TW200300691A - Processes for the preparation of substituted bicyclic derivatives for the treatment of abnormal cell growth - Google Patents

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200300691 A7 _B7__五、發明説明（1 ) 相關申請案的交互參考 本申請案申請申請於2001年11月30日之臨時申請案序號 60/334,647號的利益，其全部內容因此合倂在本文中以參考 發明背景 本發明係有關式1化合物，其醫藥上可接受的鹽，溶劑 合物和則藥的製備方法，
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局Κ工消費合作社印製 其中R1，R3，R4，R5，R11，m和p如本文所定義。 式1化合物可使用於治療哺乳動物之異常細胞生長，例 如癌，揭述於美國專利申請案09/883,752，申請於2001年6 月1 8日，因此合倂其內容以供參考。 已知細胞由於其DNA之部分的變性成致癌基因（也就是 ，在活化時，導致惡性腫瘤細胞的形成之基因）而會變成癌 。許多致癌基因編碼蛋白質，其爲能夠引起細胞變性的迷 酪胺酸激酶。或者，正常的質子激能性酪胺酸激酶的過表 現也可能造成增生疾病，有時產生惡性表現型。 受體酪胺酸激酶爲生成（spa η)細胞膜且具有生長因子（ 例如表皮生長因子）之細胞外結合區域，一種轉細胞膜區域 ^紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X297公楚) Γ5Τ ' 200300691 經濟部智慈財產苟員工湞費合作社印製 A7 ___ B7 __ 五、發明説明（2 ) ，和作用如加氧磷基化在蛋白質中之特定酪胺酸殘基的激 酶的細胞內部分和因此動作當做影響細胞增生之酵素類。 其他受體酪胺酸激酶包括c-erbB-2，c-met，tie-2，PDGFr， FGFr，和VEGFR。已知該等激酶時常迷表現於一般人類癌 症例如乳癌，胃腸癌例如結腸，直腸或胃癌，白血病，和 卵巢，枝氣管或胰臟癌。已經顯示表皮生長因子受體 (EGFR)，其具有酪胺酸激酶活性，許多人類癌症例如月| ， 肺，鱗狀細胞，膀胱，胃，乳房，頭和頸，oesophageal， gynecotogical和甲狀腺腫瘤中突變及/或過表現。 因此，已認知可使用受體酪胺酸激酶的抑制劑可有效 作爲哺乳動物的癌細胞生長之選擇性抑制劑。例如， erbstatin，一種酪胺酸激酶抑制劑，減輕表現表皮生長因 子受體酪胺酸激酶（EGFR)但是不影響不表現EGF受體的其他 癌性惡質病之生長的轉植人類乳房癌之無胸腺（athymic)裸 鼠中的生長。因此，本發明的化合物，其爲某些受體酪胺 酸激酶之選擇性抑制劑，可用於治療哺乳動物之異常細胞 生長，特別是癌。除受體酪胺酸激酶之外，本發明化合物 也顯示抗多種其他非受體酪胺酸激酶（例如：lck，src，abl) 或絲胺酸/蘇胺酸激酶（例如：環素依賴性激酶）的抑制活性 〇 各種其他化合物，例如苯乙烯衍生物，也已顯示具有 酪胺酸激酶抑制性質。 五個歐洲專利公告，即EP 0 566 226 Al(公開於1 993年 10 月 20 日），EP 0 602 85 1 A 1 (公開於 1 994年 6 月 22 曰），EP 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -6- 200300691 A7 經濟部智¾財產局員工消費合作社印製 _ B7五、發明説明（3 ) 635 507 A 1(公開於 1 995年 1 月 25 日），EP 0 635 498 A 1(公開 於1 995年1月25日），和EP 0 520 722 A 1(公開於1 992年12月 3〇日），係指某些二環衍生物，特是喹唑啉衍生物，由於 他們的酪胺酸激酶抑制性質而具有抗癌性質。也，世界專 利申請案W〇92/20642(公開於1 992年11月26日），係指可使 用於抑制異常細胞增生的酪胺酸激酶抑制劑之某些雙-單和 雙環芳基和雜芳基化合物。世界專利申請案W096/1 6960(公 開於1996年6月6日），W〇96/09294(公開於1996年3月6曰）， W〇97/30034(公開於1997年8月21日），WO 9 8/0 2434(公開於 1 998年1月22日），WO 98/02437(公開於1 99 8年1月22日）和WO 98/0243 8(公開於1 998年1月22日），也指作爲使用於同目的之 酪胺酸激酶抑制劑使用的經取代二環雜芳族衍生物。所指 抗癌化合物的其他專利申請案爲美國專利申請案號 09/4 8 8.3 5 0(申請於 2000年 1 月 20 日）和 09/488,378(申請於 2000 年1月20日），兩者之全文合倂在本文中以供參考。 發明槪述 本發明有關一種製備式1化合物，其醫藥上可接受的鹽 ，溶劑合物和前藥之方法， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） -7- 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（4 ) 其中 ： m爲從0到3之整數； P爲從0到4之整數； R1和R2各獨立選自Η和Ci-C6烷基； R3爲- (CRUU到10員的雜環），其中t爲從0到5之整數 ，該雜環基視需要選擇性稠合到苯環或C5-C8環烷基，前述 R3基之-(CRH-部分視需要選擇性包括碳-碳雙鍵或三鍵， 其中t爲0和5之間的整數，和前述R3基，包括上述所指之任 何視需要選擇性稠合環，視需要選擇性被1到5個R8基取代 ， R4 爲-C e C-(CR16R17)tR9，-C = C-(CR16R17)t-R9，-C ξ C-(CR16R17)kR13 或-C = C-(CR16R17)kR13，其中到 R9 的連接點係經 由R9基之一個碳原子，各k爲從1到3之整數，各t爲從0到5之 整數，和各m爲從0到3之整數； R5各獨立選自鹵基，羥基，-NR]R2，Ci-C6烷基，三氟 甲基，CVC6烷氧基，三氟甲氧基，-NMC^COR1，-C(〇）NR6R7 ，-S〇2NR6R7，-NR'C^C^NR7!^，和-NR6C(〇）OR7 ; R6，尺“和R7各獨立選自Η，CVC6烷基，-(CWMCVCm 芳基）和- (CWyH到10員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜 環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代， 前述R6和R7基的烷基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3 個獨立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-nVr2 ，三氟甲基，三氟甲氧基，C^C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔 基，羥基，和CVC6烷氧基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（2】OX 297公釐） -8 - 200300691 A7 B7 五、發明説明（5 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或R6和R7，或R61D R7，當連接到氮原子時（包括相同氮 原子或二個經由例如-C(0)或-S〇2-內交連而彼此接近之分開 氮原子）時，可一起形成除該R6，R6a，和R7連接至其上之氮 外可包括1到3個選自N，Νβ1)，〇，及S，但二個〇原子，二 個S原子或一個0和一個S原子不直接彼此連接之額外雜部分 的4到10員雜環； R8各獨立選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟甲氧 基，三氟甲基，疊氮基，羥基，CVC6烷氧基，Ci-Cio烷基， C 2 - C 6 燦基 ’ C 2 - C 6 快基 ’ -C (〇）R6 ’ - C (〇）〇 R6，-〇 C (〇）R6，-NR6C(0)R7 J -NR6S〇2NR7R1 ^ -NR6C(0)NR1R7 ? -NR6C(0)0R7 ，-c(〇）nr6r7，-nr6r7，-nr6or7，-s〇2nr6r7，-S(0)j(C】-C6 燒基）’其中j爲〇到2之整數，-(CW^Ce-Ci。芳基），-(CR!R2M4 到 10員雜環），·（CRUQOMCWmcVCk芳基） ，-(CWhC^OMCWMA 到 10 員雜環）， 經濟部智慈財產局®工消費合作社印製 。芳基），-(CWhCKcWhM 到 10 員 雜環）’ -(CRUSiOMCWMCVC]。芳基）和 -(CRUSiOMCRUH到10員雜環），其中j爲〇，1或2，q和 t各獨立爲從0到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個環 碳原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代且前述R8基的烷基 ，條基’炔基’芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨 立選自下列之取代基取代··鹵基’氰基，硝基，三氟甲基 ，二氣甲氧基’暨氣基，-〇R6，· C (〇）R6，_ c (〇）〇R6，_ 〇C(⑴R6，-NR6C(〇）R7，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，·ΝΚ6〇ν，Cl-C6烷基，c2-c6烯基，c2_c6炔基，-(cr】r2mc6_Ciq芳基 和- -9 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公翁） 200300691 A7 ______B7 五、發明説明（6 ) (〇^)1(4到10員雜環），其中1爲從〇到5之整數； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R9爲非芳族單環，稠合或橋二環，或螺環，其中該環 包含從3到12個碳原子，其中從〇到3個碳原子視需要選擇性 被獨立選自N，〇，S(〇）j，其中j爲從〇到2之整數，和-NR1-之雜部分取代，其條件爲在該環內二個〇原子，二個S(0)^ 分’〇原子和S(〇）j部分，N原子和S原子，或N原子和〇原子 彼此不直接連接和其中該環之碳原子視需要選擇性被1或2 個R8基取代； R11各獨立選自供提於R8定義中的取代基，除R"不爲酮 基（ = 0)之外； R12 mR6，-〇R6，-〇C(〇）R6，-〇C(〇）NR6R7，-〇C〇2R6，_ SCO)^6 ^ -8(0),ΝΚ6Κ7 ^ -NR6R7 ^ -NR6C(0)R7 ^ -NR6S〇2R7 ^ -NR6C(〇）NR6aR7，-NR6S〇2NR6aR7，-NR6C〇2R7，-CN，-C(〇）R6 ’或鹵基，j爲從0到2之整數； R13爲-NW4或-〇R14 ; R〗4 爲 Η，R15，-C(〇)R15，-SOW5，-C(〇)NR15R7，_ S〇2NR15R7，或-CChR15 ; 經濟部智慧財產局K工消費合作社印製 R15 爲 R18-，-(CRU^e-C!。芳基）-，-(CRH(4 到 i〇 員雜 環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子視需 要選擇性被酮基（ = 0)部分取代，及前述R1 5的芳基和雜環部 分視需要選擇性被1到3個R8取代基取代； R16和R17各獨立選自Η，C〗-C6烷基，和_CH2〇H，或和 R17—起爲-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-;
尺18爲（^-〇6烷基，其中各不鍵結到N或〇原子，或到s(〇L -10- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（7 ) 之碳，其中j爲從0到2之整數，視需要選擇性被R12取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 和其中任何一個上述包含CH3(甲基），CH2(亞甲基），或 CH(次甲）基之取代基，其不連接到鹵基，s〇或S〇2基或到N ，〇或3原子，視需要選擇性被選自羥基，鹵基，Cl_C4烷基 ，C!-C4烷氧基和-NVR2之基取代，其包括反應式2的化合物
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X爲鹵化物和R1，R3，R5，R11，m和p如式1所定義 ，與式 H-C 三 C-(CR16R17)tR9 ， M-C = C-(CR16R17)t-R9 ， H-C = C-(CR16R17)kR13 或 M-C = C-(CR16R17)kR13 的化合物，其中至 R9 之連 接點是經由R9基的碳原子，各k爲從1到3之整數，各t爲從0 到5之整數，和各m爲從0到3之整數，Μ選自由Η，B(R19) 2， A1(R20)2 ’ Sn(R21)3，MgW，或ZnW所組成之群組，其中R19選 自由9-BBN，CVCw烷基，CVC!。烷氧基，C3-C1Q環烷基，和 鹵基所組成之群組，其中R2°選自由G-Cu烷基，C^-Cm烷氧 基，C3-C1Q環烷基，和鹵基所組成之群組，其中R21爲◦-(：!◦ 烷基和其中W爲Cl，Bi•或I，其中該反應在鈀催化劑，配位 子，鹼，和選擇性添加劑存在下進行。 本發明也有關一種製備式1化合物，其醫藥上可接受的 鹽，溶劑合物和前藥，之第二種方法， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（8 )
(R
OR 11, 經濟部智惡財產场員工消費合作社印製 其中： m爲從0到3之整數； P爲從0到4之整數； R1和R2各獨立選自Η和CVC6烷基； R3爲-(CRUM到10員雜環），其中t爲從0到5之整數， 該雜環基視需要選擇性稠合至苯環或C5-C8環烷基，前述R3 基之-(CRl2):部分視需要選擇性包括碳-碳雙鍵或三鍵，其 中t爲在2和5之間的整數，和前述R3基，包括任何上述旨指 選擇性稠合環，視需要選擇性被1到5個R8基取代； R4 爲-C ξ C-(CR〗6R〗7)tR9，-C = C-(CR16R17)：-R9 ^ _C ξ C· (CR16R17)kR13，或-C = C-(CR16R17)kR13，其中至 R9之連接點是 經由R9基的碳原子，各k爲從1到3之整數，各t爲從0到5之整 數，和各m爲從0到3之整數； R5各獨立選自鹵基，羥基，-NW，Ci-Ce烷基，三氟 甲基，C!-C6烷氧基，三氟甲氧基，氺1^6(：(〇）以，-C(〇）NR6R7 ，-S〇2NR6R7，-NR6C(〇）NR7R】，和-NR6C(〇）OR7 ; R6，R6a和 R7各獨立選自 Η，Ci-C6烷基，-(CR】R2MC6-C1〇 芳基）和-(CRUH到10員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜 環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X 297公釐） -12- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A7 B7 五、發明説明（9 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 前述R6和R7基的烷基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3 個獨立選自下列之取代基取代：鹵基’氰基，硝基，-nVr2 ，三氟甲基，三氟甲氧基’ Ci-C6院基’ C2_C6嫌基’ C2_C6炔 基，經基，和Cl-C6院氧基； 或R6和R7，或R6a和R7，當連接到氮原子時（包括相同氮 原子或二個經由例如-C(0)或-S〇2-內交連而彼此接近之分開 氮原子）時，可一起形成除該R6，R6a，和R7連接至其上之氮 外可包括1到3個選自N，mR1)，〇，及S，但二個〇原子，二 個S原子或一個0和一個S原子不直接彼此連接之額外雜部分 的4到10員雜環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R8各獨立選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟甲氧 基，三氟甲基，疊氮基，羥基，匕-(：6烷氧基，CVCm烷基， C2-C6烯基，C2-C6炔基，-0(〇）1^6，<(〇）〇116，-〇(：（〇）116，· NR6C(0)R7 ^ -NR^OaNR^1 ^ -NR6C(0)NR1R7 ^ -NR6C(0)0R7 ，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，-S〇2NR6R7，-SiOWCVCs 烷基），其中j爲0到2之整數，-(CWMCVC!。芳基），-(CRUH 到 10員雜環），-(CRUCiOMCWMCe-Ci。芳基） ，-(CRUaOMCRUG 到 10 員雜環）， -(crUckcWmcvc!。芳基），-(CRUCKCRUH到 10員 雜環），-(CRUSiOWCWMCe-Cio 芳基）和-(01^1〇,3(〇）』（01^1^):(4到10員雜環），其中』爲0，1或2，9和1 各獨立爲從0到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個環碳 原子視需要選擇性被酮基（ = 0)部分取代且前述R8基的烷基， 烯基，炔基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨立 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） 200300691 A7 _____ B7 五、發明説明（1〇) 選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基， 二氟甲氧基，疊氮基，_〇r6, _c(〇）r6, _c(〇)〇r6, _〇(：(⑴r6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-，-C(〇）nr6r7，-NR6R7，-NR6〇R7，cvc,烷基 ，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-(cWmcvCm芳基），和_ (crUg到ίο員雜環），其中t爲從0到5之整數； R9爲非芳族單環，稠合或橋二環，或螺環，其中該環 包含從3到12個碳原子，其中從〇到3個碳原子獨立視需要選 擇性被選自N，〇，S(〇)j，其中j爲從〇到2之整數，和_NRi· 之雜部分取代’其條件爲在該環內二個◦原子，二個3(〇)』部 分’〇原子和S(〇）j部分，n原子和S原子，或N原子和〇原子 彼此不直接連接和其中該環之碳原子視需要選擇性被1或2 個R8基取代； R11各獨立選自提供於R8定義中的取代基，除R”不爲酮 基（ = 0)之外； 經濟部智態財產局員工消費合作社印製 r12 Mr6，_〇r6，_〇c(〇）r6，_〇c(〇）nr6r7，_〇c〇2r6，_ 8(0).Κ6 ^ -8(0),ΝΚ6Κ7 ^ -NR6R7 » -NR6C(0)R7 ^ -NR6S〇2R7 5 -NR6C(〇)NR6aR7，-NR6S〇2NR6aR7，-NR6C〇2R7，-CN，-C(〇)R6 ，或鹵基，j爲從0到2之整數； R13爲-NVR14或-〇R14 ; R14 爲 Η，R15，-C(〇)R15，-S〇2R15，-C(〇)NR〗5R7，-SChNR15R7，或-C〇2R15 ; R15 爲 R1S，-(CR1-R2MC6-Ci。芳基）-，-(CRUH 到 10 員雜 環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子視需 要選擇性被酮基（ = 0)部分取代’及前述R15的芳基和雜環部 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨〇><297公釐） -14 - 200300691 A7 五、發明説明（11 ) 分視需要選擇性被1到3個R8取代基取代； R16和R17各獨立選自Η，CVC6烷基，和_Ch2〇h，或^和 R17—起爲-CH2CH2-或-ch2ch2ch2-; R爲C1-C6院基’其中各不鍵結到n或〇原子，或到s(q). 之碳，其中j爲從〇到2之整數，視需要選擇性被取代； 和其中任何一個上述包含CH3(甲基），ch2(亞甲基），或 CH(次甲）基之取代基，其不連接到鹵基，s〇或s〇2基或到n ，〇或S原子，視需要選擇性被選自羥基，鹵基，Cl_c4院基 ，匕-(：4烷氧基和-NW之基取代，其包括反應式3的化合物 f請先閱讀背面之注意事頊再填寫本百c〕
A R
3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A爲Cl或F和R4，R5和m如式1所定義，與式4 R1NR2
4 其中R1，R2，R3，R17和P如式1所定義。 在本發明特定具體實施例中，本發明的方法用以製造 式1化合物，其中R3爲-(CR]R2M4到10員雜環），其中t爲從0 到5之整數，和前述R3基視需要選擇性被1到3個R8基取代時 ;該雜環基視需要選擇性稠合到苯環或C5-C8環烷基，和前 本紙张尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（2UK< 297公釐） -15- 200300691 A7 ____ B7 五、發明説明（12) 述R3基，包括任何上述所指選擇性稠合環，視需要選擇性 被1到3個R8基取代；。 其他本發明特定具體實施例，本發明的方法用以製造 式1化合物，其中R3選自 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智洛財產局員工消費合作社印製 及 / ’ X” 其中前述R3視需要選擇性被1到3個R8基取代。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中R3爲被1到3個R8基視需要選擇性取代之吡啶-3-基 〇 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中R4爲-C三C-(CR16R17)tR9，其中m爲從0到3之整數， 和t爲從〇到5之整數。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中R4爲-Ce C-(CR16R17)tR9，其中m爲從〇到3之整數， 和t爲從〇到5之整數，其中R9選自3-哌啶基和4-哌啶基’各 其視需要選擇性被1或2個R8基取代。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合
