CN115093397A - 一种用于治疗肿瘤的化合物、合成方法及应用 - Google Patents
一种用于治疗肿瘤的化合物、合成方法及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115093397A CN115093397A CN202210635435.8A CN202210635435A CN115093397A CN 115093397 A CN115093397 A CN 115093397A CN 202210635435 A CN202210635435 A CN 202210635435A CN 115093397 A CN115093397 A CN 115093397A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- molar ratio
- represented
- dissolving
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 22
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000007821 HATU Substances 0.000 claims description 5
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 pyridine compound Chemical class 0.000 claims description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEAGCADVLQYESC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Br)N=C1 FEAGCADVLQYESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 3
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- GSIBTIUXYYFCPU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(bromomethyl)benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=C(CBr)C=C1 GSIBTIUXYYFCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Br)N=C1 GSKMWMFOQQBVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 abstract description 10
- 102100038111 Cyclin-dependent kinase 12 Human genes 0.000 abstract description 9
- 101000884345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 12 Proteins 0.000 abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005971 DNA damage repair Effects 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108091007743 BRCA1/2 Proteins 0.000 description 1
- 101100327354 Caenorhabditis elegans cdk-12 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710179260 Cyclin-dependent kinase 12 Proteins 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010064218 Poly (ADP-Ribose) Polymerase-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-aminopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(N)CC1 LZRDHSFPLUWYAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及肿瘤治疗技术领域,具体而言,涉及一种用于治疗肿瘤的化合物及其合成方法,其结构通式如式I所示,本发明所制得的式I所示的化合物对人乳腺癌细胞的增长具有突出的抑制作用,另外其对人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞也具有优异的抗增殖活性。而且本发明公开的一种化合物对CDK12的抑制率可达62%以上,从而可抑制癌细胞合成,对于开发抗乳腺癌肿瘤的治疗药物方面,无论是单独治疗还是联合治疗,对乳腺癌的治疗均具有突出的价值。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤治疗技术领域,具体而言,涉及一种用于治疗肿瘤的化合物、合成方法及应用。
