CN113559802B - 一种药物中间体三氟甲基取代芳香族化合物的合成装置与方法 - Google Patents

一种药物中间体三氟甲基取代芳香族化合物的合成装置与方法 Download PDF

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Abstract

一种药物中间体三氟甲基取代芳香族化合物的合成装置，包括反应釜(1)、外固定组(2)、漏斗部(3)；反应釜(1)包括主口(11)、主盖(111)、加料口(12)、密封套(121)、副加料口(13)、氮气入口(14)、氮气出口(15)；外固定组(2)包括法兰(22)、钢环(23)、左杆(241)、右杆(242)、左竖杆(251)、左固定件(252)、左底座(253)、右竖杆(254)、右固定件(255)、右底座(256)；漏斗部(3)包括下料管(31)、平坦部(32)、透明盖(33)、手套洞(34)等。还有一种1‑(4‑(1,1‑二氟乙基)苯基)‑2,2,2‑三氟乙基‑1‑酮的合成方法，其利用前述合成装置以进行。

Description

一种药物中间体三氟甲基取代芳香族化合物的合成装置与 方法
技术领域
本发明涉及药物中间体制备的技术领域，尤其涉及一种药物中间体三氟甲基取代芳香族化合物的合成装置与方法。
背景技术
1-(4-(1, 1-二氟乙基)苯基) -2,2,2 -三氟乙基-1-酮及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，可应用于医药领域，但是本申请提及方法鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。
由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。尤其是没有注意到本申请的氮气保护的实际问题，更没有采取与本申请同样或类似的方法去进行装置上的改进。
此外，现有技术还存在着这样的问题，即现有的氮气保护的不足之处，本申请页有一个到多个步骤需要氮气保护，但是现有的氮气保护的方式并不完备，如果是玻璃器皿，一般就是用两个口通入和抽出氮气，再必须添加原料时，必须敞开某口，对于玻璃瓶的体量来说，产生的空气进入的影响是不可忽略的。对于反应釜，问题更大，如果需要有3-5种比较琐碎的原料加入，则只能多次开闭加料口，对于氮气保护的实际效果影响较大，现实中往往通过加料一种即抽充氮气多次来对冲，但是这样不能完全避免空气进入的不利影响。实践中，往往出现，稍有不慎导致空气大量进入，产率大幅度降低，甚至无法进行反应，整个反应混合物浪费掉的风险。
本申请的第一、五步也必须进行长时间的原料添加，即使再反应釜种，始终保持通氮气，但首先为了反应效果，原料要慢慢加入，而不是一股脑儿的加入，这必然导致加料口长时间处于开启状态，不能完全避免空气进入的不利影响。实践中，往往出现，稍有不慎导致空气大量进入，产率大幅度降低，有时一次失误整个实验就报废，浪费又危险。
发明内容
本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从1-溴-4(1，1- 二氟乙基)苯出发，如何经过不多且产率又高的步骤得到1-(4-(1, 1-二氟乙基) 苯基) -2,2,2 -三氟乙基-1-酮的问题，本申请方案完美解决了该问题，二是面对步骤一、五需要缓慢地加入原料，氮气环境无法稳定保证的问题，这在本申请中都得到了解决。
本发明要求保护一种合成装置，其特征在于：包括反应釜、外固定组、漏斗部。
反应釜包括主口、主盖、加料口、密封套、副加料口、氮气入口、氮气出口；主口位于反应釜上面中心处，主盖封闭主口，加料口和副加料口分别位于主口的右侧和左侧，加料口敞开时，下料管插入其中，且下料管和加料口内侧之间由环形的密封套贴紧密封，副加料口左侧的反应釜侧边处具有氮气入口，加料口右侧的反应釜侧边处具有氮气出口。
外固定组包括法兰、钢环、左杆、右杆、左竖杆、左固定件、左底座、右竖杆、右固定件、右底座，漏斗部的中部外侧有圆环形向外平伸的法兰，法兰是固定在漏斗部外侧的不锈钢板制成，法兰由水平的钢环支撑，钢环的左右侧分别和左杆及右杆一体成型，左杆和右杆分别水平地穿入固定在左固定件和右固定件上，左固定件和右固定件分别套在左竖杆和右竖杆上并固定，左竖杆和右竖杆分别竖直固定在圆盘形的左底座和右底座上；