-16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2UK< 297公釐） 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（13) 物，其中R4爲-C = C-(CR16R17)t-R9，其中m爲從0到3之整數， 和t爲從0到5之整數。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中R4爲-C = C-(CRf6R17)t-R9，其中m爲從〇到3之整數， 和t爲從0到5之整數，R9選自3-哌啶基和4-哌啶基（視需要選 擇性被1或2個R8基取代）。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中R4爲-C三C-(CR16R17)kR13，其中k爲從1到3之整數和 m爲從0到3之整數。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中R4爲-CEC-(CR16R17)kR13，其中k爲從1到3之整數和 m爲從0到3之整數，其中R13爲-NVR14，其中R14選自-C(〇）R15 ，-S〇2R15和-C(〇）NR!5R7。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中R4爲-C = C-(CR16R17)kR13，其中k爲從1到3之整數和m 爲從0到3之整數。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中R4爲-C = C-(CR16R17)kR13，其中k爲從1到3之整數和m 爲從0到3之整數，其中R13爲-NR1!^14，其中R14選自-C(〇）Rm ，-S〇2R15和-C⑴)NR15R7。 其他特定具體實施例，本發明的方法用以製造式1化合 物，其中 R4 爲-CEC-(CR16Ri7)kR13 或-〇C-(CR16R17)kR13，其中 k爲從1到3之整數和m爲從〇到3之整數，R13爲-NW4或-OR14 ，R14爲R15，R15爲R18及R18爲視需要選擇性被- OR6，-S(0)jR6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOx 297公釐） -17- 200300691 A7 __ B7__一 五、發明説明（14) ，-NR6R7，-NR6C(〇）R7，-NR6S〇2R7，-NR6C〇2R7，CN ’ - C(〇）R6或鹵基取代之Ci-C6烷基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用本發明方法製備的特佳化合物包括該等選自由下* 列之群組所組成者： (± )-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）_苯基]-(6-哌啶-3-基乙 炔基-喹唑啉-4-基）-胺； 2-甲氧基- N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧基）-苯胺基]_ 喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺 (± )-[3 -甲基-4-(6-曱基-ti比啶-3-基氧基）-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺； [3 -甲基- 4- (6 -甲基-口比卩定-3-基氧基）-苯基]-(6 -_陡-4-基 乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺； 2 -甲氧基- N-(3-{ 4-[3 -甲基- 4-(6 -甲基-口比啶-3-基氧基）-苯 胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺； 2-氟基-N-(3-{ 4-[3-甲基-4-(6-甲基-唯啶-3-基氧基）-苯胺 基]·喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺； 經濟部智恁財產局員工消費合作社印製 E-2 -甲氧基Ν·(3·{4-[3 -甲基- 4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺； [3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺； 2-甲氧基N-(l-{4-[3 -甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯 胺基]-喹唑啉-6-基乙炔基卜環丙烷基）-乙醯胺； Ε-Ν-(3-{4-[3·氯基4-(6-甲基·哦啶-3-基氧基）-苯胺基]-喧唑啉-6-基卜烯丙基）-2-甲氧基-乙醯胺； IPn張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0:< 297公$ ) „ , 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 五、發明説明（15) 1(3-{4-[3-氯基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-_ 唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺； N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹 唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺； E-N-(3-{4-[3-氯基-4-(6-曱基-吼啶-3·基氧基）-苯胺基]-咱唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺； E-2-乙氧基- N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6-甲基-哦啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺； 1- 乙基- 3-(3-{心[3 -甲基- 4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺 基]-咱唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-脲； 哌畊-1-羧酸（3-{4-[3-曱基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯 胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-醯胺； (± )-2·羥甲基-吼咯啶-1-羧酸（3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯胺基]-咱唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-醯胺； 2- 二甲胺基-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯胺基 ]_喧唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺； E-N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-甲烷磺醯胺； 異噁唑-5-羧酸（3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）_ 苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基醯胺； 1-(1，1-二甲基-3-{4-[3-甲基-4-(6-甲基-哦啶-3-基氧基）-苯胺基]_喹唑啉-6-基}-丙-2-炔基）-3-乙基-脲； 和前述化合物之醫藥上可接受的鹽，前藥和溶劑合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公釐） -19- 200300691 A7 B7 五、發明説明（16) 物 在本發明一較佳具體實施例中，式2化合物 OR3
係藉由反應式2A的化合物
2A 其中γ爲鹵化物和X，R5和m如式1所定義’與下式化合 R\
OR0j〇k^(r11), E (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R1，R3，R11，和p如式1所定義而製備。 在一較佳具體實施例中，本發明的方法用以製造式1化 合物，其中 X 爲 Br 或 I，R4 爲-C = C-(CR16R17)t-R9，或-C = C-(CR16R17)kR13 且該反應在選自由 Pd(〇ac)2，Pd2(dba)3，PdCl2 ，Pd(MeCN)2Cl2，Pd(PhCN)2Cl2，PdCl2(PPh3)2，Pd(PPh3)4 ， BnPdCl(PPh3)2 ， Pd(Otfa)2 ， Pd(PPh3)2(〇tfa)2 ， PdCl(dppf) ，Pd(acac)2，Pd2(dba)3ChCl3，Ni(PPh3)4， 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) /\4故格（2UVX297公釐） •20- 200300691 A7 B7五、發明説明（17) Pd(dppb)，
所組成之鈀或鎳催化劑存在下進行。 在本發明方法的一較佳具體實施例中，鈀催化劑選自 由 Pd(〇Ac)2，Pd2(dba)3，和 Pd(PPh3)4-所組成之群組。 在本發明方法的一更佳具體實施例中，鈀催化劑選自 由Pd(〇Ac)4ClPd(PPh3)4-所組成之群組。 在本發明方法的一較佳具體實施例中，配位子選自由 聚合物結合膦， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29?公釐） -21 - 200300691 A7 B7 五、發明説明（18)
PPh5
2-二甲胺基-2’-(二環己基膦基）聯苯，和P(R22)3所組成 之群組，其中R22各獨立選自由2-甲基-2’-(二環己基膦基）聯 苯，2-二甲胺基-2’·（二環己基膦基）聯苯，苯基，〇-甲苯甲 醯基，OMe，和呋喃基所組成之群組。 在本發明方法的一更佳具體實施例中，配位子選自由 PPh3，p(〇-Tol)3，P(o-〇MePh)3，P(2-呋喃基）3，
及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i#
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
PPh. PPh2 本紙張尺度適則，關家標準（CNS) A4規格（21GX 297公楚） -22- 200300691 A7 B7 五、發明説明（19) 所組成之群組。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 在本發明方法的一最佳具體實施例中’配位子選自由 PPh3，P(o-Tol)3，和P(2-呋喃基）3所組成之群組。 在本發明方法的一較佳具體實施例中，Μ選自由Η， A1(R20)2， Sn(R21)3 ，MgW，和ZnW所組成之群組和其中該鹼 選自由下列所組成之群組：（R)3N，（R)2NH，RNHa，QX， QaCCh，Q3P〇4，QChCR，其中Q選自由下歹丨J所組成之群組： (R)4N，Na，K，Cs，Cu，Cd，和Ca，和其中R各獨立選自Η ，C!-C6烷基，-(CWMCe-Ci。芳基）和-(CRUH到10員雜環 )，其中t爲從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子視需要 選擇性被酮基（ = 0)部分取代，前述R基的烷基，芳基和雜環 部分視需要選擇性獨立被1到3個選自由下列所組成之取代 基：鹵基，氰基，硝基，-NW，三氟甲基，三氟甲氧基， CVCe烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，和Ci-C6烷氧基，和其中 R1和R2如式1所定義。 經濟部智莛財產局員工消費合作社印製 在本發明方法的一較佳具體實施例中，鹼選自由下列 所組成之群組：R4NF，R4NC1，R4NBr，Et3N，Me2NEt， iPi.2NEt，CuBi.，Cul，CdCl，CsF，K2C〇3，Na3P〇4，Na2HP〇4 ，NaOAc，DABCO，和l，8-(二甲胺基）萘，其中R各獨立選自 由下列所組成之群組·· Η，Ci-C6烷基，-(CWMCe-C〗。芳基 )-和- (CRUH到10員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜環 基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代，及 前述R的烷基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個選自 由下列所組成之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NfR2， -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X 297公慶） 200300691 A7 B7 五、發明説明（20) 三氟甲基，三氟甲氧基，C!-C6烷基，C2-Ce烯基，C2-C6炔基 ’和Ci-C6院氧基，和其中R1和R2如式1所定義。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在本發明方法的一較佳具體實施例中，鹼選自由下列 所組成之群組：NaOEt，Na〇Me，Na〇H，K〇H，Li〇H， Ca(〇H)2，T1〇H，Ba(〇H)2，EtaN，Me2NEt，iPnNEt，CuBr， Cul ’ CdCl ， CsF ， KF ， KC1 ， K2C〇3 ， Na3P〇4 ， Na2HP〇4 ， Na〇Ac，DABCO，1，8-(二甲胺基）萘，R4NF，R4NC1，和 R4NBr，其中R各獨立選自由下歹[J所組成之群組：Η，CVC6 烷基，-(CWMCVCn)芳基）-和到10員雜環），其 中t爲從〇到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子視需要選擇 性被酮基（ = 0)部分取代，及前述R的烷基，芳基和雜環部分 視需要選擇性被1到3個選自由下列所組成之取代基取代： 鹵基，氰基，硝基，-NVR2，三氟甲基，三氟甲氧基，CV C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，和C!-C6烷氧基，和其中R1 和R2如式1所定義。 經濟部智慧財4局員工消費合作社印製 在本發明方法的一更佳具體實施例中，鹼選自由下列 所組成之群組：Et3N，MeaNEt，iPnNEt，CuBr，Cul，CdCl ’ CsF，R4NF， R4NCI， R4NBr， KaCCh，Na3P〇4，NhHPCh ， Na〇Ac，DABCO，和1,8-(二甲胺基）萘，其中R各獨立選自由 下列所組成之群組·· Η，C!-C6烷基，-(CWMC — C^o芳基）-和- (CRUG到10員雜環），其中t爲從〇到5之整數，雜環基 的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（=〇)部分取代，及前 述R的院基’芳基和雜環部分視需要選擇性被丨到3個選自由 下列所組成之取代基取代··鹵基，氰基，硝基，—nW，三 - 24- 本紙( CNS ) /WmT2IOX 297^t ) 200300691 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（21 ) 氟甲基，三氟甲氧基，CVC6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基， 和Ci-C6烷氧基，和其中R1和R2如式1所定義。 在本發明方法的一甚至更佳具體實施例中，鹼選自由 下歹U 所組成之群組：Et3N ’ Me2NEt ’ KaCCh，Na3P〇4 fP Na〇Ac o 在本發明方法的一較佳具體實施例中，反應在一種選 自由下列所組成之溶劑存在下進行：甲苯，苯，二甲苯， 二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二噁烷，四氫呋喃，乙腈 ，N-甲基吡咯啶酮，二甲亞碾，二甲氧基乙烷，CH2Cl2， CHCh，C1CH2CH2C1，N(Ci_C6烷基）3，N(苯甲基）3，和其混 合物。 在本發明方法的一更佳具體實施例中，溶劑選自由下 列所組成之群組：甲苯，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺， 二噁烷，四氫呋喃，乙腈，N-曱基吡咯啶酮，二甲氧基乙 烷，C1CH2CH2CH，N(Ci-C6烷基）3，N(苯甲基）3和其混合物。 在本發明方法的一甚至更佳具體實施例中，溶劑選自 由下列所組成之群組：四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷 ，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，和其混合物。 在本發明方法的一最佳具體實施例中，溶劑爲四氫呋 喃，水，或四氫呋喃和水的混合物。 在本發明方法的一較佳具體實施例中，反應在從約25 °C到約175 °C範圍之溫度下進行。 在本發明方法的一較佳具體實施例中，Μ爲B(R19)2和其 中該鹼選自由下列所組成之群組：（R)3N，（R)2NH，RNH2， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ί 210X 297公釐） -25- 200300691 A7 B7 五、發明説明（22) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) DABCO，1，8-(二甲胺基）萘，QX，Q2C〇3，Q3PCI4，Q2HP〇4， QChCR，Q〇H，和Q〇R，其中Q選自由下歹丨J所組成之群組： (R)4N，Na，K，C，Cu，Cd，和Ca，其中R各獨立選自由下 列所組成之群組·· Η，C〗-C6烷基，-(CWMCVC〗。芳基）-和-到10員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1 或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代，及前述 R的烷基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個選自由下 列所組成之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NW，三氟 甲基，三氟甲氧基，Ci-C6烷基，C2-C6烯基，Ca-C6炔基，和 Ci-Ce烷氧基，和其中R1和R2如式1所定義。 在本發明方法的另一特定具體實施例中，式1係藉由反 應式2化合物與式H-C e C-(CR16R17)tR13製備，其中-(CR16R17)kR13選自由下列所組成之群組：-0^21^〇(〇）1^15’-CH2NHSO2R15 ，及-CH2NHC〇2R15 ，其中該 HC 三 CCH2NHC(0)R15 ， HC 三 CCHaNHSChR15 ，禾口 HC 三 CCH2NHC〇2R15分別藉由反應HC三C-CH2NH2與式C1C(〇）R15， C1S〇2R15或CICChR15的化合物製備。 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 在本發明方法的另一特定具體實施例中，式1係藉由反 應式2化合物與式H-OC-(CR16R17)tR13製備，其中-(CR16R17)kR13選自由下歹丨J所組成之群組：-CH2NHC(〇）R15，-CH2NHSO2R15 ， 及 -CH2NHC〇2R15 ，其 中該 H2C = CCH2NHC(0)R15 ， H2C = CCH2NHS〇2R15 ， 和 H2C = CCH2NHC〇2R15分別藉由反應HC = C-CH2NH2與式 C1C(〇）R15，C1S〇2R15或CICChR15的化合物製備。 -26- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2]0x 297公釐） 200300691 A7 B7
五、發明説明（23) 在本發明方法的一較佳具體實施例中，式3化合物 A
係藉由反應下式的化合物 Δ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中X爲鹵化物，A，R5，和m如申請專利範圍第1項所 定義，與式MR4之化合物製備，其中R4和Μ如申請專利範圍 第1項所定義。 在本發明方法的一具體實施例中，製備式1的化合物， 其中 X 爲 C1，其中 R4 爲-C = C-(CR16R17)tR9 ，或-C = C-(CR16R17)kR13，Μ爲B(R19)2，及該反應在催化齊!J ，配位子， 鹼和溶劑存在下進行，其中催化劑，配位子，鹼和溶劑選 自由下列群組之一： (i)該催化劑爲Pd2(dba)3或Pd(0Ac)2，該配位子爲2-甲 基-2’-(二環己基膦基）聯苯，2-二甲胺基-2M二環己基膦基） 聯苯，和P(R22)3，其中R22選自由下列所組成之群組：C!-C6 烷基，2-甲基-2、二環己基膦基）聯苯及2-二甲胺基-2’-(二環 己基膦基）聯苯，該鹼選自由下列所組成之群組：（R)4N， M2C〇3 ，M3P〇4，和MX，其中R各獨立選自Η，C卜C6烷基，- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） -27- 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（24) (cWmcvc!。芳基）-和-(crUh到10員雜環），其中t爲從〇 到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基 (=〇）部分取代，及前述R的烷基，芳基和雜環部分視需要選 擇性被1到3個獨立選自由下列之取代基取代：鹵基，氰基 ，硝基，-NVR2，三氟曱基，三氟甲氧基，CVC6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，和CVC6烷氧基，及其中R1和R2如式1所 定義，Μ選自由下列所組成之群組：Na，K，Cs和X爲鹵化 物，和該溶劑選自由下列所組成之群組：甲苯，苯，二甲 苯，DME，丙酮，二噁烷，DMF，DMAC，NMP，及 ACN ; 或 (ii) 該催化劑選自由下列所組成之群組：Pd(〇Ac)2， PdCl2，Pd(MeCN)2Ch，Pd(PhCN)2Cl2，和 PdCl2(PPh3)2，該配 位子爲Ph4PX，其中X選自由下列所組成之群組：Cl，Br， 和I，該鹼爲Na〇Ac或NN二甲基甘胺酸，及該溶劑選自由下 列所組成之群組：DMF，DMAC，水，二噁烷，THF，ACN ，及NMP ;或 (iii) 該催化劑選自由下列所組成之群組：Pd(〇Ac)2, PdCl2，Pd(MeCN)2Cl2，和 Pd (PhCN)2Cl2，該配位子爲 P(〇R)3 ，其中 R選自由下列所組成之群組：Et，iPr，Ph，2,心三 二-三級-BuPh，和Ar，該鹼選自由下列所組成之群組： (R)4N，M2C〇3和MChCR，其中Μ選自由下列所組成之群組： Na，Κ，和Cs，其中R各獨立選自Η，Ci-C6烷基，-(0^1^2)1((：6-〇1()芳基）-和-(〇111尺2)1(4到10員雜環），其中1爲從0 到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） •28- 200300691 A7 B7 五、發明説明（25) (=〇）部分取代，及前述R的烷基，芳基和雜環部分視需要選 擇性被1到3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基’氰基’ 硝基，-NVR2，三氟甲基，三氟甲氧基，Ci-C6烷基，C2-C6 烯基，C2-C6炔基，和C!-C6烷氧基，和其中R1和R2如式1所定 義，及該溶劑選自由下列所組成之群組：DMF，DMAC，水 ，二噁烷，THF，ACN ’ 和 NMP ;或 (iv)該催化劑選自由下列所組成之群組：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製