背景技术
癌症严重危害着全世界人类健康,每年导致数百万人死亡。在我国,随着近年来人口数量的增加以及环境的变化,恶性肿瘤越发严重,危害着人民健康。随着目前癌症的死亡率增加,该类重大疾病越来越受到重视。随着药物化学、药理学等学科的发展,小分子药物是治疗肿瘤的有效方法之一,抗肿瘤小分子药物近年来被不断发现和报道。
而目前关于乳腺癌的治缺乏有效的靶向药物。具相关报道,细胞周期蛋白依赖性激酶12(cyclin-dependent kinase,CDK12)与DNA损伤修复相关,在维持基因组稳定性的过程中具有重要作用。目前在多种癌症中已检测到CDK12的基因改变,例如乳腺癌、卵巢癌、胃癌,以及前列腺癌等。在TNBC中,抑制CDK12可以下调DDR基因的表达,诱导“BRCAness”。“BRCAness”的乳腺癌,具有BRCA突变肿瘤的分子特征,即肿瘤在未发生BRCA1/2种系突变的情况下存在HR缺陷。CDK12小分子抑制剂与PARP1、CHK、MYC或EWS/FLI抑制剂联用能诱导癌细胞合成致死。综上,无论是单独治疗还是联合治疗,CDK12都是一个有前途的癌症治疗靶点。因此,如何达到对CDK12有效的抑制作用,对于治疗肿瘤疾病尤为重要。
发明内容
本发明的目的在于:解决上述现有技术中的不足,提供一种用于治疗肿瘤尤其是针对乳腺癌的化合物,其结构通式如式I所示:
其合成方法的反应式为:
具体地为:首先,将化合物1溶解于四氢呋喃溶液中,在0℃恒温搅拌下依次加入HOBt,EDCI,反应0.5h。随后,在上述混合液中加入NMM、NH3·H2O,进行酰胺缩合生成中间体2。将中间体2溶解于DMF溶液中,依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯和DIEA,得到中间体3。中间体3溶解于二氯甲烷和三氟乙酸中,脱除保护基得到相应的中间体酸。将1-Boc-4-氨基哌啶(4)溶解于NMP溶液中,随后加入DIEA溶液,2-溴-5-三氟甲基嘧啶,在100-150℃恒温搅拌下反应3-6h后生成化合物5。将纯品5溶解于二氯甲烷和三氟乙酸中,脱除Boc保护基得到相应的中间体胺。最后将化合物3制成的中间体酸溶于DMF溶液中,冰浴条件下加入HATU,DIEA和中间体胺的DMF溶液,常温搅拌反应4h生成化合物I,通过PTLC板分离得到纯品,用二氯甲烷和甲醇展开。
进一步的,步骤(1)中,式1所示化合物1与HOBt的摩尔比为1:1-2,所述式1所示化合物1与EDCI的摩尔比为1:1-2,式1所示化合物1与NMM的摩尔比为1:1-2,式1所示化合物1与NH3·H2O的摩尔比为1:10-20;反应时间为0.5-1h。
进一步的,步骤(2)中,式2所示的中间体2与4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1-2;式2所示的中间体2与DIEA或Cs2CO3的摩尔比为1:1-2;步骤(2)中,式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中,加入KI,式2所示的中间体2与KI的摩尔比为1:0.1-0.5。
进一步的,步骤(3)中,式4所示的中间体4与嘧啶或吡啶类化合物的摩尔比为1-2:1;式4所示的中间体4与DIEA的摩尔比为1:1.5-2.5;在100-150℃恒温搅拌下反应3-6h。
进一步的,步骤(3)中,嘧啶或吡啶类化合物为2-溴-5-三氟甲基嘧啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶。
进一步的,步骤(4)中,DMF与TFA的混合溶液中DCM和TFA的体积比为2:1;式3所示的中间体3与HATU的摩尔比为1:1-2;式3所示的中间体3与DIEA的摩尔比为1:1.5-2.5;常温条件下反应3-6h。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物、水合物或其前药在制备预防和/或治疗乳腺癌、卵巢腺和肺腺癌药物中的应用。
由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
1、本发明公开的一种抗肿瘤化合物,对人乳腺癌细胞的增长具有突出的抑制作用,另外其对人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞也具有优异的抗增殖活性。而且本发明公开的抗肿瘤的化合物对CDK12的抑制率可达62%以上,从而可有效抑制癌细胞合成,对于开发抗乳腺癌肿瘤的治疗药物方面,无论是单独治疗还是联合治疗均具有突出的意义和价值。
2、本发明化合物合成方法的原料广泛,且原料易得,稳定性更好,且本发明的合成方法操作简单、反应条件温和。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1:式2所示的中间体2的合成方法,反应式如下所示:
