CN110621667A - 嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的嘧啶衍生物，其中(R1)n、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及Ar1系如本说明书中所描述，及其藉由调节包含肿瘤中免疫系统的再活化的免疫反应来治疗癌症的用途。本发明亦涉及新颖的式(III)的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物及其作为药剂的用途、其制备方法、其医药学上可接受的盐及其作为药剂的用途、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物且尤其涉及其作为前列腺素2受体EP2及/或EP4的调节剂的用途。

Description

嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及式(I)的嘧啶衍生物及其藉由调节包含肿瘤中免疫系统的再活化的免疫反应来治疗癌症的用途。本发明亦涉及新颖的式(III)的嘧啶衍生物及其作为药剂的用途。本发明亦涉及包括所述化合物的制备方法、含有一或多种式(I)/式(III)的化合物的医药组合物及其作为PGE2受体EP2(别名PTGER2，别名PGE2受体EP2亚型)及/或EP4(别名PTGER4，别名EP4R，别名PGE2受体EP4亚型)调节剂的用途的相关方面。式(I)/式(III)的化合物可尤其用作单一药剂或与一或多种治疗剂及/或化学疗法及/或放射疗法及/或免疫疗法组合，用于预防/防治或治疗癌症；尤其预防/防治或治疗黑素瘤；肺癌；膀胱癌；肾癌；胃肠道癌症；子宫内膜癌；卵巢癌；子宫颈癌；及神经母细胞瘤。
【先前技术】
前列腺素E2(PGE2)为可引发与炎症及癌症相关的广泛范围的生物作用的生物活性脂质。PGE2属于脂质之前列腺素家族。环加氧酶(COX)为称为前列腺素的生物介体的合成中的速率限制酶，前列腺素由前列腺素PGD2、PGE2、PGF2α、前列环素PGI2及血栓素TXA2组成。前列腺素经由七种跨膜G蛋白偶合受体(GPCR)的活化来发挥作用，特定言之，EP1、EP2、EP3及EP4为PGE2的受体。由PGE2进行的EP2及EP4的活化可刺激腺苷酸环化酶，引起细胞质cAMP含量升高，从而经由其原型效应子蛋白质激酶A起始多个下游事件。此外，PGE2亦能够经由PI3K/AKT及Ras-MAPK/ERK信号传导来进行信号传导。
癌症为全世界死亡的主要原因。肿瘤由异常增殖恶性癌细胞组成，亦由功能支持微环境组成。此肿瘤微环境由细胞、细胞外基质组分及信号传导分子的复合数组组成且藉由改变的基质与肿瘤细胞之间的通信建立。随着肿瘤尺寸扩大，其引发不同因子产生，这些因子可帮助肿瘤生长，诸如血管生成因子(促进血管向内生长)，或可帮助避开宿主免疫反应袭击。PGE2为肿瘤中产生的此类免疫调节因子。
确定COX2主要经由PGE2促进肿瘤整体生长且上调且与高百分比的常见癌症，尤其结肠直肠癌、胃癌、食道癌、胰脏癌、乳癌及卵巢癌中的临床结果相关。高COX-2及PGE2表达量与赘生性转型、细胞生长、血管生成、侵袭性、癌转移及免疫逃避相关。
有关COX2经过表达且在胃肠道(GI)癌症(尤其包括食道癌、胃癌及结肠直肠癌)中的癌发生中起重要作用的发现结果产生以下实情：COX抑制剂(昔布(Coxibs))(包括塞内昔布(Celecoxib))及其他非类固醇消炎药(NSAID)(包括阿司匹林(aspirin))属于当今研发过程中研究最多的癌症化学预防剂(关于综述，参见例如Wang R等人,Curr PharmDes.2013；19(1):115-25；Garcia Rodriguez LA等人,Recent Results Cancer Res.2013；191:67-93，Sahin IH等人,Cancer Lett.2014年4月10日；345(2):249-57；Drew DA等人,Nat Rev Cancer 2016,16:173；Brotons C等人,Am J Cardiovasc Drugs.2015年4月；15(2):113)。
除COX2及PGE2以外，EP受体，尤其EP2及EP4亦在多种类型的癌症，尤其胃肠道(GI)癌及胰脏癌中异常过表达。此外，PGE2及/或EP2及/或EP4的过表达与一些癌症类型的疾病进程相关，诸如食道鳞状细胞癌(Kuo KT等人,Ann Surg Onc 2009；16(2),352-60)；肺鳞状细胞癌(Alaa M等人,Int J Oncol 2009,34(3)；805-12)；前列腺癌(Miyata Y等人,Urology 2013,81(1):136-42；Badawi AF and Badr MZ Int J Cancer.2003,103(1):84-90)；头部及颈部鳞状细胞癌(Gallo O等人,Hum Pathol.2002,33(7):708-14)。
根据用昔布进行的研究，在小鼠中，COX1、COX2、微粒体前列腺素E合成酶1(mPTGES1)、EP2或EP4的基因剔除引起不同肿瘤模型中降低的肿瘤发生率及进程。相反，转殖基因小鼠中COX2或mPTGES1的过表达引起增加的肿瘤发生率及肿瘤负荷(关于综述，参见Nakanishi M.及Rosenberg D.W.,Seminars in Immunopathology 2013,35:123-137；Fischer SM等人Cancer Prev Res(Phila)2011年11月；4(11):1728-35；Fulton AM等人Cancer Res 2006；66(20)；9794-97)。
已在小鼠中进行在不同肿瘤模型中使用EP受体拮抗剂或COX2抑制剂抑制肿瘤生长及进程的若干药理学研究。EP拮抗剂及/或COX2抑制剂尤其减少以下实验模型中的肿瘤生长及转移：结肠直肠癌(例如Yang L等人Cancer Res 2006,66(19),9665-9672；Pozzi A.等人JBC 279(28)；29797-29804)、肺癌(Sharma S等人Cancer Res 2005 65(12),5211-5220)、胃肠道癌症(Oshima H等人Gastroenterology 2011,140(2)；596-607；Fu SL等人world J Gastroenterol 2004,10(13)；1971-1974)、乳癌(Kundu N等人,Breast CancerRes Treat 117,2009；235-242；Ma X等人,OncoImmunology 2013；Xin X等人LabInvestigation 2012,1-14；Markosyan N等人；Breast Cancer Res 2013,15:R75)、前列腺癌(Xu S等人,Cell Biochem Biophys 2014，Terada等人Cancer Res 70(4)2010；1606-1615)、胰脏癌(Al-Wadei HA等人,PLOS One 2012,7(8):e43376；Funahashi H等人,CancerRes 2007,67(15):7068-71)。COX2抑制剂批准用于治疗家族性腺瘤性息肉病(FAP)，其为结肠直肠癌的一种遗传倾向性症候群，但后来因心脏血管副作用而收回。
在机理上，PGE2信号传导主要与肿瘤与基质细胞之间的串扰有关，藉此产生有利于肿瘤生长的微环境。特定言之，经由EP2及EP4进行的PGE2信号传导可例如(i)抑制自然杀手细胞的细胞毒性及细胞激素产生，(ii)使肿瘤相关巨噬细胞朝向促肿瘤M2巨噬细胞的极化偏移(参见例如Nakanishi Y等人Carcinogenesis 2011,32:1333-39)，(iii)调节Treg(调节性T细胞)及MDSC(骨髓衍生的抑制细胞)的活化、扩增及效应功能，该两种细胞为在患者及实验动物模型中的肿瘤中积聚的强效免疫抑制细胞(参见例如Sharma S等人,CancerRes 2005,5(12):5211-20；Sinha P等人Cancer Res 2007,67(9),4507-4513；Obermajer N等人,Blood 2011,118(20):5498-5505)；(iv)下调免疫细胞中的IFN-γ、TNF-αIL-12及IL-2表达，诸如自然杀手细胞、T细胞、树突状细胞及巨噬细胞，破坏此等免疫细胞诱导肿瘤细胞凋亡及限制肿瘤形成的能力(参见例如Bao YS等人,Int Immunopharmacol.2011；11(10):1599-605；Kim JG及Hahn YS,Immunol Invest.2000；29(3):257-69；Demeuere CE等人,Eur J Immunol.1997；27(12):3526-31；Mitsuhashi M等人,J Leukoc Biol.2004；76(2):322-32；Pockaj BA等人,Ann Surg Oncol.2004；11(3):328-39)；(v)抑制T细胞的活化、IL-2易反应性、扩增及细胞毒性，藉此促进局部免疫抑制(参见例如Specht C等人,IntJ Cancer 200191:705-712)；(vi)抑制树突状细胞的成熟、其呈现抗原及产生IL-12的能力，引起细胞毒性T细胞的顿挫性活化(参见例如Ahmadi M等人,Cancer Res 2008,68(18):7250-9；Stolina M等人,J Immunol 2000,164:361-70)；(vii)藉由增强内皮细胞活动性及存活率以及藉由增加VEGF(血管内皮生长因子)的表达来调节肿瘤血管生成(形成用于营养物及氧供应的新血管)(参见例如Zhang Y及Daaka Y,Blood 2011；118(19):5355-64：JainS等人,Cancer Res.2008；68(19):7750-9；Wang及Klein,Molecular Carcinogenesis2007,46:912-923)；(viii)增强肿瘤细胞存活(经由PI3K/AKT及MAPK信号传导)。关于综述，参见例如Kalinski P,J Immunol 2012,188(1),21-28；Obermajer N等人,Oncoimmunology1(5),762-4；Greenhough A等人,carcinogenesis 2009,30(3),377-86；Wang D及DuboisRN,Gut 2006,55,115-122；Harris SG等人Trends Immunol 2002,22,144-150。
已证实昔布可使肿瘤细胞对放射线及化学疗法敏感且已进行或正在进行组合昔布与放射及/或化学疗法的若干临床试验(关于综述，参见例如Ghosh N等人,PharmacolRep.2010 3月-4月；62(2):233-44；Davis TW等人,Am J Clin Oncol.2003,26(4):S58-61；亦参见Higgins JP等人,Cancer Biol Ther 2009,8:1440-49)。
此外，存在一些证据表明昔布与以下之间的加成作用及/或协同作用：表皮成长因子受体(EGFR)抑制剂(参见例如Zhang X等人,Clin Cancer Res.2005,11(17):6261-9；Yamaguchi NH等人,J Gastrointest Oncol.2014,5(1):57-66)；及芳香酶抑制剂(参见例如Generali D等人,Br J Cancer.2014；111(1):46-54；Lustberg MB等人,Clin BreastCancer.2011年8月；11(4):221-7；Falandry C等人,Breast Cancer Res Treat.2009年8月；116(3):501-8；Chow LW等人,J Steroid Biochem Mol Biol.2008,111(1-2):13-7)。
此外，当组合阿司匹林(COX1/2抑制剂)与抗VEGF抗体时，在不同小鼠肿瘤模型中发现加成/协同作用(Motz GT等人；Nat Med 201420(6):607)且此组合当前正处于临床试验研究(NCT02659384)中。
最近，已证实若组合不同免疫治疗方法，则可具有增强的抗肿瘤功效。归因于PGE2的免疫调节特性，因此昔布亦与不同免疫治疗方法组合使用。特定言之，可在以下情况下观测到加成或甚至协同作用：在大鼠神经胶质瘤模型及小鼠间皮瘤或黑素瘤模型中组合昔布与树突状细胞疫苗接种(Zhang H等人,Oncol Res.2013；20(10):447-55；Veltman JD等人,BMC Cancer.2010；10:464；Toomey D等人,Vaccine.2008年6月25日；26(27-28):3540-9)；在小鼠脑瘤中组合昔布与粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)(S等人,IntJ Cancer.2014年6月1日；134(11):2748-53)；在脑瘤中组合昔布与干扰素γ(IFN-γ)(S等人,Cancer Immunol Immunother.2012,61(8):1191-9)；在小鼠乳癌模型中组合昔布与树突状细胞疫苗接种或GM-CSF(Hahn T等人,Int J Cancer.2006,118(9):2220-31)；及在小鼠间皮瘤模型中组合昔布与腺病毒干扰素β(IFN-β)疗法(DeLong P等人,Cancer Res.2003年11月15日；63(22):7845-52)。由此，亦可设想昔布及/或EP2及/或EP4拮抗剂与以下的加成或甚至协同作用：作用于细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)的药剂，诸如抗CTLA-4抗体；抗TIM-3抗体、抗Lag-3抗体；抗TIGIT抗体；或特定言之，作用于计划性细胞死亡蛋白质1(PD1)的药剂，诸如抗PD1或抗PDL1(计划性细胞死亡配位体1)抗体(Yongkui Li等人Oncoimmunology 2016,5(2):e1074374；Zelenay S等人,Cell 2015,162；1-14；WO2013/090552，其指示双重EP2及EP4阻断与作用于PD1的药剂的组合的协同作用)。
腺苷为另一种具有消炎特性的内源性因子，其经由表达于各种细胞类型(包括调节性T细胞(Treg))上的胞外核苷酸酶(CD39及CD73)的活性产生(Mandapathil M等人,JBiol Chem.2010；285(10):7176-86)。免疫细胞亦对腺苷起反应，因为其携带ADO的受体，这些受体主要为A2a/A2b类型(Hoskin DW等人,Int J Oncol 2008,32:527-535)。经由腺苷受体及EP2/EP4受体进行的信号传导会聚在细胞质腺苷酸环化酶上，引起cAMP上调。证实腺苷及PGE2在抑制由调节性T细胞介导的免疫反应方面协作(Mandapathil M等人,J BiolChem.2010；285(36):27571-80；Caiazzo E等人,Biochem Pharmacol.2016；112:72-81)。
因此，本发明的EP2及/或EP4拮抗剂可适于单独或与一或多种治疗剂及/或化学疗法及/或放射疗法及/或免疫疗法组合使用；尤其与化学疗法、放射疗法、EGFR抑制剂、芳香酶抑制剂、抗血管生成药物、腺苷抑制剂、免疫疗法(诸如尤其PD1及/或PDL1阻断)或其他靶向疗法组合；用于预防/防治或治疗癌症，特别用于预防/防治或治疗皮肤癌，包括黑素瘤，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；膀胱癌(bladder cancer)，包括膀胱癌(urinary bladder cancer)、尿道上皮细胞癌；肾癌，包括肾细胞癌、转移性肾细胞癌、转移性肾透明细胞癌；胃肠道癌症，包括结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌及胰脏癌，诸如胰腺癌或胰管癌；子宫内膜癌；卵巢癌；子宫颈癌；神经母细胞瘤；前列腺癌，包括去势耐药性前列腺癌；脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管母细胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；绒膜癌；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；以及病毒诱发的肿瘤。
此外，选择性或双重EP2及/或EP4拮抗剂可适用于若干其他例如对用COX2抑制剂进行的治疗起反应的疾病或病症，其优势在于EP2及/或EP4拮抗剂不应具有在COX2抑制剂情况下发现的潜在心脏血管副作用，这些副作用主要归因于PGI2及TXA2合成的干扰(参见例如Boyd MJ等人,bioorganic and medicinal chemistry letters 21,484,2011)。举例而言，藉由COX抑制剂阻断前列腺素产生为选择用于尤其包括发炎性疼痛及痛经的疼痛的治疗。因此，EP2及/或EP4及/或双重EP2/EP4拮抗剂可用于治疗疼痛，尤其发炎性疼痛。来自EP2基因剔除小鼠的证据表明EP2拮抗剂可用于治疗发炎性痛觉过敏(Reinold H等人,JClin Invest 2005,115(3):673-9)。此外，EP4拮抗剂在发炎性疼痛模型中具有有利的活体内作用(例如Murase A,Eur J Pharmacol 2008；Clark P,J Pharmacol Exp Ther.2008；Maubach KA Br J Pharmacol.2009；Colucci J Bioorg Med Chem Lett.2010，Boyd MJ等人,Bioorg Med Chem Lett 2011，Chn Q等人Br J Phramacol 2010，Nakao K等人,JPharmacol Exp Ther.2007年8月；322(2):686-94)。EP2与EP4拮抗剂的组合给药在小鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型中展示关节炎的显著，但部分抑制(Honda T等人J Exp Med2006,203(2):325-35)。
EP2及/或双重EP2/EP4拮抗剂可用于降低女性生育力，亦即证实其在短尾猿中用作避孕药时可防止怀孕(Peluffo MC等人Hum Reprod 2014)。EP2基因剔除小鼠具有降低的生育力、较小每窝产仔数及减小的卵丘扩增(Matsumoto等人,Biology of reproduction2001,64；1557-65；Hitzaki等人,PNAS 1999,96(18),10501-10506；Tilley SL J ClinInves 1999,103(11):1539-45；Kennedy CR等人,Nat Med 19995(2):217-20)。
亦存在EP2及/或EP4拮抗剂可用于预防或治疗子宫内膜异位的基本原理：例如EP2、EP3及EP4以及COX2在子宫内膜异位细胞株及组织中过表达(例如Santulli P等人JClin Endocrinol Metab 2014,99(3):881-90)；证实拮抗剂治疗可活体外抑制子宫内膜细胞的黏着(Lee J等人Biol Reprod 2013,88(3):77；Lee J等人Fertil Steril 201,93(8):2498-506)；已证实COX2抑制剂可经由EP2降低小鼠中的子宫内膜子宫内膜(Chuang PC等人,Am J Pathol 2010,176(2):850-60)；及已证实拮抗剂治疗可活体外诱导子宫内膜细胞的凋亡(Banu SK等人,MOl endocrinol 2009,23(8)1291-305)。
双重EP2/EP4拮抗剂或选择性EP2拮抗剂与选择性EP4拮抗剂的组合可具有用于自体免疫性病症的潜在用途；例如已证实其在多发性硬化(MS)的小鼠模型中有效(Esaki Y等人PNAS 2010,107(27):12233-8；Schiffmann S等人,Biochem Pharmacol.2014,87(4):625-35；亦参见Kofler DM等人J Clin Invest 2014,124(6):2513-22)。活体外细胞中EP2/EP 4信号传导的活化(Kojima F等人Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009,89:26-33)将双重或选择性EP2及/或EP4拮抗剂与类风湿性关节炎治疗相关联。又，已在来自骨关节炎(OA)患者的滑液及软骨中报导PGE(2)的含量升高且已证实PGE2经由EP4受体刺激骨关节炎软骨细胞中的基质降解(Attur M等人,J Immunol.2008；181(7):5082-8)。
EP4过表达与患者的动脉粥样硬化斑中增强的发炎反应相关(Cipollone F等人,Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005,25(9)；1925-31)，因此指示EP4及/或双重EP2/EP4拮抗剂可用于斑块稳定化作用及预防/防治急性局部缺血症候群。此外，EP4不足可藉由损害巨噬细胞存活率来抑制早期动脉粥样硬化(Babaev VR等人,Cell Metab.2008年12月；8(6):492-501)。
EP2及/或双重EP2/EP4拮抗剂亦适用于治疗肺炎：凋亡细胞的肺内给药显示PGE(2)经由EP2引起白细胞的肺募集的后续损伤及肺炎链球菌的清除，以及增强的活体内IL-10的产生(Medeiros AI等人J Exp Med 2009 206(1):61-8)。
此外，EP2及/或双重EP2/EP4拮抗剂适用于治疗神经变性疾病(关于综述，参见Cimino PJ等人,Curr Med Chem.2008；15(19):1863-9)。EP2受体促进肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)的小鼠模型中的炎症进程(Liang X等人,Ann Neurol 2008,64(3):304-14)；已证实COX2抑制剂在中风、帕金森病(Parkinson disease)及ALS的啮齿动物模型中具有神经保护性(关于综述，参见Liang X等人J Mol Neurosci 2007,33(1):94-9)，在用帕金森病毒剂处理的EP2基因剔除小鼠中观测到降低的神经毒性(Jin J等人,J Neuroinflammation 2007,4:2)，PGE2经由EP2使培养的大鼠细胞中的神经退化恶化(Takadera T等人,Life Sci2006,78(16):1878-83)；若与EP2基因剔除小鼠杂交，则在阿尔茨海默病小鼠模型中观测到降低的淀粉样蛋白负荷(Liang X等人J Neurosci 2005,25(44):10180-7；Keene CD等人,Am J Pathol.2010,177(1):346-54)。EP2剔除小鼠避免神经退化性疾病中CD14依赖性/先天性免疫性介导的神经元损坏(Shie FS等人Glia2005,52(1):70-7)；PGE2经由EP2增加培养的大鼠小神经胶质细胞中的淀粉样蛋白前驱蛋白(APP)表达(Pooler AM等人Neurosci.Lett.2004,362(2):127-30)。EP2拮抗剂限制大脑中由先天性免疫性的活化(LPS的颅内注射)引起的氧化损坏且可用于阿兹海默症或HIV相关痴呆(Montine TJ等人,JNeurochem 2002,83(2):463-70)。在阿尔茨海默病小鼠模型中，可藉由EP4的遗传及药理学抑制来改良认知功能(Hoshino T等人,J Neurochem 2012,120(5):795-805)。
EP2及/或双重EP2/EP4拮抗剂亦可适用于治疗体染色体显性多囊性肾病(ADPKD)：PGE2经由EP2诱导人类肾上皮细胞的囊肿生成；及发现EP2在患者样品中过表达(Elberg G等人,Am J Physiol Renal Physiol 2007,293(5):F1622-32)。
EP4及/或双重EP2/EP4拮抗剂亦可适用于治疗骨质疏松：PGE2主要经由EP4且部分经由EP2刺激骨骼再吸收(Suzawa T等人,Endocrinology.2000年4月；141(4):1554-9)，EP4基因剔除小鼠展示减弱的骨骼再吸收(Miyaura C等人,J Biol Chem 2000,275(26):19819-23)且EP4拮抗剂展示PGE(2)刺激的破骨细胞生成及破骨细胞骨骼再吸收的部分抑制(Tomita M等人,Bone.2002年1月；30(1):159-63)。
WO2008/152093揭示选择性EP2受体调节剂，其包含在位置3处连接至分子的其余部分的吲哚环及无论如何不经直接连接的芳族取代基取代的嘧啶部分。WO2006/044732揭示作为PGD2调节剂的嘧啶化合物，主张其适用于例如治疗过敏性疾病；然而，已在以下实验部分陈述的活体外分析法中测试例如例示化合物CAS 1001913-77-4在EP2与EP4受体上不活化。WO2008/006583揭示作为ALK-5抑制剂的嘧啶衍生物。WO2006/044732及WO2008/039882揭示作为前列腺素D2受体拮抗剂的某些嘧啶衍生物。嘧啶-2-基衍生物揭示于WO2013/020945、WO2012/127032、WO2011/144742、WO2011/022348、WO2009/105220、Bioorg.Med.Chem 2011,21(13)4108-4114及Bioorg.Med.Chem 2011,21(1)66-75中。所主张的其他具有作为抗癌剂的活性的化合物揭示于WO2006/128129、WO2008/008059及Bioorg.Med.Chem 2013,21(2),540-546中。WO2012/149528揭示作为磷酸果糖-激酶的诱导形式的抑制剂的2-甲基-嘧啶衍生物，认为其适用于藉由减少肿瘤生长来治疗癌症，该减少肿瘤生长系藉由降低癌细胞中极高的糖酵解速率来实现。WO2018/013840、WO2013/163190、WO2015/058067及WO2015/058031揭示与DNA修复过程相互作用的某些DNA-PK抑制剂。认为本发明化合物适用于藉由直接调节癌细胞增殖使癌细胞敏感，及增强癌症化学疗法及放射疗法的功效。
发明内容
本发明提供作为前列腺素2受体EP2及/或EP4的调节剂的式(I)、式(II)或式(III)的新颖嘧啶衍生物。某些本发明化合物为EP2与EP4受体的双重拮抗剂。因此，本发明化合物可适用于预防/防治或治疗对EP2受体及/或EP4受体的阻断起反应的疾病，尤其诸如癌症，其中特定方面为藉由调节包含肿瘤中免疫系统的再活化的免疫反应来治疗癌症；以及疼痛，尤其包括发炎性疼痛及痛经；子宫内膜异位；动脉粥样硬化患者中的急性局部缺血症候群；肺炎；神经变性疾病，包括肌肉萎缩性侧索硬化、中风；帕金森病、阿尔茨海默病及HIV相关痴呆；体染色体显性多囊性肾病；及控制女性生育力。
1)本发明的第一方面涉及式(I)化合物
其用于治疗癌症，其中藉由调节包含肿瘤中的免疫系统的再活化的免疫反应来治疗该癌症；
其中该癌症尤其为选自以下的癌症：黑素瘤，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮细胞癌；肾癌，包括肾细胞癌、转移性肾细胞癌、转移性肾透明细胞癌；胃肠道癌症，包括结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌及胰脏癌，诸如胰腺癌或胰管癌；子宫内膜癌；卵巢癌；子宫颈癌；神经母细胞瘤；前列腺癌，包括去势耐药性前列腺癌；脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管胚细胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成年人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌瘤，包括乳头状甲状腺癌瘤；绒膜癌；尤文氏肉瘤；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡堡氏肉瘤；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；及病毒诱导的肿瘤(尤其诸如选自以下的癌症：黑素瘤；肺癌；膀胱癌；肾癌；胃肠道癌症；子宫内膜癌；卵巢癌；子宫颈癌；及神经母细胞瘤)；
其中，该化合物可选地与一或多种化学疗法药剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合使用；
其中在式(I)化合物中：
以下片段中的环(A)：
表示芳族5或6元环或非芳族5或6元环，该环(A)与苯基稠合，其中该环(A)独立地可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子(此类稠合基团尤其为苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、5,6,7,8-四氢-萘基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氢-喹啉基)；
其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二、三或四个可选的取代基(亦即该片段未经取代，或经一、二、三或四个R1取代)，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C2-3)烯基(尤其乙烯基)、(C2-3)炔基(尤其乙炔基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、卤素(尤其氟或氯)、-S-(C1-3)烷基(尤其甲基硫基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基、氧代基或氨基；
R3表示氢、甲基或三氟甲基(尤其氢)；
R4a及R4b独立地表示氢、甲基，或R4a及R4b与其所连接的碳原子共同表示环丙-1,1-二基；
R5a及R5b独立地表示氢、甲基，或R5a及R5b与其所连接的碳原子共同表示环丙-1,1-二基；
Ar1表示
(i)苯基，或5或6元杂芳基(尤其5元杂芳基，尤其噻吩基或噻唑基)；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地经单、双或三取代，其中所述取代基独立地选自
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基-丙-1-基、叔丁基、3-甲基-丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；
(C1-3)氟烷基，其中该(C1-3)氟烷基可选地经羟基取代(尤其三氟甲基、2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟、氯、溴)；
氰基；
(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基未经取代或经氨基单取代(尤其环丙基、1-氨基-环丙基)；
含有环氧原子的(C4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基；
-X1-CO-RO1，其中
■X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
■RO1表示
-OH；
-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；
-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；
-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2(尤其-O-CH2-CH2-N(CH3)2)；或
(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-丙基、(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2H5、-CF2-COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；
-CO-CH2-OH；
2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；
羟基-(C1-4)烷基(尤其羟基甲基、1-羟基-乙基)；
二羟基-(C2-4)烷基(尤其1,2-二羟基乙基)；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷氧基(尤其2-甲氧基-乙氧基)；
-(CH2)r-CO-NRN3RN4，其中r表示整数0或1；且其中RN3及RN4独立地表示氢、(C1-4)烷基、羟基-(C2-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷基或羟基(其中较佳RN3及RN4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NRN3RN4的特定实例为-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-NH(C2H5)、-CH2-CO-NH2、-CO-NH-C2H4-OH、-CO-NH-C2H4-OCH3或-CO-N(CH3)2、-CO-NH-异丙基或-CO-NH-OH)；
-X2-NRN1RN2，其中X2表示-(CH2)m-，其中m表示整数0或1；或X2表示-O-CH2-CH2-*，其中星号指示连接至-NRN1RN2基团的键；且其中
■RN1及RN2独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基、(C3-6)环烷基或(C2-3)氟烷基；
■或RN1独立地表示氢或(C1-4)烷基且RN2独立地表示-CO-H、-CO-(C1-3)烷基、-CO-(C1-3)亚烷基-OH或-CO-O-(C1-3)烷基；
■或RN1及RN2与其所连接的氮共同形成可选地含有一个环氧或环硫原子的4、5或6元饱和环，其中该环未经取代，或经氧代基在环碳原子上单取代，或经氧代基在环硫原子上双取代；
(尤其此类基团-X2-NRN1RN2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、氨基-甲基、甲基氨基-甲基、异丁基氨基-甲基、环丙基氨基-甲基、环丁基氨基-甲基、(2-甲氧基乙基)氨基-甲基、(2,2,2-三氟-乙基)-氨基；或-NH-CO-H、-N(C2H5)-CO-H、-NH-CO-C2H5、-NH-CO-CH2-CH2-OH、-NH-CO-O-CH3、-N(CH3)-CO-O-CH3；或吡咯烷-1-基、2-氧代基-吡咯烷-1-基、1,1-二氧代基-异噻唑烷-2-基、吗啉-4-基、吖丁啶-1-基或哌啶-1-基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基(其中较佳RN5及RN6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NRN5RN6的特定实例为-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5)；
-SO2-RS1，其中RS1表示羟基、(C1-4)烷基(尤其甲基)，或-NRN7RN8，其中RN7及RN8独立地表示氢或(C1-3)烷基(其中较佳RN7及RN8中的至少一者表示氢；且其中此类基团-SO2-RS1的特定实例为-SO2-CH3、-SO2-NH2、-SO2-OH、-SO2-NH-CH3)；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；
-(CH2)q-HET1，其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET1藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-巯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)；
-(CH2)p-HET，其中p表示整数0或1(尤其p为0，亦即HET藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET表示5或6元杂芳基(尤其选自噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基的5元杂芳基)，其中该5或6元杂芳基未经取代，或经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基甲基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基(尤其甲基)，或羟基-(C2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；(尤其此类基团-(CH2)p-HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)；
(ii)或Ar1表示8至10元双环杂芳基(尤其9或10元双环杂芳基；尤其吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、吡咯并吡啶基或咪唑并吡啶基)；其中该8至10元双环杂芳基独立地未经取代、经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)；(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)；(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基)；卤素；氰基；羟基，或-(C0-3)亚烷基-COORO2，其中RO2表示氢或(C1-4)烷基(尤其此类基团-(C0-3)亚烷基-COORO2为-COOH)；(尤其此类8至10元双环杂芳基在未经取代的情况下为1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲唑-5-基、异喹啉-7-基、喹啉-6-基；或若经取代，则为3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)；
(iii)或Ar1表示结构(Ar-III)的基团：
其中环(B)表示与苯基稠合的非芳族5或6元环，其中环(B)包含一个或两个独立地选自氮及氧的杂原子(尤其此类基团(Ar-III)为2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1H-吲唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢苯并[d]异噁唑基、2,3-二氢-异吲哚基、2,3-二氢-苯并噁唑基、1,2,3,4-四氢-喹唑啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基或1,2,3,4-四氢-酞嗪基)；其中该环(B)独立地未经取代、经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自氧代基、(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基)及-(C0-3)亚烷基-COORO3，其中RO3表示氢或(C1-3)烷基(尤其此类基团(Ar-III)为2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基或1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基)。
在子实施例中，Ar1尤其表示
●苯基，或5或6元杂芳基；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地经单、双或三取代(尤其经双取代)，
其中所述取代基中之一者选自含有环氧原子的(C4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代；羟基；-X1-CO-RO1；2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；羟基-(C2-4)烷氧基；-(CH2)r-CO-NRN3RN4；-NH-CO-NRN5RN6；-SO2-RS1；-(CH2)q-HET1；-(CH2)p-HET；
且所述取代基中的另一者(若存在)系独立地选自(C1-6)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基未经取代或经氨基单取代；(C3-6)环烷基-氧基；羟基；羟基-(C1-4)烷基；二羟基-(C2-4)烷基；羟基-(C2-4)烷氧基；(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷氧基；-X2-NRN1RN2；-S-RS2；
其中以上基团及取代基如实施例1)中所定义。
●或Ar1表示如实施例1)中所定义的8至10元双环杂芳基；其中该8至10元双环杂芳基独立地未经取代、经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；羟基，或-(C0-3)亚烷基-COORO2，其中RO2表示氢或(C1-4)烷基；
●或Ar1表示如实施例1)中所定义的结构(Ar-III)的基团。
式(I)、式(II)或式(III)的化合物可含有一或多个立体对称或不对称中心，诸如一或多个不对称碳原子，其可以(R)-以及(S)-构型存在。式(I)、式(II)或式(III)的化合物可进一步涵盖具有一或多个双键的化合物，其可以Z-以及E-构型存在，及/或在环系统中具有取代基的化合物，其可相对于彼此以顺式以及反式构型存在。因此，式(I)、式(II)或式(III)的化合物可以立体异构体的混合物或较佳纯立体异构体形式存在。立体异构体的混合物可以本领域普通技术人员所已知的方式来分离。
在特定化合物(或通用结构)称为(R)-或(S)-对映异构体的情况下，此类名称应理解为是指尤其富集基本上纯的对映异构形式的相应化合物(或通用结构)。类似地，在化合物中的特定不对称中心称为(R)-或(S)-构型或某一相对构型的情况下，此类名称应理解为是指关于该不对称中心的相应构型，尤其富集基本上纯形式的化合物。类似地，顺式或反式名称应理解为是指尤其富集基本上纯形式的相应相对构型的相应立体异构体。类似地，在特定化合物(或通用结构)称为Z-或E-立体异构体的情况下(或在化合物中的特定双键称为呈Z-或E-构型的情况下)，此类名称应理解为是指尤其富集基本上纯的立体异构形式的相应化合物(或通用结构)(或关于双键的相应构型，尤其富集基本上纯形式的化合物)。
在本发明的情形下，应了解当在立体异构体的情况下使用时，术语“富集”意谓相对于各别其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少70:30、尤其至少90:10(亦即纯度为至少70重量％，尤其至少90重量％)的比率存在。
在本发明的情形下，当在立体异构体的情况下使用时，应了解术语“基本上纯”意谓相对于相应其他立体异构体/相应其他立体异构体的全部，相应立体异构体以至少95重量％，尤其至少99重量％的纯度存在。
本发明亦包括同位素标记，尤其2H(氘)标记的如实施例1)至29)的式(I)、式(II)或式(III)的化合物，除了一或多个原子各自由具有相同原子数，但原子质量与在自然界中通常发现的原子质量不同的原子置换以外，所述化合物与式(I)、式(II)或式(III)的化合物相同。同位素标记，尤其2H(氘)标记的式(I)、式(II)或式(III)的化合物及其盐属于本发明的范畴内。用较重同位素2H(氘)取代氢可产生较大代谢稳定性，使得例如活体内半衰期增加或剂量需求降低，或可引起对细胞色素P450酶的抑制降低，产生例如改良的安全概况。在本发明的一个实施例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物未经同位素标记，或其仅由一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物完全未经同位素标记。同位素标记的式(I)、式(II)或式(III)的化合物可类似于下文所述的方法来制备，但使用适合的试剂或起始物质的适当同位素变体。
在本专利申请案中，标绘为点线的键展示所标绘的基团的连接点。举例而言，以下标绘的基团
为2-甲基-1H-吲哚-1-基。
在一些实例中，式(I)、式(II)或式(III)的化合物可含有互变异构形式。此类互变异构形式涵盖于本发明的范畴中。在互变异构形式存在某一残基且仅揭示或定义此类残基的一种形式的情况下，应了解其他互变异构形式涵盖于此类所揭示的残基内。举例而言，应理解，基团2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基亦涵盖其互变异构形式2-羟基-1H-苯并[d]咪唑-5-基及2-羟基-3H-苯并[d]咪唑-5-基。类似地，5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(或者称为5-氧代基-4H-[1,2,4]噁二唑-3-基)涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基且3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(或者称为3-氧代基-2H-[1,2,4]噁二唑-5-基)涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基。
在化合物、盐、医药组合物、疾病及其类似物使用复数形式的情况下，此复数形式亦意欲意谓单一化合物、盐或其类似物。
视需要及有利的，应理解，任何对如实施例1)至29)的式(I)、式(II)或式(III)的化合物的参考亦参考此类化合物的盐(且尤其医药学上可接受的盐)。
具体实施方式
术语“医药学上可接受的盐”是指保持本发明化合物的所需生物活性且呈现最小非所需毒理学作用的盐。视本发明化合物中碱性及/或酸性基团的存在而定，此类盐包括无机酸或有机酸加成盐及/或无机碱或有机碱加成盐。作为参考，参见例如“Handbook ofPhramaceutical Salts.Properties,Selection and Use.a,P.Heinrich Stahl,CamilleG.Wermuth(编),Wiley-VCH,2008；及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,JohanWouters及Luc Quéré(编),RSC Publishing，2012。
