CN108276382A - 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及一类作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKs)的化合物及其应用，具体地，本发明提供式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症、组织增生类疾病或者炎性疾病的用途。本发明的化合物对CDK7具有良好的抑制活性，非常有希望成为癌症、组织增生类疾病及炎性疾病的治疗剂。

Description

细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKs)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗癌症、组织增生类疾病或者炎性疾病的用途。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，目前已知的共有13种，包括CDK1-CDK13，可与相应的周期蛋白(cyclin)形成蛋白激酶复合物，直接或间接调节细胞完成细胞周期。其中CDK1、2、3、4、6直接介入细胞周期。CDK活性失调引起的增值失控时许多肿瘤的普遍特征之一，研究发现多种CDK在许多肿瘤组织中处于高活性状态，可能是由于CDK基因高表达、染色体易位或者某些点突变引起的。
CDK7是CDKs家族的重要一员，又称为CDK活化激酶(CAK)。CDK7主要通过两种间接方式调节细胞周期：一种为CDK7-cyclinH二元复合物或CDK7-cyclinH-MAT1三元复合物经磷酸化激活后生成有活性的CAK，可进一步使CDK(1、2、3、4、6)活性区域的苏氨酸残基被磷酸化，从而激活它们的活性，主导细胞周期的启动、进行和结束。另一种为磷酸化的CDK7-cyclinH-MAT1复合物能磷酸化RNA聚合酶Ⅱ大亚基的羧基末端结构域(CTD)的大亚基，从而促使启动子的清除，诱导转录开始，并参与Ⅱ型转录和核苷酸切除修复。
对于靶向CDK抑制剂的研究已进行了多年，临床前取得了一些成功，特别是近来发现选择性的CDK7抑制剂在癌症等疾病的治疗中有明显的疗效。不过，仍然需要开发更优异的CDK抑制剂，尤其是选择性CDK7抑制剂，以便用于治疗细胞周期相关的疾病。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式I的一类具有CDK7抑制活性的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
X1、X2分别独立地选自N和CH；
R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基；
R2选自氢、烷基和环烷基；
R4选自氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述的氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基磺酰基、烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、烯基酰基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基或烷基酰基氨基烷基取代；
R5选自烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基，所述的烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基取代；或者
R4和R5与它们所连接的基团一起形成杂环基，所述的杂环基可以被一个或多个氧代基团、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基酰基、烯基酰基氨基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；
环A选自基团其中所述基团可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基和任选取代的环烷基取代；
m为1、2、3、或4；
n为0、1、2、3、4或5；且
条件是X1为CH时，R4不为氢或卤素。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和药学可接受的载体的组合物，以及包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗和/或预防肿瘤、组织增生类疾病或炎性疾病的方法，以及本发明的通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防肿瘤、组织增生类疾病或炎性疾病的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
X1、X2分别独立地选自N和CH；
R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基；
R2选自氢、烷基和环烷基；
R4选自氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基磺酰基、烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、烯基酰基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基或烷基酰基氨基烷基取代；
R5选自烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基，所述的烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基取代；或者
R4和R5与它们所连接的基团一起形成杂环基，所述的杂环基可以被一个或多个氧代基团、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基酰基、烯基酰基氨基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；
环A选自基团其中所述基团可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基和任选取代的环烷基取代；
m为1、2、3、或4；
n为0、1、2、3、4或5；且
条件是X1为CH时，R4不为氢或卤素。
在一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中X1、X2均为CH。
在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中X1、X2中有一个为N。
在另一些具体的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中X1、X2均为N。
在一些实施方案中，根据本发明的通式I的化合物具有以下通式II的结构:
其中X1、R1、R2、R3具有通式I中的定义，R6选自氢、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基和环烷基，R7选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基磺酰基、烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、烯基酰基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基和烷基酰基氨基烷基，p为0或1。
进一步地，在一些实施方案中，根据本发明的通式I的化合物具有以下通式IIa的结构:
其中X1、R1、R2、R3、R6和R7如通式II中所定义。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基和C3-10环烷基；
进一步优选地，R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基和C3-6环烷基；
更进一步优选地，R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基和环丙基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R2选自氢、C1-6烷基和C3-10环烷基；
进一步优选地，R2选自氢、C1-3烷基和C3-6环烷基；
更进一步优选地，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R4选自氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基氧基、C3-10杂环烷基氧基、C3-10环烷基C1-6烷氧基、C3-10杂环基C1-6烷氧基、C3-10环烷基C1-6烷基、C3-10杂环基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C3-10环烷基氨基、C3-10杂环基氨基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C6-18芳基和C5-18杂芳基，其中所述的氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C1-6烷基C3-10杂环基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、C2-10烯基酰基、单C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、双C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基或C1-6烷基酰基氨基C1-6烷基取代；
进一步优选地，R4选自氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6杂环烷基氧基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、C3-6杂环基C1-3烷氧基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6杂环基C1-3烷基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C3-6杂环基氨基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-12芳基和C5-12杂芳基，其中所述的氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C1-6烷基C3-10杂环基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、C2-10烯基酰基、单C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、双C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基或C1-6烷基酰基氨基C1-6烷基取代；
更进一步优选地，R4选自氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6杂环烷基氧基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、C3-6杂环基C1-3烷氧基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6杂环基C1-3烷基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C3-6杂环基氨基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-12芳基和C5-12杂芳基，其中所述的氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C1-3烷基C3-6杂环基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氨基C1-3烷基、羧基C1-3烷基、氰基C1-3烷基、硝基C1-3烷基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6杂环烷基C1-3烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基、C1-3烷氧基酰基、C1-3烷基酰基氧基、氨基酰基、C2-4烯基酰基、单C1-3烷基氨基C2-4烯基酰基、双C1-3烷基氨基C2-4烯基酰基、氨基酰基、单C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基酰基、C1-3烷基酰基氨基或C1-3烷基酰基氨基C1-3烷基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R4选自(双烷基氨基烷基)(烷基)氨基、(氮杂环烷基烷基)(烷基)氨基、烷基哌嗪基、烷基哌嗪基烷基、哌嗪基、羟基烷基哌嗪基、卤代烷基哌嗪基、环烷基哌嗪基、四氢呋喃基氧基、吗啉基烷基氧基、吗啉基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基、(羟基)(卤代烷基)氮杂环丁烷基、烷酰氧基哌嗪基、四氢呋喃基氨基、卤代氮杂环丁烷基、烷基咪唑基、烷基四氢吡啶基、烷基磺酰基烷基氨基、2-氧杂-6-氮杂[3,3]庚烷基和羟基烷基哌嗪基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R4选自(双C1-6烷基氨基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、(氮杂环C3-6烷基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基哌嗪基、C1-6烷基哌嗪基C1-6烷基、哌嗪基、羟基C1-6烷基哌嗪基、卤代C1-6烷基哌嗪基、环C3-6烷基哌嗪基、四氢呋喃基氧基、吗啉基C1-6烷基氧基、吗啉基、(C1-6烷氧基C1-6烷基)(C1-6烷基)氨基、(羟基)(卤代C1-6烷基)氮杂环丁烷基、C1-6烷酰氧基哌嗪基、四氢呋喃基氨基、卤代氮杂环丁烷基、C1-6烷基咪唑基、C1-6烷基四氢吡啶基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基、2-氧杂-6-氮杂[3,3]庚烷基和羟基C1-6烷基哌嗪基。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R5选自烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基，所述的烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10杂环基和任选取代的C5-18杂芳基取代；
进一步优选地，R5选自C2-6烯基酰基、C1-6烷基氨基C2-6烯基酰基、C2-6烯基磺酰基、C2-6炔基酰基和C2-6炔基磺酰基，所述的烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10杂环基和任选取代的C5-18杂芳基取代；
更进一步优选地，R5选自C2-3烯基酰基、C1-3烷基氨基C2-3烯基酰基、C2-3烯基磺酰基、C2-3炔基酰基和C2-3炔基磺酰基，所述的烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C3-6杂环基和任选取代的C5-12杂芳基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R4和R5与它们所连接的基团一起形成杂环基，所述的杂环基为融合的包含一个或多个N、O或S杂原子的二元杂环基，且所述杂环基可以被一个或多个氧代基团、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基酰基、烯基酰基氨基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；
进一步优选地，R4和R5与它们所连接的基团一起形成杂环基，所述的杂环基为融合的包含一个或多个N、O或S杂原子的二元杂环基，且所述杂环基可以被一个或多个氧代基团、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基氨基、单C1-6烷基氨基C2-6烯基酰基、双C1-6烷基氨基C2-6烯基酰基、氨基酰基、C1-6烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、C6-18芳基或C5-18杂芳基取代；
更进一步优选地，R4和R5与它们所连接的基团一起形成杂环基，所述的杂环基包括但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、二氢苯并吡唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并吡唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噁唑基、二氢苯并异噻唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹唑啉基、二氢噌啉基、四氢噌啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并吗啉基、苯并氧硫杂环己基，其中所述基团任选被一个或多个氧代基团、C1-3烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基氨基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1-3烷基酰基、C2-3烯基酰基氨基、单C1-3烷基氨基C2-3烯基酰基、双C1-3烷基氨基C2-3烯基酰基、氨基酰基、C1-3烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、苯基或杂芳基取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
环A选自基团其中所述的基团可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和任选取代的C3-10环烷基取代；
进一步优选地，环A选自基团其中所述基团任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基和任选取代的C3-6环烷基取代。
在一些实施方案中，本发明提供通式II或IIa的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基和C3-10环烷基；
进一步优选地，R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基和C3-6环烷基；
更进一步优选地，R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基和环丙基。
在一些实施方案中，本发明提供通式II或IIa的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R2选自氢、C1-6烷基和C3-10环烷基；进一步优选地，R2选自氢、C1-3烷基和C3-6环烷基；更进一步优选地，R2选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基。
在一些实施方案中，本发明提供通式II或IIa的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R6选自氢、卤素、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-10环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供通式II或IIa的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R7选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C1-6烷基C3-10杂环基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、C2-10烯基酰基、单C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、双C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基或C1-6烷基酰基氨基C1-6烷基。
不希望被现有理论所束缚，本发明的发明人发现，根据本发明的化合物，当通式I中的环A为结构为尤其是为时，即通式I为通式II或IIa时，本发明的化合物具有更优异的抑制CDK7及抗肿瘤活性。
本发明提供了以下具体化合物：
或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，包括：
1)R2为氢时，本发明提供制备通式Ia化合物的方法：
a)式1a的化合物与式2的化合物经反应制得式3a的化合物；
b)式3a的化合物经还原反应制得式4a的化合物；
c)式4a的化合物与M2-R5反应制得式5的化合物；
d)式5的化合物脱保护基制得式Ia的化合物。
其中，式1a的化合物、式2的化合物或M2-R5可以通过商购得到或者本领域中已知的常规制备方法制得，R1、R3、R4、R5、环A、X1、X2、m和n具有通式I中的含义；X为卤素，M1为氮保护基团，M2为羟基或卤素。
2)R2为烷基、环烷基时，本发明制备通式I化合物的方法：
a)式1的化合物与式2的化合物经反应制得式3的化合物；
b)式3的化合物经还原反应制得式4的化合物；
c)式4的化合物与M2-R5反应制得式I的化合物。
其中，式1的化合物、式2的化合物或M2-R5可以通过商购得到或者本领域中已知的常规制备方法制得，R1、R3、R4、R5、环A、X1、X2、m和n具有通式I中的含义；X为卤素，R2为烷基、环烷基，M2为羟基或卤素。
