）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （＋）−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （−）−２−メチル−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （＋）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （−）−４−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （＋）−８−メチル−６−フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｈ］イソキノリン；
    （−）−８−メチル−６−フェニル−２，３，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｈ］イソキノリン；
    （＋）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （−）−４−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （＋）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （−）−４−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−フロ［２，３−ｈ］イソキノリン；
    （＋）−２−メチル−４−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］イソキノリン；および
    （−）−２−メチル−４−フェニル−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｈ］イソキノリンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
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