其中該配位子爲P(R22)3，其中R22選自由下列所組成之 群組：C!-C6烷基，2-甲基-2’-(二環己基膦基）聯苯和2-二甲 胺基-2’-(二環己基膦基）聯苯，該鹼爲（1〇以或1^2(：〇3，其中Μ 選自由下列所組成之群組：Na，Κ，和Cs，其中R各獨立選 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -29- 200300691 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（26) 自由 Η，Ci-C6烷基，-(CRUiCVCi。芳基）-和- (CRUu到 1〇 員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子 視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代，及前述R的烷基，芳基 和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨立選自下列之取代基 取代··鹵基，氰基，硝基，-NVR2，三氟甲基，三氟甲氧基 ，C^C6烷基，CVC6烯基，C2-C6炔基，和Ci-C6烷氧基，和其 中R1和R2如式1所定義及該溶劑選自由下列所組成之群組： 甲苯，苯，二甲苯，DME，丙酮，二噁烷，DMF，DMAC， 和NMP ;和 (v)該催化劑爲P d 2 (d b a) 3，該配位子爲配位子4或5，該 鹼爲（R)4N或M2C〇3，Μ選自由下列所組成之群組：Na，K， 和Cs，其中R各獨立選自Η，匕-匕烷基，-(CWMCe-Cio芳 基）-和-(CWM#到10員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜 環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = 0)部分取代， 及前述R的烷基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個選 自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NVR2，三氟甲 基，三氟甲氧基，C〗-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，和C!-C6烷氧基，和其中R1和R2如式1所定義，及該溶劑選自由下 列所組成之群組：甲苯，苯，二甲苯，DME，丙酮，二噁 烷，DMF，DMAC，和 NMP。 在本發明方法的一具體實施例中，製備式1的化合物， 其中 X爲氯，R4爲，或- 〇C-(CR16R17)kR13， Μ爲Η及該反應在選自由下列所組成之群組的催化劑，配位 子，鹼和溶劑混合物存在下進行： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -30- 200300691 A7 _ ___B7 五、發明説明（27) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (i) 該催化劑爲Pd2(dba)3或Pd(〇Ac)2，該配位子爲2-甲 基-2’-(二環己基膦基）聯苯，2_二甲胺基-2，-(二環己基膦基 聯苯），和P(R22)3，其中R22選自由下列所組成之群組：C!-C6 烷基，2-甲基-2’-(二環己基膦基）聯苯及2-二甲胺基-2，-(二環 己基膦基）聯苯，該鹼選自由下列所組成之群組：M2C〇3，. M3P〇4，和MX，其中Μ選自由下列所組成之群組：Na，K， Cs ，和（R)4N，其中R各獨立選自H，Ci-C6烷基，-(cWmc^Cu)芳基）-和-(crUh到10員雜環），其中t爲從0 到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基 ( = 〇）部分取代，及前述R的烷基，芳基和雜環部分視需要選 擇性被1到3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基， 硝基，-NW，三氟甲基，三氟甲氧基，C〗-C6烷基，C2-C6 烯基，C2-CV炔基，和C^-Ca烷氧基，和其中R1和R2如式1所定 義，和該溶劑選自由下列所組成之群組：甲苯，苯，二甲 苯，DME，丙酮，二噁烷，DMF，DMAC，NMP，及 ACN ; 或 經濟部智S財產局員工消費合作社印製
(ii) 該催化劑選自由下列所組成之群組：Pd(〇Ac)2， PdCh，Pd(MeCN)2Cl2，Pd(PhCN)2Cl2，和 PdCl2(PPh：〇2，該配 位子爲PlnPX，其中X選自由下列所組成之群組：Cl，Br， 和I，該鹼爲NaOAc或NN二甲基甘胺酸，及該溶劑選自由下 列所組成之群組：DMF，DMAC，水，二噁烷，THF，ACN ，及NMP ;或 (lii)該催化劑選自由下列所組成之群組： 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】GX 297公釐） -31 - 200300691 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製
該鹼爲NaOAc，BiuNBi:，聯胺，或NaOCHO，及該溶劑 選自由下列所組成之群組··甲苯，苯，二甲苯，DME，丙 酮，二噁烷，DMF，DMAC，和 NMP ;和 (iv)該催化劑爲Pcb(dba)3，該配位子爲
該鹼選自由下列所組成之群組：Na〇Ac，BwNBr，聯胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙泉尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -32- 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局g(工消費合作社印製 五、發明説明（29) ，和Na〇CH〇和該溶劑選自由下列所組成之群組甲苯，苯， 二甲苯，DME，丙酮，二噁烷，DMF，DMAC，和 NMP。 在本發明方法的一具體實施例中，製備式1化合物，其 中 X 爲氯，R4 爲 _C = C-(CR16R17)tR9，或 _C = C-(CR16R17)kR13，及 Μ爲Sn(R)3，該反應在催化劑，配位子，鹼和溶劑混合物存 在下進行，其中催化劑爲Pch(dba)3或Pd(OAc)2，該配位子爲 P(R22)3，其中R22選自由下列所組成之群組：Ci-G烷基，2-甲基二環己基膦基）聯苯及2-二甲胺基-2M二環己基膦 基）聯苯，該鹼選自由下列所組成之群組：M2C〇3，M3P〇4， M〇H和MX，其中Μ選自由下列所組成之群組：Na，K，Cs， 和（R)4N，其中R各獨立選自Η，CVC6烷基，-(CWMCe-Ci。 芳基）-和-(CRUH到10員雜環），其中t爲從0到5之整數， 雜環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = ◦)部分取代 ，及前述R的烷基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個 獨立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NVR2， 三氟甲基，三氟甲氧基，cvc6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基 ，和c”c6烷氧基，和其中R1和R2如式1所定義及該溶劑選自 由下列所組成之群組·· DME DMF，DMAC，水，二噁烷， THF，ACN，和 NMP。 在本發明方法的一具體實施例中，製備式1化合物，其 中 X 爲 Βι·或 I ，R4 爲-C 三 C-(CR16R]7)tR9 ，或-CeC-(CR】6R57)kR13，該反應在催化齊1ί，配位子，鹼和溶劑混合物 存在下進行，其中催化劑選自由下列所組成之群組： Pd(〇Ac)2，Pd2(dba)3，PdC12，Pd(MeCN)2Cl2，Pd(PhCN)2Ch (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨UX 297公釐） -33- 200300691 A7 B7 五、發明説明（30) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，PdCMPPh3)2，Pd(PPh3)4，Pd(〇tfa)2，Pd(PPh〇2(〇tfa)2， PdCh(dppf)，Pd(acac)2，Pd2(dba)3-CHCh，和 Pd(dppb)，該配 位子選自由下列所組成之群組：？？113，？（〇-丁〇1)3，？（〇-〇MePh)3，P(2-呋喃基）3，該鹼選自由下列所組成之群組： (R)2NH，RNH2，和（R)3N，其中R各獨立選自H，CVC6烷基 ，-(CWMCe-Ci。芳基）-和- (CWhH到10員雜環），其中t爲 從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被 酮基（ = 0)部分取代，及前述R的烷基，芳基和雜環部分視需 要選擇性被1到3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基，氰 基，硝基，-NVR2，三氟甲基，三氟甲氧基，CVC6烷基， C2-C6烯基，C2-Ce炔基，和C!-C6烷氧基，和其中R1和R2如式1 所定義及該溶劑選自由下列所組成之群組：甲苯，苯，二 甲苯，二甲基甲醯胺，二甲基乙醯胺，二噁烷，四氫呋喃 ，乙腈，N-甲基吡咯啶酮，二甲氧基乙烷，丙酮，CH2C12， CHCh，和 CICH2CH2CI。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明也有關一種式H-CEC-(CR16R17)tR9的化合物，其 中R16和R17各獨立選自Η，CVC6烷基，和- CH2〇H，或R16和R17 —起爲-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; 其中R9爲非芳族單環，稠合或橋二環，或螺環，其中 該環包含從3到12個碳原子，其中從〇到3個碳原子視需要選 擇性被選自N，〇，S(〇：h，其中j爲從0到2之整數，和-NR、 之雜部分取代，其條件爲在該環內二個〇原子，二個S(〇h部 分，〇原子和S(〇）」部分，N原子和S原子，或N原子和〇原子 彼此不直接連接和其中該環之碳原子視需要選擇性被1或2 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 200300691 A7 B7 經濟部智態財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（31 ) 個R8基取代；其中R1和R2各獨立選自Η和C!-C6烷基，其中R8 各獨立選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟甲氧基， 三氟甲基，疊氮基，羥基，CVC6烷氧基，Cl-ClO烷基，C2-C6 烯基，C2-C6 炔基，-(：(〇）116，-〔（〇）〇116，-〇(：（〇）1^，-NR6C(0)R7 j -NR'SOaNR'R1 J -NR6C(0)NR1R7 j -NR6C(0)0R7 ，-C(〇)NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，-S〇2NR6R7，-SiOMCi-Ce 烷基），其中j爲0到2之整數，-(CWMC^Cu芳基），-(CRUH到 10員雜環），-(CRUaOMCWMC^Ci。芳基） ， -(crUc^omcrUh 到 ίο 員雜環），-(CRUCKCRUiCe-C】。芳基），-(CWhCMCRUM 到 10 員 雜環），-(CRUSiOMCWMC — C!。芳基）和- (4到10員雜環），其中j爲0，1或2，q和 t各獨立爲從0到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個環 碳原子視需要選擇性被酮基（ = 0)部分取代且前述R8基的烷基 ，烯基，炔基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨 立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基 ，三氟甲氧基，疊氮基，-〇尺6，-(：(〇）尺6，-(：(〇）01^，-〇C(〇)R6，-NR6C(〇)R7，-C(〇)NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，C!-C6 烷基，C2-C6 烯基，C2-CV炔基，-(CWMCe-Cu 芳基），和-(CRUh到l〇員雜環），其中t爲從0到5之整數；R6和R7各獨 立選自 H，Ci-C6 烷基，-(CWMCVCi。芳基）和-(CR]R2M4 到 10員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原 子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代，前述R6和R7基的烷基 ，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨立選自下列之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 35 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（32) 取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NVR2，三氟甲基，三氟 甲氧基，Cl-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羥基，和Cl-C6 院氧基；或R6和R7，當連接到氮原子（包括相同氮原子或二 個經由例如-c(0)或-S〇2-內交連而彼此接近之分開氮原子） 時，可一起形成除該R6，R6a，和R7連接至其上之氮外可包 括1到3個選自N，mR1)，〇，及S，但二個◦原子，二個S原 子或一個0和一個S原子不直接彼此連接之額外雜部分的4到 10員雜環；及t爲從0到5之整數。 本發明也有關一種式M-C = C-(CR16R17)t-R9的化合物，其 中 Μ選自由 Η，B(R19)2，A1(R2Q)2，Sn(R21)3，MgW，或 ZnW所 組成之群組，其中R19選自由9-BBN，CVCio烷基，C!-Cu)烷氧 基，C3-C:。環烷基，和鹵基所組成之群組，其中R2()選自由 。烷基，（：！-(：!〇烷氧基，CkCK環烷基，和鹵基所組成之 群組，其中R21爲C:-C1Q烷基和其中W爲Cl，Br或I; 其中R16和R17各獨立選自H，CVCe烷基，和- CH2〇H，或 R16和 R17—起爲- CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; 其中R9爲非芳族單環，稠合或橋二環，或螺環，其中 該環包含從3到12個碳原子，其中從0到3個碳原子視需要選 擇性被選自N，〇，S(〇)j，其中j爲從0到2之整數，和-NR1-之雜部分取代，其條件爲在該環內二個0原子，二個S(0乃部 分，0原子和S(0\部分，N原子和S原子，或N原子和0原子 彼此不直接連接和其中該環之碳原子視需要選擇性被1或2 個R8基取代；其中R1和R2各獨立選自11和匕-(：6烷基，其中R8 各獨立選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟甲氧基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準1:〇^)六4規格（210乂 297公麓） -36- 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（33 ) 三氟甲基，疊氮基，羥基，cvc6烷氧基，CVCM烷基，C2-C6 烯基，C2-C6 炔基，-C(〇）R6，-C(〇）〇R6，-〇C(〇）R6，-NR6C(0)R7 j -NR'SOaNR'R1 J -NR6C(0)NR1R7 ^ -NR6C(0)0R7 ，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，-S〇2NR6R7， 烷基），其中j爲0到2之整數，-(CWMCe-C!。芳基），-(CRUM 到 10員雜環），-(CWhQOMCWMCVC〗。芳基） ，-(crUqomcrUh 到 ίο 員雜環），-(CW^CKCWWChC!。芳基），-(CRUOiCWhH 到 10 員 雜環），-(CWhSiOMCWMCe-Ci。芳基）和-(CRUSiOMCWh (4到10員雜環），其中j爲0，1或2, Q和 t各獨立爲從0到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個環 碳原子視需要選擇性被酮基（ = 0)部分取代且前述R8基的烷基 ，烯基，炔基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨 立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基 ，三氟甲氧基，疊氮基，-〇只6，-〇(〇）1^，-(：(〇）〇1^，-〇C(〇)R6，-NR6C(〇)R7，-C(〇)NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，Cl-C6 院基，C2-C6 烯基，C2-C6 炔基，-(CWMCe-Cio 芳基），和-(CRUH到1〇員雜環），其中t爲從0到5之整數；R6和R7各獨 立選自H，CVC6烷基，-(CWMCVCu)芳基）和-(crUh到 10員雜環），其中t爲從〇到5之整數，雜環基的1或2個環碳原 子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代，前述R6和R7基的烷基 ’芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨立選自下列之 取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NR!R2，三氟甲基，三氟 甲氧基’ Ci-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羥基，和C〗-C6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙張尺度適用中國國家標準（〇1^)六4規格（2丨0:< 297公釐） -37- 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7五、發明説明（34) 烷氧基；或R6和R7，當連接到氮原子（包括相同氮原子或二 個經由例如-C(〇）或-S〇2-內交連而彼此接近之分開氮原子） 時，可一起形成除該R6，R6a，和R7連接至其上之氮外可包 括1到3個選自N，NCR1)，〇，及S，但二個〇原子，二個s原 子或一個0和一個S原子不直接彼此連接之額外雜部分的4到 10員雜環；及t爲從0到5之整數。 本發明也有關一種式H-C三C-(CR16R17)kR13的化合物，其 中R16和R17各獨立選自Η，Ci-C6烷基，和-CH2〇H，或R16和R17 一起爲-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; 其中 R13 爲-NVR14 或- 〇R14 ;其中 R14爲 Η，R15，-C(〇）R15 ，-S〇2R15，-C(〇）NR15R7，-S〇2NR15R7，或-CO2R15 ;其中 R15 爲R18，-(CWMCVC〗。芳基）-，-(CRUH到10員雜環），其 中R1和R2各獨立選自烷基，其中t爲從〇到5之整數 ’雜環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取 代’及前述R15的芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個R8 取代基取代；其中R18爲烷基，其中各不鍵結到N或〇原 子’或到S(〇h之碳，其中j爲從〇到2之整數，視需要選擇性 被R12取代，其中R12爲1^，-〇1^6，-〇(：（〇）1^6，-〇(：（〇川116117，-OCO2R6 ^ -S(0)jR6 ^ -S(0)jNR6R7 ^ -NR6R7 » -NR6C(0)R7 ^ -NR6S〇2R7，-NR6C(〇)NR6aR7，-NR6S〇2NR6aR7，-NR6C〇2R7，-CN，-C(〇)R6，或鹵基，其中j爲從〇到2之整數；R6，R6%R7 各獨立選自Η，CVCe烷基，-(CWMCVG。芳基）和-(CRUH到10員雜環），其中t爲從〇到5之整數，雜環基的1 或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（=0)部分取代，前述V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -38- 200300691 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ B7五、發明説明（35 ) 和R7基的烷基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨 立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NVR2，三 氟甲基，三氟甲氧基，CVC6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基， 羥基，和C^-Ce烷氧基； 或R6和R7，或尺“和R7，當連接到氮原子時（包括相同氮 原子或二個經由例如-C(O)或-S〇2-內交連而彼此接近之分開 氮原子）時，可一起形成除該R6，R“，和R7連接至其上之氮 外可包括1到3個選自N，NKR1)，〇，及S，但二個〇原子，二 個S原子或一個〇和一個S原子不直接彼此連接之額外雜部分 的4到10員雜環； R8各獨立選自酮基（ = ◦)，鹵基，氰基，硝基，三氟甲氧 基’二赢甲基’疊氮基’經基’ Cl-C6院氧基，Cl-Cl。院基， C2-C6烯基，C2-C6炔基，-C(〇）R6，-C(〇）〇R6，-〇C(〇）R6，-NR6C(0)R7 ^ -NR6S〇2NR7R1 j -NR6C(0)NR1R7 ^ -NR6C(0)0R7 ，-c(〇)nr6r7，-nr6r7，-nr6or7，-s〇2nr6r7，-S(〇MC〗-C6 烷基），其中j爲0到2之整數，-(CWMCpC!。芳基），-(CRUH 到 1〇員雜環），-(cWhCHOMCWMCVC!。芳基） ，-(crUc^omcrUh 到 ίο 員雜環），-(CRUCKCRDdCVC】。芳基），-(CRUCHCRDpH 到 10 員 雜環），-(CRUSiOMCWMCe-C!。芳基）和- (4 到 10 員雜環），其中 j爲 0，1或 2，q和 t各獨爲從〇到5之整數，則述R8基之雜環部分的1或2個環 碳原子視需要選擇性被酮基（ = 0)部分取代且前述R8基的烷基 ，烯基’炔基，芳基和雜環部分視需要選擇性被丨到3個獨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΚΚ< 297公釐） -39- 200300691 A7 B7 五、發明説明（36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基 ，三氟曱氧基，疊氮基，-〇尺6，-0(〇）116，-(：(〇）〇&6，-0C(0)R6 J -NR6C(0)R7 ^ -C(0)NR6R7 ^ -NR6R7 ^ -NR6OR7 ^ Ci-c6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-(CWMCVC!。芳基），和-(CRUH到10員雜環），其中t爲從0到5之整數。 本發明也有關一種式M-C = C-(CR16R17)kR13的化合物，其 中 Μ選自由 H，B(R19)2，A1(R2°)2，Sn(R21)3，MgW，或 ZnW 所 組成之群組，其中R19選自由9-BBN，CVC!。烷基，CVCm烷氧 基，C3-C1Q環烷基，和鹵基所組成之群組，其中R2°選自由 烷基，C^-Ck烷氧基，C3-CM環烷基，和鹵基所組成之 群組，其中R21爲Ci-Cio烷基和其中W爲Cl，Br或I; 其中R16和R17各獨立選自Η，Ci-C6烷基，和- CH2〇H，或 R16 和 R17—起爲-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 R13 爲-NVR14或- OR14 ;其中 R14爲 Η，R15，-C(〇）R15 ，-S〇2R15，-C(〇）NR15R7，-S〇2NR15R7，或-C〇2R15，其中 R15 爲 R18，-(CWMCe-C!。芳基）-，-(CR]R2M4到 10員雜環），其 中R1和R2各獨立選自11和（：1-(：6烷基，其中t爲從0到5之整數 ’雜環基的1或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取 代’及前述R15的芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個R8 取代基取代；其中R18爲C!-C6烷基，其中各不鍵結到1^或〇原 子’或到S(〇h之碳，其中j爲從〇到2之整數，視需要選擇性 被Ri2取代，其中R12爲R6，-〇R6，-〇C(〇）R6，-〇C(〇）NR6R7，-〇C〇2R6，-S⑴）iR6，-S(〇）jNR6R7，-NR6R7，-NR6C(〇）R7，-