漏斗部包括下料管、平坦部、透明盖、手套洞、洞法兰、手套、POM垫圈、扎带、中孔、凹部、烧杯、固定座，下料管是上大下小的空心管，形状呈倒圆台形，下料管上部接中孔，中孔四周是水平的平坦部，漏斗部上面覆盖有透明盖，漏斗部后侧中部有一个掏空的圆形的手套洞，手套洞向外具有凸起的一圈洞法兰，手套末端套在洞法兰外侧，再套上POM垫圈，再由扎带固定，平坦部位于中孔的四周均匀分布有若干个凹部，凹部上放置有固定座，固定座内径与烧杯适配。
进一步地，密封套是聚氨酯或者聚四氟材质，加料口和副加料口配有密封盖，氮气入口和氮气出口配有带有氮气管的密封塞；
法兰、钢环、左杆、右杆、左竖杆、左固定件、左底座、右竖杆、右固定件、右底座都是不锈钢材质，左固定件和右固定件的孔内有橡胶垫圈，左固定件和右固定件是方块形的双孔夹座，双孔相互垂直，左杆、右杆、左竖杆、右竖杆都是外表光滑的圆杆；法兰与漏斗部之间是焊接连接或者用若干个铆钉固定；
透明盖是耐腐蚀的玻璃或者是透明树脂制成，手套是耐腐蚀材质的橡胶手套，扎带是螺旋固定式扎带并由改锥固定，烧杯是耐腐蚀玻璃或聚四氟乙烯材质，凹部大小是固定的，烧杯和固定座是大小不等的两个系列，且烧杯和固定座成对适配；
所述反应釜具有从下部配置的搅拌设备。
一种1-(4-(1, 1-二氟乙基)苯基) -2,2,2 -三氟乙基-1-酮的制备方法，使用如前所述的一种合成装置以进行，其特征在于，包括以下步骤。
(1)将70-71g的1-溴-4(1，1-二氟乙基)苯和其1.5倍物质的量的氰化锌悬浮在1L的DMF中，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将1-溴-4(1，1-二氟乙基)苯的1/10物质的量的四三苯基膦钯用一个烧杯承装，配好加药勺，打开透明盖，将烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在某一个凹部上，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，将四三苯基膦钯从下料管中全部加入反应釜中，加热至100摄氏度反应3小时以上，直至薄层板检测反应完全，将反应混合物冷却至常温，用1.0L乙酸乙酯稀释反应液，经硅藻土过滤，母液用饱和食盐水洗涤三次，合并有机相干燥浓缩，柱层析得到无色油状物4-(1，1-二氟乙基)苯腈。
(2)将34-36g的4-(1，1-二氟乙基)苯腈加入300mL乙醇中，常温下加入2N的290-310mlKOH水溶液，以不小于10min的时间匀速加入，加毕，升温回流直至反应完全，将反应混合物冷却至0摄氏度，以小于0.5滴/s的速度加入浓盐酸，调节pH值到3～4之间，析出固体，过滤干燥，得到白色固体4-(1， 1-二氟乙基)苯甲酸。
(3)将33-35g的4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸溶解在1.0L的无水甲醇中，常温以小于0.5滴/s的速度加入9-11ml浓硫酸，加毕，升温回流过夜，冷却至室温，浓缩绝大部分甲醇，残留物用乙酸乙酯稀释，适量水洗一次，适量饱和氯化钠洗涤三次，适量的饱和碳酸氢钠洗涤一次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，经浓缩后，静置得到白色固体4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯。
(4)将14-16g的4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯和其1/10物质的量的氟化铯溶解在100ml的无水四氢呋喃中，冷却至-5摄氏度，以小于0.5滴/s的速度滴加150mmol的(三氟甲基)三甲基硅烷，加毕，0摄氏度反应至少1小时，加水淬灭，100％PE下进行柱层析，得到无色油状物(1-(4-(1，1-二氟乙基) 苯基)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙氧基)三甲基硅烷。
