CN115872998A - 西地那非及其中间体的制备方法 - Google Patents
西地那非及其中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115872998A CN115872998A CN202110885355.3A CN202110885355A CN115872998A CN 115872998 A CN115872998 A CN 115872998A CN 202110885355 A CN202110885355 A CN 202110885355A CN 115872998 A CN115872998 A CN 115872998A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- potassium
- palladium
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 23
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 title abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 179
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- -1 salt compound Chemical class 0.000 claims description 124
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 45
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 43
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 36
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 28
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 20
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 18
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 17
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 15
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 15
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 15
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butylthiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(Cl)=O)S1 RVDLHGSZWAELAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 14
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 claims description 14
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 14
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)[O-] HAUKUGBTJXWQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 14
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 14
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 14
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-olate Chemical compound [K+].CC(C)[O-] WQKGAJDYBZOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 14
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 14
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 12
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N copper(II) nitrate Chemical compound [Cu+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XTVVROIMIGLXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 12
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical group [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 10
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 10
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 claims description 10
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 10
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 10
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 10
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 claims description 10
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 10
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 claims description 9
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical group [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229960000510 ammonia Drugs 0.000 claims description 7
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(I) oxide Inorganic materials [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229960004643 cupric oxide Drugs 0.000 claims description 5
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 claims description 5
- KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N cuprous oxide Chemical compound [O-2].[Cu+].[Cu+] KRFJLUBVMFXRPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940112669 cuprous oxide Drugs 0.000 claims description 5
- DVVDGSKDQGMLPW-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-phenylpyrrol-2-yl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CN1C1=CC=CC=C1 DVVDGSKDQGMLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DFPGBRPWDZFIPP-UHFFFAOYSA-N n'-butylethane-1,2-diamine Chemical compound CCCCNCCN DFPGBRPWDZFIPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 claims description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N (1s,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-OLQVQODUSA-N 0.000 claims description 4
- VYCIHDBIKGRENI-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2h-imidazol-1-ium-2-ide Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1C=CN(C=2C(=CC=CC=2C(C)C)C(C)C)[C]1 VYCIHDBIKGRENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XZDYFCGKKKSOEY-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-4,5-dihydro-2h-imidazol-1-ium-2-ide Chemical group CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N1CCN(C=2C(=CC=CC=2C(C)C)C(C)C)[C]1 XZDYFCGKKKSOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenyl)phosphoryl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(Cl)C1=CC=CC=C1 QPQGTZMAQRXCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical group CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-naphthalen-1-ylnaphthalen-2-yl)phosphane Chemical group C1=CC=C2C(C3=C4C=CC=CC4=CC=C3P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)=CC=CC2=C1 QGBQGMHXBSLYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SXMDUODGOORSFT-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(1-phenyl-1h-inden-2-yl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC2=CC=CC=C2C1C1=CC=CC=C1 SXMDUODGOORSFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-(2-phenylphenyl)phosphane Chemical group CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNXMDTWQWLGCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UJONYAVMBYXBJQ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-(2-methylphenyl)phenyl]phosphane Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C UJONYAVMBYXBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N oxopalladium Chemical compound [Pd]=O HBEQXAKJSGXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) bromide Chemical compound Br[Pd]Br INIOZDBICVTGEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) nitrate Chemical compound [Pd+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O GPNDARIEYHPYAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 claims description 3
- JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-dimethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CN[C@@H]1CCCC[C@H]1NC JRHPOFJADXHYBR-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 3
- VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 1,5-cyclooctadiene Chemical compound C1CC=CCCC=C1 VYXHVRARDIDEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004912 1,5-cyclooctadiene Substances 0.000 claims description 3
- WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N butyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(CCCC)C1=CC=CC=C1 WXMZPPIDLJRXNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960000355 copper sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dicarbonitrile Chemical compound N#CC=1N=CNC=1C#N XGDRLCRGKUCBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 claims description 2