Nr6S〇2R7 , -NR6C(0)NR6aR7 J _NR6S〇2NR6aR7， -NR6C〇2R7 ^ -——— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） _40 · 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（37) CN，-C(〇）R6，或鹵基，其中j爲從〇到2之整數；R6，R61HR7 各獨立選自Η，Ci-Ce院基’ -(CW^Ce-Ci。芳基）和-(CWhH到10員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1 或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代’前述r6 和R7基的烷基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨 立選自下列之取代基取代：鹵基’氰基，硝基’ -NRlR2 ’三 氟甲基，三氟甲氧基，CVC6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基， 羥基，和C!-C6烷氧基； 或R6和R7，或R01P R7，當連接到氮原子時（包括相同氮 原子或二個經由例如- C(O)或- S〇2-內交連而彼此接近之分開 氮原子）時，可一起形成除該R6，R6a，和R7連接至其上之氮 外可包括1到3個選自N，N(R])，〇，及S’但二個0原子，二 個S原子或一個〇和一個S原子不直接彼此連接之額外雜部分 的4到10員雜環； R8各獨立選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟甲氧 基，三氟甲基，疊氮基，羥基，C!-C6烷氧基，C^-C!。烷基， C2-C6烯基，C2-C6炔基，-0(〇）1^6，-(：(〇）〇116，-〇(：（〇）116，-NR6C(0)R7 ^ -NR'SOaNR'R1 ^ -NR6C(0)NR1R7 ^ -NR6C(0)0R7 ，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，-S〇2NR6R7，-SCO^CVCe 烷基），其中j爲0到2之整數，-(CWMCVCn)芳基），-(crUh到 ίο員雜環），-(cRUacmcWMcvcu芳基） ，·（crUcxomcrUh到 ίο員雜環）， -(CRUCHCWMCVC】。芳基），-(CRUCKCRUm 到 10 員 雜環），-(CRUSWKCWMCe-C!。芳基）和- "5·張尺度ϋ用中.國國家標率（CNS ) A4規格（210x 297公-41 - ~ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A 7 B7 五、發明説明（38) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (CRUsiOMCRUH到10員雜環），其中j爲0，1或2，q和t 各獨立爲從0到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個環碳 原子視需要選擇性被酮基（ = 〇)部分取代且前述R8基的烷基， 烯基’炔基，芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨立 選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基， 三氟甲氧基，疊氮基，_〇r6，-C(〇）R6，-C(〇）〇R6，-〇C(〇）R6 ’ -NR6C(〇）R7，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR6OR7，CVCe 烷基 ，C2-C6烯基，C2-C6 炔基，-(CWMCVCi。芳基），和-(CR1!^)^到10員雜環），其中t爲從〇到5之整數。 在一較佳具體實施例中，使用Suzuki反應製備式丨化合 物’其係藉由反應式2化合物與式M-C = C-(CR16R17)kR9或M-C = C-(CR16R17)kR13的化合物，其中Μ爲B。下歹[J回顧論文（因 此合倂以供參考）定義可使用於Suzuki反應以製備本發明化 合物的Pd觸媒作用和試劑：（a) Suzuki，A.金屬催化的交聯 偶合反應，Dei derich，F.，S tang，PJ.，Eds.維斯，紐約， 1 998，第 2章；和（b) Miyamura，N. ; Suzuki，A. Chem· Rev. 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印焚 1 9 95，95，2457-2483。因此合倂下列論文以參考使用芳基 氯的 Suzuki 反應：（a) Littke，A.F.，Fu，G.C.，Angew. Chem. Int· Ed. Engl· 1 998，37，33 87-3 388，（b) Wolfe，J.P· Buchwald，S.L·，Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999，38， 24 1 3-241 6，和（c) Littke，A.F·，Dai. C·，Fu，G.C·，J. AM. Chem. Soc., 2000 ^ 12.2，4020-4028。 下表列出使用Suzuki反應製備本發明化合物所使用之較 佳P d催化劑，配位子，鹼和溶劑的組合。 -42- 本紙張尺度適用中.國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐） 200300691 五、發明説明（39) A7 B7 Pd來源 配位子 驗 溶劑 Pd(PPh3)4 PAd，較佳 PPh' Q(OR)n，其中 n 爲 1-3, 甲苯，苯或二甲苯 PdCKpph3)2 P(o-Tol)3,或P(o-〇Me：Ph)3 〇 較佳Na〇a 〇 ，DMF，DMAC水，二噁 Pd(〇Ac>， P(R)(Ar)2 Q(〇R>，較佳Na〇H， 烷，THF，ACN，NMP， Pd(Pd/C，Pd黑)， P ⑻ 2(Ar) K〇H，Li〇H，Ca〇H2, Me〇H， EtOH, PdCKdppf) P(R)3 Dppf,dppe,dppb,^Dppp ° 聚合物結之膦 T10H, Ba(OH)2(R)3N 較佳EbN或MeaNEt 0 QF 或 QC1 Q(C〇3) QH(P〇4) Q(〇C0R)，例如 Na〇Ac o iPr〇H，DME或丙酮。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本祕尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（2]ϋχ 297 >>楚） -43- 200300691 A7 _______B7___ 五、發明説明（40) 下列硼烷可用以在Suzuki反應中從對應乙炔提供乙烯基硼烷 偶合參與物：兒茶酚硼烷，9-硼雜二環[3.3.1]壬烷[9-BBN] ，dithexylborane，二異戊基硼院，二環己基硼燒，或 HB(〇R)2，其中R爲C卜Ci。烷基，苯基，和苯甲基或H。 在一較佳具體實施例中，當X爲C1時，下表列出製備本 發明式1化合物所使用之Pd催化劑，配位子，鹼和溶劑。申 請人等也合倂揭示在Buchwald，S.L ; Fox，《J.M. Strem Chemiker，第18冊，第1號，第卜14頁，2000之有關資料以 供參考。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 衣 -訂 •— 經濟部智慧財產局Μ工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21GX 297公釐） 200300691
7 B 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（41)
Pd來源 配位子 鹼 溶劑 Pd2(dba)3 或 Pd(〇Ac)2 P(R)3,較佳P(t-Bu)3或 P(I- Ρι·)3 ° Q(ca)較佳 cs2(c〇3) 〇 甲苯，苯，二甲苯， DME，丙酮，二噁院， DMF, DMAC, NMP, 或 ACN〇 Pd2(dba)3 或 Pd(〇Ac)2 2-甲基-2’-(二環己基 膦基)聯苯基或2_二 甲胺基-2’-(二環己基 膦基)聯苯基 —一 Q(C〇3)， 較 佳 CS2(C〇3)，QF，較佳 CsF，及QPO,較佳 K3P〇4 〇 甲苯，苯，二曱苯， DME，丙酮，二噁烷， DMF, DMAC, NMP, 或 ACN〇 Pd(〇ac)2，PdCk， Pd(MeCN)2Cl2， Pd(PhCN)2Cl2， 或 PdCKPPh3)2。 Ph4PX，其中 X 爲 ci， 说·，或I 〇 NaOAc 或 Ν，Ν-二甲基 甘胺酸 DMF，DMAC，水，二 噁烷,THF, ACN,或 NMP 0 Pd(OA c)2, PdCb, Pd(MeCN)2Cl2, 或 Pd(PhCN)2Cl2。 P(〇R>，其中R爲Et， iPr, Ph, 2,4-dit-BuPh, Ar,或Dippb 0 Q(〇C0R)， 較佳 Na〇A c，及 Q(CQ〇, 較佳Na(C〇3)。 DMF，DMAC，水，二 噁烷,THF, ACN,或 NMP ° 催化劑1或2 沒有配位子 QC〇3,較佳Cs2C〇3及 K2C〇3。 甲苯，苯，二甲苯， DME，丙酮二噁院， DMF, DMAC,或 NMP ° Pd2(dba)3 配位子4或5 沒有驗 甲苯，苯，二甲苯， DME，丙酮二噁院， DMF, DMAC,或 NMP 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X 297公釐） -45- 200300691 A7 B7 五、發明説明（42) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在一較佳具體實施例中，使用Heck反應製備式1化合物 ，其係藉由反應式2化合物與式M-C = C-(CR16R17)tR9或M-C = C-(CR16R17)kR13的化合物，其中Μ爲Η。下列回顧論文（因此合 倂以供參考）定義可使用於Heck反應以製備本發明化合物的 試劑：U) Heck，R.F.，廣泛有機合成，Trost，B.M.，Ed ; Pergamon ··紐約，1991 ;第 4冊，第 4.3 章··（b) BrSse，S.; deMeijere，A.金屬催化的交聯偶合反應；Deiderich，F.;
Stang，P.J.，Eds·;維斯：紐約，1998，第 3章；（c) Cabd， W. ; Candiani，I. Acc. Chem. Res. 1995，28，2-7 ;和（d) deMeijere，A. ·，Meyer，F.E. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994 ， 33 ， 2379-241卜 在本發明方法的一較佳具體實施例中，Heck反應使用 芳基氯。下列論文揭示芳基氯在Heck反應中的使用，其因 此被合倂以供參考：（a) Riermeier，Τ·Η· ； Zapf，A.; 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製
Beller，M. Top. Catal. 1 997，4，30 1 -309 ; (b) Littke，A.F. ;Fu，G.C. J, Org · Chem. 1999，64，10-11; (c) Reetz， M.T. ; Lohmer. G. ; Schwickardi，R. Angew. Chem. Int. Ed. 1 9 98，37，48 1 -483 ; (d) Bellei·，M. ; Zapf，A. Synlett 1998 ，792-793 ; (e) Ben- David，Y. ; Portnoy，M. ; Gozin，M.; Milstein，D.有機金屬 1992，11，1995-1996; (f) Portnoy， M. » Ben- David, Y. ； Milstein，D.有機金屬 1993，12， 4734-4735 ; (g) Portnoy，Μ· ; Ben- David，Y. ; Rousso, I.: Milstein，D.有機金屬 1994，13，3465-3479; (h) Herrmann ，W.A. i Brossmer, C. ； Ofele, K. ； Reisinger, C.-P.； -46- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300691 A7 B7 _ 五、發明説明（43)
Priermeier，T. ; Beller，M.;費雪 Η· Angew. Chem· Int. Ed· Engl. 1995，34，1 844- 1 848 ; (i) Herrmann，W.A. ; Elison， M.;費雪 J. ; K0chei·，C. : Artus，G.R.J· Angew· Cliem· Int· Ed. Engl. 1 995，34，237 卜2374 ;和（j) Herrmann，W.A.; Brossmei·，C. ; Reisinger，C.-P. ; Riermeier，T.H. ; 0fele，K. ;Bellel·，M. Chem· Eur. J. 1997，3，1357-1364。 下表列出來自Brase，S. ; deMeiJere，A.在金屬催化的 交聯偶合反應；Deidedch，F. ; Stang，P.J.，Eds.;維斯：紐 約，1 998 ;第3章，第1 08- 1 09頁使用於Heck反應中較佳Pd催 化劑，配位子，鹼和溶劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局g(工消費合作社印髮 -47- 本紙張尺度適用中國國家襟隼（CNS ) Μ規格（2Κ，Χ 297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（44)
Pd來源 配位子 驗 溶劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Pd(PPh3)4 PAd，較佳PPh3, P(o- PdCKPPbX或 Tol)3, P(o-〇MePh)3, BnPdCl(PPb)2 〇 P(2-Furyl)3, BINAP, Pd(〇A c)2， dppf，dppe，dppb，或 Pd(〇2CCR)2,或 dppp ° Pd(PPh3)2(〇2CCF3)2 〇 聚合物結合之膦 Pd(Pd/C，Pd黑， 在其他固體載體上 例如矽石，石墨，白 土上之Pd)。 PdCb，Pd(MeCN>Cl2, 或Pd(PhCN)2Cl2 〇 PdCb(dppf), Pd(acac)2, Pcb(dba)3, Pd(dppb)，Pd2(dba)3-或 CHCb ° P(ArX 較佳PPb，P(o- Tol)3， P(o-〇mePh)3, P(2-Furyl)3, DABCO, proton 甲苯，苯，二甲苯， sponge, (R)2NH， DMF, DMAC, 7jc , (R)NH2, (R)3N, qx, 二噁烷，THF，ACN， 其中X爲F，Cl，或Br， NMP, DMSO, MeOH, Q(C〇)3 EtOH, iPrOH, DME, QH(P〇4) 丙酮。 Q(〇C〇R)，較佳 CH2CI2, CHCL·, NaOAc 0 CICH2CH2CI，，較 佳NEb 或iPnNEt。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺.錢财關家择$T〇s’S)M規格（：丨0X297公f ) -48- 200300691 A7 ___ B7 五、發明説明（45) 在一較佳具體實施例中，當X爲C1時，下表列出使用 Heck反應製備本發明式合物所使用之Pd催化劑，配位子 劑 溶 和 鹼 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49 - 、度崎用中國國家標準（CNS ) /U規格（2!0X 297公釐） 200300691
A B 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（46)
Pd來源 配位子 驗 溶劑 Pcb(dba)3 或 Pd(〇Ac> P(R )3,較佳 P(t-Bu> 或P(i-Pr>。 Q(C〇3)，較佳CS2(C〇> 0 甲苯，苯，二甲苯， DME，丙酮二噁院， DMF，DMAC，NMP， 或 ACN〇 Pd(OA c)2, PdCL·, Pd(MeCN)2Cl2, Pd(PhCN)2Cl2,或 PdCl2(PPh3)2 Ph4PX，其中 X 爲 Cl， Br，或I。 NaOAc 或 N，N-二甲基 甘胺酸 DMF，DMAC，水，二 噁烷，THF，ACN，或 NMP ° Pd(OA c)2, PdCb, Pd(MeCN)2CL·，或 Pd(PhCN)2Cl2, P(〇r)3,其中R爲Et， iPr, Ph, 2,4-dit-BuPh, Ar,或dippb 〇 Q(OCOR),較佳 Na〇Ac，及Q(C〇)3,較 佳Na2C〇3 〇 DMF, DMAC,水，二 噁烷，THF，ACN，或 NMP 6 鈀環1 催化劑1-2 沒有配位子 NaOAc，BiuNBi·，聯 胺或NaOCHO。 DMAc，DMF，或NMP C Pd2(dba)3 配位子1 Na〇Ac，BiuNBi·，聯 胺或NaOCHO。 DMAc，DMF，或NMP 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -50- 200300691 A7 B7 五、發明説明（47) 在本發明一具體實施例中’使用以“丨以禺合反應製備式1 化合物，其係藉由在配位子，鹼和溶劑存在下反應式2化合 物與式 M-C = C-(CR16R17)t_R9 或 M-C = C-(CR16R17)kR13 的化合物 ，其中Μ爲Sll。下列回顧，Mitchell，Τ·Ν·，金屬催化的交聯 偶合反應：Deiderich，F. ; Stang，PJ· Eds.;維斯：紐約， 1998，第4章（因此合倂以供參考），定義可使用於製備本發 明化合物的Stille偶合反應中所使用的試劑。 下表列出使用Stille偶合反應製備本發明化合物所使用 之Pd催化劑，配位子，鹼和溶劑的較佳組合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（48 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Pd來源 配位子 驗 溶劑 Pd(PPb)4 P(Ar>，較佳 P(Ph)3, DABCO, proton 甲苯，苯，二甲苯， PdCl2(PPh3)2,或 P(o-Tol)3， P(o- sponge, (R)2NH， DMF, DMAC,水，二 BnPdCl(PPb)2 〇 OMePh)3,或 Ρ(2· RNH2,(R)3N,較佳 噁烷，THF，ACN， Pd(〇ac)2， Furyl>， BINAP, EbN，或MbNet0 NMP, DMSO, MeOH, Pd(〇2CCF3>，或 As(Ph)35 Dppf, dppe, QX，其中X爲F，Cl， EtOH, iPrOH, DME, Pd(PPb)2(〇2CCF3)2。 dppb，或 dpf)p 〇 或Br。 丙酮。 Pd(Pd/C,PdM； CuBr, Cul，或CdQ 〇 CH2CI2, CHCL·, 在其他固體載體例 Q(C〇3) ClCILCBCl， N(R>， 如石夕石，石墨，白土 qh(p〇4) 較佳NEb 或iPnNEt0 上之Pd)。 Q(〇C〇R)，較佳 PdCL·, Pd(MeCN)2Cl2, Na〇Ac o Pd(PhCN>Cl” PdCl2(dppf), Pd(acacX Pcb(dba)3, Pd(dppb)，或 Pch(dba)3- CHCh。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） •52- 200300691 A7 _ __ B7 _ 五、發明説明（49) 在一較佳具體實施例中，當X爲C1時，下表列出使用 Stille偶合反應製備本發明式1化合物所使用之？(1催化劑，配 位子，鹼和溶劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺/之適用中國國^i^TcNS ) 以規格（2】OX 297公楚） -53- 200300691 A7 B7 五、發明説明（50)
Pd來源 配位子 驗 溶劑 Pd2(dba)3 或 Pd(〇A C)2 〇 P(R)3,較佳P(t-Bu)3 或P(i-Pr)3。 QF，較佳 CsF， q(co3),較佳 Cs2(C〇3), (R )3N， 或QOH。 DME DMF, DMAC， 水，二噁烷，THF， ACN，或NMP 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -54- 200300691 Μ _ Β7 五、發明説明（51 ) 在本發明的一具體實施例中，使用金屬催化的偶合反 應製備式1化合物，其係藉由在配位子，鹼和溶劑存在下反 應式 M-C二C-(CR16R17)t_R9 或 M-C = C-(CR16R17)kR13 的化合物與 式2化合物，其中Μ爲Mg，Zn，Zr或A1。下表列出使用金屬 催化的偶合反應製備本發明式1化合物所使用之Pd催化劑， 配位子，鹼和溶劑，其中Μ爲Mg，Zn，Zr或A1。申請人等 也合倂，Negishi，E-i. ; Liu，F.金屬催化的交聯偶合反應， Deiderich，F. ; Stang，P丄，Eds.;維斯：紐約，1 998，第 1章 以供參考。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慈財產局員工消费合作社印製 -55- 本纸张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗OX 297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（52)