除非以其他方式明确阐述的定义提供更广泛或更窄的定义，否则本文中提供的定义意欲同等地适用于如实施例1)至22)中的任一者及(在细节上作必要修改后)本说明书及申请专利范围中所定义的式(I)、式(II)或式(III)的化合物。应充分理解，术语的定义或较佳定义界定且可替换各别术语，独立于(及组合)如本文所定义的任何或所有其他术语的任何定义或较佳定义。当基团Ar1或其取代基进一步定义时，此类定义意欲在细节上作必要修改后亦适用于基团(Ar-I)、(Ar-II)及(Ar-III)及其各别取代基。
当取代基称为可选时，应理解，此类取代基可不存在(亦即各别残基关于此类可选的取代基为未经取代)，在此情况下，所有具有游离价数的位置(此类可选的取代基可能已经连接至所述位置；例如在芳环，具有游离价数的环碳原子及/或环氮原子)在适当时经氢取代。类似地，当术语“可选地”在(环)杂原子的情形下使用时，该术语意谓各别可选的杂原子或其类似物不存在(亦即某一部分不含有/为碳环/或其类似物)，或各别可选的杂原子或其类似物如明确定义存在。
术语“卤素”意谓氟、氯、溴或碘；尤其氟、氯或溴；较佳氟或氯。
单独或组合使用的术语“烷基”是指含有一至六个碳原子的饱和直链或支链烃基。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷基。举例而言，(C1-6)烷基含有一至六个碳原子。烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基及3,3-二甲基-丁基。为避免任何疑义，若基团称为例如丙基或丁基，其分别意谓正丙基、正丁基。较佳为甲基及乙基。最佳为甲基。作为苯基或5或6元杂芳基的Ar1的取代基较佳为甲基、乙基、丙基、异丁基、1-甲基-丙-1-基、叔丁基、3-甲基-丁基。
单独或组合使用的术语“-(Cx-y)亚烷基-”是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的二价键烷基。较佳地，-(C1-y)亚烷基的连接点呈1,1-二基、1,2-二基或1,3-二基排列。若(C0-y)亚烷基与另一取代基组合使用，则该术语意谓该取代基经由(C1-y)亚烷基连接至分子的其余部分，或其直接连接至分子的其余部分(亦即(C0)亚烷基表示将该取代基连接至分子的其余部分的直接键)。若未另外明确指示，则亚烷基-C2H4-是指-CH2-CH2-。对于连接基X1，(C1-3)亚烷基的实例为-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-及-CH2-CH2-，尤其-CH2-及-CH2-CH2-。如取代基-(C0-3)亚烷基-COORO2及(C0-3)亚烷基-COORO3中所用的(C0-3)亚烷基的实例分别为(C0)亚烷基及亚甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指其中烷基如先前所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的烷氧基。举例而言，(C1-4)烷氧基意谓式(C1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C1-4)烷基”具有先前给出的意义。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。较佳为乙氧基且尤其甲氧基。作为苯基或5或6元杂芳基的Ar1的取代基较佳为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基。
单独或组合使用的术语“氟烷基”是指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷基。举例而言，(C1-3)氟烷基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。氟烷基的代表性实例包括三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。较佳为(C1)氟烷基，诸如三氟甲基。“(C1-3)氟烷基，其中该(C1-3)氟烷基可选地经羟基取代”的实例为2,2,2-三氟-1-羟基-乙基。
单独或组合使用的术语“氟烷氧基”是指如先前所定义的含有一至三个碳原子的烷氧基，其中一或多个(及可能所有)氢原子已由氟置换。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的氟烷氧基。举例而言，(C1-3)氟烷氧基含有一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已由氟置换。氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基及2,2,2-三氟乙氧基。较佳为(C1)氟烷氧基，诸如三氟甲氧基及二氟甲氧基，以及2,2,2-三氟乙氧基。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指含有三至六个碳原子的饱和单环烃环。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自为整数)是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的环烷基。举例而言，(C3-6)环烷基含有三至六个碳原子。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。较佳为环丙基、环丁基及环戊基；尤其环丙基。含有一个环氧原子的环烷基的实例尤其为环氧丙烷基。其中该(C3-6)环烷基可选地经氨基单取代的(C3-6)环烷基的实例为环丙基、1-氨基-环丙基。其中该(C3-6)环烷基经-COOH单取代的(C3-6)环烷基的实例为1-羧基-环丙基、1-羧基-环戊基。
单独或组合使用的术语“-(Cx-y)亚环烷基-”是指含有x至y个碳原子的如先前所定义的二价键环烷基。较佳地，任何二价键环烷基的连接点呈1,1-二基或1,2-二基排列。实例为环丙-1,1-二基、环丙-1,2-二基及环戊-1,1-二基；较佳为环丙-1,1-二基。
(C3-6)环烷基-氧基的实例为环丁基-氧基及环戊基-氧基。
如基团-X1-CO-RO1中所用的烷基化氨基-N[(C1-4)烷基]2(其中RO1表示-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示-N[(C1-4)烷基]2；或其中RO1表示-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2)使得独立地选择两个各别(C1-4)烷基。此类氨基-N[(C1-4)烷基]2的较佳实例为-N(CH3)2。
单独或组合使用且在未以较宽或较窄方式明确定义下术语“杂环”是指含有一个或两个(尤其一个)独立地选自氮、硫及氧(尤其一个氮原子、两个氮原子、一个氮原子及一个氧原子或一个氮原子及一个硫原子)的环杂原子的饱和单环烃环。术语“(Cx-y)杂环”是指含有x至y个环原子的此类杂环。杂环未经取代或如明确定义经取代。
如关于(Ar-III)使用的由“与苯基稠合的非芳族5或6元环，其中环(B)包含一个或两个独立地选自氮及氧的杂原子”组成的基团是指苯基，其与如先前所定义的(C5-6)杂环稠合。实例为2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2,3-二氢-1H-吲唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氢苯并[d]异噁唑基、2,3-二氢-异吲哚基、3-二氢-苯并噁唑-6-基、2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基、1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基及1,2,3,4-四氢-酞嗪-6-基。以上基团未经取代、经单取代或经双取代，其中取代基独立地选自氧代基、(C1-6)烷基及-(C0-3)亚烷基-COORO3，其中RO3表示氢或(C1-3)烷基(尤其甲基)；尤其取代基独立地选自氧代基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基或-COOH，其中取代基连接至稠合5或6元非芳环。氧代基取代基较佳连接至处于环氮原子的α位置的环碳原子。此类基团的较佳实例为2,3-二氢-苯并呋喃基、2,3-二氢-1H-吲哚基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基；以及经氧代基取代的杂环基3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑基、2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、3-氧代基-2,3-二氢苯并[d]异噁唑基、2-氧代基-1,3-二氢-吲哚基、1-氧代基-2,3-二氢-异吲哚基、2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,4-二氧代基-1,2,3,4-四氢-酞嗪基；其中以上基团可选地具有一个(其他)独立地选自(C1-6)烷基及-(C0-3)亚烷基-COORO3的取代基，其中RO3表示氢或(C1-3)烷基(尤其甲基)。特定实例为2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基或1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基。
为避免疑义，具有互变异构形式的主要视为非芳族的某些基团，诸如2-氧代基-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基在本文中定义为8至10元部分芳族稠合双环杂环基，甚至其对应互变异构形式(2-羟基-1H-苯并[d]咪唑基)亦可视为8至10元双环杂芳基。
以下片段的实例：
其中环(A)表示芳族5或6元环，该环(A)与苯基稠合，其中该环(A)可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子，为吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基及酞嗪基(尤其苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基及异喹啉基)。以上基团未经取代或如明确定义经取代。
以下片段的实例：
其中环(A)表示非芳族5元或6元环，该环(A)与苯基稠合，其中该环(A)可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子，为2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、5,6,7,8-四氢-萘基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基及1,2,3,4-四氢-喹啉基。以上基团未经取代或如明确定义经取代。
单独或组合使用的术语“芳基”意谓苯基或萘基，尤其为苯基。上文所提及的芳基为未经取代或如明确定义经取代。
表示苯基的取代基Ar1的实例尤其为在相对于分子的其余部分的连接点的对位至少经单取代的基团。此外，表示苯基的此类基团Ar1可具有一个或两个其他取代基，尤其在一个或两个相对于分子的其余部分的连接点的间位。此类苯基的各别取代基如明确定义。
单独或组合使用的术语“杂芳基”意谓含有一个至最多四个杂原子(各自独立地选自氧、氮及硫)的5至10元单环或双环芳环。此类杂芳基的实例为5元杂芳基，诸如呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基；6元杂芳基，诸如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基；以及8至10元双环杂芳基，诸如吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基及咪唑并噻唑基。上文所提及的杂芳基为未经取代或如明确定义经取代。
对于表示“5或6元杂芳基”的取代基Ar1，术语意谓以上提及的5或6元基团，尤其诸如吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基或噻吩基。该术语尤其是指5元基团，尤其诸如噻唑基或噻吩基；特定言之，噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基。较佳为噻吩基，尤其噻吩-2-基；或噻唑基，尤其噻唑-2-基。以上基团如明确定义经取代。噻吩-2-基或噻唑-2-基尤其经位置5处的一个取代基及位置4处的第二取代基双取代(且，对于噻吩-2-基，可选地位置3处的卤素取代基)。
对于表示“8至10元双环杂芳基”的取代基Ar1，该术语意谓上文所提及的8至10元杂芳基。该术语尤其是指9或10元杂芳基，尤其诸如吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并三唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基、异喹啉基、喹啉基、吡咯并吡啶基及咪唑并吡啶基。以上基团未经取代或如明确定义经取代。特定实例为1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲氧基-1H-吲唑-6-基、6-甲氧基-1H-吲唑-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基、2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并三唑-5-基、2-甲基-苯并噁唑-5-基、2-甲基-苯并噁唑-6-基、喹喔啉-6-基、异喹啉-7-基、喹啉-6-基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、2-羧基-1H-吲哚-5-基、3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-4-基、7-羧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基及2-羧基-苯并呋喃-6-基。较佳实例为1H-苯并咪唑-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲唑-5-基，以及8至10元双环杂芳基，其经-(C0-3)亚烷基-COORO2单取代，诸如3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基及2-羧基-苯并呋喃-6-基。
对于取代基“-(CH2)p-HET，其中p表示整数0或1且其中HET表示5或6元杂芳基”，此类5或6元杂芳基如先前所定义；尤其含氮5元杂芳基，尤其诸如四唑基或噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基或三唑基。以上基团未经取代或如明确定义经取代。基团-(CH2)p-较佳不存在，亦即p表示整数0且基团HET直接结合于Ar1。-(CH2)p-HET的特定实例尤其为-(CH2)0-HET基团1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基；其他实例为3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基及2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基；以及1H-吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、3-甲基-吡唑-1-基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、5-甲基-1H-吡唑-3-基、3,5-二甲基-吡唑-1-基、4-羧基-1H-吡唑-3-基、1H-咪唑-2-基、3-甲基-3H-咪唑-4-基、2-甲基-1H-咪唑-4-基、1,5-二甲基-1H-咪唑-2-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基、2-环丙基-1H-咪唑-4-基、2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、5-甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基、5-甲基-[1,3,4]噁二唑-2-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-2-基、2-甲基-噻唑-4-基、2-氨基-5-甲基-噻唑-4-基、4,5-二甲基-噻唑-2-基、4-羧基-噻唑-2-基、2-羧基-噻唑-4-基、2-羟基-噻唑-4-基、2-氨基-2-氧代基乙基)噻唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-5-基、3-甲基-异噁唑-5-基、4-甲基-异噁唑-5-基、4-羧基-3-甲基-异噁唑-5-基、噁唑-5-基、2-甲基-噁唑-5-基、2-(2-羧基乙基)-噁唑-5-基、2-(2-羧基乙基)-4-甲基-噁唑-5-基、4H-[1,2,4]三唑-3-基、1H-[1,2,4]三唑-1-基、2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基、吡啶-2-基、4-氟-吡啶-2-基、嘧啶-2-基、5-氟-嘧啶-2-基、5-甲氧基-嘧啶-2-基、4-甲氧基-嘧啶-2-基、6-甲氧基-嘧啶-4-基、6-二甲基氨基-嘧啶-4-基、吡嗪-2-基、6-甲氧基-吡嗪-2-基、6-甲氧基-哒嗪-3-基、3H-咪唑-4-基、3H-[1,2,3]三唑-4-基、噁唑-2-基及4,5-二甲基-噁唑-2-基。为避免疑义，具有互变异构形式的主要视为芳族的某些基团(诸如3-羟基-异噁唑基或2-羟基-[1,3,4]噁二唑基基团)在本文中定义为杂芳基HET，甚至其对应互变异构形式(分别为3-氧代基-2,3-二氢-2H-异噁唑基、2-氧代基-2,3-二氢-3H-[1,3,4]噁二唑基)亦可视为非芳族基团。类似地，如关于取代基HET1所定义的具有互变异构形式的主要视为非芳族的某些基团(诸如5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)在本文中定义为不为如关于HET所定义的经取代的杂芳基的部分，甚至其对应互变异构形式(分别为5-羟基-[1,2,4]噁二唑基、5-巯基-[1,2,4]噁二唑基)亦可视为杂芳基。应理解，相应的互变异构体涵盖于如所定义的各别范畴中。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代基”是指基团＝O，其较佳连接至链或如例如羰基-(CO)-或磺酰基-(SO2)-中的环碳或硫原子。
如关于作为苯基或5或6元杂芳基的Ar1的取代基所使用的“-X2-NRN1RN2”基团的实例为氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、氨基-甲基、甲基氨基-甲基、异丁基氨基-甲基、环丙基氨基-甲基、环丁基氨基-甲基、(2-甲氧基乙基)氨基-甲基、(2,2,2-三氟-乙基)-氨基；或-NH-CO-H、-N(C2H5)-CO-H、-NH-CO-C2H5、-NH-CO-CH2-CH2-OH、-NH-CO-O-CH3、-N(CH3)-CO-O-CH3；或吡咯烷-1-基、2-氧代基-吡咯烷-1-基、1,1-二氧代基-异噻唑烷-2-基、吗啉-4-基、吖丁啶-1-基或哌啶-1-基；及2-(二甲基氨基)-乙氧基。
如关于基团Ar1的取代基使用的基团“-NH-CO-NRN5RN6”的实例为脲基(-NH-CO-NH2)及3-乙基脲基(-NH-CO-NH-C2H5)。
如关于基团Ar1的取代基使用的基团“-(CH2)r-CO-NRN3RN4，其中r表示整数0或1”的实例较佳为其中r表示整数0且RN3及RN4中的至少一者表示氢(或次较佳，甲基)的基团。此类基团-CO-NRN3RN4的特定实例为-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-N(CH3)2、-CO-NH(C2H5)、-CO-NH-O-甲基、-CO-NH-O-乙基、-CO-NH-O-异丙基、-CO-NH-C2H4-OH、-CO-NH-O-C2H4-OH、-CO-NH-C2H4-OCH3、-CO-NH-C2H4-N(CH3)2及-CO-NH-O-苯甲基。其他实例为-CO-NH-异丙基及-CO-NH-OH以及-CO-N(CH3)2。
如关于基团Ar1的取代基使用的基团“-X1-CO-RO1”的实例尤其为以下基团：
a)X1表示直接键；及RO1表示-OH；(亦即-X1-CO-RO1表示-COOH)；或
b)X1表示直接键；及RO1表示-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基，或甲氧基)；(亦即-X1-CO-RO1表示-CO-(C1-4)烷氧基(尤其乙氧羰基，甲氧基羰基))；或
c)X1表示直接键；及RO1表示-NH-SO2-RS3；其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；苯基；或-NH2；(亦即-X1-CO-RO1表示-CO-NH-SO2-RS3，其中RS3表示上述基团；尤其为甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、氨基；尤其-X1-CO-RO1表示-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-乙基或-CO-NH-SO2-NH2)；或
d)X1表示(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH＝CH-或-CH≡CH-[在子实施例中，X1尤其表示-O-CH2-*、-NH-CH2-*、-S-CH2-*或(C1-3)亚烷基]；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及RO1表示-OH(亦即-X1-CO-RO1表示-X1-COOH，其中X1表示上述基团；尤其-X1-CO-RO1表示-O-CH2-COOH或-NH-CH2-COOH；以及-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-CH≡CH-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH或-NH-CH(CH3)-COOH)；或
e)-X1表示-NH-CO-*或-CO-；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及RO1表示-OH(亦即-X1-CO-RO1表示-X1-COOH，其中X1表示上述基团；尤其-X1-CO-RO1表示-NH-CO-COOH、-CO-COOH)；或
f)X1表示(C3-5)亚环烷基；及RO1表示-OH；(亦即-X1-CO-RO1表示(C3-6)环烷基，其经COOH单取代；尤其-X1-CO-RO1表示1-羧基-环丙-1-基或1-羧基-环戊-1-基)；或
g)X1表示直接键；及RO1表示-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；尤其-X1-CO-RO1表示-CO-O-CH2-COOH；或
其中群a)、b)、c)、d)、e)、f)及g)中的每一者形成特定子实施例。
含有基团“-X1-CO-RO1”的式(I)、式(II)或式(III)的化合物(其中X1表示-CH＝CH-)可呈E-或Z-构型。较佳地，此类基团呈E-构型。
当基团Ar1经包含羧酸基团-COOH的取代基(诸如在取代基-(C0-3)亚烷基-COORO2中，其中RO2表示氢；-(C0-3)亚烷基-COORO3，其中RO3表示氢；或在取代基-X1-CO-RO1中，其中RO1表示-OH，尤其在以上a)、d)、e)及f)的-X1-CO-RO1基团中)取代，此类羧酸基团可以前药基团形式存在。此类前药涵盖于本发明的范畴中。在某些情况下，包含此类羧酸前药基团的化合物因此可呈现在EP2及/或EP4受体上的生物活性，而在其他情况下，包含此类羧酸前药基团的此类化合物需要(例如酶)裂解前药以呈现在EP2及/或EP4受体上的生物活性。羧酸官能基的前药为本领域中熟知的(参见例如J.Rautio(编)Prodrugs and TargetedDelivery:Towards Better ADME Properties,第47卷,Wiley 2010,ISBN:978-3-527-32603-7；H.Maag in Stella,V.,Borchardt,R.,Hageman,M.,Oliyai,R.,Maag,H.,Tilley,J.(编)Prodrugs:Challenges and Rewards,Springer 2007,ISBN 978-0-387-49785-3)。
例如适合于-X1-COOH基团的前药的特定实例为：
●酯基-X1-CO-O-P1，其中P1为例如(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；羟基-(C2-4)烷基；或(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基(尤其P1为(C1-4)烷基，特定言之，甲基或乙基)；
●基团-X1-CO-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基、-NH2；(尤其RS3为(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基；特定言之，甲基)；
●基团-X1-CO-RO1，其中RO1表示-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2(尤其-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2)；
●基团-X1-CO-RO1，其中RO1表示-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基(尤其-CO-O-CH2-O-CO-O-乙基、-CO-O-CH2-O-CO-丙基)；
●基团-X1-CO-RO1，其中RO1表示-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2(尤其-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2)；及
●基团-X1-CO-RO1，其中RO1表示5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-。
如关于基团Ar1的取代基使用的“羟基-(C1-4)烷基”的实例为羟基甲基及1-羟基-乙基。
如关于基团Ar1的取代基使用的“二羟基-(C2-4)烷基”的实例为1,2-二羟基乙基。
如关于基团Ar1的取代基使用的“羟基-(C2-4)烷氧基”的实例为2-羟基-乙氧基。
如关于基团Ar1的取代基使用的“(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷氧基”的实例为2-甲氧基-乙氧基。
如关于基团Ar1的取代基使用的基团“-SO2-RS1”的实例为-SO2-CH3、-SO2-NH2、-SO2-NH-CH3。
如关于基团Ar1的取代基使用的基团“S-RS2”的实例为甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基、环丁基硫基及(氧杂环丁-3-基)-硫基。
“(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基”的实例为2-甲氧基乙基。
“羟基-(C2-4)烷氧基”的实例为2-羟基-乙氧基。
“羟基-(C2-4)烷基”的实例为2-羟基-乙基。
如关于基团Ar1的取代基使用的“-CO-(C1-4)烷氧基”的实例为乙氧羰基。此类基团亦可适用作各别-COOH取代基的前药。
当使用词语“在……之间”描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意谓在该范围内包括端点40℃及80℃；或若变量定义为1与4之间的整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。
除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X减10％X延伸至X加10％X的区间且较佳指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”是指在本申请案中自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间且较佳指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。此外，如本文所使用的术语“室温”是指约25℃的温度。
本发明的其他实施例呈现于下文：
2)另一实施例涉及如实施例1)中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中R4a及R4b两者均表示氢。
3)另一实施例涉及如实施例1)或实施例2)中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中R5a及R5b两者均表示氢。特别的式(I)化合物为其中R4a及R4b两者均表示氢；且R5a及R5b两者均表示氢的化合物。
4)另一实施例涉及如实施例1)中所定义，根据实施例1)使用的式(I)化合物，所述化合物亦为式(II)化合物
其中
以下片段中的环(A)：
表示芳族5或6元环或非芳族5或6元环，该环(A)与苯基稠合，其中该环(A)独立地可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子(此类稠合基团尤其为苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、5,6,7,8-四氢-萘基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氢-喹啉基)；
其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二、三或四个可选的取代基(亦即该片段未经取代，或经一、二、三或四个R1取代)，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C2-3)烯基(尤其乙烯基)、(C2-3)炔基(尤其乙炔基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、卤素(尤其氟或氯)、-S-(C1-3)烷基(尤其甲基硫基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基、氧代基或氨基；
R3表示氢，或甲基(尤其氢)；及
Ar1表示
●结构(Ar-I)的苯基：
其中
■Rp表示
含有环氧原子的(C4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C4-
6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；
羟基；
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
■-OH；
■-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
■-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
■-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；
■-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；
■-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2(尤其-O-CH2-CH2-N(CH3)2)；或
■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-丙基、(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2H5、-CF2-COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；
2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
-(CH2)r-CO-NRN3RN4，其中r表示整数0或1；且其中RN3及RN4独立地表示氢、(C1-4)烷基、羟基-(C2-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷基或羟基(其中较佳RN3及RN4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NRN3RN4的特定实例为-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-NH(C2H5)、-CH2-CO-NH2、-CO-NH-C2H4-OH、-CO-NH-C2H4-OCH3或-CO-N(CH3)2、-CO-NH-异丙基或-CO-NH-OH)；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基(其中较佳RN5及RN6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NRN5RN6的特定实例为-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5)；
-(CH2)q-HET1其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET1藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-巯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)；
-(CH2)p-HET，其中p表示整数0或1(尤其p为0，亦即HET藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET表示5元杂芳基(尤其噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基)，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基甲基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)，或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基(尤其甲基)或羟基-(C2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；(尤其此类基团-(CH2)p-HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)；
■Rm1表示
氢；
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟或氯)；
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
-X2-NRN1RN2，其中X2表示直接键；或X2表示-O-CH2-CH2-*，其中星号指示连接至-NRN1RN2基团的键；且其中RN1及RN2独立地表示氢、(C1-4)烷基(尤其甲基)，或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(尤其此类基团-X2-NRN1RN2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；
其中在子实施例中，Rm1尤其与氢不同；
■Rm2表示氢、甲基、氟或氯；及
■Ro1表示氢；或在Rm2表示氢的情况下，Ro1表示氢或氟；
●或Ar1表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：
其中
■Y表示CR8，其中R8尤其表示氢，或卤素(尤其氟、氯)；或Y表示N；
■R7表示
含有环氧原子的(C4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C4-
6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-S-CH2-*、-CF2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
■-OH；
■-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
■-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
■-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；
■-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；
■-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2(尤其-O-CH2-CH2-N(CH3)2)；或
■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-丙基、(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-CH≡CH-CO-O-C2H5、-CF2-COOH、-NH-CO-COOH、-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；
2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
-(CH2)r-CO-NRN3RN4，其中r表示整数0或1；且其中RN3及RN4独立地表示氢、(C1-4)烷基、羟基-(C2-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷基或羟基(其中较佳RN3及RN4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NRN3RN4的特定实例为-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-NH(C2H5)、-CH2-CO-NH2、-CO-NH-C2H4-OH、-CO-NH-C2H4-OCH3或-CO-N(CH3)2、-CO-NH-异丙基或-CO-NH-OH)；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基(其中较佳RN5及RN6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NRN5RN6的特定实例为-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5)；
-(CH2)q-HET1，其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET1藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-巯基-[1,2,4]噁二唑-3-基)；
-(CH2)p-HET，其中p表示整数0或1(尤其p为0，亦即HET藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET表示5元杂芳基(尤其噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基)，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基甲基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)，或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基(尤其甲基)或羟基-(C2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；(尤其此类基团-(CH2)p-HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)；
■R6表示
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)；
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟或氯)；
羟基；
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
-X2-NRN1RN2，其中X2表示直接键；或X2表示-O-CH2-CH2-*，其中星号指示连接至-NRN1RN2基团的键；且其中RN1及RN2独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；(尤其此类基团-X2-NRN1RN2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；
●或Ar1表示8至10元双环杂芳基(尤其9或10元双环杂芳基；尤其吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基、异喹啉基或喹啉基)；其中该8至10元双环杂芳基独立地经-(C0-3)亚烷基-COORO2单取代，其中RO2表示氢或(C1-4)烷基(尤其甲基)(其中尤其此类基团-(C0-3)亚烷基-COORO2为-COOH)；(尤其此类8至10元双环杂芳基为3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)；
●或Ar1表示结构(Ar-III)的基团：
其选自2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基及1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基。
5)另一实施例涉及如实施例4)中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中Ar1表示
●结构(Ar-I)的苯基：
其中
■Rp表示
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
■-OH；
■-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
■-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
■-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；
■-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；
■-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2(尤其-O-CH2-CH2-N(CH3)2)；或
■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-丙基、(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；
-CO-NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地表示氢，或(C1-4)烷基(其中较佳RN3及RN4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NRN3RN4的特定实例为-CO-NH2、-CO-NH(CH3)或-CO-NH(C2H5))；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基(其中较佳RN5及RN6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NRN5RN6的特定实例为-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5)；
-(CH2)q-HET1，其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET1藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)，或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；
HET，其中HET表示5元杂芳基(尤其噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基)，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基甲基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)，或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基(尤其甲基)或羟基-(C2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；(尤其此类基团HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)；
■Rm1表示
氢；
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟或氯)；
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
-X2-NRN1RN2，其中X2表示直接键；或X2表示-O-CH2-CH2-*，其中星号指示连接至-NRN1RN2基团的键；且其中RN1及RN2独立地表示氢、(C1-4)烷基(尤其甲基)，或(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；(尤其此类基团-X2-NRN1RN2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；
