【発明の詳細な説明】
抗癌薬としてのヘテロ-ビアリール-ピリドキナゾリノン誘導体
ＤＮＡ挿入抗腫瘍薬の大部分は、一般的な構造：１個または２個の柔軟な側鎖
を備えた三環式または四環式の発色団を有する。デニー(Denny)らは、有効な抗
癌薬としてのＮ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(Ｉ)の合成および生物学的活性を報告した
。[ミューテイション・リサーチ(Mutation Research),232:233(1990)]。これら
の報告において、彼らは、この化合物があるインビトロ活性および突然変異誘発
活性を示したが、Ｐ３８８マウスモデルで不活性であったと主張している。エベ
イド(Ebeid)らは、Ｎ-(ｐ-置換されたスルファモイルフェニル)-１１-オキソ-１
１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(II)の合成を報告した。
インビトロ活性を示した化合物は、ただ１つである。[エジプシャン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス(Egypt．J．Pharm．Sci.)，33:
293(1992)]。
置換された１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリンは、抗アレルギ
ー薬として特許されている。本願で説明するビアリール化合物は、これらの特許
および上記の参考文献のいずれにも包含されない。[米国特許第4,033,961号、第
4,104,389号および第4,384,396号]。
発明の簡単な要旨
本発明は、式：［式中、
(Ａ)ｎ＝２〜４；
(Ｂ)Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択
されるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、４〜７員環を形成するア
ルキル部分；
(Ｃ)Ｒ3は、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3および-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2からなる群から
選択される；
(Ｄ)Ｙは、ピリドキナゾリノン核の２位または３位に存在する原子数５〜１４
のヘテロ環式基(ここで、該ヘテロ環原子の１〜３個は、独立して、窒素、酸素
または硫黄)であり、また、Ｙは、所望により、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6、-ＣＯ2Ｈ、
-ＣＯ2Ｒ4またはフェニルで一置換、二置換または三置換されていてもよい；
Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)直鎖アルキル；
Ｒ5およびＲ6は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)直鎖アルキル、-ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択
されるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、４〜７員環を形成するア
ルキル部分］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の好ましい具体例は、式：［式中、
(Ａ)ｎ＝２〜４；
(Ｂ)Ｒ1およびＲ2は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ3)アルキル、-ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択
されるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、４〜７員環を形成するア
ルキル部分；
(Ｃ)Ｒ3は、Ｈ、-ＣＨ3、-ＣＨ2ＣＨ3および-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2からなる群から
選択される；
(Ｄ)Ｙは、ピリドキナゾリノン核の２位または３位に存在し、２-チエニル、
３-チエニル、２-フリル、３-フリル、２-ピロリル、３-ピロリル、2-ピリジニ
ル、３-ピリジニル、４-ピリジニル、２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５-
ピリミジニル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、２-ピラジニル、２-オキサ
ゾリル、４-オキサゾリル、２-チアゾリル、４-チアゾリル、２-ベンゾチエニル
、３-ベンゾチエニル、４-ベンゾチエニル、５-ベンゾチエニル、６-ベンゾチエ
ニル、７-ベンゾチエニル、２-ベンゾフラニル、３-ベンゾフラニル、４-ベンゾ
フラニル、５-ベンゾフラニル、６-ベンゾフラニル、７-ベンゾフラニル、２-イ
ンドリル、３-インドリル、４-インドリル、５-インドリル、６-インドリル、７
−インドリル、２-キノリニル、３-キノリニル、４-キノリニル、５-キノリニル
、６-キノリニル、７-キノリニル、８-キノリニル、１-イソキノリニル、３-イ
ソキノリニル、４-イソキノリニル、５-イソキノリニル、６-イソキノリニル、
７-イソキノリニル、８-イソキノリニル、２-キナゾリニル、４-キナゾリニル、
５-キナゾリニル、６-キナゾリニル、７-キナゾリニルおよび８-キナゾリニルか