Pd來源 配位子 驗 溶劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Pd(PPb)4 PdCl2(PPh3)2,或 BnPdCl(PPb)2。 Pd(〇A c>， Pd(〇2CCF3)2,或 Pd(PPbM〇2CCF3>。 Pd(Pd/C，Pd黑， 在其他固體載體例 如砂石，石墨，白土 上之Pd)。 PdCh, Pd(MeCN)2Cl2, 或 Pd(PhCN)2Cl” PdCKdppf)， Pd(acac>， Pd2(dba)3, Pd(dppb)，或 PcL(dba)3-CHCL· 〇 Ni(PPh3)4 P(Ar>，較佳 P(Ph)3, P(o-Tol)3， P(o-〇MePhX 或P(2-FurylX BINAP, As(Ph)3, dppf，df>pe，dppb，或 dppp ° 聚合物結合之膦 沒有，或QX，其中X 爲 F，CI，或 B「， CuBr，Cul，CdCI}或 ZnC!2〇 甲苯，苯或二甲苯。 二噁烷或THF。 DME CH2CI2, CHCI3,或 CICH2CH2a 〇 N(R )3,較佳NEt3或 iPrNEt。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0:< 297公釐） -56- 200300691 A7 ____B7 五、發明説明（53) 在本發明的一具體實施例中，使用Sonogashira偶合反 應製備式1化合物，其係藉由在CuI或CuBr存在下反應式H-C 三C-(CRi6R17)tR9或M-C三C-(CR16R〗7)kR13的化合物與式1化合 物下列回顧，S ο η 〇 g a s h i 1· a，K.金屬催化的交聯偶合反應， D e i d e r i c h，F · ; S t a n g，P · J ·，E d s ·;維斯：紐約，1 9 9 8 ;第 5 章（因此合倂以供參考），定義可使用於Sonogashira偶合反應 中以製備本發明化合物所使用的試劑。下表列出使用 Sonogashira偶合反應製備本發明式1化合物所使用之Pd催化 劑，配位子，鹼和溶劑之較佳組合。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適一度 尺 張」雜 一絲 祕 一釐 公 57 200300691 五、發明説明（54)
Pd來源 配位子 驗 溶劑 Pd(PPb)4 P(ArX 較佳P(Ph)3 〇 (R )2ΝΗ，較佳 甲苯，苯或二甲苯。 PdCl2(PPh3)2， 聚合物結合之膦 Et2NH或iPr2NH。 DMF, DMAC,水， Pd(〇A c)2， 哌啶，或吡咯 二噁烷，THF, ACN， Pd(〇2CCF3)2,或 口定。 NMP，或DMSO。 Pd(PPh3)2(〇2CCF3>。 rnh2， 較佳 Me〇H或Et〇H。 Pd(Pd/C，Pd 黑， BuNH2或iPrNH2 〇 DME或丙嗣° 在其他固體載體上 (R )3N較佳(Et)3N或 CH2CI2, CHCI3,或 例如矽石，石墨，白 (Me)2NEt。 CICH2CH2C 卜 土之Pd)。 N(R )3,較佳NEt3或 PdCb, Pd(MeCN)2Cl2, iPrNEt 〇 或 Pd(PhCN)2Cl” PdCMdppf)， Pd(acac)2， Pd2(dba)3, Pd(dppb)，或 Pd2(dba)3- CHCL·。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印絜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） •58- 200300691 A 7 B7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（55) 較佳，使用於本發明之鈀催化劑爲鈀（〇)催化劑’較佳 鈀（〇)催化劑爲參（三苯基膦）鈀（〇)。此可直接加至反應混合 物或藉由加入三苯基膦和在反應條件下轉化成鈀（〇)種類之 乙酸鈀就地產生。 此式1化合物可用以治療哺乳動物（包括人）異常細胞生 長，其包括將有效治療異常細胞生長之量的式1化合物，如 上述定義，或其醫藥上可接受的鹽’溶劑合物或前藥投藥 到該哺乳動物。異常細胞生長爲癌，包括（但不限制於）肺癌 ，骨癌，胰臟癌，皮膚癌，頭或脖子之癌，皮膚或眼內的 黑色素瘤，子宮癌，卵巢癌，直腸癌，肛門區域的癌，胃 癌，結腸癌，乳癌，子宮癌，輸卵管之癌性惡質病，子宮 內膜之癌性惡質病，子宮頸之癌性惡質病，陰道之癌性惡 質病，女陰之癌性惡質病，Hodgkin疾病，食道癌，小腸癌 ，內分泌系統之癌，甲狀腺癌，甲狀旁腺癌，腎上腺癌， 軟組織肉瘤，脲道癌，陰莖癌，前列腺癌，慢性或急性白 血病，淋巴性淋巴瘤，膀胱癌，腎臟或輸脲管的癌，腎臟 細胞癌癌性惡質病，腎孟之癌性惡質病，中央神經系統 (CNS)的贅瘤，主要CNS淋巴瘤，脊柱腫瘤，腦幹神經膠質 瘤，垂體腺瘤，或一種或以上之前述癌的組合。在使用式1 化合物的其他具體實施例中，異常細胞生長爲良性增生疾 病’包括（但不限制於）牛皮癬，，良性前列腺肥大或再狹窄。 式1化合物可使用於治療與哺乳動物（包括人）的血管生 成有關的疾病，其包括將有效治療該疾病之量的式1化合物 ’如上述定義，或其醫藥上可接受的鹽，溶劑合物或前藥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CiNS ) A4規格（210X 297公釐） -59- 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（56) 投藥到該哺乳動物。該等疾病包括癌腫瘤例如黑色素瘤； 眼睛疾病例如與年齡相關的斑點變性，假定眼睛組織漿菌 病徵候群，和來自增生糖脲病視網膜病的視網膜新生血管 作用，類風濕性關節炎；骨損失疾病例如骨質疏鬆症， Pa get氏疾病，惡性體液高鈣血症，從腫瘤轉移性到骨的高 鈣血症，和由糖皮質激素治療引起的骨質疏鬆症；冠狀再 狹窄；和某些微生物感染包括與選自腺病毒，漢庥病毒 (hantaviruses)，疏螺旋體屬（Borrelia burgdorferi)，耶爾森 氏菌屬，百日咳球桿菌，博德特氏桿菌屬（Bordetella pertussis)及A族鏈球菌屬有關的微生物病原。 “異常細胞生長”，如使用在本文中，除非另有指示，否 則係指與正常調節機制（例如，接觸抑制作用的損失）無關的 細胞生長。此包括：（1)藉由表現突變酪胺酸激酶或受體酪 胺酸激酶的過表現而增生的腫瘤細胞（腫瘤）；（2)其中發生 迷酪胺酸激酶活化作用的其他增生疾病之良性和惡性細胞 ;(4)任何由受體酪胺酸激酶增生的腫瘤；（5)任何由迷失絲 胺酸/蘇胺酸激酶活化增生的腫瘤；和（6)其他其中發生迷失 絲胺酸/蘇胺酸激酶活化作用的增生疾病之良性和惡性細胞 之異常生長。 術語”治療”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表 示反轉’減輕，抑制採用該等術語的疾病或情況之進展， 或預防疾病或情況，或一種或以上之該等疾病或情況的症 狀。術語”治療”，如使用在本文中，除非另有指示，否則係 指治療如上述定義的”治療”行爲。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） • 60 - 200300691 A7 Β7 五、發明説明（57) 術語”鹵基’’，如使用在本文中，除非另有指示，否則包 括氟基’氯基’溴基或碘基。較佳鹵基基爲氟基和氯基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 術語”烷基’’，如使用在本文中，除非另有指示，否則包 括具有直鏈，環（包括單-多環碳部分）或支鏈部分之飽和單 價烴基。應了解該烷基爲了包括環部分，其必須包含至少 三個碳原子。 術語’環院基”’如使用在本文中，除非另有指示，否則 包括具有環（包括單-多環碳部分）部分之飽和單價烴基。 術語”烯基”，如使用在本文中，除非另有指示，否則包 括具有至少一個碳-碳雙鍵之如上述所定義的院基。 術語”炔基”，如使用在本文中，除非另有指示，否則包 括具有至少一個碳·碳三鍵之如上述所定義的院基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 術g吾方基或Αι·υ ’如使用在本文中，除非另有指示， 否則包括藉由除去一個氫衍生自有機基芳烴類，例如苯基 或萘基。“芳基”或”Ar”視需要選擇性被丨到4個獨立選自下列 之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基，三氦甲氧 基，疊氮基，-〇1^6，-(1!(〇）116，-€!(〇）〇只6，-〇(^(〇）只6，-NR6C(〇）R7，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR6〇R7，C]_C6院基，C2· C6傭基 ’ C2-C6炔基，-(cW^Cs-Ciq芳基），和- (cr1!^2)^到 10員雜環）-，其中t爲從〇到5之整數，其中t，R1，R2，R6， 和R7如式1所定義。 術語”院氧基"，如使用在本文中，除非另有指示，否則 包括-0-烷基，其中烷基如上述所定義。 術語” 4至1 0員雜環”，如使用在本文中，除非另有指示 Μ $ < § ® 公 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印贤 五、發明説明（58) ，否則包括含一個或以上各選擇從〇，s和N的雜原子之芳族 和非芳族雜環基，其中各雜環基在其環系統中具有4到1 0 個原子。非芳族雜環基包括在其環系統中具有只有4個原子 之基，但芳族雜環基在其環系統中必須具有至少5個原子。 該等雜環基包括苯並-稠合環環系統和被一個或以上的酮基 部分取代之環系統。4員雜環基的例子爲吖丁啶基（衍生自 吖丁啶）。5員雜環基的例子爲噻唑基及1 0員雜環基的例子爲 喹啉基。例子非芳族雜環基爲吡咯啶基，四氫呋喃基，四 氫噻吩基，四氫呋喃基，四氫硫哌喃基，N-哌啶基，嗎啉 代，硫嗎福啉基，噻噁烷基，哌嗪畊，吖丁啶基，氧雜環 丁基，硫雜環丁基（thietanyl)，高哌啶基，氧雜環庚基，硫 雜環庚基（thiepanyl)，螺氮呼基（oxazepinyl)，二氮呼基 (diazepinyl)，噻氮呼基（thiazepinyl)，1，2,3,6-四氫吡啶基， 2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吲哚啉基，2H-哌喃基，4H-哌喃 基，二氧雜環己基，1，3-二氧戊環基，吡唑啉基，二硫雜環 己基（dithianyl)，二硫戊環基（dithiolanyl)，二氫哌喃基，二 氫噻吩基，二氫呋喃基，吡唑啶基，咪唑啉基，咪唑啶基 ，3·氮雜二環[3.1.0]己基，3-氮雜二環[4.1.0]庚基，3H-吲哚 基和_啡基。芳族雜環基的例子爲吡啶基，咪唑基，嘧啶 基，吡唑基，三唑基，吡哄基，四唑基，呋喃基，噻吩基 ，異噁唑基，噻唑基，噁唑基，異噻唑基，吡咯基，D奎啉 基，異_啉基，吲哚基，苯並咪唑基，苯並呋喃基，哮啉 基，吲唑基，吲啡基，酞啡基，嗒畊基，三嗪基，異吲哚 基，喋啶基，嘌呤基，噁二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21 Οχ 297公釐） -62- 200300691 A7 B7 五、發明説明（59) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 並D夫咕基，苯並噻吩基，苯並噻Π坐基，苯並u惡哩基，D奎口坐 啉基，D奎B若啉基，瞭U定基，和D夫喃並吡η定基。該等前述基 ’如衍生自上列化合物，可爲C-連接或N-連接，如該等是 可能的。例如，衍生自吡咯的基可爲吡咯-;[-基（N-連接）或 吡略-3-基（C-連接）。 術語”Me”表示甲基，”Et“表示乙基，和”AC“表示乙醯基 〇 術語”DME”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表 示二甲氧基乙烷。 術語”DMF” ’如使用在本文中，除非另有指示，否則表 示二甲基甲醯胺。 術語”DMAC” ’如使用在本文中，除非另有指示，否則 表示二甲基乙醯胺。 術語” ACN” ’如使用在本文中，除非另有指示，否則表 示乙腈。 術語”NMP”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表 示N-甲基吡咯啶酮。 經濟部智慧財產局工消費合作社印^ 術語’’DMSO”，如使用在本文中，除非另有指示，否則 表示二甲亞硕。 術語”BINAP”，如使用在本文中，除非另有指示，否則 以下式表示： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公复） -63- 200300691 A7 B7 五、發明説明（60)
經濟部智慈財產局員工消費合作社印製 術語”DABCO”，如使用在本文中，除非另有指示，否則 表示1，4-二氮雙環[2.2.2]辛烷。 術語”DBA”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表 示二苯蒽。 術語”dPPe”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表 示 Ph2P(CH〇2PPh2。 術語”dPPP”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表示 Ph2P(CH2)3PPh2。 術語”dPPb”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表 不 Pli2P(CH2)4PPli2 〇 術語’’dippb”，如使用在本文中，除非另有指示，否則 表示 iPr2P(CH2)4PiPr2。 術語”dppf”，如使用在本文中，除非否則指示，否則以 下式表示 ：
術語”鈀環（paladacycle)l”，如使用在本文中，除非否 則 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格ί 210X297公釐） 64 200300691 A7 五、發明説明（61 ) 指示，否則以下式表示：
術語”蛋白質海綿”，如使用在本文中，除非另有指示， 否則表示1，8-雙（二甲胺基）萘。 術語”催化劑1”，如使用在本文中，除非否則指示，否 則以下式表示： / CV\ 、cr. 術語”催化劑2”，如使用在本文中，除非否則指示’否 則以下式表示： -Pdl2 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 灯 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 術語”配位子Γ，如使用在本文中，除非否則指不 則以下式表示： ，香 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼(210X 297.^^' -65- 200300691 A7 B7 五、發明説明（62) 術語”配位子4”，如使用在本文中，除非否則指示，否 則以下式表示：
”配位子5 ”，如使用在本文中，除非否則指示，否則以 下式表示： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 術語” Otfa”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表 示〇2CCF3。 術語’’R”，如使用在本文中，除非另有指示，否則表示 其獨立選自Η，Ci-C6烷基，-(CWMCVCi。芳基）-和-(CWMA到10員雜環），其中t爲從〇到5之整數，雜環基的1 或2個環碳原子視需要選擇性被酮基（=〇)部分取代，及前述 R的院基’芳基和雜環部分視需要選擇性被1到3個獨立選自 下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，_nrir2，三氟甲基 -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公着） 200300691 經濟部智慧財產局®工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（63) ’三氯甲氧基，C1-C6院基’ C2-C6儲基，C2-C6快基，和C1-C6 院氧基，和其中R1和R2如式1所定義。 片語”醫藥上可接受的鹽（類）”，如使用在本文中，除非 另有指示，否則包括可存在於本發明化合物中的酸性或鹼 性基的鹽類。本性爲鹼性的本發明化合物能夠與各種無機 和有機酸形成廣泛的鹽。用來製備該等本發明鹼化合物之 醫藥上可接受的酸加成鹽之酸爲該等形成非毒性酸加成鹽 者，也就是，包含醫藥上可接受的陰離子之鹽，例如鹽酸 鹽，溴化氫，碘化氫，硝酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸 鹽，酸式磷酸鹽，異尼可酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，水楊酸 鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，泛酸鹽，酒石 酸氫鹽，抗壞血酸鹽，丁二酸鹽，順丁烯二酸鹽，龍膽酸 鹽，反丁烯二酸鹽，葡萄糖酸鹽，葡糖醛酸鹽，糖酸鹽， 甲酸鹽，苯甲酸鹽，谷胺酸鹽，甲烷磺酸鹽，乙烷磺酸鹽 ，苯磺酸鹽，P-甲苯磺酸鹽和pamoate[亦即1，厂-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘曱酸鹽）]。包括鹼性部分（例如胺基）之本發明 化合物，除上述酸之外，可與各種胺基酸形成藥學上可接 受的鹽。 本性爲酸的本發明化合物能夠與各種藥理上可接受的 陽離子形成驗鹽。該等鹽例子包括驗金屬或驗土金屬鹽和 特別是本發明化合物的鈣，鎂，鈉和鉀鹽。 包含在本發明化合物內的某些官能基可被生物電子等 排基團取代，也就是，具有與母基相似之空間或電子需求 ，但顯現不同或改良物理化學或其他的性質之基。適當的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X297公釐） -67- 200300691 A7 B7 五、發明説明（64) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例子爲熟習該技藝者已知的，且包括（但不限制於）Patini等 人描述於Chem· Rev，1 996，96，3 147-3 1 76和在其中引用的 參考之部分。 本發明的化合物具有不對稱的中心且因此在存在不同 的對映異構物和非對映異構物形式。本發明係有關本發明 化合物之所有光學異構物和立體異構物，和其混合物的用 途’和有關可使用或包含他們的之所有醫藥組成物和治療 方法。式1化合物也可存在互變異構物。本發明有關所有該 等互變異構物和其混合物的用途。 經濟部智慧財產局S工消費合作社印製 本發明也包括同位素標記之化合物，其醫藥上可接受 的鹽，溶劑合物和前藥，其與該等式1所列之化合物相同， 但事實上一個或以上的原子被一種具有原子質量或原子數 與通常發現於天然之原子質量或原子數不同的原子取代。 可合倂於本發明化合物的同位素之例子包括氫，碳，氮， 氧，硫，氟和氯的同位素，分別例如2h，3h，13c，14c，15n ，18〇，17〇，35s，18f和36C1。包含前述同位素及/或其他原子 的其他同位素之本發明化合物，其前藥，及該化合物或該 前藥之醫藥上可接受的鹽包括在本發明範圍內。某些本發 明同位素標記之化合物，例如該等其中倂入例如3h和14c的 輻射同位素者，可使用於藥物及/或受質組織分佈檢驗。氚 化，也就是，3 Η，和碳-1 4，也就是，14 C，同位素由於他們 的製備和檢測性之容易而爲特佳。此外，被較重同位素例 如氘，也就是，2Η取代，可提供產生較大新陳代謝的穩定 性之某些治療優點，例如在活體內半生期增加或減少劑量 "Jk張尺度適用中國國家標準（CNS) .Μ規格(21〇'乂297公釐1 -68: 200300691 A7 B7 五、發明説明（65 ) f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 需求和因此，在某些環境中爲較佳。本發明之同位素標記 之式1化合物通常可藉由進彳了揭不於下之流程及/或實例及製 備例中之步驟，藉由以容易可得之同位素標記的試劑取代 非同位素標記之試劑而製得。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明也包含其包括式1化合物的前藥之醫藥組成物和 經由投藥式1化合物的前藥治療細菌感染的方法。具有游離 胺基、醯胺基、羥基或羧酸之式I化合物可被轉換成前藥。 前藥包括其中胺基酸殘基，或二個或以上（例如，二，三或 四）胺基酸殘基多肽鏈經由醯胺或酯鍵共價連接到式1化合 物之游離胺基、羥基或羧酸的化合物。胺基酸殘基包括20 種天然發生之胺基酸，通常以三個字母符號定義和也包括 ，4 -羥脯酸，經基賴胺酸，d e m 〇 s i n e，i s 〇 d e m 〇 s i n e，3 -甲基 組織胺，正纈胺酸，/3 -丙胺酸，7 -胺基丁酸，瓜茅醇，高 半胱胺酸，高絲胺酸，鳥胺酸和甲硫胺酸硕。也包括額外 類型的前藥。例如，游離羧基可衍生爲醯胺或烷基酯。游 離羥基可使用包括但不限制於半琥珀酸酯，磷酸酯，二甲 胺基乙酸酯，和磷醯氧基甲氧羰基之基衍生，如高等藥物 遞送綜述，1 996，19，115。羥基和胺基的胺基甲酸酯前藥 也包括內，如羥基的碳酸酯前藥，磺酸酯和硫酸酯基。羥 基的衍生作用如（醯氧基）甲基和（醯氧基）乙基醚，其中醯基 可爲烷基酯，視需要選擇性被包括但不限於醚，胺和羧酸 官能性質之基取代，或其中醯基爲如上所述之胺基酸酯， 也包含在內。這個類型的前藥描述在Med. Chem. 1 996， 39，10中。游離胺也可衍生爲醯胺，磺醯胺或磷醯胺。所 -6S- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（66) 有的這些前藥部分可合倂包括但不限制於醚，胺和羧酸官 能性質之基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（67 ) 流程1
本纸張尺度適用中國國家標準（CISS ) Λ4規格（210X297公釐） -71 - 200300691 A7 B7 五、發明説明（68) 流程2 〇 Ζ