3)本发明提供制备式3化合物的第二种制备方法：
i.当环A为芳香氨基时，M3不存在，式1的化合物与式6的化合物经反应制得式7的化合物；式7的化合物与式9的化合物经反应制得式3的化合物。
ii.当环A为哌啶时，M3为氮保护基团，式1的化合物与式6的化合物经反应制得式7的化合物；式7的化合物经脱保护制得式8的化合物；式8的化合物与式9的化合物经反应制得式3的化合物。
其中，式1的化合物、式6的化合物或式9的化合物可以通过商购得到或者本领域中已知的常规制备方法制得，R1、R3、R4、R5、环A、X1、X2、m和n具有通式I中的含义，M2为氮保护基团，M1为氮保护基团、烷基或环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种：CDK抑制剂、酪氨酸蛋白酶抑制剂、EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、c-kit抑制剂、c-Met抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、组蛋白去乙酰酶抑制剂、VEGF抗体、EGF抗体、HIV蛋白激酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病或者炎性疾病。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病或者炎性疾病的药物中的用途，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺(如三阴性乳腺癌)和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺(如小细胞肺癌)和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病，所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化和晚期肾病等。
在一些实施方案中，本发明涉及一种治疗癌症、组织增生类疾病或炎性疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺(如三阴性乳腺癌)和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺(如小细胞肺癌)和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病，所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化和晚期肾病等。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明化合物中的“氢”、“碳”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
本发明“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。卤代烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为具有3-10个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。环烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂环基”是指具有环碳原子以及1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至10-元非芳香族环系统的基团(“3-10元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团或者可以是单环的(“单环的杂环基”)或者是融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环基”))并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”也包括环系统，其中杂环，如以上定义的，是与一个或多个碳环基基团融合的(其中连接点在碳环基或在杂环上)，或环系统中的杂环，如以上定义的，是与一个或多个芳基或杂芳基融合的(其中连接点在杂环上)，并且在此类情况下，环成员的数目继续称作在杂环系统中的环成员的数目。除非另有规定，杂环基的每个实例是独立地任选取代地，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施例中，该杂环基基团是未取代的3-10元杂环基。在某些实施例中，该杂环基基团是取代的3-10元杂环基。“融合的包含一个或多个N、O或S杂原子的二元杂环基”包括但不限于：融合了芳基环或杂芳环和5-元杂环基的基团，如吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等等；融合了芳基环或杂芳环和6-元杂环基的基团，如四氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。杂环基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至18个碳原子，优选含有约6至约12个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，所述的杂原子为O、S、N。合适的杂芳基包括但不限于咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、喹唑啉酮基、吡咯基、咪唑酮基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基等。其中，本发明的杂芳基优选由5-18个原子构成，更优选由5-12个原子组成，且至少有一个原子为杂原子的杂芳基。合适的五元至十二元杂芳基包括但不限于嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
术语“氮保护基团”也称为氨基保护基，氮保护基团是本领域技术人员熟知的并且包括那些详细描述于在有机合成中的保护基团(Protecting Group in OrganicSynthesis)，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第三版，约翰威利国际出版公司(John Wiley&Sons)，1999，通过引用结合在此，其包括但不限于氨基保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲基、叔丁基、烯丙基、三苯甲基、苄基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯甲磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、笏甲氧羰基、苯氧羰基、叔丁氧羰基(t-butyloxy carbonyl，Boc)、甲氧基、乙氧基、苯氧基、三甲基硅基乙氧基。
本发明“异构体”是具有相同分子式的但在性质上或在其原子的键序列上或在其原子的空间排列上不同的化合物。立体异构体是其原子在空间排列上不同的异构体。彼此不成镜像的立体异构体是非对映体并且互相是非重叠的镜像的立体异构体是对映体。当化合物具有不对称中心时，例如，它被键合到四个不同的基团，一对对映体是可能的。对映体以其不对称中心的绝对构型为特征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则，或通过分子旋转偏振光的平面的方法被描述并指定作为右旋的或左旋的(即分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单一的对映体或其混合物存在。包含对映体的相等比例的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明“溶剂化物、结晶”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物、结晶通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成式(I)的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成式(I)的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成式(I)的化合物的化合物等。
本发明“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、结晶、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
本发明“药学上可接受的载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
本发明“治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病或炎性疾病的药物中的用途”是指可以使癌症、组织增生类疾病或炎性疾病得到改善，抑制癌症的生长、发展和/或转移，或降低患癌症、组织增生类疾病或炎性疾病的风险，主要向所需要的人或动物给予治疗和/或预防有效量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者中癌症的生长、发展或扩散，使癌症、组织增生类疾病或炎性疾病得到改善，或降低患病风险，所述的肿瘤包括癌，例如包括膀胱癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴系的造血肿瘤，例如包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；间充质细胞来源的肿瘤，例如包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；髓系的造血肿瘤，例如包括急慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞白血病；中枢和周围神经系统肿瘤，例如包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤，例如包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波济氏肉瘤。所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病(COPD)、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化和晚期肾病等。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
步骤1:3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸的制备
在100mL单口瓶中，加入3-氟-4-硝基苯甲酸(1.00g，5.40mmol)，加入乙腈25.0mL溶解，随后加入N,N,N'-三甲基乙二胺(660mg，6.50mmol)，碳酸铯(3.50g，10.8mmol)，室温条件下反应10h，反应结束；抽滤除去不溶物，用乙腈洗滤饼，取滤液用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。
步骤2：(1-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸(1.00g，3.74mmol)，哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯(899mg，4.49mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(3.55g，9.35mmol)溶解于装有10mL二氯甲烷的100mL单口瓶中，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,1.21g，9.35mmol)后于室温下反应4小时。反应完全后，反应液用100mL水洗3遍，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝450.
步骤3：(4-氨基哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮的三氟乙酸盐的制备
将步骤2制得的(1-(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.21g，2.69mmol)溶解于装有二氯甲烷(20mL)的100mL单口瓶中，0℃下加入三氟乙酸(1.05g，10.7mmol)，加完后于室温下反应2小时。反应完全后，反应液旋干得到标题化合物。
步骤4：(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮的制备
将步骤3制得的(4-氨基哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮的三氟乙酸盐(810mg，1.81mmol)，3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚(0.804g，1.99mmol)溶解于装有10mL二甲基甲酰胺的100mL单口瓶中，室温下加入碳酸钠(479mg，4.52mmol)，加完后于80℃下反应4小时。反应完全后，反应液冷却水(300mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得到的粗品拌样过柱(甲醇:二氯甲烷＝0～5％)分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝717.步骤5：(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-胺基苯基)甲酮的制备
将步骤4制得的(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮(0.441g，0.615mmol)，氯化铵(163mg，3.07mmol)溶解于装有10mL乙醇:水(7:3)的50mL单口瓶中，室温下加入铁粉(138mg，2.46mmol)，加完后于85℃下反应半小时。反应完全后，反应液趁热过滤，滤液直接硅胶拌样过柱(甲醇:二氯甲烷＝0～5％)分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝687.
步骤6：N-(4-(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将步骤5制得的(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-胺基苯基)甲酮(322mg，0.468mmol)，丙烯酸(50.2mg，0.703mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(445mg，1.17mmol)溶解于装有二氯甲烷(5mL)的100mL单口瓶中，室温下加入三乙胺(119mg，1.18mmol)后于室温下反应4小时。反应完全后，反应液用水(50mL)洗3遍，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝741.
步骤7：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
将步骤6制得的N-(4-(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺(0.211g，0.285mmol)溶解于装有二氧六环(5mL)的50mL单口瓶中，室温下加入2M氢氧化钠水溶液(3mL)于该温度下反应2小时。反应完全后，反应液用水(50mL)稀释，二氯甲烷:乙醇＝5:1(30mL×3)萃取,合并有机相干燥浓缩得到粗产物，再经制备型高效液相色谱(酸性，甲酸)制备得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.50(s,1H),9.42(s,1H),8.61(s,1H),8.48(d,1H),8.27(s,1H),8.21(d,1H),7.50(d,1H),7.34(s,1H),7.24-7.16(m,2H),6.77(dd,1H),6.32(d,1H),5.82(d,1H),4.32-4.45(m,2H),4.00-4.15(m,2H),3.25-3.28(m,6H),2.79(d,6H),2.57(d,3H),2.03-2.09(m,2H),1.52-1.58(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝601.
实施例2：N-(5-(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例1的制备方法，不同的是将原料3-氟-4-硝基苯甲酸替换为4-氟-3-硝基苯甲酸，制得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝601.3.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):11.85(s,1H),9.87(s,1H),9.55(s,1H),8.62(s,1H),8.47(d,1H),8.26(s,1H),8.16(s,1H),7.50(t,1H),7.33(d,2H),7.14-7.25(m,3H),6.88-6.95(m,1H),6.29(dd,1H),5.78(dd,1H),3.27(s,6H),2.77(d,7H),2.59(s,4H),2.01(s,2H),1.53(d,2H).
实施例3：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯的制备
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.00g，25.1mmol)，碳酸钾(5.21g，31.6mmol)溶解于装有乙腈(60mL)的100mL单口瓶中，加入N-甲基哌嗪(2.51g,25.1mmol)，于室温下反应2h。反应完全后，过滤反应液，旋干滤液，用冷却水(250mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝280.
步骤2：3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸的制备
将3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸甲酯(5.30g，18.9mmol)溶解于装有四氢呋喃:水＝4:1(50mL)的100mL单口瓶中，加入氢氧化锂(1.19g，28.4mmol)于室温下反应2h。反应完全后，反应液用1M的盐酸溶液中和至pH＝6后直接旋干得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝266.
步骤3：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤2-7的制备方法，不同的是将原料3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸替换为3-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酸，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),9.10(s,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.05-8.08(d,1H),7.48(d,1H),7.26-7.16(m,5H),6.63(dd,1H),6.26(d,1H),5.77(d,1H),4.00-4.15(m,2H),3.00-3.20(m,3H),2.80-2.95(m,4H),2.60-2.70(m,4H),2.50-2.35(m,3H),1.85-2.05(m,2H),1.45-1.55(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝599.
实施例4：(R,E)-N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
步骤1：(R)-4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯甲酸的制备
在0℃下，往氢化钠(403mg，10.1mmol)的四氢呋喃(10mL)悬浊液里滴加3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(500mg,5.60mmol)，0℃下反应10min后加入R-3-羟基四氢呋喃(493mg,10.1mmol)。体系变橙色。移除冰浴，室温下反应1h，反应完全后，加水(5mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。干燥浓缩后柱层析分离，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:3至1:2。得到黄色固体，将上述的固体(246mg,0.910mmol)，溶于四氢呋喃:水(5mL:2.5mL)中。加入氢氧化锂一水合物(77.0mg,1.80mmol)。室温下反应16h。原料消失后，加水淬灭反应，并用盐酸(1M)将pH调节至1。浓缩后，用二氯甲烷:甲醇＝10:1萃取，浓缩后得到标题化合物。
步骤2:(R)-(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
制备方法类似于实施例1的步骤2-5的制备方法，不同的是将原料3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯甲酸替换为步骤1制得的(R)-4-硝基-3-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯甲酸，制得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝673.1.