らなる群から選択される基であり、また、Ｙは、所望により、-ＯＲ4、-ＮＲ5Ｒ6
、
-ＣＯ2Ｈ、-ＣＯ2Ｒ4またはフェニルで一置換、二置換または三置換されていて
もよい；
Ｒ4は、Ｈまたは(Ｃ1-Ｃ4)直鎖アルキル；
Ｒ5およびＲ6は、同一または相異なり、Ｈ、(Ｃ1-Ｃ4)直鎖アルキル、-ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、-ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2および-ＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2からなる群から選択
されるか、あるいは、Ｒ5およびＲ6は、一緒になって、４〜７員環を形成するア
ルキル部分］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩により提供される。
本発明のより好ましい具体例は、式：
［式中、
(Ａ)ｎ＝２；
(Ｂ)Ｒ1およびＲ2は、共に-ＣＨ3であるか、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒
になって、ピロリジン環を形成するアルキル部分；
(Ｃ)Ｒ3は、Ｈ；
(Ｄ)Ｙは、ピリドキナゾリノン核の２位または３位に存在し、３-ピリジニル
、４-ピリジニルおよび３-キノリニルからなる群から選択される基］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩により提供される。
Ｒ1およびＲ2は、好ましくは、同一または相異なる(Ｃ1-Ｃ3)アルキル基、あ
るいは、それらは、一緒になって、４〜７員環を形成する；より好ましくは、そ
れらは共にメチルであるか、あるいは、それらはピロリジン環を形成する。Ｒ3
は、好ましくはＨである。Ｙは、好ましくは３-ピリジニル、４-ピリジニルまた
は３-キノリニルである。ｎは、好ましくは２である。
ここで用いる場合、「アルキル」という用語は、特に断らない限り、直鎖部分
および有枝部分をいずれも包含する。その例としては、メチル、エチル、イソプ
ロピル、ｎ-プロピルおよびｎ-ブチルが挙げられる。
発明の詳細な説明
上記核の２位に結合したＹを含有する本発明のピリドキナゾリノンの製造は、
下記のフローシートＡに示されている。触媒量の鉱酸(例えば、塩酸)の存在下、
極性プロトン溶媒(例えば、エタノールまたは含水エタノール)中、８０℃を越え
る温度で、２-アミノ-５-ヨード安息香酸２を２-クロロニコチン酸３と縮合させ
て、ヘテロ環式化合物４を得る。４のカルボン酸基は、カップリング剤(例えば
、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬))、塩基（Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン
在下で、アミン５と反応させることにより、アミド６に変換することができる。
ヘテロビアリール化合物７は、触媒量の(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
０)、水中における塩基(例えば、炭酸ナトリウム)、および不活性溶媒(例えば、
トルエン)の存在下、還流温度またはそれ以下で、６をヘテロアリールホウ素酸８
とパラジウム(０)触媒カップリング反応させることにより製造する。
アミド６を製造する別の方法は、まず、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)
中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、４を塩化オキサリルと反応させ
ることにより、酸４をその酸塩化物９に変換することを必要とする。酸塩化物９
は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、塩基(例えば、トリエチルアミン)
の存在下で、アミン５と反応させて、アミド６を得る。
ヘテロビアリール７への別の方法は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中、パラ
ジウム(０)(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０))の存
在下、還流温度またはそれ以下で、ヨウ化物６をヘテロアリールスズ誘導体１０
と反応させることである。
３位に結合したＹを含有する本発明のピリドキナゾリノンの製造は、２-アミ
ノ-４-ヨード安息香酸を出発物質として用いて同様に実施すればよい。本発明の
化合物は、２-アミノ-５-ブロモ安息香酸または２-アミノ-４-ブロモ安息香酸を
用いて製造してもよい。
上記核の３位に結合したＹを含有する本発明のピリドキナゾリノンの製造は、
フローシートＢ(ここで、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＹは上記と同意義)に示され
ている。
無水４-ブロモフタル酸１１は、溶媒(例えば、メタノール)中、周囲温度また
はそれ以上で、ナトリウムメトキシドと反応させて、２つのエステル１２および１３
の混合物を得る。この２つのエステルの混合物は、従来の方法(例えば、ク
ロマトグラフィー、再結晶または蒸留)で分離すればよい。あるいは、エステル１２
および１３の混合物は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中、２３℃〜１５０