其中在子实施例中，Rm1尤其与氢不同；
■Rm2表示氢、甲基、氟或氯；及
■Ro1表示氢；或在Rm2表示氢的情况下，Ro1表示氢或氟；
●或Ar1表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：
其中
■Y表示CR8，其中R8尤其表示氢，或卤素(尤其氟、氯)；或Y表示N；
■R7表示
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
■-OH；
■-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
■-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
■-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；
■-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；
■-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2(尤其-O-CH2-CH2-N(CH3)2)；或
■(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CO-O-CH2-COOH、-CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2、-CO-O-CH2-CO-N(CH3)2、-CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5、-CO-O-CH2-O-CO-丙基、(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-O-CO-、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；
-CO-NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地表示氢，或(C1-4)烷基(其中较佳RN3及RN4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NRN3RN4的特定实例为-CO-NH2、-CO-NH(CH3)、-CO-NH(C2H5))；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基(其中较佳RN5及RN6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NRN5RN6的特定实例为-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5)；
-(CH2)q-HET1，其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET1藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)，或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；
HET，其中HET表示5元杂芳基(尤其噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基)，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基甲基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)，或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基(尤其甲基)或羟基-(C2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；(尤其此类基团HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲氧基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-[(2-羟基-乙基)]-氨基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-羟基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-(氧杂环丁-3-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)；
■R6表示
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)；
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟或氯)；
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
-X2-NRN1RN2，其中X2表示直接键；或X2表示-O-CH2-CH2-*，其中星号指示连接至-NRN1RN2基团的键；且其中RN1及RN2独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；(尤其此类基团-X2-NRN1RN2表示氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基；或2-(二甲基氨基)-乙氧基)；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；
●或Ar1表示8至10元双环杂芳基(尤其9或10元双环杂芳基；尤其吲唑基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、喹喔啉基、异喹啉基或喹啉基)；其中该8至10元双环杂芳基独立地经-(C0-3)亚烷基-COORO2单取代，其中RO2表示氢或(C1-4)烷基(尤其甲基)(其中尤其此类基团-(C0-3)亚烷基-COORO2为-COOH)；(尤其此类8至10元双环杂芳基为3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基)；
●或Ar1表示结构(Ar-III)的基团：
其选自2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基及1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基；
其中在子实施例中，Ar1尤其为结构(Ar-I)的苯基(其中特定言之，Rm1尤其与氢不同)，或结构(Ar-II)的5元杂芳基，如上文所定义。
6)另一实施例涉及实施例4)中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中Ar1表示
(i)结构(Ar-I)的苯基：
其中
■Rp表示
含有环氧原子的(C4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代(尤其3-羟基-氧杂环丁-3-基)；
羟基；
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
■-OH；
■-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
■-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；或-NH2；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、CH2-CO-O-C2H5、-CH(CH3)-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-NH-CO-COOH、-NH-CH(CH3)-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、1-羧基-环丙-1-基]；
2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；
-CO-NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地表示氢，或(C1-4)烷基(其中较佳RN3及RN4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NRN3RN4的特定实例为-CO-NH2、-CO-NH(CH3)或-CO-NH(C2H5))；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基(其中较佳RN5及RN6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NRN5RN6的特定实例为-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5)；
HET1，其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；
HET，其中HET表示5元杂芳基，其选自噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基甲基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)，或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基(尤其甲基)或羟基-(C2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；[尤其此类基团HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基；特定言之，HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基或5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基]；
■Rm1表示
氢；
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟或氯)；
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；
其中在子实施例中，Rm1尤其与氢不同；
■Rm2表示氢、甲基、氟或氯；及
■Ro1表示氢；
(ii)或Ar1表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：
其中
■Y表示CH或N；
■R7表示
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
■-OH；
■-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
■-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、CH2-CO-O-C2H5、-CH(CH3)-COOH、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-NH-CO-COOH、-NH-CH(CH3)-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、1-羧基-环丙-1-基]；
2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；
-CO-NRN3RN4，其中RN3及RN4独立地表示氢，或(C1-4)烷基(其中较佳RN3及RN4中的至少一者表示氢；且其中此类基团-CO-NRN3RN4的特定实例为-CO-NH2、-CO-NH(CH3)或-CO-NH(C2H5))；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基(其中较佳RN5及RN6中的至少一者表示氢；且其中此类基团-NH-CO-NRN5RN6的特定实例为-NH-CO-NH2、-NH-CO-NH-C2H5)；
-(CH2)q-HET1，其中q表示整数0、1或2(尤其q为0，亦即HET1藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；
-(CH2)p-HET，其中p表示整数0或1(尤其p为0，亦即HET藉由直接键连接至Ar1)；且其中HET表示5元杂芳基，其选自噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或双取代，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基(尤其甲基)、(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基)、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基(尤其羟基甲基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基(尤其环丙基、氧杂环丁-3-基)，或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基(尤其甲基)或羟基-(C2-4)烷基(尤其2-羟基-乙基)；[尤其此类基团HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、1H-咪唑-4-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、2,5-二甲基-1H-咪唑-4-基；特定言之，HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基或5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基]；
■R6表示
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)；
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟或氯)；
羟基；
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；
(iii)或Ar1表示3-羧基-1H-吲哚-6-基、4-羧基-1H-吲哚-2-基、5-羧基-1H-吲哚-2-基、6-羧基-1H-吲哚-2-基、7-羧基-1H-吲哚-2-基、5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基、6-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)、6-羧基-苯并呋喃-2-基、3-羧基-苯并呋喃-6-基、2-羧基-苯并呋喃-5-基或2-羧基-苯并呋喃-6-基；
(iv)或Ar1表示结构(Ar-III)的基团：
其中环(B)表示2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基或1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基；
其中在子实施例中，Ar1尤其为结构(Ar-I)的苯基(其中特定言之，Rm1尤其与氢不同)，或结构(Ar-II)的5元杂芳基，如上文所定义。
7)另一实施例涉及实施例4)中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中Ar1表示选自以下的基团：
A)
及
或此外，Ar1表示选自以下的基团：
B)
及
其中基团A)及B)中的每一者形成特定子实施例；
其中在另一子实施例中，Ar1尤其为苯基(特定言之，经双取代的苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文中的基团A)及/或B)中所定义。
8)另一实施例涉及实施例4)中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中
(i)Ar1表示选自以下的苯基：
及 及
(ii)或Ar1表示选自以下的噻吩基：
使
(iii)或Ar1表示选自以下的噻唑基：
及
(iv)或Ar1表示选自以下的9或10元双环杂芳基：
及
(v)或Ar1表示选自以下的基团：
及
其中在子实施例中，Ar1尤其为苯基(特定言之，经双取代的苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文所定义。
9)另一实施例涉及实施例4)中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中
(i)Ar1表示选自以下的苯基：
a)
及
b)
及
c)
及
d)
及
其中在上述基团中，经双取代的苯基为较佳基团。
(ii)或Ar1表示选自以下的噻吩基：
a)
及
b)
及
c)
及
d)
及
e)
及
(iii)或Ar1表示选自以下的噻唑基：
a)
及
b)
及
(iv)或Ar1表示选自以下的9或10元双环杂芳基：
a)
及
b)
及
(v)或Ar1表示选自以下的基团：
及
其中在子实施例中，Ar1尤其为苯基(特定言之，经双取代的苯基)，或噻吩基，或噻唑基，如上文所定义。
10)第二实施例涉及如实施例1)至9)中的任一者中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中R3表示氢。
11)另一实施例涉及如实施例1)至9)中的任一者中所定义，根据实施例1)使用的化合物，其中R3表示甲基。
12)另一实施例涉及如实施例1)至9)中的任一者中所定义的化合物，其中根据以下实施例14)或16)至20)的片段所定义的特征
在细节上作必要修改后适用。
13)另一实施例涉及如实施例1)至9)中的任一者中所定义的化合物，其中根据以下实施例14)或15)的取代基Ar1定义的特征在细节上作必要修改后适用。
14)本发明的第三方面涉及新颖的式(III)化合物
其中在式(III)化合物中，以下片段中的环(A)：
表示芳族5或6元环或非芳族5或6元环，该环(A)与苯基稠合，其中该环(A)独立地可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子(此类稠合基团尤其为苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、5,6,7,8-四氢-萘基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氢-喹啉基)；
其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二、三或四个可选的取代基(亦即该片段未经取代，或经一、二、三或四个R1取代)，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C2-3)烯基(尤其乙烯基)、(C2-3)炔基(尤其乙炔基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、异丙氧基)、卤素(尤其氟或氯)、-S-(C1-3)烷基(尤其甲基硫基)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基、氧代基或氨基；
且Ar1表示
●结构(Ar-I)的苯基：
其中
■Rp表示
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
■-OH；
■-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
■-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；
HET1，其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；或
HET，其中HET表示选自以下的基团：1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基；特别言之，HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基或2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基；
■Rm1表示
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基)；
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟或氯)；
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；或
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)；
■Rm2表示氢、甲基、氟或氯；及
■Ro1表示氢；
●或Ar1表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：
其中
■Y表示CH或N；
■R7表示
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基(尤其-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH2-)、-O-(C1-3)亚烷基-*(尤其-O-CH2-*、-O-CH(CH3)-*、-O-C(CH3)2-*、-O-CH2-CH2-*)、-NH-(C1-3)亚烷基-*(尤其-NH-CH2-*、-NH-CH(CH3)-*)、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
■-OH；
■-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
■-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
[其中特定言之，此类基团-X1-CO-RO1表示-COOH、-CO-O-CH3、-CO-O-C2H5、-O-CH2-COOH、-O-CH(CH3)-COOH、-O-C(CH3)2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-NH-CH2-COOH、-NH-CH2-CO-O-CH3、-NH-CH(CH3)-COOH、-CO-NH-SO2-CH3、-CO-NH-SO2-C(CH3)2、-CO-NH-SO2-环丙基、-CO-NH-SO2-C2H5、-CO-NH-SO2-NH2、-CH2-COOH、-CH2-CO-O-CH3、-CH2-CO-O-C2H5、-CH2-CH2-COOH、-CH＝CH-COOH、-NH-CO-COOH、1-羧基-环丙-1-基]；
HET1，其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基(涵盖其互变异构形式5-羟基-[1,2,4]噁二唑-3-基)或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基(涵盖其互变异构形式3-羟基-[1,2,4]噁二唑-5-基)；或
HET，其中HET表示选自以下的基团：1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基；特别言之，HET为1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基或2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基；
■R6表示
(C1-6)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基)；
(C1-4)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基)；
(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)；
(C1-3)氟烷氧基(尤其二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
卤素(尤其氟或氯)；
(C3-6)环烷基(尤其环丙基)；
(C3-6)环烷基-氧基(尤其环丙基-氧基、环丁基-氧基、环戊基-氧基)；
羟基-(C2-4)烷氧基(尤其2-羟基-乙氧基)；或
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基(尤其甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基)、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基(尤其环丁基、氧杂环丁-3-基)。
15)另一实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义，根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)的化合物，其中Ar1表示选自以下的基团
及
16)另一实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义，根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)或15)的化合物，其中片段中
■环(A)表示与苯基稠合的芳族5或6元环，其中该环(A)可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子(此类稠合基团尤其为苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基)；其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二、三或四个可选的取代基(亦即该片段未经取代，或经一、二、三或四个R1取代)，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)、卤素(尤其氟、氯、溴)、(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基或氨基；
■或环(A)表示与苯基稠合的非芳族5或6元环，其中该环(A)可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子(此类稠合基团尤其为2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、5,6,7,8-四氢-萘基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氢-喹啉基；尤其苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢-喹啉基)；其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二或三个可选的取代基(亦即该片段未经取代，或经一、二或三个R1取代)，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)、卤素(尤其氟或氯)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)或氧代基(尤其(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基)；
17)另一实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义，根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)或15)的化合物，其中片段
表示
■选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基及异喹啉基的基团；该基团独立地未经取代或经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二或三个取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)、卤素(尤其氟、氯、溴)、(C1-3)氟烷基(尤其二氟甲基、三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)、氰基或氨基；或
■选自2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、5,6,7,8-四氢-萘基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氢-喹啉基；特别言之，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢-喹啉基(尤其苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢-喹啉基)的基团；该基团独立地未经取代或经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二或三个取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基(尤其甲基)、(C1-3)烷氧基(尤其甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基)、卤素(尤其氟或氯)、(C1-3)氟烷基(尤其三氟甲基)、(C1-3)氟烷氧基(尤其三氟甲氧基、二氟甲氧基)或氧代基(尤其(C1-3)烷基或(C1-3)烷氧基)。
18)另一实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义，根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)或15)的化合物，其中片段
表示选自以下群a)、b)、c)及d)的基团：
a)苯并噻吩-7-基、苯并噻吩-4-基、2-甲基-苯并噻唑-7-基、苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-4-基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-7-基、1H-吲哚-4-基、2-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基、1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基、1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基；
b)苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、5-甲氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、5-乙氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、5-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-5-基；
c)萘-1-基、4-氯-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、2-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-氨基-萘-1-基、2,3-二甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、2-氰基-萘-1-基、4-氰基-萘-1-基、4-二氟甲基-萘-1-基、2-二氟甲基-萘-1-基、2-乙氧基-萘-1-基、2,5-二甲氧基-萘-1-基、2,3-二甲氧基-萘-1-基、2-正丙氧基-萘-1-基、2-异丙氧基-萘-1-基、2-二氟甲氧基-萘-1-基；及
d)喹啉-8-基、7-氯-喹啉-8-基、6-甲基-喹啉-5-基、7-甲氧基-喹啉-8-基、6-甲氧基-喹啉-5-基、2-甲氧基-喹啉-8-基、6-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、5-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、7-甲氧基-4-甲基-喹啉-8-基、6-甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基、异喹啉-8-基、异喹啉-5-基、6-甲基-异喹啉-5-基；
或该片段表示选自以下群e)、f)及g)的基团
e)6-氟-苯并[b]噻吩-4-基、5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基、4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-基、1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基、6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基、5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基；
f)5-氟-萘-1-基、3-氟-萘-1-基、4-溴-萘-1-基、5-甲基-萘-1-基、2-溴-4-氟-萘-1-基、2-氰基-8-氟-5-甲氧基-萘-1-基；及
g)喹啉-5-基；
其中群a)至d)一起，且群e)至g)一起各自形成特定子实施例。
19)另一实施例涉及如实施例1)至13)中的任一者中所定义，根据实施例1)使用的化合物，及根据实施例14)或15)的化合物，其中片段
表示选自以下群a)、b)、c)及d)的基团：
a)苯并噻吩-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并呋喃-7-基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基；
b)5-乙氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、5-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基；
c)萘-1-基、4-氯-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、2-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-氨基-萘-1-基、2,3-二甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、2-氰基-萘-1-基、4-氰基-萘-1-基、4-二氟甲基-萘-1-基、2-乙氧基-萘-1-基、2,3-二甲氧基-萘-1-基、2-正丙氧基-萘-1-基、2-异丙氧基-萘-1-基、2-二氟甲氧基-萘-1-基；
d)6-甲基-喹啉-5-基、6-甲氧基-喹啉-5-基、异喹啉-5-基。
20)因此，本发明涉及如实施例1)中所定义，根据实施例1)使用的式(I)化合物，或涉及在考虑其各别相依性情况下，进一步由如实施例2)至19)中任一项的特征限定的此类化合物；其医药学上可接受的盐；及根据实施例1)的此类化合物的用途且如下文中进一步描述。为避免任何疑义，尤其与式(I)化合物相关的以下实施例因此为可能的且意欲且因此以个别化形式特定揭示：
1,4+1、5+4+1、6+4+1、7+4+1、8+4+1、9+4+1、10+4+1、10+5+4+1、10+6+4+1、10+7+4+1、10+8+4+1、10+9+4+1、16+4+1、16+5+4+1、16+6+4+1、16+7+4+1、16+8+4+1、16+9+4+1、16+10+4+1、16+10+5+4+1、16+10+6+4+1、16+10+7+4+1、16+10+8+4+1、16+10+9+4+1、17+4+1、17+5+4+1、17+6+4+1、17+7+4+1、17+8+4+1、17+9+4+1、17+10+4+1、17+10+5+4+1、17+10+6+4+1、17+10+7+4+1、17+10+8+4+1、17+10+9+4+1、18+4+1、18+5+4+1、18+6+4+1、18+7+4+1、18+8+4+1、18+9+4+1、18+10+4+1、18+10+5+4+1、18+10+6+4+1、18+10+7+4+1、18+10+8+4+1、18+10+9+4+1、19+4+1、19+5+4+1、19+6+4+1、19+7+4+1、19+8+4+1、19+9+4+1、19+10+4+1、19+10+5+4+1、19+10+6+4+1、19+10+7+4+1、19+10+8+4+1、19+10+9+4+1。
在前述列表中，数字是指根据上文所提供实施例编号而定的实施例，而“+”指与另一实施例的相依性。不同的个别化实施例藉由顿号来分离。换言之，“19+9+4+1”例如是指依附于实施例9)、依附于实施例4)、依附于实施例1)的实施例19)，亦即实施例“19+9+4+1”对应于用于根据实施例1)使用的如实施例1)中所定义的式(I)化合物，进一步由实施例4)、9)及19)的所有结构特征限定。
21)因此，在考虑各别相依性情况下，本发明涉及如实施例14)中所定义的式(III)化合物，或由实施例15)至19)中任一项的特征进一步限定的此类化合物；其医药学上可接受的盐；以及此类化合物作为尤其预防/防治或治疗如下文所描述的对EP2受体及/或EP4受体阻断起反应的疾病的药剂的用途。为避免任何疑义，尤其与式(III)化合物相关的以下实施例因此为可能的且意欲且因此以个别化形式特定揭示：
14、15+14、16+14、16+15+14、17+14、17+15+14、18+14、18+15+14、19+14、19+15+14。
在前述列表中，数字是指根据上文所提供实施例编号而定的实施例，而“+”指与另一实施例的依附性。不同的个别化实施例藉由顿号来分离。换言之，“19+15+14”例如是指依附于实施例15)、依附于实施例14)的实施例19)，亦即实施例“19+15+14”对应于根据14)实施例的式(III)化合物，其进一步由实施例15)及实施例19)的所有特征限定。
22)另一实施例涉及如实施例1)中所定义，根据实施例1)使用的式(I)化合物，其系选自以下化合物：
[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-[6-(3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶基-4'-基)-嘧啶-4-基]-胺；
[2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-乙基]-(6-喹啉-6-基-嘧啶-4-基)-胺；及
[2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-乙基]-(6-异喹啉-7-基-嘧啶-4-基)-胺。
23)另一实施例涉及如实施例4)中所定义的式(II)化合物，其系选自以下化合物：
3-羟基-4-(4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-环丁-3-烯-1,2-二酮；
2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-4-甲酸；
2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-5-甲酸；
2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-1H-吲哚-6-甲酸；
5-(4-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-异噁唑-3-醇[互变异构形式：5-(4-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)异噁唑-3(2H)-酮]；
5-(4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-异噁唑-3-醇[互变异构形式：5-(4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)异噁唑-3(2H)-酮]；
2-乙氧基-4-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯酚；及
{6-[4-(5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-胺。
24)除实施例23)中所列的化合物以外，其他如实施例4)中所定义的式(II)化合物系选自以下化合物：
3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]-噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]；及
3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]。
25)另一实施例涉及根据实施例14)的式(III)化合物，其系选自以下化合物：
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-[6-(2-萘-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2-溴-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2,3-二甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2,3-二甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(7-氯-喹啉-8-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-异丙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2-二氟甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(5-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-[6-(2-苯并呋喃-7-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-丙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(3-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(4-氯-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2-氰基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(4-氰基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(4-二氟甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2-氨基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲基-异喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-[6-(2-苯并[b]噻吩-7-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-[6-(2-苯并[b]噻吩-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
(E)-3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙烯酸；
2-丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲酸；
{6-[3-乙氧基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基]-胺；
3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮[互变异构形式：3-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙酸；
N-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-草氨酸；
3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-氨磺酰基噻吩-2-甲酰胺；
N-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-羰基)-甲烷磺酰胺；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-8-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(喹啉-8-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-7-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
3-{3-乙氧基-5-[6-(2-异喹啉-5-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(异喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
{6-[4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-胺；