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(R 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -72- 200300691 A7 B7 五、發明説明（69) 發明的詳細說明 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製備本發明化合物之可提及的一般合成方法提供於美 國專利第5,747,498號（頒予1998年5月5日），美國專利申請案 序號08/95 307 8(申請於1 997年10月17日），W〇98/02434(公開 於1998年1月22日），W〇98/02438(公開於1998年1月22日）， W〇 96/4 0142(公開於 1996 年 12 月 19日），WO 9 6/0 9294(公開於 1996年 3月 6 日），WO 97/03069(公開於 1997年 1 月 30 日），WO 95/1 9774號（公開於1 995年7月27日）和WO 97/1 377 1號（公開於 1997年4月17日）。額外步驟參考美國專利申請案第 09/488,3 50(申請於 2000年 1 月 20 日）和 09/488,378(申請於 2000 年1月20日）號。前述專利和專利申請案其全部合倂在本文中 以參考。某些起始物質可依照該技藝熟習的方法製備和某 些合成性修正可依照該技藝熟習者熟知的方法進行。製備 6-碘喹唑啉酮之標準步驟提供於Stevenson，τ. μ.， Kazmierczak, F.，雷納，N. J.，J. Org. Chem. 1 986，51，5， 第616頁。鈀催化的硼酸偶合描述在Miyaura，N.Yanagi T.， Suzuki，A· Syn· Comm. 1981，11，7，第 513 頁。鈀催化的 Heck偶合描述在Heck等人，有機反應，1 982，27，345或 Cabri等人在Acc· Chem· Res. 1 995，28，2。端基炔到芳基鹵 的鈀催化偶合的例子參見：Castro等人，J. Org. Chem. 1 963，28，3136，或 Sonogashira 等人，合成，1 977，777。 端基炔合成可使用適當取代/保護的醛進行，如描述於： Colvin，E. W. J.等人，Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1977， 869 ;吉柏特 J. C·等人，J. 〇rg. Chem.，47，10，1 982 ; -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（70) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Hauske，J. R.等人，Tet. Lett·，33，26，1 992，3715 ; Ohira，S.等人，J· Cliem. Soc. Chem. Commun·，9，1 992， 721; Ti.ost，B· M. J. Amer. Chem. Soc. 119，4，1997，698 ; 或 Marshall，J· A.等人，J. 〇rg. Chem. 62，13，1 997，4313 o 或者端基炔可藉由二階段步驟製備。首先，additionof thelithiumanionofTMS (三甲代甲矽烷基）炔至適當取代/保護 之醛的鋰陰離子的加成作用如在：Nakatani，K.等人， Tetrahedron，49，9，1 99 3，1901。然後以鹼之後來去保護 可用以單離中間產物端基炔如在Maiacria，M. ; Tetrahedron ，33，1 977，2813 ；或華特，D.等人，Tet· Lett. 31，1， 1990 ， 59 ° 起始物質，其合成不特定於上文所述者，爲市售商品 或可使用熟習該技藝者已知的方法製備。 在上述流程中所討論或說明之反應中，壓力不特別重 要，除非另有指示。壓力從約0.5大氣壓至約5大氣壓通常是 可接受的，和周圍壓力，也就是約1大氣壓，就方便而言爲 較佳。 經濟部智½財產局肖工消費合作社印製 參考上述流程1，式1化合物可藉由偶合式D的化合物（ 其中R4和R5如上所定義）與式E的胺（其中R1，R3和R17如上述 所定義），在無水溶劑，特別是選自DMF(N，N-二甲基甲醯胺 )，DME(乙二醇甲醚），DCE(二氯乙烷）和三級-丁醇和酚， 或前述溶劑的混合物的溶劑，在50- 1 50°C範圍內的溫度經約 從1個小時到48個小時週期而製得。式E的雜芳氧基苯胺可 -74- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_五、發明説明（71 ) 藉由熟習該技藝者已知的方法製備，例如，對應硝基中間 物的還原作用。芳族硝基的還原作用可藉由布朗，R. K.， Neslson，Ν· A·槪述在 J.〇rg . Chem. 1 954，第 5149頁： Yuste，R.，Saldana，M，Walls，P·，Tet. Lett·，1982，23，2 ，第147頁；或在W〇9 6/09294，參考上文，的方法進行。 適當的雜芳氧基硝基苯衍生物可藉由如Dinsmore，C.I.等人 ，Bioorg. Med. Chem· Lett·，7，10，1997，1345; Loupy， A.等人，Synth. Commun.，20，18，1990，2855;或 Brunelle ，D. J.，Tet. Lett.，25，32，1984，3383所描述藉由鹵化物 與適當醇的親核性置換而從鹵基硝基苯先質製備。式E的化 合物（其中R1爲CVC6烷基）可藉由母苯胺與ν(：Η(〇）的還原胺 基化作用製備。式D化合物可藉由以偶合參與物，例如端基 炔，端基烯類，乙烯基鹵化物，乙烯基錫烷，乙烯基硼烷 ，烷基硼烷，或烷基或烯基鋅試劑處理式C化合物，其中Ζ1 爲活化基，例如溴基，碘基，-Ν2，或-〇Tf(其爲-〇S〇2CF3)， 或活化基的先質例如N〇2，NH2或〇H製備。式C化合物可在 從約6(TC到15(TC範圍之溫度下以氯化劑例如POCh，S〇C12 或（：1(：(〇）(：（〇）(：1/0^^?在鹵化溶劑中溶處理式：6化合物約2到 24小時的週期而製得。式B化合物可依照一種或以上描述在 W〇95/1 9774(參考上文）之步驟從式A的化合物（其中Z1如上 所述和Z2爲NH2，Ci-C6烷氧基或〇H)製備。 流程2中的化合物和反應可使用如流程1所述之方法製 備，具一種改變反應流程。式C化合物在Z1活化基與偶合參 與物在如上述流程1反應之前以式E的雜芳氧基苯胺處理以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -75- 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（72 ) 形成式F的化合物。 藉由至R4基之標準處理任何式1化合物可轉化另一式1 化合物。這些方法爲熟習該技藝者己知的且括a)藉由T. W. Greene和P.G.M. Wuts槪述在”有機合成之保護基”，第二版， 約翰維斯父子，紐約，1991之方法移除保護基；b)離去基（ 鹵化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯等）分別地以一級或二級胺 ，硫醇或醇之置換形成二級或三級胺，硫醚或醚；c)胺基甲 酸苯基（或經取代苯基）酯以一級或二級胺處理以形成對應脲 ，如在 Thavonekham，B.等人，合成（1997)，10，第 1189 頁； d)以鈉雙（2-甲氧基乙氧基）氫化鋁（Red-A1)處理的炔丙基或 高炔丙基醇或N-B0C保護之一級胺到對應E-烯丙基或E-高烯 丙基衍生物的還原反應，如丹麥，S. E.;鍾斯，T. K. J. 〇rg · C hem. (182)47，4595-4597 或 van Bent hem，R. A. T.M. ;Michels，J. J. ; Speckamp，W. N. Synlett( 1 994)，368-370 ;e)以氫氣和Pd催化劑處理的炔到對應Z-烯類衍生物之還原 反應，如 To massy，B.等人 Synth · Com mun. (1998)，28，第 1201頁；f) 一級和二級胺以異氰酸鹽，氯化醯（或其他活化 羧酸衍物），甲酸烷基/芳基酯或磺醯氯的處理以提供脲，醯 胺，胺基甲酸酯或磺醯胺；g)使用Ι^(：Η(0)之一級或二級胺 的還原胺化作用；和h)醇以異氰酸酯，醯基氯（或其他活化 羧酸衍生物），氯甲酸烷基/芳基酯或硫醯氯的處理以提供對 應胺基甲酸酯，酯，碳酸酯或磺酸酯。 本發明的化合物可具有不對稱碳原子。非對映異構物 的混合物可藉由熟習該技藝者已知的方法分根據他們物理 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(21〇Χ'297公釐） -76- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（73 ) 化學不同分離成他們之個別非對映異構物，例如，藉由色 層分析法或分結晶。對映異構物可藉由與適當光學活性化 合物（例如，醇）反應將對映異構物混合物轉化成非對映異構 物混合物，分離非對映異構物和將個別非對映異構物轉化（ 例如，水解）成對應純對映異構物而分離。所有該等異構物 ，包括非對映異構混合物和純對映異構物被認爲是本發明 的部份。 本性爲鹼性之式1化合物能夠與各種無機和有機酸形成 廣泛多樣之不同鹽。雖然該等鹽投藥到動物必須是藥學上 可接受的，在實務上時常令人想要的是最初從反應混合物 單離呈藥學上無法接受的鹽之式1化合物然後藉由以鹼試劑 處理簡單轉換成游離鹼化合物和將後游離鹼轉換成藥學上 可接受的酸加成鹽。本發明的鹼化合物之酸加成鹽可藉由 以一實質上等量之在水性溶劑介質或適當有機溶劑（例如甲 醇或乙醇）中的經選擇之礦物酸或有機酸處理鹼化合物而容 易地製備。一旦小心蒸發溶劑，可容易地獲得所要之固體 鹽。所要酸鹽也可將適當礦物酸或有機酸加入至溶液中而 從游離鹼在有機溶劑中之溶液沈澱。 本性爲酸性之式1化合物能夠與各種藥學上可接受的陽 離子形成鹼鹽。該等鹽之例子包括鹼金屬或鹼土金屬鹽且 特別是鈉及鉀鹽。該等鹽全部可以習知技術製備。可用以 作爲製備本發明化合物之藥學上可接受的鹼鹽的試劑之化 學鹼爲該等與式1酸化合物形成非毒性鹼鹽者。該等非毒性 鹼鹽包括該等衍生自該藥學上可接受的陽離子如鈉，鉀， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSI A4規格（210/ 297公釐) ~ ~·— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 經濟部智慧財產局P'工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（74 ) 與及錢等等。該等鹽可藉由以包含所要之藥學上可接受的 陽離子的水溶液處理對應之酸性化合物，然後將所得溶液 蒸發至乾（較佳在減壓下）而容易地製備。或者，他們亦可藉 由混合酸性化合物之低級醇溶液和所要之鹼金屬烷氧化物 ’及然後在與則述相同之方式中將所得溶液蒸發至乾而製 備。在另一例子中，較佳採用化學計量量之試劑以便確定 反應之完全及所要最後產物之最大產率。因爲本發明的單 一化合物可包括一個以上之酸性或鹼性部分，所以本發明 化合物在單一化合物中可包括單，二或三-鹽。 本發明化合物（以下”活性化合物”）之投藥可藉由任何可 遞送化合物至作用位置之方法產生。該等方法包括口服路 徑，十二指腸內路徑，非經腸道注射（包括靜脈內、皮下、 肌肉內、血管內或灌注），局部，和直腸投藥。 投藥的活性化合物之量將視欲治療之個體，疾病或情 況之嚴重性，投藥速率，化合物的素質和專家醫師之考慮 而定。然而，有效劑量在每天每公斤體重約0.001到約100毫 克，較佳約1到約3 5毫克/公斤/天之範圍，單一或分開劑量 。對於70公斤之人，這將總計約〇.〇5到約7克/天，較佳約0.2 到約2.5克/天。在一些例子中，劑量水平在上述範圍的下限 以下可能更適當，而在其他例子中仍然可採用較大劑量而 沒有引起任何有害副作用，只要該較大劑量先分爲幾份小 的劑量以在當·天整天中投藥。 活性化合物可以唯一治療施用或可包括一種或以上之 其他抗腫瘤物質，例如該等選自，例如，有絲分裂抑制劑 H氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公缝） -78- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂· -^91. 200300691 A7 B7 五、發明説明（75 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，例如長春花鹼（vinblastine)，烷基化劑，例如順氯氨鉑， 卡鉑（carboplatin)和環磷醯胺；抗新陳代謝產物，例如氟 脲嘧啶，胞嘧啶 arabinoside和羥基脲，或，例如，其中一 個較佳抗新陳代謝產物揭示在歐洲專申請案第2393 62號中 例如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-酮基喹唑啉-6-基甲基）-N-甲胺基穀胺酸；生長因子抑制劑；細胞循環 抑制劑；夾層抗生素，例如阿地立黴素（a d r i a m y c i η)和博萊 黴素；酵素類，例如干擾素；和抗激素，例如抗雌激素例 如 NolvadexTM(他莫昔芬（tamoxifen))或，例如反雄激素例如 CasodexTM(4、氰基- 3-(4-氟苯基磺醯基）-2-羥基-2-甲基- 3’-(三 氟甲基）丙醯苯胺）。該等共同治療可經由同時，順續或分開 劑量治療之個別成分達成。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醫藥組成物可於例如，適合於口服投藥之形式例如錠 劑’膠囊，藥九，粉末，維持釋放調配物，溶液，懸浮液 ’適合於非經腸道注射之形式如滅菌溶液，懸浮液或乳液 ’適合於局部投藥之軟膏或乳酪或適合於直腸投藥如栓劑 °醫藥組成物可於適合於精確劑量的單一投藥的單位劑形 °醫藥組成物將包括習知醫藥載體或賦形劑和一種作爲活 性成分之根據本發明的化合物。除此之外，其可包括其他 的藥物或藥劑，載體，佐劑等。 實例非經腸道投藥形式包括活性化合物的在滅菌水溶 液中之溶液或懸浮液，例如，水性丙二醇或葡萄糖溶液。 該等劑形可適當地緩衝，如果需要的話。 適當的醫藥載體包括惰性稀釋劑或塡充劑，水和各種 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2;0X 297公釐） 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（76) 有機溶劑。醫藥組成物，如果需要，可包含額外成分例如 矯味劑，黏合劑，賦形劑和相似物。因此對於口服投藥， 包含各種的賦形劑（例如檸檬酸）之錠劑可與各種崩散劑例如 澱粉，海藻酸和某些錯合矽酸鹽和與黏合劑例如蔗糖，明 膠和阿拉伯膠一起使用。此外，潤滑劑例如硬脂酸鎂，月 桂基硫酸鈉和滑石時常可使用於製錠目的。相似類型之固 體組成物也可使用於軟和硬塡充膠囊。因此，較佳材料包 括乳糖或牛奶糖和高分子量聚乙二醇類。當口服投藥水性 需要懸·浮液或酏劑時，在其中之活性化合物可與各種甜味 或矯味劑，著色物質或染料合倂和如果需要，乳化劑或懸 浮劑，連同稀釋劑例如水，乙醇，丙二醇，甘油，或其組合一起。 與製備具有特定量之活性化合物的各種醫藥組成物的 方法爲已知，或熟習該技藝者是顯而易知的。例如，參見 Easton PA·之Mack出版公司的Remington氏藥劑科學，第15版 本（ 1975)。 下列提供之實例和製備進一步說明及舉例本發明化合 物和製備該等化合物的方法。應了解本發明的範圍不以任 何方式被限制於下列實例和製備之範圍中。在下列實例中 ’具有單一掌性中心的分子，除非指示，否則存在消旋混 合物。具有二個或以上掌性中心的分子，除非指示，否則 存在如非對映異構物之消旋混合物。單一對映異構物/非對 映異構物可藉由熟習該技藝者已知方法獲得。 在下列製備和實例中提到HPLC色層分析法，所使用之 一般條件，除非另有指示，否則如下列。所使用之管柱爲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -80- 200300691 A7 B7 五、發明説明（77) ZORBAX™ RXC 18管柱150毫米釐距離和4·6毫米內徑（由 Hewlett Packard 製造）。該等樣品在 Hewlett Packard-1100 系 統上操作。梯度溶劑方法用1 00百分比乙酸銨/乙酸緩衝液 (0.2M)到100百分比乙腈進行10分鐘。系統然後進行1.5分鐘 的100百分比乙腈的洗滌和然後3分鐘的100百分比緩衝液循 環。這個循環之流動速率爲固定3毫升/分鐘。 以下列實例舉例說明本發明。應了解本發明不限制於 下列實例之特定細節中。 實例1 6-碘基-[3-曱基-4·(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-ti奎唑啉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3頸圓底燒瓶安裝機械攪拌器和保持在N2下。燒瓶內進 料氯D奎唑啉（ΐ〇·〇克，34.43莫耳）和無水THF(35毫升）。加入 3-胺基-4-曱基吡啶（7.38克，34.43毫莫耳）和無水THF(45毫升 )及黃色懸浮液加熱到回流。1 5分鐘之後大部分反應物成溶 液及獲得細黃色懸浮液。2 5分鐘之後，反應混合物之內溫 爲5 6°C和所要產物的沈澱作用開始。繼續加熱另2個小時及 使反應混合物冷卻到室溫同時保留在油浴中。藉由過濾收 集黃色結晶，以冷（0°C)THF(lxl〇毫升）洗滌和於50°C，p < 200毫巴下乾燥。獲得呈淡黃色結晶之標題化合物（15.75克 ，98%) Rf= 0.45(Et〇Ac/ Me〇H= 9/1) 0 4 NMR(CDC13, -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（78) 300MHz): 5 =11.40(br3 s, 1H5 NH), 9.29(d5 J = Hz5 1H, H-2)? 8.91(S, 1H? H-2^ )? 8.3 6-8.32(m, 2H, H-7, H-8), 7.74- 7,73〇，2H，H_-4”，HL-5)，7.62(dd，J1 = 8.7Hz，J2 = 2.6Hz，1H， H=5”），7.49-7.46(m，2H，a-6，iLi5)，7.06(d，J=8.7Hz5 1H， H-2)? 2.54(s， 3H, CH3)? 2.26(s， 3H， CH3) 。13C NMR(CDC13+D6-DMS0， 7 5 MHz): δ = 1 5 9.5 1, 1 53.63, 153.17，1 52.82，1 52.70，1 45.26，141.37，138.01，1 34.75, 1 34.65， 131·05， 129.10， 128.74， 126.77， 1 24.86， 1 24.43, 120.41， 116.98， 94.89, 23.54, 17,67〇 標題化合物在下列RP-HPLC條件下具有1 2.1 3之U(分鐘） :對稱保護RP1 8，75x4.6毫米；流速1.0毫升/分鐘； 205/2 10/220/245奈米：溫度25°C :注射體積：10微升之約 0.5%在ACN/H2〇9/1中的溶液；溶離劑：B ·· ACN，C ··在 H2〇之0.01毫莫耳NH4〇Ac pH = 6.0;和梯度·· 〇分鐘：B = 30% ，070% ;和 20分鐘：B = 85%，015%。 實例2 2-甲氧基-乙酸丙炔醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
保持在N2下的甲氧基乙醯氯（12.5毫升，0.137莫耳，1.2 當量）在無水CH2Ch(45毫升）中之溶液冷卻到-40°C。經45分 鐘保持在少於-25°C之溫度下加入丙炔胺（7.98毫升，0.125莫 耳，1.0當量）在無水CH2C12(40毫升）的溶液。在15分鐘之後 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X29*7公釐） -82- 200300691 A7 __ B7 五、發明説明（79) 。經45分鐘保持在少於- 25°C之溫度下加入三乙胺（17.4毫升 ，〇 · 1 2 5莫耳，1 · 0當量）。使反應混合物溫熱到室溫。3小時 之後TLC顯示轉化完成。反應混合物以H2〇(50毫升）停止反 應及有機相以半飽和NaCl溶液洗滌，通過棉花塞過濾和於 40 °C之溫度和大於650毫巴壓力下濃縮。粗化合物以短路徑 蒸餾（49 °C之沸點和0.09毫巴的p)純化。獲得標無色液體之 標題化合物（7·84克，50%)，其靜置時結晶。
Rf= 0.36 (庚烷/EtOAc = 7/3)。 !H NMRiCDCh, 300MHz): 5 =6.72(br,s, 1H, N-H3, 4.09(dd, Ji = 5.5Hz, J2 = 2.6Hz, 2H, CH.2-NH), 3.92(s, 2H, CH2-OMe), 3.43(s, 3H, OCH3), 2.24(t, J = 2.6Hz, 1H,炔 CJi)。 13C-NMR(CDCl3, 75MHz): 5 =169.14 (C = 0), 79.11(C-2), 71.63(Q-2)，71.41(Q-3)，59·04(〇ςΗ3), 28.26(坠 1)。 (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 訂 經濟部智慈財產局8工消費合作社印製 使用氣相色層分析法在下表中所示條件下測定6.42之^( 分鐘）。 __ 管柱 DB-5(30米χ0·32毫米，0.25微米薄厚度） 注射器 分裂，最初溫度25(TC 分裂比 60.243 : 1 分裂流 108.3毫升/分鐘，氣體類型：氫 烘箱 60°C，1 分鐘，1CTC/分鐘，290°C，10分鐘， 注射溫度 250。。 檢測器（FID) 檢測器溫度25(TC 檢測器流速 H2 ·· 40.0毫升/分鐘，空氣450毫升/分鐘， 一 補充速流 Ν2:45·0晕:升/分鐘， — f 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 29?公t ) -83 - 200300691 A7 B7 五、發明説明（80) 實例3 使用Suzuki偶合反應之6-(N-甲氧基乙醯基-3-胺基-丙烯-1·基 )-4-[3—甲基- 4-(6 -甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]口奎唑啉的製 備
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —甲基—2 — 丁烯（0.59毫升，5· 60毫莫耳，2.8當量） 經1個小時加到保持在N2下之BH3*THF錯合物（1.0 Μ溶液， 3·0毫升，3.0毫莫耳，1.5當量）的冷（〇 — 5 °C )溶液中。反 應混合物在此溫度攪拌30分鐘接著經過1 5分鐘加入溶解在 無水THF (1毫升）之2-甲氧基一乙酸丙炔醯胺（25 5毫克 ，2毫莫耳，1.0當量）。移除冰浴及反應混合物經20分鐘溫 熱到室溫。反應混合物然後於3 5 °C加熱1小時。溶解在除氣 H2〇（1.2毫升）中之K2C〇3 (0.55克，4毫莫耳，2.0當量）經 30分鐘加到反應混合物中。在前一半加成入間觀察到氣體 放出’其另一半加入期間被捉住，以三個部分加入6 一碘基 一 [3-甲基—4 一（6-甲基〜吡啶—3—基氧基）一苯胺基] 一 D奎π坐啉（ι·41克，3毫莫耳，丨.5當量），產生黃色懸浮液 中。PPh3 ( 21毫克，〇·〇8毫莫耳，4莫耳％)和Pd (〇Ac) 2 ( 4.5笔克，0.02毫吴耳，1旲耳％)各以一整部分加入和反應 混合物加熱到回流（65 - 68 °C )。在約3〇分鐘之後獲得黃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公楚） -84 - 200300691 A7 B7 經濟部智慈財產局員工消費合作社印製
五、發明説明（81) 色溶液被及反應以HPLC分析監測。18個小時之後反應混合 物冷卻到室溫接著加入以半飽和NaCl溶液（10毫升）和 EtOAc ( 10毫升）。分開有機相，以H2〇（5毫升）洗滌和集 於50°C和小於200毫巴的壓力下濃縮。藉由塞子過濾純化， Si〇2，Et〇Ac/MeOH = 9/1。獲得呈黃色結晶之標題化合物（ 0.55 克，59% ) 。Rf=0.16 ( Et〇Ac/Me〇H = 9/1 ) 。]H — NMR (CDCh, 250MHz ) : 5 8.71 ( s5 1H，iL— 2 )，8.25 ( d5 J=1 ·7Ηζ, 1H，HL— 8 )，7.90 ( s，1H，H - 7 )，7.82 ( s，1H， NH )，7.79 ( s，1H，H — 5 )，7.66 ( d，J = 2.5Hz，1H，H - 4 ” )? 7.54 ( dd5 J!=8.7Hz? J2 = 2.6Hz5 1H? H- ) 5 7.15- 7.07 ( m，2H，H— 5，H- 6)，6.91 ( d，J = 8.7Hz，1H，H— 2) ，6.83 ( bt，1H，NH)，6.65 ( d，J=15.9Hz，1H，H— 9)，6.34 及 6.29 ( dt，JF15.9HZ，J2 = 6.1Hz，1H，iL— 10)，4.14 ( dt, J=6.1Hz，2H，Cii2OMe)，3.97 ( s，2H，CiL2NH)，3.45 ( s， 3H，OCH_3 )，2.53 ( s，3H，Cfib )，2.29 ( s，3H，Cii3 ) 。13C -NMR (CDC13j 75MHz ) δ = 1 69.76 ( ^=0 ), 157. .90, 154. .93, 1 52,3 67, 152 .23, 150 • 90, 149. .74, 139. 34, 134. .73, 134. 63, 13 1.16， 130. 77, 130. 36, 128. 85， 129. 98， 125, .47, 124. 66, 1 23.65, 121 .32， 119 .51， 119 .13, 115 .39, 71. 96, 59.26, 40.84，23.57，16.4 卜使用逆相高效液體色層分析法在下表所示之條件下發 現標題化合物的u (分鐘）爲6.02。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（2hOX297公釐） -85- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（82 ) A7 B7 對稱保護RP18 75x4.6 毫米； 流速 1.0毫升/分鐘 波長 205/210/220/245 奈米 溫度 25〇C 注射體積 10微升之在ACN/H2〇9/1中的約0.5%溶液 溶離劑B ACN， 溶離劑C 在H2〇之0.01毫莫耳NH4〇Ac pH = 6.0 梯度0分鐘 B=30% ， C=70% 梯度20分鐘 B=85% ， C=15% 實例4 2-甲氧基·乙酸丙炔醯胺-9-BBN的製備
