CN112469715A - 嘧啶化合物及包括它的用于预防或治疗癌症的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了由式1表示的嘧啶化合物制备该化合物的方法，以及该化合物用于预防或治疗癌症的药学用途。

Description

嘧啶化合物及包括它的用于预防或治疗癌症的药物组合物
技术领域
本公开涉及一种新型嘧啶化合物、其制备方法以及其药学用途。
背景技术
激酶介导一种反应，在该反应中来自高能分子、特别是ATP的磷酸基转移到底物。激酶稳定磷酸酐键，并将底物和该磷酸基定位在特定位置以提高反应速率。在大多数情况中，由与具有负电荷的磷酸基交互作用产生的过渡态通过具有正电荷的周围氨基酸静电稳定，且一些激酶可以通过金属辅因子与磷酸基团配位。
根据底物和特征，激酶可以分类为例如蛋白质激酶、脂质激酶和碳水化合物激酶。蛋白质、脂质或碳水化合物在其活性、反应性、与其他分子结合的能力等中可以不同，取决于磷酸化状态。激酶影响细胞内信号传递并调节细胞内复杂的生物学机制。由于磷酸化，一些分子可以具有增强或降低的活性，并且可以控制它们与其他分子交互作用的能力。因为许多激酶响应环境情况或信号，细胞可以取决于具体情况，通过使用激酶来控制细胞内分子。因此，激酶在细胞生长、分化、增殖、存活、代谢、信号传递、细胞转运、分泌和许多其他细胞反应途径中扮演关键角色。
已经在包括细菌、真菌、昆虫和哺乳动物的多个物种中发现了激酶，且迄今为止已在人类中发现了500或更多种激酶。
蛋白质激酶可以提高或减少蛋白质的活性，成为稳定或降解的标记，将蛋白质置于特定的细胞隔室中，或启动或干扰蛋白质与其他蛋白质的交互作用。已知蛋白激酶占激酶的大多数并且被认为是重要的研究目标。蛋白质激酶与磷酸酶一起调节蛋白质和酶以及细胞信号传递。尽管细胞蛋白质经受众多的共价键，但这些键中没有多少是可逆的。因此，可以说蛋白质的磷酸化具有调节功能。蛋白质激酶可以经常具有多种底物，且有时特定蛋白质可以充当至少一种激酶的底物。出于这个原因，蛋白质激酶使用调节其活性的因子命名。例如，钙调蛋白依赖性蛋白激酶受钙调蛋白调节。在一些情况中，激酶可以分类成子群。例如，I型和II型环状AMP依赖性蛋白激酶包括一致的酶子单元，但它们与环状AMP结合的调节子单元不同于彼此。
蛋白质激酶为一种催化位于蛋白质酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基中的羟基磷酸化的酶，且在诱导细胞生长、分化和增殖的信号生长因子中扮演重要角色(Melnikova,I.等人Nature Reviews Drug Discovery,3(2004),993)，且据报道，特异性激酶的异常表达或突变经常发生在癌症细胞中。
作为细胞识别外部刺激的方式之一，可以使用经由酪氨酸激酶(为细胞膜中的受体)的识别。受体酪氨酸激酶(RTK)由暴露于细胞外部的细胞外部分、暴露于细胞内细胞质的细胞内部分、以及穿过细胞外部分与细胞内部分之间的原生质膜的跨膜部分组成。该受体的细胞外部分为特定配体结合的部分，而细胞内部分作用以将由该配体活化的受体的活化信号传递到细胞内。RTK在暴露于细胞内的C-末端区域具有具酪氨酸激酶活性的结构域，且当特定配体附接于该细胞外部分时，该受体蛋白质暴露于细胞质部分的C-末端酪氨酸激酶结构域的激酶酶被活化，而该两个RTK交叉磷酸化相邻RTK的C末端的酪氨酸。这种酪氨酸的磷酸化过程为对应于细胞外刺激进入细胞的信号传递中最重要的过程。有许多已知的受体具有酪氨酸激酶活性，用于基于此机制将细胞外刺激传递到细胞内。此类受体的实例为FLT3、VEGFR和SYK。
在这些中，作为受体酪氨酸激酶的FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)正常由造血母细胞在造血前驱细胞中表达，并在正常干细胞的表达和免疫系统中扮演重要角色。FLT3的异常过表达和突变经常在白血病患者中发现。特别地，FLT3的各种突变诸如D835V、D835Y和内部串联重复(ITD)在急性骨髓性白血病(AML)中发现。AML为造血干细胞障碍，其特征在于骨髓和外周血中的母细胞的异常增殖和分化。FLT3最近被视为是AML治疗方面中最重要的目标之一。
据报导，成人AML中RAS和p53基因突变分别约为成人AML的20％和5％，而约30％的成人AML中发现FLT3基因突变。AML最典型的问题为造成预后不良的FLT3突变被活化。FLT3突变分为两种类型：一种是近膜结构域中的内部串联重复(ITD)，另一种为酪氨酸激酶结构域(TKD)中的点突变。约23％的早期AML患者经历了FLT3-ITD的活化，这是最常见的突变。ITD突变患者显示预后不良和高复发率。另一种主要的FLT3突变为FLT3 TKD突变，其占初始AML病例的约7％。天冬氨酸835(D835)残基中的点突变被各种氨基酸取代，为最常发生的突变之一，尽管它们比ITD突变更少发生。此外，AML中FLT3的另一种主要活化方法为野生型FLT3蛋白质的过表达。
FLT3中ITD突变的活化在约20％的急性骨髓性白血病患者中发生，这与预后不良相关联。研究已显示，FLT3-ITD为造成恶性肿瘤发病机转的驱使病变，且可以为人类AML中的有效治疗靶标(非专利文件1)。FLT3基因中的突变经常在AML中发生，并且通常伴随着近膜结构域编码区中的ITD突变或酪氨酸激酶结构域(TKD)中的点突变。FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变由于组分的二聚体化和FLT3受体的活化造成非配体依赖性的增殖。FLT3-ITD相对于野生型等位基因的高突变率与成人和儿童的预后不良相关联(非专利文件2)。其他类型的白血病、诸如慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)也可具有FLT3的活化突变。因此，具有活化突变的FLT3为多种癌症类型的重要靶标(非专利文件3和非专利文件4)。
血管内皮生长因子受体(VEGFR)为已知涉及血管增生过程调节的激酶。实体肿瘤比正常组织需要更多的营养和氧气。因此，相较于正常状态，血液供应不足发生，而VEGFR的过表达或活化诱导血管新生，这涉及肿瘤细胞生长和增殖所需的血管增生(非专利文件5)。因此，已执行通过抑制血管增生以治疗肿瘤的各种临床研究，并且已经获得多种期望的结果。此外，VEGF在血癌中扮演重要角色，并且在各种恶性实体肿瘤中过表达。VEGF的过表达已知与恶性肿瘤的疾病进展具有高度相关性。VEGFR根据亚型分类包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGFR-2(KDR)对具有VEGFR表达的肿瘤疾病为典型的靶标。由VEGFR-2过表达造成的代表性疾病为肺癌、乳癌、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、胰脏癌等。VEGF为VEGFR的配体，其可以具有血管增生活性并通过肿瘤细胞的直接促存活效果促进肿瘤生长(非专利文件)。
脾酪氨酸激酶(SYK)主要在血液细胞中表达，并且在其他免疫受体(诸如B细胞受体和肥大细胞)的信号传递途径中扮演重要角色。SYK在非造血细胞诸如神经细胞和血管内皮细胞中表达。最近的研究显示，SYK作用于各种细胞刺激的氧化，包括IL-1、TNF-α和ITGB1。SYK已知为各种血液学恶性肿瘤、自体免疫疾病和其他发炎反应的良好潜在靶标(非专利文件7和非专利文件8)。
[现有技术文件]
(非专利文件1)Catherine等人Nature,2012,485:260-263
(非专利文件2)AS Moore等人Leukemia,2012,26:1462-1470
(非专利文件3)Cancer Cell,(2007),12:367-380
(非专利文件4)Current Pharmaceutical Design(2005),11:3449-3457
(非专利文件5)Kliche,S.等人J.,Life,52,(2001),61
(非专利文件6)Simons,M.等人Nature Reviews molecular cell biology,17,(2016),611
(非专利文件7)Liu等人Journal of Hematology&Oncology(2017)10：145
(非专利文件8)Yamada T等人J.Immunol.,(2001)167,283-288
发明内容
技术问题
提供了具有激酶抑制活性的新型嘧啶化合物。
提供了制备该嘧啶化合物的方法。
提供了该嘧啶化合物的药学用途。
技术方案
其他方面将在下面的说明书中分部分陈述，且从该说明书中部分将为显而易见的，或者可通过实践所呈现的实施方式而学习。
根据一实施方式的一方面，提供了选自由式1表示的化合物中的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式1]
Figure BDA0002914720220000051
其中，在式1中，
R1可以为氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基或-NRaRb，
其中Ra和Rb可以各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R2可以为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羧酰胺基、甲酰基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷基；
R3可以为氢、卤素、羟基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
R4可以各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、S(＝O)l-Rc、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRdRe、-CO2Re、或-CO-NRdRe，
其中Rc为C1-C4烷基或-NRdRe，
Rd和Re各自独立地为氢或C1-C4烷基，并且
I可以为0至2中的整数；
k可以为0至4中的整数；
R5和R6可以各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；
R7可以为羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C7环烷基或C3-C9杂环烷基，
其中所述C3-C7环烷基或所述C3-C9杂环烷基可以是未取代的或被卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基取代；并且
X为H或OH；
其中，当X为OH时，式1表示的化合物可以包括由式2表示的互变异构结构，
[式2]
Figure BDA0002914720220000061
式2中的R3、R4和k可以与关于式1中所述的相同；
Y为-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-NR8-(CH2)n-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
其中R8为氢或C1-C4烷基,
m和n各自独立地为0至2中的整数；并且
Z由式3表示；
[式3]
Figure BDA0002914720220000062
其中，在式3中，
Figure BDA0002914720220000063
为C3-C10环烷基或C2-C11杂环烷基；
R9为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、硫醇基、甲酰基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链羟基C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、羟基C2-C9杂环烷基、直链或支链羟基C1-C4烷基羰基、-NR10R11、-COR12、-COOR12或-SO2R13，
q可以为0至5中的整数，
其中，当
Figure BDA0002914720220000064
为哌嗪或哌啶时，q不为0，并且
二个或更多个R9可以连接或与
Figure BDA0002914720220000065
稠合，以形成7至12元的双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基；
R10和R11可以各自独立地为氢、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
R12为氢、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基；
R13可以为羟基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基或-NRfRg，并且
Rf和Rg可以各自独立地为氢或C1-C4烷基。
根据另一实施方式的一方面，提供了制备该化合物的方法。
根据另一实施方式的一方面，用于预防或治疗癌症的药物组合物包括该化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
根据另一实施方式的一方面，用于预防或治疗FLT3介导的疾病的药物组合物包括该化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
根据另一实施方式的一方面，用于抑制FLT3激酶活性的药物组合物包括该化合物质或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
根据另一实施方式的一方面，提供了通过使用该化合物降低有需要的受试者的FLT3活性的方法。
根据另一实施方式的一方面，提供了通过使用该化合物治疗FLT3介导的疾病的方法。
有益效果
根据本公开的一方面的化合物在FLT3抑制活性上是优异的，并因此有效用于预防或治疗由异常FLT3活性导致的细胞增殖性疾病，如癌症(例如白血病)。
具体实施方式
本公开将进一步详细说明。
除非另有限定，否则本文所使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与本公开所属领域的普通技术人员普遍理解的相同含义。尽管本文列出了示例性方法或材料，其他类似或等同的方法或材料也在本公开的范围内。此外，除非明确声明，否则本文所述的数值被认为包括“约”的含义。本文中作为参考文献公开的所有出版物以其整体并入以作为参考。
本公开的一方面提供了一种选自由式1表示的化合物中的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
由R1至R17、X、Y、Z、Z′、A、B、Q、L或Ea至Ed表示的残基可以按与该领域的普通技术人员所理解的相同方式理解。
除非另有说明，术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，且可以为例如氟或氯，但不限于此。