4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸；
3-(4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-乙氧基-2-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]；
5-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸；
3-(2-羟基-乙氧基)-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸。
26)除实施例25)中所列的化合物以外，其他根据实施例14)的式(III)化合物系选自以下化合物：
2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-乙氧基-4-[6-(2-萘-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸；
4-{6-[2-(2-溴-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
4-{6-[2-(2-氰基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸；
5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(6-甲基-异喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙酸；
2-异丁基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-氟-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-6-丙基-苯甲酸；
2-丁氧基-6-氟-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-二氟甲氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酸；
4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸；及
2-(2-羟基-乙氧基)-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸。
27)除实施例25)及26)中所列的化合物以外，其他根据实施例14)的式(III)化合物系选自以下化合物：
5-{6-[2-(2,5-二甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
2-乙基硫基-4-{6-[2-(4-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；及
3-{3-乙氧基-5-[6-(2-异喹啉-8-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(异喹啉-8-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]。
28)除实施例25)至27)中所列的化合物以外，其他根据实施例14)的式(III)化合物系选自以下化合物：
4-{6-[2-(4-溴-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸；
5-{6-[2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
4-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
4-{6-[2-(4-溴-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；及
4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸。
29)除实施例25)至28)中所列的化合物以外，其他根据实施例14)的式(III)化合物系选自以下化合物：
(2-乙氧基-4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-5-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5-醇[互变异构形式：3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮]；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
4-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
4-{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；及
4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸。
如实施例1)至29)的式(I)、式(II)或式(III)的化合物及其医药学上可接受的盐可用作药剂，例如以用于肠内(尤其诸如以锭剂或胶囊形式)或非经肠给药(包括局部施用或吸入)的医药组合物形式。
藉由使所描述的式(I)、式(II)或式(III)的化合物或其医药学上可接受的盐(可选地与其他治疗上有价值的物质组合)与适合的无毒性、惰性、治疗上兼容的固体或液体载剂材料及(若需要)常用医药学佐剂共同形成盖伦给药剂型(galenical administrationform)，可以任何本领域普通技术人员熟悉的方式实现医药组合物的制备(参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版(2005),第5部分,“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])。
本发明亦涉及一种用于预防/防治或治疗本文中提及的疾病或病症的方法，其包含向个体投与医药活性量的如实施例1)至29)的式(I)、式(II)或式(III)的化合物。
在本发明的较佳实施例中，投与量包含于每天1mg与2000mg之间，尤其每天5mg与1000mg之间，更尤其每天25mg与500mg之间，尤其每天50mg与200mg之间。
当使用词语“在……之间”描述数值范围时，应理解，所指示范围的端点明确包括于该范围中。举例而言：若温度范围描述为在40℃与80℃之间，则此意谓在该范围内包括端点40℃及80℃；或若变量定义为1与4之间的整数，则此意谓该变量为整数1、2、3或4。
除非关于温度使用，否则位于数值“X”之前的术语“约”在本申请案中是指自X减10％X延伸至X加10％X的区间且较佳指自X减5％X延伸至X加5％X的区间。在温度的特定情况下，位于温度“Y”之前的术语“约”是指在本申请案中自温度Y减10℃延伸至Y加10℃的区间且较佳指自Y减5℃延伸至Y加5℃的区间。
为了避免任何疑义，若化合物描述为可用于预防/防治或治疗某些疾病，则此类化合物同样适用于制备供预防/防治或治疗所述疾病用的药物。同样，此类化合物亦适于预防/防治或治疗此类疾病的方法，其包含向有需要的个体(哺乳动物，尤其人类)投与有效量的此类化合物。
如实施例1)至29)的式(I)、式(II)或式(III)的化合物适用于预防/防治或治疗与EP2及/或EP4受体相关的病症。
如实施例1)至29)的某些式(I)、式(II)或式(III)的化合物呈现其在生物环境中(亦即在一或多种能够使连接于羰基的共价键断裂的酶，诸如酰胺酶、酯酶或能够自羧酸基移除前药基团的其任何适合的等效物存在下)作为前列腺素2受体EP2及/或EP4的调节剂的生物活性。
与EP2及/或EP4受体相关的疾病或病症尤其为
●癌症(尤其黑素瘤，包括转移性黑素瘤；肺癌，包括非小细胞肺癌；膀胱癌，包括膀胱癌、尿道上皮细胞癌；肾癌，包括肾细胞癌、转移性肾细胞癌、转移性肾透明细胞癌；胃肠癌，包括结肠直肠癌、转移性结肠直肠癌、家族性腺瘤性息肉病(FAP)、食道癌、胃癌、胆囊癌、胆管癌、肝细胞癌及胰脏癌，诸如胰腺癌或胰管癌；子宫内膜癌；卵巢癌；子宫颈癌；神经母细胞瘤；前列腺癌，包括去势抗性前列腺癌；脑瘤，包括脑转移瘤、恶性神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经管母细胞瘤、脊膜瘤；乳癌，包括三阴性乳癌；口腔肿瘤；鼻咽肿瘤；胸腺癌；头颈癌；白血病，包括急性骨髓白血病、成人T细胞白血病；癌瘤；腺癌；甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌；绒膜癌；尤文氏肉瘤；骨肉瘤；横纹肌肉瘤；卡堡氏肉瘤；淋巴瘤，包括伯基特氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、MALT淋巴瘤；多发性骨髓瘤；以及病毒诱发性肿瘤；尤其黑素瘤；肺癌；膀胱癌；肾癌；胃肠癌；子宫内膜癌；卵巢癌；子宫颈癌；以及神经母细胞瘤)；
以及与EP2及/或EP4受体相关的其他疾病或病症，诸如：
●疼痛(尤其发炎性疼痛及痛经)；
●子宫内膜异位；
●体染色体显性多囊性肾病；
●动脉粥样硬化患者中的急性缺血症候群；
●肺炎；及
●神经退化性疾病，包括肌肉萎缩性侧索硬化、中风；帕金森氏病(Parkinsondisease)、阿兹海默氏病(Alzheimer's disease)及HIV相关痴呆症；
●且EP2及/或EP4拮抗剂可进一步用于控制女性生育力。
如实施例1)至29)中任一项的式(I)、式(II)或式(III)的化合物尤其适用作用于预防/防治或治疗癌症的治疗剂。其可用作单个治疗剂或与一或多种化学疗法药剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合。此类组合治疗可同时、分开或在一段时间内进行。
因此，本发明亦涉及医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂材料及以下：
●如实施例1)至29)中任一项的式(I)、式(II)或式(III)的化合物；
●及一或多种细胞毒性化学疗法药剂。
因此，本发明亦涉及一种试剂盒，其包含
●医药组合物，该组合物包含医药学上可接受的载剂材料及：
如实施例1)至29)中任一项的式(I)、式(II)或式(III)的化合物；
●及如何使用该医药组合物与化学疗法及/或放射疗法及/或靶向疗法组合来预防/防治或治疗癌症的说明书。
术语“放射疗法”或“放射线疗法”或“放射线肿瘤学”是指电离放射线预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症的医疗用途；包括外部及内部放射疗法。
术语“靶向疗法”是指用一或多种抗肿瘤剂，诸如对特定类型的癌细胞或基质细胞起作用的小分子或抗体，预防/防治(辅助疗法)及/或治疗癌症。一些靶向疗法阻断某些酶、蛋白质或与癌细胞的生长及扩散有关的其他分子的活动。其他类型的靶向疗法帮助免疫系统杀死癌细胞(免疫疗法)；或抑制肿瘤中新血管的血管生成、生长及形成；或直接传递有毒物质至癌细胞且将其杀死。尤其适于与本发明化合物组合的靶向疗法的实例为免疫疗法，尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配位体PD-L1的免疫疗法(Zelenay等人,2015,Cell 162,1-14；Yongkui Li等人,Oncoimmunology 2016,5(2):e1074374)。
当与式(I)、式(II)或式(III)的化合物组合使用时，术语“靶向疗法”尤其指诸如以下的药剂：
a)表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂或阻断抗体(例如吉非替尼(Gefitinib)、埃罗替尼(Erlotinib)、阿法替尼(Afatinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、帕尼单抗(Panitumumab)、扎鲁姆单抗(Zalutumumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)及西妥昔单抗(Cetuximab))；
b)RAS/RAF/MEK路径抑制剂(例如维罗非尼(Vemurafenib)、索拉非尼(Sorafenib)、达拉菲尼(Dabrafenib)、GDC-0879、PLX-4720、LGX818、RG7304、曲美替尼(Trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(Cobimetinib)(GDC-0973/XL518)、毕尼替尼(Binimetinib)(MEK162、ARRY-162)、司美替尼(Selumetinib)(AZD6244))；
c)芳香酶抑制剂(例如依西美坦(Exemestane)、来曲唑(Letrozole)、阿那曲唑(Anastrozole)、伏罗唑(Vorozole)、福美司坦(Formestane)、法屈唑(Fadrozole))；
d)血管生成抑制剂，尤其VEGF信号传导抑制剂，诸如贝伐单抗(Bevacuzimab)(阿瓦斯汀(Avastin))、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、索拉非尼(Sorafenib)或阿西替尼(Axitinib)；
e)免疫检查点抑制剂(例如：抗PD1抗体，诸如派立珠单抗(Pembrolizumab)(拉立珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475)、纳武单抗(Nivolumab)、皮立珠单抗(Pidilizumab)(CT-011)、AMP-514/MED10680、PDR001、SHR-1210；REGN2810、BGBA317；靶向PD-1的融合蛋白，诸如AMP-224；小分子抗PD1剂，诸如WO2015/033299、WO2015/044900及WO2015/034820中揭示的化合物；抗PD1L抗体，诸如BMS-936559、阿特唑单抗(atezolizumab)(MPDL3280A、RG7446)、MEDI4736、艾维路单抗(avelumab)(MSB0010718C)、德瓦鲁单抗(durvalumab)(MEDI4736)；抗PDL2抗体，诸如AMP224；抗CTLA-4抗体，诸如伊派利单抗(ipilimumab)、曲米木单抗(tremilmumab)；抗淋巴细胞活化基因3(LAG-3)抗体，诸如BMS-986016、IMP701、MK-4280、ImmuFact IMP321；抗T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(TIM-3)抗体，诸如MBG453；抗CD137/4-1BB抗体，诸如BMS-663513/优瑞路单抗(urelumab)、PF-05082566；具有Ig及ITIM结构域(TIGIT)抗体的抗T细胞免疫受体，诸如RG6058(抗TIGIT、MTIG7192A)；
f)疫苗接种方法(例如树突状细胞疫苗接种、肽或蛋白质疫苗接种(例如用gp100肽或MAGE-A3肽)；
g)再次引入经遗传修饰以分泌免疫调节因子，诸如颗粒球单核细胞群落刺激因子(GMCSF)基因转染的肿瘤细胞疫苗(GVAX)或Fms相关的酪胺酸激酶3(Flt-3)配位体基因转染的肿瘤细胞疫苗(FVAX)或基于Toll样受体增强的GM-CSF肿瘤的疫苗(TEGVAX)的患者来源或同种异体(非自身)癌细胞；
h)基于T细胞的过继性免疫疗法，包括嵌合抗原受体(CAR)工程改造的T细胞(例如CTL019)；
i)基于细胞介素或免疫细胞介素的疗法(例如干扰素α、干扰素β、干扰素γ、介白素2、介白素15)；
j)Toll样受体(TLR)激动剂(例如雷西莫特(resiquimod)、咪喹莫特(imiquimod)、葡萄哌喃糖基脂质A、CpG寡脱氧核苷酸)；
k)沙力度胺(Thalidomide)类似物(例如来那度胺(Lenalidomide)、泊利度胺(Pomalidomide))；
l)吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)及/或色胺酸-2,3-双加氧酶(TDO)抑制剂(例如RG6078/NLG919/GDC-0919；因多莫得(Indoximod)/1MT(1-甲基色胺酸)、INCB024360/艾帕斯塔(Epacadostat)、PF-06840003(EOS200271)、F001287)；
m)T细胞共刺激受体的活化剂(例如抗OX40/CD134(肿瘤坏死因子受体超家族，成元4，诸如RG7888(MOXR0916)、9B12；MEDI6469、GSK3174998、MEDI0562)、抗OX40-配位体/CD252；抗糖皮质激素诱发的TNFR家族相关基因(GITR)(诸如TRX518、MEDI1873、MK-4166、BMS-986156)、抗-CD40(TNF受体超家族成元5)抗体(诸如达西珠单抗(Dacetuzumab)(SGN-40)、HCD122、CP-870、893、RG7876、ADC-1013、APX005M、SEA-CD40)；抗CD40-配位体抗体(诸如BG9588)；抗CD27抗体，诸如瓦里木单抗(Varlilumab))；
n)结合肿瘤特定抗原以及T细胞表面标记物的分子，诸如双特异性抗体(例如靶向CEA及CD3的RG7802)或抗体片段、抗体模拟蛋白(诸如经设计的锚蛋白重复蛋白，DARPINS)、双特异性T细胞接合分子(BITE，例如AMG103、AMG330)；
o)靶向群落刺激因子-1受体(CSF-1R)的抗体或小分子量抑制剂(例如埃玛图单抗(Emactuzumab)(RG7155)、卡比拉单抗(Cabiralizumab)(FPA-008)、PLX3397)；
p)靶向自然杀手细胞上免疫细胞检查点的药剂，诸如针对杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的抗体，例如利瑞路单抗(Lirilumab)(IPH2102/BMS-986015)；
q)靶向腺苷受体或将ATP转变成腺苷的核酸外切酶CD39及CD73的药剂，诸如MEDI9447(抗CD73抗体)、PBF-509；CPI-444(腺苷A2a受体拮抗剂)。
当与式(I)、式(II)或式(III)的化合物组合使用时，诸如在d)下列出的免疫检查点抑制剂及尤其靶向程序化细胞死亡受体1(PD-1受体)或其配位体PD-L1的免疫检查点抑制剂的免疫检查点抑制剂为较佳的。
术语“化学疗法”是指用一或多种细胞毒性抗肿瘤剂(“细胞毒性化学疗法药剂”)治疗癌症。化学疗法通常与诸如放射线疗法或手术的其他癌症治疗结合使用。该术语尤其是指藉由杀死迅速分裂(大部分癌细胞的主要特性的一)的细胞来起作用的常规细胞毒性化学治疗剂。化学疗法可每次使用一种药物(单剂化学疗法)或一次使用若干药物(组合化学疗法或多化学疗法)。使用仅在曝光时方转变成细胞毒活性的药物的化学疗法称为光化学疗法或光动力疗法。
如本文中所使用，术语“细胞毒性化学疗法药剂”或“化学疗法药剂”是指诱发细胞凋亡或坏死性细胞死亡的活性抗肿瘤剂。当与式(I)、式(II)或式(III)的化合物组合使用时，该术语尤其是指常规细胞毒性化学疗法药剂，诸如：
a)烷基化剂(例如甲氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、链脲菌素(streptozocin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、美法仑(melphalan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、福莫司汀(fotemustine)、噻替派(thiotepa)或六甲蜜胺(altretamine)；尤其环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、达卡巴嗪或替莫唑胺)；
b)铂药物(尤其顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin))；
c)抗代谢药物(例如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、叶酸/甲酰四氢叶酸(leucovorin)、卡培他滨(capecitabine)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、吉西他滨(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟达拉宾(fludarabine)或培美曲塞(pemetrexed)；尤其5-氟尿嘧啶、叶酸/甲酰四氢叶酸、卡培他滨、甲胺喋呤、吉西他滨或培美曲塞)；
d)抗肿瘤抗生素(例如道诺比星(daunorubicin)、小红莓(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、埃达霉素(idarubicin)、放射菌素-D(actinomycin-D)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素-C(mitomycin-C)或米托蒽醌(mitoxantrone)；尤其小红莓)；
e)有丝分裂抑制剂(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、伊沙匹隆(ixabepilone)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春瑞宾(vinorelbine)、长春地辛(vindesine)或雌氮芥(estramustine)；尤其太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、伊沙匹隆或长春新碱)；或
f)拓朴异构酶抑制剂(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、二氟替康(diflomotecan)或依洛替康(elomotecan)；尤其依托泊苷或伊立替康)。
当与式(I)、式(II)或式(III)的化合物组合使用时，较佳细胞毒性化学疗法药剂为以上提及的烷基化剂(尤其福莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、达卡巴嗪及其前药，诸如尤其替莫唑胺或此等化合物的医药学上可接受的盐；尤其替莫唑胺)；有丝分裂抑制剂(尤其太平洋紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆；或此等化合物的医药学上可接受的盐；尤其太平洋紫杉醇)；铂药物(尤其顺铂、奥沙利铂及卡铂)；以及依托泊苷及吉西他滨。
化学疗法可在治愈意图下提供或其可旨在延长生命或减轻症状。
●组合形式化学疗法为使用药物与其他癌症治疗，诸如放射线疗法或手术。
●诱导化学疗法为使用化学治疗药物的第一线癌症治疗。此类型化学疗法用于治愈意图。
●巩固化学疗法在缓解后提供，以延长整体无疾病时间且提高整体存活率。投与的药物与实现缓解的药物相同。
●加强化学疗法与巩固化学疗法一致，但使用与诱导化学疗法不同的药物。
●组合化学疗法涉及同时用许多不同药物治疗患者。所述药物的机制及副作用不同。最大优点为对任一药剂形成抗性的机率降至最低。又，药物通常可以较低剂量使用，降低毒性。
●新辅助化学疗法在诸如手术的局部治疗前提供且经设计以缩小原发性肿瘤。其亦用于具有高风险微转移疾病的癌症。
●辅助化学疗法在局部治疗(放射疗法或手术)后提供。其可在几乎无癌症存在的证据但存在复发风险时使用。其亦可用于杀死已扩散至其他身体部分的任何癌细胞。此等微小转移灶可用辅助化学疗法治疗且可降低由此等散播性细胞引起的复发率。
●维持化学疗法为重复低剂量治疗以延长缓解。
●补救性化学疗法或缓解性化学疗法在无治愈意图下提供，但仅降低肿瘤负荷及延长预期寿命。对于此等方案，通常预期更佳毒性概况。
在提及给药类型时，“同时”在本申请案中意谓相关给药类型在于在大致相同时间投与两种或更多种活性成分及/或治疗；其中应理解，同时投与将使个体同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗。当同时投与时，该两种或更多种活性成分可呈固定剂量组合或呈同等的非固定剂量组合(例如借助于藉由相同给药途径在大致相同时间使用两种或更多种待投与的不同医药组合物)，或藉由非固定剂量组合，使用两种或更多种不同给药途径来投与；其中该给药使得个体基本上同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗。举例而言，当与化学疗法及/或适合靶向疗法组合使用时，本发明的EP2/EP4拮抗剂将可能“同时”使用。
当提及给药类型时，“固定剂量组合”在本申请案中意谓相关给药类型在于投与包含两种或更多种活性成分的一种单个医药组合物。
当参考给药类型时，“分开”在本申请案中意谓相关给药类型由在不同时间点进行的两种或更多种活性成分及/或治疗的给药组成；其中应理解，分开给药将引起其中个体同时暴露于两种或更多种活性成分及/或治疗的治疗阶段(例如至少1小时，尤其至少6小时，尤其至少12小时)；但分开给药亦可引起其中个体在某一时间段(例如至少12小时，尤其至少一天)仅暴露于该两种或更多种活性成分及/或治疗中之一者的治疗阶段。分开给药尤其是指其中活性成分及/或治疗中至少一者以与每天(诸如每天一次或两次)给药实质上不同的周期性提供的情形(例如其中例如一天一次或两次提供一种活性成分及/或治疗且例如每隔一天或一周一次或以甚至更长间隔提供另一种活性成分及/或治疗)。举例而言，当与放射疗法组合使用时，本发明的EP2/EP4拮抗剂将可能“分开”使用。
“在一段时间内”投与在本申请案中意谓在不同时间依次投与两种或更多种活性成分及/或治疗。该术语尤其是指其中活性成分及/或治疗的一的整个给药在另一/其他活性成分及/或治疗的给药开始前完成的给药方法。以此方式，可投与活性成分及/或治疗的一继续若干个月，接着投与其他活性成分及/或治疗。
“在一段时间内”投与亦涵盖其中在初始化学治疗剂(例如诱导化学疗法)及/或放射治疗及/或靶向疗法治疗终止后开始的治疗中将使用式(I)、式(II)或式(III)的化合物的情形，其中可选地该治疗将与其他/继续化学治疗剂及/或放射治疗及/或靶向疗法治疗组合(例如与巩固化学疗法、加强化学疗法、辅助化学疗法或维持化学疗法或其放射治疗等效物组合)；其中此类其他/继续化学治疗及/或放射治疗及/或靶向疗法治疗将在“不以相同周期提供”的意义上同时、分开或在一段时间内。
在1)至29)实施例中定义的式(I)、式(II)或式(III)的化合物亦适用于调节患有肿瘤的个体中的免疫反应的方法，其包含投与有效量的式(I)、式(II)或式(III)的化合物[其中值得注意的是，该有效量的该给药引起EP2受体或EP4受体或EP2及EP4受体两者的药理学活性阻断]；其中该有效量使该个体的肿瘤中的免疫系统再活化；其中尤其该有效量：
●对抗肿瘤相关巨噬细胞极化成促进肿瘤的M2巨噬细胞；及/或
●下调肿瘤中累积的免疫抑制细胞(尤其调节T细胞(Tregs)及/或骨髓衍生抑制细胞(MDSC))的活化、扩增及/或效应功能；及/或
●上调诸如自然杀手细胞、T细胞、树突状细胞及巨噬细胞的免疫细胞中IFN-γ及/或TNF-α及/或IL-12及/或IL-2表达(诱发肿瘤细胞细胞凋亡及/或限制肿瘤形成)；及/或
●直接或间接对抗细胞毒性T细胞的遏制活化、IL-2反应及扩增(从而减少局部免疫抑制)。
如实施例1)至29)中所定义的式(I)、式(II)或式(III)的化合物亦适用于在患有肿瘤的个体中减缓肿瘤生长及/或减小肿瘤尺寸的方法，其包含投与有效量的式(I)、式(II)或式(III)的化合物[其中值得注意的是，该有效量的该给药引起EP2受体或EP4受体或EP2及EP4受体两者的药理学活性阻断]；其中该有效量下调肿瘤血管生成(尤其藉由降低内皮细胞活动性及/或存活率，及/或藉由减少VEGF(血管内皮生长因子)的表达)；及/或其中该有效量减少肿瘤细胞存活及/或诱导肿瘤细胞凋亡(尤其经由抑制PI3K/AKT及MAPK信号传导)。
如实施例1)至29)中所定义的式(I)、式(II)或式(III)的化合物亦适用于调节患有肿瘤的个体中的免疫反应的方法，其包含投与有效量的式(I)、式(II)或式(III)的化合物[其中值得注意的是，该有效量的该给药引起EP2受体或EP4受体或EP2及EP4受体两者的药理学活性阻断]；其中该有效量再活化该个体的肿瘤中的免疫系统；其中该有效量活化自然杀手细胞及/或细胞毒性T细胞的细胞毒性及细胞激素产生。
此外，关于式(II)或式(III)化合物(无论关于化合物本身、其盐、含有化合物或其盐的组合物或化合物或其盐的用途等)所指示的任何较佳情况及(子)实施例在细节上作必要修改后将适用于式(I)化合物。
制备式(I)、式(II)或式(III)的化合物：
可藉由熟知文献方法、下文提供的方法、以下实验部分中提供的方法或类似方法制备式(I)、式(II)或式(III)的化合物。虽然最优反应条件可随所用特定反应物或溶剂而改变，但此类条件可由本领域普通技术人员藉由常规优化程序来决定。在一些情况下，进行以下反应流程及/或反应步骤的次序可变化以促进反应或避免不合需要的反应产物。在以下概述的反应的一般顺序中，通用基团R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及Ar1如关于式(I)、式(II)或式(III)所定义。本文所用的其他缩写明确定义，或如实验部分中定义。在一些情况下，通用基团R1、R3、R4a、R4b、R5a、R5b及Ar1可与以下流程中所展示的装配不兼容且因此将需要使用保护基(PG)。保护基的使用为在本领域中熟知的(参见例如“Protective Groups in OrganicSynthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于此论述的目的，将假定此类保护基视需要存在于适当位置上。在一些情况下，最终产物可进一步例如藉由操作取代基进行改质以得到新的最终产物。此等操作可包括(但不限于)本领域普通技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰化、水解及过渡金属催化的交叉偶合反应。所得化合物亦可以本身已知的方式转化成盐，尤其医药学上可接受的盐。
本发明的式(I)、式(II)或式(III)的化合物可根据以下概述的一般反应序列制备。
实现式(I)的化合物的制备的一般合成途径呈现于流程1中。因此，可藉由在室温下或在高温下，在诸如异丙醇、丁醇、DMF或THF的溶剂中，在诸如TEA、DIPEA或K2CO3的碱存在下，一级胺(1)与嘧啶(2)(其中X为氯、溴或碘)之间的亲核芳族取代来获得前体(3)。可经由嘧啶卤化物衍生物(3)与式(4)化合物的经金属催化的交叉偶合反应，例如当化合物(4)为硼酸或硼酸酯时的铃木偶合(Suzuki coupling)制备式(I)化合物。典型铃木交叉偶合反应可典型地在高温下，在如乙醇、THF、水或其反应混合物的溶剂中，在诸如K2CO3、Cs2CO3、Na2CO3、K3PO4或CsF的碱及诸如Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2的催化剂存在下进行。硼酸或硼酸酯A4可自市售来源获得，或藉由文献中描述的方法合成，或藉由本领域普通技术人员已知的方法获得。硼酸衍生物可藉由宫浦硼基化反应(Miyaura borylationreaction)，藉由双(频哪醇合)二硼与芳基卤或三氟甲磺酸盐在诸如乙酸钾的碱及诸如Pd(dppf)Cl2的催化剂存在下进行交叉偶合来形成。或者，硼酸衍生物可藉由通常在低温下使用丁基锂或二异丙氨基锂作为碱以及硼酸三异丙酯或异丙氧基硼酸频哪醇酯在诸如二乙醚或THF的溶剂中进行锂化/硼基化顺序来形成。在变化形式中，可经由一级胺(1)与经取代的嘧啶卤化物(5)(其中X为氯、溴或碘)之间的亲核芳族取代来制备式(I)化合物。或者，式(I)化合物可藉由使式(1)化合物与式(5)化合物(其中X表示OH)在诸如BOP、PyBOP或六氯环三磷氮烯的偶合剂存在下，在诸如DBU、DIPEA或TEA的碱存在下，在诸如THF、MeCN或DMF的溶剂中，在低温下或在室温下或在高温下反应来合成。
流程1：式(I)化合物的一般制备
所需一级胺1的制备方法描述于流程2中。氨基乙基化(杂)芳族化合物(8)可经由相应的(杂)芳族亲电子试剂(6)(溴化物、碘化物或三氟甲磺酸盐)与由Boc保护的β-氨基乙基三氟硼酸钾(7)的铃木-宫浦交叉偶合反应(Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions)来产生。此类交叉偶合反应可使用所描述的条件进行[Pd(dppf)Cl2或Pd(OAc)2与RuPhos的组合作为催化系统，Cs2CO3作为碱，在甲苯/H2O的反应混合物中，在高温下]。相应的一级胺(1)可在酸性条件下，在衍生物(8)的Boc去保护之后获得且可用流程1中描述的合成序列转化成式(I)化合物。在流程2中呈现的变化形式中，可以羰基前体(9)及硝基化合物(10)为起始物质，经由亨利反应(Henry reaction)(丁胺/乙酸/分子筛/90℃)及所产生的硝基烯烃(11)的后续还原(铝氢化锂/THF或NaBH4/BF3·Et2O/THF)制备一级胺(1)。
流程2.经取代的β-氨基乙基芳族化合物(1)的制备
式(5)嘧啶可藉由式(4)化合物(典型地为硼酸或硼酸酯)与式(2)二卤基嘧啶(其中X＝Cl、Br或I)之间的经金属催化的交叉偶合反应而获得(流程3)。其中X＝OH的式(5)化合物可藉由式(13)化合物的脱烷作用而获得，其中Alk典型地为Me或Et，(13)又可藉由式(12)化合物(其中X＝Cl、Br、I)与式(4)化合物(典型地为硼酸或硼酸酯)之间的交叉偶合反应而形成。
流程3.嘧啶(5)的制备
提供以下实例以说明本发明。此等实例仅为说明性的且不应视为以任何方式限制本发明。
实验部分
I.化学方法
所有温度皆以℃陈述。市售起始物质未经进一步纯化即按原样使用。除非另外说明，否则所有反应皆在烘干玻璃器皿中，在氮气氛围下进行。化合物藉由硅胶快速管柱层析或藉由制备型HPLC来纯化。描述于本发明中的化合物藉由使用下文列举的条件的LC-MS数据(以分钟给定滞留时间tR；获自质谱的分子量以克/摩尔给定)表征。在本发明化合物呈现为构形异构体的反应混合物的情况下，尤其在其LC-MS谱图中可见，给出最大量构像的滞留时间。在一些情况下，化合物在纯化后以对应铵盐(*1)形式分离；因此标记此类化合物。
分析型LC-MS设备：
HPLC泵：二元梯度泵，Agilent G4220A或等效物
自动取样器：Gilson LH215(具有Gilson 845z注射器)或等效物
管柱隔室：Dionex TCC-3000RS或等效物
脱气器：Dionex SRD-3200或等效物
补给泵：Dionex HPG-3200SD或等效物
DAD检测器：Agilent G4212A或等效物
MS检测器：单四极质量分析器，Thermo Finnigan MSQPlus或等效物
ELS检测器：Sedere SEDEX 90或等效物
在酸性条件下进行的LC-MS
方法A：管柱：Zorbax SB-aq(3.5μm，4.6×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：经1.5分钟95％B→5％B(流动速率：4.5mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法B：管柱：Zorbax RRHD SB-aq(1.8μm，2.1×50mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.04％TFA[洗脱剂B]。梯度：经2.0分钟95％B→5％B(流动速率：0.8mL/min)。检测：UV/Vis+MS。
方法C：Waters Acquity Binary，溶剂管理器，MS：Waters SQ检测器，DAD：AcquityUPLC PDA检测器，ELSD：Acquity UPLC ELSD。管柱：ACQUITY UPLC CSH C18 1.7μm，2.1×50mm，来自Waters，在Acquity UPLC管柱管理器中在60℃下恒温。洗脱剂：A：H2O+0.05％甲酸；B：MeCN+0.045％甲酸。方法：梯度：经2.0分钟2％B至98％B。流动速率：1.0mL/min。检测：UV 214nm及ELSD，及MS，tR以分钟给出。
在碱性条件下进行的LC-MS
方法D：管柱：Waters BEH C18，3.0×50mm，2.5μm，洗脱剂：A：水/NH3[c(NH3)＝13mmol/l]，B：MeCN，方法：1.2分钟内5％B至95％B，流动速率：1.6ml/min，检测UV：214nm。
制备型HPLC设备：
配备有Gilson LH215的Gilson 333/334HPLC泵、Dionex SRD-3200脱气器、DionexISO-3100A补给泵、Dionex DAD-3000DAD检测器、单四极质量分析器MS检测器、ThermoFinnigan MSQ Plus、MRA100-000分流器、Polymer Laboratories PL-ELS1000 ELS检测器。
在碱性条件下进行的制备型HPLC
管柱：Waters XBridge(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％NH4OH(25％水溶液)[洗脱剂B]；梯度参见表1(流动速率：75mL/min)，视待纯化的化合物的极性来决定洗脱剂A的起始百分比(x)。检测：UV/Vis+MS
表1
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
洗脱剂A(％) x x 95 95 x x
洗脱剂B(％) 100-x 100-x 5 5 100-x 100-x
在酸性条件下进行的制备型HPLC
管柱：Waters Atlantis T3(10μm，75×30mm)。条件：MeCN[洗脱剂A]；水+0.5％HCO2H[洗脱剂B]；梯度参见表2(流动速率：75mL/min)，视待纯化的化合物的极性来决定洗脱剂A的起始百分比(x)。检测：UV/Vis+MS
表2
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
洗脱剂A(％) x x 95 95 x x
洗脱剂B(％) 100-x 100-x 5 5 100-x 100-x
缩写(如上文或下文中使用)：
aq. 水溶液
atm 氛围
Boc 叔丁氧基羰基
BOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)-三(二甲基氨基)-膦
d 天
DBU 1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基-乙胺，惠尼格氏碱(Hünig's base)
DDQ 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex. 实例
FC 硅胶快速层析
h 小时
hept 庚烷
HPLC 高效液相层析
HV 高真空条件
iBu 异丁基
iPr 异丙基
LAH 铝氢化锂
LC-MS 液相层析-质谱
Lit. 文献
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mL 毫升
min 分钟
MW 微波
NaHMDS 双(三甲基硅烷基)酰胺钠
nPr 正丙基
OAc 乙酸酯
Pd2dba3 三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2·DCM [1,1'-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物
Ph 苯基
PPh3 三苯基膦
prep. 制备型
PyBOP 六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基)-三吡咯烷基-膦
rac 外消旋
RM 反应混合物
RT 室温
RuPhos 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯
s 秒
sat. 饱和
tBu 叔丁基＝叔丁基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
tosyl 对甲苯-磺酰基
tR 滞留时间
triflate 三氟甲烷磺酸酯
一般程序
一般程序A：硝基-醇醛缩合及脱水
在RT下，向芳族醛(10mmol)于硝基甲烷(20mL)中的溶液中添加丁胺(0.117mL，1.18mmol)、乙酸(0.116mL，2.04mmol)及分子筛(100mg)。反应混合物在90℃搅拌1小时，接着冷却至RT且真空浓缩。将残余物分配于EtOAc与水之间。有机相再次用水洗涤，接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空浓缩。视需要藉由制备型HPLC或FC纯化粗产物。
一般程序B：硝基苯乙烯还原
在0℃下向硝基苯乙烯(6.24mmol)于THF(30mL)中的溶液中逐滴添加LAH(2M于THF中，11mL，21.8mmol)。反应混合物在RT下搅拌2h，接着冷却至0℃，且小心地用水(1.28mL)、15％NaOH水溶液(1.28mL)及水(3.9mL)淬灭。在RT下搅拌所得悬浮液1h，接着过滤且用Et2O洗涤。减压浓缩滤液，且视需要藉由制备型HPLC或FC纯化粗产物。
或者，在0℃下向硼氢化钠(251mg，6.51mmol)于THF(7mL)的溶液中添加BF3.Et2O(1.06mL，8.14mmol)。反应混合物在0℃搅拌10min，接着在RT下搅拌15min。逐滴添加硝基苯乙烯(1.36mmol)于THF(3mL)中的溶液且使反应混合物回流隔夜。在0℃下冷却反应混合物且用2N HCl(8.8mL，17.6mmol)小心地处理。反应混合物在80℃加热1小时，接着冷却至室温，且在减压下移除有机溶剂。残余水层用Et2O萃取。水层用10％NaOH处理以达至pH>12且用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且真空浓缩。视需要藉由制备型HPLC或FC纯化粗产物。
一般程序C：与三氟硼酸酯的铃木宫浦偶合
将芳基溴化物或三氟甲磺酸酯(1.91mmol)、叔丁基n-[2-(三氟硼酸基)乙基]氨基甲酸钾(555mg，2.1mmol)、碳酸铯(2489mg，7.64mmol)、乙酸钯(II)(21.5mg，0.0955mmol)、RuPhos(93.8mg，0.191mmol)及甲苯(15mL)及水(5mL)装入反应容器。反应混合物用氩气冲洗，接着在95℃下加热隔夜。将反应混合物冷却至RT且经由玻璃微纤维过滤。减压浓缩滤液。将残余物分配于DCM与NH4Cl饱和溶液之间。分离各相且水层用DCM再萃取两次。合并的有机层接着用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空蒸发。视需要藉由制备型HPLC或FC纯化粗产物。
一般程序D：Boc脱保护(TFA)
在0℃下，向Boc保护的胺(1.91mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。搅拌反应混合物2小时，使温度升高至RT。接着真空浓缩。将残余物再次溶解于DCM中且真空蒸发(两次)，得到呈TFA盐形式的游离胺。
一般程序E：Boc脱保护(HCl)
在0℃下，向Boc保护的胺(1.91mmol)于DCM(40mL)中的溶液中添加HCl(4N于二氧六环中，10mL)。搅拌反应混合物2小时，使温度升高至RT。接着真空浓缩，得到呈HCl盐形式的游离胺。
一般程序F：4,6-二卤基嘧啶的SNAr
使芳基-乙胺(21.1mmol)、4,6-二氯嘧啶(3.00g，20.1mmol)及TEA(3.08mL，22.2mmol)于2-丙醇(50mL)中的溶液回流2h，接着允许冷却至RT且减压浓缩。残余物分配于NaHCO3饱和水溶液与EtOAc之间。分离各层，且用EtOAc再次萃取水层。合并的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且真空移除溶剂。视需要藉由制备型HPLC或FC纯化粗产物。
一般程序G：与Pd(PPh3)4的铃木偶合
用氩气吹扫各别嘧啶卤化物衍生物(3)(0.15mmol)、各别硼酸衍生物(4)(0.18mmol)及2M K2CO3(0.3mL，0.6mmol)于乙醇(3mL)中的反应混合物，添加Pd(PPh3)4(0.0075mmol)，且在90℃下加热反应混合物隔夜。或者，反应可在MW装置中，在120℃下进行15至30min。反应混合物经0.45μm玻璃微纤维过滤器过滤，用EtOH/MeCN及DMF洗涤。藉由制备型HPLC或FC纯化滤液。或者，用水稀释，视需要调节pH值且用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，且减压浓缩。藉由制备型HPLC或FC纯化残余物。
一般程序H：与Pd(PPh3)4的铃木偶合，接着进行酯水解
用氩气吹扫各别嘧啶卤化物衍生物(3)(0.15mmol)、各别硼酸衍生物(4)(0.18mmol)及2M K2CO3(0.3mL，0.6mmol)于EtOH(3mL)中的反应混合物，添加Pd(PPh3)4(0.0075mmol)，且在90℃下加热反应混合物隔夜。或者，反应可在MW装置中，在120℃下进行15至30min。添加NaOH(32％溶液，0.5mL)，且在RT下搅拌反应混合物2至20h或在90℃下搅拌0.5至20h。接着经0.45μm玻璃微纤维过滤器过滤，用EtOH及水洗涤。滤液藉由制备型HPLC直接纯化或用1NHCl稀释，且用EtOAc萃取3次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，且减压浓缩。视需要藉由制备型HPLC或FC纯化残余物。
一般程序I：鏻介导的SNAr
向6-羟基-嘧啶衍生物(0.196mmol)于DMF(2mL)及Et3N(0.109mL，0.784mmol)中的溶液中添加PyBOP(163mg，0.313mmol)。在RT下搅拌黄色溶液15min，接着添加相应芳基-乙胺(0.245mmol)且在80℃下搅拌反应混合物隔夜。使反应混合物冷却至RT且用几滴水处理且藉由制备型HPLC纯化。或者，反应混合物用AcOEt稀释且用盐水洗涤两次。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。视需要藉由制备型HPLC或FC纯化残余物。
或者，用DBU(0.15mmol)及BOP(0.13mmol)处理6-羟基-嘧啶衍生物(0.1mmol)于DMF(1mL)中的溶液。在RT下搅拌溶液15min至1h，接着添加相应芳基-乙胺(0.125mmol)且在80℃下搅拌反应混合物2至20h。使反应混合物冷却至RT且用几滴水处理且藉由制备型HPLC纯化。或反应混合物用EtOAc稀释且用盐水洗涤两次。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。视需要藉由制备型HPLC或FC纯化残余物。