(5)将19-21g的(1-(4-(1，1-二氟乙基)苯基)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙氧基)三甲基硅烷溶解在200mL无水四氢呋喃中，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将200ml的6N的盐酸用一个烧杯承装，配好滴管，打开透明盖，将烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在某一个凹部上，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，将所有盐酸从下料管全部加入反应釜中，加毕，常温搅拌过夜，薄层监测反应完全后结束反应，加入200mL乙酸乙酯稀释反应体系，分离有机相，饱和氯化钠洗涤一次，合并有机相干燥，浓缩柱层析，得到1-(4-(1,1-二氟乙基)苯基) -2,2,2-三氟乙基-1-酮。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。密封套为了固定效果，可以增加外展部分，与反应釜上表面接触，以增强支撑效果。
与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该装置完美滴解决了第一、五步需要缓慢加入原料和氮气保护冲突的问题；经试验，第一、五步是否严格保持氮气保护意义重大，在目前的比较从容加入的情况，步骤一、五产率可轻松达到95％，65％左右，如果不利用本申请合成装置，比如快速地将原料加入，常常出现因为一股脑儿加入，反应不完全，反应产率不足的额情况，此种情况的步骤一、五产率例如是71.2％和44,6％等，如果选择缓慢地加入原料，反应物加入的影响虽然去除，但是氮气保护不严也导致产率不足，步骤一、五反应产率只有例如67.3％和46,1％，甚至根本无法得到有意义的量的产物，由于大量空气进入，反应无法进行。
再者，本申请的超声装置结合方式独具特色，漏斗部的特殊设计，使得在氮气保护下不着急地加入多种试剂成为可能。手套洞的密封方式也是考虑过的，这样既比较牢固，又能发挥作用。透明盖解决了观察问题，通过人员的妥善操作，可以清楚地有效地添加所需要的试剂。外固定组的结构导致了漏斗部得到了有效承托。
目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本申请方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，平均在50％以上，如52.2％等，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本申请通过对于氮气保护下加料环节的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。与之相对的是，传统方式进行如此反应，必然具有反应物料加料过快溶解不完全，或者敞开时间过长缺乏氮气保护的两个缺陷必居其一。这两个问题用一般方法难以解决，进而严重影响了产率，申请人用传统器具进行，相较本申请方法，产率至少降低了15％，且有相当大的风险步骤一、五不能正确进行。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是装置整体示意图。
图2是反应釜主要部件结构示意图。
图3是外固定组和漏斗部前方结构示意图。
图4是漏斗部主要部件示意图。
图5是漏斗部俯视部件示意图。
图6是手套洞外部示意图以及凹部配件侧方示意图。
图7是最终产物主要合成路线示意图。
图8是最终产物的核磁图。
附图标记：反应釜1、主口11、主盖111、加料口12、密封套121、副加料口13、氮气入口14、氮气出口15、外固定组2、法兰22、钢环23、左杆241、右杆242、左竖杆251、左固定件252、左底座253、右竖杆254、右固定件255、右底座256、漏斗部3、下料管31、平坦部32、透明盖33、手套洞34、洞法兰 341、手套342、POM垫圈343、扎带344、中孔35、凹部36、烧杯361、固定座 362。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的优选实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
实施例1
一种合成装置，其特征在于：包括反应釜1、外固定组2、漏斗部3。
反应釜1包括主口11、主盖111、加料口12、密封套121、副加料口13、氮气入口14、氮气出口15；主口位于反应釜上面中心处，主盖封闭主口，加料口和副加料口分别位于主口的右侧和左侧，加料口敞开时，下料管31插入其中，且下料管和加料口内侧之间由环形的密封套121贴紧密封，副加料口左侧的反应釜侧边处具有氮气入口，加料口右侧的反应釜侧边处具有氮气出口。这里入口和出口放在边缘便于走线和处理，通氮气的线例如是市售的。配有密封的橡胶塞，或者其他更加耐腐蚀的塞，隔绝空气。氮气通入的速度，为了安全考虑，不能大于10L/min，合理的例如在0.3-3L/min之间，或某具体取值。出入气保证速度基本相同。反应釜出于防止互相影响，选择搅拌装置从下方伸入，也可以选择从主口处伸入的搅拌器，这里主口要做密封放漏气处理。