术语“烷基”是指饱和的单价烃基。本文所使用的术语“烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的单价烃基，其中每个双键可以具有E-或Z-立体构形。本文所使用的术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的单价烃基。这种烷基、烯基和炔基可以为线性的，即直链或侧链。如上文所限定，烷基中的碳原子数目可以为1、2、3、4、5或6；或1、2、3或4。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、正丁基、仲丁基、丁基(包括异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)、己基(包括正己基、3,3-二甲基丁基和异己基)。烯基的双键和炔基的三键可以各自在任何位置。烯基和炔基的实例为乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(＝烯丙基)、丁-2-烯基、2-甲基丙-2-烯基、3-甲基丁-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、丙-2-烯基(＝炔丙基)、丁-2-烯基、丁-3-烯基、己-4-烯基和己-5-烯基。在化合物各自足够稳定并且适合于期望用途例如药学物质的情况中，被取代的烷基、被取代的烯基和被取代的炔基可以在任何位置取代。
除非另有声明，术语“环烷基”是指被取代或未取代的环烷基，且单环或多环基团的实例为单环或双环脂族基团。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、2,5-环己二烯基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基、或其任何适合的异构体，但不限于此。
除非另有声明，本文所使用的术语“双环烷基”是指包括两个环的饱和碳环，并且包括稠合碳环，其中该两个环共享两个相邻原子作为环的一部分，并且包括桥接碳环，其中该两个环共享两个不相邻的原子作为环的一部分。例如，7至12元的双环烷基是指稠合的碳环或桥接的碳环，各自具有总共由7至12个原子构成的两个环。
除非另有声明，本文所使用的术语“杂环烷基”是指被取代或未取代的单环或多环烷基，其含有选自O、N和S中的至少一个，例如1至4个杂原子。单杂环基烷基的实例为哌嗪基、哌啶基、哌嗪基-1-氧化物、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶基、咪唑啶基、四氢呋喃基、二氮杂双环庚烷基、二氮杂双环辛烷和二氮杂螺辛烷、及与其类似的基团，但不限于此。
除非另有声明，本文所使用的术语“杂双环烷基”是指含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的双环烷基，并且包括稠合的杂双环烷基和桥接的杂双环烷基。本文所使用的术语“桥接”是指连接分子内两个不同部分的一价键、单原子或非支链原子。此外，通过桥链接的一对三级或更多碳原子被称为“桥头”。换言之，同时作为二个或更多个环的一部分参与的碳原子称为桥头，而与这些桥头连接的键称为桥。本文所使用的术语“桥接化合物”是指其中二个或更多个环共享一或多对碳原子的化合物。
稠合杂双环烷基的实例包括吲哚、喹啉、噻唑并[4,5-b]-吡啶和喹啉等，但不限于此。桥接的杂双环烷基的实例包括7至12元的杂双环烷基，诸如二氮杂双环[2.2.1]庚烷或二氮杂双环[3.2.1]辛烷，但不限于此。
除非另有限定，否则本文所使用的术语“螺”是指共享一个原子的两个环，其中该两个环不通过桥连接彼此。除非另有限定，本文所使用的术语“螺环烷基”是指由两个环组成的饱和碳环，其仅共享一个碳原子作为环的一部分。螺环烷基的实例包括7至12元的螺环烷基，诸如二氮杂螺[2.5]辛烷，但不限于此。除非另有限定，术语“杂螺环烷基”是指含有至少一个选自O、N和S的杂原子的螺环烷基。除非另有限定，本文所使用的表述“螺连接”是指共享一个原子的接头。
除非另有声明，本文所使用的术语“芳基”是指可被取代或未取代的芳族基团，诸如苯基、二苯基、萘基(naphthyl)、甲苯基、萘基(naphthalenyl)、蒽基、或其任何适合的异构体，但不受限。
除非另有声明，本文所使用的术语“杂芳基”是指含有至少一个选自O、N和S的杂原子的单环或双环或更高级的芳族基团，例如1至4个杂原子。单环杂芳基的实例为噻唑基、恶唑基、苯硫基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、恶二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基等，但其实例不限于此。双环杂芳基的实例为吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基和呋喃并吡啶基等，但不限于此。
除非另有限定，术语“亚烷基桥”是指连接两个具有相同环结构的不同碳的直链或支链二价烃桥，可以由碳和氢组成，是非不饱和的，并且可以具有例如3至6个碳原子，且其实例为丙烯和正丁烯等。亚烷基桥可以链接环结构中的任何两个碳。在该亚烷基桥中的至少一个亚甲基可以被选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-N(R′)-中的至少一个取代，其中R′可以为氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或芳基。在本说明书中，使用术语“至”表示的数值范围是指包括在术语之前和之后描述分别作为下限和上限的数值范围。
在本公开的一方面的示例性实施方式中，式1化合物中的R1可以为氢、C1-C4烷氧基或羟基。
在一个实施方式中，式1化合物中的R1可以为氢、卤素、羟基或C1-C4烷氧基。
在一个实施方式中，式1化合物中的R2可以为氢、卤素、C1-C4烷基或卤代C1-4烷基。
在一个实施方式中，式1化合物中的R3可以为氢、羟基、或C1-C4烷基。在一个实施方式中，R3可以为氢。
在一个实施方式中，式1化合物中的R4可以为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代C1-4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在一个实施方式中，R4可以为氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷基。
在一个实施方式中，式1化合物中的R5和R6可以各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷基。在一个实施方式中，R5和R6可以各自独立地为氢或羟基。
在一个实施方式中，式1化合物中的R7可以为C3-C7环烷基。在一个实施方式中，R7可以为环丙基。
在一个实施方式中，式1化合物中的Y可以为-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-或-(CH2)m-CO-(CH2)n-，其中m和n可以各自独立地为0至2中的整数。在一个实施方式中，Y可以为-(CH2)m-，其中m可以为选自1和2的整数。
在一个实施方式中，式1化合物中的Z可以为由式3表示的化合物。
式3
Figure BDA0002914720220000111
其中，在式3中，
Figure BDA0002914720220000112
可以为C3-C10环烷基或C2-C11杂环烷基；
R9可以为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、硫醇基、甲酰基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链羟基C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、羟基C2-C9杂环烷基、直链或支链羟基C1-4烷基羰基、-NR10R11、-COR12、-COOR12或-SO2R13，
q可以各自独立地为0至5中的整数，
其中，当
Figure BDA0002914720220000113
为哌嗪或哌啶时，q可以不为0，并且
二个或更多个R9可以彼此连接或与
Figure BDA0002914720220000114
稠合，以形成7至12元的双环烷基；
R10和R11可以各自独立地为氢、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
R12为氢、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基；
R13为羟基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基或-NRfRg，并且
Rf和Rg各自独立地为氢或C1-C4烷基。
在式3的实例中，
Figure BDA0002914720220000121
可以为包括一个或二个选自O、N和S的杂原子的C3-C6杂环烷基；
R9可以各自独立地为氢、羟基、直链或支链羟基C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、羟基C2-C9杂环烷基、-NR10R11或-COR12，
R10和R11可以各自独立地为氢、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷基；并且
R12可以为氢、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷基。
在示例性实施方式中，在式1化合物中，
X为H或OH，
其中，当X为OH时，由式1表示的化合物可以包括由式2表示的互变异构结构：
[式2]
Figure BDA0002914720220000122
式2中的R3、R4和k与关于式1中所述的相同。
在示例性实施方式中，在式1化合物中，
X为H或OH，
其中，当X为OH时，由式1表示的化合物可以包括由式2表示的互变异构结构：
R1可以为氢、羟基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；
R2可以为氢、卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基；
R3可以为氢；
R4可以为氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷基；
k可以为0至2中的整数；
R5和R6可以各自独立地为氢或羟基；
R7可以为环丙基；
Y可以为-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-或-(CH2)m-CO-(CH2)n-；
m和n各自独立地为0至2中的整数；并且
Z可以为式3；
[式3]
Figure BDA0002914720220000131
其中，在式3中，
Figure BDA0002914720220000132
可以为包括一个或二个选自O、N和S的杂原子的C3-C6杂环烷基；
R9可以各自独立地为羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、羟基C2-C9杂环烷基、-NR10R11或-COR12，
R10和R11可以各自独立地为氢、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷基；
R12可以为氢、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷基，并且
q可以各自独立地为0至3中的整数。
在由式1表示的化合物的实例中，当
Figure BDA0002914720220000133
为哌嗪或哌啶时，q可以不为0。
在由式1表示的化合物的实例中，Z可以为选自式11至式13中的任一个。
[式11]
Figure BDA0002914720220000141
[式12]
Figure BDA0002914720220000142
[式13]
Figure BDA0002914720220000143
其中，在式11至13中，
V和W可以各自独立地为N或CH，条件是V和W各自不同时为CH，
R14可以为氢、卤素、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链羟基C1-C4烷基、羟基、-NR16R17、直链或支链羟基C1-C4烷基羰基、C2-C9杂环烷基、羟基C2-C9杂环烷基、直链或支链卤代C1-C4烷基和直链或支链C1-C4烷氧基，
R15可以各自独立地为直链或支链C1-C4烷基、直链或支链羟基C1-C4烷基或卤素，
R14和R15彼此可以连接，或者R14或R15与由式11至13中一个表示的环状化合物稠合，以形成7至12元双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，
R16和R17可以各自独立地为氢、直链或支链C1-C4烷基、或直链或支链羟基C1-C4烷基，
p可以为0至4中的整数，并且
当R14为氢时，s和t可以各自独立地为0至5中的整数，而当R14不为氢时，为0至4中的整数。
通过将R14和R15彼此连接，或将R14或R15与式11至13中任一个表示的环状化合物稠合所形成的7至12元的双环烷基的实例为二氮杂双环庚基和二氮杂双环辛基。在一个实施方式中，该7至12元的双环烷基可以为2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基或3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基。通过将R14和R15彼此连接，或将R14或R15与式11至13中任一个表示的环状化合物稠合所形成的7至12元的螺环烷基的实例可以为氮杂螺辛，例如二氮杂螺[2.5]辛烷基。
在由式1表示的化合物的实例中，R7可以为C3-C7环烷基，而Z可以为被取代或未取代的C2-C11杂环烷基。C3-C7环烷基可以为例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，但不限于此。Z可以是例如未取代或被卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷基取代的C3-C7环烷基，但不限于此。C3-C7环烷基可以为哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯啶基、咪唑啶基或四氢呋喃基，但不限于此。
在根据一个实施方式的化合物中，R7可以为环丙基且Z可以为被C1-C4烷基取代的哌嗪基，例如二甲基哌嗪基。根据实施方式的化合物可以具有改善的药物动力学曲线和代谢稳定性，诸如微粒体稳定性。
在一个实施方式中，式1的化合物可以选自由式14表示的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐：
[式14]
Figure BDA0002914720220000151
其中，在式14中，
Ea可以为氢、羟基或C1-C4烷氧基；
Eb可以为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
Ec和Ed可以各自独立地为氢或羟基；
X′可以为氢或羟基；
k可以0至4中的整数；
Q可以各自独立地为羟基、卤素、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；并且
Z′为可以由式15表示的单价官能团；
[式15]
Figure BDA0002914720220000161
其中，在式15中，n可以为1至8中的整数；
A可以各自独立地为选自羟基、C1-C4烷基和羟基C1-C4烷基的官能团，其中当n为二或更大时，二个A可以彼此链接，形成亚烷基桥，以形成7至12元桥接的杂双环烷基环Z′，或者两个A可以螺旋连接以形成7至12元的螺杂环烷基环；
L可以为氢、C1-C4烷基、羟基或羟基C1-C4烷基。
选自式14化合物的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐相较于其它具有类似化学结构的化合物可以具有改善的性质，在药物动力学曲线方面中适用于口服施用，以及在代谢稳定性方面、诸如微粒体稳定性中。
本文所使用的术语“药物动力学曲线”是指药物的吸收、分布、体内变化和排泄曲线，从药物动力学曲线，药物在生物体上的生理和生化作用及其作用机制，也就是说，可以鉴定生物体对药物的反应。
术语“代谢稳定性”诸如本文所使用的微粒体稳定性是指在施用该药后代谢器官的稳定程度，且可以影响该药物的药物动力学参数，诸如清除率、半衰期和口服生物利用率。作为预测主要器官药物代谢程度的体外实验，代谢活性系统、诸如肝微粒体或肝细胞可以用于测量代谢稳定性。
在一个实施方式中，Eb可以为卤素，n可以为2至4中的整数，且A可以为烷基，例如甲基、乙基或丙基。
在一个实施方式中，Eb可以为卤素，n可以为2，且A可以为甲基。
在一个实施方式中，Z′可以为3,5-二甲基哌嗪-1-基。
在一个实施方式中，Eb可以为氯。
选自式14化合物的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或其药学上可接受的盐的化合物可以有效地控制涉及细胞内信号传递和细胞内复杂生物机制的一种或多种激酶。例如，所选化合物可以作用于受体酪氨酸激酶(RTK)上，以有效地控制细胞外刺激的细胞内递送。在一个实施方式中，所选化合物可以有效地控制在白血病患者中经常异常过表达或突变的fms样酪氨酸激酶3(FLT3)，和作用于内皮生长因子受体(VEGFR)的信号途径上和其他免疫受体(诸如B细胞受体和肥大细胞)的脾酪氨酸激酶(SYK)，其中内皮生长因子受体(VEGFR)涉及血管增生过程的控制。根据一个实施方式的化合物有效地抑制FLT3的突变或过表达，并同时抑制VEGFR的过表达或过活化，从而阻断供应营养和氧气给肿瘤并抑制SYK。因此，该化合物对于对FLT3抑制剂显示抗性的急性骨髓性白血病(AML)的治疗可以为有用的。本文所使用的术语“总存活(OV)”是指临床试验中从随机分配到死亡的时间段。FLT3-ITD阳性急性骨髓性白血病(AML)是OV很低的疾病。SYK在血液系统恶性肿瘤中过表达并活化，并且在具有非常低OV的FLT3-ITD阳性急性骨髓性白血病(AML)中通常发现高活化的SYK。因此，作为治疗AML疾病的靶标，SYK需要与FLT3一起被认为是重要因子。
根据一个实施方式的化合物显示对SYK以及FLT3的有效选择性抑制活性，从而大大改善了急性骨髓性白血病(AML)的治疗效果并提高了OV时间。
在一个实施方式中，L为氢、C1-C4烷基、羟基或羟基C1-C4烷基；
Eb为卤素，例如氯，n为2，且A为甲基；
选自式14化合物的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐(其中Z′为3,5-二甲基哌嗪-1-基)显示对FLT3优异的抑制活性，并且可以有效地抑制VEGFR和SYK的过表达或过活化。此外，该化合物可以有效地用于预防或治疗由FLT3、VEGFR和SYK的异常活性造成的细胞增殖性疾病，以增强肿瘤治疗效果。因此，该化合物对于治疗对相关领域的FLT3抑制剂具有抗性的癌症或白血病例如AML可以为有用的。
在一个实施方式中，式1的化合物可以为选自表1所列化合物中的化合物：
[表1]
Figure BDA0002914720220000181
Figure BDA0002914720220000191
Figure BDA0002914720220000201
本文所使用的术语“异构体”是指具有相同分子式和不同结构的化合物。根据本公开的一方面，式1化合物可以以在三维方面中具有异构体关系的各种化合物存在，且这些异构体和混合物在本公开的范围内。在一个或多个实施方式中，根据本公开的一方面的式1化合物可以以立体异构体或结构异构体存在，例如互变异构体。
本文所使用的术语“立体异构体”是指具有相同分子式和相同原子连接顺序并且在立体或光学方面中不同的化合物。也就是说，立体异构体是指具有相同化学组合物但在三维排列方面上不同的化合物，即原子或基团的排列不同。立体异构体包括几何异构体、对映异构体和部分立体异构体。
本文所使用的术语“几何异构体”是指取决于分子中官能团方向的立体异构体的类型，并且可以称为顺式-反式异构体。一般地，这些异构体含有不可旋转的双键，且含有双键的化合物的取代基可以为E形式或Z形式。例如，当化合物含有2-取代的环烷基时，该化合物可以具有顺式-反式形式。当式1的化合物含有桥接环时，该化合物可以以外型或内型异构体存在。
本文所使用的术语“手性”是指具有非重叠对映异构体配偶体的分子，而本文中所使用的术语“非手性”是指具有重叠对映异构体配偶体的分子。本文使用的术语“对映异构体”是指两个分子具有光学活性是镜像对称的情况。也就是说，对映异构体表示不与原始分子重叠的异构体，并且不具有包括对称平面和对称中心的任何对称元素，并且具有立体中心(手性中心)。本文所使用的术语“非对映异构体”是指在具有二个或更多个手性中心的分子的情况中不是对映异构体而是立体异构体。由于根据本公开的一方面的式1化合物可以具有手性中心或不对称碳中心(不存在碳)，该化合物可以以对映异构体(R或S异构体)、外消旋体、非对映立体异构体或其混合物存在，且所有这些异构体和混合物都包括在本公开的范围内。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以通过使用相关领域的技术或手性合成子或手性试剂来分解。
本文所使用的术语“结构异构体”是指具有相同分子式但不同的原子连接顺序的异构体，并且可以包括互变异构。本文所使用的术语“互变异构体”是指具有通过低能量障壁交换的不同能量结构的结构异构体。例如，光子互变异构体(也是质子互变异构体)包括通过光子转移的相互转换，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化作用。价互变异构体包括通过重新排列束缚电子中的某些电子而相互转换。根据一方面的式1化合物及其立体异构体或互变异构体可以以溶剂化物的形式存在。术语“溶剂化物”可以包括分子复合物，其包括该化合物和至少一种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇或水。其中该溶剂分子为水的复合物也是指为“水合物”。
根据一方面的式1化合物及其立体异构体、互变异构体和溶剂化物可以以药学上可接受的盐的形式存在。本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指对人体毒性低并且不会不利地影响该母体化合物的生物活性和物理化学性质的盐。药学上可接受的盐包括由式1表示的化合物的药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，这是本领域技术人员所理解的。
药学上可接受的盐可以通过常规方法制备。例如，式1的化合物可以溶于溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮、1,4-二恶烷中，该溶剂能与水混合，然后可以向其中加入游离酸或游离碱用于结晶，从而制备药学上可接受的盐。
本公开的另一方面提供了一种制备该化合物的方法。
根据本公开的另一方面，提供了一种制备式1化合物的方法，该方法包括使式6的化合物与式7的化合物反应：
[式6]
Figure BDA0002914720220000211
[式7]
Figure BDA0002914720220000221
其中式6和7中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z和k可以与关于式1和2中所述的相同，且V2可以为卤素。
在进行该反应时可以在反应溶液中加入或不加入有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾和氢化钠等；有机酸，例如三氟乙酸和甲苯磺酸等；或无机酸，例如盐酸、硫酸和磷酸等。在该反应中使用的溶剂可以为任何不抑制反应的溶剂，例如极性非质子溶剂诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃(THF)；极性质子溶剂诸如甲醇、乙醇、2-丙醇或2-丁醇；或非极性非质子溶剂诸如甲苯或1,4-二恶烷。反应温度可以在0℃至150℃的范围内，例如室温至约100℃。
在示例性实施方式中，式1的化合物可以如反应方案1中所示制备：
[反应方案1]
Figure BDA0002914720220000222
式4和式5的化合物可以通过使用有机化学领域中的常规知识制备。
其中，在反应方案1中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、X、Y、Z和k可以分别与式1和2中所限定的相同，而V1和V2可以各自独立地为卤素。
在通过使式4的化合物与式5的化合物反应制备式6的化合物时，该反应可以通过加入有机金属化合物来进行。例如，有机金属化合物可以为烷基镁化合物或烷基锂化合物。
反应中使用的溶剂可以为任何不会抑制该反应的溶剂，例如极性非质子溶剂诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或THF等；或非极性非质子溶剂，诸如甲苯或1,4-二恶烷。反应温度可以在0℃至100℃的范围内，例如0℃至60℃。
在制备式7的化合物时，
当Y为-(CH2)m-时，m可以为1至2中的整数，
当Y为-(CH2)m-O-(CH2)n-时，m可以为0且n可以各自独立地为0至2中的整数，
当Y为-(CH2)m-CO-(CH2)n-时，m和n可以各自为0，并且
该化合物是基于相应的有机化学领域的常识制备的，如关于制备方案1至3所阐明。
[制备方案1]
在Y为-(CH2)m-的情况中：
Figure BDA0002914720220000231
在制备方案1中，R5、R6、R7、R9、
Figure BDA0002914720220000232
和q与关于式1和式3中所述的相同，且V3可以为卤素而L可以为Cl、Br、I、OMs或OTs等。
[制备方案2]
在Y为-(CH2)m-O-(CH2)n-的情况中：
Figure BDA0002914720220000241
在制备方案2中，R5、R6、R7、R9、
Figure BDA0002914720220000242
和q与关于式1和式3中所述的相同，且L可以为Cl、Br、I、OMs或OTs。
[制备方案3]
在Y为-(CH2)m-CO-(CH2)n-的情况中：
Figure BDA0002914720220000243
在制备方案3中，R5、R6、R7、R9、
Figure BDA0002914720220000244
和q与关于式1和式3中所述的相同。
本公开的另一方面提供了，
一种制备由式1a表示的化合物的方法，该方法包括由式10表示的化合物和由式3表示的化合物：
[式10]
Figure BDA0002914720220000245
[式3]
Figure BDA0002914720220000251
[式1a]
Figure BDA0002914720220000252
式10、式3和式1a中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、
Figure BDA0002914720220000253
X、k和q可以与关于式1、式2和式3中所述的相同。
该反应可以通过在反应溶液中加入或不加入以下而实行：还原剂，诸如硼氢化钠、氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠等；有机碱，诸如三乙基胺、二异丙基乙基胺和吡啶；无机碱，诸如碳酸钠、碳酸钾和氢化钠；有机酸，诸如三氟乙酸和甲苯磺酸等；或无机酸，诸如盐酸、硫酸和磷酸。反应中使用的溶剂可以为任何不抑制该反应的溶剂，且溶剂的实例为极性非质子溶剂，诸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或四氢呋喃；极性质子溶剂，诸如甲醇、乙醇、2-丙醇或2-丁醇；和非极性非质子溶剂，诸如甲苯或1,4-二恶烷。反应温度可以在0℃至150℃的范围内，例如室温。
式10的化合物可以使用有机化学领域的常规知识制备。
在一个实施方式中，由式1a表示的化合物可以通过使用在反应方案2中例示的方法制备。
[反应方案2]
Figure BDA0002914720220000261
在反应方案2中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、
Figure BDA0002914720220000262
X、k和q与关于式1、式2和式3中所述的相同，且V2为卤素。
为了从式9的化合物制备式10的化合物，使用诸如MnO2氧化剂氧化式9的化合物，且然后用有机溶剂(诸如二氯甲烷)洗涤，随后浓缩并纯化所得的有机层。
通过使式8的化合物与式6的化合物反应制备式9的化合物，反应中使用的溶剂可以为任何不抑制该反应的溶剂。例如，该反应可以通过在反应溶液中加入或不加入以下而实行：有机碱诸如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；无机碱诸如碳酸钠、碳酸钾和氢化钠；有机酸诸如三氟乙酸和甲苯磺酸等；或无机酸，诸如盐酸、硫酸和磷酸，且碱或酸当量可以为0.1至5当量，基于1当量的式B化合物1。反应中使用的溶剂可以为极性非质子溶剂，诸如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、或四氢呋喃等；极性质子溶剂，诸如甲醇、乙醇、2-丙醇或2-丁醇；或非极性非质子溶剂，诸如甲苯或1,4-二恶烷。反应温度可以在0℃至150℃的范围内，例如50℃至约100℃。
虽然制备式1的方法已经通过具体实例描述，具体的反应条件、诸如使用的反应溶剂、碱和反应物的量不限于本说明书中所描述的那些，且不能解释为限制本公开的范围。
本公开的另一方面提供用于预防或治疗癌症的药物组合物，该组合物包括该化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
该癌症可以包括白血病，诸如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性前骨髓细胞白血病(APL)、毛细胞白血病或慢性嗜中性白血病(CNL)等。
在一个实施方式中，该癌症可以为白血病。
在一个实施方式中，该白血病可以包括AML、ALL或CML。
本公开的另一方面提供用于预防或治疗FLT3-介导疾病的药物组合物，该组合物包括该化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本公开的另一方面提供用于抑制FLT3激酶活性的药物组合物，该药物组合物包括根据一方面的化合物或其药学上可接受的盐，以及药理学上可接受的赋形剂。