℃の温度で、ジフェニルホスホリルアジド((ＰｈＯ)2Ｐ(Ｏ)Ｎ3)と反応させた後
、含水アセトンで加水分解して、アミン１４および１５の混合物を得る。これら
のアミンは、クロマトグラフィー、再結晶または蒸留により、容易に互いに分離
可能である。
アミン１４は、触媒量の鉱酸(例えば、塩酸)の存在下、極性プロトン溶媒(エ
タノール、メタノールまたは含水エタノール)中、８０℃を超える温度で、２-ク
ロロニコチン酸３と縮合させて、ヘテロ環式化合物１６を得る。１６のカルボン
酸基は、カップリング剤(例えば、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス(ジ
メチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬))、塩基
び不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)の存在下で、アミン５と反応させること
により、アミド１７に変換することができる。
ヘテロビアリール化合物１８は、触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０)、水中における塩基(例えば、炭酸ナトリウム)、および不活
性溶媒(例えば、トルエン)の存在下、還流温度またはそれ以下で、６をヘテロア
リールホウ素酸８とパラジウム(０)触媒カップリング反応させることにより製造
する。
アミド１７を製造する別の方法は、まず、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタ
ン)中、触媒量のジメチルホルムアミドの存在下で、１６を塩化オキサリルと反
応させることにより、酸１６をその酸塩化物１９に変換することを必要とする。
酸塩化物１９は、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタン)中、塩基(例えば、トリ
エチルアミン)の存在下で、アミン５と反応させて、アミド１７を得る。
ヘテロビアリール１８への別の方法は、不活性溶媒(例えば、トルエン)中、パ
ラジウム(０)(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０))の
存在下、還流温度またはそれ以下で、臭化物１７をヘテロアリールスズ誘導体１ ０
と反応させることである。
あるいは、アミン１５は、Ｙが２位で置換された化合物を製造するのに用いれ
ばよい。本発明の化合物は、無水４-ヨードフタル酸を用いて製造してもよい。フローシートＡ フローシートＡ(つづき) フロートシートＢ フローシートＢ(つづき) 式８および１０に包含される本発明の化合物の製造は、下記のフローチャート
Ｃ(ここで、Ｙは上記と同意義、Ｚはｎ-Ｂｕ、sec-Ｂｕおよびｔ-Ｂｕから選択
される)に示されている。
臭化ヘテロアリール２０は、不活性溶媒(例えば、エーテル)中、−１００℃〜
室温の温度で、アルキルリチウムＺ-Ｌｉと金属-ハロゲン交換を行う。得られた
アニオンは、ホウ酸トリメチル(Ｂ(ＯＭｅ)3)と反応させた後、酸性処理して、８
を得る。
上記アニオンは、トリブチルスズクロリド((ｎ-Ｂｕ)3ＳｎＣｌ)と反応させて
、ヘテロアリールスズ誘導体１０を得ることもできる。
ヘテロアリールスズ誘導体１０への別の方法は、不活性溶媒(例えば、トルエ
ン)中、パラジウム(０)(例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０))の存在下、還流温度またはそれ以下で、臭化物２０をビス(トリブチルス
ズ)と反応させることである。
フローシートＣ 従って、本発明は、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の製造方法をも
提供する。かかる方法は、式２１：
［式中、Ｒ7はブロモまたはヨード］
で示される化合物を式２２：
Ｙ-Ｂ(ＯＨ)2 ２２
または式２３：
Ｙ-Ｓｎ(Ｒ8)3 ２３
［式中、各Ｒ8は、独立して、(Ｃ1-Ｃ4)アルキル］
で示される化合物と反応させることからなる。
医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸
、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、メタ
ンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マン
デル酸、桂皮酸、パルミチン酸、イタコン酸およびベンゼンスルホン酸などの医
薬上許容される有機酸および無機酸から誘導されるものである。
本発明の化合物は、下記の標準的な薬理学的試験法において、本発明の代表的
な化合物に対して得られた結果により示されるように、抗新生物薬として有用で
ある。
二細胞系試験法の説明
Ａ２７８０ＳおよびＡ２７８０ＤＤＰ細胞［バイオケミカル・アンド・モレキ
ュラー・プロパティーズ・オブ・シスプラチン-レジスタント・Ａ２７８０セル
ズ・グローン・イン・フォリニック・アシッド(Biochemical and Molecular
Properties of Cisplatin-resistant A2780 Cells Grown in Folinic Acid)[ホ
リニン酸中で増殖させたシスプラチン抵抗性Ａ２７８０細胞の生化学的および分
子論的性質]；ワイ・ルー(Y．Lu)、ジェイ・ナン(J．Hnan)、およびケイ・スキ
ャンロン(K．Scanlon)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J ． Biol．Chem.
),263,4891-4894,1988］を、５％ウシ胎児血清、５０μｇ/ｍＬスト
レプトマイシン、５０単位/ｍＬペニシリン、５０μｇ/ｍＬゲンタマイシン、０
.０３％Ｌ-グルタミン、１ｎＭエストラジオール、１ｎＭテストステロン、５μ
ｇ/ｍＬインスリン、５μｇ/ｍＬトランスフェリン、および５ｎｇ/ｍＬ亜セレ
ン酸を含有するＲＰＭＩ １６４０培地中、３７℃、５％ＣＯ2を含有する加湿雰
囲気下で増殖させる。実験は、同じ培地で実施する。
実験の第０日目に、細胞を濃度５×１０4/ｍＬでプレートする。第１日目に、
細胞をトリクロロ酢酸で固定し、残りの細胞に試験化合物の５倍希釈液を加える
(実験は２通り行う)。第３日目(薬物に４８時間曝した後)に、すべての細胞をト
リクロロ酢酸で固定し、０.４％スルホロダミンＢで染色し、吸光度を５２０ｎ
ｍで読み取る。ＩＣ50(５０％阻害を引き起こす濃度)を各薬物について求める。
マウス腫瘍の標準薬理学的試験法 マウスＰ３８８白血病
試験の第０日目に、ＣＤ２Ｆ1マウスに１×１０6腫瘍細胞を腹腔内注射する。
腫瘍移植後の第１、５および９日目に、薬物を腹腔内投与する。正の薬物応答は
、平均寿命の上昇率(％ＩＬＳ)が偽薬処理した対照に比べて２５％以上であるこ
とにより示される。薬物処理した動物の平均寿命が偽薬処理した対照より１５％
以上も短い場合には、薬物は有毒であるとみなす。
マウス結腸２６進行性転移性腫瘍
試験の第０日目に、ＣＤ２Ｆ1マウスに５×１０5腫瘍細胞を腹腔内注射する。
腫瘍移植後の第５、９および１３日目に、薬物を腹腔内投与する。正の薬物応答
は、平均寿命の上昇率(％ＩＬＳ)が偽薬処理した対照に比べて２５％以上である
ことにより示される。薬物処理した動物の平均寿命が偽薬処理した対照より１５
％以上も短い場合には、薬物は有毒であるとみなす。ヒト腫瘍の異種移植モデル
ヒト腫瘍断片を無胸腺ヌードマウスに皮下移植する。腫瘍量が１００〜１５０
ｍｇになるまで、腫瘍を増殖させる。試験の第０日目に、マウスを処理グループ
に入れる。このとき、各グループのマウスは、ほぼ同じ大きさの腫瘍(腫瘍の進
行段階)を有するようにする。第１、５および９日目に、薬物を腹腔内投与する
。第２８日目まで７日ごとに、腫瘍の長さおよび幅をノギスで測定することによ
り、各マウスの腫瘍量を求める。次いで、各グループの動物について平均腫瘍量
を算出し、相対的な腫瘍増殖率を求める。相対的な腫瘍増殖率は、ある日の腫瘍
量と第０日目の腫瘍量との比率として定義される。％Ｔ/Ｃ(処理グループの相対
的な腫瘍増殖率を偽薬グループの相対的な腫瘍増殖率で割り、１００を掛けた値
)の算出は、測定した各日に行う。正の薬物応答は、％Ｔ/Ｃ値が６０％未満であ
り、スチューデントｔ検定のｐ値が０.０５未満であることにより示される。薬
物投与に関係したグループにおける２０％以上の死は、毒性を示す。表１ ２つの癌細胞系、Ａ２７８０ＤＤＰおよびＡ２７８０Ｓ系における インビトロでの細胞毒性の結果 表２ インビボでのマウス腫瘍の結果 上記の標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基いて、本発明の化合物は、
抗新生物薬として有用である。さらに詳しくは、本発明の化合物は、新生物細胞
の増殖を阻害したり、新生物細胞の細胞死を引き起こしたり、また、新生物細胞
を根絶するのに有用である。それゆえ、本発明の化合物は、肉腫および癌種を含
めて、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌および卵巣癌などの充実性腫
瘍；白血病；リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病/リンパ腫；ならびに他の新生物疾患
状態を治療するのに有用である。
上記の用途に加えて、本発明の化合物の多くは、本発明の他の化合物を製造す
るのに有用である。
本発明の活性化合物は、例えば、不活性な希釈剤または吸収性食用担体と共に
、経口的に投与したり、それらを硬質または軟質カプセルに封入したり、それら
を錠剤に圧縮成形したり、あるいは、それらを食物または食餌に直接配合すれば
よい。治療的な経口投与の場合、これらの活性化合物は、賦形剤と共に配合し、
錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤などの形態で用いればよ
い。かかる組成物および製剤は、少なくとも０.１％の活性化合物を含有すべき
である。これらの組成物中における上記化合物の割合は、もちろん、様々である
が、投与単位の重量の約２％〜約６０％であると好都合である。かかる治療上有
用な組成物中における活性化合物の量は、適当な用量が得られるようなものであ
る。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位が約１ｍｇ〜２５０ｍｇの活
性化合物を含有するように製造される。
錠剤、カプセル剤などは、結合剤(例えば、トラガカントガム、アラビアゴム
、コーンスターチまたはゼラチン)、賦形剤(例えば、リン酸二カルシウム)、崩
壊剤(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンブン、アルギン酸)、滑沢剤(例えば
、ステアリン酸マグネシウム)および甘味剤(例えば、ショ糖、乳糖またはサッカ
リン)を含有していてもよい。投与単位の形態がカプセル剤である場合、それは
、上記タイプの材料に加えて、脂肪油などの液状担体を含有していてもよい。
様々な他の材料が、剤皮として、あるいは投与単位の物理的形態を変更するた
めに存在していてもよい。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖またはその両方で
コーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、有効成分に
加えて、ショ糖を甘味剤として、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを保存
剤として、色素ならびに香味剤(例えば、サクランボ香料またはオレンジ香料)を
含有していてもよい。
これらの活性化合物は、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の液
剤または懸濁剤は、界面活性剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース)と適宜
混合した水中に製造することができる。分散剤は、グリセロール、液状ポリエチ
レングリコールおよびそれらの油中混合物中に製造することもできる。保存およ
び使用に関する通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防止するため
に保存剤を含有する。
注射用途に適した医薬形態としては、無菌の水溶液または懸濁液、および、無
菌の注射液剤または分散剤を即席に調製するための無菌の粉末が挙げられる。す
べての場合に、その形態は、無菌でなければならず、また、注射が容易に可能と
なる程度に流動性でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定
でなければならず、また、微生物(例えば、細菌類および真菌類)の汚染作用に対
して保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール
(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコ
ール)、その適当な混合物、および植物油を含めて、溶媒または分散媒とするこ
とができる。
本発明の化合物は、エアロゾルの形態で気道に直接投与してもよい。
以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造を説明するものである。
実施例１ ２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸
２-アミノ-５-ヨード安息香酸(２５ｇ、９５.０ミリモル)、２-クロロニコチ
ン酸(１４.９７ｇ、９５.０ミリモル)、濃塩酸(３.１７ｍＬ、３８ミリモル)お
よびエタノール(１５０ｍＬ)の溶液を１８時間加熱還流した後、０℃に冷却した
。沈殿物を濾過により採取し、濾過物を新鮮なエタノール(２００ｍＬ)で洗浄し
た。この濾過物を真空中、五酸化リン上で乾燥させて、生成物を黄色の固形物１
２.０ｇとして得た。
実施例２ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド- [ ２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸(
２５ｇ、６２.１ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジメチルエチレンジアミン(７.１６ｍＬ、６
５.２ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１０８.２ｍＬ、６２１ミ
リモル)およびジクロロメタン(５７０ｍＬ)の室温溶液に、ベンゾトリアゾール-
１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(３５.７１ｇ、８０.７ミリモル)を一度に加えた。１８時間攪拌した後、この
反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム(７００ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン(３
×５００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(７００ｍＬ)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を熱メタノール
から繰り返して再結晶して、生成物を黄色の固形物１９.２１ｇとして得た。
実施例３ ２-ヨード-１１-オキソ-Ｎ-[２-(１-ピロリジニル)エチル]-１１Ｈ-ピリド- [ ２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸(
２.０ｇ、４.９７ミリモル)、１-(２-アミノエチル)ピロリジン(１.２６ｍＬ、
９.９４ミリモル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(４.３３ｍＬ、２４.８
ミリモル)およびジクロロメタン(５０ｍＬ)の室温溶液に、ベンゾトリアゾール-
１-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト(３.３ｇ、７.４５ミリモル)を一度に加えた。６６時間攪拌した後、この反応
混合物を半分飽和した重炭酸ナトリウム(１００ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン
(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(７０ｍＬ)で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーで繰り返して精製した。シリカゲル上で最初の精製(２５０ｇ
、１０％メタノール/クロロホルムで溶離)を行った後、第２の精製(シリカゲル
２５０ｇ、４５％メタノール/酢酸エチルで溶離した後、１０％〜２０％メタノ
ール/クロロホルムで勾配溶離)を行って、生成物を明るいレモン色の固形物１.
８２ｇを得た。
実施例４ ３-ピリジニルホウ素酸
−７８℃に冷却したｎ-ＢｕＬｉ(６１ｍＬ、２.５Ｍヘキサン溶液)に、Ｅｔ2
Ｏ(−７８℃)(１００ｍＬ)に溶解した３-ブロモピリジン(２０.０ｇ)をカニュー
レで５分間にわたって加えた。１０分後、Ｅｔ2Ｏ(８０ｍＬ)中におけるホウ酸
トリメチル(１７.１ｇ)の予備冷却した(−７８℃)溶液を加えた。この反応混合
物を−７８℃で１時間攪拌し、室温に１時間加温し、室温で１/２時間攪拌した
。この反応混合物に水２０ｍＬを加え、攪拌し続けた。得られた固形の沈殿物を
採取し、上澄みを濃縮して残渣を得た。この残渣にエチルアルコール(１００ｍ
Ｌ)および酢酸(８ｍＬ)を加えた後、３５分間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮
乾固して、淡黄色の発泡物を得た。この粗生成物は、次の工程でそのまま用いた
。
実施例５ ４-(トリブチルスタンニル)ピリジン
４-ブロモピリジン・ＨＣｌ(５.０ｇ)をエーテル(５０ｍＬ)および５Ｍ Ｎａ
ＯＨ(５.６６ｍＬ)溶液中で２０分間攪拌した。エーテル層を分離し、ＭｇＳＯ4
で乾燥させ、濾過した後、−７８℃に冷却した。このエーテル溶液をカニューレ
でｎ-ＢｕＬｉ(１２.３４ｍＬ)の−７８℃溶液に移した。暗褐色の不均質溶液を
−７８℃で５分間攪拌した後、ｎ-Ｂｕ3ＳｎＣｌを滴下した。この溶液は均質と
なり、色が黒褐色になった。−７８℃で２時間攪拌し続けた。この反応混合物を
室温に加温した後、室温で１５分間攪拌し、水(５０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル
(３×５０ｍＬ)で抽出した。得られた酢酸エチル抽出液を合わせ、食塩水(５０
ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た
。この残渣をＳｉＯ2上で１回精製(２５０ｇ、３０％酢酸エチル/ヘキサンで溶
離)して、生成物６.５ｇを淡黄色の油状物として得た。この生成物を次の工程に
用いた。
元素分析の結果(Ｃ17Ｈ31ＮＳｎ)：
計算値：Ｃ，５５.４７％；Ｈ，８.４９％；Ｎ，３.８０％；Ｓｎ，３２.２４
％。
実測値：Ｃ，５５.０８％；Ｈ，８.５７％；Ｎ，３.６７％；Ｓｎ，３２.２５
％。
実施例６ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-２-(３-ピリジニル)-１１Ｈ- ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(１００ｍｇ)、３-ピリジニルホウ素酸(２
２５.４１ｍｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６６.２
２ｍｇ)および炭酸ナトリウム(２Ｍの０.５７ｍＬ(１.１５ミリモル))の混合物
を１２０℃〜１２５℃の油浴中で４５分間加熱した。この反応混合物を室温に冷
却し、水(３０ｍＬ)で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた
有機相を食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣をＳｉＯ2上で精製(５０ｇ、１０％〜３０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3
で勾配溶離)して、所望の生成物(６６ｍｇ)を得た。 実施例７ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-２-(４-ピリジニル)-１１Ｈ- ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(１００ｍｇ)、４-(トリブチルスタンニル
)ピリジン(１２６.５８ｍｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)(２６.４９ｍｇ)およびトルエン６ｍＬの混合物を１３０℃〜１３５℃の密
封容器中で５時間加熱した。このとき途中で、追加のテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(０)(４０ｍｇ)を加えた。この反応混合物を一晩かけて
室温に冷却した。１３０℃〜１３５℃で３時間加熱し続けた後、室温に冷却し、
飽和ＮａＨＣＯ3(３０ｍＬ)で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2(３×３０ｍＬ)で抽出した。
合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出液を食塩水(５０ｍＬ)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。これをシリカゲル上で精製(１０％
〜１５％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶離)して、所望の生成物４４ｍｇを固形物とし
て得た。
実施例８ １１-オキソ-２-(４-ピリジニル)-Ｎ-[２-(１-ピロリジニル)エチル]-１１Ｈ- ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
２-ヨード-１１-オキソ-Ｎ-[２-(１-ピロリジニル)エチル]-１１Ｈ-ピリド[２
,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(２００ｍｇ)、４-(トリブチルスタンニ
ル)ピリジン(２３８.９ｍｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)(４９.９９ｍｇ)およびトルエン９ｍＬの混合物を１２５℃の密封容器中で
３時間加熱した後、室温で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3(３０ｍＬ)で希釈し、ＣＨ2
Ｃｌ2(３×３０ｍＬ)で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出液を食塩水(５０ｍＬ
)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。こ
れをシリカゲル上で精製(１２０ｇ、１０％〜１５％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で溶離)
して、生成物を黄色の固形物/フィルム０.０４３ｇとして得た。
エレクトロスプレーＭＳ＝Ｍ/Ｚ ４１４(Ｍ+＋Ｈ)。
実施例９ ３-キノリニルホウ素酸
ジエチルエーテル５０ｍＬ中における３-ブロモキノリン(１４.６ｇ(０.０７
モル))の溶液を、アルゴン下、−４０℃で、Ｅｔ2Ｏ ５０ｍＬ中における２Ｍｎ
-ＢｕＬｉ(３７.５ｍＬ(０.０７５モル)(シクロヘキサン中))の溶液に加えた。
この反応混合物を１５分間攪拌し、ホウ酸トリメチル０.０７５モル(７.８ｇ、
８.５ｍＬ)を２分間にわたり急いで加えた。この混合物を０℃で１５分間攪拌し
、Ｈ2Ｏ ４ｍＬを加え、３０分間攪拌し続けた。揮発分を真空中でエバポレート
して、黄色のタール状残渣を得た。この残渣をエチルアルコール１５０ｍＬに溶
解し、酢酸４ｍＬを加え、４５分間還流した。揮発分を真空中でエバポレートし
て、黄色の油状残渣を得た。この残渣をエーテル４０ｍＬと共に攪拌して、黄色
の固形物を得た。これを濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、固形物１１.
１４ｇを得た。この固形物を水１００ｍＬ中で攪拌し、濾過して、風乾後、固形
物３.２６ｇを得た。この粗生成物は、次の工程でそのまま用いた。
実施例１０ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-２-(３-キノリニル)-１１Ｈ- ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-２-ヨード-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,
１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド(７５０ｍｇ)、３-キノリニルホウ素酸(７
４３.４７ｍｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(１９８.
６７ｍｇ)、炭酸ナトリウム(２Ｍの４.３ｍＬ(８.６ミリモル))およびトルエン
３３ｍＬの混合物を１２０℃で７時間加熱し、室温に冷却した。この反応混合物
を水７０ｍＬで希釈し、ＣＨＣｌ3 ３×７０ｍＬで抽出した。有機層をＮａ2Ｓ
Ｏ4で乾燥させ、真空中でエバポレートして、残渣を得た。この残渣をシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーに付し、５％〜１０％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ3で
溶離することにより精製して、黄色の固形物５０１ｍｇを得た。
実施例１１ ４-ブロモ-１,２-ベンゼンジカルボン酸２-メチルエステル ４-ブロモ-１,２-ベンゼンジカルボン酸１-メチルエステル
メタノール(２０ｍＬ)に水素化ナトリウム(６０％鉱油懸濁液１.０ｇ、２５ミ
リモル)を加える。すべての固形物が溶解した後、この溶液を、メタノール(５０
ｍＬ)に溶解した無水４-ブロモフタル酸(２.２７ｇ、１０ミリモル)の室温溶液
に加えた。この反応混合物を室温で１０分間攪拌し、飽和炭酸カリウム溶液で希
釈し、酢酸エチルで２回抽出した。水層をｐＨ１〜２に酸性化した後、新鮮な酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、
安息香酸異性体の混合物(２.２１ｇ)をロウ状固形物として得た。
実施例１２ ２-アミノ-４-ブロモ安息香酸メチル ２-アミノ-５-ブロモ安息香酸メチル
実施例１１の混合物(２.０７ｇ、８ミリモル)、トリエチルアミン(６.０ｍＬ
、０.０４３モル)およびトルエン(８０ｍＬ)の溶液に、ジフェニルホスホリルア
ジド(５.０ｇ、０.０１８モル)を加え、この反応混合物を８０℃で２時間加熱し
た。この反応混合物をアセトン(２００ｍＬ)および水(４０ｍＬ)で希釈し、さら
に８０℃で８時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(１５％酢酸エチル/ヘキサンで溶離
)して、２-アミノ-４-ブロモ安息香酸メチルエステル(０.５１４ｇ)を白色の固
形物として、および、２-アミノ-５-ブロモ安息香酸メチルエステル(０.９３０
ｇ)を白色の固形物として得た。
２-アミノ-４-ブロモ安息香酸メチル
２-アミノ-５-ブロモ安息香酸メチル
実施例１３ ３-ブロモ-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸
２-アミノ-４-ブロモ安息香酸メチル(４６０ｍｇ、２ミリモル)、２-クロロニ
コチン酸(３１５ｍｇ、２ミリモル)、濃塩酸(５滴)、エタノール(５ｍＬ)および
水(２５ｍＬ)の溶液を、１８時間加熱還流し、０℃に冷却し、濾過した。得られ
た固形の濾過物を真空中で乾燥させて、次の実施例でそのまま用いた。実施例１４ ３-ブロモ-Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド- [ ２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
３-ブロモ-１１-オキソ-１１Ｈ-ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボン酸
をジクロロメタン(２５ｍＬ)に溶解した。この反応混合物にＮ,Ｎ-ジメチルエチ
レンジアミン(１ｇ、０.００２３モル)を加えた後、ＢＯＰ試薬(１ｇ、０.００
２３モル)を加えた。この反応混合物を室温で３０分間攪拌し、水で希釈し、ジ
クロロメタンで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
た。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製(１０％メタ
ノール/クロロホルムで溶離)して、生成物を黄色の固形物０.３３８ｇとして得
た。
実施例１５ Ｎ-[１-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-３-(３-ピリジニル)-１１Ｈ- ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
実施例６の方法を、実施例１４の生成物(３９ｍｇ、０.１ミリモル)、実施例
４の生成物(１２３ｍｇ、１.０ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム(０)(２９ｍｇ、０.０２５ミリモル)、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液(０.
５ｍＬ、１.０ミリモル)およびトルエン(５ｍＬ)と共に用いた。
収量：黄色の固形物６.０ｍｇ。
実施例１６ Ｎ-[２-(ジメチルアミノ)エチル]-１１-オキソ-３-(４-ピリジニル)-１１Ｈ- ピリド[２,１-ｂ]キナゾリン-６-カルボキサミド
実施例７の方法を、実施例１４の生成物(３９ｍｇ、０.１ミリモル)、実施例
５の生成物(５５ｍｇ、０.１５ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン
)パラジウム(０)(２３ｍｇ、０.００２０ミリモル)およびトルエン(２ｍＬ)と共
に用いた。
収量：黄色の固形物１１.０ｍｇ。
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