在19°C到25 °C下經18分鐘將19.67克的2-甲氧基-乙酸丙 炔醯胺和48.3毫升的THF的溶液加至18.88克9-硼二環壬烷（9-BBN)在242毫升的四氫呋喃（THF)中的溶液內。反應混合物 在室溫拌21小時。 實例5 使用Suzuki偶合反應之6-(N-甲氧基乙醯基-3-胺基-丙烯-卜基 )-4 - [ 3 -甲基-4 - (6 -甲基-哦U定-3 -基氧基）-苯胺基]口奎坐啉的製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2】0X 297公釐） -86- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A7 B7 經濟部智慧財產苟員工消費合作社印髮 五、發明説明（83) 備
得自實例4的反應混合物冷卻到8.5°C及經42分鐘維持在 8 °C和10°C之間的盆溫下加入42.77克醇碳鉀在348毫升水中 的溶液。24.15克之（6-碘基-D奎唑啉-4-基M3-甲基-4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基）-苯基]-胺，541毫克的三苯基膦，和116毫克 的乙酸鈀（II)加到此反應中和混合物加熱到50°C經21小時。 完全之反應然後冷卻到室溫和加入290毫升乙酸乙酯（EtOAc) 及分開該等層。產物然後從有機層萃取到140毫升的IN鹽酸 中和富含產物的水層以145毫升的EtOAc洗滌4次。1升圓底 燒瓶中進料富含產物的水層，290毫升新EtOAc，2.42克KBB Darco(活性鎂，Aldrich公司），2.42克助瀘劑（矽藻土， Aldrich公司）和150毫升的1N氫氧化鈉。混合物在室溫攪拌 26分鐘，然後藉由助瀘劑過濾固體和以24毫升的EtOAc洗滌 。分開濾液層和富含產物的有機層以145毫升的水洗滌。然 後，140毫升的30%過氧化氫進料到有機層和攪拌20分鐘。 1克氯化鈉在4毫升水中的溶液加至過氧化物混合物內及分 開該等層。有機層在冰水浴中冷卻到12°C及經23分鐘在維 持盆溫少於26°C下加入14.5克亞硫酸氫鈉在131毫升水中的 溶液。分開該等層和300毫升的EtO Ac加到富含產物的酸性 亞硫酸氫鈉層中。水層的pH以160毫升的1N氫氧化鈉調節到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐.） .37 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A7 B7 五、發明説明（84 ) ρΗ1(Μ0.5及分開該等層。富含產物的有機層以100毫升的水 洗·，分開該等層及有機層真空濃縮到125毫升體積。濃縮 物在真空下以483毫升的Et0Ac®換和過濾固體。該等固體 以24毫升的EtOAc洗滌，然後於46°C真空乾燥20個小時以提 供10.70克的淡黃色固體。分析HPLC化驗指示該等固體爲 9 5.6% 6-(N-甲氧基乙醯基-3-胺基·丙烯-卜基）-4-[3-甲基-4-(6 -甲基-批B定-3 -基氧基）-苯胺基]喹哇啉，以面積百分比計 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例6 使用Heck偶合反應之6-(N -甲氧基乙醯基-3-胺基-丙烯-卜基）-4_ [3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基μ奎唑啉的製備 安裝氮氣，回流冷凝器，油浴，和高架攪拌器的圓底 燒瓶內進料5體積無水DMF及溶劑以氮氣淸淨。0.04當量之 乙酸鈀加到燒瓶中，混合物以氮淸淨，然後加入0.08當量三 苯基膦且混合物再次以氮氣淸淨。攪拌混合物以達成紅色 溶液（_30-60分鐘）。在攪拌週期之後，溶液以氮氣淸淨和2 當量乙酸鈉，1當量（6-碘基-D奎唑啉-4-基）-(3-甲基-4-(6-甲 基-吡啶-3-基氧基）-苯基]-胺及1.1當量之Ν-烯丙基-2-甲氧 基-乙醯胺進料到燒瓶內。混合物再次以氮氣淸淨和加熱到 10〇°C經4-6小時。在反應完成（以HPLC決定）之後，反應以10 體積1 N HC1停止。分開水層和以20體積EtOAc再萃取一次 。水層以6N Na〇H鹼化到pH9。使用EtOAc從水層萃取產物 (1 X 20體積然後1 x 1 〇體積）。分開有機層和濃縮到低體積和其 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ί〇χ297.公釐） 200300691 A7 B7 五、發明説明（85) 餘乙酸乙酯與乙腈置換。溶液攪拌過夜和產物6-(N-甲氧基 乙醯基-3-胺基-丙烯-1-基）-4-[3-曱基-4-(6-甲基-¾啶-3-基氧 基）-苯胺基μ奎唑啉沈澱。然後製粒及過濾該等固體。 實例7 6-氯基-[3-甲基-4-(6-甲基-¾啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉
3頸圓底燒瓶安裝機械攪拌器和保持在氮氣下。燒瓶內 料無水了1^(400毫升），二氯_唑啉（18.6克，93.3毫莫耳）和 3-胺基-4-甲基吡啶（20.0克，93.3毫莫耳）。淡薄黃色的漿液 加熱到50°C和在約4小時之後，反應根據HPLC是完全的。現 使較暗和更稠之黃色漿液慢慢地冷卻到20 °C。藉由過濾收 集所要的產物和以THF(lxl00毫升）洗滌。黃色固體於20°C及 P-23汞柱下乾燥。獲得在64%產率之黃色結晶（22.41克）。Η NMR(CD3〇D，400MHz): 5 8.80(s, 1H)，8.75(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.12-8.10(dd, 1H, J = 2.0, 2.4), 7.88-7.83(m, 2H), 7.76-7.66(ni，3H), 7.17(d，1H，J = 8.8), 2.68(s，3H)，2.31(s，3H)。 標題化合物在下列1^-肝1^條件下具有7.213之^分鐘） :SB-CN 4.6x150毫米；流速2毫升/分鐘；λ =237奈米：溫 度20°C :注射體積：5微升；溶離劑=0.1%磷酸，0.3%三
—--------衣— (請先閲讀背面之注意事項、再填寫本百C -訂' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -89- 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（86 ) 乙胺在DI水/MeCN(60 : 40)中；梯度在5分鐘到90%和然後在 1 0分鐘。 實例8 使用Heck偶合反應之6-(N-甲氧基乙醯基-3-胺基-丙烯-1-基）-4-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]咱唑啉的製備 Heck反應係藉由將DMF(5體積），三-三級-丁基膦（0.06 當量）和乙酸鈀（0.04當量）進料至燒瓶而進行。反應進料氮 氣和攪拌30分鐘。在攪拌之後，反應中進料10.0克（6-氯基 喹唑啉-4-基）-(3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯基]-胺和 1. 1當量N-烯丙基-2-甲氧基乙醯胺，和乙酸鈉（2當量）。將反 應攪動及加熱到100°C經24小時。在冷卻之後，根據HPLC認 爲反應完全的。以進料IN HC1(10體積）和接著乙酸乙酯（20 體積）處理。在分離之後，水層以1x20體積乙酸乙酯洗滌。 水層然進料0.05重量當量之砂藻土，0.05重量當量Darco，10 體積乙酸乙酯，0.76體積 THF和15體積之2N Na〇H。混合物 攪拌30分鐘及經過矽藻土過濾。分開該等層及產物層（有機） 以鹽水1 x20體積洗滌。產物層然後濃縮到低體積和任何剩 餘水經由與有過量乙酸乙酯的共沸蒸餾除去。最後溶液濃 縮至低體積。溶液攪拌過夜和產物6-(N-甲氧基乙醯基-3-胺 基-丙燒-1-基）-4-[3 -甲基- 4- (6 -甲基-吼B疋-3-基氧基）-本胺基] 喹唑啉沈澱。然後製粒及過濾固體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -90 -

Claims (1)

  1. 200300691 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 1· 一種製備式1化合物、其醫藥上可接受的鹽、溶劑 合物和前藥之方法，
    其中： m爲從0到3之整數； P爲從0到4之整數； R1和R2各獨立選自Η和CVC6烷基； R3爲- (CRUH到10員的雜環），其中1爲從0到5之整數 ’該雜環基可隨意稠合到苯環或C”C8環烷基，前述以基之-(CRU-部分可隨意包括碳-碳雙鍵或三鍵，其中〖爲0和5之 間的整數，且前述R3基，包括上述所指之任何隨意之稠合 環，可隨意被1到5個R8基取代； Rl-CEC-(CR16R〗7)tR9，-C = C-(CRi6R17)t-R9，-CEC- (CR16R17)kR13 或-C = C-(CR16R17)kR13，其中連接至 R9 的連接點 係經由R9基之一個碳原子，各k爲從1到3之整數，各t爲從0 到5之整數，且各m爲從0到3之整數； R5各自獨立地選自鹵基，羥基，-NW，Ci-C6烷基， 三氟甲基，CVC6烷氧基，三氟曱氧基’-鼎乂⑴）!^，· C(〇）NR6R7，-S〇2NR6R7，-NVC^C^NI^R1，和-NR6C(〇）OR7 ; (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T 缝濟部智慧財1局g(工消費合作社印繫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -91 - 200300691 A8 B8 C8 . D8 *. 經濟部智慧財度局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2 R6，R6a和R7各自獨立地選自Η，CVC6烷基，-(CWMCVC!。芳基）和-(α^Κ2Μ4到10員雜環），其中t爲從0 到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子可隨意被酮基（ = 〇)部 分取代，前述R6和R7基的烷基，芳基和雜環部分可隨意被1 到3個獨立選自下列之取代基取代··鹵基，氰基，硝基’-NW，三氟甲基，三氟甲氧基，C卜C6烷基，C2-C6烯基， C2-C6炔基，經基，和Cl_C6院氧基； 或R6和R7，或R7，當連接到氮原子時（包括相同氮 原子或二個經由例如-C(O)或-S〇2-相互連接而彼此接近之分 開的氮原子），可一起形成4至10員雜環，該雜環除該R6 ’ R6a，和R7連接至其上之氮外可包括1到3個選自N，Νπ1)，〇 ，及S(但二個0原子，二個S原子或一個0和一個S原子不直 接彼此連接）之另外雜部分； R8各自獨立地選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟 甲氧基，三氟甲基，疊氮基，羥基，C^C6烷氧基，ChC!◦烷 基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-C(〇）R6，-C(〇）〇R6，-〇C(〇）R6 ，-NR6C(〇)R7 ， -NR6S〇2NR7R1 ， -NR6C(0)NR1R7 ，- NR6C(〇）OR7，-C(〇)NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，-S〇2NR6R7，-S(〇）j(Ci-C6烷基），其中j爲0到2之整數，-(CWMCe-Ci。芳 基），-(0^):(4 到 10 員雜環），-(CR.HCXCmcWMCVC】。 芳基），-(CRDqC^OMCRUH 到 10 員雜環），-(CRUCMCWMCe-C】。芳基），-(CRUc^cWhH 到 10 員 雜環），-(cW^SiOMCWMCVCi。芳基）和-(01^11〇』（〇）3(0^尺2)1(4到10員雜環），其中』爲〇，1或2，9和1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（2i0X297公资） -S2- 200300691 A8 B8 C8 . D8 " 六、申請專利範圍 3 C请先閲tt背if之泣意事項存填寫本 各自獨立地爲從〇到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個 環碳原子可隨意被酮基（ = 0)部分取代且前述R8基的烷基，烯 基，炔基，芳基和雜環部分可隨意被1到3個獨立選自下列 之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧 基，疊氮基，-〇&6，-(：(〇）1^，-〇(〇）〇1^，-〇(：（〇）&6，-NR6C(〇）R7，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR6〇R7，C!-C6烷基，θα 烯基， C2-C6 炔基， ·（cWmc^c!。芳基） ， 和-(crUh 到 10員雜環），其中t爲從〇到5之整數； R9爲非芳族單環，稠合或橋二環，或螺環，其中該環 包含從3到12個碳原子，其中從0到3個碳原子可隨意被獨立 選自N，0，S(〇M其中j爲從0到2之整數）和-NR1-之雜部分取 代，其先決條件爲在該環內二個0原子，二個S(0)j部分，〇 原子和S(〇h部分，N原子和S原子，或N原子和〇原子彼此不 直接連接且其中該環之碳原子可隨意被1或2個R8基取代‘； R11各自獨立地選自R8定義中的取代基，但R11不爲酮基 ( = 〇）； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12^ R6 ^ -OR6 ^ -0C(0)R6 ^ -0C(0)NR6R7 ^ -〇C〇2R6 ^ -SiO)^6 J -8(0).ΝΚ6Κ7 ^ -NR6R7 ^ -NR6C(0)R7 ^ -NR6S〇2R7 ^ -NR6C(〇)NR6aR7，-NR6SChNR6aR7，-NR6C〇2R7，-CN，-C(〇)R6 ，或鹵基，j爲從〇到2之整數； R】3爲-NW4或-〇R14 ; R14 爲 Η，R15，-C(〇)R15，-S〇2R15，-C(〇)NR15R7，-S〇2NR15R7，或-CChR15 ; R15爲 R1S-，-(CWMCVCio芳基）-，-(CR】R2)t(4 到 10員雜 木紙張尺度適用中國國家糯準（CNS ) Λ4規格（2丨〇X 297公釐） -S3· ____ 200300691 ABICD 六、申請專利範圍 4 環）’其中t爲從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子可隨 意被酮基（ = 0)部分取代’及前述R15的芳基和雜環部分可隨 意被1到3個R8取代基取代； R16和R17各自獨立地選自Η，〇-(：6院基，和-CH2〇H，或 R16 和 R17—起爲-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; R18爲Ci-C6院基，其中不鍵結至N或0原子，或不鍵結至 S(〇M其中j爲從〇到2之整數）之各個碳可隨意被取代； 且其中任何一個上述包含CH3(甲基），CH2(亞甲基），或 CH(次甲）基之取代基，其不連接到鹵基，s〇或S〇2基或不連 接到N，0或S原子者，可隨意被選自羥基，鹵基，c!_c4烷 基，烷氧基和-NR]R2之基取代，該方法包括令式2的化 合物，
    (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局B工消費合作社印製 其中X爲鹵化物和R1，R3，R5，Ru，m和p如式1所定義 ，C-(CR16R17)tR9 J M-C = C-(CR16R17)t-R9 ^ H-C = C-(CR16R17)kR13或M-C = C-(CR16R17)kR13的化合物反應，其中連接 至R9之連接點是經由R9基的碳原子，各k爲從1到3之整數’ 各t爲從0到5之整數，和各m爲從0到3之整數，Μ選自Η ’ B(R19)2，A1(R2Q)2，Sn(R21)3，MgW，或 ZnW，其中.R19 選自 9-BBN，CVCi。烷基，C】-C丨。烷氧基，CkCi。環烷基，和鹵基’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（2i〇X 297公釐） -94 - 200300691 A8 B8 C8 . D8 " 六、申請專利範圍 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R2()選自Ci-Cu)烷基，CVC!。烷氧基，C3-C1Q環烷基，和鹵 基，其中R21爲CVC!。烷基且其中w爲Cl，Br或I，其中該反應 在鈀催化劑，配位子，鹼，和隨意之添加劑存在下進行。 2· —種製備式1化合物、其醫藥上可接受的鹽、溶劑 合物和前藥之方法，
    其中： m爲從0到3之整數； P爲從0到4之整數； R1和R2各獨立選自《:和匕-匕烷基； 經濟部智慧財1局員工消費合作社印製 R3爲-(CWM#到10員雜環），其中t爲從0到5之整數， 該雜環基可隨意稠合至苯環或C5-Cs環烷基，前述R3基之-(CRlY部分可隨意包括碳-碳雙鍵或三鍵，其中t爲在2和5 之間的整數，且前述R3基，包括任何上述所指之隨意稠合 環，可隨意被1到5個R8基取代； R4 爲 _C 三 C-(CR16R17)tR9， -C = C-(CR16R17)r-R9 ^ -C - C-(CR16R17)kR13，或- C = C-(CR16R17)kR13，其中連接至 R9之連接 點是經由R9基的碳原子，各k爲從1到3之整數’各t爲從0到5 之整數，和各m爲從0到3之整數； R5各自獨立地選自鹵基，羥基，-NW，CVC6烷基， 張尺度適用中國國家&( CNS ) A4規格（2]0x 297公复） -S5- 200300691 A8 B8 C8 D8、· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 6 三氟甲基，CVC6烷氧基，三氟甲氧基，-^6匸（〇）1^，-C(〇）NR6R7，-S〇2NR6R7，-NVQCONirR1，和-NR6C(〇）〇R7 ; R6，R6a和R7各自獨立地選自Η，C1-C6烷基，-(CWMCVC!。芳基）和- (CWhM到10員雜環），其中t爲從0 到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子可隨意被酮基（=〇)部 分取代，前述R6和R7基的烷基，芳基和雜環部分可隨意被1 到3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NW，三氟甲基，三氟甲氧基，C卜C6烷基，C2-C6烯基， C2-C6炔基，羥基，和CVC6烷氧基； 或R6和R7，或R6a和R7，當連接到氮原子時（包括相同氮 原子或二個經由例如·(：（0)或-S〇2-相互連接而彼此接近之分 開的氮原子）時，可一起形成4至10員雜環，該雜環除該R6， R6a，和R7連接至其上之氮外可包括；[到3個選自N，Ν(Ι〇，〇 ，及S(但二個0原子，二個S原子或一個0和一個S原子不直 接彼此連接）之額外雜部分； R8各自獨立地選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟 甲氧基，三氟甲基，疊氮基，羥基，C^C6烷氧基，C^-Ci◦烷 基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-C(〇）R6，-C(〇）〇R6，-〇C(〇）R6 ，-NR6C(〇)R7 ， -NR6S〇2NR7R1 ， -NR6C(0)NR1R7 ，. NR6C(〇）〇R7，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，-S〇2NR6R7，-S(〇）j(CVC6烷基），其中j爲0到2之整數，-(CWMCe-Ci。芳 基），-(criym到 ίο員雜環），·(cRUacmcWMcvcl·。 芳基），-(crUcuomcrUo 到 ίο 員雜環），-(CRUCKCW^CVC!。芳基），-(CRUCKCWhH 到 10_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2]0X 297公釐） -96- 200300691 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 7 雜環），-(CWhSiOMCWMCe-Ci。芳基）和-(CRUSiOMCRUH到10員雜環），其中j爲0，1或2’ q和t 各自獨立地爲從0到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個 環碳原子可隨意被酮基（ = 〇)部分取代且前述R8基的烷基，烯 基，炔基，芳基和雜環部分可隨意被1到3個獨立選自下列 之取代基取代：鹵基’氰基’硝基’二氟/甲基’二氟/甲氧 基，疊氮基，-〇1^6，-0(〇）116，-(：(〇）〇1^6，-〇(：（0)116，-nr6c(〇）r7，-C(〇）NR6R7，_NR6R7，-NR6〇R7，CVC6烷基，C2-c6烯基，C2-C6炔基，-(CWMCe-Ci。芳基），和-(CWM#到 10員雜環），其中t爲從0到5之整數； R9爲非芳族單環，稠合或橋二環，或螺環，其中該環 包含從3到12個碳原子，其中從0到3個碳原子可隨意被選自 Ν，〇，S(〇）j(其中j爲從0到2之整數）和-NR1-之雜部分取代， 其先決條件爲在該環內二個0原子，二個S(〇h部分，0原子 和S(0：h部分，N原子和S原子，或N原子和0原子彼此不直接 連接且其中該環之碳原子可隨意被1或2個R8基取代； R11各自獨立地選自R8定義中的取代基，但R11不爲酮基 ( = 〇）； R12 爲 R6 ，-〇R6，-〇C(〇）R6，-〇C(〇）NR6R7，-〇C〇2R6，-SiO)^6 ^ -8(0)3ΝΕ6Κ7 ^ -NR6R7 ^ -NR6C(0)R7 ^ -NR6S〇2R7 ^ -NR6C(〇）NR6aR7，-NR6SChNR6aR7，-NR6C〇2R7，-CN，-C(〇)R6 ，或鹵基，j爲從0到2之整數； R13爲-NW4或-OR14 ; R14 爲 Η，R〗5，-C(0)R15，-S〇2R15，-C(0)NR15R7，· 太紙張尺度碥用中阈固定德進（CNS ) A4找.格f 2丨0 X 297.公ΙίΠ - S7 - " (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A8 B8 C8 · · D8 " r、申請專利範圍 8 S〇2NR15R7，或-C〇2R15 ; R15爲 R18，-(CWMCs-Ci。芳基）-，-(CWhH到 1〇 員雜 環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子可隨 意被酮基（ = 0)部分取代，及前述R15的芳基和雜環部分可隨 意被1到3個R8取代基取代； R16和Ri7各自獨立地選自Η，Cl_C6烷基，和_CH2〇H，或 R16和 R17—起爲- CH2CH2-或- CH2CH2CH2-; R18爲C1-C6院基，其中不鍵結到N或〇原子，或不鍵結到 S(〇M其中j爲從0到2之整數）之各個碳可隨意被取代； 和其中任何一個上述包含CH3(甲基），CH2(亞甲基），或 CH(次甲）基之取代基，其不連接到鹵基，s〇或s〇2基或不連 接到N，〇或S原子者，可隨意被選自羥基，鹵基，Cl_C4^ 基，Ci-C4烷氧基和-NfR2之基取代，該方法包括令式3的化 合物， A R