将式1所示的化合物1(1mmol,1equiv)溶解于四氢呋喃溶液中,在0℃恒温搅拌下依次加入HOBt(1.5mmol,1.5equiv),EDCI(1.5mmol,1.5equiv),反应0.5h。随后,在上述混合液中加入NMM(1mmol,1equiv)以及过量NH3·H2O(10mmol,10equiv),进行酰胺缩合生成式2所示的中间体2。TLC监测反应结束。随后,通过减压蒸馏对反应混合液进行浓缩。最后通过柱色谱法进行纯化,洗脱剂为DCM:MeOH=30:1,收集洗脱液进行浓缩,得到产物,状态为白绿色固体,产率49.8%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):11.24(1H,s),7.68(1H,s),7.53(1H,d,J=8.0Hz),7.45(1H,d,J=7.2Hz),7.41(1H,t,J=2.8Hz),7.17(1H,s),7.11(1H,t,J=8.1Hz),6.90(1H,m).(OYL-FL-200703-1)。
实施例2:式3所示的中间体3的合成方法,反应式如下所示:
将式2所示的中间体2(1mmol,1equiv)溶解于乙腈溶液中,依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(1.1mmol,1.1equiv)、Cs2CO3(1.5mmol,1.5equiv)和少量KI,将上述混合液在80℃下搅拌反应,得到式3所示的中间体3。TLC监测反应。反应结束后,等待温度冷却至室温。随后,减压蒸馏将上述混合液进行浓缩,通过柱色谱法进行纯化,洗脱剂为DCM:MeOH=15:1。收集产物,状态为白色固体,产率59.8%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.82(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,m),7.59(1H,d,J=3.1Hz),7.53(1H,d,J=8.2Hz),7.47(1H,d,J=7.3Hz),7.24(3H,m),7.12(1H,t,J=7.8Hz),6.97(1H,d,J=3.1Hz),5.55(2H,s),1.51(9H,s)。
实施例3:式5所示的中间体5的合成方法,反应式如下所示:
分别将式4所示的化合物4(1.2mmol,1.2equiv)和2-溴-5-三氟甲基嘧啶(1mmol,1equiv)溶解于NMP(3mL)溶液中,再滴加DIEA(2mmol,2equiv)。将上述反应混合溶液加热至100-150℃下搅拌反应4-12h。反应结束后,将反应液冷却至室温。然后加入大量水淬灭反应,并用EA萃取三次。合并有机相,用10%的柠檬酸水溶液洗涤两次,饱和食盐水洗涤一次。收集有机相,用无水Na2SO4干燥。然后将有机相减压蒸馏浓缩得到棕色油状液体,通过快速层析柱纯化(PE:EA=5:1),得到式5所示的中间体化合物5,产率83%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.62(2H,d,J=11.1Hz),8.06(1H,d,J=8.0Hz),4.03-3.86(3H,m),2.97-2.75(2H,m),1.88-1.77(2H,m),1.43-1.28(11H,m)。
实施例4:式I所示的化合物I的合成方法,反应式如下所示:
将式3所示的化合物3(1mmol,1equiv)溶解于3mL的DCM中,反应液置于常温下搅拌。然后缓慢滴加1.5mL的TFA,DCM和TFA的体积比为2:1。常温搅拌反应2h。待反应结束后,反应液经减压蒸馏除去反应溶剂,得到相应的中间体酸。上述同样方法将5(1.2mmol,1.2equiv)制成相应的中间体胺。将化合物3制成的中间体酸溶于DMF溶液(2mL)中,加入HATU(1.2mmol,1.2equiv)。冰浴条件下搅拌30min,加入DIEA(2mmol,2equiv)和胺的DMF溶液。将反应混合液移至常温搅拌反应。TLC监测反应。反应结束后,加入大量水淬灭。乙酸乙酯萃取反应液三次,合并有机相。有机相使用饱和食盐水洗涤两次,然后用水洗涤一次。收集有机相,加入无水Na2SO4干燥。经减压蒸馏,将有机相浓缩,并得到棕黄色油状液体。通过PTLC板分离(二氯甲烷:甲醇=10:1)得到纯品化合物I,产率60.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):8.62(2H,d,J=8.6Hz),8.09(1H,d,J=7.8Hz),7.75(1H,s),7.61(2H,m),7.48(1H,d,J=7.2Hz),7.32(2H,d,J=8.1Hz),7.23(3H,m),7.15(1H,t,J=7.8Hz),6.98(1H,d,J=2.9Hz),5.52(2H,s),4.58-4.16(1H,m),4.10-4.02(1H,m),3.65-3.46(1H,m),3.31-3.00(2H,m),1.98-1.77(2H,m),1.58-1.29(2H,m).
13C NMR(100MHz,DMSO-d6),δ(ppm):170.0,169.2,163.0,156.4,140.1,136.9,135.7,130.7,127.5,127.3,127.2,121.0,119.7,113.4,112.1,102.6,49.2,48.1.