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CSTRMQYIAKQUBX-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C1CC=CCCC=C1 Chemical compound Cl.Cl.C1CC=CCCC=C1 CSTRMQYIAKQUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 claims 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 2
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N palladium;tricyclohexylphosphane Chemical compound [Pd].C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JGBZTJWQMWZVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 description 3
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical group N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- QQHMNKRUMYTFHL-NXEZZACHSA-N (1r,2r)-1-n,2-n-diethylcyclohexane-1,2-diamine Chemical compound CCN[C@@H]1CCCC[C@H]1NCC QQHMNKRUMYTFHL-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 3-n-(2-benzyl-1,3-dihydroxypropan-2-yl)-1-n-[(1r)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-5-[methyl(methylsulfonyl)amino]benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)C(C=1)=CC(N(C)S(C)(=O)=O)=CC=1C(=O)NC(CO)(CO)CC1=CC=CC=C1 ASFAFOSQXBRFMV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropanamide Chemical compound CCC(=O)N(C)C MBHINSULENHCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYRGXJIJGHOCFS-UHFFFAOYSA-N neocuproine Chemical compound C1=C(C)N=C2C3=NC(C)=CC=C3C=CC2=C1 IYRGXJIJGHOCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000002912 waste gas Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了西地那非及其中间体的制备方法，该方法通过使式II化合物或其盐与式III化合物反应来实现。本发明方法具有原材料易得、操作简便，且避免了硝化反应，从技术源头上避免了硝化反应所伴有的安全隐患、大量硝化废液对环保构成的压力，以及反应物料在硝化液和硝化废液中的损耗，使之更适合于开发为绿色可持续性的西地那非原料药生产工艺。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，且更具体而言，涉及化学合成西地那非 (Sildenafil)及中间体的方法。
背景技术
枸橼酸西地那非由辉瑞(Pfizer)研发，最早于1998年3月27日获美国食品药品管理局(FDA)批准，之后于1998年9月14日获欧洲药物管理局 (EMA)批准，后又于1999年1月25日获日本医药品医疗器械综合机构 (PMDA)批准上市，由辉瑞最初在美国上市销售，商品名
枸橼酸西地那非是一种5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂，通过抑制能促使环磷酸鸟苷(cGMP)降解的cGMP特异性磷酸二酯酶5型的活性，而对阴茎血流水平进行调控。枸橼酸西地那非用于治疗勃起功能障碍(ED)。
专利(US5250534A)报道了西地那非的合成方法
专利(EP812845)报道了西地那非改进的合成方法
现有的方法存在诸多问题，如制备中间体3硝化反应的安全性问题和硝化废液的处置问题；制备酰胺4中间体使用了二氯亚砜，产生大量的废酸废气。同时还存在路线长、副反应多、收率低、原子不经济等缺点。
因此发现并开发出更安全、更环保、更简易、更高效、条件温和、成本低廉、适于工业化生产的西地那非新合成路线与工艺条件，就显得尤为重要。同时新方法也要满足ESH管理体系的要求，符合安全环保绿色合成的更高追求和理念，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。
发明内容
技术问题
因此，为了克服已有技术的不足，本公开的发明人经过大量的反复的实验，发现了一种反应条件温和，工艺简便，且适合工业化的制备西地那非及其中间体的方法，并在此基础上完成了本公开。
技术方案
本公开的一个目的是提供一种式I化合物的制备方法。
本公开的另一个目的是提供一种由式V表示的化合物及其盐。
根据本公开的一个实施方式，其提供了一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
使式II化合物或其盐化合物与式III化合物反应生成式I化合物：
其中，R1选自H(氢)或
R2选自OR4或NH2，
R3选自OR5、NR6R7、氯、溴或碘，
R8为H(氢)、OR9或卤素，
其中，式II化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
化合物II和III包括其溶剂合物形式，如水合物、醇合物。
其中，R4选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的 C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基； -O-(C1-C20烷基)；优选地，R4选自甲基、甲氧基乙基或苯基；
其中，R5选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的 C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-(C1-C20烷基)；优选地，R5选自氢、甲基、乙基或甲氧基乙基；
其中，R6和R7各自独立地选自氢和C1-C4烷基；C3-C20烯烃基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基；优选地，R6和R7各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基(-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基)；烷基磺酰基(-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基)；芳基或取代芳基的苯磺酰基(-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的芳香环基)；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基(-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的苯基)；优选地，R9选自三氟甲磺酰基(-Tf，-SO2CF3)；甲磺酰基(-Ms， -SO2Me)、乙磺酰基(-SO2Et)；苯磺酰基(-SO2Ph)、对甲苯磺酰基(-Ts， -SO2C4H6-4-Me)；苯甲基磺酰基(-SO2CH2Ph)；乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)、苯乙烯基磺酰基(-SO2CH＝CHPh)；
其中，所述反应条件为：
(1)式II化合物及其盐和式III所示化合物在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；
在反应条件(1)中：
所述碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式II化合物或其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为 0.9:1～1:1.5，优选的1:1.1；
其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选为1:1～1:1.1；
该反应在加入或不加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，所用的配体选自乙二胺、N-甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、(顺)-1,2-环己二胺、(反)-1,2-环己二胺、1,2-环己二胺外消旋体、(反)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二乙基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二异丙基-1,2-环己二胺、2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、2,9-二甲基-1,10-菲啰啉、3,4,7,8-四甲基-1,10- 菲啰啉、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉中的一种或几种的混合物；
在加入过渡金属配合物的情况下，所述式II化合物及其盐与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为1:0.005～1:0.01；所述式II与配体的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为1:0.005～1:0.01；
反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；或者
(2)在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时碱性条件下将式II化合物及其盐和式III所示化合物反应制备得式I所示化合物；
在反应条件(2)中：
所用的碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6- 二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式II化合物及其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为 0.9:1～1:1.5，优选的1:1.1；
其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选为1:1～1:1.1；
其中(a)钯化合物选自乙酸钯、钯碳、氧化钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯或硝酸钯，优选的钯化合物选自氯化钯或醋酸钯；
其中，所述式II化合物及其盐与钯化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为1:0.005～1:0.01；
叔膦选自三苯基膦、三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联萘、2-二环己基膦基 -2’，6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1,1’-联苯、 N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚组成的组中的至少一个成员；
其中，所述式II化合物及其盐与叔膦的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为1:0.005～1:0.01；
其中(b)钯卡宾络合物选自三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三环己基磷)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯、烯丙基氯-[1,3- 双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯；
其中，所述式II化合物及其盐与钯卡宾络合物的投料摩尔比为 1:0.001～1:0.5，优选为1:0.005～1:0.01；
特别地，反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
其中，所述方法的反应温度为50～200℃，优选的，反应温度为100～200℃。
根据本公开的另一个实施方式，其提供了另一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
使式IV化合物或其盐与式III化合物反应得到式V化合物，再发生关环反应生成式I化合物，
其中，在式I、III、IV和V化合物中，
R1选自H(氢)或
R3选自OR5、NR6R7、氯、溴或碘，
R8为H(氢)、OR9或卤素，
其中，式IV化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
其中，R5选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的 C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-C1-C20烷基；优选地，R5选自氢、CH3、C2H5或-CH2CH2OCH3；