    (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中A爲Cl或F和R4，R5和in如式1所定義，與式4化合物 反應 R1NR2
    本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4現格（210X 297公釐） - 98- 200300691 A8 B8 C8 .. D8 " 六、申請專利範圍 9 其中R1 ，R2，R3，R17和p如式1所定義。 3'如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R3爲-(CWM^ 10員雜環），其中t爲從0到5之整數且前述R3基可 隨意被1到3個R8基取代。 4.如申請專利範圍第3項之方法，其中該雜環基可隨 意稠合到苯環或（：5-〇8環烷基，且前述R3基，包括任何上述 所指之隨意稠合環，可隨意被1到3個R8基取代。 5·如申請專利範圍第丨或2項之方法，其中R3選自
    R1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 及ls/ 其中前述R3可隨意被1到3個R8基取代。 6. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R3爲可隨意 被1到3個R8基取代之吡啶-3-基。 7. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R4爲-C三C-(CR16R17)tR9，其中m爲從0到3之整數，和t爲從0到5之整數。 8. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R·4爲-C三C-(CR16R17)tR9，其中m爲從0到3之整數，和t爲從0到5之整數， 本紙張尺度i4用中國國家標準（CNS ) Λ4洗格（210X 297公釐） -99- 200300691 ABICD 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬製 六、申請專利範圍 10 其中R9選自3-哌啶基和4-哌啶基，該二基團各可隨意被1或2 個R8基取代。 9’.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R4爲< =0 (CR】6R17)t，R9，其中m爲從0到3之整數，和t爲從0到5之整數 〇 10.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R4爲-0 =(：-(CR16R17)t-R9，其中m爲從0到3之整數，和t爲從0到5之整數 ，R9選自3-哌啶基和4-哌啶基（各可隨意被1或2個R8基取代） 〇 1 1.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中R4爲-Ce C-(CR16R17)kR13，其中k爲從1到3之整數和m爲從0到3之整數。 12.如申請專利範圍第1或2項之方法，其中所製備之 化合物選自下列： (± )-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）_苯基]-(6-哌啶-3-基乙 炔基-D奎唑啉-4·基）-胺； 2-曱氧基- N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(吡啶-3-基氧基）-苯胺基]_ 喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺 (土 M3 -甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯基]-(6-哌啶-3-基乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺； [3 -甲基- 4- (6 -甲基-吼卩定-3-基氧基）-苯基]-(6 -哌H定-4-基 乙炔基-喧唑啉-4-基）-胺； 2 -甲氧基- N- (3-{4-[3 -甲基- 4- (6 -甲基-口比B定-3-基氧基）-苯 胺基]-卩奎嗤琳-6-基}-丙-2-快基）-乙釀肢， · 2 -氟基- N- (3-{4-[3 -甲基- 4- (6 -甲基-口比Π定-3-基氧基）-苯胺 本纸張尺度適用中國國家摞準（cns)a4洗格(2】〇χ297公釐) -100 · ~~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社卬製 A8 B8 C8 . D8 "六、申請專利範圍 11 基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺； E-2-甲氧基N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基l·喹唑啉-6-基}-烯丙基）-乙醯胺； [3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯基]-(6-哌啶-4-基乙炔基-喹唑啉-4-基）-胺； 2_甲氧基N-(l-{4-[3 -甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯 胺基]-D奎唑啉-6-基乙炔基卜環丙烷基）-乙醯胺； E-N-(3-{4-[3-氯基 4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-2-甲氧基-乙醯胺； N-(3-{4-[3-氯基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹 唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺； N-(3-{4-[3 -甲基- 4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹 唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-乙醯胺； 迟屮-(3-{4-[3-氯基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺； E-2-乙氧基- N-(3-{4-[3 -甲基-4-(6-甲基-哦啶-3-基氧基）-苯胺基]-喹唑啉-6-基卜烯丙基）-乙醯胺； 1- 乙基- 3-(3-丨4-[3 -甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯胺 基]-咱唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-脲； 哌畊-1-羧酸（3-M-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶-3-基氧基）-苯 胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-醯胺； (± )-2-羥甲基-哦略啶-1-羧酸（3-{4-[3-甲基- 4-(6-甲基-口比陡-3 -基氧基）-苯胺基]-咱π坐啉-6 -基}-丙-2 -炔基）-醯胺； 2- 二甲胺基-Ν·(3-{4-[3 -甲基-4-(吡啶-3-基氧基）-苯胺基 紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規袼（210Χ29?公釐） -101 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A8 B8 C8 · D8 ** 六、申請專利範圍 12 ]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）_乙醯胺； Ε-Ν·(3-{4-[3 -甲基- 4- (6 -甲基d比啶-3-基氧基）·苯胺基]· 口奎唑啉-6-基卜烯丙基）-甲烷磺醯胺； 異噁唑-5-羧酸（3-M-[3-甲基-4-(6-甲基-吼啶基氧基）_ 苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-醯胺； 一甲基-3- {4-[3 -甲基- 4- (6 -甲基-卩比D定-3-基氧基）_ 苯胺基]-喹唑啉-6-基卜丙-2-炔基）-3-乙基-脲； 和前述化合物之醫藥上可接受的鹽，前藥和溶劑合物 〇 13. 一種式M-C = C-(CR16R17)t-R9的化合物，其中M選自η ，B(R19)2，A1(R2°)2，Sn(R21)3，MgW，或 ZnW，其中 選自 9-BBN ^ Ci-Ci〇^ S j Ci-Cioi^ ^ S ^ C3-Ci〇iS ^ ^ , m ，其中R2D選自CVC1Q烷基，CVCm烷氧基，C3-C1Q環烷基，和 鹵基，其中R21爲Ci-Ci。烷基和其中W爲Cl，Βι·或I; 其中R16和R17各自獨立地選自Η，C】-C6烷基，和-Ch2〇H ，或 R16 和 R17—起爲-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; 其中R9爲非芳族單環，稠合或橋二環，或螺環，其中 該環包含從3到12個碳原子，其中從0到3個碳原子可隨意被 選自N，〇，S(〇M其中j爲從0到2之整數）和-NR1-之雜部分取 代，其先決條件爲在該環內二個0原·子，二個S(〇）j部分，〇 原子和S(〇h部分，N原子和S原子，或N原子和〇原子彼此不 直接連接且其中該環之碳原子可隨意被1或2個R8基取代； 其中R1和R2各自獨立地選自1^和匕-(：6烷基，其中R·8各自獨立 地選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟甲氧基’三氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -102 - --------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、tr Lf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印焚 A8 B8 C8 . D8 "六、申請專利範圍 13 曱基，疊氮基，羥基，c!-c6烷氧基，CVC!。烷基，C2-C6烯基 ，C2-C6炔基，-C(〇）R6，-C(〇）〇R6，-〇C(〇）R6，-NR6C(〇）R7 ，-NR6S〇2NR7R1 ， -NR6C(0)NR1R7 ^ -NR6C(〇）〇R7 ，- C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR6〇R7，-S〇2NR6R7，-S^MCVCe烷基 )(其中j爲0到2之整數），-(cWMCVCi。芳基），-(CRUu 到 10 員雜環），-(CRUaOMCWXCe-C】。芳基），-(CRUQOMCRUh 到 10 員雜環），-(CRUCKCRUiCV Ci。芳基），-(CRUCKCRUM 到 10 員雜環），-(CRUSiOMCWMCe-C!。芳基）和- (CRUSiOMCRU (4 到10員雜環），其中j爲0，1或2，g和t各自獨立地爲從〇到5 之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個環碳原子可隨意被 酮基（ = 0)部分取代且前述R8基的烷基，烯基，炔基，芳基和 雜環部分可隨意被1到3個獨立選自下列之取代基取代：鹵 基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，疊氮基，-〇R6 ，-C(〇)R6，-C(〇)〇R6，-〇C(〇)R6，-NR6C(〇)R7，-C(〇)NR6R7 ，-NR6R7，-NR6〇R7，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-(CWMCpCk芳基），和-(crUh到10員雜環），其中t爲從 0到5之整數；R6和R7各自獨立地選自Η，CVC6烷基，-(CWMCe-C!。芳基）和-(CRUH到10員雜環），其中t爲從〇 到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子可隨意被酮基（=〇)部 分取代，前述R6和R7基的烷基，芳基和雜環部分可隨意被1 到3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NW，三氟甲基，三氟甲氧基，C卜C6烷基，C2.-C6烯基， 炔基，羥基，和〇-(：6烷氧基；或R6和R7，當連接到氮 I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（2】0Χ297公釐) :1〇3 - ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 14 原子（包括相同氮原子或二個經由例如-C(O)或-S〇2-相互連 接而彼此接近之分開的氮原子）時，可一起形成4至10員雜環 ，該雜環除該R6，R6a，和R7連接至其上之氮外可包括1到3 個選自N，N(R])，0,及S(但二個◦原子，二個S原子或一個 0和一個S原子不直接彼此連接）之額外雜部分；且t爲從〇到5 之整數。 14. 一種式H-C三C-(CR16R17)kR13的化合物，其中Ri6和 R17各自獨立選自H，CVC6烷基，和-CH2〇H，或R16和R17—起 爲-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; ‘ 其中 R13 爲-NW4或- OR14 ;其中 R14爲 Η，R15，-C(〇）R15 ，-SChR15，-C(〇）NR15R7，-S〇2NR15R7，或-CChR15 ;其中 R15 爲 R18，-(CWMCpChi芳基）-，-(CRUH到 10員雜環），其 中R1和R2各自獨立地選自Η和CVC6烷基，其中t爲從〇到5之 整數，雜環基的1或2個環碳原子可隨意被酮基（ = 〇)部分取代 ，及前述R15的芳基和雜環部分可隨意被1到3個R8取代基取 代；其中R18爲C^C6烷基，其中不鍵結到N或0原子，或不鍵 結到S(0)〆其中j爲從0到2之整數）之各個碳可隨意被R"取代 ，其中 R12 爲 R6，-〇R6，-〇C(〇）R6，-〇C(〇）NR6R7，-〇c〇2R6 ，-S(〇)jR6，-S(〇)」NR6R7，-NR6R7，-NR6C(〇)R7，-nr6s〇2r7 ，-NR6C(〇）NR6aR7，-NR6S〇2NR6aR7，-NR6C〇2R7，-CN，- C(〇）R6，或鹵基，其中j爲從0到2之整數；R6，R6, r7各自 獨立地選自Η，C〗-C6烷基，-(CWMCVC〗。芳基）和. (CRUH到10員雜環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1 或2個環碳原子可隨意被酮基（ = 0)部分取代，前述1^和！^基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -104 - 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 . D8 *.夂、申請專利範圍 15 的烷基，芳基和雜環部分可隨意被1到3個自獨立選自下列 之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，-NW，三氟甲基，三 氟甲氧基，CVC6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，羥基，和Ci-C 6院氧基； 或R6和R7，或R61a R7，當連接到氮原子時（包括相同氮 原子或二個經由例如-c(0)或-S〇2-相互連接而彼此接近之分 開的氮原子）時，可一起形成4至10員雜環，該雜環除該R6， R6a，和R7連接至其上之氮外可包括1到3個選自N，Ν(Ι〇，〇 ，及S(但二個〇原子，二個S原子或一個〇和一個S原子不直 接彼此連接）之額外雜部分； R8各自獨立地選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟 甲氧基，三氟甲基，疊氮基，羥基，c!-c6烷氧基，（^-(^。烷 基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-C(〇）R6，-C(〇）〇R6，-〇C(〇）R6 ，-NR6C(〇)R7 ， -nr6s〇2nr7r1 ， -NR6C(〇)NR〗R7 ，-NR6C(〇）〇R7，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR60R7，-S〇2NR6R7，-SCOMCVCe烷基），其中j爲0到2之整數，-(cWMCe-C】。芳 基），到 10員雜環），-(CRUQOMCWMCVCm 芳基），-(crUqomcrUh 到 ίο 員雜環），-(CRUCKCRDdCe-C!。芳基），-(CRUOiCRDQH 到 10 員 雜環），-(crUswmcWmcvc!。芳基）和· (CRUSiOMCWh (4到10員雜環），其中j爲〇，1或2，q和 t各自獨立地爲從〇到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2 個環碳原子可隨意被酮基（ = 〇)部分取代且前述R8基的烷基， 烯基，炔基，芳基和雜環部分可隨意被1到3個獨立選自下 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 木紙張尺度速用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0 X297公釐） -105- 200300691 ABCD 經濟部智慧財/i局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 16 列之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲 氧基，疊氮基，_〇1^，-(：(〇）116，-(：(〇）〇1^6，-〇(：（〇）尺6，-NR6C(〇）R7，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR6〇R7，CVC6烷基，C2-c6烯基，C2-C6炔基，-(cWMCVC!。芳基），和-(crUh到 10員雜環），其中t爲從0到5之整數。 15. —種式M-OC-(CR16R17)kR13的化合物，其中Μ選自Η ，B(R19)2，A1(R2Q)2，Sn(R”）3，MgW，或 ZnW，其中 R19選自 9-BBN，C〗-C】。烷基，C〗-Ci。烷氧基，C3-Ci。環烷基，和鹵基 ，其中R2Q選自Ci-Ci。烷基，Ci-Ci◦烷氧基，C3-C〗。環烷基，和 鹵基，其中R21爲CVC!。烷基和其中W爲Cl，Br或I; 其中R16和R17各自獨立地選自Η，Ci-C6烷基，和-CH2〇H ，或 R16 和 R17—起爲-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-; 其中 R13 爲-NRi14或- OR14;其中 R14爲 H，R15，-C(〇）R15 ，-SChR15，-C(〇）NR15R7，-S〇2NR15R7，或-C〇2R15，其中 R15 爲 R18，-(CRDKCVCn)芳基）-，-(CRUM到 10員雜環），其 中R1和R2各自獨立選自11和0-(：6烷基，其中t爲從〇到5之整 數，雜環基的1或2個環碳原子可隨意被酮基（ = 0)部分取代， 及前述R15的芳基和雜環部分可隨意被1到3個R8取代基取代 :其中R18爲C!-C6烷基，其中不鍵結到N或〇原子，或不鍵結 到S(〇M其中j爲從0到2之整數）之各個碳可隨意被R12取代， 其中 R12 爲 R6，-〇R6，-〇C(〇）R6，-〇C(〇）NR6R7，-〇C〇2R6，_ S(0),R6 J -8(0),ΝΚ6Κ7 5 -NR6R7 ^ -NR6C(0)R7 ^ -NR6S〇2R7 ^ -NR6C(〇）NR6aR7， -NR6S〇2NR6aR7， -NR6C〇2R7， -CN ， -C(〇）R6 ，或鹵基，其中j爲從〇到2之整數；R6，R61DR7各自獨立選 --------0 装II (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T ，舞 太紙張尺涫碲用中固阑家檨乘i CNS ) Λ4規格（2丨0X 297公釐） -106 - 200300691 經濟部智慧財產局員工消費合作社印災 A8 B8 C8 . D8 ·，六、申請專利範圍 17 自H，ChCs烷基，-(CWMCs-C〗。芳基）和-(CWMA到10員 雜環），其中t爲從0到5之整數，雜環基的1或2個環碳原子可 隨意被酮基（ = 0)部分取代，前述R6和R7基的烷基，芳基和雜 環部分可隨意被1到3個獨立選自下列之取代基取代：鹵基 ，氰基，硝基，-NW，三氟甲基，三氟甲氧基，C!-C6烷 基，C2-C6烯基，ChC6炔基，羥基，和Ci-C6烷氧基； 或R6和R7，或11“和R7，當連接到氮原子時（包括相同氮 原子或二個經由例如-C(O)或-S〇2-相互連接而彼此接近之分 開的氮原子）時，可一起形成4至10員雜環，該雜環除該R6， R6a，和R7連接至其上之氮外可包括1到3個選自N，Νβ1)，〇 ，及S(但二個0原子，二個S原子或一個0和一個S原子不直 接彼此連接）之額外雜部分； R8各自獨立選自酮基（ = 0)，鹵基，氰基，硝基，三氟甲 氧基，三氟曱基，疊氮基，羥基，C^-Ce烷氧基，C^C/o烷基 ，C2-C6烯基，C2-C6炔基，-0(〇）1^6，-€(〇）〇1^6，-〇(：（〇）1^6，- nr6c(〇)r7，-nr6s〇2nr7r】，-NR6C(〇)NR】R7，-NR6C(〇)〇R7 ，-c(〇）nr6r7，-nr6r7，-NR60R7，-S〇2NR6R7，-S(〇MC卜c6 烷基）（其中j爲0到2之整數），-(cWMCe-C!。芳基），-(CRUH到 10員雜環），-(crUqomcWmcvcm芳基） ，-(CRUCiCmCRUH 到 10.員雜環），-(CRUCHCRDda-C!。芳基），-(CRUCKCWhG 到 10 員 雜環），-(CRUSiOMCWMChC!。芳基）和-(CR1R2)qS(〇MCR1R2M4到10員雜環），其中j爲o，1.或2，q和t 各自獨立地爲從0到5之整數，前述R8基之雜環部分的1或2個 _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4現格（210X 297公廣) ： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 200300691 A8 B8 C8 . D8、 六、申請專利範圍 18 環碳原子可隨意被酮基（ = 0)部分取代且前述R8基的烷基，烯 基，炔基，芳基和雜環部分可隨意被1到3個獨立選自下列 之取代基取代：鹵基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧 基，疊氮基，-〇1^6，-(：(〇）1^，-(：(〇）〇1^6，-〇(：（0)1^6，-NR6C(〇）R7，-C(〇）NR6R7，-NR6R7，-NR6〇R7，CVC6烷基 ’ C2- c6烯基，C2-C6炔基，-(CRfMCVC!。芳基），和-(cWMe到 10員雜環），其中t爲從0到5之整數。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -108- 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4坭格（210Χ297公廣） 200300691 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
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