A-制备前体及中间物
A.1.式(3)嘧啶卤化物衍生物的合成
A.1.1. 6-氯-N-(2-(萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(1-萘基)乙胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶，根据上文所述的一般程序F制备获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.91min；[M+H]+＝283.94。
以对应市售芳基乙基胺及4,6-二氯嘧啶或4,6-二碘嘧啶为起始物质，根据上述关于A.1.1.的合成所描述的程序合成以下式(3)嘧啶卤化物衍生物(参见表3)。
表3：嘧啶卤化物衍生物A.1.2.至A.1-24.
A.1.25.N-(2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙基)-6-氯嘧啶-4-胺
使用2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.89min；[M+H]+＝289.93。
A.1.25.1 2-(苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺
使用(E)-4-(2-硝基乙烯基)苯并[b]噻吩，根据上述一般程序B制备得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.53min；[M+H]+＝178.29。
A.1.25.2(E)-4-(2-硝基乙烯基)苯并[b]噻吩
使用苯并[b]噻吩-4-甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.89min；未电离。
A.1.26.N-(2-(2-溴萘-1-基)乙基)-6-氯嘧啶-4-胺
使用2-(2-溴萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到标题化合物。LC-MS A:tR＝0.97min；[M+H]+＝364.08。
A.1.26.1 2-(2-溴萘-1-基)乙-1-胺
使用(E)-2-溴-1-(2-硝基乙烯基)萘，根据上述一般程序B制备得到呈与2-(萘-1-基)乙-1-胺的反应混合物形式的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.60min；[M+H]+＝249.96。
A.1.26.2(E)-2-溴-1-(2-硝基乙烯基)萘
使用2-溴-1-萘醛，根据上述一般程序A制备得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MSA:tR＝0.95min；未电离。
A.1.27. 6-氯-N-(2-(5-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(5-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.84min；[M+H]+＝305.95。
A.1.27.1 2-(5-甲氧基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)乙-1-胺
使用(E)-5-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氢苯并呋喃，根据上述一般程序B制备得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.49min；[M+H]+＝194.21。
A.1.27.2(E)-5-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)-2,3-二氢苯并呋喃
使用5-甲氧基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-4-甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈深橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.87min；未电离。
A.1.28. 6-氯-N-(2-(5-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(5-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.85min；[M+H]+＝308.01。
A.1.28.1 2-(5-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-胺
使用(E)-5-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯，根据上述一般程序B制备得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.49min；[M+H]+＝196.16。
A.1.28.2(E)-5-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
使用5-甲氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈深橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.88min；未电离。
A.1.29. 6-氯-N-(2-(6-甲基喹啉-5-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(6-甲基喹啉-5-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈黄色泡沫状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.57min；[M+H]+＝299.06。
A.1.29.1 2-(6-甲基喹啉-5-基)乙-1-胺
使用(E)-6-甲基-5-(2-硝基乙烯基)喹啉，根据上述一般程序B制备得到呈棕色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.28min；[M+H]+＝187.29。
A.1.29.2(E)-6-甲基-5-(2-硝基乙烯基)喹啉
使用6-甲基-5-喹啉甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.59min；[M+H]+＝215.11。
A.1.30. 6-氯-N-(2-(2,3-二甲基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(2,3-二甲基萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.98min；[M+H]+＝312.11。
A.1.30.1 2-(2,3-Di甲基萘-1-基)乙-1-胺
使用(E)-2,3-二甲基-1-(2-硝基乙烯基)萘，根据上述一般程序B制备得到呈淡黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.64min；[M+H]+＝200.16。
A.1.30.2(E)-2,3-二甲基-1-(2-硝基乙烯基)萘
使用2,3-二甲基萘-1-甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈深黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.97min；未电离。
A.1.31. 6-氯-N-(2-(3-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(3-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.92min；[M+H]+＝314.04。
A.1.31.1 2-(3-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺
使用(E)-3-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘，根据上述一般程序B制备得到呈淡黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝202.15。
A.1.31.2(E)-3-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘
使用3-甲氧基-1-萘醛，根据上述一般程序A制备得到呈深黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.93min；未电离。
A.1.32. 6-氯-N-(2-(5-乙氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(5-甲氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.90min；[M+H]+＝321.93。
A.1.32.1 2-(5-乙氧基苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-胺
使用(E)-5-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯，根据上述一般程序B制备得到呈无色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.55min；[M+H]+＝210.13。
A.1.32.2(E)-5-乙氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯
使用5-乙氧基-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.92min；未电离。
A.1.33. 6-氯-N-(2-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.95min；[M+H]+＝315.08。
A.1.33.1 2-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺
使用(E)-1,2,3-三甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚，根据上述一般程序B制备得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝203.22。
A.1.33.2(E)-1,2,3-三甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚
使用1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈红色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.96min；[M+H]+＝231.13。
A.1.34. 6-氯-N-(2-(7-甲氧基喹啉-8-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(7-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.59min；[M+H]+＝315.05。
A.1.34.1 2-(7-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺
使用(E)-7-甲氧基-8-(2-硝基乙烯基)喹啉，根据上述一般程序B制备得到呈橙色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.36min；[M+H]+＝203.16。
A.1.34.2(E)-7-甲氧基-8-(2-硝基乙烯基)喹啉
使用7-甲氧基-8-喹啉甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈橙色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.86min；[M+H]+＝231.10。
A.1.35. 6-氯-N-(2-(2,5-二甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(2,5-二甲氧基萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈白色泡沫状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.94min；[M+H]+＝344.07。
A.1.35.1 2-(2,5-二甲氧基萘-1-基)乙-1-胺
使用(E)-2,5-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘，根据上述一般程序B制备得到呈淡黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝232.14。
A.1.35.2(E)-2,5-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘
使用2,5-二甲氧基-1-萘醛，根据上述一般程序A制备得到呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.95min；[M+H]+＝260.16。
A.1.35.3 2,5-二甲氧基-1-萘醛
在0℃下向氯化钛(IV)(1.0M于DCM中；11.7mL；2.2当量)于DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加二氯甲基甲醚(672mg；1.1当量)于DCM(3mL)中的溶液。接着逐滴添加1,6-二甲氧基萘(1.00g；5.31mmol)于DCM(20mL)中的溶液，且在0℃下搅拌反应混合物5min，且在RT下搅拌3h。接着用1M HCl水溶液(75mL)淬灭。分离有机层且依次用水、NaHCO3饱和溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。藉由FC(Hept/DCM 1:9至DCM)纯化，得到呈橙色油状的标题化合物(601mg，52％)。LC-MS A:tR＝0.87min；[M+H]+＝217.07。
A.1.36. 6-氯-N-(2-(2,3-二甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(2,3-二甲氧基萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈棕色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.93min；[M+H]+＝344.05。
A.1.36.1 2-(2,3-二甲氧基萘-1-基)乙-1-胺
使用(E)-2,3-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘，根据上述一般程序B制备得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.59min；[M+H]+＝232.07。
A.1.36.2(E)-2,3-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)萘
使用2,3-二甲氧基-1-萘醛，根据上述一般程序A制备得到呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.91min；未电离。
A.1.37. 6-氯-N-(2-(4-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(4-(二氟甲基)萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.90min；[M+H]+＝334.00。
A.1.37.1 2-(4-(二氟甲基)萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐
使用(2-(4-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序E制备得到呈淡粉色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.60min；[M+H]+＝222.09。
A.1.37.2(2-(4-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用1-溴-4-(二氟甲基)萘，根据上述一般程序C制备得到呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.96min；未电离。
A.1.38. 6-氯-N-(2-(2-甲基苯并呋喃-7-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(2-甲基苯并呋喃-7-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.91min；[M+H]+＝288.10。
A.1.38.1 2-(2-甲基苯并呋喃-7-基)乙-1-胺盐酸盐
使用(2-(2-甲基苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序E制备得到呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.54min；[M+H]+＝176.32。
A.1.38.2(2-(2-甲基苯并呋喃-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用7-溴-2-甲基-1-苯并呋喃，根据上述一般程序C制备得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.93min；[M+H]+＝276.11。
A.1.39. 6-氯-N-(2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.83min；[M+H]+＝302.15。
A.1.39.1 2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)乙-1-胺盐酸盐
使用(2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序E制备得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.50min；[M+H]+＝231.26。
A.1.39.2(2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吲唑，根据上述一般程序C制备得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.87min；[M+H]+＝290.16。
A.1.40.N-(2-(2-氨基萘-1-基)乙基)-6-氯嘧啶-4-胺
使用1-(2-氨基乙基)萘-2-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.75min；[M+H]+＝299.07。
A.1.40.1 1-(2-氨基乙基)萘-2-胺盐酸盐
使用(2-(2-氨基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序E制备得到呈黑色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.48min；[M+H]+＝187.21。
A.1.40.2(2-(2-氨基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用1-溴萘-2-胺，根据上述一般程序C制备得到呈黑色固体状的标题化合物。LC-MSA:tR＝0.77min；[M+H]+＝287.17。
A.1.41. 6-氯-N-(2-(6-甲基异喹啉-5-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(6-甲基异喹啉-5-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.56min；[M+H]+＝299.05。
A.1.41.1 2-(6-甲基异喹啉-5-基)乙-1-胺盐酸盐
使用(2-(6-甲基异喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序E制备得到呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.30min；[M+H]+＝187.28。
A.1.41.2(2-(6-甲基异喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用5-溴-6-甲基异喹啉，根据上述一般程序C制备得到呈淡黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.62min；[M+H]+＝287.17。
A.1.42. 6-氯-N-(2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.90min；[M+H]+＝301.06。
A.1.42.1 2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺
使用(E)-1,2-二甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚，根据上述一般程序B制备得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.57min；[M+H]+＝189.25。
A.1.42.2(E)-1,2-二甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚
使用1,2-二甲基-1H-吲哚-7-甲醛，根据上述一般程序A制备得到呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.91min；[M+H]+＝217.12。
A.1.43. 6-氯-N-(2-(2-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(2-(二氟甲基)萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.95min；[M+H]+＝334.03。
A.1.43.1 2-(2-(二氟甲基)萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐
使用(2-(2-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序E制备得到呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝222.11。
A.1.43.2(2-(6-甲基异喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用(2-(2-(二氟甲基)萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序C制备得到呈深黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.98min；未电离。
A.1.44. 1-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-2-萘甲腈
使用(6-氯嘧啶-4-基)(2-(2-氰基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序E制备得到呈米色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.88min；[M+H]+＝309.02。
A.1.44.1(6-氯嘧啶-4-基)(2-(2-氰基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(2-氰基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.18mmol)溶解于无水二氧六环(6mL)中。将溶液冷却至15℃，且逐份添加氢化钠(189mg，4.72mmol)。在室温下搅拌15min之后，在15℃下将4,6-二氯嘧啶(440mg，2.95mmol)添加至悬浮液中。将反应混合物加热至90℃且搅拌隔夜。在0℃下用水小心地淬灭反应混合物，接着用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由FC(Hept/EtOAc 10:0至7:3)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.370g，77％)。LC-MS A:tR＝1.08min；[M+H]+＝409.15。
A.1.44.2(2-(2-氰基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用1-溴萘-2-甲腈，根据上述一般程序C制备得到呈米色固体状的标题化合物。LC-MSA:tR＝0.92min；[M+H]+＝297.11。
A.1.45. 6-氯-N-(2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)乙基)嘧啶-4-胺
使用2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶，根据上述一般程序F制备得到呈米色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.59min；[M+H]+＝329.05。
A.1.45.1 2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐
使用(2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据上述一般程序E制备得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.36min；[M+H]+＝217.15。
A.1.45.2(2-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用8-溴-7-甲氧基-4-甲基喹啉，根据上述一般程序C制备得到呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.63min；[M+H]+＝317.14。
A.1.45.3 8-溴-7-甲氧基-4-甲基喹啉
向7-甲氧基-4-甲基喹啉(1.00g，5.77mmol)于DCM(25mL)中的搅拌溶液中添加NBS(1.23g，6.91mmol)。在RT下搅拌所得悬浮液3天。用DCM稀释反应混合物且用NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，经MgSO4干燥，且接着藉由FC纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(1.118g，77％)。LC-MS A:tR＝0.51min；[M+H]+＝252.00。
A.1.46.N-(2-(4-溴萘-1-基)乙基)-6-碘嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(4-溴萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二碘嘧啶获得标题化合物。LC-MSB:tR＝1.02min；[M+H]+＝453.95。
A.1.46.1. 2-(4-溴萘-1-基)乙-1-胺
根据一般程序B由(E)-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)萘获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.67min；[M+H]+＝250.24。
A.1.46.2.(E)-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)萘
根据一般程序A由4-溴-1-萘醛获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.06min；未电离。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.84(d,J＝13.3Hz,1H),8.39(d,J＝7.9Hz,1H),8.28(m,2H),8.02(s,2H),7.81(m,2H)。
A.1.47. 6-氯-N-(2-(5-氟萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(5-氟萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.02min；[M+H]+＝302.16。
A.1.47.1. 2-(5-氟萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐
根据一般程序E由(2-(5-氟萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.61min；[M+H]+＝190.39。
A.1.47.2.(2-(5-氟萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由1-溴-5-氟萘获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.05min；[M+H-CH3]+＝275.24。
A.1.48. 6-氯-N-(2-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.00min；[M+H]+＝308.11。
A.1.48.1. 2-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺盐酸盐
根据一般程序E由(2-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.59min；[M+H]+＝196.27。
A.1.48.2.(2-(6-氟苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由4-溴-6-氟苯并[b]噻吩获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.04min；[M+H-CH3]+＝281.18。
A.1.48.3. 4-溴-6-氟苯并[b]噻吩
在140℃下在N2下加热4-溴-6-氟苯并[b]噻吩-2-甲酸(500mg，1.82mmol)、氧化铜(I)(65mg，0.454mmol)及DMF(9mL)的混合物隔夜。接着将其冷却至RT，且经由Whatman过滤器过滤，用EtOAc洗涤。用NH4OH溶液洗涤滤液两次，接着用EtOAc萃取合并的水层(2次)。再用水洗涤合并的有机层，接着经MgSO4干燥且浓缩至干燥。藉由FC(Hept:EtOAc 1:0至9:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的产物(254mg，60％)。LC-MS B:tR＝1.02min；未电离。
A.1.49. 6-氯-N-(2-(3-氟萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(3-氟萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MSB:tR＝1.02min；[M+H]+＝302.19。
A.1.49.1. 2-(3-氟萘-1-基)乙-1-胺
根据一般程序B由(E)-3-氟-1-(2-硝基乙烯基)萘获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.60min；[M+H]+＝190.34。
A.1.49.2.(E)-3-氟-1-(2-硝基乙烯基)萘
根据一般程序A由3-氟萘-1-甲醛获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.60min；[M+H]+＝190.34。
A.1.50. 6-氯-N-(2-(5-甲基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(5-甲基萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.04min；[M+H]+＝298.18。
A.1.50.1. 2-(5-甲基萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐
根据一般程序E由(2-(5-甲基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MSB:tR＝0.63min；[M+H]+＝186.43。
A.1.50.2.(2-(5-甲基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由1-溴-5-甲基萘获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.07min；[M+H-CH3]+＝271.31。
A.1.51. 6-氯-N-(2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.00min；[M+H]+＝320.14。
A.1.51.1. 2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺盐酸盐
根据一般程序E由(2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.60min；[M+H]+＝208.26。
A.1.51.2.(2-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由4-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.04min；[M+H]+＝308.19。
A.1.51.3. 4-溴-5-甲氧基苯并[b]噻吩
向4-溴-1-苯并噻吩-5-醇(300mg，1.26mmol)及K2CO3(261mg，1.89mmol)于DMF(5mL)中的RT溶液中添加碘甲烷(0.083mL，1.32mmol)。在60℃下搅拌反应混合物1h，接着冷却至RT且分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，且减压浓缩，得到呈黄色油状物的标题化合物(330mg，定量)。LC-MS B:tR＝0.99min；未电离。
A.1.52. 6-氯-N-(2-(5-乙氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(5-乙氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.05min；[M+H]+＝334.18。
A.1.52.1. 2-(5-乙氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙-1-胺盐酸盐
根据一般程序E由(2-(5-乙氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.66min；[M+H]+＝222.27。
A.1.52.2.(2-(5-乙氧基苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由4-溴-5-乙氧基苯并[b]噻吩获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.08min；[M+H]+＝321.95。
A.1.52.3. 4-溴-5-乙氧基苯并[b]噻吩
向4-溴-1-苯并噻吩-5-醇(300mg，1.26mmol)及K2CO3(261mg，1.89mmol)于DMF(5mL)中的RT溶液中添加碘乙烷(0.107mL,1.32mmol)。在60℃下搅拌反应混合物隔夜，接着冷却至RT且分配于水与EtOAc之间。用盐水洗涤有机萃取物，干燥(MgSO4)，且减压浓缩。藉由FC(庚烷/EtOAc，1:0至7:3)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(302mg，93％)。LC-MS B:tR＝1.04min；未电离。
A.1.53.N-(2-(2-溴-4-氟萘-1-基)乙基)-6-碘嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(2-溴-4-氟萘-1-基)乙-1-胺及4,6-二碘嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.04min；[M+H]+＝471.89。
A.1.53.1. 2-(2-溴-4-氟萘-1-基)乙-1-胺
根据一般程序B由(E)-2-溴-4-氟-1-(2-硝基乙烯基)萘获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.69min；[M+H]+＝268.18。
A.1.53.2.(E)-2-溴-4-氟-1-(2-硝基乙烯基)萘
根据一般程序A由2-溴-4-氟-1-萘醛获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.09min；未电离。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:8.76(d,J＝13.3Hz,1H),8.42(m,2H),8.35(d,J＝13.3Hz,1H),8.16-8.18(m,1H),7.80-7.83(m,2H)。
A.1.54. 6-氯-N-(2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.96min；[M+H]+＝317.21。
A.1.54.1. 2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺盐酸盐
根据一般程序E由(2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.51min；未电离。
A.1.54.2.(2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.01min；[M+H]+＝305.24。
A.1.54.3. 7-溴-6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚
在0℃下冷却7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚(1275mg，3.64mmol)于DMF(20mL)中的溶液。逐份添加氢化钠(60％于油中的悬浮液，262mg，6.56mmol)，且在RT下搅拌反应混合物45min。逐滴添加碘甲烷(0.454mL，7.29mmol)，且在RT下搅拌反应混合物隔夜。接着藉由将其倒入饱和NH4Cl水溶液中来小心地淬灭，且用DCM萃取(3次)。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)且在真空下浓缩。藉由FC(Hept:EtOAc 1:0至17:3)纯化残余物，得到呈黄色油状的标题化合物(260mg，55％)。LC-MS B:tR＝0.96min；[M+H]+＝240.15。
A.1.54.4. 7-溴-6-甲氧基-1H-吲哚
将2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(2500mg，10.8mmol)溶解于THF(200mL)中且在-78℃下冷却。将乙烯基溴化镁(1M于THF中，37.7mL，37.7mmol)逐滴添加至混合物中。在-78℃下搅拌反应隔夜,使混合物达至RT。缓慢添加50mL饱和NH4Cl溶液。将混合物用水稀释且用DCM萃取。经MgSO4干燥有机层且浓缩。藉由FC(Hept:DCM 1:0至1:1)纯化残余物，得到呈淡橙色固体状的标题化合物(443mg，18％)。LC-MS B:tR＝0.86min；未电离。
A.1.55. 6-氯-N-(2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.96min；[M+H]+＝317.21。
A.1.55.1. 2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙-1-胺盐酸盐
根据一般程序E由(2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.56min；[M+H]+＝205.34。
A.1.55.2.(2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.00min；[M+H]+＝305.23。
A.1.55.3. 4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚
向4-溴-5-甲氧基-1H-吲哚(500mg，2.1mmol)于DMF(5mL)中的RT溶液中添加NaH(60％于油中，75.6mg，3.15mmol)。在RT下搅拌反应混合物20min且添加碘甲烷(0.145mL，2.31mmol)。接着在RT下搅拌反应混合物隔夜。添加水，且用EtOAc萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩。藉由FC(Hept:EtOAc，1:0至7:3)纯化残余物，得到呈米色固体状的标题化合物(426mg，84％)。LC-MS B:tR＝0.94min；[M+H]+＝241.91。
A.1.56. 6-氯-N-(2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙-1-胺盐酸盐及4,6-二氯嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.98min；[M+H]+＝301.19。
A.1.56.1. 2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙-1-胺盐酸盐
根据一般程序E由(2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.58min；[M+H]+＝189.37。
A.1.56.2.(2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由4-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.03min；[M+H]+＝289.25。
A.1.56.3. 4-溴-1,5-二甲基-1H-吲哚
向4-溴-5-甲基-1H-吲哚(500mg，2.26mmol)于DMF(5mL)中的RT溶液中添加NaH(60％于油中，81.4mg，3.39mmol)。在RT下搅拌20min且添加碘甲烷(0.156mL，2.49mmol)。在RT下搅拌反应混合物3h。添加水，且用EtOAc萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤且减压浓缩。藉由FC(Hept:EtOAc，1:0至7:3)纯化残余物，得到呈米色固体状的标题化合物(464mg，92％)。LC-MS B:tR＝1.02min；[M+H]+＝226.2。
A.1.57.N-(2-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙基)-6-碘嘧啶-4-胺
根据一般程序F由2-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺及4,6-二碘嘧啶获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.98min；[M+H]+＝456.94。
A.1.57.1. 2-(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-基)乙-1-胺
根据一般程序B由(E)-4-溴-1-甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.64min；[M+H]+＝253.15。
A.1.57.2.(E)-4-溴-1-甲基-7-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚
根据一般程序A由4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛获得标题化合物。LC-MS B:tR＝1.03min；[M+H]+＝281.04。
A.1.57.3. 4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲醛
向4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1009mg，3.61mmol)于THF(15mL)中的冰冷溶液中逐滴添加LiAlH4(2M于THF中，2.17mL，4.34mmol)的溶液，且搅拌反应混合物2h，使温度达至RT。在0℃下再次冷却反应混合物，依次逐滴添加165μL水、0.330mL 10％氢氧化钠水溶液及0.495mL水，且在RT下搅拌反应混合物30min。经由硅藻土过滤，用DCM冲洗且减压浓缩。将残余物溶解于THF(40mL)中，逐份添加MnO2(3769mg，43.4mmol)且在RT下搅拌反应混合物24h。接着经由硅藻土过滤，用EtOAc冲洗滤饼且减压浓缩滤液，得到呈橙色油状的标题化合物(844mg，98％)。LC-MS B:tR＝0.94min；[M+H]+＝238.12。
A.1.58. 1-(2-((6-氯嘧啶-4-基)氨基)乙基)-8-氟-5-甲氧基-2-萘甲腈
使(6-氯嘧啶-4-基)(2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(83mg，0.174mmol)悬浮于HCl(4N于二氧六环中，4.35mL，17.4mmol)且在60℃下搅拌隔夜。在真空下蒸发混合物且在高真空下彻底干燥，得到呈白色固体状的标题化合物(56mg，90％)。LC-MS B:tR＝0.97min；[M+H]+＝357.18。
A.1.58.1.(6-氯嘧啶-4-基)(2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在RT下向(2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.267mmol)于二氧六环(6mL)中的溶液中逐份添加NaH(60％于油中的悬浮液，48.1mg，1.2mmol)。在RT下搅拌反应混合物5min，接着逐份添加4-氯-6-氟嘧啶(85.7mg，0.614mmol)且使反应混合物回流20h。在冰浴冷却及N2下，藉由逐滴添加5mL水小心地淬灭混合物。在真空下移除二氧六环的主要部分，接着用DCM萃取一次，接着用EtOAc萃取两次。有机层用10mL盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由FC(Hept/DCM 1:0至0:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(83mg，66％)。LC-MS B:tR＝1.32min；[M+H]+＝457.26。
A.1.58.2.(2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
用N2使三氟甲烷磺酸2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基酯(677mg，1.86mmol)、叔丁基N-[2-(三氟硼酸基)乙基]氨基甲酸钾(514mg，2.05mmol)及Cs2CO3(1M，5.6mL，5.58mmol)于甲苯(20mL)中的混合物脱气，接着添加[1,1'-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷的络合物)(152mg，0.186mmol)，使反应混合物回流2h。使其冷却至RT，添加水及EtOAc，且过滤所得混合物，用EtOAc冲洗且萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩至干燥。藉由FC(Hept:EtOAc 1:0至1:1)纯化残余物，得到呈米色固体状的标题化合物(410mg，64％)。LC-MS B:tR＝1.05min；[M-tBu]+＝289.21。
A.1.58.3.三氟甲烷磺酸2-氰基-8-氟-5-甲氧基萘-1-基酯
在RT下向8-氟-1-羟基-5-甲氧基-2-萘甲腈(200mg，0.783mmol)及TEA(0.284mL，2.04mmol)于DCM(5mL)中的溶液中逐份添加N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(485mg，1.33mmol)。在RT下搅拌反应混合物隔夜，接着减压浓缩且藉由FC纯化(Hept:DCM 1:0至1:1)。获得呈白色固体状的标题化合物(275mg，100％)。LC-MS B:tR＝1.10min；[M+CH3CN+H]+＝391.27。
A.1.58.4. 8-氟-1-羟基-5-甲氧基-2-萘甲腈
在RT及N2下，使8-氟-1-羟基-5-甲氧基-2-萘醛(453mg，1.81mmol)溶解于DMF(5mL)中，接着添加羟胺盐酸盐(152mg，2.16mmol)且在RT下搅拌混合物1h。接着添加乙酰氯(0.158mL，2.19mmol)且在100℃下加热反应混合物隔夜。在冷却至RT之后，用25mL水处理混合物且搅拌1h。接着用DCM萃取一次且用EtOAc萃取两次，经MgSO4干燥且浓缩。藉由FC(Hept:EtOAc 1:0至1:1)纯化残余物，得到呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.89min；未电离。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(m,1H),8.17(dd,J1＝2.2Hz,J2＝8.9Hz,1H),7.73(m,1H),7.32(dd,J1＝8.7Hz,J2＝10.0Hz,1H),6.97(dd,J1＝3.8Hz,J2＝8.7Hz,1H),4.06(s,3H)。
A.1.58.5. 8-氟-1-羟基-5-甲氧基-2-萘醛
向(Z)-8-氟-2-(羟基亚甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(450mg，2.03mmol)的二氧六环(10mL)溶液中一次性添加DDQ(506mg，2.23mmol)。使反应混合物回流1h。冷却后，用饱和NaHCO3处理混合物且用EtOAc萃取，经MgSO4干燥且浓缩，得到呈橙色固体的标题化合物(450mg，100％)。LC-MS B:tR＝0.96min；[M+H]+＝221.35。
A.1.58.6.(Z)-8-氟-2-(羟基亚甲基)-5-甲氧基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮
在氮气下搅拌NaH(60％于油中，352mg，8.81mmol)于无水THF(16mL)中的悬浮液且在冰-丙酮浴中冷却，同时向其中添加甲酸乙酯(1.22mL，14.7mmol)。在低于-5℃下搅拌混合物20min，其后一次性添加8-氟-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-1-酮(500mg，2.45mmol)。使反应混合物升温至RT。在0℃下逐滴添加甲醇(1mL)，且随后添加水(1mL)。用10mL 2N HCl处理混合物且减压下部分蒸发THF。接着用DCM萃取混合物，且干燥(MgSO4)经合并的萃取物，过滤，且减压蒸发至干燥。藉由FC(Hept:DCM 100:0至75:25)纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(450mg，83％)。LC-MS B:tR＝0.90min；[M+H]+＝223.37。
A.2.式(4)硼酸衍生物的合成
A.2.1. 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸
在-78℃下向3-乙氧基噻吩-2-甲酸(4.00g，22.5mmol)于无水THF(130mL)中的溶液中逐滴添加二异丙氨基锂(2.0M于THF/己烷中，25mL，49.6mmol)。在-78℃下搅拌所得反应混合物30min，接着在0℃下搅拌10min。返回-78℃下，逐滴添加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(9.38mL，45.1mmol)于无水THF(30mL)中的溶液，且使反应混合物缓慢升温至RT隔夜。在0℃下逐滴添加2N HCl(50mL)，接着真空移除THF且用EtOAc萃取反应混合物两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且移除溶剂。藉由FC(Hept/DCM/EtOAc1:0:0至0:9:1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的标题化合物(5.26g，78％)。LC-MS A:tR＝0.48min；[M+H]+＝217.07(硼酸，来自LC-MS管柱上频哪醇酯的水解)。
A.2.2. 5-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1H-四唑
在180℃下在MW照射下加热2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(500mg，1.83mmol)、叠氮基三丁基锡(IV)(0.768mL，2.75mmol)及无水甲苯(4mL)的混合物持续1h。使反应混合物冷却至RT，用0.1N HCl处理且用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥且真空浓缩。经由FC(庚烷:EtOAc 100:0至10:90)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(135mg，23％)。LC-MS B:tR＝0.94min；[M+H]+＝317.26。
A.2.2.1. 2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈
在120℃下加热2-羟基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲腈(1.50g,6.12mmol)、K2CO3(1.69g，12.2mmol)于DMF(4mL)及碘乙烷(0.596mL，7.34mmol)中的溶液持续30min。使反应混合物冷却至RT，分配于DCM与1N NaHCO3之间。用DCM再萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机物且减压浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(1.31g，78％)。LC-MS B:tR＝1.06min；[M+CH3CN]+＝315.26。
A.2.3. 2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸
在RT下向4-溴-2-(二氟甲氧基)苯甲酸(1.00g，3.56mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(1.355g，5.34mmol)、KOAc(1.047g，10.7mmol)及1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(208mg，0.285mmol)。在100℃下搅拌反应混合物17h，接着冷却至室温且经由硅藻土垫过滤，用EtOAC洗涤。用水洗涤滤液且用EtOAc萃取水层(2次)。合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。用DCM溶离，藉由FC纯化残余物，得到呈橙色固体状的标题化合物(846mg，76％)。LC-MS A:tR＝0.37min；[M+H]+＝313.11。
以对应市售卤化物为起始物质，根据上述关于A.2.3.的合成所描述的程序合成以下硼酸衍生物(参见表4)。
表4：硼酸衍生物A.2.4.至A.2.6.
A.2.7. 2-氟-6-丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸
根据关于A.2.3.所描述的程序，以4-溴-2-氟-6-丙基苯甲酸为起始物质制备标题化合物。LC-MS D:tR＝0.48min；[M-H]+＝307.11。
A.2.7.1. 4-溴-2-氟-6-丙基苯甲酸
在0℃下，经30分钟向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(5.00g，21.1mmol)于THF(50mL)中的溶液中逐滴添加溴化正丙基镁(2M于THF中，21.6mL，43.2mmol)。使反应混合物达至达至RT且搅拌17h，接着在0℃下用MeOH(10mL)小心地淬灭。在搅拌5min之后，在减压下移除溶剂。将残余物分配于EtOAc与2N HCl之间。用EtOAc再萃取水相(2次)。合并的有机相用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由FC(庚烷/EtOAc 100:0至70:30)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(4.45g，81％)。LC-MS A:tR＝0.84min；未电离。
A.2.8. 5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸
根据关于A.2.1.所描述的程序，以3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸为起始物质制备标题化合物。LC-MS A:tR＝0.59min；未电离。
A.2.8.1. 3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸
向3-(三氟甲基)噻吩(0.4mL，3.68mmol)于无水THF(10mL)中的-78℃溶液中逐滴添加丁基锂溶液(1.38M于己烷中，2.93mL，4.05mmol)且搅拌反应混合物30min。接着将反应混合物倒在过量的新近挤压的干冰二氧化碳上。在反应混合物恢复至RT后，添加1N HCl直至pH<3且用DCM萃取反应混合物(3次)。有机层经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(0.72g，定量)。LC-MS A:tR＝0.69min；未电离。
A.2.9. 2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸
用10％NaOH(7.64mL，19.1mmol)处理2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(1.285g，3.82mmol)于EtOH(15mL)中的溶液且在50℃下搅拌反应混合物30min。使反应混合物冷却至RT且用EtOAc稀释。添加2N HCl(15mL)达至酸性pH值(<1)。用EtOAc萃取水层两次。所得有机相经MgSO4干燥且浓缩，得到呈橙色浆料状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.80min；[M+H]+＝323.12。
A.2.9.1. 2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯
依次用碳酸铯(6.10g，18.7mmol)及溴乙酸乙酯(1.48mL，13.1mmol)处理2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯酚(3.47g，12.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液。在RT下搅拌反应混合物1h。添加水且用Et2O萃取反应混合物(3次)。接着，合并的有机层依次用水(2次)及盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈无色油状的纯产物(1.46g，77％)。LC-MS A:tR＝0.94min；[M+H]+＝351.18。
A.2.10.(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甘氨酸
向(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甘氨酸甲酯(207mg，0.61mmol)于THF/H2O(4:1)(5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(51mg，1.21mmol)且在RT下搅拌反应混合物2h。反应混合物用1N HCl(1mL)处理且用EtOAc萃取，经MgSO4干燥且浓缩，得到呈棕色油状物的标题化合物(0.151g，78％)。LC-MS A:tR＝0.82min；[M+H]+＝322.07。
A.2.10.1.(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甘氨酸甲酯
根据关于A.2.3.所描述的程序，以(4-溴-2-乙氧基苯基)甘氨酸甲酯为起始物质制备标题化合物。LC-MS A:tR＝0.93min；[M+H]+＝336.28。
A.2.10.2.(4-溴-2-乙氧基苯基)甘氨酸甲酯
向4-溴-2-乙氧基苯胺(0.60g，2.64mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.673mL，3.96mmol)及溴乙酸甲酯(0.275mL，2.9mmol)。在MW装置中，在90℃下搅拌反应混合物1h。在高真空中蒸发DMF且用Hept/EtOAc 1:0至17:3溶离藉由FC纯化残余物，得到呈深红色油状的标题化合物(0.71g，94％)。LC-MS A:tR＝0.89min；[M+H]+＝288.08。
A.2.11. 3-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
根据关于A.2.3.所描述的程序，以3-(4-溴-2-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮为起始物质制备标题化合物。LC-MS A:tR＝0.89min；[M+H]+＝333.06。
A.2.11.1. 3-(4-溴-2-乙氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮
在90℃下，搅拌4-溴-2-乙氧基-N'-羟基苯甲脒(1.395g，5.38mmol)、1,1'-羰基二咪唑(1.31g，8.08mmol)及1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(1.23mL，8.08mmol)于二氧六环(20mL)中的溶液4h 30min。在RT下后，产物在添加1M HCl时沉淀。经由N2流部分蒸发二氧六环，随后在真空中滤出固体，用水洗涤。获得呈白色固体状的标题化合物(1.375g，90％)。LC-MS A:tR＝0.81min,[M+MeCN]+＝325.89。
A.2.11.2. 4-溴-2-乙氧基-N'-羟基苯甲脒
在密封管中，在90℃下搅拌4-溴-2-乙氧基苯甲腈(1.50g，6.5mmol)、羟基胺盐酸盐(913mg，13mmol)及NaHCO3(1.365g，16.3mmol)于水(1.32mL)及EtOH(26.6mL)中的悬浮液3h。在RT下后，产物在添加水时自反应混合物沉淀。在高真空中滤出固体，用水及一些Et2O洗涤。由此获得呈白色固体状的第一批纯标题化合物(947mg)。用AcOEt萃取滤液。接着，有机层用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由FC(hept/AcOEt 5:5)纯化残余物，得到呈白色固体状的另一批纯标题化合物(448mg)，与由沉淀获得的第一批合并。获得呈白色固体状的标题化合物(1.395g，83％)。LC-MS A:tR＝0.53min,[M+H]+＝259.03。
A.2.12. 3-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)丙酸
根据关于A.2.3.所描述的程序，以3-(4-溴-2-乙氧基苯氧基)丙酸为起始物质制备标题化合物。LC-MS D:tR＝0.45min；[M-H]+＝335.18。
A.2.12.1. 3-(4-溴-2-乙氧基苯氧基)丙酸
将4-溴-2-乙氧基苯酚(1300mg，5.98mmol)、H2O(5mL)、32％NaOH(1.332mL，14.38mmol)及3-氯丙酸(674mg，6.08mmol)装入MW小瓶中。密封且在120℃下照射。反应混合物在水中稀释且用2N HCl使pH值降低至pH 9，接着用EtOAc萃取两次。接着将碱性水层酸化至pH2且用EtOAc萃取两次，合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且蒸发至干燥，得到呈白色粉末状的标题化合物(0.448g，56％)。LC-MS B:tR＝0.89min；[M+H]+＝289.10。
A.2.13.(E)-3-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯
根据关于A.2.1.所描述的程序，以(E)-3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯为起始物质制备标题化合物。LC-MS A:tR＝1.02min；[M+H]+＝339.14。
A.2.13.1.(E)-3-(3-乙氧基噻吩-2-基)丙烯酸甲酯
在RT下搅拌3-乙氧基噻吩-2-甲醛(2.90g，18.6mmol)、溴乙酸甲酯(3.07mL，33.4mmol)及三苯基膦(7.305g，27.8mmol)于饱和NaHCO3水溶液(100mL)中的悬浮液5h。添加THF(30mL)且在RT下搅拌反应混合物隔夜。接着用DCM萃取两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。藉由FC(Hept/EtOAc 9:1)纯化粗物质，得到呈深橙色油状的标题化合物(2.9g，100％)。LC-MS A:tR＝0.69min；[M+MeCN]+＝198.26。
A.2.14. 3-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)丙酸
向(E)-3-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)丙烯酸甲酯[A.2.13.](250mg，0.786mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加湿润的5％Pd/C(50mg)。接着，容器用N2惰性化且用H2吹扫。将反应混合物置放于高压釜中且在4巴H2下，在RT下搅拌隔夜，接着在4巴H2下，在50℃下搅拌1天。在沃特曼(whatman)过滤器上过滤之后，添加10％NaOH(1.18mL，11.8mmol)且在RT下搅拌反应混合物1h。接着，用2N HCl处理直至pH<1且用EtOAc萃取两次。有机层经MgSO4干燥且浓缩，得到呈深黄色油状的标题化合物(287mg，74％)。LC-MS A:tR＝0.86min；[M+H]+＝327.09。
A.2.15. 3-乙氧基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)环丁-3-烯-1,2-二酮
使3-乙氧基-4-(三丁基锡烷基)环丁-3-烯-1,2-二酮(335mg，0.807mmol)及4-碘基苯基硼酸频哪醇酯(298mg，0.904mmol)溶解于DMF(4mL)中，同时用N2鼓泡5min。添加反苯甲基(氯)双(三苯基膦)钯(II)(36.7mg，0.0484mmol)及CuI(15.4mg，0.0807mmol)且在RT下搅拌反应混合物3h，接着经微玻璃过滤器过滤，在真空中浓缩且藉由FC(H:EtOAc100:0至80:20)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(127mg，48％)。LC-MS A:tR＝0.97min；[M+MeCN]+＝370.07。
A.2.16. 3-(3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)氧杂环丁-3-醇
根据关于A.2.1.所描述的程序，以3-(3-甲氧基噻吩-2-基)氧杂环丁-3-醇为起始物质制备标题化合物。LC-MS A:tR＝0.78min；[M-H2O]+＝295.12。
A.2.16.1. 3-(3-甲氧基噻吩-2-基)氧杂环丁-3-醇
在0℃下向3-甲氧基噻吩(1.00g，8.58mmol)及N,N,N',N'-四甲基乙二胺(1.55mL，10.3mmol)于Et2O(30mL)中的搅拌溶液中逐滴添加丁基锂(1.6M于己烷中，6.4mL，10.3mmol)。在RT下搅拌反应混合物30min，接着逐滴添加3-氧杂环丁烷酮(0.761mL，12.9mmol)且在RT下搅拌反应混合物35min，接着用水稀释，用EtOAc萃取水层三次且合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。藉由FC(Hept至Hept/EtOAc 8:2)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(1.123g，70％)。LC-MS A:tR＝0.53min；[M-H2O]+＝169.04。
A.2.17. 2-(3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-基)乙酸甲酯
2-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙酸甲酯(815mg，4.07mmol)、双(频哪醇合)二硼(633mg，2.44mmol)、(1,5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚物(28.9mg，0.0437mmol)及4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶基(26.8mg，0.0999mmol)于THF(19.3mL)中的悬浮液用氮气流脱气15min且接着在80℃下搅拌隔夜。减压浓缩反应混合物且藉由FC(Hept至Hept/EtOAc 9:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物，其在静置后结晶。LC-MS A:tR＝1.03min；[M+H]+＝327.14。
A.2.17.1. 2-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙酸甲酯
向2-叠氮基-1-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙-1-酮(2025mg，10.3mmol)及TEA(4.31mL，31mmol)于MeOH(52.7mL)中的溶液中逐份添加苯甲酸银(1800mg，7.78mmol)且在RT下搅拌反应混合物2h。接着用EtOAc稀释且经硅藻土过滤。滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次且用盐水洗涤一次。有机层经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由FC(Hept至Hept/EtOAc95:5)纯化残余物，得到呈浅黄色油状的标题化合物(817mg，40％)。LC-MS A:tR＝0.86min,[M+H]+＝201.14。
A.2.17.2. 2-叠氮基-1-(3-乙氧基噻吩-2-基)乙-1-酮
用亚硫酰氯(1.56mL，21.1mmol)逐滴处理3-乙氧基噻吩-2-甲酸(2500mg，14.1mmol)于DCM(120mL)中的溶液。在RT下搅拌反应混合物隔夜，随后在真空中浓缩且使残余物溶解于MeCN(80mL)中。逐滴添加TEA(2.2mL，15.8mmol)且使溶液冷却至0℃。逐滴添加(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2M溶液，15mL，30mmol)且在RT下搅拌反应混合物2天。接着藉由逐滴添加AcOH小心地淬灭，直至不再观测到鼓泡。接着浓缩反应混合物且将残余物分配于EtOAc与水之间。接着，有机层用饱和NaHCO3水溶液及盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。藉由FC(Hept至Hept/EtOAc 8:2)纯化残余物，得到呈深黄色固体状的标题化合物(2.028g，73％)。LC-MSA:tR＝0.78min,[M+H]+＝197.15。
A.2.18. 2-((2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)氨基)-2-氧代基乙酸乙酯
根据关于A.2.3.所描述的程序，以2-((4-溴-2-乙氧基苯基)氨基)-2-氧代基乙酸乙酯为起始物质制备标题化合物。LC-MS A:tR＝0.98min；[M+H]+＝364.21。
A.2.18.1. 2-((4-溴-2-乙氧基苯基)氨基)-2-氧代基乙酸乙酯
在RT下向4-溴-2-乙氧基苯胺(1.10g，4.84mmol)于DCM(35mL)中的溶液中添加Et3N(0.748mL，5.32mmol)。使反应混合物冷却至0℃且逐滴添加乙基乙二酰氯(0.61mL，5.32mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30min，接着升温至RT且搅拌30min。将反应混合物分配于乙酸乙酯与饱和NaHCO3水溶液之间。分离两个层且有机层用水、盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且在真空下移除溶剂，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.52g，99％)。LC-MS A:tR＝0.92min；[M+MeCN]+＝316.04。
A.2.19. 2-丁氧基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸
根据关于A.2.3.所描述的程序，以4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸为起始物质制备标题化合物。LC-MS A:tR＝0.92min；[M+H]＝339.21。
A.2.19.1. 4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸
使4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸甲酯(1246mg，3.94mmol)溶解于EtOH(15mL)中。添加32％NaOH(1.82mL，19.7mmol)且将反应混合物加热至60℃保持1h，接着使其冷却至RT且用EtOAc稀释。添加2N HCl(10mL)达至酸性pH值(<2)。用EtOAc萃取水层两次。所得有机相经MgSO4干燥且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物。LC-MS D:tR＝0.52min；[M-H]+＝290.89。
A.2.19.2. 4-溴-2-丁氧基-6-氟苯甲酸甲酯
向4-溴-2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(1.00g，4.02mmol)于DMF(10mL)中的溶液中依次添加Cs2CO3(2.62g，8.03mmol)及1-碘丁烷(0.685mL，6.02mmol)。在MW下，在120℃下搅拌反应混合物2h。减压浓缩反应混合物，将残余物分配于DCM与水之间。水层再用DCM萃取，干燥(MgSO4)合并的有机物且减压浓缩。藉由FC(Hept/EtOAc 1:0至19:1)纯化，得到呈无色油状的标题化合物(1.24g，99％)。LC-MS A:tR＝0.98min；[M+H]+＝306.84。
A.2.20. 2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸
根据关于A.2.3.所描述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸为起始物质制备标题化合物。LC-MS B:tR＝0.91min；[M+H]+＝307.27。
A.2.20.1. 2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸
使2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸乙酯(4538mg，16.6mmol)溶解于乙醇(30mL)中，接着添加10％NaOH(27.7mL，73.1mmol)且在RT下搅拌反应混合物隔夜。藉由逐滴添加37％HCl(6.37mL，76.3mmol)来处理反应混合物，用60mL DCM萃取，接着用30mL EtOAc萃取两次，经MgSO4干燥且在真空中蒸发，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(2.5g，100％)。LC-MS B:tR＝0.84min；[M+H]+＝258.68。
A.2.20.2. 2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸乙酯
向4-溴-2-羟基苯基乙酸(2800mg，11.9mmol)的DMF(28mL)溶液添加碳酸铯(7749mg，23.8mmol)及碘乙烷(3.35mL，41.6mmol)。在RT下搅拌反应混合物3h。添加水且用Et2O萃取混合物(3次)。用水洗涤经合并的有机层(2次)，接着经MgSO4干燥且浓缩至干燥。藉由FC(Hept至Hept/EtOAc 9:1)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(3.02g，88％)。LC-MSB:tR＝1.01min；[M+H]+＝287.01。
A.2.21. 2-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸
向2-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(7680mg，22.9mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加NaOH(2.77N，16.6mL，45.9mmol)。在RT下搅拌反应混合物隔夜，接着减压浓缩。添加25％HCl直至pH<2且用DCM萃取混合物两次。干燥(MgSO4)经合并的有机层，过滤且减压浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(6.37g，94％)。LC-MS B:tR＝0.89min；[M+H]+＝295.18。
A.2.21.1. 2-(甲硫基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
根据关于A.2.3.所描述的程序，以4-溴-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯为起始物质制备标题化合物。LC-MS B:tR＝1.06min；[M+H]+＝309.18。
A.2.21.2. 4-溴-2-(甲硫基)苯甲酸甲酯
向4-溴-2-硫基苯甲酸(5000mg，19.5mmol)于DMF(50mL)中的溶液中逐份添加碳酸铯(13492mg，41mmol)，之后添加碘甲烷(3.07mL，48.8mmol)，且在RT下搅拌反应混合物30min。添加水且用EtOAc萃取混合物(3次)。接着用水洗涤有机层两次，经MgSO4干燥，且在减压下移除溶剂，得到呈橙色油状的标题化合物(5.60g，定量)。LC-MS B:tR＝0.97min；未电离。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.42-7.48(m,2H),3.83(s,3H),2.46(s,3H)。
B-制备实例
下表5中所列的实例1至实例134的化合物系藉由将一般程序H或G任一者应用于与市售硼酸衍生物偶合或与硼酸衍生物A.2.1.至A.2.19.偶合的嘧啶卤化物衍生物A.1.1.至A.1.45.而制备。
表5：实例1至实例134
实例135：3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-氨磺酰基噻吩-2-甲酰胺
向3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸(实例4，70mg，0.156mmol)于DMSO/THF(2:1，3mL)中的溶液中添加CDI(37.9mg，0.234mmol)。在60℃下加热反应混合物1h，冷却至RT且用磺酰胺(33.3mg，0.343mmol)及DBU(0.0582mL，0.389mmol)处理。接着在RT下搅拌2h，减压浓缩，且藉由制备型HPLC纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(21mg，26％)。LC-MS B:tR＝0.91min；[M+H]+＝528.16。
实例136：N-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-羰基)-甲烷磺酰胺
使用甲基磺酰胺，根据与关于实例135所描述相同的方法获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.99min；[M+H]+＝527.15。
实例137：3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇]
在RT下向3-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇(61.3mg，0.2mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻(141mg，0.31mmol)及Et3N(0.14mL，1mmol)。在RT下搅拌反应混合物1h，接着添加2-(1H-吲哚-4-基)乙-1-胺(0.26mmol)。在80℃下搅拌所得反应混合物隔夜。藉由制备型HPLC纯化粗反应混合物，得到呈淡黄色粉末状的标题化合物(35mg，35％)。LC-MS B:tR＝0.85min；[M+H]+＝449.02。
a)3-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇
3-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇(5180mg，12.1mmol)于HCl(4M于二氧六环中没100mL)中的悬浮液在100℃下加热隔夜，冷却至RT且部分移除溶剂。滤出固体残余物，用水洗涤且在高真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.66min；[M+H]+＝307.01。
b)3-(3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇
向3-乙氧基-N'-羟基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒(6930mg，22.6mmol)及DBU(8.62mL，56.5mmol)于二氧六环/DMSO(3:2，220mL)中的反应混合物中添加CDI(5498mg，33.9mmol)。在100℃下搅拌反应混合物30min，接着冷却至RT。蒸发溶剂且在2N HCl中湿磨，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.15g，99％)。LC-MS A:tR＝0.89min；[M+H]+＝321.14。
c)3-乙氧基-N'-羟基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲脒
使3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈(6860mg，24.7mmol)、TEA(10.3mL，74mmol)及羟基胺盐酸盐(2.59mL，61.7mmol)于EtOH(220mL)中的悬浮液回流3小时，接着冷却至RT且用水(30mL)处理。滤出黄色固体且在高真空中干燥。浓缩滤液且固体在水中湿磨，滤出且与第一批组合。获得呈黄色固体状的标题化合物(6.93g，95％)。LC-MS B:tR＝0.62min；[M+H]+＝295.23。
d)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈
在0℃下向3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺(6940mg，22.4mmol)于DMF(130mL)中的悬浮液中逐份添加三聚氯化氰(6248mg，33.5mmol)。接着在RT下搅拌反应混合物45min。在0℃下冷却且用水稀释。滤出固体，依次用水及EtOAc洗涤且在高真空中干燥。用EtOAc萃取滤液两次，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。合并两份固体，得到呈米色固体状的标题化合物(5.49g，94％)。LC-MS B:tR＝1.00min；[M+H]+＝262.26。
e)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
在RT下向3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸(7410mg，26.4mmol)于THF(140mL)中的溶液中添加CDI(4861mg，29.1mmol)。搅拌反应混合物30min，接着添加NH4OH(25％溶液，61.1mL，397mmol)且在RT下搅拌反应混合物30min，接着减压浓缩且在2N HCl中湿磨残余物。滤出标题化合物，在高真空中干燥且以黄色固体状获得(6.94g，94％)。LC-MSB:tR＝0.79min；[M+H]+＝280.22。
f)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸
在RT下将3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(7870mg，26.2mmol)于MeOH(210mL)及2M NaOH(38.8mL，419mmol)中的悬浮液搅拌隔夜。接着用24.5％HCl(8N)(60mL)酸化，在真空中移除MeOH且过滤浆料，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.41g，99％)。LC-MS B:tR＝0.77min；[M+H]+＝281.19。
g)3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯
在氮气流下，将3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(10520mg，30mmol)、4-氯-6-甲氧基嘧啶(4645mg，31.5mmol)、二氯(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物)(2449mg，3mmol)及单水合磷酸三钾(20719mg，90mmol)于水(4mL)及DMF(150mL)中的反应混合物脱气20min，接着在RT下搅拌1h15min。经由硅藻土过滤反应混合物，在真空下浓缩滤液，将残余物分配于水与EtOAc之间。有机层再用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。藉由FC(庚烷/EtOAc，1:0至0:1)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(7.87g，89％)。LC-MS B:tR＝0.93min；[M+H]+＝295.18。
h)3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯
使用3-乙氧基噻吩-2-甲酸甲酯，根据A.2.1.的合成制备获得呈白色固体状的标题化合物；LC-MS B:tR＝0.63min；[M+H]+＝313.13。
以3-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇及对应市售芳乙基胺为起始物质，根据关于实例137的合成所描述的程序合成以下实例(参见表6)。
表6：实例138至实例144
实例145：{6-[4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-胺
使用2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙-1-胺盐酸盐及6-(4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-醇，根据关于实例137的合成所描述的程序获得呈淡黄色粉末状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝475.08。
a)6-(4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)嘧啶-4-醇
用4M HCl的二氧六环(0.5mL)溶液处理4-(4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-6-甲氧基嘧啶(30mg，0.0986mmol)且在55℃至60℃下搅拌反应混合物隔夜。接着减压浓缩且藉由制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(12mg，42％)。LC-MS A:tR＝0.59min；[M+H]+＝291.04。
b)4-(4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)噻吩-2-基)-6-甲氧基嘧啶
向3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈(实例137-d，72mg，0.276mmol)于甲苯(2.1mL)中的溶液中添加三甲基硅烷基迭氮化物(0.0544mL，0.413mmol)及氧化(二丁基)锡(6.86mg，0.0276mmol)。在110℃下在密封管中搅拌反应混合物隔夜。蒸发溶剂，接着将残余物溶解于MeOH中且用2M NaOH调整至pH＝10。根据标准释获方案(catch&releaseprotocol)，将溶液负载于PE_AX筒上，得到呈黄色固体状的标题化合物(43mg，51％)。LC-MSA:tR＝0.78min；[M+H]+＝305.06。
实例146：3-乙氧基-N-羟基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲脒
使用3-乙氧基-5-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈，根据关于实例137-c的合成所描述的程序获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.56min；[M+H]+＝465.03。
a)3-乙氧基-5-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈
使用2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙-1-胺盐酸盐及3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈，根据关于实例137的合成所描述的程序获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.74min；[M+H]+＝432.16。
b)3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈
使用3-乙氧基-5-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻吩-2-甲腈(实例137-d)，根据关于实例137-a的合成所描述的程序获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.69min；[M+H]+＝242.12。
实例147：4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸
向4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(58.3mg，0.2mmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加Et3N(0.151mL，1.08mmol)及PyBop(150mg，0.288mmol)。在RT下搅拌反应混合物数分钟直至完全溶解且添加2-(2-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐(59mg，0.25mmol)。反应混合物在MW装置中，在100℃下加热30min。添加10％NaOH(0.721mL，2mmol)且在70℃下搅拌反应混合物隔夜。藉由制备型LC-MS纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.74min；[M+H]+＝451.17。
a)4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯
用4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯，根据关于实例137-a的合成所描述的程序获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.78min；[M+H]+＝296.15。
b)4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯
在RT下在氩气下向4-羟基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(1730mg，6.15mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加K2CO3(2168mg，15.4mmol)，且在60℃下加热反应混合物。添加碘乙烷(0.749mL，9.23mmol)且在75℃下搅拌反应混合物隔夜。接着冷却至RT且添加水(75mL)。用DCM萃取水层，干燥(MgSO4)有机萃取物，过滤且减压浓缩，得到呈橙色固体的粗标题化合物(1.75g，76％)。LC-MS B:tR＝1.04min；[M+H]+＝310.24。
c)4-羟基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯
在RT下向6-甲氧基嘧啶-4-硫代碳酰胺(1000mg，5.85mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中依次添加吡啶(1.9mL，23.4mmol)及溴丙二酸二乙酯(1.52mL，8.19mmol)。在回流下加热反应混合物隔夜，接着冷却至RT且用2N HCl处理。过滤出产物。分离滤液的层且用EtOAC萃取水层两次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥。残余物与第一批合并，得到呈棕色固体状的标题化合物(1.73g，99％)。LC-MS B:tR＝0.89min；[M+H]+＝282.18。
实例148：4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸
使用2-(2-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐及4-乙基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯，根据关于实例147的合成所描述的程序获得呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.96min；[M+H]+＝435.03。
a)4-乙基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯
用4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯，根据关于实例137-a的合成所描述的程序获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.73min；[M+H]+＝266.26。
b)4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯
向2-氯-3-氧代基戊酸甲酯(0.96mL，6.5mmol)于EtOH(30mL)的溶液中添加6-甲氧基嘧啶-4-硫代碳酰胺(1000mg，5.91mmol)且使反应混合物回流隔夜。添加2-氯-3-氧代基戊酸甲酯(1.31mL，8.86mmol)且使反应混合物进一步回流24h，接着在RT下冷却且用水(15mL)处理，冷却至0℃。滤出沉淀物，用MeOH冲洗且在高真空中干燥，得到呈粉红色固体状的标题化合物(485mg，28％)。LC-MS B:tR＝1.07min；[M+H]+＝294.20。
实例149：3-(4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-乙氧基-2-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇](*1)
使用2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙-1-胺盐酸盐及3-(4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇，根据关于实例137的合成所描述的程序获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝1.09min；[M+H]+＝491.09。
a)3-(4-乙氧基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇
用3-(4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇，根据关于实例137-a的合成所描述的程序获得呈微黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.68min；[M+H]+＝308.17。
b)3-(4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇
用4-乙氧基-N'-羟基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒，根据关于实例137-b的合成所描述的程序获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MSB:tR＝0.94min；[M+H]+＝321.93。
c)4-乙氧基-N'-羟基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒
用4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈，根据关于实例137-c的合成所描述的程序获得呈深黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.67min；[M+H]+＝296.17。
d)4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈
在0℃下向4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲醛(465mg，1.75mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加NH4OH(25％，4.05mL，26.3mmol)及I2(1824mg，7.19mmol)且在RT下搅拌反应混合物3h。接着将其倒入10mL 40％NaHSO3(15mL)中且用EtOAc萃取，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈橙色固体的标题化合物。LC-MS B:tR＝1.02min；[M+H]+＝263.25。
e)4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲醛
将4-乙氧基-2-(6-甲氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(实例147-b，706mg，2.64mmol)于THF(20mL)中的反应混合物冷却至-78℃且逐滴添加DiBAl-H(1M于THF中，5.28mL，5.28mmol)。在RT下搅拌反应混合物隔夜。在0℃下藉由逐滴添加水(200μL)，接着添加10％NaOH(400μL)且最后添加水(600μL)来淬灭反应混合物。铝沉淀物经硅藻土垫过滤且用EtOAc冲洗。滤液经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。使残余物溶解于DCM(20mL)中且添加MnO2(2701mg，26.4mmol)。在RT下搅拌反应混合物5h，接着经硅藻土垫过滤且用EtOAc冲洗。在减压下浓缩滤液，得到呈浅橙色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.97min；[M+H]+＝266.25。
实例150：5-{6-[2-(2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸
用2-(2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸，根据一般程序F获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.89min；[M+H]+＝475.00。
a)5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸
用4,6-二氯嘧啶及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(A.2.8.)，根据一般程序G获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.83min；[M+MeCN]+＝349.91。
b)2-(2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐
用(2-(2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据一般程序E获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝203.24。
c)(2-(2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
用8-碘-2-甲氧基喹啉，根据一般程序C获得呈黄色油状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.94min；[M+H]+＝303.07。
d)8-碘-2-甲氧基喹啉
在95℃下向8-碘-1,2-二氢喹啉-2-酮(1.55g，5.72mmol)于DMF(0.66mL，8.58mmol)及甲苯(10mL)中的悬浮液中逐滴添加POCl3(0.425mL，4.57mmol)。在95℃下搅拌反应混合物1h，接着冷却至0℃且用32％NaOH(1.59mL，17.2mmol)淬灭。接着用5mL水稀释且将反应混合物加热至30℃以使反应混合物完全溶解。分离各层且用5mL水洗涤有机层，且减压浓缩。将残余物溶解于15mL甲苯中。添加NaOMe(25％于MeOH中，3.92mL，17.2mmol)且将反应混合物加热至80℃且搅拌1h。将反应混合物冷却至10℃，用32％HCl酸化。用5ml水稀释所得黄色悬浮液，且搅拌溶液10min，接着分离各层。用5ml水洗涤有机层且蒸发至干燥。藉由FC纯化残余物，用DCM溶离，得到呈淡黄色固体状的标题化合物(1.36g，83％)。LC-MS A:tR＝0.95min；[M+H]+＝286.05。
实例151：5-{6-[2-(7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸(*1)
用2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(实例150-a)，根据一般程序F获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.92min；[M+H]+＝492.98。
a)2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐
用(2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据一般程序E获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.58min；[M+H]+＝221.20。
b)(2-(7-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
用8-溴-7-氟-2-甲氧基喹啉，根据一般程序C获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MSA:tR＝0.96min；[M+H]+＝321.06。
实例152：5-{6-[2-(6-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸(*1)
用2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(实例150-a)，根据一般程序F获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.91min；[M+H]+＝492.98。
a)2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐
用(2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据一般程序E获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.60min；[M+H]+＝221.18。
b)(2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
用6-氟-8-碘-2-甲氧基喹啉，根据一般程序C获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.97min；[M+H]+＝321.09。
c)6-氟-8-碘-2-甲氧基喹啉
用6-氟-8-碘-1,2-二氢喹啉-2-酮，根据关于实例150-d所描述的程序获得呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.97min；[M+H]+＝304.16。
实例153：5-{6-[2-(6-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸(*1)
用2-(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(实例150-a)，根据一般程序F获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.91min；[M+H]+＝492.98。
a)2-(5-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙-1-胺盐酸盐
用(2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据一般程序E获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝221.20。
b)(2-(6-氟-2-甲氧基喹啉-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
用6-氟-8-碘-2-甲氧基喹啉，根据一般程序C获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MSA:tR＝0.97min；[M+H]+＝321.10。
c)6-氟-8-碘-2-甲氧基喹啉
用5-氟-8-碘-二氢喹啉-2(1H)-酮，根据关于实例150-d所描述的程序获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.97min；未电离。
d)5-氟-8-碘-二氢喹啉-2(1H)-酮
在RT下将N-(5-氟-2-碘苯基)-3,3-二甲氧基丙酰胺(24g，68mmol)于DCM(20mL)中的溶液逐滴添加至硫酸(100g，1.02mol)中。在RT下搅拌反应混合物2h，接着减压浓缩。将残余物添加到250g冰中，添加DCM(500mL)且搅拌反应混合物15min。分离有机层且用水洗涤，接着减压浓缩，得到呈米色固体状的标题化合物(19g，97％)。LC-MS A:tR＝0.72min；[M+H]+＝289.97。
e)N-(5-氟-2-碘苯基)-3,3-二甲氧基丙酰胺
在0℃下经由滴液漏斗向5-氟-2-碘苯胺(15g，61.4mmol)及3,3-二甲氧基丙酸甲酯(11.5g，73.7mmol)于THF(300mL)中的溶液中添加NaHMDS(46mL，91.9mmol)。接着在RT下搅拌反应混合物1.5h。40％添加柠檬酸至pH＝4，减压蒸发有机溶剂，用水稀释残余物且用DCM萃取。真空浓缩有机层，产生呈米色固体状的标题化合物(24.8g，定量)。LC-MS A:tR＝0.79min；[M+H]+＝353.95。
实例154：5-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸
用2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)乙-1-胺及5-(6-氯嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸(实例150-a)，根据一般程序F获得呈灰白色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.66min；[M+H]+＝493.01。
a)2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)乙-1-胺
用(2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，根据一般程序E获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.31min；[M+H]+＝221.26。
b)(2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向(2-(6-甲氧基-1-甲基-喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯氢碘酸盐(328mg，0.738mmol)于MeOH(13mL)及H2O(1mL)中的溶液中逐份添加硼氢化钠(162mg，4.29mmol)。接着使反应混合物在RT下搅拌4h 30min。将反应混合物冷却至0℃且添加硼氢化钠(162mg，4.29mmol)。在RT下搅拌反应混合物隔夜，接着真空浓缩。将残余物倒入水中且用DCM萃取两次。合并的萃取物用盐水洗涤，接着经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。藉由FC(庚烷/EtOAc 8:2)纯化残余物，获得呈黄色油状的标题化合物(66mg，28％)。LC-MS A:tR＝0.64min；[M+H]+＝321.14。
c)(2-(6-甲氧基-1-甲基-喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯氢碘酸盐
用碘甲烷(0.144mL，2.29mmol)处理(2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.992mmol)于丙酮(2.2mL)中的溶液，在RT下搅拌2天。接着过滤黄色沉淀物，用丙酮洗涤且在高真空下干燥，得到呈淡黄色固体状的目标产物(329mg，75％)。LC-MS A:tR＝0.61min；[M+H]+＝317.19。
d)(2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
用5-溴-6-甲氧基喹啉，根据一般程序C获得呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS A:tR＝0.65min；[M+H]+＝240.07。
实例155：2-(2-羟基-乙氧基)-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸(*1)
用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.)及2-(2-羟基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯，根据一般程序G获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.73min；[M+H]+＝460.21。
a)2-(2-羟基乙氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯
根据关于A.2.3.所描述的程序，以4-溴-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯为起始物质制备标题化合物。LC-MS B:tR＝0.89min；[M+H]+＝323.26。
b)4-溴-2-(2-羟基乙氧基)苯甲酸甲酯
向4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(500mg，2.1mmol)于DMF(5mL)中的0℃溶液中逐份添加NaH(101mg，4.2mmol)。在0℃下搅拌反应混合物数分钟，接着添加2-溴乙醇(0.235mL，3.15mmol)且在90℃下搅拌反应混合物2h 45min，接着冷却至RT。向反应混合物中添加水且用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩。藉由FC(庚烷/EtOAc，1:0至6:4)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物(358mg，62％)。LC-MS B:tR＝0.77min；[M+H]+＝275.14。
实例156：3-(2-羟基-乙氧基)-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸(*1)
用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.)and 7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧杂卓-5-酮，根据一般程序G获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.77min；[M+H]+＝465.91。
a)7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧杂卓-5-酮
根据关于A.2.17.所描述的程序，以2,3-二氢-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧杂卓-5-酮为起始物质制备标题化合物。LC-MS B:tR＝0.51min；[M+H]+＝215.41(质量来自在LC-MS分析期间来自频哪醇酯裂解的硼酸)。
b)2,3-二氢-5H-噻吩并[3,2-e][1,4]二氧杂卓-5-酮
向MW小瓶中装入K2CO3(623mg，4.5mmol)、3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯(250mg，1.5mmol)及DMF(5mL)。搅拌反应混合物数分钟，接着添加2-溴乙醇(0.146mL，1.95mmol)，将小瓶加盖且在100℃下，在MW照射下加热2h。添加2-溴乙醇(0.0319mL，0.45mmol)且在热条件下，在90℃下搅拌反应混合物隔夜。在RT下后，添加水且用EtOAc萃取反应混合物三次。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈浅棕色固体状的粗标题化合物(338mg，定量)。LC-MSB:tR＝0.61min；[M+H]+＝170.94。
实例157：3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸
向3-羟基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯(29mg，0.0666mmol)、Cs2CO3(65.1mg，0.2mmol)及TBAI(5mg，0.0133mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加(2-溴乙基)二甲胺(49mg，0.2mmol)且在120℃下加热反应混合物隔夜。将反应混合物冷却至RT且用10％NaOH(0.266mL，0.666mmol)处理，且在RT下进一步搅拌4h。过滤反应混合物，用MeOH冲洗且藉由制备型HPLC纯化，得到呈红色固体状的标题化合物(3mg，9％)。LC-MS B:tR＝0.69min；[M+H]+＝493.2。
a)3-羟基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯
用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.)及3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯，根据一般程序F获得呈赭色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.97min；[M+H]+＝436.22。
b)3-羟基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯
使用3-羟基噻吩-2-甲酸甲酯，根据关于A.2.1的合成所描述的程序获得呈棕色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.56min；未电离。
下表7中所列的实例158至实例187的化合物系藉由将一般程序H或G任一者应用于与市售硼酸衍生物偶合或与硼酸衍生物A.2.1.至A.2.21.偶合的嘧啶卤化物衍生物A.1.1.至A.1.58.而制备。
表7：实例158至实例187
实例188:3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-5-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-5-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5-醇]
使用3-(3-乙氧基-5-(6-羟基嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇(实例137-a)及2-(喹啉-5-基)乙-1-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)，根据关于实例137的合成所描述的程序获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS C:tR＝0.742min；[M+H]+＝461.2。
a)2-(喹啉-5-基)乙-1-胺双(2,2,2-三氟乙酸盐)
根据一般程序D由(2-(喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯获得标题化合物。LC-MS D:tR＝0.57min；[M+H]+＝173.00。
b)(2-(喹啉-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
根据一般程序C由5-溴喹啉获得标题化合物。LC-MS B:tR＝0.60min；[M+H]+＝273.33。
实例189：3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]-噁二唑-5(4H)-硫酮[互变异构形式：3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-[1,2,4]噁二唑-5-硫醇]
在RT下在氩气下向(E/Z)-2-乙氧基-N'-羟基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲脒(194mg，0.424mmol)于二氧六环(2mL)及DMSO(2mL)中的溶液中添加1,1'-硫羰基二咪唑(119mg，0.636mmol)及1,8-二氮双环[5.4.0]十一-7-烯(0.252mL，1.65mmol)。在90℃下震荡反应混合物隔夜。接着将其冷却至RT，真空浓缩且藉由制备型LC-MS纯化，得到呈米色粉末状的标题化合物(65mg，31％)。LC-MS C:tR＝1.091min；[M+H]+＝500.3。
a)(E/Z)-2-乙氧基-N'-羟基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲脒
使用2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲腈，根据关于实例137-c的合成所描述的程序获得呈灰色粉末状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.60min；[M+H]+＝458.20。
b)2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯甲腈
用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.)和4-氰基-3-乙氧基苯基硼酸，根据一般程序G获得呈灰色粉末状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.92min；[M+H]+＝424.97。
实例190：3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]
使用3-(4-乙基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇及2-(2-甲氧基萘-1-基)乙-1-胺盐酸盐，根据一般程序I获得呈黄色固体状的标题化合物。LC-MSC:tR＝0.906min；[M+H]+＝475.1。
a)3-(4-乙基-2-(6-羟基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇
用3-(4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇，根据关于实例137-a的合成所描述的程序获得呈灰色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.64min；[M+H]+＝292.17。
b)3-(4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇
用4-乙基-N'-羟基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒，根据关于实例137-b的合成所描述的程序获得呈淡橙色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.92min；[M+H]+＝320.21。
c)4-乙基-N'-羟基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲脒
用4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈，根据关于实例137-c的合成所描述的程序获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.66min；[M+H]+＝294.21。
d)4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲腈
用2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酰胺，根据关于实例137-d的合成所描述的程序获得呈米色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝1.04min；[M+H]+＝261.29。
e)2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酰胺
用2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸，根据关于实例137-e的合成所描述的程序获得呈橙色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.79min；[M+H]+＝279.25。
f)2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)-4-乙基噻唑-5-甲酸
用10％NaOH(5.58mL，15.5mmol)处理4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯(1000mg，3.09mmol)于1:1THF/MeOH(15mL)中的冷冻溶液且在RT下搅拌20h。在减压下移除溶剂，用Et2O萃取水相一次。接着水相用2N HCl酸化且用EtOAc萃取(3次)。经合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，得到呈浅绿色固体状的标题化合物(522mg，64％)。LC-MS B:tR＝0.88min；[M+H]+＝280.24。
g)4-乙基-2-(6-乙氧基嘧啶-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯
向2-氯-3-氧代基戊酸甲酯(0.96mL，6.5mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加6-甲氧基嘧啶-4-硫代碳酰胺(1000mg，5.91mmol)且使混合物回流隔夜。添加2-氯-3-氧代基戊酸甲酯(1.31mL，8.86mmol)且使反应混合物进一步回流24h，接着在RT下冷却且用水(15mL)处理，冷却至0℃。滤出沉淀物，用MeOH冲洗且在高真空中干燥，得到呈粉红色固体状的标题化合物(485mg，28％)。LC-MS B:tR＝1.07min；[M+H]+＝294.20。
实例191：3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮[互变异构形式：3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]
用2-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-N-羟基乙酰亚胺，根据关于实例137-b的合成所描述的程序获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS C:tR＝0.888min；[M+H]+＝498.1。
a)2-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-N-羟基乙酰亚胺
用2-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙腈，根据关于实例137-c的合成所描述的程序获得呈淡黄色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.66min；[M+H]+＝294.21。
b)2-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙腈
用6-氯-N-(2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)嘧啶-4-胺(A.1.6.)及2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙腈，根据一般程序G获得呈白色固体状的标题化合物。LC-MS B:tR＝0.89min；[M+H]+＝439.37。
c)2-(2-乙氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙腈
根据关于A.2.3.所描述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈为起始物质制备标题化合物。LC-MS B:tR＝1.05min；[M+H]+＝288.4。
d)2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙腈
根据关于实例137-d所描述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酰胺为起始物质制备标题化合物。LC-MS B:tR＝0.97min；未电离。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:7.22-7.42(m,2H),6.96-7.21(m,1H),4.13(q,J＝6.9Hz,2H),3.78-3.86(m,2H),1.36(m,3H)。
e)2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酰胺
根据关于实例137-e所描述的程序，以2-(4-溴-2-乙氧基苯基)乙酸为起始物质制备标题化合物。LC-MS B:tR＝0.76min；[M+H]+＝257.85。
II.生物学分析法
可进一步表征本发明的化合物：关于其一般药物动力学及药理学特性，使用本领域中熟知的常规分析法，诸如血管生成分析法或肿瘤生长抑制分析法，或例如关于其在不同物种(诸如大鼠或犬)中的生物利用度；或针对其关于药物安全性及/或毒理学特性的特性，使用本领域中熟知的常规分析法，例如关于细胞色素P450酶抑制及时间依赖性抑制、孕烷X受体(PXR)活化、谷胱甘肽结合或光毒性行为。
EMT-6小鼠肿瘤模型
EMT-6细胞株系由BALB/cCRGL小鼠中在植入增生性乳腺腺泡结节后产生可移植鼠类乳房癌瘤(Volence FJ等人,J Surg Oncol.1980,13(1):39-44)建立，获自ATCC(美国菌种保存中心(American Type culture collection),Manassas,Virginia,USA)。
EMT-6肿瘤细胞在含有2mM L-谷酰胺酸的补充有10％胎牛血清的RPMI 1640中，在潮湿氛围(5％CO2，95％空气)中，在37℃下以单层形式生长。对于实验使用，用胰蛋白酶使肿瘤细胞与培养烧瓶分离。细胞在血球计中计数且藉由锥虫蓝拒染法评估其存活力。
在雌性BALB/c小鼠中，藉由将含1×106个EMT-6细胞的200μL RPMI 1640皮下注射至右侧腹或藉由将含2.5×105个EMT-6细胞的50μL RPMI1640注射至乳房脂肪垫组织中来诱发肿瘤。对于后一种注射，雌性BALB/c小鼠经异氟醚麻醉且在外侧胸部上的皮肤中制造5mm切口以暴露乳房脂肪垫组织。在注射肿瘤细胞后，胸表面用95％乙醇潮湿的棉花拭子轻擦，以杀死可能自注射位点漏出的肿瘤细胞。小鼠皮肤用4-0crinerce缝合线缝合。
每天监测动物的行为及存活，且每周两次监测体重及肿瘤生长。用测径规量测肿瘤尺寸且根据下式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(宽度2×长度)/2。
当肿瘤达到60至100mm3(视实验而定)时，开始用EP2及/或EP4拮抗剂处理，且每天提供化合物保持至少3周。
在研究结束时量测肿瘤重量。
生物学活体外分析法
亦根据以下实验方法测定式(I)化合物对EP2及EP4受体的拮抗活性。
使用内源性表达EP4或EP2的人类肿瘤细胞株且监测在PGE2刺激时细胞中的cAMP累积。SF295神经胶母细胞瘤细胞表达高内源性EP2且未表达EP4，而BT549乳癌细胞表达高内源性EP4含量及极低EP2含量。
作为cAMP的检测方法，使用HTRF(均相时差式荧光)Cisbio试剂盒(HTRF cAMP动态2试剂盒20'000测试Cisbio目录号62AM4PEC)，其系基于使用穴状化合物标记的抗cAMP抗体及d2标记的cAMP的竞争性免疫分析。藉由细胞产生的原生cAMP或未标记的cAMP(用于标准曲线)与以外源方式添加的d2标记的cAMP(受体)竞争结合于单株抗cAMP-Eu3+穴状化合物(供体)。仅在经标记的抗cAMP抗体结合经d2标记的cAMP时才获得FRET信号(荧光共振能量转移)，因此特定信号(亦即能量转移)与标准或样品中cAMP的浓度成反比。
hEP2 cAMP分析法：
用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使SF295细胞(NCI/第0503170号)与培养皿分离，且收集在生长培养基(GM:RPMI1640(Invitrogen 21875)/10％FCS,1％青霉素/链霉素)中。将细胞计数，洗涤且再悬浮于分析缓冲液(AB；HBSS、20mM HEPES、0.2％BSA；2mMIBMX)中。将含4'000个细胞的5μL AB接种于小体积384孔板(黑色，具有平坦底部，Greiner784076)的每个孔中。
在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围30μM至0.4nM；30μM至0.015nM或1μM至0.01nM)。
在75nM最终浓度下使用PGE2(Cayman 14010，储备溶液：75μM于DMSO中)作为激动剂，对应于EC80。
将2.5μL经稀释的化合物转移至分析盘中。盘在室温下预培育45分钟。接着，将2.5μL PGE2(最终浓度75nM)转移至分析盘中。盘在室温下培育30分钟。添加五微升各供体(抗cAMP穴状化合物)及受体(cAMP-d2)且盘在暗处，在室温下再培育一小时，且接着使用BMGLABTECH PHERAstar读取器(激发：337nm，发射：620及665nm)读取。
使用试剂盒中提供的cAMP校正器的量测结果将所得ΔF(荧光)值(665nm/620nM)转换成cAMP百分比值。对于各化合物浓度，与DMSO对照值相比，cAMP的百分比计算为平均值±STDEV(一式两份地量测各浓度)。
IC50值及曲线用XLfit软件(IDBS)，使用剂量反应一定点模型203产生。当多次量测化合物时，给出平均值。
hEP4 cAMP分析法：
用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使BT549细胞(NCI/第0507282号)与培养皿分离，且收集在生长培养基(GM:RPMI1640(Invitrogen 21875)/10％FCS,1％青霉素/链霉素)中。将细胞计数，洗涤且再悬浮于分析缓冲液(AB；HBSS、20mM HEPES、0.2％BSA；2mMIBMX)中。将含4'000个细胞的5μL AB接种于小体积384孔板(黑色，具有平坦底部，Greiner784076)的每个孔中。
在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围30μM至0.4nM；30μM至0.015nM或1μM至0.01nM)。
在6nM最终浓度下使用PGE2(Cayman 14010，储备溶液：6μM于DMSO中)作为激动剂，对应于EC80。
将2.5μL经稀释的化合物转移至分析盘中。盘在室温下预培育45分钟。接着，将2.5μL PGE2(最终浓度6nM)转移至分析盘中。盘在室温下培育30分钟。添加5μL各供体(抗cAMP穴状化合物)及接受体(cAMP-d2)且盘在暗处，在室温下再培育一小时，且接着使用BMGLABTECH PHERAstar读数器(激发：337nm，发射：620及665nm)读取。
使用试剂盒中提供的cAMP校正器的量测结果将所得ΔF(荧光)值(665nm/620nM)转换成cAMP百分比值。对于各化合物浓度，与DMSO对照值相比，cAMP的百分比计算为平均值±STDEV(一式两份地量测各浓度)。