步骤3:(R,E)-N-(4-(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的制备
往25mL的圆底烧瓶中加入(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(1.00g,6.00mmol)和乙腈(25mL)，二甲基甲酰胺(2滴)。在冰浴条件下滴加草酰氯(1.80mL,180mmol)。滴加完后室温下搅拌两小时。此时体系呈现棕色。减压除掉乙腈，并加入重蒸四氢呋喃(20mL)再次减压旋蒸带一遍。得到黑色固体，在冰浴条件下快速加入(R)-(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(474mg,0.710mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，加入二异丙基乙胺(303mg,3.0mmol)。反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷:甲醇＝10:1体系(15mL×3)萃取。干燥，浓缩得到标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝784.1
步骤4:(R,E)-N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺的合成：
往25mL的圆底烧瓶中加入步骤3中制得的(R,E)-N-(4-(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(564mg,0.720mmol)，加入1M氢氧化钠水溶液(25mL)和二氧六环(25mL)。室温下搅拌2小时。减压除掉二氧六环。用二氯甲烷:乙醇＝10:1(20mL×3)萃取。干燥，得到标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.26(s,1H),8.60(brs,1H),8.27(s,1H),8.14(d,1H),7.49(d,1H),7.28-7.11(m,3H),7.06-6.91(m,2H),6.75(dt,1H),6.67(d,1H),5.11(s,1H),4.17-4.02(m,1H),3.95-3.87(m,3H),3.80-3.68(m,2H),3.29(brs,2H),3.35-2.95(m,2H),2.52(s,6H),2.28-2.20(m,1H),2.15-1.85(m,3H),1.61-1.45(m,2H),1.30-1.18(m,1H).LC-MS m/z:[M+H]+＝644.3.
实施例5：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((3-吗啉代丙氧基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为3-(4-吗啉)-1-丙醇，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.85(brs,1H),9.28(s,1H),8.52-8.68(m,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),8.08(d,1H),7.49(d,1H),7.00-7.31(m,4H),6.73-6.64(m,1H),6.31-6.25(m,1H),5.76(d,1H),4.28-4.45(m,1H),3.98-4.20(m,6H),3.70-3.10(m,10H),2.10-2.06(m,4H),1.66-1.56(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝644.
实施例6：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-吗啉苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为吗啉，制得标题化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.89(s,1H),9.23(s,1H),8.58(s,1H),8.50(d,1H),8.28(s,1H),8.07(d,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),7.24-7.16(m,4H),6.76-6.68(m,1H),6.24(d,1H),5.78(d,1H),4.43(s,1H),4.09(s,1H),3.80(d,5H),3.18-3.10(m,2H),2.83(d,4H),2.02(s,2H),1.53(d,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝586.2.
实施例7：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为2-甲氧基-N-甲基乙胺，制得标题化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.87(s,1H),9.39(s,1H),8.61(s,1H),8.50(d,1H),8.25-8.33(m,2H),7.50(d,1H),7.37(s,1H),7.27(s,1H),7.26-7.18(m,2H),7.13(t,1H),6.48-6.44(m,1H),6.28(dd,1H),5.80(dd,1H),4.41(s,1H),4.10(s,1H),3.78(s,1H),3.49(t,2H),3.32(s,3H),2.10(s,2H),2.93(t,2H),2.74(s,3H),2.02(s,2H),1.54(d,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝588.2.
实施例8：(R)-N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧代苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为R-3-羟基四氢呋喃，制得标题化合物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.20(s,1H),8.62(s,1H),8.47(d,1H),8.27(s,1H),8.24(d,1H),7.46(d,2H),7.36-7.11(m,3H),7.11-6.89(m,2H),6.71(dd,1H),6.23(d,1H),5.76-5.70(m,1H),5.15-5.05(m,1H),4.20-3.98(m,2H),3.98-3.81(m,3H),3.81-3.62(m,1H),3.28-2.95(m,2H),2.35-2.16(m,1H),2.16-1.85(m,3H),1.66-1.41(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝587.1.
实施例9：N-(5-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯替换为4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.08(s,1H),8.61(brs,1H),8.46(d,1H),8.26(s,1H),8.06(s,1H),7.48(d,1H),7.13-7.29(m,5H),6.64(dd,1H),6.27(d,1H),5.78(d,1H),4.17-4.05(m,2H),2.95-3.22(m,4H),2.80-3.00(s,4H),2.38-2.76(m,4H),2.9-2.391(m,2H),1.92-2.08(m,2H),1.45-1.58(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝598.8.
实施例10：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：3-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯的制备
将3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯(5.00g，25.6mmol)，过氧化苯甲酰(91.0mg，0.376mmol)溶于四氯化碳(50mL)中，室温下搅拌5min后加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.83g，38.4mmol)于85℃反应2小时反应完全后，反应液用水(150mL)稀释，二氯甲烷(200mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝274.
步骤2：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯替换为3-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),11.08(s,1H),8.64(s,1H),8.49(s,1H),8.28(d,2H),7.52(d,1H),7.33-7.23(m,5H),6.35-6.31(m,2H),5.89-5.87(d,1H),4.10-4.15(m,1H),3.71(s,2H),2.95-3.31(m,6H),2.20-2.47(m,9H),1.98-2.06(m,2H),1.55-1.57(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝613.
实施例11：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为3-三氟甲基-3-吖啶醇，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),9.52(s,1H),8.62(d,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.49(d,1H),7.18-7.26(m,6H),6.64(d,1H),6.45(d,1H),6.23(d,1H),5.74(d,1H),4.22–3.87(m,6H),3.05-3.14(m,2H),2.48-2.55(m,1H),2.00-2.13(m,2H),1.48-1.54(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝640.
实施例12：N-(5-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例11的制备方法，不同的是将原料3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯替换为4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),9.53(s,1H),8.61(d,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.49(d,1H),7.18-7.26(m,6H),6.64(d,1H),6.48(d,1H),6.25(d,1H),5.76(d,1H),4.22-3.87(m,6H),3.10(m,2H),2.53(m,1H),2.05(m,2H),1.54-1.48(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝640.
实施例13：3-丙烯酰胺基-N-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
制备方法类似于实施例1的制备方法，不同的是将原料哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯替换为间苯二胺，将原料3-氟-4-硝基苯甲酸替换为4-氟-3-硝基苯甲酸，且将原料N,N,N'-三甲基乙二胺替换为N-甲基哌嗪，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),10.18(s,1H),9.69(s,1H),9.28(s,1H),8.65(d,1H),8.58-8.42(m,2H),8.47(s,1H),8.13(s,1H),7.75(d,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.39-7.02(m,5H),6.72(dd,1H),6.33(d,1H),5.83(d,1H),3.55(d,2H),3.28(d,4H),3.04(t,2H),2.89(s,3H).LC-MS m/z:[M+H]+＝606.8.
实施例14：N-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为N-乙酰基哌嗪，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.21(s,1H),8.60(brs,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,1H),7.49(d,1H),7.35-7.09(m,5H),6.70(dd,1H),6.28(d,1H),5.79(d,1H),4.10(brs,1H),3.79-3.55(m,5H),3.26-2.92(m,2H),2.92-2.71(m,5H),2.79-1.82(m,5H),1.61-1.42(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝627.8.
实施例15：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为四氢-2H-吡喃-4-胺，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.85(s,1H),9.39(s,1H),8.60(s,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),7.49(d,1H),7.38(d,1H),7.34(s,1H),7.24-7.18(m,2H),6.73(s,1H),6.62(d,1H),6.51(dd,1H),6.24(d,1H),5.75(d,1H),4.43(s,1H),4.07(t,2H),3.86(d,2H),3.75(s,1H),3.56(d,1H),3.46(t,2H),3.12(t,2H),2.01(s,2H),1.90(d,2H),1.58-1.54(m,2H),1.46-1.40(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝600.
实施例16：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(3,3-二氟氮杂环丁烷嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),9.53(s,1H),8.63(d,1H),8.49(s,1H),8.30(s,1H),7.52(d,1H),7.28(d,1H),7.25-7.21(m,3H),6.91(d,1H),6.70(s,1H),6.53(d,1H),6.28(d,1H),5.78(d,1H),4.48-4.44(m,1H),4.30(t,5H),4.14-4.12(m,1H),3.80-3.74(m,1H),3.10-3.02(m,1H),2.10-2.02(m,2H),1.60-1.52(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝592.
实施例17：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为4-甲基-1H-咪唑，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),10.02(s,1H),8.63(d,1H),8.50(s,1H),8.31(s,1H),7.93(d,1H),7.70-7.66(m,2H),7.53(d,1H),7.25-7.20(m,4H),6.94(d,1H),6.39(dd,1H),6.23(d,1H),5.81(d,1H),3.80-3.72(m,3H),3.14-3.12(m,2H),2.35(d,3H),2.10-2.08(m,2H),1.60-1.54(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝581.
实施例18：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤4的制备方法，不同的是将原料(4-氨基哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮的三氟乙酸盐替换为N-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶盐酸盐，且将反应产物经三氟乙酸的二氯甲烷溶液处理后制得。
步骤2：(3-溴-4-硝基苯基)(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
将5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(2.00g，4.28mmol)，3-溴-4-硝基苯甲酸(1.04g，4.28mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(2.44g，6.42mmol)溶解于装有二氯甲烷(30mL)的100mL单口瓶中，室温下加入三乙胺(1.30g，12.8mmol)后于室温下反应2小时。反应完全后，反应液用水(200mL)洗3遍，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗品经过柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝695.
步骤3：4-(5-(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
将(3-溴-4-硝基苯基)(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(0.800g，1.15mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(426mg，1.38mmol)和碳酸钠(304mg，2.87mmol)溶解于装有二氧六环:水(4:1,50mL)的100mL单口瓶中，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(132mg，0.115mmol)，加完后用氮气置换3次于85℃下反应4小时。反应完全后，反应液冷却，过滤，滤液用水(150mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗品，经过柱(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)分离得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝798.
步骤4：(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4-硝基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)甲酮的制备
将4-(5-(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(310mg，0.390mmol)溶解于装有10mL二氯甲烷的100mL单口瓶中，0℃下加入三氟乙酸(0.790g，8.50mmol)，加完后于室温下反应2小时。反应完全后，反应液旋干得到标题化合物，直接用于下一步。LC-MS m/z:[M+H]+＝698.
步骤5：(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-硝基苯基)甲酮的制备
将(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4-硝基-3-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)甲酮(250mg，0.360mmol)，多聚甲醛(32.0mg，1.07mmol)溶解于装有1,2-二氯乙烷(10mL)的100mL单口瓶中，0℃下加入三乙酰基硼氢化钠(230mg，1.07mmol)，加完后于室温下反应2小时。反应完全后，反应液用水(100mL)稀释，二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝712.
步骤6：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤5-7的制备方法，不同的是将原料(4-((5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮替换为步骤5中制得的(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-4-硝基苯基)甲酮，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),9.91(s,1H),9.48(s,1H),8.50(d,1H),8.28(s,1H),7.76(d,1H),7.49(d,1H),7.39-7.36(d,2H),7.28(s,1H),7.22-7.20(m,2H),6.55-6.49(m,1H),6.25(d,1H),5.80-5.72(m,2H),3.97-3.91(m,3H),3.69-3.54(m,3H),3.28-3.22(m,3H),2.92(dd,3H),2.72-2.54(m,2H),2.06-2.01(m,2H),1.56-1.48(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝596.
实施例19：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-甲磺酰基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将N-甲基哌嗪替换为2-(甲磺酰基)乙基胺，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),9.40(s,1H),8.63(brs,1H),8.50(s,1H),8.30(s,1H),7.52(d,1H),7.41-7.15(m,4H),6.78-6.68(m,2H),6.48(dd,1H),7.06(d,1H),6.23(d,1H),6.75(d,1H),4.21-4.02(m,2H),3.89-3.65(m,1H),3.60(t,2H),3.42(t,2H),3.28-2.91(m,5H),2.18-1.89(m,2H),1.65-1.46(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝621.8.
实施例20：N-(4-(2-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯的制备
25℃下，往25mL单口瓶中加入2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸(1.00g,5.00mmol)，甲醇(10mL)，二氯亚砜(1.19g,10.0mmol)后，搅拌1.5小时。薄层色谱分析检测原料消失后。浓缩，得到标题化合物。
步骤2：N-(4-(2-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-2-氧代乙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯替换为2-(3-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),9.65(brs,1H),9.07(s,1H),8.62(brs,1H),8.30(s,1H),8.04(s,1H),7.53(d,1H),7.45-7.11(m,4H),7.06(d,1H),6.69(dd,1H),6.29(d,1H),5.79(d,1H),4.38(d,1H),4.19-3.90(m,2H),3.82-3.65(m,2H),3.58-3.46(m,2H),3.45-3.27(m,2H),3.27-2.75(m,9H),2.09-1.91(m,2H),1.51-1.37(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝613.6
实施例21：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧基)-2-(2-氧杂-6-氮杂[3,3]庚烷-6-基)苯基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为2-氧杂-6-氮杂[3,3]庚烷，制得标题化合物。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.86(s,1H),9.46(s,1H),8.61(s,1H),8.48(s,1H),8.27(s,1H),7.49(d,1H),7.31(t,2H),7.21(d,2H),6.76(d,1H),6.50(d,2H),6.24(d,1H),5.74(d,1H),4.68(s,4H),4.43(s,1H),4.01(s,5H),3.85(s,1H),3.12-2.96(m,2H),2.01(s,2H),1.54(s,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝598.2.
实施例22：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-氟-4-硝基)甲酮的制备
在100mL单口瓶中，加入5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(500mg，1.07mmol)，3-氟-4-硝基苯甲酸(238mg，1.28mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(610mg，1.60mmol)，加入二氯甲烷15mL溶解，随后加入N,N-二异丙基乙胺(495mg，3.84mmol)，室温条件下反应1h，反应结束；加入水50mL稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，然后取有机相用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝635.1
步骤2：4-(5-(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧基)-2-硝基苯基)-N-叔丁氧羰基哌嗪的制备
在100mL单口瓶中，加入(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-氟-4-硝基)甲酮(800mg，1.26mmol)，N-叔丁氧羰基哌嗪(258mg，1.38mmol)，加入二甲基甲酰胺15mL溶解，随后加入碳酸钾(522mg，3.78mmol)，室温条件下反应1h，反应结束后，取有机相加入50mL乙酸乙酯稀释，然后用40mL×8水萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝801.3.
步骤3：(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯基)甲酮的制备
在100mL单口瓶中加入4-(5-(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧基)-2-硝基苯基)-N-叔丁氧羰基哌嗪(800mg,0.625mmol)，三氟乙酸(5mL)，二氯甲烷(15mL)，室温条件下反应0.5h后，反应完成后，旋除溶剂和三氟乙酸，加入水30mL稀释，用二氯甲烷(30mLx3)萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物，直接用于下一步。LC-MS m/z:[M+H]+＝701.2.
步骤4：4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基苯甲酰胺的制备
(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基苯基)甲酮的制备
在100mL单口瓶中加入(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯基)甲酮(380mg,0.54mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶解，随后加入氢化钠(60％，25mg，0.65mmol)，25℃条件下反应0.5h，然后加入溴乙醇(74mg,0.60mmol)，35℃条件下反应2h，反应完成；反应液冷却至室温，加水(30mL)淬灭，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取，后用饱和氯化钠水溶液(30mL×3)洗有机层，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝605.2.
步骤5：(4-氨基-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
在100mL单口瓶中加入(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)-4-硝基苯基)甲酮(400mg,0.660mmol)，铁粉(185mg,3.30mmol)，氯化铵(214mg,3.96mmol)，乙醇:水＝5:1(30mL)溶解，80℃条件下反应2h，反应完成后，抽滤除去不溶物，乙醇(10mL×3)洗滤饼，旋除乙醇，加水(10mL)稀释，加乙酸乙酯(10mL×3)萃取，取乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝575.2.
步骤6：(4-氨基-3-(4-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮的制备
在100mL单口瓶中加入(4-氨基-3-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(300mg,0.53mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解，加入N,N-二异丙基乙胺(205mg,1.60mmol)，加入叔丁基二苯基氯硅烷(572mg,2.00mmol),室温条件下反应1.5h，反应结束；用二氯甲烷(30mL)稀释，然后用水(30mL×5)洗有机层，取有机层用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝813.3.
步骤7：N-(2-(4-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧代)乙基)哌嗪-1-基)-4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
在100mL单口瓶中，加入(4-氨基-3-(4-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧代)乙基)哌嗪-1-基)苯基)(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮(150mg，0.690mmol)，丙烯酸(16.0mg，0.220mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(53mg，0.270mmol)，然后加入吡啶25mL溶解，25℃条件下反应，反应结束后旋除吡啶，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝867.3.
步骤8：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
在100mL单口瓶中，加入N-(2-(4-(2-((叔丁基二苯基硅基)氧代)乙基)哌嗪-1-基)-4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺(150mg，0.170mmol)，用四氢呋喃(20mL)溶解，加入1M四丁基氟化铵(0.260mL，0.260mmol)，25℃条件下反应，反应结束后，加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，取有机相用无水硫酸钠干燥然后旋除，经制备型高效液相色谱分离得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),9.07(s,1H),8.60(s,1H),8.45(s,1H),8.26(s,1H),8.04(d,1H),7.49(d,1H),7.24(t,2H),7.20(d,1H),7.14(t,2H),6.68-6.62(m,1H),6.26(d,1H),6.26(d,1H),4.36(s,1H),4.09(s,1H),3,54(d,2H),3.00(s,3H),2.84(d,5H),2.64(s,5H),2.02(s,2H),1.54(d,2H),1.23(s,1H).LC-MS m/z:[M+H]+＝629.2.
实施例23：N-(4-(4-((4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
将吲哚(5.00g，42.7mmol)溶解于装有100mL干燥1,2-二氯乙烷的200mL单口瓶中，-5℃下慢慢滴加3M的甲基碘化镁(22mL，64.1mmol)，完后于该温度下反应30min，再慢慢加入2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(11.1g，51.3mmol)自然升温至室温反应2小时后。反应完全后，反应液用50mL冰水淬灭搅拌后析出淡黄色固体，经过滤、干燥得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝298.
步骤2：N-(4-(4-((4-(1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1的制备方法，不同的是将原料3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚替换为3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),9.11(s,1H),8.57(d,1H),8.35(d,1H),8.06(d,1H),7.83(d,2H),7.48(s,1H),7.20-7.13(m,4H),6.68-6.63(m,1H),6.27(d,1H),5.79(d,1H),4.18-4.25(m,2H),3.85-3.58(m,2H),3.10-3.15(m,3H),2.88-2.92(m,4H),2.70-2.74(m,3H),2.35-2.39(m,2H),1.96-2.00(m,2H),1.55-1.59(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝633.
实施例24：N-(4-(4-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：6-氟-1-苯磺酰基-1H-吲哚的制备
0℃下将干燥的6-氟吲哚(10.0g，74.1mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)慢慢滴加到含氢化钠(60％，3.55g，88.9mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中，于该温度下反应30min，再慢慢加入苯磺酰氯(15.8g，88.9mmol)于0℃下反应2小时。反应完全后，反应液用冰水(500mL)淬灭，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相干燥、旋干得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝276.
步骤2：3-溴-6-氟-1-苯磺酰基-1H-吲哚的制备
将6-氟-1-苯磺酰基-1H-吲哚(18.6g，67.5mmol)溶解于装有二氯甲烷(300mL)的500mL三口瓶中，0℃下慢慢滴加入三溴化吡啶(25.91g，74.25mmol)，加毕于室温下反应3小时。反应完全后，反应液慢慢倒入饱和亚硫酸钠溶液(500mL)中，分液，有机相再用5％的硫代硫酸钠(200mL)洗涤得到的有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝354.
步骤3：6-氟-1-苯磺酰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吲哚的制备
将3-溴-6-氟-1-苯磺酰基-1H-吲哚(21.4g，60.5mmol)，双联频哪醇硼酸酯(22.40g，88.1mmol)和醋酸钾(17.9g，183mmol)溶解于装有乙二醇二甲醚(500mL)的1000mL单口瓶中，氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.68g，3.67mmol)，加完后用氮气置换3次于90℃下反应4小时。反应完全后，反应液冷却、过滤，滤液旋干直接硅胶拌样过柱(乙酸乙酯:石油醚＝0～5％)得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝402.
步骤4：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1-苯磺酰基-1H-吲哚的制备
将6-氟-1-苯磺酰基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吲哚(5.00g，12.5mmol)，2,4,5-三氯嘧啶(2.27g，12.5mmol)和碳酸钠(1.98g，18.7mmol)溶解于装有乙腈:水(4:1)(50mL)的100mL单口瓶中，氮气保护下加入四(三苯基膦)钯(1.44g，1.25mmol)，加完后用氮气置换3次于85℃下反应4小时。反应完全后，反应液冷却，过滤，滤饼用水(40mL×3)洗涤，真空干燥得到标题化合物。
步骤5：N-(4-(4-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1的制备方法，不同的是将原料3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-苯磺酰基-1H-吲哚替换为替换为步骤4中制得的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1-苯磺酰基-1H-吲哚，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.10(s,1H),8.62(d,1H),8.49(s,1H),8.28(s,1H),8.07(d,1H),7.33-7.06(m,5H),6.67-6.62(m,1H),6.27(d,1H),5.78(dd,1H),4.30-4.05(m,3H),3.05-3.16(m,2H),2.80-2.95(m,4H),2.55-2.78(m,4H),2.33-2.45(m,3H),1.98-2.13(m,2H),1.45-1.62(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝617.
实施例25：N-(4-(4-((5-氯-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为5-氟吲哚，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),9.09(d,1H),8.56(s,1H),8.37(d,1H),8.07(s,1H),7.82(d,1H),7.50(d,1H),7.34(d,1H),7.19-7.14(m,2H),7.08(dd,1H),6.64(d,1H),6.27(d,1H),5.53(d,1H),4.30-3.78(m,3H),2.98-3.16(m,2H),2.80-2.95(m,4H),2.55-2.78(m,4H),2.30-2.40(m,3H),1.95-2.13(m,2H),1.45-1.60(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝617.