外固定组2包括法兰22、钢环23、左杆241、右杆242、左竖杆251、左固定件252、左底座253、右竖杆254、右固定件255、右底座256，漏斗部的中部外侧有圆环形向外平伸的法兰，法兰是固定在漏斗部外侧的不锈钢板制成，法兰由水平的钢环支撑，钢环的左右侧分别和左杆241及右杆242一体成型，左杆和右杆分别水平地穿入固定在左固定件和右固定件上，左固定件和右固定件分别套在左竖杆和右竖杆上并固定，左竖杆和右竖杆分别竖直固定在圆盘形的左底座和右底座上，外套圆环形和倒圆台形相接处有向内的环形内法兰，其与平坦部32 接触并承托漏斗部3。外套的厚度不少于3mm，优选5mm以上，例如8mm。法兰侧伸的宽度不小于8cm，钢环的上表面可以是水平的。
漏斗部3包括下料管31、平坦部32、透明盖33、手套洞34、洞法兰341、手套342、POM垫圈343、扎带344、中孔35、凹部36、烧杯361、固定座362，下料管是上大下小的空心管，形状呈倒圆台形，下料管上部接中孔，中孔四周是水平的平坦部，漏斗部上面覆盖有透明盖，漏斗部后侧中部有一个掏空的圆形的手套洞，手套洞向外具有凸起的一圈洞法兰，手套末端套在洞法兰外侧，再套上 POM垫圈，再由扎带固定，平坦部位于中孔的四周均匀分布有若干个凹部，凹部上放置有固定座，固定座内径与烧杯适配。手套可以是反着套在洞法兰上，这样工作时将手套向内翻转，正好处于正确的佩戴方式。凹部的尺寸可以是固定的，也可以是对应不同大小的烧杯的多种尺寸。例如8cm，12cm，16cm，20cm，25cm 直径。漏斗部3内部具有足够的空间供手套在其中拿取和活动，漏斗部的直径不小于45cm。
进一步地，密封套是聚氨酯或者聚四氟材质，加料口和副加料口配有密封盖，氮气入口和氮气出口配有带有氮气管的密封塞；法兰、钢环、左杆、右杆、左竖杆、左固定件、左底座、右竖杆、右固定件、右底座都是不锈钢材质，左固定件和右固定件的孔内有橡胶垫圈，左固定件和右固定件是方块形的双孔夹座，双孔相互垂直，左杆、右杆、左竖杆、右竖杆都是外表光滑的圆杆。
透明盖是耐腐蚀的玻璃或者是透明树脂制成，手套是耐腐蚀材质的橡胶手套，扎带是螺旋固定式扎带并由改锥固定，烧杯是耐腐蚀玻璃或聚四氟乙烯材质，凹部大小是固定的，烧杯和固定座是大小不等的两个系列，且烧杯和固定座成对适配，例如50ml烧杯配最大的固定座，500ml烧杯配最小/最薄的固定座，250ml 配适中的固定座，而且这些固定座都可以使烧杯较为牢固地固定在凹部之内，便于试剂的放置。所述反应釜例如是具有从下部配置的搅拌设备。
实施例2
一种1-(4-(1,1-二氟乙基)苯基) -2,2,2-三氟乙基-1-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤。
(1)将70.4g的1-溴-4(1，1-二氟乙基)苯和38.3g的氰化锌悬浮在1L 的DMF中，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将25.0g的四三苯基膦钯用一个烧杯承装，配好加药勺，打开透明盖，将烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在某一个凹部上，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，将四三苯基膦钯从下料管全部加入反应釜中，加热至100摄氏度反应3小时以上，直至薄层板检测反应完全，将反应混合物冷却至常温，用1.0L乙酸乙酯稀释反应液，经硅藻土过滤，母液用饱和食盐水洗涤三次，合并有机相干燥浓缩，柱层析得到无色油状物4-(1， 1-二氟乙基)苯腈35g，收率95％。
(2)将35g的4-(1，1-二氟乙基)苯腈加入300mL乙醇中，常温下加入 2N的300mlKOH水溶液，以不小于10min的时间匀速加入，加毕，升温回流直至反应完全，将反应混合物冷却至0摄氏度，以小于0.5滴/s的速度加入浓盐酸，调节pH值到3～4之间，析出固体，过滤干燥，得到白色固体4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸39g，收率100％。
(3)将34g的4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸溶解在1.0L的无水甲醇中，常温以小于0.5滴/s的速度加入10ml浓硫酸，加毕，升温回流过夜，冷却至室温，浓缩绝大部分甲醇，残留物用乙酸乙酯稀释，适量水洗一次，适量饱和氯化钠洗涤三次，适量的饱和碳酸氢钠洗涤一次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，经浓缩后，静置得到白色固体4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯36g，收率98％。
(4)将15g的4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯和1.1g的氟化铯溶解在100ml 的无水四氢呋喃中，冷却至-5摄氏度，以小于0.5滴/s的速度滴加150mmol的(三氟甲基)三甲基硅烷，加毕，0摄氏度反应至少1小时，加水淬灭，100％PE下进行柱层析，得到无色油状物(1-(4-(1，1-二氟乙基)苯基)-2，2，2-三氟 -1-甲氧基乙氧基)三甲基硅烷22g，收率86％。
(5)将20g的(1-(4-(1，1-二氟乙基)苯基)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙氧基)三甲基硅烷溶解在200mL无水四氢呋喃中，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将200ml的6N的盐酸用一个烧杯承装，配好滴管，打开透明盖，将烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在某一个凹部上，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，将所有盐酸从下料管全部加入反应釜中，加毕，常温搅拌过夜，薄层监测反应完全后结束反应，加入200mL乙酸乙酯稀释反应体系，分离有机相，饱和氯化钠洗涤一次，合并有机相干燥，浓缩柱层析，得到1-(4-(1,1-二氟乙基) 苯基) -2,2,2-三氟乙基-1-酮9.0g，收率65％。总收率52.05％。
实施例3
一种1-(4-(1,1-二氟乙基)苯基) -2,2,2-三氟乙基-1-酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤。
(1)将71g的1-溴-4(1，1-二氟乙基)苯和38.9g的氰化锌悬浮在1L的 DMF中，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将26.0g的四三苯基膦钯用一个烧杯承装，配好加药勺，打开透明盖，将烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在某一个凹部上，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，将四三苯基膦钯从下料管全部加入反应釜中，加热至100摄氏度反应3小时以上，直至薄层板检测反应完全，将反应混合物冷却至常温，用1.0L乙酸乙酯稀释反应液，经硅藻土过滤，母液用饱和食盐水洗涤三次，合并有机相干燥浓缩，柱层析得到无色油状物4-(1， 1-二氟乙基)苯腈36.4g，收率98％。
(2)将35g的4-(1，1-二氟乙基)苯腈加入300mL乙醇中，常温下加入 2N的300mlKOH水溶液，以不小于10min的时间匀速加入，加毕，升温回流直至反应完全，将反应混合物冷却至0摄氏度，以小于0.5滴/s的速度加入浓盐酸，调节pH值到3～4之间，析出固体，过滤干燥，得到白色固体4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸39g，收率100％。
(3)将35g的4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸溶解在1.0L的无水甲醇中，常温以小于0.5滴/s的速度加入10ml浓硫酸，加毕，升温回流过夜，冷却至室温，浓缩绝大部分甲醇，残留物用乙酸乙酯稀释，适量水洗一次，适量饱和氯化钠洗涤三次，适量的饱和碳酸氢钠洗涤一次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，经浓缩后，静置得到白色固体4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯37.4g，收率99％。