HRMS(ESI)+calculated for C27H25F3N6NaO2,[M+Na]+:m/z 545.1883,found545.1881。
实验例1
式I所示的化合物I的酶抑制活性及细胞抗增殖活性评价,如表1所示:
表1化合物I的酶抑制活性及细胞抗增殖活性评价
由表1数据可知:本发明合物I在1μM使用量情况下,对CDK12的抑制率可达62%;另外其对人乳腺癌细胞、人卵巢腺癌细胞及人肺腺癌细胞均具有优异的抗增殖活性。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的用于治疗肿瘤的化合物,其特征在于,还包括式I所示化合物其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物、水合物或其前药。
4.根据权利要求3所述的化合物的合成方法,其特征在于,
(1).将式1所示化合物1溶解于第一有机溶剂中,然后依次加入HOBt、EDCI,反应一段时间后,在上述混合液中加入NMM、NH3·H2O,进行酰胺缩合生成式2所示的中间体2;
(2).将式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中,然后依次加入4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯和DIEA或Cs2CO3,反应一段时间后,生成式3所示的中间体3;
(3).将式4所示化合物4溶解第三有机溶剂中,随后加入DIEA溶液,嘧啶或吡啶类化合物,反应一段时间3-6h后生成式5所示化合物5。
(4).将式3所示的中间体3溶解于第四有机溶剂中,脱除保护基得到相应的中间体酸;将式5所示化合物5溶解于第五有机溶剂中,脱除保护基得到相应的中间体胺;
(5).将式3所示的中间体3制成的中间体酸溶于DMF与TFA的混合溶液中,将式5所示化合物5制成的中间体胺溶于DMF溶液中,在冰浴条件下将二者混合,同时加入HATU、DIEA,反应一段时间后,即得式I所示化合物。
5.根据权利要求4所述的化合物的合成方法,其特征在于,所述第一有机溶剂、第二有机溶剂、第三有机溶剂、第四有机溶剂及第五有机溶剂包括:四氢呋喃、DMF、NMP、二氯甲烷和三氟乙酸、乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的化合物的合成方法,其特征在于,步骤(1)中,式1所示化合物1与HOBt的摩尔比为1:1-2,所述式1所示化合物1与EDCI的摩尔比为1:1-2,式1所示化合物1与NMM的摩尔比为1:1-2,式1所示化合物1与NH3·H2O的摩尔比为1:10-20;反应时间为0.5-1h。
7.根据权利要求4所述的化合物的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,式2所示的中间体2与4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯的摩尔比为1:1-2;式2所示的中间体2与DIEA或Cs2CO3的摩尔比为1:1-2;步骤(2)中,式2所示的中间体2溶解于第二有机溶剂中,加入KI,式2所示的中间体2与KI的摩尔比为1:0.1-0.5。
8.根据权利要求4所述的化合物的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,式4所示的中间体4与嘧啶或吡啶类化合物的摩尔比为1-2:1;式4所示的中间体4与DIEA的摩尔比为1:1.5-2.5;在100-150℃恒温搅拌下反应3-6h;步骤(3)中,嘧啶或吡啶类化合物为2-溴-5-三氟甲基嘧啶或2-溴-5-三氟甲基吡啶。
9.根据权利要求4所述的化合物的合成方法,其特征在于,步骤(4)中,DMF与TFA的混合溶液中DCM和TFA的体积比为2:1;式3所示的中间体3与HATU的摩尔比为1:1-2;式3所示的中间体3与DIEA的摩尔比为1:1.5-2.5;常温条件下反应3-6h。
10.一种根据权利要求1-2任意一项所述的化合物在制备预防和/或治疗乳腺癌、卵巢腺和肺腺癌药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210635435.8A CN115093397B (zh) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | 一种用于治疗肿瘤的化合物、合成方法及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202210635435.8A CN115093397B (zh) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | 一种用于治疗肿瘤的化合物、合成方法及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115093397A true CN115093397A (zh) | 2022-09-23 |
CN115093397B CN115093397B (zh) | 2023-09-05 |
Family
ID=83289244
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210635435.8A Active CN115093397B (zh) | 2022-06-07 | 2022-06-07 | 一种用于治疗肿瘤的化合物、合成方法及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115093397B (zh) |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015058163A2 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
CN106810536A (zh) * | 2015-11-30 | 2017-06-09 | 甘李药业股份有限公司 | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 |
CN108276382A (zh) * | 2017-01-06 | 2018-07-13 | 南京圣和药业股份有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其应用 |
CN108794452A (zh) * | 2017-05-05 | 2018-11-13 | 上海时莱生物技术有限公司 | 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 |