实施例26：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1:4-(2-丙烯酰胺-5-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-N-叔丁氧羰基哌嗪的制备
制备方法类似于实施例3的制备方法，不同的是将原料N-甲基哌嗪替换为N-叔丁氧羰基哌嗪，制得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝685.3
步骤2：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
在100mL单口瓶中加入步骤1中制得的4-(2-丙烯酰胺-5-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-N-叔丁氧羰基哌嗪(130mg,0.190mmol)，三氟乙酸(5mL)，二氯甲烷(15mL)，室温条件下反应0.5h后反应完成，旋除溶剂和三氟乙酸，加入水30mL稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中和至pH＝8，二氯甲烷(50mL×3)萃取，取有机层用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得粗品经制备型高效液相色谱分离得制得标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),9.17(s,1H),8.72(s,2H),8.56(s,1H),8.46(s,1H),8.27(s,1H),8.17(d,1H),7.49(d,1H),7.26(d,1H),7.25-7.18(m,3H),6.76-6.72(m,1H),6.29(d,1H),5.80(d,1H),4.10(s,2H),3.33(s,4H),3.15(s,3H),3.04(s,4H),2.03(s,2H),1.52-1.65(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝585.3.
实施例27：N-(4-(4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚的制备
将吲哚(5.00g，42.7mmol)溶解于装有干燥二氯甲烷(50mL)的100mL单口瓶中，0℃下慢慢滴加3M的碘化甲基镁(17.1mL,51.3mmol)，于该温度下反应30min，再慢慢加入2,4,5-三氯嘧啶(9.33g,51.3mmol)自然升温至室温反应2小时。反应完全后，反应液用冰水(50mL)淬灭搅拌后析出淡黄色固体，经过滤、干燥得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝264.
步骤2：3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的制备
将3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(1.50g,5.68mmol)溶解于装有干燥N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的100mL单口瓶中，0℃下慢慢加入氢化钠(60％，0.35g,8.52mmol)，于该温度下反应30min，再慢慢加入碘甲烷(1.21g,8.52mmol)自然升温至室温反应2小时。反应完全后，反应液用冰水(50mL)淬灭搅拌后析出淡黄色固体，经过滤、干燥得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝278.
步骤3：N-(4-(4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1的制备方法，不同的是将原料3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-苯磺酰基-1H-吲哚替换为步骤2中制得的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.66(s,1H),8.52(s,1H),8.26(s,1H),8.05(d,1H),7.54(d,1H),7.29-7.12(m,5H),6.66-6.60(m,1H),6.26(d,1H),5.79(d,1H),4.40-4.08(m,3H),3.91(s,3H),3.12-2.56(m,10H),2.20-2.35(m,3H),1.95-2.05(m,2H),1.45-1.60(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝613.
实施例28：N-(4-(4-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料2,4,5-三氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.78(d,1H),9.07(s,1H),8.56(d,1H),8.33(d,2H),8.06(d,1H),7.86(d,1H),7.27-6.98(m,4H),6.67-6.63(m,1H),6.26(d,1H),5.78(d,1H),4.10-4.23(m,3H),3.15-2.63(m,10H),2.28-2.35(m,3H),1.90-2.02(m,2H),1.50-1.65(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝651.
实施例29：N-(4-(4-((4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料2,4,5-三氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-甲基嘧啶，且将原料6-氟吲哚替换为吲哚，制得标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.63(s,1H),9.09(s,1H),8.58(d,1H),8.21-7.97(m,2H),7.91(d,1H),7.46(d,1H),7.27-7.01(m,4H),6.78-6.51(m,2H),6.27(d,1H),5.79(d,1H),4.61-4.52(m,4H),3.12(brs,2H),2.81-2.75(m,4H),2.62-2.50(m,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.08-1.80(m,2H),1.67-1.34(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝579.1.
实施例30：N-(4-(4-((5-氟-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例29的制备方法，不同的是将原料2,4-二氯-5-甲基嘧啶替换为2,4-二氯-5-氟嘧啶，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.14(d,1H),8.68(s,1H),8.23(d,1H),8.11(s,1H),7.50-7.63(m,2H),7.35-7.50(m,2H),7.02-7.32(m,2H),7.04(d,1H),6.70-6.85(m,1H),6.28(dd,1H),5.80(d,1H),4.05(s,2H),3.76(d,1H),3.58(s,1H),3.40-3.54(m,6H),3.30(s,2H),3.03(s,5H),2.04(s,2H),0.85(s,1H)。LC-MS m/z:[M+H]+＝583.3.
实施例31：N-(4-(4-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料哌啶-4-氨基-1-甲酸叔丁酯替换为4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),9.13(s,1H),8.66(d,2H),8.31(s,1H),8.09(d,1H),7.52-7.03(m,5H),6.67-6.64(m,1H),6.26(d,1H),5.80(d,1H),4.77-3.74(m,4H),3.19-2.90(m,8H),2.38(s,3H),1.83-1.95(m,2H),1.16-1.23(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝635.
实施例32：(N-(4-(4-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料2,4,5-三氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-甲基嘧啶，制得标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),9.07(s,1H),8.59(t,1H),8.09(s,1H),8.05(d,1H),7.93(d,1H),7.22(dd,1H),7.17(s,1H),7.13(dd,1H),6.98(t,1H),6.75(d,1H),6.62(dd,1H),6.25(dd,1H),5.78(d,1H),4.41(s,1H),4.10(s,1H),3.73(s,1H),3.13(s,2H),2.73-2.88(m,5H),2.55(s,3H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.01(s,2H),1.52(d,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝597.
实施例33：N-(4-(4-((5-氰基-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料2,4,5-三氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-氰基嘧啶，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.00(d,1H),9.11(s,1H),8.50-8.69(m,1H),8.00-8.48(m,3H),7.05-7.48(m,5H),6.60-6.75(m,1H),6.27(d,1H),5.80(d,1H),4.55(s,1H),4.23(d,1H),3.80-3.98(m,2H),2.88-3.00(m,4H),2.60-2.75(m,4H),2.30(s,3H),1.90-2.05(m,2H),1.53-1.80(m,1H),1.41-1.50(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝608.
实施例34：4-丙烯酰胺-N-(3-((4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰氨
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料哌啶-4-氨基-1-甲酸叔丁酯替换为间苯二胺，且将原料2,4,5-三氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),10.05-10.15(m,2H),9.20(s,1H),8.76(s,1H),8.25-8.40(m,1H),8.08-8.13(m,2H),7.88-7.91(m,1H),7.67-7.73(m,2H),7.48-7.52(m,1H),7.41-7.46(m,1H),7.20-7.32(m,2H),6.88(t,1H),6.50-6.62(m,1H),6.20-6.35(m,1H),5.82(d,1H),3.08(s,3H),2.70-2.90(m,4H),2.25-2.50(m,4H).LC-MS m/z:[M+H]+＝659.0.
实施例35：N-(4-(4–((5-氟-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料2,4,5-三氯嘧啶替换为2,4-二氯-5-氟嘧啶，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.68(s,1H),8.24(d,1H),8.10(d,1H),8.05(d,1H),7.26-7.29(m,1H),7.17(s,1H),7.14(d,1H),7.00-7.03(m,2H),6.60-6.70(m,1H),6.25(d,1H),5.78(d,1H),4.35(s,1H),4.05(s,1H),2.85(s,5H),2.55(s,5H),2.23(s,5H),2.00(s,2H),1.50(s,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝601.1.
实施例36：N-(4-((3S,4S)-4-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料哌啶-4-氨基-1-甲酸叔丁酯替换为(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),9.12(s,1H),8.61(s,2H),8.51(d,J＝3.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd,J＝9.5,2.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.19(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.06(t,J＝8.5Hz,1H),6.68(dd,J＝10.0,6.5Hz,1H),6.30(dd,J＝17.0,1.5Hz,1H),5.83(dd,J＝10.0,1.0Hz,1H),4.80-4.62(m,1H),4.45-4.28(m,2H),3.92-3.73(m,1H),3.62-3.40(m,2H),2.89(s,4H),2.62(s,1H),2.32(s,3H),2.20-2.05(m,1H),1.76-1.57(m,1H).LC-MS m/z:[M+H]+＝635.4.
实施例37：N-(4-((3R,4R)-4-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料哌啶-4-氨基-1-甲酸叔丁酯替换为(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),9.13(s,1H),8.51(d,1H),8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.13(d,1H),7.62(d,1H),7.32-7.19(m,4H),6.70-6.66(m,1H),6.31(d,1H),5.82(d,1H),4.77-4.37(m,2H),3.84-3.54(m,2H),2.94-2.79(m,8H),2.52-2.38(m,4H),2.10-1.68(m,2H),1.22-1.12(m,1H).LC-MSm/z:[M+H]+＝635.
实施例38：(E)-1-(6-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)吲哚-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮
步骤1：二氢吲哚-6-甲酸甲酯的制备
将吲哚-6-甲酸甲酯(5.00g，28.5mmol)溶解于装有乙酸(50mL)的100mL单口瓶中，于0℃慢慢加入氰基硼氢化钠(8.85g,142mmol)，完后于15℃下反应2小时。反应完全后，反应液旋干得粗品用二氯甲烷(200mL)溶解，100mL(1M的氢氧化钠水溶液)中和至pH＝8，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝178.
步骤2：二氢吲哚-6-甲酸的制备
将二氢吲哚-6-甲酸甲酯(3.60g，0.02mol)溶解于装有50mL乙醇:水(4:1)的100mL单口瓶中，加入10mL(2M的氢氧化钾水溶液)于45℃下反应2小时。反应完全后，反应液用2M的盐酸水溶液中和至pH＝6后，用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝164.
步骤3：1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-6-羧酸的制备
将二氢吲哚-6-甲酸(1.60g，9.81mmol)，二碳酸二叔丁酯(3.18g，14.7mmol)溶解于装有20mL四氢呋喃的100mL单口瓶中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.53g，19.6mmol)于75℃下反应1小时。反应完全后，反应液旋干得残留物用水(100mL)洗涤，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗品，柱层析纯化后得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝264.
步骤4：6-(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
将5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(400mg，0.850mmol)，1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-6-羧酸(270mg，1.02mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(807mg，2.12mmol)溶解于装有10mL二氯甲烷的100mL单口瓶中，室温下加入三乙胺(257mg，2.55mmol)后于室温下反应2小时。反应完全后，反应液用100mL水洗3遍，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相干燥浓缩得粗品，柱层析纯化得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝714.
步骤5：(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(吲哚-6-基)甲酮的制备
将(6-(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.560mmol)溶解于装有10mL二氯甲烷的100mL单口瓶中，0℃下加入三氟乙酸(0.670g，5.90mmol)，加完后于室温下反应2小时。反应完全后，反应液旋干得到标题化合物，直接用于下一步。LC-MS m/z:[M+H]+＝614.
步骤6：(E)-1-(6-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)吲哚-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮的制备
制备方法类似于实施例4步骤3-4的制备方法，不同的是将原料(R)-(4-氨基-3-((四氢呋喃-3-基)氧代)苯基)(4-((5-氯-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)甲酮替换为(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶嗪-1-基)(吲哚-6-基)甲酮，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.54(d,1H),7.35-7.31(m,2H),7.23(d,2H),7.08(d,1H),6.87-6.82(m,1H),6.60-6.58(m,1H),4.28-4.13(m,3H),3.26-3.18(m,6H),2.48-2.22(m,8H),2.10-2.12(m,2H),1.52-1.56(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝584.
实施例39：(E)-1-(5-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)二氢吲哚-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮
步骤1：二氢吲哚-5-羧酸的制备
在100mL单口瓶中，加入二氢吲哚-5-甲酸甲酯(800mg，4.50mmol)，加入甲醇(15mL)溶解，随后加入氢氧化钾(760mg，13.5mmol)，45℃条件下反应15h，反应结束后，用100mL水稀释，然后用2M稀盐酸调pH至2，用二氯甲烷(50mL×3)，取有机相用无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝164.1.
步骤2：(E)-1-(5-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羧基)二氢吲哚-1-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮的制备
制备方法类似于实施例38步骤3-6的制备方法，不同的是将原料二氢吲哚-6-甲酸替换为二氢吲哚-5-羧酸，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.95(s,1H),8.65(s,1H),8.50(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.52(d,1H),7.29(t,3H),7.23(t,2H),6.80-6.92(m,2H),4.28(s,3H),4.21(s,2H),3.99(s,2H),3.26(s,2H),3.15(s,2H),2.84(s,6H),2.03(s,2H),1.55(s,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝584.2.
实施例40：(E)-N-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1-(4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基)二氢吲哚-6-甲酰胺
制备方法类似于实施例38的制备方法，不同的是将原料5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺替换为N1-(5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)苯-1,3-二胺，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),10.30(s,1H),9.06(s,1H),8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.25(d,2H),8.16(d,1H),7.66(d,1H),7.58(s,1H),7.40-7.38(m,4H),7.08(d,1H),7.05(d,1H),6.96-6.85(m,2H),4.29(dd,2H),3.97(dd,2H),3.26(dd,2H),2.81(s,6H).LC-MS m/z:[M+H]+＝592.
实施例41：(E)-1-(7-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮
步骤1：3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯的制备
室温下，混合4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯(2.10g,12.7mmol)，碳酸钾(7.10g,50.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(43mL)。加入1,2-二溴乙烷(9.65g,50.8mmol),移至80℃下搅拌16小时。薄层层析色谱检测原料消失大部分后，冷却至室温，过滤除掉不溶的盐类。加水30mL稀释，用乙酸乙酯(25mLx3)萃取。浓缩有机相后，柱层析分离得到标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝193.1。
步骤2：(E)-1-(7-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮的制备
制备方法类似于实施例38步骤2-6的制备方法，不同的是将原料二氢吲哚-6-甲酸甲酯替换为3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),8.62(br s,1H),8.47(br s,1H),8.27(s,1H),7.49(d,2H),7.58-7.36(m,3H),6.91-6.85(m,2H),6.77(dt,1H),6.59(d,1H),4.59-3.55(m,7H),3.05(t,5H),2.17(s,6H),3.28-2.91(m,5H),2.11-1.85(m,2H),1.62-1.38(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝599.9.
实施例42：(E)-N-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-(4-(二甲氨基)-2-丁烯酰基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酰胺
制备方法类似于实施例40的制备方法，不同的是将原料二氢吲哚-6-甲酸甲酯替换为3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),10.12(s,1H),9.65(s,1H),8.64(d,1H),8.53(s,1H),8.46(s,1H),8.15(s,1H),7.73-7.30(m,5H),7.38(d,1H),7.27-7.05(m,3H),6.85-6.20(m,2H),4.36(s,2H),3.98(s,2H),3.05-3.12(m,2H),2.39(s,6H).LC-MS m/z:[M+H]+＝608.2.
实施例43：(E)-1-(6-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮
制备方法类似于实施例41的制备方法，不同的是将原料4-氨基-3-羟基苯甲酸甲酯替换为3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.56(brs,1H),7.49(d,1H),7.27(d,1H),7.25-7.11(m,3H),6.97(d,1H),6.76(dt,1H),6.61(d,1H),4.32-3.55(m,7H),3.06(t,5H),2.18(s,6H),2.08-1.92(m,2H),1.58-1.45(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝600.3.
实施例44：1-(6-(4-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-丙烯基-1-酮
制备方法类似于实施例38步骤2-6的制备方法，不同的是将原料二氢吲哚-6-甲酸甲酯替换为3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-甲酸甲酯，且将(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替换为丙烯酸，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.62(brs,1H),8.46(s,1H),8.26(s,1H),7.60(brs,1H),7.49(d,1H),7.32-7.11(m,4H),6.98(d,1H),6.85-6.74(m,1H),6.26(d,1H),5.83(d,1H),4.54-3.75(m,7H),3.12(brs,2H),2.11-1.85(m,2H),1.62-1.38(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝543.2.
实施例45：1-(7-(4-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-丙烯基-1-酮
制备方法类似于实施例38步骤2-6的制备方法，不同的是将原料二氢吲哚-6-甲酸甲酯替换为3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯，且将(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸替换为丙烯酸，制得标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.62(s,1H),8.50(d,1H),8.30(s,1H),7.55(s,1H),7.33(t,2H),7.07(s,1H),6.97(t,2H),6.78-6.88(m,1H),6.31(d,1H),5.87(d,1H),4.35(t,2H),4.10(s,2H),3.99(s,2H),3.13(s,3H),2.02(s,2H),1.53(s,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝561.1
实施例46：(E)-1-(6-(4-((5-氯-4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]恶嗪-4-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮
制备方法类似于实施例38步骤2-6的制备方法，不同的是将原料5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺替换为5-氯-4-(5-氟-1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺，且将原料二氢吲哚-6-甲酸甲酯替换为3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-7-甲酸甲酯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.61(d,1H),8.48(s,1H),8.28(s,1H),7.60(d,1H),7.35-6.98(m,5H),6.74(d,2H),4.34-3.97(m,5H),3.45-3.12(m,6H),2.44(dd,6H),2.03-1.88(m,2H),1.58-1.54(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝618.
实施例47：(E)-1-(6-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯-1-酮
制备方法类似于实施例38步骤4-6的制备方法，不同的是将原料5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺替换为((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶，且将原料1-(叔丁氧羰基)二氢吲哚-6-羧酸替换为2-叔丁氧羰基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲酸，制得标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.36(d,J＝4.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.38(d,J＝7.0Hz,1H),7.34-7.16(m,5H),6.55-6.46(m,1H),6.13-6.05(m,1H),4.72(d,J＝8.4Hz,1H),4.11-4.03(m,2H),3.79-3.71(m,2H),2.91(t,1H),2.88(t,J＝5.5Hz,1H),2.57(s,3H),2.38(d,J＝6.5Hz,3H),2.37-2.24(m,2H),2.11-1.92(m,4H),1.62-1.45(m,4H).LC-MSm/z:[M+H]+＝599.3.
实施例48：N-(4-(4-((5-氯-4-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),9.11(s,1H),8.80-9.00(m,1H),8.69(s,1H),8.33-8.36(m,2H),8.03-8.09(m,1H),7.40-7.55(m,1H),7.15-7.23(m,2H),6.69-6.64(m,1H),6.28(d,1H),5.79(d,1H),4.31-4.15(m,3H),3.00-3.22(m,2H),2.70-2.87(m,4H),2.45-2.66(m,4H),2.29(s,3H),1.85-2.05(m,2H),1.45-1.60(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝618.
实施例49：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),9.08(s,1H),8.70-9.00(m,1H),8.54(s,1H),8.33-8.36(m,2H),8.03-8.09(m,1H),7.15-7.33(m,4H),6.69-6.64(m,1H),6.28(d,1H),5.79(d,1H),4.20-4.50(m,1H),3.95-4.10(m,1H),3.55-3.90(m,1H),3.00-3.22(m,2H),2.70-2.87(m,4H),2.45-2.66(m,4H),2.29(s,3H),1.85-2.05(m,2H),1.45-1.60(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝600.
实施例50：N-(5-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯替换为4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.11(s,1H),8.70-9.00(m,1H),8.57(d,J＝1.5Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),6.69-6.64(m,1H),6.29(d,J＝10.2Hz,1H),5.80(d,J＝6.3Hz,1H),4.42-3.77(m,3H),3.17(s,2H),2.96-2.85(m,4H),2.67-2.56(m,4H),2.31(s,3H),2.11-1.96(m,2H),1.60-1.50(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝600.
实施例51：N-(4-((3R,4R)-4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例49的制备方法，不同的是将原料哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯替换为(3R，4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,1H),8.37(d,2H),8.18(d,1H),8.04(d,2H),7.75(d,1H),7.48(d,1H),7.24-7.13(m,3H),6.73-6.61(m,2H),6.25(d,1H),5.78(d,1H),4.60-4.51(m,3H),2.88-2.51(m,8H),2.31(d,3H),2.20-2.12(m,2H),2.02-1.82(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝618.
实施例52：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4-硝基苯基)甲酮的制备
将5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺(0.500g,1.07mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.340g,2.67mmol)，0℃下加入4-硝基苯甲酰氯(0.220g,1.17mmol)，室温下搅拌2小时。反应完全后，加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得标题化合物。LC-MSm/z:[M+H]+＝618。
步骤2：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例1步骤5-7的制备方法，不同的是将原料(4-((5-氯-4-(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)(3-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-硝基苯基)甲酮替换为(4-((5-氯-4-(1-苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-基)-硝基苯基)甲酮，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),10.31(s,1H),8.57-8.54(m,1H),8.37-8.33(m,1H),8.33(s,1H),7.75(d,2H),7.42-7.35(m,3H),7.30-7.22(m,1H),6.50-6.42(m,1H),6.33-6.26(m,1H),5.82-5.77(m,1H),5.36-5.32(m,1H),2.08-1.95(m,4H),1.60-1.43(m,5H).LC-MS m/z:[M+H]+＝502.
实施例53：N-(4-((3S,4S)-4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例51的制备方法，不同的是将原料(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯替换为(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯，制得标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.41(s,1H),9.12(s,1H),8.60-9.00(m,1H),8.58(s,1H),8.38-8.35(m,2H),8.09(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(d,J＝4.2Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),6.70-6.64(m,1H),6.31-6.28(dd,J＝1.2Hz,10.2Hz,1H),5.83-5.81(dd,J＝0.9Hz,6.0Hz,1H),4.79-4.64(m,1H),4.43-4.32(m,1H),3.62-3.43(m,2H),2.87(t,5H),2.60-2.56(m,4H),2.28(s,3H),2.15-2.08(m,1H),1.95(s,1H),1.71-1.65(m,1H).LC-MS m/z:[M+H]+＝618.
实施例54：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为1,3-二甲基哌嗪盐酸盐，制得标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H),8.40-8.33(m,3H),8.20(d,1H),8.06(d,1H),7.45-7.23(m,4H),6.74-6.65(m,2H),6.26(d,1H),5.84(d,1H),4.30-4.45(m,1H),3.71-3.76(m,2H),3.20-2.74(m,8H),2.29(d,1H),2.27(s,3H),2.10-2.08(m,2H),1.77-1.76(m,2H),0.73-0.82(m,3H).LC-MS m/z:[M+H]+＝614.
实施例55：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-吗啉代苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为吗啉，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.39(s,1H),9.22(s,1H),8.95(s,1H),8.58(d,J＝1.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(s,1H),8.12(d,J＝5.1Hz,1H),7.38(d,J＝4.5Hz,1H),7.30-7.16(m,1H),7.22(s,1H),7.18(d,J＝5.1Hz,1H),6.75-6.69(m,1H),6.32-6.28(dd,J＝0.9Hz,10.2Hz,1H),5.83-5.81(dd,J＝0.6Hz,6.3Hz,1H),4.17-4.06(m,1H),3.85-3.81(m,5H),3.20-3.06(m,2H),2.88-2.83(m,5H),2.12-1.98(m,2H),1.64-1.51(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝587.
实施例56：(E)-N-(6-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺
制备方法类似于实施例52的制备方法，不同的是将原料4-硝基苯甲酰氯替换为5-硝基-2-吡啶甲酰氯，且将原料丙烯酸替换为(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),10.52(s，1H),10.09(s,1H),8.45-8.63(m,3H),8.14(d,2H),7.89(d,1H),7.08-7.61(m,8H),6.74-6.80(m,1H),6.29(d,1H),4.00-4.20(m,1H),3.08-3.09(m,2H),2.20(d,6H),2.20-2.10(m,2H),2.06-1.88(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝560.
实施例57：N-(4-(4-((5-氯-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例27的制备方法，不同的是将原料吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09-9.16(m,2H),8.73(s,1H),8.42(d,1H),8.33(s,1H),8.09(d,1H),7.39(d,1H),7.32(d,1H),7.20-7.16(m,2H),6.68-6.65(m,1H),6.30(dd,1H),5.82(dd,1H),4.31-4.10(m,3H),3.96(s,3H),3.77-3.67(m,2H),2.92-2.86(m,4H),2.68-2.60(m,4H),2.36-2.28(m,3H),2.08-1.98(m,2H),1.68-1.52(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝614。
实施例58：(S)-N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为(S)-3-羟基-四氢呋喃，制得标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.24(s,1H),8.70-9.05(m,1H),8.56(s,1H),8.32(d,2H),8.15(d,1H),7.41(d,1H),7.15-7.25(m,1H),6.99(d,2H),6.75-6.68(m,1H),6.26(d,1H),5.76(d,1H),5.11(s,1H),4.44-4.36(m,1H),4.15-3.75(m,6H),3.17-3.06(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.01(m,3H),1.66-1.52(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝588.
实施例59：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(四氢吡喃-4-氨基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为4-氨基四氢吡喃，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),9.54(s,1H),8.92(d,1H),8.56(s,1H),8.32(d,2H),7.41(d,2H),7.26(d,1H),6.72-6.56(m,3H),6.24(d,1H),5.75(d,1H),5.09(d,1H),4.42-4.39(m,1H),4.06-3.76(m,4H),3.55-3.36(m,5H),2.01-1.89(m,4H),1.50-1.40(m,4H).LC-MSm/z:[M+H]+＝601.
实施例60：N-(4-(4-(5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基哌啶-1-羰基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)氨甲基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为N,N,N-三甲基乙烷-1,2-二胺，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.36(s,1H),10.25-9.68(m,1H),9.17-8.76(m,1H),8.53(s,1H),8.34-8.31(m,1H),8.29(s,1H),8.27-8.21(m,1H),7.34(d,1H),7.28(s,1H),7.26-7.19(m,1H),7.14(d,1H),6.96-6.60(m,1H),6.30-6.23(m,1H),5.80-5.73(m,1H),4.59-4.19(m,1H),4.16-3.96(m,2H),3.95-3.63(m,1H),3.21-2.88(m,6H),2.82-2.56(m,7H),2.21-1.88(m,3H),1.59-1.43(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝602.
实施例61：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-甲氧基乙基)氨甲基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为2-甲氧基-N-甲基丁胺，制得标题化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:12.38(s,1H),9.38(s,1H),8.93(s,1H),8.55(s,1H),8.35-8.30(m,3H),7.40-7.13(m,4H),6.51-6.42(m,1H),6.28(d,J＝9.9Hz,1H),5.81(d,J＝6.9Hz,1H),4.14-4.01(m,2H),3.51(t,2H),3.39-3.24(m,4H),3.21-3.03(m,2H),2.93(t,2H),2.74(s,3H),2.09-1.94(m,2H),1.60-1.44(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝589.
实施例62：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(3,3-二氟氮丙啶-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为3,3-二氟三甲叉亚胺盐酸盐，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),9.53(s,1H),8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.35-8.33(dd,J＝4.5Hz,1.5Hz,1H),8.30(s,1H),7.37(t,2H),7.26(t,1H),6.88(d,J＝6Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),6.57-6.49(m,1H),6.28-6.22(dd,J＝18Hz,1.8Hz,1H),5.77-5.74(dd,J＝12Hz,1.8Hz,1H),4.43(s,1H),4.28(t,4H),4.15-4.02(m,1H),3.75(s,1H),3.20-2.94(m,2H),2.13-1.90(m,2H),1.61-1.44(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝593。
实施例63：(E)-N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酰胺
制备方法类似于实施例56的制备方法，不同的是将原料5-硝基-2-吡啶甲酰氯替换为3-氟-4-硝基苯甲酰氯，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.64-12.26(brs,1H),10.02(s,1H),9.17-8.73(brs,1H),8.57(s,1H),8.34(dd,1H),8.31(s,1H),8.14(t,1H),7.42(d,1H),7.33(d,1H),7.30-7.20(m,2H),6.82-6.74(m,1H),6.49(d,1H),4.53-4.31(m,1H),4.18-3.96(m,1H),3.82-3.62(m,2H),3.15-2.98(m,3H),2.24-2.13(m,6H),2.11-1.90(m,2H),1.64-1.41(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝577.
实施例64：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为1-环丙基哌嗪，制得标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),9.13(s,1H),9.15-8.85(m,1H),8.56(d,1H),8.34-8.33(m,2H),8.04(d,1H),7.40(d,1H),7.25-7.12(m,3H),6.67-6.64(m,1H),6.30(dd,1H),5.81-5.76(m,1H),4.42-3.71(m,3H),3.25-3.15(m,2H),2.82-2.77(m,8H),2.03-1.99(m,2H),1.73-1.51(m,3H),0.45-0.44(m,2H),0.34-0.33(m,2H).LC-MSm/z:[M+H]+＝626.
实施例65：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(3-吗啉代丙氧基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为3-(4-吗啉)-1-丙醇，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.31(s,1H),9.17-8.74(m,1H),8.56(d,1H),8.37-8.32(m,1H),8.31(s,1H),8.08(d,1H),7.41(d,1H),7.30-7.20(m,1H),7.08(s,1H),6.97(d,1H),6.75-6.65(m,1H),6.29-6.22(m,1H),5.78-5.74(m,1H),4.55-4.25(m,1H),4.13(t,2H),4.10-3.97(m,1H),3.89-3.66(m,1H),3.63-2.49(m,5H),2.47-2.24(m,6H),2.16-1.83(m,5H),1.64-1.39(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝645.
实施例66：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.50g,8.06mmol)溶于30mL乙腈中，加入三氟甲磺酸三氟乙酯(2.25g,9.68mmol)，碳酸铯(3.94g,12.10mmol)，室温搅拌3小时。反应完全后，过滤，滤液减压蒸除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝269.
步骤2：1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪的制备
将4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.44g,5.37mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.67g,32.2mmol)，室温下反应1小时。反应完全后，减压蒸除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝169.
步骤3：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为1-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.15(s,1H),9.12-8.75(m,1H),8.55(d,1H),8.33(dd,1H),8.31(s,1H),8.04(d,1H),7.40(d,1H),7.30-7.21(m,1H),7.20-7.16(m,1H),7.14(dd,1H),6.71-6.62(m,1H),6.30-6.23(m,1H),5.81-5.75(m,1H),4.52-4.28(m,1H),4.17-3.97(m,1H),3.87-3.58(m,1H),3.31-3.21(m,4H),2.90-2.81(m,8H),2.12-1.91(m,2H),1.61-1.45(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝668.
实施例67：N-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨-4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，5.80mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.50g，11.6mmol)、氮杂环丁烷(500mg，8.70mmol)，滴2滴醋酸，室温搅拌。反应结束后，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL)萃取，干燥，减压浓缩，得标题化合物，直接用于下一步。LC-MS m/z:[M+H]+＝215.
步骤2：(氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基乙胺的制备
将(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.30g，6.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(4.10g，36.0mmol)，室温搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩，饱和碳酸氢钠(20mL)调pH至中性，二氯甲烷(50mL)萃取，经干燥、减压浓缩得标题化合物，直接用于下一步，LC-MS m/z:[M+H]+＝115.
步骤3：N-2-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基)(甲基)氨-4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为(氮杂环丁烷-1-基)-N-甲基乙胺，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),10.59-9.60(m,1H),9.13-8.69(m,1H),8.56(d,J＝3.2Hz,1H),8.35-8.13(m,3H),7.43-7.13(m,5H),6.32(d,J＝10.8Hz,1H),5.85-5.75(m,1H),4.51-4.30(m,2H),4.16-3.88(m,7H),3.23-2.93(m,5H),2.68(s,3H),2.21(s,1H),2.10-1.95(m,2H),1.61-1.44(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝614.
实施例68：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-((2-(二乙氨基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为N,N-二乙基-N'-甲基乙二胺，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),9.94-9.69(m,2H),8.56(d,1H),8.34(d,1H),8.31(s,1H),8.19-8.06(m,1H),7.40(d,1H),7.29(s,1H),7.28-7.21(m,1H),7.16(d,1H),7.11-6.96(m,1H),6.35-6.25(m,1H),5.82-5.74(m,1H),4.56-4.23(m,1H),4.16-3.96(m,1H),3.87-3.64(m,1H),3.25-3.16(m,2H),3.15-2.87(m,6H),2.65-2.58(m,3H),2.12-1.88(m,2H),1.61-1.42(m,2H),1.29-1.21(m,2H),1.21-1.08(m,6H).LC-MS m/z:[M+H]+＝630.
实施例69：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺
步骤1：(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.20g,6.94mmol)溶于20mL二氯甲烷中，加入吡咯烷(0.740g,10.40mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(2.94g,13.9mmol)及两滴醋酸催化，室温搅拌4小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝229.
步骤2：N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙基-1-胺的制备
将(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g,4.52mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(3.09g,27.1mmol)，室温下反应1小时。反应完全后，减压蒸除溶剂得到标题化合物。LC-MS m/z:[M+H]+＝129.
步骤3：N-(4-(4-((5-氯-4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-(甲基(2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酰胺的制备
制备方法类似于实施例24的制备方法，不同的是将原料6-氟吲哚替换为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，且将原料N-甲基哌嗪替换为N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙基-1-胺，制得标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.22(brs,1H),9.78(s,1H),8.57(d,1H),8.35(d,1H),8.31(s,1H),8.17(d,1H),7.42(d,1H),7.30(s,1H),7.28-7.21(m,1H),7.17(d,1H),7.07(dd,1H),6.33-6.25(m,1H),5.81-5.76(m,1H),4.54-4.31(m,1H),4.16-3.98(m,1H),3.86-3.63(m,1H),3.54-3.42(m,2H),3.28-3.13(m,4H),3.10-2.92(m,3H),2.64-2.57(m,3H),2.13-1.84(m,7H),1.64-1.42(m,2H).LC-MS m/z:[M+H]+＝628.
实验例1化合物体外激酶活性评价
1.实验材料
1.1试剂：
CDK1/CyclinB，购自Millipore，商品目录号14-450k，批号25729U；
CDK2/CycA2，购自Carna，商品目录号04-103，批号06CBS-3024；
CDK4/CycD3，购自Carna，商品目录号04-105，批号14CBS-0306C；
CDK6/cycD3，购自Carna，商品目录号04-107，批号09CBS-0622K；
CDK7/CyclinH/MAT1，购自Millipore，商品目录号14-476M，批号WAB0365-A；
CDK9/cyclinT1，购自Millipore，商品目录号14-685K，批号2476163-A；
CTD3peptide，购自L Biochem，商品目录号346885；
Peptide FAM-P8，购自GL Biochem，商品目录号112396，批号P100804-XZ112396；
Peptide FAM-P18，购自GL Biochem，购自114202，批号P080319-XY114202；
ATP，购自Sigma，商品目录号A7699-1G，CAS号987-65-5；
DMSO，购自Sigma，商品目录号D2650，批号474382；
EDTA，购自Sigma，商品目录号E5134,CAS No.60-00-4；
Staurosporine，购自Sigma，商品目录号S4400-1MG，批号046K4080。
1.2化合物
对照化合物为WO 2014063068(PCT/US2013/065708)中公开的下式代表的化合物I-23(即THZ1)，
参照WO 2014063068中描述的方法制备该化合物并通过氢谱和质谱鉴定。
化合物准备：以上实施例制备的本发明的化合物及对照化合物，每个化合物用DMSO配制成10mM后，依次3倍稀释为10000.00nM、3333.33nM、1111.1nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nM、0.51nM。
1.3仪器
LabChip EZ Reader，购自于美国Caliper公司。
2.实验方法
1)准备1×激酶基础缓冲液和终止缓冲液
A.1×激酶基础缓冲液(对于CDK1、CDK2和CDK6)
50mM HEPES、pH 7.5，0.0015％Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT。
B.1×激酶基础缓冲液(对于CDK4、CDK7和CDK9)
20mM HEPES、pH 7.5，0.01％Triton X-100，10mM MgCl2，2mM DTT。
C.终止缓冲液
100mM HEPES、pH7.5，0.015％Brij-35，0.2％Coating Reagent#3，50mM EDTA。
2)准备化合物
A.配制化合物的10mM储备液。
B.准备50×化合物溶液。化合物从500μM开始，用DMSO依次3倍稀释，共10个浓度。
C.在同一块96孔板的2个空的孔中各加入100μL 100％DMSO作为无化合物和无激酶对照。标记此96孔板为来源板。
D.准备中间板
从来源板中转移10μL化合物到新的96孔板中，作为中间板。在中间板每孔中加入90μL 1×激酶缓冲液。振荡混匀10min。
3)准备实验板
A.从96孔中间板中，每孔转移5μl到384孔板中，2复孔。例如，96孔中间板的A1孔中的溶液，转移至384孔实验板的A1和A2孔中，96孔中间板的A2孔中的溶液，转移至384孔实验板的A3和A4孔中，以此类推。
4)激酶反应
A.准备2.5×激酶溶液
将激酶分别加入到1×基础缓冲液中。
B.准备2.5×多肽溶液
将FAM标记的多肽和ATP加到1×基础缓冲液中。
C.实验板中已含5μl化合物(10％DMSO)。
D.转移2.5×激酶溶液到实验板中。
加10μL 2.5×激酶溶液到384孔实验板的各孔中。
E.室温孵育10min。
F.转移2.5×多肽溶液到实验板中
加10μL 2.5×多肽溶液到384孔实验板的各孔中。
G.激酶反应和终止
在28℃条件下孵育特定的一段时间。加入25μl终止缓冲液终止反应。
5)Caliper仪器读数
在Caliper仪器上读取数据。
6)拟合曲线
A.从Caliper程序中获得转化值数据。
B.将转化值转换成抑制率。
抑制率％＝(最大转化值–实际转化值)/(最大转化值–最小转化值)×100，其中“最大转化值”代表有激酶无化合物的DMSO溶媒对照，“最小转化值”代表无激酶无化合物对照
C.采用Xlfit excel add-in 4.3.1数据处理软件计算IC50值。计算公式：Y＝Bottom+(Top–Bottom)/(1+LogIC50/X)×HillSlope)，其中，Bottom为最低抑制率，Top为最高抑制率，X为药物浓度，HillSlope为拟合曲线希尔参数。IC50结果见表1。
表1
从以上实验结果可以看出，本发明的化合物对CDK7激酶具有好的抑制活性，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂。
实验例2化合物体外细胞活性评价
1.实验材料
受试化合物：以上实施例制备的本发明的化合物及对照化合物THZ1，每个化合物用DMSO配制成2mM，然后依次3倍稀释为10000.00nM、3333.33nM、1111.1nM、370.37nM、123.46nM、41.15nM、13.72nM、4.57nM、1.52nM。
细胞株：人小细胞肺癌细胞株NCI-H446以及人乳腺癌细胞株MDA-MB-468，购于美国典型培养物保藏中心(ATCC)。
2.实验方法
2.1细胞培养：
细胞复苏：将细胞置于37摄氏度水浴中溶解，然后转移到15mL已预热的培养基中，1000rpm离心5分钟，弃去培养基，用15mL新鲜培养基重悬细胞，转移至培养瓶中，置于37摄氏度，5％CO2的培养箱中培养，24小时后细胞更换新鲜培养基。
细胞传代：将上述复苏的细胞转移到50mL无菌离心管中，1000rpm离心5分钟，弃去培养基，取分散均匀的细胞计数，调整合适的细胞浓度到15mL新鲜培养基，加入到培养瓶中，置于37摄氏度，5％CO2的培养箱中培养。
2.2实验步骤：
(1)细胞在培养瓶中生长至适宜密度后，使用新鲜培养基重悬，并计数。对于贴壁细胞H446，用胰蛋白酶消化后，测试细胞密度。适当稀释细胞，调整到适宜铺板的细胞密度。于96孔板中每孔接种100μl的细胞，置于37度，5％CO2的培养箱中培养24小时；
(2)24小时后先将化合物用DMSO稀释至测试浓度的200倍，然后用培养基将化合物稀释至所需浓度的2倍，最终取100μl的化合物加入到96孔板中，将细胞置于37℃，5％CO2的培养箱中培养72小时；
(3)72小时后向待测孔加入50μL CellTiter-Glo试剂，轻轻摇匀，将96孔板在室温下放置10分钟。
在酶标测试仪上读取荧光读数，并计算细胞抑制率(cell inhibition(％))，计算公式为cell inhibition(％)＝100-[(Com-Min)/(Max-Min)×100]，其中Max为溶媒对照组的读数，Min为无细胞对照组的读数，Com为化合物处理组的读数，数据经GraphPad处理，拟合得IC50，实验结果见表2。(注：MDA-MB-468细胞培养在无CO2孵育箱)
表2
“-”表示未测
从以上实验可以看出，本发明的化合物对NCI-H446和MDA-MB-468细胞均表现出了良好的抑制活性，非常有希望成为小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的治疗剂。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种通式I所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
其中，
X1、X2分别独立地选自N和CH；
R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基；
R2选自氢、烷基和环烷基；
R4选自氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的氢、羟基、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基磺酰基、烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、烯基酰基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基或烷基酰基氨基烷基取代；
R5选自烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基，其中所述的烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基取代；或者
R4和R5与它们所连接的基团一起形成杂环基，所述的杂环基可以被一个或多个氧代基团、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基酰基、烯基酰基氨基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代；
环A选自基团和其中所述基团可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基和任选取代的环烷基取代；
m为1、2、3、或4；
n为0、1、2、3、4或5；且
条件是X1为CH时，R4不为氢或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R4选自氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷基氧基、C3-6杂环烷基氧基、C3-6环烷基C1-3烷氧基、C3-6杂环基C1-3烷氧基、C3-6环烷基C1-3烷基、C3-6杂环基C1-3烷基、单C1-3烷基氨基、双C1-3烷基氨基、C3-6环烷基氨基、C3-6杂环基氨基、C3-6环烷基、C3-6杂环基、C6-12芳基和C5-12杂芳基，其中所述的氢、卤素、羟基、硝基、羧基、氰基、氨基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、环烷基烷基、杂环基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、环烷基氨基、杂环基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C1-6烷基C3-10杂环基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、C2-10烯基酰基、单C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、双C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基或C1-6烷基酰基氨基C1-6烷基取代；
R5选自烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基，所述的烯基酰基、烷基氨基烯基酰基、烯基磺酰基、炔基酰基和炔基磺酰基可被一个或多个卤素、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、任选取代的C3-10环烷基、任选取代的C3-10杂环基和任选取代的C5-18杂芳基取代；或者
R4和R5与它们所连接的基团一起形成杂环基，所述的杂环基为融合的包含一个或多个N、O或S杂原子的二元杂环基，且所述杂环基可以被一个或多个氧代基团、烷基、环烷基、杂环烷基、烷氧基、烷基氨基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、烷基酰基、烯基酰基氨基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、烷氨基酰基、磺酰基、亚磺酰基、巯基、芳基或杂芳基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中环A选自基团和其中所述基团可以被一个或多个卤素、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和任选取代的C3-10环烷基取代。
4.根据权利要求1所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述式I具有如下式II的结构:
其中X1选自N和CH；
R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基和环烷基；
R2选自氢、烷基和环烷基；
R6选自氢、卤素、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、羧基、氰基、硝基、烷基、卤代烷基和环烷基；
R7选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷基磺酰基、烷基、环烷基、杂环基、烷基杂环基、烷氧基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、羧基烷基、氰基烷基、硝基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、烷氧基烷基、单烷基氨基、双烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基、氨基酰基、烯基酰基、单烷基氨基烯基酰基、双烷基氨基烯基酰基、氨基酰基、单烷基氨基酰基、双烷基氨基酰基、烷基酰基氨基和烷基酰基氨基烷基；和
p为0或1。
5.根据权利要求1-4之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R1、R3分别独立地选自氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基和C3-10环烷基。
6.根据权利要求1-5之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R2选自氢、C1-6烷基和C3-10环烷基。
7.根据权利要求4-6之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中R6选自氢、卤素、羟基、氨基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-10环烷基；和
R7选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环基、C1-6烷基C3-10杂环基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、硝基C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6杂环烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基、C1-6烷氧基酰基、C1-6烷基酰基氧基、氨基酰基、C2-10烯基酰基、单C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、双C1-6烷基氨基C2-10烯基酰基、氨基酰基、单C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基酰基、C1-6烷基酰基氨基或C1-6烷基酰基氨基C1-6烷基。
8.根据权利要求1所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中所述化合物为选自以下的化合物：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、前药和可药用载体。
10.权利要求1-8之任一项所述的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病或炎性疾病的药物中的应用。
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