其中，R6和R7各自独立地选自氢和C1-C4烷基；C3-C20烯烃基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基；优选地，R6和R7各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基(-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基)；烷基磺酰基(-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基)；芳基或取代芳基的苯磺酰基(-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的芳香环基)；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基(-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的苯基)；优选地，R9选自三氟甲磺酰基(-Tf，-SO2CF3)；甲磺酰基(-Ms， -SO2Me)、乙磺酰基(-SO2Et)；苯磺酰基(-SO2Ph)、对甲苯磺酰基(-Ts， -SO2C4H6-4-Me)；苯甲基磺酰基(-SO2CH2Ph)；乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)、苯乙烯基磺酰基(-SO2CH＝CHPh)；
其中，所述反应条件为：
(1)步骤A式IV化合物或其盐和式III化合物在碱性试剂的存在下缩合反应得到式V化合物，
在反应条件(1)中：
所述碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式IV和式III所示的化合物的投料投料摩尔比为0.9:1～1:1.5，优选的1:1.1；
其中，所述式IV与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选为1:1～1:1.1；
其中，反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
其中，所述方法的反应温度为50～150℃，优选的，反应温度为50～100℃；
在步骤B中，
反应条件包括：
(B1)式V在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；
其中，所用的碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式V与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选为1:1～1:1.1；
特别地，该反应可以加入或不加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，所用的配体选自乙二胺、N-甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、N,N’- 二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、(顺)-1,2- 环己二胺、(反)-1,2-环己二胺、1,2-环己二胺外消旋体、(反)-N,N’-二甲基 -1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二乙基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二异丙基-1,2- 环己二胺、2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、2,9-二甲基-1,10-菲啰啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啰啉、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉中的一种或几种的混合物；
在加入过渡金属配合物的情况下，所述式V与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为1:0.005～1:0.01；所述式V与配体的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为1:0.005～1:0.01；
其中，反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；或者
(B2)在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时碱性条件下将式V所示化合物发生关环反应制备得式I所示化合物；
在反应条件(B2)中，
所用的碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式V与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选为1:1～1:1.1；
其中(a)钯化合物选自乙酸钯、钯碳、氧化钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯或硝酸钯，优选的钯化合物选自氯化钯或醋酸钯；
其中，所述式V与钯化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为 1:0.005～1:0.01；
叔膦选自三苯基膦、三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联萘、2-二环己基膦基 -2’，6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1,1’-联苯、 N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚组成的组中的至少一种；
其中，所述式V与叔膦的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为 1:0.005～1:0.01；
其中(b)钯卡宾络合物选自三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三环己基磷)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯、烯丙基氯-[1,3- 双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯；
其中，所述式V与钯卡宾络合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5，优选为 1:0.005～1:0.01；
其中，反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
其中，所述方法的反应温度为100～200℃，优选的，反应温度为 100～150℃；
根据本公开的另一个实施方式，其提供了另一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
式IV化合物及其盐与式III化合物缩合反应得到式V化合物，其中，R3为羟基，
其中，在式I、III、IV和V化合物中，
R1选自氢或
R8为氢、OR9或卤素
其中，式IV化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基(-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基)；烷基磺酰基(-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基)；芳基或取代芳基的苯磺酰基(-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的芳香环基)；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基(-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的苯基)；优选地，R9选自三氟甲磺酰基(-Tf，-SO2CF3)；甲磺酰基(-Ms， -SO2Me)、乙磺酰基(-SO2Et)；苯磺酰基(-SO2Ph)、对甲苯磺酰基(-Ts， -SO2C4H6-4-Me)；苯甲基磺酰基(-SO2CH2Ph)；乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)、苯乙烯基磺酰基(-SO2CH＝CHPh)；
其中，在所述缩合反应中，所用缩合剂为羰基二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂或有机磷类缩合剂中的一种或者两种；
其中羰基二亚胺类缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、4,5- 二氰基咪唑(DCI)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)；
其中，鎓盐类缩合剂选自2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、(苯并三唑-1- 基)-N,N,N',N'-二吡咯基脲六氟磷酸酯(HBPyU)、2-(1H-苯并三偶氮L-1- 基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑 -1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP)，(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(COMU)；
其中，有机磷缩合剂包含1-丙基磷酸酐(T3P)、二苯基次膦酰氯 (DPP-Cl)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯 (BOP-Cl)；
其中，所述式IV与缩合试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2，优选为1:1～1:1.1；
该反应可以加入或不加入碱下进行，所用的碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，步骤D与上述步骤B使用的试剂及条件相同。
根据本公开的另一个实施方式，其提供了另一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
式IV化合物及其盐与式III化合物缩合反应得到式V化合物，其中，R3为氯，
其中，在式I、III、IV和V化合物中，
R1选自氢或
R8为氢、OR9或卤素，
其中，式IV化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基(-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基)；烷基磺酰基(-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基)；芳基或取代芳基的苯磺酰基(-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的芳香环基)；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基(-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的苯基)；优选地，R9选自三氟甲磺酰基(-Tf，-SO2CF3)；甲磺酰基(-Ms， -SO2Me)、乙磺酰基(-SO2Et)；苯磺酰基(-SO2Ph)、对甲苯磺酰基(-Ts， -SO2C4H6-4-Me)；苯甲基磺酰基(-SO2CH2Ph)；乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)、苯乙烯基磺酰基(-SO2CH＝CHPh)；
步骤E，式III-OH所示化合物通过氯代反应制备式III-Cl所示化合物；
步骤F，式III-Cl所示化合物与式IV所示化合物反应，获得V所示的化合物；
其中，步骤D与上述步骤B使用的试剂及条件相同；
在步骤E中，所述的氯代反应所用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯中的一种或几种的混合物；
在步骤E中，所述的氯代反应在溶剂中进行，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物，优选为二氯甲烷；
在步骤F中加入或不加入碱性试剂；
在加入碱性试剂的情况下，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
步骤F在溶剂中进行，所用的溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
优选地，所述步骤E和步骤F使用一锅法进行，即步骤E制备的式V-2 所示的化合物不经分离，直接进行步骤F的反应；
根据本公开的另一个实施方式，其提供了一种由式V表示的化合物及其盐：
其中，在式V化合物中，
R1选自H(氢)或
R8为H(氢)、OR9或卤素；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基(-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基)；烷基磺酰基(-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基)；芳基或取代芳基的苯磺酰基(-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的芳香环基)；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基(-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基等取代基的苯基)；优选地，R9选自三氟甲磺酰基(-Tf，-SO2CF3)；甲磺酰基(-Ms， -SO2Me)、乙磺酰基(-SO2Et)；苯磺酰基(-SO2Ph)、对甲苯磺酰基(-Ts， -SO2C4H6-4-Me)；苯甲基磺酰基(-SO2CH2Ph)；乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)、苯乙烯基磺酰基(-SO2CH＝CHPh)；
其中，式V化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。
在本公开中，卤素为氟、氯、溴或碘。
有益效果
本方法制备西地那非及其中间体避免硝化反应引入胺基及其他步骤中的副反应，从源头上避免了大量酸的使用。本发明的合成方法具有简单高效、条件温、副反应少、安全环保等优点，适于开发为绿色可持续性的生产工艺。
具体实施方式
本发明公开了用于西地那非及其类似物的制备和纯化方法。举例来说，本发明公开了用于制备西地那非及其类似物的方法。下列实施例仅用于示例性说明本发明的实施方案。应了解本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
实施例1:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物II-1(10g)、碳酸钾(9.25g)和III-1(13.2g)，氮气置换空气5次，加热120℃搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(15.7g)，收率80％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝ 7.6Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值(理论值)：C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值： 313.16580.
实施例2:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入二氧六环(20ml)、化合物II-1(10g)、碳酸铯 (23.8g)、III-2(15.9g)和碘化亚铜(580mg)，氮气置换空气5次，加热回流搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(18.7g)，收率95％。1HNMR(400MHz, CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(m 1H),7.15(m1H),7.04 (d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)计算值： C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值：313.16580
实施例3:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入二甲苯(20ml)、化合物II-1(10g)、碳酸铯(23.8g) 和III-3(19.4g)，(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(380mg)和醋酸钯(136mg)，氮气置换空气5次，加热回流搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(19.4g)，收率99％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝ 7.6Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2([M+H+]313.16645,实测值：313.16580.
实施例4:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(20ml)、化合物II-2(11g)、磷酸铵(9.1g)、III-3(19.4g)、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(380mg)和醋酸钯(136mg)，氮气置换空气5次，加热回流搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(18g)，收率92％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝ 7.6Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2([M+H+]313.16645,实测值：313.16580.
实施例5:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物II-1(6.8g)、 HBTU(14.2g)和III-4(10g)、氮气置换空气5次，0-10℃，滴入N,N-二异丙基乙胺(17.6g),25-30℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到V-1(16.4g)，收率90％。
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物V-1(9.8g)、碘化亚铜(850mg)和碳酸铯(14.5g)、氮气置换空气5次，90℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(7g)，收率98％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝ 7.6Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值：313.16580.
实施例6:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(20ml)、化合物II-1(10g)、叔丁醇镁(12.5g)和III-5(14.3g)，氮气置换空气5次，加热120℃搅拌12 小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(16.1g)，收率83％
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值：313.16580.
实施例7:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(20ml)、化合物II-1(10g)、叔丁醇钾(7.5g)、III-6(20.18g)、双(三环己基膦)二氯化钯(250mg)，氮气置换空气5次，加热回流搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水 (20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(14g)，收率72％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝ 7.6Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值：313.16580.
实施例8:西地那非的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物IV-1(10g)、磷酸钾(7.8g)和III-7(9.0g)，氮气置换空气5次，加热120℃搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(12.36g)，收率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.81(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J ＝8.8,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.27(s,3H), 3.10(br s,4H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.50(br s,4H),2.27(s,3H),1.86(q,J＝ 7.5Hz,2H),1.64(t,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3):δ159.3,153.6,147.0,146.4,138.4,131.6,131.2,129.0,124.5,121.1, 113.0,66.1,54.0,45.8,45.6,38.2,27.7,22.2,14.5,14.0；MS(ESI)m/z:475.2(M +H+).
实施例9:西地那非的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基丙酰胺(20ml)、化合物IV-2(10g)、叔丁醇锂(3.0g)和III-8(5.5g)，氮气置换空气5次，加热120℃搅拌12 小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(9.8g)，收率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.81(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J ＝8.8,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.27(s,3H), 3.10(br s,4H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.50(br s,4H),2.27(s,3H),1.86(q,J＝ 7.5Hz,2H),1.64(t,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3):δ159.3,153.6,147.0,146.4,138.4,131.6,131.2,129.0,124.5,121.1, 113.0,66.1,54.0,45.8,45.6,38.2,27.7,22.2,14.5,14.0；MS(ESI)m/z:475.2(M +H+).
实施例10:西地那非的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(20ml)、化合物IV-1(10g)、磷酸钾(7.8g)和III-9(8.8g)，氮气置换空气5次，加热120℃搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(11.3g)，收率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.81(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J ＝8.8,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.27(s,3H), 3.10(br s,4H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.50(br s,4H),2.27(s,3H),1.86(q,J＝ 7.5Hz,2H),1.64(t,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3):δ159.3,153.6,147.0,146.4,138.4,131.6,131.2,129.0,124.5,121.1, 113.0,66.1,54.0,45.8,45.6,38.2,27.7,22.2,14.5,14.0；MS(ESI)m/z:475.2(M +H+).
实施例11:西地那非的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物IV-1(10g)、 III-10(11.8g)、氧化铜(10mg)和2,9-二甲基-1,10-菲啰啉(30mg)、氮气置换空气5次，90℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(13g)，收率89％。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ10.81(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H), 7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.27(s,3H),3.10(brs,4H), 2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.50(br s,4H),2.27(s,3H),1.86(q,J＝7.5Hz,2H), 1.64(t,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 159.3,153.6,147.0,146.4,138.4,131.6,131.2,129.0,124.5,121.1,113.0, 66.1,54.0,45.8,45.6,38.2,27.7,22.2,14.5,14.0；MS(ESI)m/z:475.2(M+H+).
实施例12:西地那非的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物IV-1(10g)、 III-11(10.3g)、钯碳(100mg)和N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯(300mg)、氮气置换空气5次，90℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(13.8g)，收率95％。1H NMR (400MHz,CDCl3):δ10.81(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.8,2.4 Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.27(s,3H),3.10(br s, 4H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.50(br s,4H),2.27(s,3H),1.86(q,J＝7.5Hz,2H),1.64(t,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ 159.3,153.6,147.0,146.4,138.4,131.6,131.2,129.0,124.5,121.1,113.0, 66.1,54.0,45.8,45.6,38.2,27.7,22.2,14.5,14.0；MS(ESI)m/z:475.2(M+H+).
实施例13:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入二氯甲烷(20ml)、化合物II-1(10g)和三乙胺 (6.8g)氮气置换空气5次，-10-10℃滴入III-12(19.1g)的二氯甲烷溶液， -10-10℃保温2-3h，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)分液，有机相浓缩至小体积，缓慢滴入甲醇(20mL),大量白色固体析出，过滤，烘干得到化合物V-1(26.3g)，收率98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.12(br,1H),9.07(br,1H),8.81(d,1H), 7.53(t,1H),7.12(t,1H),7.02(m,1H),4.26(q,2H),4.20(s,3H),2.62(t,2H), 1.71(m,2H),1.54(t,3H),0.99(t,3H).MS(ESI)m/z:441.09(M+H+).
