JP2024507176A - 新規なピリミジン－２－イルスルホンアミド誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）：TIFF2024507176000557.tif35165（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は、本明細書に記載されているとおりである）を有する新規化合物、化合物を含む組成物、および化合物を使用する方法に関する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な有機化合物、特にＧＰＲ１７活性を調節する化合物に関する。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2024507176000002
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、チオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルアルキル、アルキニルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、（ハロアルコキシ）アルコキシ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、チオールアルキル、ハロチオールアルキル、ハロヒドロキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキニルまたはヘテロシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはチオールアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２は、ＮＨ、－Ｎ－Ｒ６、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオールアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、シアニアルコキシ（cyanyalkoxy）、Ｎ－アルキル、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホン、チオールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルコキシであるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合して、５員または６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルおよびオキソから独立して選択される１つもしくは２つの置換基を含む置換ヘテロシクロアルキル、またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、またはハロアルキルである）
の新規化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
さらに、本発明は、すべてのラセミ混合物、すべてのそれらの対応するエナンチオマーおよび／または光学異性体を含む。
発明の背景
ミエリン形成は、発達中および成体ＣＮＳ全体にオリゴデンドロサイト前駆細胞（ＯＰＣ）が豊富に存在するにもかかわらず確実に起こる過程であり、慢性脱髄性疾患ではミエリン形成オリゴデンドロサイトへの移行および脱有髄軸索周囲の修復性ミエリン鞘の産生が障害される。発達中、ミエリン形成は、神経／グリア抗原２（ＮＧ２）および血小板由来増殖因子アルファ（ＰＤＧＦＲα）などのマーカーの発現を特徴とするＯＰＣにより非常に整然と進行し、ＮＧ２およびＰＤＧＦＲαの発現を喪失し、ミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）およびミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質（ＭＯＧ）などのマーカーの発現を獲得するオリゴデンドロサイトに分化する。オリゴデンドロサイトによるミエリンの産生は非常に厳密に制御された過程であり、ＣＮＳでは、これは末梢神経系ではよく理解されているが中枢神経系では理解されていない軸索との相互作用によって制御され得る（Ｍａｃｋｌｉｎ，Ｗ．Ｂ．（２０１０）．Ｓｃｉ．Ｓｉｇｎａｌ．３，ｐｅ３２－ｐｅ３２、「Ｔｈｅ ｍｙｅｌｉｎ ｂｒａｋｅ：Ｗｈｅｎ Ｅｎｏｕｇｈ Ｉｓ Ｅｎｏｕｇｈ」）。ミエリン形成はまた、転写因子ＥＢ（ＴＦＥＢ）－ＰＵＭＡ軸を介してまたはＧＰＲ１７拮抗作用を介して、オリゴデンドロサイト自体内の内部ブレーキによって制御され得る（Ｃｈｅｎ，Ｙ．ら（２００９）．Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １２、１３９８－１４０６、「Ｔｈｅ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＧＰＲ１７ ｉｓ ａ ｃｅｌｌ－ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｔｉｍｅｒ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ」）（Ｓｕｎ，Ｌ．Ｏ．ら（２０１８）．Ｃｅｌｌ １７５、１８１１－１８２６．ｅ２１、「Ｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ＣＮＳ Ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｂｙ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＴＦＥＢ－ＰＵＭＡ Ａｘｉｓ」）。ミエリンは、軸索を保護し、神経伝達を促進するのに役立つだけでなく、オリゴデンドロサイトもまた、軸索の代謝において、ならびに軸索周囲の電解質バランスを維持することにおいて重要な役割を果たすことが示されている（Ｓｃｈｉｒｍｅｒ，Ｌ．ら（２０１４）．Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ７５、８１０－８２８、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｌｏｓｓ ｏｆ ＫＩＲ４．１ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｌｅｓｉｏｎｓ」）（Ｓｉｍｏｎｓ，Ｍ．およびＮａｖｅ，Ｋ．－Ａ．（２０１５），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ．２２、「Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅｓ：Ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｘｏｎａｌ Ｓｕｐｐｏｒｔ」）。
ＧＰＲ１７は、クラスＡオーファンＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ＧＰＣＲは、Ｇα、Ｇβ、Ｇγサブユニットからなる小さなヘテロ三量体Ｇタンパク質複合体との細胞内会合を介して、細胞外リガンドを細胞内シグナル伝達と共役する７回ドメイン膜貫通タンパク質である。下流の細胞内シグナル伝達経路をもたらすのは、ＧＰＣＲのＧαサブユニットに対する共役である。ＧＰＲ１７はＧα ｉ／ｏに直接共役することが公知であり、これは、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害をもたらし、環状ＡＭＰ産生（ｃＡＭＰ）の減少をもたらす。ＧＰＲ１７はまた、ホスホリパーゼＣを標的とするＧｑ／１１に対して共役することが示されている。ホスホリパーゼＣの活性化は、イノシトール三リン酸（ＩＰ３）およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）を産生するホスファチジルイノシトール４，５－二リン酸の切断をもたらす。その結果、ＩＰ３は小胞体上のＩＰ３受容体に結合し、細胞内カルシウムレベルの増加を引き起こす（Ｈａｎｌｏｎ，Ｃ．Ｄ．およびＡｎｄｒｅｗ，Ｄ．Ｊ．（２０１５）．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１２８、３５３３－３５４２、「Ｏｕｔｓｉｄｅ－ｉｎ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ－ａ ｂｒｉｅｆ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ＧＰＣＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｗｉｔｈ ａ ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ＧＰＣＲ ｆａｍｉｌｙ」）（Ｉｎｏｕｅ，Ａ．ら（２０１９）、Ｃｅｌｌ １７７、１９３３－１９４７．ｅ２５、「Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｎｇ Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＧＰＣＲｓ」）。
ミエリン形成におけるＧＰＲ１７の役割は、ミエリン形成を調節する遺伝子を同定するための、Ｏｌｉｇ１ノックアウトマウスの視神経のスクリーニングで最初に特定された。ＧＰＲ１７発現は、ＣＮＳのミエリン化細胞でのみ発現され、末梢神経系のミエリン化細胞であるシュワン細胞には存在しないことが見出された。ＧＰＲ１７の発現は、オリゴデンドロサイト系列細胞において排他的に発現されることが見出され、ミエリン化オリゴデンドロサイトにおいて下方制御された（Ｃｈｅｎ，Ｙ．ら（２００９））。具体的には、ＧＰＲ１７発現は、ＯＰＣの初期に低レベルで存在することが見出され、成熟したミエリン化オリゴデンドロサイトにおいて発現が下方制御される前に、ミエリン化前オリゴデンドロサイトにおいて増加する（Ｂｏｄａ，Ｅ．ら（２０１１）、Ｇｌｉａ ５９、１９５８－１９７３、「Ｔｈｅ ＧＰＲ１７ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ＮＧ２ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｃｅｌｌｓ：Ｆｏｃｕｓ ｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏｃｅｌｌ ｍａｔｕｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｒｔｉｃｉｐａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｔｒａｕｍａ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｄａｍａｇｅ」）（Ｄｚｉｅｄｚｉｃ，Ａ．ら（２０２０）．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２１、１８５２、「Ｔｈｅ ｇｐｒ１７ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｇｏａｌ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｐｒｏｃｅｓｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」）（Ｆｕｍａｇａｌｌｉ，Ｍ．ら（２０１１）、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８６、１０５９３－１０６０４、「Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｈａｎｇｅｓ，ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ，ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｏｆ ＧＰＲ１７－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｎｅｕｒａｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ」）。ＧＰＲ１７ノックアウト動物は、ＣＮＳ全体にわたって早発性ミエリン形成を呈することが示され、逆に、ＣＮＰ－Ｃｒｅ（２’，３’－環状ヌクレオチド３’－ホスホジエステラーゼ）プロモーターを有するオリゴデンドロサイトにおいてＧＰＲ１７を過剰発現するトランスジェニックマウスは、ミエリン形成過程に対する細胞固有のブレーキと予想されるのと一致して、髄膜形成欠陥を呈した（Ｃｈｅｎ，Ｙ．ら（２００９））。さらに、ＧＰＲ１７の喪失は、リゾホスファチジルコリン誘発脱髄による脱髄後のミエリン再形成を増強する（Ｌｕ，Ｃ．，Ｄｏｎｇら（２０１８）、Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．８、４５０２、「Ｇ－Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｇｐｒ１７ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｉｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｌｙｓｏｌｅｃｉｔｈｉｎ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ」）。したがって、オリゴデンドロサイト系列細胞の成熟したミエリン化オリゴデンドロサイトへの分化を促進するＧＰＲ１７の拮抗作用は、脱髄後のミエリン形成の増加をもたらすであろう。
多発性硬化症（ＭＳ）は、中枢神経系（ＣＮＳ）における軸索を取り囲む保護的な脂肪脂質層であるミエリンの喪失を特徴とする慢性神経変性疾患である。ミエリン喪失の防止または脱有髄軸索のミエリン再形成は、軸索変性を防止し、したがって疾患の進行を防止すると考えられている（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，Ｒ．Ｊ．（２００２）、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ３、７０５－７１４、「Ｗｈｙ ｄｏｅｓ ｒｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｆａｉｌ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ？」）。ミエリン修復が中枢神経系に及ぼす修復的影響のために、そのような処置は、すべてのタイプのＭＳ、すなわち再発寛解型、続発性進行型、原発性進行型および進行性再発型ＭＳに有益であろう。失われたミエリンの修復は、軸索を保存する神経保護的効果に起因して、ＭＳに関連する神経学的症候を緩和する。
ミエリン形成が神経系の機能において果たす不可欠な役割のために、ＯＰＣのオリゴデンドロサイトへの分化を促進させることは、ミエリン化オリゴデンドロサイトの喪失またはＯＰＣのオリゴデンドロサイトへの分化の妨害のいずれかに起因する白質欠損／不規則性が、疾患自体または炎症に起因して観察されている複数の疾患に影響を及ぼす可能性がある。これは、ＧＰＲ１７発現自体が変化する疾患に加えてである。
このようにＧＰＲ１７拮抗作用を使用して肯定的な疾患転帰をもたらし得る疾患には、
ミエリン鞘への直接損傷：
－ 中枢神経性ミエリンの破壊をもたらす代謝症状、例えば、限定されないが、アルコール依存症、肝疾患、移植後の免疫抑制などの症状における低ナトリウム血症の過度に急速な是正による橋中心ミエリン溶解、橋外ミエリン溶解
－ オリゴデンドロサイト機能不全および再生不全が脳の深部白質層において報告されている一酸化炭素中毒
－ ミエリンの喪失または発達中のミエリンの適切な生成の失敗をもたらす栄養不足
－ ウイルス誘発脱髄
原発性脱髄障害
－ 多発性硬化症（再発寛解型、続発性進行型、原発性進行型および進行性再発型ＭＳ）
－ 急性および多相性散在性脳脊髄炎
－ 視神経炎を含む視神経脊髄炎スペクトラム障害
－ 横断性脊髄炎
－ 副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパシーおよびミエリン喪失をもたらす他の遺伝性白質ジストロフィーなどの白質ジストロフィー
関連するミエリン喪失を伴うＣＮＳ障害：
－ アルツハイマー病
－ 統合失調症
－ パーキンソン病
－ ハンチントン病
－ 筋萎縮性側索
－脳卒中による虚血
他の疾患：
－ 例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎後のＣＮＳの炎症
が含まれるが、これらに限定されない。
式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１７に結合し、ＧＰＲ１７活性を調節する。
したがって、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１７拮抗作用に関連する疾患の処置に特に有用である。
式Ｉの化合物は、多発性硬化症（ＭＳ）、ミエリン鞘への直接損傷に関連する症状、例えば一酸化炭素中毒またはウイルス誘発脱髄、原発性脱髄障害、例えば急性および多相性散在性脳脊髄炎、ならびにミエリン喪失に関連する他のＣＮＳ障害、例えばアルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病およびハンチントン病の処置または予防に特に有用である。
本発明は、式Ｉ：
Figure 2024507176000003
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、チオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルアルキル、アルキニルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、（ハロアルコキシ）アルコキシ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、チオールアルキル、ハロチオールアルキル、ハロヒドロキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキニルまたはヘテロシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはチオールアルキルであり；
Ｘ１は、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２は、ＮＨ、－Ｎ－Ｒ６、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－であり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオールアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、シアニアルコキシ、Ｎ－アルキル、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホン、チオールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルコキシであるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合して、５員または６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルおよびオキソから独立して選択される１つもしくは２つの置換基を含む置換ヘテロシクロアルキル、またはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、またはハロアルキルである）
の新規化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐飽和炭化水素基を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない場合、アルキルは、１～６個の炭素原子（Ｃ１～６－アルキル）または１～４個の炭素原子（Ｃ１～４－アルキル）を含む。Ｃ１～６－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびペンチルが挙げられる。特定のアルキル基としては、メチル、エチルおよびプロピルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が命名される場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が包含され得る。したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルが含まれ得、「プロピル」には、ｎ－プロピルおよびイソプロピルが含まれ得る。
「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１～６－アルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。Ｃ１～６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特定の例は、メトキシおよびエトキシである。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を表す。例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルおよびエトキシプロピルが挙げられる。特定のアルコキシアルキル基としては、メトキシメチルおよびメトキシエチルが挙げられる。
「アルコキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が別のアルコキシ基によって置き換えられているアルコキシ基を表す。アルコキシアルコキシ基の例としては、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシおよびエトキシプロポキシが挙げられる。特定のアルコキシアルコキシ基はメトキシエトキシである。
「アルコキシカルボニル」という用語は、Ｒ’が本明細書で定義されているアルキルである、式－Ｃ（Ｏ）－Ｒ’の部分を意味する。特定の例は、メトキシカルボニルである。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの部位の炭素－炭素二重結合不飽和を有する（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有する）、不飽和の非分岐または分岐の一価炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、別様に特定されない限り、アルケニルは、２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定のアルケニル基はアリルである。
「アルケニルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルケニル基によって置き換えられているアルキル基を表す。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの部位のアセチレン不飽和を有する（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有する）、不飽和の非分枝または分枝の一価炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、別様に特定されない限り、アルキニルは、２～６個の炭素原子、または２～４個の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル（またはアセチレニル）、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、およびブト－３－イニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例は、プロパ－１－イニルである。
「アルキニルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキニル基によって置き換えられているアルキル基を表す。
「アルキニルアルコキシ」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキニル基によって置き換えられているアルコキシ基を表す。特定の例は、ブト－２－イノキシである。
「アルキルスルホン」または「アルキルスルホニル」という用語は、１～４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖の低級アルキルスルホンを指し、構造Ｓ（Ｏ）２アルキルの基を意味すると解釈され、ここで、アルキル部分は、１～４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキルであり、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチルまたはイソブチルであり得る。特定の例は、メチルスルホニルである。
「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキルスルホン基によって置き換えられているアルキル基を表す。アルキルスルホニルアルキルの特定の例は、メチルスルホニルエチルである。
「アルキルスルフィニル」という用語は、Ｒ’がアルキル基である、式－Ｓ（Ｏ）－Ｒ’の基を表す。アルキルスルフィニル基の例としては、Ｒ’が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルである、式－Ｓ（Ｏ）－Ｒ’の基が挙げられる。
特定のアルキルスルフィニル基としては、Ｒ’がメチルである、式－Ｓ（Ｏ）－Ｒ’の基が挙げられる。アルキルスルフィニルの特定の例は、メチルスルフィニルである。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を表す。
「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基の２個の水素原子が２つのアルキル基によって置き換えられているアミノ基を表す。特定の例は、ジメチルアミノである。
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の飽和または部分不飽和の非芳香族炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、別様に記載されていない限り、シクロアルキルは、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子または３～５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、飽和の単環式または多環式炭化水素である。他の実施形態では、シクロアルキルは、１つまたは複数の二重結合（例えば、アリールもしくはヘテロアリール環に縮合したシクロアルキル、または１つもしくは２つの二重結合を含む非芳香族単環式炭化水素）を含む。多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合または架橋多環式部分を含み得、各環は飽和または部分不飽和の非芳香族炭化水素である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オクタヒドロペンタレニル、スピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。二環式とは、共有した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。特定の例は、シクロプロピルである。
「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基によって置き換えられているアルキル基を表す。シクロアルキルアルキルの例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。
「シクロアルコキシ」という用語は、Ｒ’がシクロアルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシが挙げられる。特定のシクロアルコキシ基は、シクロプロポキシである。
「シクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がシクロアルキル基によって置き換えられているアルコキシ基を表す。シクロアルキルアルコキシの例としては、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘプチルメトキシおよびシクロオクチルメトキシが挙げられる。
「シアノ」という用語は、－Ｃ≡Ｎ基を表す。
「シアノアルキル」は、Ｒ’が本明細書で定義されているアルキルであり、Ｒ”がシアノまたはニトリルである、式－Ｒ’－Ｒ”の部分を意味する。特定の例は、シアノメチルおよびシアノエチルである。
「シアノアルコキシ」という用語は、Ｃ１～６－アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がシアノ基によって置き換えられているＣ１～６－アルコキシ基を表す。特定の例は、シアノメトキシである。
「ハロゲン」、「ハライド」および「ハロ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。特定のハロゲンは、フルオロ、クロロおよびブロモである。
「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１～６－アルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６－アルキル基を表す。特定の例は、フルオロエチル、フルオロプロピルおよびジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、およびテトラフルオロプロピルである。
「ハロアルコキシ」という用語は、Ｃ１～６－アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているＣ１～６－アルコキシ基を表す。特定の例は、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ジフルオロプロポキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロプロポキシおよびテトラフルオロエトキシである。
「ハロアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がハロアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を表す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、トリフルオロメトキシメチル、フルオロエトキシメチル、ジフルオロエトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、フルオロメトキシエチル、ジフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシエチル、フルオロエトキシエチル、ジフルオロエトキシエチル、トリフルオロエトキシエチル、フルオロメトキシプロピル、ジフルオロメトキシプロピル、トリフルオロメトキシプロピル、フルオロエトキシプロピル、ジフルオロエトキシプロピルおよびトリフルオロエトキシプロピルが挙げられる。
「ハロアルコキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がハロアルコキシ基によって置き換えられているアルコキシ基を表す。ハロアルコキシアルキルの例としては、フルオロメトキシメトキシ、ジフルオロメトキシメトキシ、トリフルオロメトキシメトキシ、フルオロエトキシメトキシ、ジフルオロエトキシメトキシ、トリフルオロエトキシメトキシ、フルオロメトキシエトキシ、ジフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、フルオロエトキシエトキシ、ジフルオロエトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシ、フルオロメトキシプロポキシ、ジフルオロメトキシプロポキシ、トリフルオロメトキシプロポキシ、フルオロエトキシプロポキシ、ジフルオロエトキシプロポキシおよびトリフルオロエトキシプロポキシが挙げられる。特定の例は、ジフルオロメトキシエトキシである。
「ハロヒドロキシアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられており、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシルによって置き換えられているアルコキシ基を表す。特定の例は、１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エトキシである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～９個の環原子の一価の飽和または部分不飽和の単環式または二環式環系を表す。二環式とは、共有した２個の環原子を有する２つの環からなるものを意味し、すなわち、２つの環を分離する架橋は、１または２個の環原子の単結合または鎖のいずれかである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルまたはピペラジニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。ヘテロシクロアルキル基の特定の例は、オキセタン、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルである。
「ヘテロシクロアルコキシ」という用語は、Ｒ’がヘテロシクロアルキル基である、式－Ｏ－Ｒ’の基を表す。ヘテロシクロアルコキシ基の例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシおよびオキセタニルオキシが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキルアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子がヘテロシクロアルキル基によって置き換えられているアルコキシ基を表す。ヘテロシクロアルキルアルコキシの例としては、テトラヒドロピラニルメトキシ、テトラヒドロフラニルメトキシ、オキセタニルメトキシ、テトラヒドロピラニルエトキシ、テトラヒドロフラニルエトキシおよびオキセタニルエトキシが挙げられる。特定の例のヘテロシクロアルキルアルコキシは、オキセタニルメトキシである。
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上で定義）を介して親コアに連結された上で定義されたようなヘテロシクロアルキル部分を意味する。適切なヘテロシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、およびオキセタニルメチルが挙げられる。特定の例のヘテロシクロアルキルアルキルは、オキセタニルエチルである。
「ヘテロシクロアルキルアルキニル」は、アルキニル部分（上で定義）を介して親コアに連結された上で定義されたようなヘテロシクロアルキル部分を意味する。ヘテロシクロアルキルアルキニルの特定の例は、オキセタニルエチニルである。
「ヘテロ芳香環」は、少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式基を指し、ここで、芳香環は、少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から独立して選択される。別様に特定されない限り、ヘテロ芳香環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の環原子を含み得、環原子は、１個または複数の環における炭素およびヘテロ原子の合計を指す（例えば、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員ヘテロアリールである）。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾール、ピラゾール、トリアゾリル、およびピリミジニルが挙げられる。ヘテロ芳香環の特定の例としては、ピリジニンおよびチアゾールが挙げられる。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
「オキソ」という用語は、二重に結合した酸素（＝Ｏ）、すなわちカルボニル基を表す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基を表す。ヒドロキシアルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピルおよびジヒドロキシプロピルが挙げられる。特定の例は、１－ヒドロキシ－１－メチル－エチルである。
「チオールアルキル」基は、それが硫黄架橋（－Ｓ－）によって置換する基に共有結合した、示された数の炭素原子を有する上で定義されたアルキル基である。特定の例は、メチルスルファニル（－Ｓ－ＣＨ３）である。
「ハロチオールアルキル」基は、チオールアルキル基の少なくとも１個の水素原子が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられているチオールアルキル基である。特定の例は、ジフルオロメチルチオまたはジフルオロメチルスルファニルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するそれらの塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、および、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインを用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への添加から調製され得る。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態でも存在し得る。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、ギ酸を用いて形成される塩、および塩酸塩、二塩酸塩または三塩酸塩を生じる、塩酸を用いて形成される塩である。
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭと同等である。
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬと同等である。
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号のμｇと同等である。
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、例えば、ラセミ体など、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩またはエステル、特に本明細書に記載されている式Ｉによる化合物およびその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、アルコキシ、シクロアルキルまたはハロアルコキシである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ２が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニルアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シアノアルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルコキシ、チオールアルキル、ハロチオールアルキル、ハロヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキニルまたはヘテロシクロアルキルアルコキシである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキニル、シアノアルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ３が、Ｈまたはアルコキシである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｘ２が、ＮＨまたはＳである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオールアルキル、アルキルスルフィノ、アルキルスルファノ、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が結合して、ただ１つのヘテロ原子Ｏを含む５員ヘテロシクロアルキル、オキソおよびアルキルによって置換されたただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子Ｎ１つおよびヘテロ原子Ｓ１つを含む５員ヘテロ芳香環、またはただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロ芳香環を形成する、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ４が、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、チオールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノまたはシクロアルコキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が結合して、ただ１つのヘテロ原子Ｏを含む５員ヘテロシクロアルキル、またはただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロ芳香環を形成する、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ４が、ハロ、アルキル、またはハロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、チオールアルキル、アルキルスルフィノ、アルキルスルファノ、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、またはアルキルおよびオキソで置換されたヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、チオールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノまたはシクロアルコキシである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニルアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シアノアルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルコキシ、チオールアルキル、ハロチオールアルキル、ハロヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキニルまたはヘテロシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはチオールアルキルであり；
Ｘ１が、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２が、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、チオールアルキル、アルキルスルフィノ、アルキルスルファノ、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が結合して、ただ１つのヘテロ原子Ｏを含む５員ヘテロシクロアルキル、アルキルおよびオキソで置換されたただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子Ｎ１つおよびヘテロ原子Ｓ１つを含む５員ヘテロ芳香環、またはただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロ芳香環を形成する、
本明細書に記載されている式Ｉによる化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、アルコキシ、シクロアルキルまたはハロアルコキシであり；
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキニル、シアノアルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈまたはアルコキシであり；
Ｘ１が、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２が、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、チオールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノまたはシクロアルコキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が結合して、ただ１つのヘテロ原子Ｏを含む５員ヘテロシクロアルキルまたはただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロ芳香族環を形成する、
本明細書に記載されている式Ｉによる化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ１が、Ｈ、アルコキシまたはシクロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ２が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルキル、アルキニル、シアノ、シクロアルキル、ハロ、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルコキシ、またはハロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ２が、アルキル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ３が、Ｈ、アルコキシまたはハロアルコキシである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｘ２が、ＮＨまたはＳである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ４がハロである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルコキシである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、またはハロアルキルである、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物を提供する。
本発明の実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、チオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２が、シアノ、ハロ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、（ハロアルコキシ）アルコキシ、シアノアルキル、チオールアルキル、ハロチオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルアルコキシであり；
Ｒ３が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはチオールアルキルであり；
Ｘ１が、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２が、ＮＨ、－Ｎ－Ｒ６、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－であり；
Ｒ４が、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、Ｎ－アルキル、ハロアルキル、アルキルスルホン、シクロアルキルまたはシクロアルコキシであるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５が結合して、５員または６員シクロアルキル、ヘテロ原子Ｏ、ＮまたはＳを含む、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ６が、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、またはハロアルキルである、
本明細書に記載されている式Ｉによる化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２が、シアノ、ハロ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルコキシ、またはシクロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｘ１が、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２が、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ４がハロであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキルまたはシクロアルコキシである、
本明細書に記載されている式Ｉによる化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の特定の実施形態は、
Ｒ１が、Ｈ、アルコキシまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２が、アルキル、アルキニル、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、アルコキシまたはハロアルコキシであり；
Ｘ１が、ＣＲ５またはＮであり；
Ｘ２が、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ４がハロであり；
Ｒ５が、Ｈ、ハロまたはハロアルキルである、
本明細書に記載されている式Ｉによる化合物、および薬学的に許容され得る塩を提供する。
本明細書に記載されている式Ｉの化合物の特定の例は、
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－エトキシ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４－エトキシ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（２－フルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－エチル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－エチル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載されている式Ｉの化合物の特定の例はまた、
Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメチル－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメチルチオ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シクロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－クロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シクロプロピルメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（フルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－アリル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－メトキシ－６－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（シクロプロポキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（フルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（シアノメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－６－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（ジフルオロメチルチオ）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－モルホリノ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４－エチル－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４－メトキシ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－エチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリミジン－２－イル］－６－プロピル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブト－２－イノキシ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－［２－（オキセタン－３－イル）エチニル］ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－［２－（オキセタン－３－イル）エチル］ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（シアノメチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シアノメチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－シクロプロピル－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メシル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－スルホンアミド；
３－［［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチルエステル；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－７－メチロール－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－９－ケト－８－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｈ］イソキノリン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シアノメトキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載されている式Ｉの化合物のさらなる特定の例は、
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－エチル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載されている式Ｉの化合物のさらなる特定の例はまた、
６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－エチル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－アリル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（ジフルオロメチルチオ）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シアノメチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シアノメトキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載されている式Ｉの化合物のさらなる特定の例はまた、
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－（５－アリル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（ジフルオロメチルチオ）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シアノメチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
６－クロロ－７－（シアノメトキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
およびそれらの薬学的に許容され得る塩から選択される。
本明細書に記載されている式Ｉの化合物の製造のための方法は、本発明の対象である。
式Ｉの本化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、当技術分野で公知の方法によって、例えば以下に記載されている方法によって調製され得、方法は、
ａ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンから選択される塩基の存在下での、ＩＩ：
Figure 2024507176000004
の化合物と式ＩＩＩ：
Figure 2024507176000005
の化合物とを反応させて、式Ｉ：
Figure 2024507176000006
（式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ１およびＸ２は、上で定義されたとおりである）
の化合物を提供すること、または
ａ）式ＩＶ：
Figure 2024507176000007
の化合物を、Ｎ－ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤と反応させることによって、式Ｉ：
Figure 2024507176000008
（式中、Ｒ２はＢｒのようなハロゲンであり、他の置換基は上で定義されたとおりである）
の化合物を提供すること、
ｂ）テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下で、式Ｉ：
Figure 2024507176000009
（式中、Ｒ２はハロゲンである）
の化合物をシアン化亜鉛のようなシアン化剤と反応させることによって、式Ｉ：
Figure 2024507176000010
（式中、Ｒ２はシアノ基であり、他の置換基は上で定義されたとおりである）
の化合物を提供することを含む。
一般的な合成スキーム
式Ｉの化合物は、上記の方法の変形および以下のスキーム１に従って調製され得る。出発物質は市販されているか、または公知の方法に従って調製され得る。
スキーム１
Figure 2024507176000011
一般式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、リン酸カリウムまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、スルホニルクロリドＩＩを２－アミノ－ピリミジンＩＩＩと反応させることによって調製され得る。ＩＩは、中間体Ｖから、クロロスルホン酸のようなクロロスルホニル化剤の存在下または三酸化硫黄Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド錯体のようなスルホニル化剤の存在下、続いて塩化チオニルのような塩素化剤を用いた中間体スルホン酸の塩素化によって調製され得る。
式ＩＩＩの２－アミノ－ピリミジンは市販されているか、または公知の方法に従って調製され得るか、または以下のスキーム２～７に記載されている過程の変形に従って調製され得る。出発物質は市販されているか、または公知の方法に従って調製され得る。
スキーム２
Ｒ２がアルコキシ基である式ＩＩＩの２－アミノ－ピリミジンは、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下で、中間体ＩＸの脱保護化によって調製され得、ここで、Ｐ１はｐ－メトキシ－ベンジル、３，４－ジメトキシベンジルまたはＢｏｃ基のような保護基である。ＩＸは、炭酸セシウムもしくは炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムのような塩基およびアルキル化剤ＲＸの存在下で、アルコールＶＩＩＩのアルキル化によって得られ得る。アルコールＶＩＩＩは、ＶＩを、保護されたアミンと反応させてモノハロゲン化中間体ＶＩＩを提供し、これを最初にボロン酸エステルに変換し、次いで過酸化水素などの酸化剤の存在下で酸化することによって、ジハロゲン化出発物質ＶＩから調製され得る。
スキーム３
Ｒ１がアルコキシ基またはチオールアルキル基である式ＩＩＩの２－アミノ－ピリミジンは、アルコールまたはチオールおよび水素化ナトリウムのような塩基の存在下でのハロゲン化出発物質Ｘの反応によって調製され得るか、あるいはＲ１がアルコキシ基であるＩＩＩは、アルコールＸＩのアルキル化によって調製され得る。
スキーム４
Ｒ１およびＲ３がアルコキシ基である式ＩＩＩの２－アミノ－ピリミジンは、アルコールおよび水素化ナトリウムのような塩基の存在下でのジ－ハロゲン化出発物質ＸＩＩの反応によって調製され得る。
スキーム５
Ｒ２が、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニル、シアノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルである式ＩＩＩの２－アミノ－ピリミジンは、トリフルオロ酢酸のような酸の存在下での中間体ＩＸの脱保護化によって調製され得、ここで、Ｐ１はｐ－メトキシ－ベンジルまたはＢｏｃ基のような保護基である。ＩＸは、周知の金属触媒クロスカップリング反応条件下で、モノハロゲン化中間体ＶＩＩから得られ得る。
スキーム６
Ｒ３がアルコキシ基である式ＩＩＩの２－アミノ－ピリミジンは、アルコールおよび水素化ナトリウムのような塩基の存在下でのハロゲン化出発物質ＸＶの反応によって調製され得る。ＸＶは、ナトリウムメトキシドのような塩基の存在下でのグアニジン－塩酸塩との反応によってアルコール中間体ＸＩＶを提供し、次いでこれをオキシ塩化リンのようなハロゲン化剤と反応させることによって、ケト－エステルＸＩＩＩから調製され得る。
スキーム７
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基である式ＩＩＩの２－アミノ－ピリミジンは、ホウ素－エステルおよびパラジウム触媒の存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下でのハロゲン化出発物質Ｘの反応によって調製され得る。
式Ｖの中間体は市販されているか、または公知の方法に従って、または以下のスキーム８～９に記載されている過程の変形に従って調製され得る。出発物質は市販されているか、または公知の方法に従って調製され得る。
スキーム８
Ｘ２がＮＨである式Ｖの中間体は、ビニルマグネシウムブロミドの存在下、Ｂａｒｔｏｌｉ反応条件下でのニトロ出発物質ＸＶＩの反応によって調製され得る。
スキーム９
Ｘ２がＮＨである式Ｖの中間体は、Ｎ－ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化剤の存在下でヨード中間体ＸＶＩＩＩに変換されるアミンＸＶＩＩから出発して、Ｌａｒｏｃｋ合成経路に従って調製され得る。次いで、ＸＶＩＩＩは、トリメチルシリルアセチレン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒および炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、トリメチルシリル化中間体ＸＩＸに変換される。ＸＩＸを、テトラブチルアンモニウムフルオリドと反応させて、式Ｖの中間体を提供する。
したがって、本発明は、本発明の方法に従って製造された場合の、本発明による化合物に関する。
本発明の実施形態は、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を調製する方法であり、方法は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンから選択される塩基の存在下での、ＩＩ：
Figure 2024507176000020
の化合物と式ＩＩＩ：
Figure 2024507176000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は、上で定義されたとおりである）
の化合物との反応を含む。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物および治療上不活性な担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬、ならびにこのような組成物および医薬を調製するための、本発明の化合物を使用する方法を提供する。一例では、式Ｉの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、および所望の程度の純度で、生理学的に許容され得る担体、すなわち、用いられる投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に配合され得る。製剤のｐＨは、特定の使用および化合物の濃度に主に依存するが、好ましくは約３～約８の範囲のどこかである。一例では、式Ｉの化合物は、ｐＨ５の酢酸緩衝液に配合される。別の実施形態では、式Ｉの化合物は無菌である。化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、または水溶液として貯蔵され得る。
組成物は、良好な医療行為と一致した様式で配合、投薬、および投与される。この文脈において考慮すべき要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床症状、障害の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、および医療従事者に既知である他の要因が挙げられる。
本発明の化合物は、経口、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外および鼻腔内、ならびに局所処置が所望される場合、病巣内投与を含む任意の適切な手段によって投与され得る。非経口注入としては、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル剤、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、坐剤、ジェル、乳濁液、パッチなどの任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物における従来の構成要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤およびさらなる活性剤を含み得る。
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体または賦形剤を混合することによって調製される。適切な担体および賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．ら、Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、２００５に詳細に記載されている。製剤はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の優れた見栄えを提供、または医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１種または複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、乳白剤（ｏｐａｑｕｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の既知の添加剤も含み得る。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤、注射溶液または局所製剤の生産のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのようなアジュバントとして、使用され得る。
軟質ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形物質、および液状ポリオールなどである。
溶液およびシロップの生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射溶液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固形または液状ポリオールなどである。
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトールまたは当技術分野で公知の多くの他の担体および賦形剤である。
さらに、薬学的調製物は、保存剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含み得る。それらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有し得る。
投与量は広範に変動され得、当然、各特定の場合における個々の要件に適合され得る。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１および２５ｍｇの間であり得る必要な投与は、１日あたりまたは１週間あたりの単回投与によって、１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、または１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、これが示されていると示されている場合には、本明細書に与えられている上限または下限を超え得ることは明らかであろう。
本発明はまた、特に、
治療活性物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物；
ＧＰＲ１７によって調節される疾患の処置に使用するための式（Ｉ）の化合物
に関する。
同様に、本発明の対象は、本明細書に記載されている式Ｉによる化合物、および治療上不活性な担体を含む医薬組成物である。
ミエリン鞘への直接損傷（限定されるものではないが、橋中心および橋外ミエリン溶解、一酸化炭素中毒、栄養不足、およびウイルス誘発脱髄を含む）、脱髄障害（限定されるものではないが、多発性硬化症、急性および多相性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、および白質ジストロフィーを含む）、ミエリン喪失に関連するＣＮＳ障害（限定されるものではないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中による虚血を含む）、ならびに、例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎および肥満後の、ＣＮＳの炎症に起因する症状を処置または予防するための、式Ｉの化合物の使用。
本発明のある実施形態は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病を処置または予防するための、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の特定の実施形態は、多発性硬化症を処置または予防するための、式Ｉの化合物の使用である。
ミエリン鞘への直接損傷（限定されるものではないが、橋中心および橋外ミエリン溶解、一酸化炭素中毒、栄養不足、およびウイルス誘発脱髄を含む）、脱髄障害（限定されるものではないが、多発性硬化症、急性および多相性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、および白質ジストロフィーを含む）、ミエリン喪失に関連するＣＮＳ障害（限定されるものではないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中による虚血を含む）、ならびに、例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎および肥満後の、ＣＮＳの炎症に起因する症状を処置または予防するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物の使用。
本発明のある実施形態は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病を処置または予防するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の特定の実施形態は、多発性硬化症を処置または予防するための医薬を調製するための、式Ｉの化合物の使用である。
ミエリン鞘への直接損傷（限定されるものではないが、橋中心および橋外ミエリン溶解、一酸化炭素中毒、栄養不足、およびウイルス誘発脱髄を含む）、脱髄障害（限定されるものではないが、多発性硬化症、急性および多相性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、および白質ジストロフィーを含む）、ミエリン喪失に関連するＣＮＳ障害（限定されるものではないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中による虚血を含む）、ならびに、例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎および肥満後の、ＣＮＳの炎症に起因する症状の処置または予防に使用するための、式Ｉによる化合物。
本発明のある実施形態は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病の処置または予防に使用するための、式Ｉの化合物である。
本発明の特定の実施形態は、多発性硬化症の処置または予防に使用するための、式Ｉによる化合物である。
ミエリン鞘への直接損傷（限定されるものではないが、橋中心および橋外ミエリン溶解、一酸化炭素中毒、栄養不足、およびウイルス誘発脱髄を含む）、脱髄障害（限定されるものではないが、多発性硬化症、急性および多相性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、および白質ジストロフィーを含む）、ミエリン喪失に関連するＣＮＳ障害（限定されるものではないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中による虚血を含む）、ならびに、例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎および肥満後の、ＣＮＳの炎症に起因する症状を処置または予防するための方法であって、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
本発明のある実施形態は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病を処置または予防するための方法であり、方法は有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の特定の実施形態は、多発性硬化症を処置または予防するための方法であり、方法は、有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
また、本発明のある実施形態は、記載されている方法のいずれか１つに従って製造された場合の、本明細書に記載されている式Ｉの化合物を提供する。
アッセイ手順
ＧＰＲ１７ ｃＡＭＰアッセイプロトコル：
タグなしヒトＧＰＲ１７ショートアイソフォーム（Ｒｏｃｈｅ）を含むベクターを安定して発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を、１０％ウシ胎児血清および４００μｇ／ｍｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎを補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）：Ｆ－１２（１：１）中３７℃／５％ＣＯ２で培養した。
細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）レベルの変化を、Ｎａｎｏ－ＴＲＦ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｓｓａｙキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号０５２１４３８６００１）を使用して定量した。このアッセイは、均一溶液中での直接的なｃＡＭＰ定量を可能にする。ｃＡＭＰは、時間分解蛍光エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－７００で標識された抗ｃＡＭＰモノクローナル抗体へのルテニウム化ｃＡＭＰおよび内因性ｃＡＭＰの競合結合に基づいて検出される。ルテニウム錯体はＦＲＥＴドナーとして働き、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ－７００にエネルギーを移動させる。ＦＲＥＴシグナルはｃＡＭＰ濃度に反比例する。
ＣＨＯ－ＧＰＲ１７Ｓ細胞をＡｃｃｕｔａｓｅで剥離し、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸溶液）および０．１％ウシ血清アルブミン（ｐＨ７．４）からなるアッセイ緩衝液に再懸濁した。化合物の添加まで、細胞を黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に１０’０００細胞／２０μｌアッセイ緩衝液の密度で播種した。
試験アンタゴニスト化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で段階希釈し、３８４ウェルプレートにスポットした。次いで、化合物を、ＥＣ８０濃度のＭＤＬ２９，９５１（３－（２－カルボキシ－４，６－ジクロロインドール－３－イル）プロピオン酸）（ＧＰＲ１７アゴニスト）＋３－イソブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）（０．５ｍＭ最終濃度）を補充したＨＢＳＳ緩衝液に希釈し、室温で細胞に添加した。フォルスコリン（１５μＭ最終濃度）を試験化合物の５分後に添加し、細胞を室温で３０分間インキュベートした。ｃＡＭＰ検出混合物（細胞溶解用の界面活性剤を含む）を９０分間室温で添加することによってアッセイを停止させた。
細胞のｃＡＭＰは、Ｐａｒａｄｉｇｍリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して測定した。生データを使用して、ｃＡＭＰキットの説明書に従ってアッセイのＰ因子に基づいてＦＲＥＴシグナルを計算した。データを参照アンタゴニストの最大活性に対して正規化し、用量反応曲線を、シグモイド用量反応モデル（Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ）を使用して試験化合物の活性パーセントに適合させた。
ｈＧＰＲ１７ ｃＡＭＰアッセイの結果を、表１に式Ｉの化合物に対して提供する。
Figure 2024507176000022
Figure 2024507176000023

Figure 2024507176000024

Figure 2024507176000025
ミクロソーム・クリアランス・アッセイ・プロトコル：
ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）および補因子ＮＡＤＰＨ中１ｍＭの試験化合物でのインキュベーションを、９６ウェルプレート、３７℃、ＴＥＣＡＮ（Ｔｅｃａｎ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）自動液体ハンドリングシステムで行う。インキュベーション中の試験化合物の最終濃度は１μＭである。試験化合物のミクロソームとの１０分間のプレインキュベーション工程後、補因子の添加によって酵素反応を開始する。１、３、６、９、１５、２５、３５および４５分で、インキュベーション物のアリコートを取り出し、内部標準を含有する１：３（ｖ／ｖ）アセトニトリルでクエンチする。次いで、サンプルを冷却し、遠心分離した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって上清を分析する。
参考例ＲＥ－Ａ、ＲＥ－Ｂ、ＲＥ－Ｃ、ＲＥ－Ｄ、ＲＥ－Ｅ、およびