JP2020521817A - プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピリドキナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
−R1が以下の基:
a)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
b)ハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル、
c)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC4〜C6複素環、
d)フッ素原子又は臭素原子、
e)シアノ基、
f)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルコキシ、
g)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
h)−OH
から選択される基を表し、
−R2及びR6が以下のもの、すなわち
a)ハロゲン原子、
b)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
c)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、
d)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C2アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル
から選択される基を独立して表し、
m及びnが0及び1から独立して選択される整数であり、
−R3がN及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、−OH、及び−NR4R5から選択される1個、2個、又は3個の基によって置換されていてもよい5員〜10員の飽和環を表し、
−R4及びR5が水素原子、C3〜C4シクロアルキル基、及び直鎖又は分岐鎖C1〜C4アルキルから選択される基を独立して表し、
ただし以下の式の化合物:
の新規11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド誘導体及び薬学的に許容可能なそれらの塩に関する。
ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
−N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC5〜C6複素環、
−直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルコキシ
から選択される基を表す。
−直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC3〜C4シクロアルキル、
−N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよい6員の複素環、
−メトキシ基
から選択される基を表す。
N−シクロヘキシル−2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−11−オキソ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)−2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−11−オキソ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−シクロプロピル−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−フルオロ−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−メトキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−(トリフルオロメトキシ)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−ブロモ−N−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−ブロモ−N−シクロヘキシル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−ブロモ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−フェニル−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シアノ−N−シクロヘキシル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−モルホリノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド
が含まれる。
工程a)R1−B(OH)2、Pd触媒、又はアミン
工程b)HCl、イソプロパノール24時間、100℃
工程c)EDC、HOBt、EDIA、DMF、室温
工程d)R1−B(OH)2、Pd触媒又はアミン
工程e)R6−B(OH)2、Pd触媒
プロテインキナーゼの機能アッセイ
30μlの最終体積を用いて384ウェルプレート中でプロテインヤヌスキナーゼの機能アッセイを実施した。1.5μMのATP存在下及びATP非存在の対照においてキナーゼ酵素とペプチド基質とを組み合わせることで反応が始まる(表中、5−FAMという接頭辞はペプチドのアミノ末端基が5−カルボキシフルオレセインに結合していることを示し、CONH2はカルボン酸末端基がアミド化されていることを示す)。蛍光基質とリン酸化産物の電気泳動移動度に基づいて反応を「Caliper EzReader LabChip 3000」リーダー(Caliper社、ホプキントン、マサチューセッツ州)で読み取った。
Reaction Biology社のキット(カタログ番号:ARK5/NUAK1)を使用して活性試験を実施した。この試験はヒトARK5/NUAK1酵素を使用し、基質は20μMのペプチドKKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR(配列番号1)、及び10μMのATPである。他の試薬は次の通りである。塩基性反応緩衝液:20mMのHepes(pH7.5)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、0.02%Brij35、0.02mg/mlのBSA、0.1mMのNa3VO4、2mMのDTT、1%DMSO。
表1は酵素活性(IC50)値に応じた3段階の分類で本発明の様々な化合物がどのようなスコアを出すか示している。
IC50が100nM未満のときにスコアAが化合物に与えられる。
IC50が100nM〜1μM未満の範囲のときにスコアBが化合物に与えられる。
IC50が1μMを超えるときにスコアCが化合物に与えられる。
本出願では以下の定義と対応する略語が使用される。
HCl:塩酸
HATU:N−[(ジメチルアミノ)−1H−1,2,3−トリアゾロ−[4,5−b]ピリジン−1−イルメチレン]−N−メチルメタンアミニウムN−オキシドヘキサフルオロホスファート
EDC:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
T3P:2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド
EDIA:ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
THF:テトラヒドロフラン
DCM:ジクロロメタン
DMF:ジメチルホルムアミド
CDCl3:重水素化クロロホルム
DMSO:ジメチルスルホキシド
Pd触媒:パラジウム触媒
Pd(AcO)2:酢酸パラジウム(II)
R1−B(OH)2:R1のボロン酸誘導体
MeOH:メタノール
AcOH:酢酸
商業的供給源から試薬、溶媒、及び出発製品を得た。「濃縮」という用語はBuchi Rotavaporを使用する真空蒸発のことを意味する。指定される場合には、指定された溶媒系を使用してシリカゲル(40〜63μm)の「フラッシュ」クロマトグラフィーにより反応産物を精製した。分光学的データはVarian Mercury 400分光計で測定した。融点はBuchi 535装置で測定した。Gilson321ピストンポンプ、Gilson864真空脱気装置、Gilson189注入モジュール、1/1000Gilsonスプリッタ、Gilson307ポンプ、Gilson170検出器、及びThermoquest Fennigan aQa検出器を備えたGilson装置によりHPLC−MSを実施した。
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル(800mg、4.18mmol)、シクロプロピルボロン酸(776mg、10.87mmol)、K3PO4(2.44g、14.0mmol)、Pd(AcO)2(64mg、0.33mmol)、及びP(Cy)3(176mg、0.79mmol)の混合物を窒素雰囲気下でトルエン(15mL)と水(0.8mL)の混液中に懸濁し、100℃で2時間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して0.65g(収率81%)の産物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (m, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 1.81 (m, 3H), 0.86 (m, 2H), 0.59 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.656 min, m/z: 192.0 (MH+).
2−アミノ−5−ブロモ安息香酸メチル(1000mg、4.35mmol)、フェニルボロン酸(1060mg、8.70mmol)、K3PO4(2330mg、10.88mmol)、Pd(AcO)2(80mg、0.35mmol)、及びP(Cy)3(220mg、0.80mmol)の混合物を窒素雰囲気下でトルエン(20mL)と水(1.0mL)の混液中に懸濁し、100℃で2時間にわたって加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過し、有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して931mg(収率95%)の産物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.13 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.051 min, m/z: 228.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.06 (d, 1H), 7.48 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.74 (d, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 5.156 min, m/z: 246.0 (MH+)
HPLC-MS: 4.752 min, m/z: 252.9 (MH+).
エタノール(8mL)中の2−アミノ−5−シクロプロピル安息香酸メチル(631mg、3.3mmol)、2−クロロニコチン酸(521mg、3.3mmol)、及び塩酸(0.54mL、17.8mmol)の混合物を80℃で48時間にわたって撹拌した。冷却後、その懸濁液を濾過し、冷エタノールとn−ペンタンで洗浄し、乾燥した。0.5gの産物を得た(収率54%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.02 (dd, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.69 (dd, 2H), 7.25 (t, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.36 min, m/z: 281.1 (MH+).
中間体6:2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.04 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.35 min, m/z: 259.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 16.29 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 1.74 min, m/z: 321.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.43 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt: 5.27 min, m/z: 254.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.58 (dd, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 3.94 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.731 min, m/z: 271.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.05 (dd, 1H), 8.67 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.33 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.854 min, m/z: 325.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.03 (dd, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.92 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 2.50 (s, 3H).
HPLC-MS: Rt: 1.27 min, m/z: 259.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.07 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.53 (t, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.068 min, m/z: 317.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.09 (dd, 1H), 8.65 (dd, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.30 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 3.157 min, m/z: 335.0 (MH+).
HPLC-MS: Rt: 3.083 min, m/z: 323.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.85 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 2.917 min, m/z: 295.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.12 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.37 (t, 1H).
HPLC-MS: Rt: 2.845 min, m/z: 309.0 (MH+).
HPLC-MS: Rt: 2.431 min, m/z: 272.8 (MH+).
DMF(1mL)中の2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボン酸(220mg、0.78mmol)、EDC(166mg、0.86mmol)、及びHOBt(117mg、0.86mmol)の混合物を室温で10分間撹拌した。その後、シクロヘキサニルアミン(0.108mL、0.94mmol)を添加し、その混合物を室温で18時間にわたって撹拌した。その産物を冷水中で沈殿させ、濾過し、乾燥し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt=8:2)により精製した(収率76%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.91 (s, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.49 (d, 6H), 1.08 (d, 2H), 0.82 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.55 min, m/z: 362.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.05 (d, 1H), 8.94 (dd, 1H), 8.53 (dd, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.4 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.75 (m, 8H), 1.07 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.25 min, m/z: 348.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.05 (d, 1H), 8.97 (dq, 1H), 8.53 (dq, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.16 (td, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.07 (dt, 2H), 0.81 (dt, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.29 min, m/z: 377.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.12 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.55 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (dt, 2H), 3.54 (ddd, 2H), 2.18 (tt, 1H), 1.97 (dd, 2H), 1.67 (dtd, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.81 (dt, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.73 min, m/z: 364.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.25 (d, 1H), 8.97(dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.16 (dt, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.99 (d, 3H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.991 min, m/z: 378.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.10 (d, 1H), 8.96 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.60 (6H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.627 min, m/z: 392.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (d, 1H), 8.95 (dq, 1H), 8.54 (dq, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.15 (td, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.89 (dd, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 0.80 m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.42 min, m/z: 378.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (m 2H) 7.16 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.874 min, m/z: 378.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (m 2H) 7.17 (dt, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.315 (m, 5H), 1.07 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.891 min, m/z: 378.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (m 2H) 7.16 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.819 min, m/z: 378.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.47 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.71 (m 2H) 7.16 (t, 1H), 5.02 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.68 (m, 5H), 1.38 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.07 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.818 min, m/z: 378.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.11 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (m 2H) 7.17 (dt, 1H), 4.92 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.315 (m, 5H), 1.07 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.855 min, m/z: 378.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.02 (d, 1H), 8.97 (dd, 1H), 8.54 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.31(m, 1H), 7.15 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.13 (m, 5H), 1.53 (m, 4H), 1.07 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.01 min, m/z: 377.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.27 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.66 (dt, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.87 (m, 2H), 3.74 (dd, 1H), 2.31 (ddd, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.99 (ddd, 1H), 1.08 (m, 2H), 0.82 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.633 min, m/z: 350.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.48 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 4.25 (m, 1H), 2.12 (m, 7H), 1.87 (m, 2H), 1.11 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 5.621 min, m/z: 398.1 (MH+)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.37 (d, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (m, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 5H), 1.09 (m, 2H), 0.84 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 6.363 min, m/z: 375.47 (MH+).
HPLC-MS: Rt: 5.373 min, m/z: 389.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.07 (d, 1H), 10.28 (s, 1H), 8.90 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.32 (dt, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.223 min, m/z: 324.0 (MH+).
HPLC-MS: Rt: 4.518 min, m/z: 337.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.28 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.54 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.376 min, m/z: 352.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.09 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.86 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.09 (t, 1H), 4.13 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.48 (m, 5H).
HPLC-MS: Rt: 5.998 min, m/z: 406.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.10 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.49 (d, 6H).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.06 (d, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.57 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt 5.917 min, m/z: 389.8 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.93 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.59 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 3.94 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.48 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.03 min, m/z: 340.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.88 (d, 1H), 8.98 (dd, 1H), 8.61 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 4.32 (dd, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.68 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 5.626 min, m/z: 385.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.08 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.85 (dd, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.53 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.877 min, m/z: 399.9 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.35 (m, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.32 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.83 (m, 6H), 1.56 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.757 min, m/z: 417.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.31 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.68 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.47 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 6.304 min, m/z: 398.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 11.29 (d, 1H), 9.07 (dd, 1H), 8.83 (dd, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 4.15 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.51 (m, 5H).
HPLC-MS: Rt: 6.208 min, m/z: 416.1 (MH+).
NMP(0.8mL)中の2−ブロモ−N−シクロヘキシル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド(70mg、0.175mmol)及びシアン化銅(24mg、0.263mmol)の混合物を窒素雰囲気下、150℃で48時間にわたって撹拌した。その産物を飽和NaHCO3水溶液中で沈殿させ、濾過し、そして生じた固形物をAcOEt(10mL)中に溶解し、飽和NH4OH/NH4Cl水溶液で洗浄し(3回)、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。その産物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:AcOEt=4:1)により精製して18mgの純粋な産物を黄色の固形物として得た(収率30%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 10.94 (d, 1H), 9.08 (dd, 1H), 8.97 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.53 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.080 min, m/z: 347.1 (MH+).
1,4−ジオキサン(1mL)中の2−ブロモ−N−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド(50mg、0.13mmol)、ピリジン−4−イルボロン酸(22mg、0.18mmol)、Pd(PPh3)4(3mg、0.0026mmol)、及び2NのCs2CO3(0.13mL、0.26mmol)の混合物を窒素雰囲気下、60℃で20時間にわたって撹拌した。生じた懸濁液をシリカゲルに通して濾過し、1NのNaOH、飽和NaHCO3水溶液、及び塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その産物を冷EtOHとペンタンで洗浄後に単離した。収率45%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.01 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 8.69 (d, 2H), 8.62 (m, 2H), 8.39 (dd, 1H), 7.85 (dd, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 4.34 (d, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4.714 min, m/z: 385.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =11.04 (d, 1H), 9.03 (dd, 1H), 8.67 (m, 4H), 8.41 (dd, 1H), 7.87 (m, 3H), 7.24 (t, 1H), 3.97 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.025 min, m/z: 399.1 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.48 (d, 1H), 9.05 (dd, 1H), 8.69 (m, 4H), 8.44 (dd, 1H), 7.92 (m, 3H), 7.25 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 1.72 (m, 6H), 1.36 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 4.083 min, m/z: 415.1 (MH+).
1,4−ジオキサン(1.5mL)中の2−ブロモ−N−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド(50mg,0.13mmol)、1−メチルピペラジン(0.014mL、0.13mmol)、Pd2(dba)3(6mg、0.007mmol)、キサントホス(8mg、0.013mmol)、及びCs2CO3(51mg、0.16mmol)の混合物を窒素雰囲気下、90℃で20時間にわたって撹拌した。生じた懸濁液をAcOEtと飽和NaHCO3水溶液の間で分配し、抽出し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した後に濾過し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=90:10)により精製した。収率49%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.06 (d, 1H), 8.91 (dd, 1H), 8.45 (dd, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.27 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.67 (m, 4H).
HPLC-MS: Rt: 4.631 min, m/z: 406.0 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.09 (d, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.50 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 4.975 min, m/z: 420.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.46 (d, 1H), 8.94 (dd, 1H), 8.52 (dd, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 5.01 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.30 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (m, 6H), 1.38 (m, 2H).
HPLC-MS: Rt: 3.992 min, m/z: 436.2 (MH+).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.09 (d, 1H), 8.93 (dd, 1H), 8.49 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.26 (m, 4H), 1.95 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.47 (m, 6H).
HPLC-MS: Rt: 5.134 min, m/z: 407.1 (MH+).
Claims (16)
- 式(I):
− R1が以下の基:
a)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
b)ハロゲン原子及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルから選択される基によって置換されていてもよいフェニル、
c)N、O、及びSから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC4〜C6複素環、
d)フッ素原子又は臭素原子、
e)シアノ基、
f)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルコキシ、
g)1個、2個、又は3個のハロゲン原子によって置換されていてもよい直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
h)−OH
から選択される基を表し、
− R2及びR6が以下の基:
a)ハロゲン原子、
b)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、
c)直鎖又は分岐鎖のC1〜C6ハロアルキル、
d)ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C2アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル
から選択される基を独立して表し、
− m及びnが0及び1から独立して選択される整数であり、
− R3がN及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有していてもよく、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルコキシ、−OH、及び−NR4R5から選択される1個、2個、又は3個の基によって置換されていてもよい5員〜10員の飽和環を表し、
− R4及びR5が水素原子、C3〜C4シクロアルキル基、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキルから選択される基を独立して表し、
−ただし以下の式:
の化合物及び薬学的に許容可能なその塩。 - R1が以下の基:
− ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル、
− N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC5〜C6複素環、
− 直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルコキシ
から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。 - R1が以下の基:
− 直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいC3〜C4シクロアルキル、
− N及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル、及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよい6員の複素環、
− メトキシ基
から選択される基を表す、請求項2に記載の化合物。 - R1が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表す、請求項3に記載の化合物。
- m及びnの値が0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が1個の酸素原子を含有してもよく、且つ、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される1つの基によって置換されていてもよい5員〜10員の飽和環を表す、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す、請求項6に記載の化合物。
- R1がメトキシ基、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C4アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基、及びN及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルから選択される基によって置換されていてもよい6員の複素環から選択される基を表し、m及びnの値が0であり、且つ、R3が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される1つの基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1がN及びOから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有し、且つ、直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキルから選択される基によって置換されていてもよい6員の複素環から選択される基を表し、m及びnの値が0であり、且つ、R3が直鎖又は分岐鎖のC1〜C6アルキル及び−OHから選択される1つの基によって置換されていてもよいシクロペンチル基及びシクロヘキシル基から選択される基を表す、請求項1に記載の化合物。
- R1が直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキル及び直鎖又は分岐鎖のC1〜C2アルコキシから選択される基によって置換されていてもよいシクロプロピル基を表し、m及びnの値が0であり、且つ、R3が直鎖又は分岐鎖のC1〜C3アルキル及び−OHから選択される基によって置換されていてもよいシクロヘキシル基を表す、請求項1に記載の化合物。
- 以下の化合物:
N−シクロヘキシル−2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−11−オキソ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−(3−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1R,4R)−4−ヒドロキシ−4−メチルシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−(2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−((1R,4R)−4−アミノシクロヘキシル)−2−シクロプロピル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−11−オキソ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シクロプロピル−N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−シクロプロピル−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)−2−フルオロ−8−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−メトキシ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−(トリフルオロメトキシ)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−メチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−フルオロ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−ブロモ−N−シクロペンチル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−ブロモ−N−シクロヘキシル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−ブロモ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−フェニル−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−(4−フルオロフェニル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−(チオフェン−2−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
2−シアノ−N−シクロヘキシル−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−11−オキソ−2−(ピリジン−4−イル)−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロペンチル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−((1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド、
N−シクロヘキシル−2−モルホリノ−11−オキソ−11H−ピリド[2,1−b]キナゾリン−6−カルボキサミド
のうちの1つである、請求項1に記載の化合物。 - ARK5、JAK3、及びTYK2からなる群より選択される少なくとも1つの酵素キナーゼの阻害により改善される疾患又は病態であって、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡から選択される自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選択される炎症性腸疾患、血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍から選択される癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎から選択される他の疾患から選択される前記疾患又は病態の治療用の医薬の製造における請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- ARK5、JAK3、及びTYK2からなる群より選択される少なくとも1つの酵素キナーゼの阻害により改善される疾患又は病態であって、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡から選択される自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選択される炎症性腸疾患、血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍から選択される癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎から選択される他の疾患から選択される前記疾患又は病態の治療に使用するための請求項1〜11のいずれか一項で定義される式(I)の化合物。
- 請求項1〜11のいずれか一項で定義される化合物と薬学的に許容可能な希釈剤又は担体とを含んでなる医薬組成物。
- 乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡から選択される自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選択される炎症性腸疾患、血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍から選択される癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される治療有効量の治療薬をさらに含んでなる、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、円形脱毛症、狼瘡から選択される自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎及びクローン病から選択される炎症性腸疾患、血液癌、胃癌、結腸癌、結腸直腸癌、肝臓癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、及び他の固形腫瘍から選択される癌、並びに喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、移植拒絶、血液疾患、ぶどう膜炎、ドライアイ、及びアレルギー性結膜炎から選択される他の疾患の治療に有用な薬剤から選択される少なくとも1つの治療薬とを含んでなる、組合せ製品。
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