在示例性实施方式中，该药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂或添加剂。本公开的药物组合物可以根据常规方法配制，并且可以配制成各种口服剂型，诸如片剂、丸剂、粉剂、胶囊、糖浆、乳剂和微乳剂；或者非口服剂型，诸如肌肉注射、静脉注射或皮下注射。
当本公开的药物组合物以口服配制物形式制备时，所用载体或添加剂的实例包括稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂、界面活性剂、悬浮液和乳化剂。当本公开的药物组合物以注射剂形式制备时，载体或添加剂的实例可以包括水、食盐水溶液、葡萄糖溶液、假糖溶液、醇、乙二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性剂、悬浮液和乳化剂。此类配制方法为药学领域中普通技术人员所熟知的。
在一个实施方式中，作为药物组合物中包括的活性成分，式1的化合物可以按用于治疗或预防的有效量施用于受试者或患者。根据目的，式1的化合物可以口服或非口服施用。当该化合物口服施用时，活性成分每天每公斤体重可以按0.01毫克(mg)至1000毫克范围中的量施用，例如0.01mg至500mg，例如0.1mg至300mg，例如0.1至100mg。当该化合物非口服施用时，活性成分可以施用一次至数次，以每天每公斤体重0.01mg至100mg范围中的量，例如0.1mg至50mg。该组合物可以一次施用全部或分几次剂量。用于受试者或患者的剂量应按照患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、疾病严重度等确定。理解的是，剂量可以由从业者适当地调整。该剂量在任何方面中并非旨在限制本公开的范围。
本公开的另一方面提供了一种通过使用根据该方面的化合物预防或治疗癌症的方法。在一个实施方式中，该方法可以包括将根据一方面选自式1的化合物中的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐施用于受试者。该受试者可以为患者。本公开的另一方面提供了一种通过使用根据该方面的化合物抑制目标受试者的FLT3活性的方法。
本公开的另一方面提供了一种通过使用根据该方面的化合物治疗FLT3介导的疾病的方法。
预防或治疗方法的细节可以与上文参照根据本公开的一方面的药物组合物所述的相同。
在一个实施方式中，用于治疗的化合物的剂量、施用次数或施用方法可以取决于待治疗的受试者、疾病或病症的严重程度、施用速度和处方医生的判断而变化。体重70kg的人的剂量每天可以在0.1至2000mg该范围内，例如1至1000mg或10至2000mg。施用次数可以施用一次至数次，例如1至4次或根据开/关时间表，且施用方法可以口服或非口服途径施用。在一个或多个实施方式中，剂量可以小于上述范围。在一个或多个实施方式中，剂量可以大于上述范围而不会造成有害的副作用。在后一种情况中，剂量可以在一整天内以数个小部分施用。相关领域中具有普通技术的内科医生可以根据目的确定和处方化合物的剂量。例如，内科医生可以按低于实现目标治疗效果所需剂量的量使用根据本公开实施方式的化合物，且然后逐渐提高剂量直至获得目标效果。
在一个实施方式中，根据该方法，根据本公开的一方面的化合物作为活性成分可以单独使用，或与一种或多种已知治疗癌症、肿瘤或白血病的其他药学药物或药学载体组合使用。在一个实施方式中，选自由式1表示的化合物中的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐可以与其他FLT3激酶活性抑制剂或其他提高FLT3激酶活性抑制效果或展现协同作用的各种机制的试剂一起施用，以降低FLT3活性或增强FLT3介导疾病的治疗效果。
本文所使用的术语“治疗”包括疾病的治疗、改善、改良或管理。本文使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指抑制疾病，例如抑制疾病、病症或障碍，预防病理和/或症状的进一步发展，改善疾病或逆转病理和/或症状，例如，在经历或显示疾病、病症或障碍的病理或症状的受试者中降低疾病的严重程度。
本文所使用的术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指疾病预防，例如，在可以易患该疾病、病症或障碍但尚未经历或展现疾病病理或症状的受试者中预防该疾病、病症或障碍。
本文所使用的术语“受试者”或“患者”是指任何动物，包括哺乳类动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物和人类。
术语“具有”、“可以具有”、“包括”或“可以包括”可以是指特征(例如，组分诸如数字、组件等)的存在，而不是排除额外特征的存在。
在下文中，通过参照以下实施例和实验例，本公开将更详细地描述。然而，实施例和实验例旨在帮助理解本公开，且本公开的范围在任何意义上都不限于此。
实施例1：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
过程1)制备3-溴-5-硝基苯甲酸
Figure BDA0002914720220000291
将500g(2991.86mmol)的3-硝基苯甲酸溶于1.4L浓缩(浓)硫酸(H2SO4)中，并将温度升至60℃。向其中加入652g(3590.23mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺三次，达1小时，并将结果于60℃温度下搅拌2小时。一旦反应完成，将冰加入该反应混合物中。通过过滤获得所得到的固体，并在40℃温度的烘箱中干燥16小时，以获得730g目标化合物，产率99.2％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.59(s,1H),8.51(s,1H),8.38(s,1H)。
过程2)制备(3-溴-5-硝基苯基)甲醇
Figure BDA0002914720220000301
将过程1)中制备的200g(812.94mmol)的3-溴-5-硝基苯甲酸溶于1.25L四氢呋喃(THF)中，并将温度降至0℃。向其中逐滴缓慢地加入1.6L(3251.76mmol)的硼烷-二甲基硫醚(2.0M溶于THF中)达1.5小时。将混合物于室温下搅拌16小时，且然后于80℃温度回流下搅拌1小时。一旦反应完成，将所得物冷却至室温，并逐滴加入饱和碳酸氢钠至其中。使用乙酸乙酯对其执行三次萃取过程，并以盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用管柱层析法(氯亚甲基：甲醇＝10：1(v/v))纯化所得残余物，并将所得溶液在减压下浓缩，然后使用己烷结晶，从而获得180g目标化合物，产率95.4％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.23(s,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),4.63(s,2H)。
过程3)制备(3-环丙基-5-硝基苯基)甲醇
Figure BDA0002914720220000302
将根据过程2)制备的100g(431.00mmol)的(3-溴-5-硝基苯基)甲醇和111g(1293.00mmol)的硼酸环丙酯、9.7g(43.10mmol)Pd(OAc)2、274.5g(1293.00mmol)磷酸钾和33.92g(129.30mmol)三苯基膦溶解在甲苯和H2O的混合溶剂(2：1，1.35L)中，且然后以氮冲洗5分钟。密封该反应混合物，并将温度升至100℃，随后在回流下搅拌20小时。一旦反应完成，将混合溶液冷却至室温，并使用硅藻土过滤器过滤该混合溶液。以乙酸乙酯洗涤该硅藻土层。从该进行过滤后的混合溶液中萃取有机层三次，并用盐水洗涤该有机层，使用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用管柱层析法(乙酸乙酯：己烷＝1：5(v/v))纯化所得的残余物，并将所得溶液在减压下浓缩，从而获得62g目标化合物，产率为74.5％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.07(s,1H),7.71(s,1H),7.25(s,1H),4.70(s,2H),1.90(m,1H),1.01(m,2H),0.71(m,2H)。
过程4)制备(3R,5S)-1-(3-环丙基-5-硝基芐基)-3,5-二甲基哌嗪
Figure BDA0002914720220000311
将根据过程3)制备的2g(10.35mmol)(3-环丙基-5-硝基苯基)甲醇溶于包括四氢呋喃和水的混合溶剂(1：1，66mL)中，并将温度降至0℃。加入氢氧化钠(NaOH；829mg，20.70mmol)和3.95g(20.70mmol)对甲苯磺酰氯至其中。于0℃的温度下搅拌1小时后，于室温下逐滴加水至其中。使用乙酸乙酯对其执行三次萃取过程，并用盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将所获得残余物溶于11mL的N,N-二甲基甲酰胺，并加入796mg(5.76mmol)碳酸钾(K2CO3)和394mg(3.45mmol)(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪至其中，将所得混合物于100℃温度的回流下搅拌1小时。一旦反应完成，将混合溶液冷却至室温，并逐滴加入乙酸乙酯和水到其中。从其中萃取有机层，用盐水洗涤该有机层，使用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用MPLC(氯仿：甲醇＝10：1(v/v))纯化所获得残余物，并将所得溶液在减压下浓缩，从而获得645mg目标化合物，产率为77％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.95(s,1H),7.76(s,1H),7.37(s,1H),3.53(m,2H),3.44(t,4H),2.39(t,4H),1.45(m,9H),1.04(m,2H),0.76(m,2H)。
过程5)制备3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺
Figure BDA0002914720220000312
将11mL 50％乙醇加入到622mg(11.14mmol)的Fe粉末中，并逐滴缓慢地加0.1mL(0.89mmol)的浓缩盐酸(浓HCl)至其中，并于温度110℃的回流下搅拌所得混合物1.5小时。将根据过程4)制备的(3R,5S)-1-(3-环丙基-5-硝基芐基)-3,5-二甲基哌嗪(645mg，2.23mmol)加入到该活化的Fe混合物中，并将所得混合物于110℃温度的回流下搅拌1小时。一旦反应完成，使用硅藻土过滤器对其执行过滤过程。将氯仿和甲醇的混合溶液和饱和碳酸氢钠溶液逐滴加入到该滤液中。从该混合物溶液中分离出有机层，以盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，从而获得518mg目标化合物，产率为90％。
过程6)制备5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯 基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000321
将根据过程5)制备的46mg(0.17mmol)3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺和50mg(0.17mmol)3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚(其制备方法于WO2013014448中公开)溶于2mL 2-丁醇，并加入34mg(0.17mmol)对甲苯磺酸(p-TsOH)至其中。将此反应混合物在120℃温度的回流下搅拌21小时。一旦反应完成，将该混合物冷却至室温，并逐滴加入饱和碳酸氢钠溶液至其中，随后使用氯仿两次萃取过程。用盐水洗涤该萃取出的有机层，使用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用管柱层析法(氯仿：甲醇＝9：1(v/v))纯化所获得的残余物，并将所得溶液在减压下浓缩，从而以获得11mg目标化合物，产率12％。
MS(ESI+,m/z)：505[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.94(bs,1H),9.50(s,1H),8.60(m,1H),8.50(s,1H),8.44(s,1H),7.43(s,1H),7.36(s,1H),7.29(m,1H),6.96(m,1H),6.63(s,1H),2.70(m,4H),1.85(m,1H),1.44(m,2),0.92(m,8H),0.60(m,2H)。
实施例2：5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000331
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以69％的产率得到97mg目标化合物，除了使用89mg(0.30mmol)的6-氯-3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚代替在实施例1的过程6)中的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：521[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ12.01(s,1H),9.54(s,1H),8.58(d,1H),8.54(s,1H),8.46(s,1H),7.55(m,1H),7.46(m,1H),7.36(s,1H),7.11(m,1H),6.65(s,1H),3.37(s,2H),2.85(m,2H),2.71(d,2H),1.84(m,1H),1.60(m,2H),0.95(d,7H),0.89(m,2H),0.61(m,2H)。
实施例3：2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0002914720220000332
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以63％的产率获得38mg目标化合物，除了使用32mg(0.11mmol)的2-((2R,6S)-4-(3-氨基-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺。
MS(ESI+,m/z)：549[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.94(bs,1H),9.51(s,1H),8.59(m,1H),8.54(m,1H),8.49(s,1H),7.42(s,3H),7.36(s,1H),7.27(d,1H),6.96(t,1H),6.62(s,1H),4.35(m,1H),3.39(m,4H),3.27(m,2H),2.48(m,4H),1.82(m,1H),1.59(m,2H),0.89(m,8H),0.57(m,2H)。
实施例4：2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0002914720220000341
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以31％的产率获得18mg目标化合物，除了使用32mg(0.11mmol)的2-((2R,6S)-4-(3-氨基-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用31mg(0.11mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.90(bs,1H),9.48(s,1H),8.57(d,1H),8.54(m,1H),8.47(s,1H),7.49(m,3H),7.23(m,1H),7.18(m,1H),6.61(s,1H),4.35(m,1H),3.39(m,4H),3.27(m,2H),2.48(m,4H),1.82(m,1H),1.59(m,2H),0.89(m,8H),0.59(m,2H)。
实施例5：2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇
Figure BDA0002914720220000342
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以47％的产率获得28mg目标化合物，除了使用32mg(0.11mmol)的2-((2R,6S)-4-(3-氨基-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇代替3-环丙基-5-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用31mg(0.11mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：545[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.76(bs,1H),9.45(s,1H),8.45(m,3H),7.43(d,1H),7.25(s,1H),6.94(d,1H),6.61(s,1H),4.35(m,1H),3.39(m,4H),3.27(m,2H),2.48(m,4H),2.40(s,3H),1.82(m,1H),1.59(m,2H),0.89(m,8H),0.59(m,2H)。
实施例6：(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000351
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以17％的产率获得32mg目标化合物，除了使用100mg(0.41mmol)的(R)-3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，以及使用108mg(0.41mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：473[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.93(s,1H),9.52(s,1H),8.58(d,1H),8.50(d,1H),8.46(s,1H),7.54(m,3H),7.22(t,1H),7.15(m,1H),6.65(s,1H),3.77(m,1H),3.45(m,2H),3.21(m,2H),2.95(m,1H),2.82(m,2H),2.28(s,3H),2.20(m,1H),2.01(m,1H),1.84(m,1H),0.93(m,2H),0.63(m,2H)。
实施例7：(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000352
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以38％的产率获得39mg目标化合物，除了使用53mg(0.21mmol)的(R)-3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用66mg(0.24mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：487[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.77(bs,1H),9.47(s,1H),8.47(m,3H),7.50(s,1H),7.39(s,1H),7.28(s,1H),6.93(d,1H),6.64(s,1H),3.39(s,2H),2.94(m,1H),2.77(m,2H),2.42(s,3H),2.00(m,5H),1.04(m,4H),0.92(m,2H),0.62(m,2H)。
实施例8：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000361
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以7％的产率获得30mg目标化合物，除了使用222mg(0.80mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替实施例1过程6中的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：501[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.76(bs,1H),9.45(s,1H),8.47(m,3H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.27(s,1H),6.96(d,1H),6.63(s,1H),2.69(m,2H),2.60(m,2H),2.42(s,3H),1.84(m,1H),1.45(t,2H),0.91(m,8H),0.62(m,2H)。
实施例9：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-ethyl-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000362
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以29％的产率获得30mg目标化合物，除了使用55mg(0.20mmol)的3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用61mg(0.22mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：515[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.77(bs,1H),9.45(s,1H),8.47(m,3H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.27(s,1H),6.96(d,1H),6.63(s,1H),3.36(m,2H),2.70(m,4H),2.42(s,3H),1.85(m,1H),1.50(m,2H),0.93(m,11H),0.61(m,2H)。
实施例10：5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000371
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以52％的产率获得100mg目标化合物，除了使用100mg(0.36mmol)的3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用150mg(0.54mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：501[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.77(s,1H),9.46(s,1H),8.45(m,3H),7.43(d,2H),7.30(s,1H),6.75(d,1H),6.64(s,1H),2.82(m,2H),2.72(d,2H),2.42(s,3H),1.83(m,1H),1.47(t,1H),0.88(s,8H),0.64(m,2H)。
实施例11：N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000372
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以31％的产率获得409mg目标化合物，除了使用700mg(2.80mmol)的3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：467[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.63(bs,1H),9.20(s,1H),8.44(d,1H),8.28(d,1H),8.19(m,1H),7.51(s,1H),7.44(s,1H),7.22(m,2H),6.96(d,1H),6.59(s,1H),4.20(m,1H),3.15(s,3H),2.71(m,2H),2.65(m,3H),2.40(s,3H),1.85(m,1H),1.48(m,2H),0.93(m,2H),0.90(m,6H),0.62(m,2H)。
实施例12：N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000381
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以77％的产率获得101mg目标化合物，除了使用78mg(0.30mmol)的3-(2-氯-5-氟嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：485[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.83(s,1H),9.36(s,1H),8.60(d,1H),8.40(d,1H),8.10(s,1H),7.48(s,1H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),7.00(d,1H),6.62(s,1H),3.42(s,2H),2.98(m,2H),2.79(d,2H),2.43(s,3H),1.87(m,1H),1.70(m,2H),1.08(d,7H),0.96(m,2H),0.67(m,2H)。
实施例13：N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000382
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以79％的产率获得99mg目标化合物，除了使用73mg(0.30mmol)的3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：467[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.74(s,1H),9.15(s,1H),8.58(d,1H),8.27(s,1H),8.00(d,1H),7.55(m,3H),7.20(t,1H),7.12(m,1H),6.56(s,1H),3.37(s,2H),2.86(m,2H),2.70(d,2H),2.37(s,3H),1.75(m,1H),1.57(m,2H),0.95(d,7H),0.91(m,2H),0.60(m,2H)。
实施例14：N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000391
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以73％的产率获得135mg目标化合物，除了使用150mg(0.58mmol)的3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.64(s,1H),9.15(s,1H),8.44(d,1H),8.25(s,1H),7.92(d,1H),7.60(s,1H),7.45(s,1H),7.26(s,1H),7.12(s,1H),6.93(d,1H),6.58(s,1H),3.46(s,2H),2.83(d,2H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),1.94(t,2H),1.91(m,1H),1.05(t,1H),0.89(m,2H),0.61(t,2H)。
实施例15：N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000392
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以28％的产率获得289mg目标化合物，除了使用600mg(1.92mmol)的3-(2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：535[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.63(bs,1H),9.87(s,1H),8.69(s,1H),8.28(m,1H),7.77(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s,1H),7.26(s,1H),6.93(d,1H),6.66(s,1H),4.20(m,1H),3.15(s,3H),2.58(m,3H),2.55(m,3H),2.40(s,3H),1.85(m,1H),1.40(m,2H),0.89(m,8H),0.57(m,2H)。
实施例16：(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇
过程1)制备(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)甲醇
Figure BDA0002914720220000401
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以46％的产率获得30mg目标化合物，除了使用51mg(0.11mmol)的(3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)甲醇代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.70(s,1H),8.62(s,1H),8.58(s,1H),8.29-8.03(m,2H),7.53-7.09(m,4H),6.33(s,1H),5.39(brs,1H),4.65(s,2H),2.73(m,2H),2.61(d,2H),2.33(s,3H),1.80(m,1H),1.49(t,1H),0.88(m,10H),0.55(m,2H)。
过程2)制备(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基) 苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇
Figure BDA0002914720220000411
将根据实施例16的过程1)制备的18mg(0.03mmol)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)甲醇溶于包括甲醇和四氢呋喃的混合溶剂中(1mL，1：1)，且然后把温度提高至60℃。加入18mg(0.06mmol)碳酸铯至其中，并将所得混合物于60℃下搅拌2小时。一旦反应完成，将温度降至室温并加入氯化铵水溶液到其中。使用氯仿对其执行三次萃取过程。将结果使用无水硫酸钠干燥，然后并于减压下浓缩。使用中压液相层析法(MPLC)(氯仿：甲醇＝100：5(v/v))纯化所获得残余物，并将所得溶液在减压下浓缩，从而以获得10mg目标化合物，产率72％。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.90(s,1H),9.49(s,1H),8.51(m,3H),7.48(s,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),7.07(d,1H),6.65(s,1H),5.19(m,1H),4.62(s,2H),4.14(m,1H),3.46(s,2H),3.16(m,2H),2.83(d,2H),1.945(m,4H),1.11(d,2H),0.93(m,4H),0.64(m,2H)。
实施例17：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000412
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以13％的产率获得11mg目标化合物，除了使用50mg(0.16mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.64(s,1H),9.45(s,1H),8.41(s,1H),8.27(s,1H),7.85(s,1H),7.38(m,2H),7.22(s,1H),6.61(s,1H),3.50(s,3H),2.72(m,2H),2.65(m,2H),2.27(m,4H),1.65(m,1H),1.59(m,2H),1.21(m,2H),1.07(m,6H),0.82(m,2H),0.51(m,2H)。
实施例18：3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇
Figure BDA0002914720220000421
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以15％的产率获得10mg目标化合物，除了使用39mg(0.13mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.50(s,1H),9.31(s,1H),8.56(s,1H),8.30(s,1H),8.15(s,1H),7.78(s,1H),7.60(s,1H),7.40(s,1H),7.16(s,1H),6.58(s,1H),3.17-2.56(m,4H),2.26(m,3H),1.89(m,1H),1.22(m,2H),0.86(m,8H),0.57(m,2H)。
实施例19：3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮
Figure BDA0002914720220000422
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以3％的产率获得5mg目标化合物，除了使用70mg(0.24mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚-2-酮代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ10.65(s,1H),9.68(s,1H),8.57(s,1H),7.21(m,2H),7.09(m,1H),6.96(m,2H),6.56(s,1H),5.12(s,1H),2.82(m,2H),2.72(m,2H),2.27(s,3H),1.73(m,3H),1.17(m,3H),1.08(m,6H),0.90(m,2H),0.52(m,2H)。
实施例20：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000431
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以17％的产率获得17mg目标化合物，除了使用60mg(0.19mmol)的3-(2,5-二氯-6-甲氧基嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：531[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.66(s,1H),9.41(s,1H),8.44(d,1H),8.32(s,1H),7.59(s,1H),7.40(s,1H),7.25(s,1H),6.95(d,1H),6.67(s,1H),4.04(s,3H),3.43(s,2H),2.98(m,2H),2.83(m,2H),2.45(s,3H),1.83(m,3H),1.08(m,6H),0.93(m,2H),0.64(m,2H)。
实施例21：5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇
Figure BDA0002914720220000432
将根据实施例20制备的19mg(0.04mmol)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺溶于1mL乙醇中，且然后加入0.2mL盐酸到其中，随后在80℃的温度下搅拌16小时。一旦反应完成，将该混合物冷却至室温，且然后加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠至其中。从其分离出一有机层，然后使用无水硫酸钠干燥该者，并于减压下浓缩。使用管柱层析法(氯仿：甲醇＝5：1(v/v))纯化所获得的残余物，并将所得溶液在减压下浓缩，从而获得1.4mg目标化合物，产率为7％。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.56(s,1H),8.17(m,1H),8.06(d,1H),7.41(s,1H),7.32(s,1H),7.23(s,1H),6.82(d,1H),6.70(s,1H),2.72(m,2H),2.50(m,2H),2.00(s,3H),1.83(m,3H),1.23(m,6H),0.93(m,2H),0.64(m,2H)。
实施例22：3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇
Figure BDA0002914720220000441
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以41％的产率获得25mg目标化合物，除了使用50mg(0.17mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.50(bs,1H),9.45(s,1H),8.95(bs,1H),8.41(s,1H),8.35(s,1H),7.99(d,1H),7.46(s,1H),7.39(s,1H),6.85(d,1H),6.62(s,1H),3.34(s,2H),2.73(m,2H),2.63(m,2H),2.28(s,3H),1.83(m,1H),1.44(t,2H),0.92(m,9H),0.61(m,2H)。
实施例23：2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
Figure BDA0002914720220000442
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以5％的产率获得5mg目标化合物，除了使用56mg(0.20mmol)的2-氨基-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用85mg(0.31mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.72(s,1H),8.38(m,2H),8.15(d,1H),8.08(s,1H),7.55(s,1H),7.22(s,1H),6.82(d,1H),6.50(s,1H),3.60(s,2H),2.70(d,4H),2.46(s,3H),1.74(m,1H),1.63(t,2H),0.84(d,6H),0.79(m,2H),0.50(m,2H)。
实施例24：4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚
Figure BDA0002914720220000451
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以53％的产率获得200mg目标化合物，除了使用200mg(0.73mmol)的4-氨基-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用303mg(1.09mmol)的3-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.72(s,1H),11.05(s,1H),9.09(s,1H),8.40-8.32(m,4H),7.26(s,2H),6.84(m,2H),3.59(m,2H),2.77(d,4H),2.41(s,3H),2.11(m,1H),1.60(t,2H),0.92(d,6H),0.87(m,2H),0.58(m,2H)。
实施例25：(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
过程1)(3-氨基-5-环丙基苯基)甲醇
Figure BDA0002914720220000461
用与实施例1的过程5)基本相同的方式，以95％的产率获得5.8mg目标化合物，除了使用7.2g(37.27mmol)的(3-环丙基-5-硝基苯基)甲醇代替(3R,5S)-1-(3-环丙基-5-硝基芐基)-3,5-二甲基哌嗪。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ6.31(s,1H),6.18(s,1H),6.13(s,1H),4.94(m,3H),4.28(d,2H),1.73(m,1H),0.87(m,2H),0.56(m,2H)。
过程2)(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苯基) 甲醇
Figure BDA0002914720220000462
用与实施例1的过程6)基本相同的方式，以49％的产率获得3.5mg目标化合物，除了使用2.9g(17.77mmol)的(3-氨基-5-环丙基苯基)甲醇代替3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯胺，和使用7.4g(26.65mmol)的3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚代替3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-6-氟-1H-吲哚。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.78(s,1H),9.48(s,1H),8.50(m,3H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),7.28(s,1H),6.96(d,1H),6.67(s,1H),5.10(t,1H),4.42(d,1H),2.43(s,3H),1.84(m,1H),0.93(m,2H),0.65(m,2H)。
过程3)3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苯甲醛
Figure BDA0002914720220000463
将根据实施例25过程2)制备的5.67g(14.00mmol)的(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苯基)甲醇溶解在200mL的二氯甲烷中，然后加入14.3g(140.00mmol)的二氧化锰至其中。将所得混合物于室温下搅拌18小时。当反应完成时，将所得混合物通过填充有硅藻土的过滤器过滤并以二氯甲烷洗涤。于减压下浓缩所获得的有机层。使用MPLC(乙酸乙酯：己烷＝1：4(v/v))纯化所获得的残余物，并将所得溶液在减压下浓缩，从而获得2.1g目标化合物，产率为37％。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.81(s,1H),9.90(s,1H),9.78(s,1H),8.50(m,3H),8.15(s,1H),7.81(s,1H),7.25(d,2H),6.94(d,2H),2.42(s,3H),1.97(m,1H),1.02(m,2H),0.75(m,2H)。
过程4)制备(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)- 4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000471
将根据实施例25过程3)制备的140mg(0.35mmol)的3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苯甲醛和140mg(0.70mmol)的(R)-2,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐溶于2mL的1,2-二氯乙烷中，并加入200mg(0.75mmol)的三乙酰氧基硼氢化钠和0.3mL(1.74mmol)的二异丙胺到其中。在室温下搅拌该混合物3小时。当反应完成时，逐滴地加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液到其中。从其中萃取一有机层，并用盐水洗涤该有机层，使用无水硫酸钠干燥，并于减压下浓缩。使用MPLC(二氯甲烷：甲醇＝25：1(v/v))纯化所获得的残余物，并将所得溶液在减压下浓缩，从而获得140mg目标化合物，产率为78％。
MS(ESI+,m/z)：515[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.77(s,1H),9.47(s,1H),8.48(m,3H),7.57(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),6.94(d,1H),6.64(s,1H),3.38(q,2H),2.95(m,1H),2.70(d,1H),2.43(s,3H),1.84(m,1H),1.59(m,2H),1.23(d,1H),1.12(s,3H),0.94(m,2H),0.63(m,2H)。
实施例26：((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基芐基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇
Figure BDA0002914720220000481
用与实施例25的过程4)基本相同的方式，以24％的产率获得22mg目标化合物，除了使用55mg(0.27mmol)的((2R,6R)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐代替(R)-2,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.80(s,1H),9.49(s,1H),8.48(m,3H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.33(s,1H),6.95(d,1H),6.65(s,1H),4.99(m,1H),4.10(m,1H),3.42(s,2H),3.16(d,2H),2.97(m,2H),2.80(m,2H),2.43(s,3H),1.85(m,3H),1.23(m,2H),1.04(d,3H),0.94(m,2H),0.65(m,2H)。
实施例27：(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000482
用与实施例25的过程4)基本相同的方式，以60％的产率获得150mg目标化合物，除了使用188mg(1.49mmol)的(R)-5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐代替(R)-2,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.77(s,1H),9.46(s,1H),8.47(m,3H),7.47(s,1H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),6.64(s,1H),2.71(d,2H),2.62(d,2H),2.42(s,3H),1.87(m,1H),1.50(q,2H),1.23(q,2H),0.92(m,8H),0.62(m,2H)。
实施例28：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000491
用与实施例25的过程4)基本相同的方式，以9％的产率获得17mg目标化合物，除了使用149mg(0.80mmol)的(2R,6R)-2,6-二甲基哌嗪盐酸盐代替(R)-2,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐。
MS(ESI+,m/z)：501[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.80(s,1H),9.15(s,1H),8.46(m,3H),7.66(s,1H),7.35(s,1H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),6.63(s,1H),3.51(d,2H),2.43(s,3H),2.25(m,2H),1.85(m,1H),1.23(s,2H),0.91(m,4H),0.62(m,2H)。
实施例29：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000492
用与实施例25的过程4)基本相同的方式，以15％的产率获得25mg目标化合物，除了使用75mg(0.66mmol)的(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪盐酸盐代替(R)-2,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐。
MS(ESI+,m/z)：501[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.76(s,1H),9.46(s,1H),8.46(m,3H),7.55(s,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),6.94(d,1H),6.63(s,1H),3.59(t,2H),3.05(m,2H),2.32(d,2H),1.89(m,2H),1.75(m,1H),1.01(d,6H),0.91(m,2H),0.62(m,2H)。
实施例30：5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002914720220000501
用与实施例25的过程4)基本相同的方式，以79％的产率获得70mg目标化合物，除了使用168mg(0.70mmol)的(2R,6S)-1,2,6-三甲基哌嗪三氟乙酸盐代替(R)-2,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐。
MS(ESI+,m/z)：515[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.76(s,1H),9.46(s,1H),8.46(m,3H),7.48(s,1H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),6.64(s,1H),4.34(m,1H),3.47(m,1H),2.63(m,2H),2.43(s,3H),2.15(m,2H),1.82(m,2H),1.08(m,8H),0.62(m,2H)。
实施例31：(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇
Figure BDA0002914720220000502
用与实施例25的过程4)基本相同的方式，以94％的产率获得60mg目标化合物，除了使用62mg(0.37mmol)的(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇盐酸盐代替(R)-2,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐。
MS(ESI+,m/z)：517[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.77(s,1H),9.48(s,1H),8.47(m,3H),7.67(s,1H),7.47(s,1H),7.41(s,1H),7.28(s,1H),6.95(d,1H),6.63(s,1H),3.31(s,2H),2.69(d,2H),2.43(s,3H),1.81(m,3H),1.05(t,2H),0.95(m,8H),0.62(m,2H)。
实施例32：(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇
Figure BDA0002914720220000511
用与实施例25基本相同的方式，以51％的产率获得1.5mg目标化合物，除了在实施例25的过程4)使用2.5g(12.16mmol)的(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇盐酸盐代替(R)-2,2,6-三甲基哌嗪盐酸盐，和2.24g(6.08mmol)的3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯甲醛代替3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-5-环丙基苯甲醛。
MS(ESI+,m/z)：483[M+H]+
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ11.63(bs,1H),9.23(s,1H),8.45(d,1H),8.29(m,1H),8.20(s,1H),7.66(s,1H),7.51(d,2H),7.22(m,2H),6.96(d,1H),6.58(s,1H),2.73(m,2H),2.55(m,4H),1.88(m,1H),1.82(m,2H),0.96(m,8H),0.64(m,2H)。
实验例
评估在实施例中制备的前述化合物的激酶抑制活性和细胞生长抑制活性。其结果如下。
实验例1：激酶抑制活性的评估
测量上述一些化合物对FLT3-ITD、FLT3野生型(WT)、VEGFR2(KDR)和SYK激酶的抑制活性。
该化合物对诸如FLT3 WT和ITD等突变蛋白的抑制活性基于Thermo FisherScientific Inc.开发的LanthaScreen技术评估。此检验基于
Figure BDA0002914720220000521
标记、ATP竞争性激酶抑制剂(激酶示踪剂-236)与激酶的结合，并在铕缀合的抗体存在下测量荧光共振能量转移(FRET)的信号。该实验在384孔板上、在包括50mM HEPES pH 7.5、0.01％ BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA和1％ DMSO的条件下实行。在缺乏诸如FLT3或FLT3-ITD蛋白质下测量背景信号，并通过仅添加溶剂(1％DMSO)测量非抑制信号，评估的化合物在设定浓度下使用(例如50nM至0.05nM，1：10稀释)以计算该评估的化合物的激酶抑制活性IC50。结果在下方表2中显示。
[表2]
嘧啶化合物对FLT3 ITD和WT的激酶抑制活性
Figure BDA0002914720220000522
Figure BDA0002914720220000531
如表2所示，本公开的化合物对FLT3 ITD和WT显示优异的激酶抑制活性。
化合物的SYK抑制活性基于Thermo Fisher Scientific Inc.开发的z-LYTE技术评估。根据此评估方法，测量FRET-肽的荧光信号，其中通过该化合物与靶标的结合磷酸化的FRET-肽的荧光，并测量非磷酸化肽的荧光，以鉴定激酶方面的活性。此实验在384孔板上、在包括50mM HEPES pH 7.5、0.01％BRIJ-35、10mM MgCl2、1mM EGTA和1％DMSO的条件下实行。在缺乏蛋白质下测量背景信号；仅当添加溶剂(1％DMSO)时测量非抑制信号；并且以100nM的浓度使用评估的化合物，以百分比(％)计算评估化合物的SYK抑制活性。z-lyte激酶检验试剂盒(Life Technologies，PV 3190)使用于VEGFR，且试验由Life TechnologiesInc.执行。表3显示了当化合物浓度为100nM时，化合物对相应激酶的抑制活性百分比(％)。
[表3]
嘧啶化合物对VEGFR2和SYK激酶的抑制活性(百分比，％)
化合物 VEGFR2(％抑制) SYK(％抑制)
实施例1 95 73
实施例5 71 78
实施例8 100 95
如表3中所显示，根据本公开的化合物具有优异的VEGFR2和SYK激酶抑制活性。
实验例2：细胞生长抑制活性的评估
在37℃下将人类急性骨髓性白血病(ALL)细胞株MOLM-13(DSMZ编号ACC 554)在补充有20％加热去活化的FBS的RPMI1640培养基中培育。该培育的细胞株以2.0×104个细胞/100μL的量制备，然后接种在96孔板上。测试化合物用RPMI1640培养基以1:10的比率系列稀释成1μM至0.01nM范围的浓度。随后，在其上执行培育计三天。对于人类急性骨髓性白血病细胞株MV-4-11细胞株(
Figure BDA0002914720220000541
CRL-9591TM)，在37℃的温度下在补充有10％FBS的IMDM培养基中培育细胞。该培育的细胞株以2.0×104个细胞/100μL的量制备，然后接种在96孔板上。用三种试验化合物的系列稀释液处理IMDM培养基，以1/10的比率在1μM至0.01nM浓度范围内。随后，在其上执行培育三天。执行MTS试验以测量细胞存活率，并使用GraphPad Prism软件计算细胞株的生长抑制(GI50)值。各细胞株的结果显示于下方表4中。
[表4]
嘧啶化合物的细胞生长抑制活性
Figure BDA0002914720220000542
Figure BDA0002914720220000551
如表4中所显示，发现本公开的化合物在急性骨髓性白血病(ALL)细胞株上具有优异的生长抑制活性。
实验例3：药物动力学曲线的评估
在使用所选溶剂调配试验物质后，各自口服(po)和静脉注射(iv)一次，并在预定时间取一定量的血液，并从该血液分离出血浆，通过LC-MS/MS对其执行浓度分析。通过使用WinNonlin程序的非隔室分析通过血浆浓度随时间曲线，根据线性-对数梯形总和式计算AUC(药物浓度和曲线下面积)。通过将计算的AUC值应用于下式来计算生物利用率(BA)。BA(％)＝(AUC p.o./AUC i.v.)×(剂量i.v./剂量p.o.)×100
[表5]
嘧啶化合物的生物利用率和曲线下面积
Figure BDA0002914720220000552
[表6]
嘧啶化合物的生物利用率和曲线下面积
Figure BDA0002914720220000561
如表5和表6中所显示，示出了根据本公开实施方式的化合物比与该化合物具有类似化学结构的对照化合物更适于口服施用的吸收性特征，诸如生物利用率和曲线下面积。
实验例4：微粒体稳定性测量方法
为了确认试验物质与肝内CYP450酶的反应性，将5μM试验物质和1mg/ml的人类肝脏微粒体在37℃温度下在NADPH再生系统存在下培育1小时。1小时后，加入乙腈终止反应，且用HPLC分析通过离心所得的上清液。使用下列等式计算剩余量％，使用1小时反应样品的值相对于0分钟样品的值，以所得峰值作为分析结果。(反应1小时样品的峰值/样品在0分钟的峰值)×100＝残留量％
[表7]
嘧啶化合物的微粒体稳定性
Figure BDA0002914720220000571
如表7所示，相较于具有与其相似化学结构的对照化合物，根据本公开实施方式的化合物具有改善的微粒体稳定性。
通过实施例数据可以看出，发现根据本公开实施方式的化合物比具有与其相似的取代基和可比较水平的位阻的对照化合物具有较好的药物动力学性质。
根据本公开的一方面的化合物在FLT3抑制活性中是优异的，且因此可有效地用于预防或治疗由异常FLT3活性造成的细胞增殖性疾病诸如癌症，例如白血病等。
虽然本公开已经通过参照至其示例实施方式特别地显示和说明，本领域技术人员将理解的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在形式和细节上做各种改变而不背离如所附权利要求所限定的本公开的精神和范围。示例实施方式应仅被视为描述性意义，而非出于限制的目的。因此，本公开的范围不由本公开的详细说明界定，而是由所附权利要求限定，并且范围内的所有差异将被解释为包括在本公开中。

Claims (18)

1.一种选自由式1表示的化合物中的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
[式1]
Figure FDA0002914720210000011
其中，在式1中，
R1为氢、卤素、羟基、C1-C4烷氧基或-NRaRb，
其中，Ra和Rb各自独立地为氢或C1-C4烷基；
R2为氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羧酰胺基、甲酰基、卤代C1-C4烷基或C1-C4烷基；
R3为氢、卤素、羟基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
R4各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、S(＝O)l-Rc、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-NRdRe、-CO2Re、或-CO-NRdRe，
其中，Rc为C1-C4烷基或-NRdRe，
Rd和Re各自独立地为氢或C1-C4烷基，
I为0至2中的整数，并且
k为0至4中的整数；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；
R7为羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C7环烷基或C3-C9杂环烷基，
其中，所述C3-C7环烷基或所述C3-C9杂环烷基是未取代的或被卤素、C1-C4烷基或卤代C1-C4烷基取代；并且
X为H或OH；
其中，当X为OH时，所述由式1表示的化合物包括由式2表示的互变异构结构，
[式2]
Figure FDA0002914720210000021
式2中的R3、R4和k与关于式1中所述的相同；
Y为-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-NR8-(CH2)n-或-(CH2)m-SO2-(CH2)n-，
其中，R8为氢或C1-C4烷基,
m和n各自独立地为0至2中的整数；并且
Z由式3表示；
[式3]
Figure FDA0002914720210000022
其中，在式3中，
Figure FDA0002914720210000023
为C3-C10环烷基或C2-C11杂环烷基；
R9为卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、硫醇基、甲酰基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、直链或支链羟基C1-C4烷基、直链或支链C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、羟基C2-C9杂环烷基、直链或支链羟基C1-C4烷基羰基、-NR10R11、-COR12、-COOR12或-SO2R13，
q为0至5中的整数，
其中，当
Figure FDA0002914720210000031
为哌嗪或哌啶时，q不为0，并且
其中，二个或更多个R9连接或与
Figure FDA0002914720210000032
稠合，以形成7至12元的双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基；
R10和R11各自独立地为氢、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基；
R12为氢、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基或C2-C9杂环烷基；
R13为羟基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C2-C9杂环烷基、芳基或-NRfRg，并且
Rf和Rg各自独立地为氢或C1-C4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3为氢、羟基或C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，R4为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中，R7为C3-C7环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中，R7为环丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y为-(CH2)m-，其中m为选自1和2的整数。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中，R12为氢、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-4炔基；且R13为羟基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，Z为选自式11至式13中的任一个：
[式11]
Figure FDA0002914720210000041
[式12]
Figure FDA0002914720210000042
[式13]
Figure FDA0002914720210000043
其中，在式11至13中，
V和W各自独立地为N或CH，条件是V和W各自不同时为CH，
R14为氢、卤素、直链或支链C1-C4烷基、直链或支链羟基C1-C4烷基、羟基、-NR16R17、直链或支链羟基C1-C4烷基羰基、C2-C9杂环烷基、羟基C2-C9杂环烷基、直链或支链卤代C1-C4烷基、或直链或支链C1-C4烷氧基，
R15各自独立地为直链或支链C1-C4烷基、直链或支链羟基C1-C4烷基、或卤素，
R14和R15彼此连接，或者R14或R15与由式11至13中的一个表示的环状化合物稠合，以形成7至12元的双环烷基、杂双环烷基、螺环烷基或螺杂环烷基，
R16和R17各自独立地为氢、直链或支链C1-C4烷基、或直链或支链羟基C1-C4烷基，
p为0至4中的整数；并且
当R14为氢时，s和t各自独立地为0至5中的整数，并且当R14不为氢时，s和t各自独立地为0至4中的整数。
10.一种选自由式14表示的化合物中的化合物，以及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐，
[式14]
Figure FDA0002914720210000051
其中，在式14中，
Ea为氢、羟基或C1-C4烷氧基；
Eb为氢、卤素、C1-C4烷基或C1-C4氟烷基；
Ec和Ed各自独立地为氢或羟基；
X'为氢或羟基；
k为0至4中的整数；
Q各自独立地为羟基、卤素、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；并且
Z'为由式15表示的单价官能团；
[式15]
Figure FDA0002914720210000052
其中，在式15中，n为1至8中的整数；
A各自独立地为选自羟基、C1-C4烷基和羟基C1-C4烷基的官能团，其中当n为二或更大时，二个或更多个A中的两个彼此连接以形成亚烷基桥，以形成7至12元桥接的杂双环烷基环Z'，或者两个A螺旋连接以形成7至12元的螺杂环烷基环；并且
L为氢、C1-C4烷基、羟基或羟基C1-C4烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，Eb为卤素，n为2，且A为甲基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中，Z'为3,5-二甲基哌嗪-1-基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中，Eb为氯或氟。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中，式1化合物选自以下化合物：
1)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
2)5-氯-4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-胺；
3)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇；
4)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇；
5)2-((2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-醇；
6)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
7)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
8)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
9)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5R)-3-乙基-5-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
10)5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
11)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
12)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-氟-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
13)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(1H-吲哚-3-基)-5-甲基嘧啶-2-胺；
14)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-5-甲基-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
15)N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
16)(3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-6-基)甲醇；
17)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
18)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-5-醇；
19)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基吲哚啉-2-酮；
20)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-甲氧基-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
21)5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)-6-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-4-醇；
22)3-(5-氯-2-((3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)胺)嘧啶-4-基)-6-甲基-1H-吲哚-7-醇；
23)2-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-4-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；
24)4-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-2-环丙基-6-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯酚；
25)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((3,3,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
26)((2R,6R)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-环丙基芐基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲醇；
27)(R)-5-氯-N-(3-环丙基-5-((5-甲基-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
28)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
29)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
30)5-氯-N-(3-环丙基-5-(((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺；
31)(2R,6S)-4-(3-((5-氯-4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)-5-环丙基芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇；以及
32)(2R,6S)-4-(3-环丙基-5-((4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)胺)芐基)-2,6-二甲基哌嗪-1-醇。
15.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述组合物包含根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述癌症包含白血病。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中，所述白血病包含急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病或慢性骨髓性白血病。
18.一种用于抑制FLT3激酶活性的药物组合物，所述药物组合物包含：根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；以及药理学上可接受的赋形剂。
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