WO2019035866A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING THE TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX |
CN113563275A (zh) * | 2021-07-27 | 2021-10-29 | 中国药科大学 | 一种选择性靶向cdk9的氨基嘧啶类衍生物的制备及其应用 |
CN113773257A (zh) * | 2015-06-04 | 2021-12-10 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物 |
CN114249712A (zh) * | 2020-09-24 | 2022-03-29 | 广州费米子科技有限责任公司 | 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途 |
-
2022
- 2022-06-07 CN CN202210635435.8A patent/CN115093397B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015058163A2 (en) * | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
CN113773257A (zh) * | 2015-06-04 | 2021-12-10 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用作cdk抑制剂的经过取代的杂环衍生物 |
CN106810536A (zh) * | 2015-11-30 | 2017-06-09 | 甘李药业股份有限公司 | 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途 |
CN108276382A (zh) * | 2017-01-06 | 2018-07-13 | 南京圣和药业股份有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂及其应用 |
CN108794452A (zh) * | 2017-05-05 | 2018-11-13 | 上海时莱生物技术有限公司 | 具有激酶抑制活性的化合物、其制备方法和用途 |
WO2019035866A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | The Brigham & Women's Hospital, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING THE TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX |
CN114249712A (zh) * | 2020-09-24 | 2022-03-29 | 广州费米子科技有限责任公司 | 嘧啶基衍生物、其制备方法及其用途 |
CN113563275A (zh) * | 2021-07-27 | 2021-10-29 | 中国药科大学 | 一种选择性靶向cdk9的氨基嘧啶类衍生物的制备及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN115093397B (zh) | 2023-09-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106187882A (zh) | 制备化合物的方法及其合成中间体 | |
CA2695193A1 (en) | Process for the synthesis of e1 activating enzyme inhibitors | |
CN107383004B (zh) | 2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用 | |
CN112300196A (zh) | 一类哌啶稠环类化合物、制备方法和用途 | |
CN108689982B (zh) | 一种具有α,β-不饱和酮结构片段的香豆素衍生物及其制备方法和用途 | |
CN112279838B (zh) | 一种吡咯替尼的制备方法 | |
CN110804059B (zh) | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 | |
JP2019147763A (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
CN115093397B (zh) | 一种用于治疗肿瘤的化合物、合成方法及应用 | |
CN105985349B (zh) | 七元环小檗碱类似物及其药物组合物、制备方法和用途 | |
CN107778271B (zh) | 抗癌化合物cx1409的合成方法 | |
CN106957296B (zh) | 5-((烷氧基亚甲基)氨基)噻吩基-2-甲酰基)-l-谷氨酸二烃基酯及其制备方法 | |
CN113045575B (zh) | 一种化合物的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
CN111943959A (zh) | 一种jak抑制剂的合成方法 | |
CN114573604B (zh) | 一类基于喹诺酮的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途 | |
CN114213339B (zh) | 一种表皮细胞生长因子受体突变抑制剂的制备方法 | |
CN110903341B (zh) | 黄体酮骈吡嗪酰胺化合物及其制备方法与抗癌应用 | |
CN111620881B (zh) | 拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用 | |
CN114560859B (zh) | 一种吲哚并喹啉衍生物及其制备方法和应用 | |
JP7279134B2 (ja) | プロリンアミド化合物の製造方法 | |
CN113024454B (zh) | 一种布格替尼中间体的合成方法 | |
CN114787166B (zh) | 噻吩并[2,3-c]哒嗪-4(1H)-酮类化合物的晶型及其制备方法和应用 | |
CN112079836B (zh) | 三唑并嘧啶类化合物及其盐、组合物和应用 | |
CN110172062B (zh) | 一种单氟代螺环化合物的合成方法及其中间体 | |
CN117050085A (zh) | 芳基取代的8-氨基咪唑并吡嗪类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |