CN105884785A - 5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法 - Google Patents

5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法 Download PDF

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牛亚慧
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Abstract

本发明公开了5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯的合成方法，该方法使用廉价易得的芳酮为起始原料，先合成中间体5‑氨基‑1H‑吡唑‑4‑羧酸乙酯和中间体1‑对氟苯基‑4,4,4,‑三氟丁二酮；再将合成的中间体合成5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯。本发明以较高的产率合成了5‑(4‑氟苯基)‑7‑三氟甲基吡唑并[1,5‑a]嘧啶‑3‑羧酸乙酯。该方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。

Description

5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体是5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法。
背景技术
在吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物分子中同时具有吡唑和嘧啶两类重要的活性单元,是有机化学和药物化学重要的含氮杂环。
这类化合物具有广泛的生物活性及药理作用,现有技术中研究内容较少。
吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物具有多样生物活性，可用作抗血吸虫药、黄嘌呤氧化酶抑制剂和ALS酶合成抑制剂。结构母核不同位置、不同取代基的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物已引起科学工作者的关注。
大量的研究表明，吡唑类化合物具有除草、杀虫、抗细菌、抗真菌以及其它多种生物活性，已上市的镇静催眠药物扎来普隆就属于此类杂环衍生物。
而合成此类杂环衍生物原料较贵，并且产率低、生产所得的产物不易纯化。
发明内容
本发明的目的是解决现有技术中，合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成原料较贵、合成方法复杂且产率低等问题。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰5；
1.2)将水合肼滴加入容器Ⅰ后，将容器Ⅰ置于电热装置中，在30～60分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1；或所述水合肼与步骤1.1)中的乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯的的质量比为2:1；
1.3)将混合物A进行加热回流，回流3～5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮
2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步骤中的无水乙醇的体积比范围为1︰10～1︰1；
2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Ⅱ中，搅拌至容器Ⅱ中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器Ⅱ置于冷却条件下；所述金属钠和混合物B的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰1；
2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述对氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3︰2︰1；
2.4)将容器Ⅱ置于电热装置中，在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，反应6～8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D；
2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；
3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的质量比范围为1︰3～1︰2；
3.2)使用冰乙酸将容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器Ⅲ置于电热条件下，升温至115℃～118℃；所述1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g︰mL)范围为5︰2～10︰2；
3.3)将混合物E加热回流，6～8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯。
进一步，所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
进一步，所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2～4次；所述水洗过程重复2～4次；所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
进一步，所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
本发明的技术效果是毋庸置疑的，本发明以廉价易得的芳酮为起始原料，通过缩合、关环两步连续的反应，以较高的产率合成了一系列5-芳基取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶类化合物。本发明所使用的方法操作简便，产率较高，产物易于纯化。
附图说明
图1为5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成路线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
如图1所示，5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯(68g，0.4mol)加入到装有200ml无水乙醇的容器中；
1.2)将100ml水合肼滴加入容器后，将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；
1.3)将混合物A进行加热回流，回流4小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；所述洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
所述产物5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯的质量为41.68g。收率:66.78％
2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮
2.1)将100ml甲苯和无水乙醇(16.56g，0.36mol)置于容器中，得到混合物B；
2.2)将切碎的金属钠(8.28g，0.36mol)放入装有混合物B的容器中，搅拌至容器中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器置于冷却条件下；
2.3)将对氟苯乙酮(41.4g，0.3mol)和三氟乙酸乙酯(51.12g，0.36mol)置于容器中，得到混合物C；
2.4)将容器置于电热装置中，在30分钟范围内逐渐升温至60℃，反应6小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥过程，得到混合物D；
所述萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复3次；所述水洗过程重复2次；所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；
所述产物1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的质量为51.245g。收率:73.00％。
3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.5g，0.1mol)和步骤2)中得到的1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮(23.4g，0.1mol)置于容器中；
3.2)使用50ml冰乙酸将容器中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器置于电热条件下，升温至115℃；
3.3)将混合物E加热回流，7小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯；所述洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
所得产物5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的质量为27.05g。收率:76.63％。
所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的熔点和收率如表1所示。
所述5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的结构表征数据如表2所示。
表1
表2

Claims (4)

1.5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)合成中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
1.1)将乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯加入到装有无水乙醇的容器Ⅰ中，所述乙氧基甲叉基腈乙酸乙酯和无水乙醇的料液比(g︰mL)范围为1︰10～1︰5；
1.2)将水合肼滴加入容器Ⅰ后，将容器Ⅰ置于电热装置中，在30～60分钟范围内逐渐升温至80℃，得到混合物A；所述水合肼与步骤1.1)中的无水乙醇的质量比为2:1；
1.3)将混合物A进行加热回流，回流3～5小时后，减压蒸馏出乙醇，剩余固体；
1.4)将固体冷却静置至析出浅黄色固体，将浅黄色固体过滤、洗涤、干燥，得到中间体5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯；
2)合成中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮
2.1)将甲苯和无水乙醇置于容器Ⅱ中，得到混合物B；所述甲苯和本步骤中的无水乙醇的体积比范围为1︰10～1︰1；
2.2)将切碎的金属钠放入装有混合物B的容器Ⅱ中，搅拌至容器Ⅱ中出现白色粉末，并且无钠剩余后，将容器Ⅱ置于冷却条件下；所述金属钠和混合物B的料液比(g︰mL)范围为1︰5～1︰1；
2.3)将对氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯置于容器Ⅱ中，得到混合物C，所述对氟苯乙酮、三氟乙酸乙酯与所述步骤2.2)中的金属钠的质量比为3︰2︰1；
2.4)将容器Ⅱ置于电热装置中，在30～45分钟范围内逐渐升温至60～65℃，反应6～8小时后，进行减压蒸馏、萃取、水洗、合并有机相、干燥，得到混合物D；
2.5)将混合物D进行减压蒸馏后置于冷却条件下静置，析出白色固体后过滤、干燥，得到中间体1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮；
3)合成5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
3.1)将步骤1)中得到的5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和步骤2)中得到的1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮置于容器Ⅲ中，所述5-氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮的质量比范围为1︰3～1︰2。
3.2)使用冰乙酸将容器Ⅲ中的混合物溶解后，得到混合物E，将容器Ⅲ置于电热条件下，升温至115℃～118℃；所述1-对氟苯基-4,4,4,-三氟丁二酮与冰乙酸的料液比(g︰mL)范围为5︰2～10︰2；
3.3)将混合物E加热回流，6～8小时后，冷却、静置，析出黄绿色针尖状固体；将固体过滤、洗涤、干燥后，得到5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1.4)中的洗涤过程使用的物品为冷的无水乙醇。
3.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2.4)中的萃取过称为使用乙酸乙酯萃取，并且萃取过程重复2～4次；所述水洗过程重复2～4次；所述干燥过程为使用无水硫酸钠进行干燥。
4.根据权利要求1所述的5-(4-氟苯基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于：所述步骤3.3)中的洗涤过程使用的物品为冷的冰乙酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN114907315A (zh) * 2022-05-17 2022-08-16 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
石磊，等: "5-(4-氯苯基)-N，N-二甲基-7-三氟甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-酰胺的合成和抗肿瘤活性测定", 《哈尔滨医科大学学报》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114907315A (zh) * 2022-05-17 2022-08-16 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法
CN114907315B (zh) * 2022-05-17 2023-09-12 重庆医科大学 Selitrectinib中间体的合成方法

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