(4)将16g的4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯和1.2g的氟化铯溶解在100ml 的无水四氢呋喃中，冷却至-5摄氏度，以小于0.5滴/s的速度滴加150mmol的(三氟甲基)三甲基硅烷，加毕，0摄氏度反应至少1小时，加水淬灭，100％PE下进行柱层析，得到无色油状物(1-(4-(1，1-二氟乙基)苯基)-2，2，2-三氟 -1-甲氧基乙氧基)三甲基硅烷24.83g，收率91％。
(5)将20g的(1-(4-(1，1-二氟乙基)苯基)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙氧基)三甲基硅烷溶解在200mL无水四氢呋喃中，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将200ml的6N的盐酸用一个烧杯承装，配好滴管，打开透明盖，将烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在某一个凹部上，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，将所有盐酸从下料管全部加入反应釜中，加毕，常温搅拌过夜，薄层监测反应完全后结束反应，加入200mL乙酸乙酯稀释反应体系，分离有机相，饱和氯化钠洗涤一次，合并有机相干燥，浓缩柱层析，得到1-(4-(1,1-二氟乙基) 苯基) -2,2,2-三氟乙基-1-酮10.7g，收率72.3％。总收率显著高于实施例2。
优选地，前述所有试剂均为化学纯以上纯度，或者均为优级纯。所述水均为去离子水，优选地为双蒸水。上述剂量配比选择均是最初实验室制得的数据，漏斗部足够的大，以便于手套在里面操作，但是也不用过大，过大的漏斗部无实际意义，还增加装置溶剂，增加晃动风险，一般能容纳4个500ml烧杯还能有充裕空间进行操作即可，为了防止勺子拿错，不允许操作时交替加料，不同固定座可对应不同颜色的勺子。为了滴管放置的稳妥，滴管上套有塑料件，用于卡在烧杯沿上。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。

Claims (1)

1.一种1-(4-(1, 1-二氟乙基)苯基) -2,2,2 -三氟乙基-1-酮的制备方法，使用一种合成装置进行，其特征在于:合成装置包括反应釜(1)、外固定组(2)、漏斗部(3)；
反应釜(1)包括主口(11)、主盖(111)、加料口(12)、密封套(121)、副加料口(13)、氮气入口(14)、氮气出口(15)；主口位于反应釜上面中心处，主盖封闭主口，加料口和副加料口分别位于主口的右侧和左侧，加料口敞开时，下料管(31)插入其中，且下料管和加料口内侧之间由环形的密封套(121)贴紧密封，副加料口左侧的反应釜侧边处具有氮气入口，加料口右侧的反应釜侧边处具有氮气出口；
外固定组(2)包括法兰(22)、钢环(23)、左杆(241)、右杆(242)、左竖杆(251)、左固定件(252)、左底座(253)、右竖杆(254)、右固定件(255)、右底座(256)，漏斗部的中部外侧有圆环形向外平伸的法兰(22)，法兰是固定在漏斗部外侧的不锈钢板制成，法兰(22)由水平的钢环(23)支撑，钢环的左右侧分别和左杆(241)及右杆(242)一体成型，左杆和右杆分别水平地穿入固定在左固定件和右固定件上，左固定件和右固定件分别套在左竖杆和右竖杆上并固定，左竖杆和右竖杆分别竖直固定在圆盘形的左底座和右底座上；
漏斗部(3)包括下料管(31)、平坦部(32)、透明盖(33)、手套洞(34)、洞法兰(341)、手套(342)、POM垫圈(343)、扎带(344)、中孔(35)、凹部(36)、烧杯(361)、固定座(362)，下料管是上大下小的空心管，形状呈倒圆台形，下料管上部接中孔，中孔四周是水平的平坦部，漏斗部上面覆盖有透明盖，漏斗部后侧中部有一个掏空的圆形的手套洞，手套洞向外具有凸起的一圈洞法兰，手套末端套在洞法兰外侧，再套上POM垫圈，再由扎带固定，平坦部位于中孔的四周均匀分布有若干个凹部，凹部上放置有固定座，固定座内径与烧杯适配；
密封套是聚氨酯或者聚四氟材质，加料口和副加料口配有密封盖，氮气入口和氮气出口配有带有氮气管的密封塞；
法兰、钢环、左杆、右杆、左竖杆、左固定件、左底座、右竖杆、右固定件、右底座都是不锈钢材质，左固定件和右固定件的孔内有橡胶垫圈，左固定件和右固定件是方块形的双孔夹座，双孔相互垂直，左杆、右杆、左竖杆、右竖杆都是外表光滑的圆杆；法兰与漏斗部之间是焊接连接或者用若干个铆钉固定；
透明盖是耐腐蚀的玻璃或者是透明树脂制成，手套是耐腐蚀材质的橡胶手套，扎带是螺旋固定式扎带并由改锥固定，烧杯是耐腐蚀玻璃或聚四氟乙烯材质，凹部大小是固定的，烧杯和固定座是大小不等的两个系列，且烧杯和固定座成对适配；
所述反应釜具有从下部配置的搅拌设备；
1-(4-(1, 1-二氟乙基)苯基) -2,2,2 -三氟乙基-1-酮的制备方法包括以下步骤：
(1)将70-71g的1-溴-4(1，1-二氟乙基)苯和其1.5倍物质的量的氰化锌悬浮在1L的DMF中，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将1-溴-4(1，1-二氟乙基)苯的1/10物质的量的四三苯基膦钯用一个烧杯承装，配好加药勺，打开透明盖，将烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在某一个凹部上，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，将四三苯基膦钯从下料管全部加入反应釜中，加热至100摄氏度反应3小时以上，直至薄层板检测反应完全，将反应混合物冷却至常温，用1.0L乙酸乙酯稀释反应液，经硅藻土过滤，母液用饱和食盐水洗涤三次，合并有机相干燥浓缩，柱层析得到无色油状物4-(1，1-二氟乙基)苯腈；
(2)将34-36g的4-(1，1-二氟乙基)苯腈加入300mL乙醇中，常温下加入2N的290-310mlKOH水溶液，以不小于10min的时间匀速加入，加毕，升温回流直至反应完全，将反应混合物冷却至0摄氏度，以小于0.5滴/s的速度加入浓盐酸，调节pH值到3～4之间，析出固体，过滤干燥，得到白色固体4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸；
(3)将33-35g的4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸溶解在1.0L的无水甲醇中，常温以小于0.5滴/s的速度加入9-11ml浓硫酸，加毕，升温回流过夜，冷却至室温，浓缩绝大部分甲醇，残留物用乙酸乙酯稀释，适量水洗一次，适量饱和氯化钠洗涤三次，适量的饱和碳酸氢钠洗涤一次，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，经浓缩后，静置得到白色固体4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯；
(4)将14-16g的4-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯和其1/10物质的量的氟化铯溶解在100ml的无水四氢呋喃中，冷却至-5摄氏度，以小于0.5滴/s的速度滴加150mmol的(三氟甲基)三甲基硅烷，加毕，0摄氏度反应至少1小时，加水淬灭，100％PE下进行柱层析，得到无色油状物(1-(4-(1，1-二氟乙基)苯基)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙氧基)三甲基硅烷；
(5)将19-21g的(1-(4-(1，1-二氟乙基)苯基)-2，2，2-三氟-1-甲氧基乙氧基)三甲基硅烷溶解在200mL无水四氢呋喃中，放入前述反应釜中，将反应釜主口，副加料口封闭，加料口插上漏斗部并固定，盖好透明盖，将手套固定在手套洞外侧，从氮气入口以1-3L/min的速度通入氮气并从氮气出口以同样的速度引出，保持5min以上，将200ml的6N的盐酸用一个烧杯承装，配好滴管，打开透明盖，将烧杯在适配以合适的固定座的情况下放置在某一个凹部上，盖好透明盖，抽充氮气若干次后，保持前述速度持续通入氮气，人工从外侧戴好手套伸入手，将所有盐酸从下料管全部加入反应釜中，加毕，常温搅拌过夜，薄层监测反应完全后结束反应，加入200mL乙酸乙酯稀释反应体系，分离有机相，饱和氯化钠洗涤一次，合并有机相干燥，浓缩柱层析，得到1-(4-(1,1-二氟乙基)苯基) -2,2,2-三氟乙基-1-酮。
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