IC50值及曲线用XLfit软件(IDBS)，使用剂量反应一定点模型203产生。当多次量测化合物时，给出平均值。
亦根据以下实验方法测定式(I)化合物对EP2及EP4受体的拮抗活性。
该分析法系使用来自DiscoverX的PathHunterTM HEK 293PTGER2及PTGER4 b-抑制蛋白细胞株。该系统系基于酶片段互补技术。b-半乳糖酶的两个互补片段在经稳定转染的细胞内表达。b-gal的较大部分(称为EA，表示酶受体)与b-抑制蛋白2的C端融合。较小片段，称为ProLinkTM标签，在C端与PTGER2(EP2)或PTRGER4(EP4)融合。在活化时，募集b-抑制蛋白，其迫使ProLink与EA相互作用，允许b-gal的两个片段互补且形成能够水解受质且产生化学发光信号的功能性酶。
hEP2 b-抑制蛋白分析法：
用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使HEK 293PTGER2 b-抑制蛋白细胞(DiscoverX 93-021-4C1)与培养皿分离，且收集在生长培养基(GM:DMEM+格鲁塔玛(Glutamax)-I(Invitrogen 32430)/10％FCS，1％青霉素(Penicilin)/链霉素(streptomycin))中。384孔板(白色，具有白色底部，Greiner 781080)的每孔5000个细胞接种在每孔20μl GM中。盘在37℃、5％CO2下培育24小时。
在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围10μM至2nM或1μM至0.2nM)。
在5μM最终浓度下使用PGE2(Cayman 14010，储备溶液：10mM于DMSO中)作为激动剂，对应于EC80。
将五微升经稀释的化合物转移至分析盘中。盘在37℃下预先培育15分钟。接着将五微升PGE2(最终浓度5μM)转移至分析盘中。盘在37℃下培育120分钟。
使PathHunter Glo检测试剂盒组分解冻且根据制造商说明书分别混合：1份Galacton Star受质与5份Emerald IITM溶液，及19份PathHunter细胞分析缓冲液。将十二微升试剂转移至分析盘中且在黑暗中，在室温下培育1小时。用BMG Fluostar Optima读取器根据制造商说明书读取荧光计数。
对于各化合物浓度，与DMSO对照值相比，活性百分比计算为平均值±STDEV(一式两份地量测各浓度)。
IC50值及曲线用XLfit软件(IDBS)，使用剂量反应一定点模型203产生。当多次量测化合物时，给出平均值。
hEP4 b-抑制蛋白分析法：
用细胞解离缓冲液(Invitrogen,13151-014)使HEK 293PTGER4 b-抑制蛋白细胞(DiscoverX 93-030-4C1)与培养皿分离，且收集在生长培养基(GM:DMEM+格鲁塔玛-I(Invitrogen 32430)/10％FCS，1％青霉素/链霉素)中。384孔板(白色，具有白色底部，Greiner 781080)的每孔5000个细胞接种在每孔20μl GM中。盘在37℃、5％CO2下培育24小时。
在DMSO中制成测试化合物的储备溶液，浓度为10mM，且在DMSO中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度(测试浓度范围10μM至2nM或1μM至0.2nM)。
在20nM最终浓度下使用PGE2(Cayman 14010，储备溶液：100μM于DMSO中)作为激动剂，对应于EC80。
将五微升经稀释的化合物转移至分析盘中。盘在37℃下预先培育15分钟。接着将五微升PGE2(最终浓度20nM)转移至分析盘中。盘在37℃下培育120分钟。
使PathHunter Glo检测试剂盒组分解冻且根据制造商说明书分别混合：1份Galacton Star受质与5份Emerald IITM溶液，及19份PathHunter细胞分析缓冲液。将十二微升试剂转移至分析盘中且在黑暗中，在室温下培育1小时。用BMG Fluostar Optima读取器根据制造商说明书读取荧光计数。
对于各化合物浓度，与DMSO对照值相比，活性百分比计算为平均值±STDEV(一式两份地量测各浓度)。
IC50值及曲线用XLfit软件(IDBS)，使用剂量反应一定点模型203产生。当多次量测化合物时，给出平均值。
例示化合物的β-抑制蛋白及cAMP分析法中的拮抗活性(IC50，nM)显示于表8中：
表8：

Claims (19)

1.一种式(I)化合物，
其用于治疗癌症，其中藉由调节包含肿瘤中的免疫系统的再活化的免疫反应来治疗该癌症；
其中该化合物可选地与一或多种化学疗法药剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合使用；
其中在该式(I)化合物中
以下片段中的环(A)：
表示芳族5或6元环或非芳族5或6元环，该环(A)与苯基稠合，其中该环(A)独立地可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；
其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二、三或四个可选的取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基、(C2-3)烯基、(C2-3)炔基、(C1-3)烷氧基、卤素、-S-(C1-3)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、氰基、氧代基或氨基；
R3表示氢、甲基或三氟甲基；
R4a及R4b独立地表示氢、甲基，或R4a及R4b与其所连接的碳原子共同表示环丙-1,1-二基；
R5a及R5b独立地表示氢、甲基，或R5a及R5b与其所连接的碳原子共同表示环丙-1,1-二基；
Ar1表示
苯基，或5或6元杂芳基；其中该苯基或5或6元杂芳基独立地经单、双或三取代，其中所述取代基独立地选自
(C1-6)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基，其中该(C1-3)氟烷基可选地经羟基取代；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
氰基；
(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基未经取代或经氨基单取代；
含有环氧原子的(C4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代；
(C3-6)环烷基-氧基；
羟基；
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基、-O-(C1-3)亚烷基-*、-NH-(C1-3)亚烷基-*、-S-CH2-*、-CF2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
-OH；
-O-(C1-4)烷基；
-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；
-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；
-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2；或
(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲氧基-；
-CO-CH2-OH；
2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；
羟基-(C1-4)烷基；
二羟基-(C2-4)烷基；
羟基-(C2-4)烷氧基；
(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷氧基；
-(CH2)r-CO-NRN3RN4，其中r表示整数0或1；且其中RN3及RN4独立地表示氢、(C1-4)烷基、羟基-(C2-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷基或羟基；
-X2-NRN1RN2，其中X2表示-(CH2)m-，其中m表示整数0或1；或X2表示-O-CH2-CH2-*，其中星号指示连接至-NRN1RN2基团的键；且其中
RN1及RN2独立地表示氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基-(C2-4)烷基、(C3-6)环烷基或(C2-3)氟烷基；
或RN1独立地表示氢或(C1-4)烷基且RN2独立地表示-CO-H、-CO-(C1-3)烷基、-CO-(C1-3)亚烷基-OH或-CO-O-(C1-3)烷基；
或RN1及RN2与其所连接的氮共同形成可选地含有一个环氧或环硫原子的4、5或6元饱和环，其中该环未经取代，或经氧代基在环碳原子上单取代，或经氧代基在环硫原子上双取代；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基；
-SO2-RS1，其中RS1表示羟基、(C1-4)烷基或-NRN7RN8，其中RN7及RN8独立地表示氢或(C1-3)烷基；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；
-(CH2)q-HET1，其中q表示整数0、1或2；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基；
-(CH2)p-HET，其中p表示整数0或1；且其中HET表示5或6元杂芳基，其中该5或6元杂芳基未经取代，或经单取代或经双取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基或羟基-(C2-4)烷基；
或Ar1表示8至10元双环杂芳基；其中该8至10元双环杂芳基独立地未经取代、经单取代或经双取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；羟基，或-(C0-3)亚烷基-COORO2，其中RO2表示氢或(C1-4)烷基；
或Ar1表示结构(Ar-III)的基团：
其中环(B)表示与苯基稠合的非芳族5或6元环，其中环(B)包含一个或两个独立地选自氮及氧的杂原子；其中该环(B)独立地未经取代、经单取代或经双取代，其中所述取代基独立地选自氧代基、(C1-6)烷基及-(C0-3)亚烷基-COORO3，其中RO3表示氢或(C1-3)烷基；
或其医药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物为式(II)化合物
其中
以下片段中的环(A)：
表示芳族5或6元环或非芳族5或6元环，该环(A)与苯基稠合，其中该环(A)独立地可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；
其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二、三或四个可选的取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基、(C2-3)烯基、(C2-3)炔基、(C1-3)烷氧基、卤素、-S-(C1-3)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、氰基、氧代基或氨基；
R3表示氢或甲基；及
Ar1表示
结构(Ar-I)的苯基：
其中
Rp表示
含有环氧原子的(C4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代；
羟基；
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基、-O-(C1-3)亚烷基-*、-NH-(C1-3)亚烷基-*、-S-CH2-*、-CF2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
-OH；
-O-(C1-4)烷基；
-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；
-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；
-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2；或
(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基氧基-；
2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；
羟基-(C2-4)烷氧基；
-(CH2)r-CO-NRN3RN4，其中r表示整数0或1；且其中RN3及RN4独立地表示氢、(C1-4)烷基、羟基-(C2-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷基或羟基；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基；
-(CH2)q-HET1，其中q表示整数0、1或2；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基；
-(CH2)p-HET，其中p表示整数0或1；且其中HET表示5元杂芳基，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或经双取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基或羟基-(C2-4)烷基；
Rm1表示
氢；
(C1-6)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
(C3-6)环烷基；
(C3-6)环烷基-氧基；
羟基；
羟基-(C2-4)烷氧基；
-X2-NRN1RN2，其中X2表示直接键；或X2表示-O-CH2-CH2-*，其中星号指示连接至-NRN1RN2基团的键；且其中RN1及RN2独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；
Rm2表示氢、甲基、氟或氯；及
Ro1表示氢；或在Rm2表示氢的情况下，Ro1表示氢或氟；
或Ar1表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：
其中
Y表示CR8，其中R8表示氢或卤素；或Y表示N；
R7表示
含有环氧原子的(C4-6)环烷基，其中该含有环氧原子的(C4-6)环烷基未经取代或经羟基单取代；
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基、-O-(C1-3)亚烷基-*、-NH-(C1-3)亚烷基-*、-S-CH2-*、-CF2-、-CH＝CH-、-CH≡CH-、-NH-CO-*、-CO-或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
-OH；
-O-(C1-4)烷基；
-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
-O-CH2-CO-RO4，其中RO4表示羟基，或(C1-4)烷氧基，或-N[(C1-4)烷基]2；
-O-CH2-O-CO-RO5，其中RO5表示(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基；
-O-CH2-CH2-N[(C1-4)烷基]2；或
(5-甲基-2-氧代基-[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-甲基氧基-；
2-羟基-3,4-二氧代基-环丁-1-烯基；
羟基-(C2-4)烷氧基；
-(CH2)r-CO-NRN3RN4，其中r表示整数0或1；且其中RN3及RN4独立地表示氢、(C1-4)烷基、羟基-(C2-4)烷基、(C1-3)烷氧基-(C2-4)烷基或羟基；
-NH-CO-NRN5RN6，其中RN5及RN6独立地表示氢或(C1-4)烷基；
-(CH2)q-HET1，其中q表示整数0、1或2；且其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基、3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基或5-硫代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基；
-(CH2)p-HET，其中p表示整数0或1；且其中HET表示5元杂芳基，其中该5元杂芳基未经取代，或经单取代或经双取代，其中所述取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、-COOH、羟基、羟基-(C1-3)烷基、可选地含有一个环氧原子的(C3-5)环烷基或-NRN9RN10，其中RN9及RN10独立地表示氢、(C1-3)烷基或羟基-(C2-4)烷基；
R6表示
(C1-6)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
羟基；
(C3-6)环烷基；
(C3-6)环烷基-氧基；
羟基-(C2-4)烷氧基；
-X2-NRN1RN2，其中X2表示直接键；或X2表示-O-CH2-CH2-*，其中星号指示连接至-NRN1RN2基团的键；且其中RN1及RN2独立地表示氢、(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基；
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；
或Ar1表示8至10元双环杂芳基；其中该8至10元双环杂芳基独立地经-(C0-3)亚烷基-COORO2单取代，其中RO2表示氢或(C1-4)烷基；
或Ar1表示结构(Ar-III)的基团：
其是选自2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-6-基、3-甲基-2-氧代基-2,3-二氢-苯并噁唑-5-基、1-甲基-3-氧代基-2,3-二氢-1H-吲唑-6-基、2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-6-基、1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-基、1-甲基-2-氧代基-1,2,3,4-四氢-喹唑啉-7-基及1-氧代基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-基；
或其医药学上可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其是根据权利要求1使用，其中Ar1表示选自以下的基团：
或其医药学上可接受的盐。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其是根据权利要求1使用，其中在该片段中
环(A)表示与该苯基稠合的芳族5或6元环，其中该环(A)可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二、三或四个可选的取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、氰基或氨基；
或环(A)表示与该苯基稠合的非芳族5或6元环，其中该环(A)可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二或三个可选的取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或氧代基；
或其医药学上可接受的盐。
5.一种式(III)化合物
其中在该式(III)化合物中，以下片段中的环(A)：
表示芳族5或6元环或非芳族5或6元环，该环(A)与苯基稠合，其中该环(A)独立地可选地含有一个或两个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；
其中该片段可选地经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二、三或四个可选的取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基、(C2-3)烯基、(C2-3)炔基、(C1-3)烷氧基、卤素、-S-(C1-3)烷基、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、氰基、氧代基或氨基；
且Ar1表示
结构(Ar-I)的苯基：
其中
Rp表示
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基、-O-(C1-3)亚烷基-*、-NH-(C1-3)亚烷基-*、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
-OH；
-O-(C1-4)烷基；
-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
HET1，其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基；或
HET，其中HET表示选自以下的基团：1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基；
Rm1表示
(C1-6)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
(C3-6)环烷基；
(C3-6)环烷基-氧基；
羟基-(C2-4)烷氧基；或
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；
Rm2表示氢、甲基、氟或氯；及
Ro1表示氢；
或Ar1表示结构(Ar-II)的5元杂芳基：
其中
Y表示CH或N；
R7表示
-X1-CO-RO1，其中
X1表示直接键、(C1-3)亚烷基、-O-(C1-3)亚烷基-*、-NH-(C1-3)亚烷基-*、-CH＝CH-、-NH-CO-*或(C3-5)亚环烷基；其中星号指示连接至-CO-RO1基团的键；及
RO1表示
-OH；
-O-(C1-4)烷基(尤其乙氧基、甲氧基)；
-NH-SO2-RS3，其中RS3表示(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C3-6)环烷基-(C1-3)亚烷基，其中该(C3-6)环烷基可选地含有环氧原子；(C1-3)氟烷基；或-NH2；
HET1，其中HET1表示5-氧代基-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基或3-氧代基-2,3-二氢-[1,2,4]噁二唑-5-基；或
HET，其中HET表示选自以下的基团：1H-四唑-5-基、3-羟基-异噁唑-5-基、2-羟基-[1,3,4]噁二唑-4-基、3-氨基-异噁唑-5-基、2-氨基-噁唑-5-基、5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-甲基氨基-[1,3,4]噻二唑-2-基、5-氨基-[1,2,4]噁二唑-3-基；
R6表示
(C1-6)烷基；
(C1-4)烷氧基；
(C1-3)氟烷基；
(C1-3)氟烷氧基；
卤素；
(C3-6)环烷基；
(C3-6)环烷基-氧基；
羟基-(C2-4)烷氧基；或
-S-RS2，其中RS2表示(C1-4)烷基、可选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；
或其医药学上可接受的盐。
6.如权利要求5所述的化合物；其中Ar1表示选自以下的基团
或其医药学上可接受的盐。
7.如权利要求5或6所述的化合物；其中该片段
表示
选自苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲哚基、吲唑基、萘基、喹啉基及异喹啉基的基团；该基团独立地未经取代或经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二或三个取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基、氰基或氨基；或
选自2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、茚满基、5,6,7,8-四氢-萘基、2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯基、苯并二氢吡喃基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氢-喹啉基；特别言之，苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、1,3-二氢-异苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并呋喃基、1,2,3,4-四氢-喹啉基的基团；该基团独立地未经取代或经(R1)n取代；其中(R1)n表示一、二或三个取代基，其中所述取代基R1独立地选自(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基或氧代基；
或其医药学上可接受的盐。
8.如权利要求5或6所述的化合物；其中该片段
表示选自以下群a)、b)、c)及d)的基团：
a)苯并噻吩-7-基、苯并噻吩-4-基、2-甲基-苯并噻唑-7-基、苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-4-基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-7-基、1H-吲哚-4-基、2-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基、1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基、1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基；
b)苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、5-甲氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、5-乙氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、5-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基、6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-5-基；
c)萘-1-基、4-氯-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、2-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-氨基-萘-1-基、2,3-二甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、2-氰基-萘-1-基、4-氰基-萘-1-基、4-二氟甲基-萘-1-基、2-二氟甲基-萘-1-基、2-乙氧基-萘-1-基、2,5-二甲氧基-萘-1-基、2,3-二甲氧基-萘-1-基、2-正丙氧基-萘-1-基、2-异丙氧基-萘-1-基、2-二氟甲氧基-萘-1-基；
d)喹啉-8-基、7-氯-喹啉-8-基、6-甲基-喹啉-5-基、7-甲氧基-喹啉-8-基、6-甲氧基-喹啉-5-基、2-甲氧基-喹啉-8-基、6-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、5-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基、7-甲氧基-4-甲基-喹啉-8-基、6-甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基、异喹啉-8-基、异喹啉-5-基、6-甲基-异喹啉-5-基；
e)6-氟-苯并[b]噻吩-4-基、5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基、4-溴-1-甲基-1H-吲哚-7-基、1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基、6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基、5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基；
f)5-氟-萘-1-基、3-氟-萘-1-基、4-溴-萘-1-基、5-甲基-萘-1-基、2-溴-4-氟-萘-1-基、2-氰基-8-氟-5-甲氧基-萘-1-基；及
g)喹啉-5-基；
或其医药学上可接受的盐。
9.如权利要求5或6所述的化合物；其中该片段
表示选自以下群a)、b)、c)及d)的基团：
a)苯并噻吩-7-基、苯并噻吩-4-基、苯并呋喃-7-基、2-甲基-苯并呋喃-7-基、1H-吲哚-4-基、1-甲基-1H-吲哚-7-基、1-甲基-1H-吲哚-4-基、1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基；
b)5-乙氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、5-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基；
c)萘-1-基、4-氯-萘-1-基、4-氟-萘-1-基、2-氟-萘-1-基、2-溴-萘-1-基、2-甲基-萘-1-基、4-甲基-萘-1-基、2-氨基-萘-1-基、2,3-二甲基-萘-1-基、2-甲氧基-萘-1-基、3-甲氧基-萘-1-基、4-甲氧基-萘-1-基、2-氰基-萘-1-基、4-氰基-萘-1-基、4-二氟甲基-萘-1-基、2-乙氧基-萘-1-基、2,3-二甲氧基-萘-1-基、2-正丙氧基-萘-1-基、2-异丙氧基-萘-1-基、2-二氟甲氧基-萘-1-基；
d)6-甲基-喹啉-5-基、6-甲氧基-喹啉-5-基、异喹啉-5-基；
或其医药学上可接受的盐。
10.如权利要求5所述的化合物，其选自由以下组成的群：
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-[6-(2-萘-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2-溴-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2,3-二甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-2-甲基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2,3-二甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(7-氯-喹啉-8-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-异丙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2-二氟甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(5-甲氧基-2,3-二氢-苯并呋喃-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-[6-(2-苯并呋喃-7-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-丙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(3-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(4-氯-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2-氰基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(4-氰基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(4-二氟甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-苯并呋喃-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(2-氨基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲基-异喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-[6-(2-苯并[b]噻吩-7-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
5-[6-(2-苯并[b]噻吩-4-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
(E)-3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙烯酸；
2-丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-丙基-苯甲酸；
{6-[3-乙氧基-4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-嘧啶-4-基}-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基]-胺；
3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮；
3-(2-乙氧基-4-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-丙酸；
N-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-草氨酸；
3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-N-氨磺酰基噻吩-2-甲酰胺；
N-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-羰基)-甲烷磺酰胺；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-4-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-8-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(喹啉-8-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(4-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(4-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(6-甲氧基喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
3-(3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(5-(6-((2-(1H-吲哚-7-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)-3-乙氧基噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
3-{3-乙氧基-5-[6-(2-异喹啉-5-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(异喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
{6-[4-乙氧基-5-(1H-四唑-5-基)-噻吩-2-基]-嘧啶-4-基}-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基]-胺；
4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸；
3-(4-乙氧基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(4-乙氧基-2-(6-((2-(2-甲氧基萘-1-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻唑-5-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
5-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸；
3-(2-羟基-乙氧基)-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-乙氧基-4-[6-(2-萘-1-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-苯甲酸；
4-{6-[2-(2-溴-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(4-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(7-甲氧基-喹啉-8-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
3-乙氧基-5-{6-[2-(1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-甲酸；
5-{6-[2-(1,2-二甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
4-{6-[2-(2-氰基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸；
5-{6-[2-(6-甲氧基-喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-三氟甲基-噻吩-2-甲酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(6-甲基-异喹啉-5-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-乙酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(2-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯氧基)-丙酸；
2-异丁基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-氟-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-6-丙基-苯甲酸；
2-丁氧基-6-氟-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-二氟甲氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
(3-乙氧基-5-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻吩-2-基)-乙酸；
4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-甲酸；
2-(2-羟基-乙氧基)-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
5-{6-[2-(2,5-二甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
2-乙基硫基-4-{6-[2-(4-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-{3-乙氧基-5-[6-(2-异喹啉-8-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；及
3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(异喹啉-8-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-醇；
或其医药学上可接受的盐。
11.如权利要求5所述的化合物，其选自由以下组成的群：
4-{6-[2-(4-溴-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-乙氧基-苯甲酸；
5-{6-[2-(2-氰基-8-氟-5-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-3-乙氧基-噻吩-2-甲酸；
4-{6-[2-(6-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-7-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
4-{6-[2-(4-溴-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5(4H)-酮；
3-(4-乙基-2-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-噻唑-5-基)-[1,2,4]噁二唑-5-醇]；
4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
3-{3-乙氧基-5-[6-(2-喹啉-5-基-乙基氨基)-嘧啶-4-基]-噻吩-2-基}-[1,2,4]噁二唑-5-醇；
3-(3-乙氧基-5-(6-((2-(喹啉-5-基)乙基)氨基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
4-{6-[2-(5-氟-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
2-环丁氧基-4-{6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
(2-乙氧基-4-{6-[2-(2-甲氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯基)-乙酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
4-{6-[2-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
4-{6-[2-(5-乙氧基-苯并[b]噻吩-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
2-乙氧基-4-{6-[2-(2-乙氧基-萘-1-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-苯甲酸；
4-{6-[2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；及
4-{6-[2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-4-基)-乙基氨基]-嘧啶-4-基}-2-甲基硫基-苯甲酸；
或其医药学上可接受的盐。
12.一种医药组合物，其包含作为活性成分的如权利要求5至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，及至少一种治疗惰性赋形剂。
13.如权利要求5至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其是用作药剂。
14.如权利要求5至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗选自由以下组成的群的疾病：癌症；疼痛；子宫内膜异位；体染色体显性多囊性肾病；动脉粥样硬化患者中的急性缺血症候群；肺炎；及神经退化性疾病；或用于控制女性生育力。
15.如权利要求5至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下的癌症：黑素瘤；肺癌；膀胱癌；肾癌；胃肠道癌症；子宫内膜癌；卵巢癌；子宫颈癌；及神经母细胞瘤。
16.一种如权利要求5至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以预防或治疗选自由以下组成的群的疾病或用于控制女性生育力的药剂：癌症；疼痛；子宫内膜异位；体染色体显性多囊性肾病；动脉粥样硬化患者中的急性缺血症候群；肺炎；及神经退化性疾病。
17.如权利要求5至11中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗癌症，其中该癌症是藉由调节包含肿瘤中的免疫系统的再活化的免疫反应来治疗；其中该化合物可选地与一或多种化学疗法药剂及/或放射疗法及/或靶向疗法组合使用。
18.一种调节患有肿瘤的个体中的免疫反应的方法，其包含投与有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物，或如权利要求5至11中任一项所述的式(III)化合物，或其医药学上可接受的盐；其中该有效量使该个体的肿瘤中的免疫系统再活化。
19.一种方法，其用于防治或治疗癌症；疼痛；子宫内膜异位；体染色体显性多囊性肾病；动脉粥样硬化患者中的急性缺血症候群；肺炎；及神经退化性疾病；或用于控制女性生育力；其包含向有需要的个体投与如权利要求5至11中任一项所述的式(III)化合物或其医药学上可接受的盐。
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