向100ml三颈瓶中加入二氧六环(20ml)、化合物V-1(10g)、碳酸钠 (2.9g)、乙酸铜(50mg)，氮气置换空气5次，加热回流搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(6.8g)，收率95％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝ 7.6Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值：313.16580
实施例14:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入二氯甲烷(20ml)、化合物II-1(10g)和N,N-二异丙基乙胺(9.5g)氮气置换空气5次，-10-10℃滴入III-12(20.8g)的二氯甲烷溶液，-10-10℃保温2-3h，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)分液，有机相浓缩至小体积，缓慢滴入甲醇(20mL),大量白色固体析出，过滤，烘干得到化合物V-1(23.0g)，收率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.11(br,1H),8.98(br,1H),8.78(d,1H), 7.52(t,1H),7.11(t,1H),7.01(m,1H),4.26(q,2H),4.18(s,3H),2.62(t,2H), 1.72(m,2H),1.54(t,3H),0.99(t,3H).MS(ESI)m/z:393.1(M+H+).
向100ml三颈瓶中加入二氧六环(20ml)、化合物V-2(10g)、碳酸氢钾 (2.9g)、乙酸铜(50mg)，氮气置换空气5次，加热回流搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(7.2g)，收率91％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝7.6 Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2([M-H+]313.16645,实测值：313.16580 实施例15:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d]嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入二氯甲烷(20ml)、化合物II-1(10g)和碳酸钾 (9.2g)氮气置换空气5次，0-10℃缓慢滴入III-5(14.3g)的二氯甲烷溶液，反应完全后，将反应液倒入入水(20mL)中，分液，有机相浓缩至小体积，缓慢滴入异丙醇(20mL),大量白色固体析出，过滤，烘干得到化合物V-3 (19.1g)，收率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.12(br,1H),9.06(br,1H),8.77(d,1H), 7.56(t,1H),7.16(t,1H),7.05(m,1H),4.38(q,2H),4.20(s,3H),2.65(t,2H), 1.73(m,2H),1.56(t,3H),1.00(t,3H).MS(ESI)m/z:349.2(M+H+).
向100ml三颈瓶中加入二氧六环(20ml)、化合物V-3(10g)、二异丙基乙基胺(380mg)、氮气置换空气5次，加热回流搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(7.9g)，收率88％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝7.6 Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2.[M+H+]313.16645,实测值：313.16580.
实施例16:西地那非的制备
向100ml三颈瓶中加入乙腈(20ml)、化合物IV-2(10g)、III-13(10.4g) 和磷酸钾(3g)氮气置换空气5次，反应升至80℃反应2h，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到化合物V-3(16g)，收率95％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.13(br,1H),9.41(s,1H),8.70(br,1H), 7.87(d,1H),7.14(d,1H),4.36(q,2H),4.21(s,3H),2.74(m,4H),2.62(m,4H), 2.60(m,2H),2.44(s,3H),1.71(m,2H),1.60(t,3H),0.98(t,3H).
向100ml三颈瓶中加入二氧六环(20ml)、化合物V-4(10g)、氧化亚铜(30mg)N-丁基乙二胺(230mg)、氮气置换空气5次，加热回流搅拌12 小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(7.7g)，收率97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.81(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J ＝8.8,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.27(s,3H), 3.10(br s,4H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.50(br s,4H),2.27(s,3H),1.86(q,J＝ 7.5Hz,2H),1.64(t,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3):δ159.3,153.6,147.0,146.4,138.4,131.6,131.2,129.0,124.5,121.1, 113.0,66.1,54.0,45.8,45.6,38.2,27.7,22.2,14.5,14.0；MS(ESI)m/z:475.2(M +H+).
实施例17:西地那非的制备
向100ml三颈瓶中加入乙腈(20ml)、化合物IV-3(10g)、III-14(7.2g) 和叔丁基氯化镁(2mol/L)(12mL)氮气置换空气5次，反应升至60℃反应 12h，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到化合物V-3(9.4g)，收率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.09(br,1H),9.41(s,1H),8.70(br,1H), 7.87(d,1H),7.13(d,1H),4.35(q,2H),4.19(s,3H),3.10(m,4H),2.62(m,2H), 2.55(m,4H),2.32(s,3H),1.70(m,2H),1.60(t,3H),0.98(t,3H).
向100ml三颈瓶中加入二氧六环(10ml)、化合物V-4(5g)、碘化亚铜 (30mg)2,2’-联吡啶(140mg)、氮气置换空气5次，加热回流搅拌12小时，反应完全后，降至室温，缓慢滴入水(10mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(4g)，收率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.81(s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(dd,J ＝8.8,2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.0Hz,2H),4.27(s,3H), 3.10(br s,4H),2.93(t,J＝7.4Hz,2H),2.50(br s,4H),2.27(s,3H),1.86(q,J＝7.5Hz,2H),1.64(t,J＝6.9Hz,3H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)；13C NMR(100MHz, CDCl3):δ159.3,153.6,147.0,146.4,138.4,131.6,131.2,129.0,124.5,121.1, 113.0,66.1,54.0,45.8,45.6,38.2,27.7,22.2,14.5,14.0；MS(ESI)m/z:475.2(M +H+).
实施例18:5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1,6-二氢-7H-吡唑啉[4,3-d] 嘧啶-7-酮的制备
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物II-1(6.8g)、 HBTU(14.2g)和III-4(10g)、氮气置换空气5次，0-10℃，滴入N,N-二异丙基乙胺(17.6g),25-30℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到V-1(16.4g)，收率90％。
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物V-1(9.8g)、碘化亚铜(850mg)和碳酸铯(14.5g)、氮气置换空气5次，90℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(7g)，收率98％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝7.6 Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值：313.16580.
实施例19：
向100ml三颈瓶中加入二氯甲烷(20ml)、化合物II-1(6.8g)、COMU (18.6g)和III-15(10g)、氮气置换空气5次，0-10℃，加入NaHCO3(17.6g), 25-30℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)中，大量白色固体析出，过滤，烘干得到V-1(16.4g)，收率90％。
向100ml三颈瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(20ml)、化合物V-2(7.8g)、溴化亚铜(572mg)和碳酸钾(27.8g)、氮气置换空气5次，90℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(5.92g)，收率95％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝7.6 Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值：313.16580.
实施例20：
向100ml三颈瓶中加入乙酸乙酯(20ml)、化合物II-1(6.8g)、T3P(13.8 g)和III-16(8.28g)、氮气置换空气5次，0-10℃，加入NaHCO3(17.6g), 25-30℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)中，大量白色固体析出，过滤，烘干得到V-3(12.8g)，收率90％。
向100ml三颈瓶中加入二氧六环(20ml)、化合物V-3(6.9g)、氯化亚铜(394mg)和碳酸钾(14.5g)、氮气置换空气5次，90℃搅拌12小时，反应完全后，缓慢滴入水(20mL)，大量白色固体析出，过滤，烘干得到标题化合物(5.98g)，收率96％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.14(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (m 1H),7.15(m1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.35–4.23(m,5H),2.95(t,J＝7.6 Hz,2H),1.95–1.83(m,2H),1.61(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H). HRMS(ESI)计算值：C17H21N4O2,[M+H+]313.16645,实测值：313.16580。
Claims (10)
1.一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
使式II化合物或其盐化合物与式III化合物反应生成式I化合物：
其中，R1选自H或
R2选自OR4或NH2，
R3选自OR5、NR6R7、氯、溴或碘，
R8为H、OR9或卤素，
其中，式II化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
其中，R4选自取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-(C1-C20烷基)；
其中，R5选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-(C1-C20烷基)；
其中，R6和R7各自独立地选自氢和C1-C4烷基；C3-C20烯烃基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基；烷基磺酰基-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基；芳基或取代芳基的苯磺酰基-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的芳香环基；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的苯基；
其中，所述反应条件为：
(1)式II化合物及其盐和式III所示化合物在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；
在反应条件(1)中：
所述碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式II化合物或其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为1:1～1:1.5；
其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；
该反应在加入或不加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，所用的配体选自乙二胺、N-甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、(顺)-1,2-环己二胺、(反)-1,2-环己二胺、1,2-环己二胺外消旋体、(反)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二乙基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二异丙基-1,2-环己二胺、2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、2,9-二甲基-1,10-菲啰啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啰啉、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉中的一种或几种的混合物；
在加入过渡金属配合物的情况下，所述式II化合物及其盐与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；所述式II与配体的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；
反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
或者
(2)在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时碱性条件下将式II化合物及其盐和式III所示化合物反应制备得式I所示化合物；
在反应条件(2)中：
所用的碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式II化合物及其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为0.9:1～1:1.5；
其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；
其中(a)钯化合物选自乙酸钯、钯碳、氧化钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯或硝酸钯；
其中，所述式II化合物及其盐与钯化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；
叔膦是选自三苯基膦、三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1,1’-联苯、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚的至少一种；
其中，所述式II化合物及其盐与叔膦的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；
其中(b)钯卡宾络合物选自三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三环己基磷)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯；
其中，所述式II化合物及其盐与钯卡宾络合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；
反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
其中，所述方法的反应温度为50～200℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
R4选自甲基、甲氧基乙基或苯基；
R5选自氢、甲基、乙基或甲氧基乙基；
R6和R7各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
R9选自三氟甲磺酰基；甲磺酰基、乙磺酰基；苯磺酰基、对甲苯磺酰基；苯甲基磺酰基；乙烯磺酰基、苯乙烯基磺酰基；
在反应条件(1)中：
其中，所述式II化合物或其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为1:1～1:1.1；
其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:1.1；
其中，所述式II化合物及其盐与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
其中，所述式II与配体的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
在反应条件(2)中：
其中，所述式II化合物及其盐和式III所示的化合物的投料摩尔比为1:1～1:1.1；
其中，所述式II化合物及其盐与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:1.1；
其中(a)钯化合物选自氯化钯或醋酸钯；
其中，所述式II化合物及其盐与钯化合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
其中，所述式II化合物及其盐与叔膦的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
其中，所述式II化合物及其盐与钯卡宾络合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
其中，所述方法的反应温度为100～200℃。
3.一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
使式IV化合物或其盐与式III化合物反应得到式V化合物，再发生关环反应生成式I化合物，
其中，在式I、III、IV和V化合物中，
R1选自H或
R3选自OR5、NR6R7、氯、溴或碘，
R8为H、OR9或卤素，
其中，式IV化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
其中，R5选自氢、取代或未取代的C1-C20直链或支链烷基、取代或未取代的C3-C20环状烷基、取代或未取代的C3-C20烯烃基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基，其中，取代基选自以下中的一个或多个：卤素；羟基；C1-C20烷基；-O-C1-C20烷基；
其中，R6和R7各自独立地选自氢和C1-C4烷基；C3-C20烯烃基；C6-C20芳基；含有选自氧、氮、硫和磷中的一个或多个原子的C2-C20杂芳基；C3-C20环烷基；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基；烷基磺酰基-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基；芳基或取代芳基的苯磺酰基-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的芳香环基；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的苯基；
其中，所述反应条件为：
(1)步骤A：式IV化合物或其盐和式III化合物在碱性试剂的存在下缩合反应得到式V化合物，
在反应条件(1)中：
所述碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式IV和式III所示的化合物的投料摩尔比为0.9:1～1:1.5；
其中，所述式IV与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；其中，反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
反应温度为50～150℃；
在步骤B中，
反应条件包括：
(B1)式V在碱性试剂的存在下反应制备得式I所示化合物；
其中，所用的碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式V与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；
该反应可以加入或不加入过渡金属配合物下进行，所用的过渡金属化合物为选自氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氧化亚铜、氰化亚铜、乙酸亚铜、氯化铜、溴化铜、氧化铜、乙酸铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或几种的混合物，所用的配体选自乙二胺、N-甲基乙二胺、N-丁基乙二胺、N,N’-二甲基乙二胺、N,N-二甲基乙二胺、三甲基乙二胺、四甲基乙二胺、(顺)-1,2-环己二胺、(反)-1,2-环己二胺、1,2-环己二胺外消旋体、(反)-N,N’-二甲基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二乙基-1,2-环己二胺、(反)-N,N’-二异丙基-1,2-环己二胺、2,2’-联吡啶、1,10-菲啰啉、2,9-二甲基-1,10-菲啰啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啰啉、4,7-二苯基-1,10-菲啰啉中的一种或几种的混合物；
在加入过渡金属配合物的情况下，所述式V与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；其中，所述式V与配体的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；
其中，反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
或者
(B2)在存在(a)钯化合物和叔膦或(b)钯卡宾络合物时碱性条件下将式V所示化合物发生关环反应制备得式I所示化合物；
在反应条件(B2)中，
所用的碱性试剂为选自碳酸铵、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢铵、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，所述式V与碱性试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；
其中(a)钯化合物选自乙酸钯、钯碳、氧化钯、氯化钯、溴化钯、碘化钯、硫酸钯或硝酸钯；
其中，所述式V与钯化合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；
叔膦是选自三苯基膦、三叔丁基膦、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-2’-甲基-1,1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’，6’-二异丙氧基-1,1’-联苯、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基-1,1’-联苯、N-苯基-2-(二叔丁基膦基)吡咯和1-苯基-2-(二叔丁基膦基)-1H-茚组成的组中的至少一种；
其中，所述式V与叔膦的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；
其中(b)钯卡宾络合物选自三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、三苯基膦醋酸钯、二(三叔丁基膦)钯、双三苯基磷二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、双(三环己基磷)钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]钯、烯丙基氯-[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]钯；
其中，所述式V与钯卡宾络合物的投料摩尔比为1:0.001～1:0.5；
其中，反应所用的溶剂选自二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、丙酮、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙二醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物；
反应温度为100～200℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，
R5选自氢、甲基、乙基或甲氧基乙基；
R6和R7各自独立地为氢、甲基、乙基或羟基乙基；
R9选自三氟甲磺酰基(-Tf，-SO2CF3)；甲磺酰基(-Ms，-SO2Me)、乙磺酰基(-SO2Et)；苯磺酰基(-SO2Ph)、对甲苯磺酰基(-Ts，-SO2C4H6-4-Me)；苯甲基磺酰基(-SO2CH2Ph)；乙烯磺酰基(-SO2CH＝CH2)、苯乙烯基磺酰基(-SO2CH＝CHPh)；
在反应条件(1)中：
其中，所述式IV和式III所示的化合物的投料投料摩尔比为1:1～1:1.1；
其中，所述式IV与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:1.1；
反应温度为50～100℃；
在步骤B中，
在反应条件(B1)中，
其中，所述式V与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:1.1；
在加入过渡金属配合物的情况下，所述式V与过渡金属化合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
其中，所述式V与配体的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
在反应条件(B2)中，
其中，所述式V与碱性试剂的投料摩尔比为1:1～1:1.1；
其中(a)钯化合物选自氯化钯或醋酸钯；
其中，所述式V与钯化合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
其中，所述式V与叔膦的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
其中，所述式V与钯卡宾络合物的投料摩尔比为1:0.005～1:0.01；
反应温度为100～150℃。
5.一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
式IV化合物及其盐与式III化合物缩合反应得到式V化合物，其中，R3为羟基，
其中，在式I、III、IV和V化合物中，
R1选自氢或
R8为氢、OR9或卤素
其中，式IV化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基；烷基磺酰基-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基；芳基或取代芳基的苯磺酰基-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的芳香环基；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的苯基；
其中，在所述缩合反应中，所用缩合剂为羰基二亚胺类缩合剂、鎓盐类缩合剂或有机磷类缩合剂中的一种或者两种；
其中羰基二亚胺类缩合剂选自二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)、4,5-二氰基咪唑(DCI)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)；
其中，鎓盐类缩合剂选自2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-二吡咯基脲六氟磷酸酯(HBPyU)、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、2-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸季铵盐、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、六氟磷酸(7-氮杂苯并三唑-1-氧基)三吡咯烷磷(PyAOP)，(2-肟基-氰基乙酸乙酯)-N,N-二甲基-吗啉基脲六氟磷酸酯(COMU)；
其中，有机磷缩合剂包含1-丙基磷酸酐(T3P)、二苯基次膦酰氯(DPP-Cl)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)；
其中，所述式IV与缩合试剂的投料摩尔比为1:0.5～1:2；
该反应可以加入或不加入碱下进行，所用的碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
其中，步骤D与权利要求3中的所述步骤B使用的试剂及条件相同。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，
R9选自三氟甲磺酰基；甲磺酰基、乙磺酰基；苯磺酰基、对甲苯磺酰基；苯甲基磺酰基；乙烯磺酰基、苯乙烯基磺酰基；
其中，所述式IV与缩合试剂的投料摩尔比为1:1～1:1.1。
7.一种制备式I化合物的方法，所述方法为：
式IV化合物及其盐与式III化合物缩合反应得到式V化合物，其中，R3为氯，
其中，在式I、III、IV和V化合物中，
R1选自氢或
R8为氢、OR9或卤素，
其中，式IV化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基；烷基磺酰基-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基；芳基或取代芳基的苯磺酰基-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的芳香环基；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的苯基；
步骤E，式III-OH所示化合物通过氯代反应制备式III-Cl所示化合物；
步骤F，式III-Cl所示化合物与式IV所示化合物反应，获得式V所示的化合物；
其中，步骤D与权利要求3中的所述步骤B使用的试剂及条件相同；
在步骤E中，所述的氯代反应所用的氯代试剂为选自二氯亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、草酰氯、光气、二(三氯甲基)碳酸酯中的一种或几种的混合物；
在步骤E中，所述的氯代反应在溶剂中进行，所用的溶剂为选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合物；
在步骤F中加入或不加入碱性试剂；
在加入碱性试剂的情况下，所述碱性试剂为选自碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸一氢钠、磷酸一氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸镁、氢氧化镁、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙、氧化镁、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁、乙醇镁、叔丁醇镁、氨水、三乙胺、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四氢吡咯、吗啉、哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶中的一种或几种的混合物；
步骤F在溶剂中进行，所用的溶剂为选自四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、丙酮、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、水中的一种或几种的混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中
所述步骤E和步骤F使用一锅法进行，即，步骤E制备的式V-2所示的化合物不经分离，直接进行步骤F的反应。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中：
R9选自三氟甲磺酰基；甲磺酰基、乙磺酰基；苯磺酰基、对甲苯磺酰基；苯甲基磺酰基；乙烯磺酰基、苯乙烯基磺酰基；
在步骤E中，所述的氯代反应在溶剂中进行，所用的溶剂为二氯甲烷。
10.一种由式V表示的化合物及其盐：
其中，在式V化合物中，
R1选自H或
R8为H、OR9或卤素；
其中，R9选自全氟代烷基磺酰基-SO2Rn，氟代烷基Rn为C1～C10直链或者支链或者环状全氟取代烷基；烷基磺酰基-SO2Rm，烷基Rm为C1～C10直链或者支链或者环状烷基；芳基或取代芳基的苯磺酰基-SO2Ar1，Ar1为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的芳香环基；芳基甲基或取代芳基甲基磺酰基-SO2CH2Ar2，Ar2为带有一个或者多个C1-C10直链或者支链或者环状烷基、C1-C10直链或者支链或者环状烷氧基、硝基、卤素、三氟甲基、羰基、氰基、酯基、羧基取代基的苯基；优选选自三氟甲磺酰基；甲磺酰基、乙磺酰基；苯磺酰基、对甲苯磺酰基；苯甲基磺酰基；乙烯磺酰基、苯乙烯基磺酰基；
其中，式V化合物的盐选自无机酸盐和有机酸盐，所述无机酸盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；所述有机酸盐选自甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、羟乙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苦味酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110885355.3A CN115872998A (zh) | 2021-08-03 | 2021-08-03 | 西地那非及其中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110885355.3A CN115872998A (zh) | 2021-08-03 | 2021-08-03 | 西地那非及其中间体的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115872998A true CN115872998A (zh) | 2023-03-31 |
Family
ID=85762123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110885355.3A Pending CN115872998A (zh) | 2021-08-03 | 2021-08-03 | 西地那非及其中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115872998A (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008074194A1 (fr) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires |
| KR101127814B1 (ko) * | 2011-03-14 | 2012-03-23 | 에이치 엘 지노믹스(주) | 신규의 중간체 및 이를 이용한 실데나필 또는 그의 염의 제조방법 |
| CN111116591A (zh) * | 2018-10-30 | 2020-05-08 | 天津科伦药物研究有限公司 | 一种制备枸橼酸西地那非的方法 |
-
2021
- 2021-08-03 CN CN202110885355.3A patent/CN115872998A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008074194A1 (fr) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédé de préparation du sildénafil et de ses intermédiaires |
| KR101127814B1 (ko) * | 2011-03-14 | 2012-03-23 | 에이치 엘 지노믹스(주) | 신규의 중간체 및 이를 이용한 실데나필 또는 그의 염의 제조방법 |
| CN111116591A (zh) * | 2018-10-30 | 2020-05-08 | 天津科伦药物研究有限公司 | 一种制备枸橼酸西地那非的方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| HELMUT HANING: "Comparison of different heterocyclic scaffolds as substrate analog PDE5 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 15, no. 17, pages 3900 - 3907 * |
| KHALID M. KHAN: "A facile and improved synthesis of sildenafil (Viagra r ) analogs through solid support microwave irradiation possessing tyrosinase inhibitory potential, their conformational analysis and molecular dynamics simulation studies", MOLECULAR DIVERSITY, vol. 9, pages 15, XP019258585 * |
| KHALID MOHAMMED KHAN: "A modified, economical and efficient synthesis of variably substituted pyrazolo[4, 3-d]pyrimidin-7-ones", JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, vol. 42, no. 6, pages 1085 - 1093 * |
| 戴惠芳: "西地那非合成路线图解", 中国医药工业杂志, vol. 41, no. 12, pages 948 - 949 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106543145B (zh) | c-Met激酶抑剂3-(4-氟苯基)嘧啶酮-5-甲酸酰胺衍生物、制备方法与应用 | |
| AU2010289802C1 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
| ES2769255T3 (es) | Métodos para fabricar inhibidores de la proteína desacetilasa | |
| BR112017013093B1 (pt) | Processos para a preparação de um composto de diariltio-hidantoína | |
| BRPI0414059B1 (pt) | síntese seletiva de pirimidinas substituídas em cf3 | |
| CN106146518A (zh) | 一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中间体及其制备方法 | |
| DK2991984T3 (en) | PALLADIUM-CATALYST COUPLING OF PYRAZOLAMIDES | |
| CN108864147B (zh) | 一种八元氮氧杂环螺吲哚酮化合物及制备方法 | |
| JP7097573B2 (ja) | 化合物、及びこれを含む有機半導体材料 | |
| CA3107234A1 (en) | Inhibitors of glucose transporters (gluts) | |
| CN113105468A (zh) | 一种含苯并吡喃酮的多环螺吲哚酮类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115872998A (zh) | 西地那非及其中间体的制备方法 | |
| CN102060780A (zh) | 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
| CN116496219A (zh) | 六元并五元杂环类化合物及其药物组合物和应用 | |
| CN113214136A (zh) | 一种含螺环戊二烯-2-羟吲哚类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112174958B (zh) | 一种吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109608407B (zh) | 一种二苯并七元含氮杂环化合物的合成方法 | |
| CN108586495B (zh) | 一种二氟代c2-螺环吲哚啉类化合物及其制备方法 | |
| CN106083649B (zh) | 一种3,5‑二芳基‑2,6,6‑三氰基‑1‑亚氨基‑2,4‑环己二烯衍生物的合成方法 | |
| BR112021011084A2 (pt) | Processo para preparar 1-[(3r,4s)-4-cianotetrahidropiran-3-il]-3-[(2-fluoro-6-metoxi-4-piridil)amino]pirazol-4-carboxamida | |
| CN111943979B (zh) | 一种异环磷酰胺中间体及其制备方法和应用 | |
| CN111004284B (zh) | 一种多取代2-氨基吡啶衍生物的合成方法及用途 | |
| CN114933599B (zh) | 一种双β-咔啉类化合物及其药用盐、制备方法和应用 | |
| CN108383849B (zh) | 咪唑并喹唑啉衍生物及其在抗肿瘤抗炎中的应用 | |
| JP7316228B2 (ja) | 化合物および化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |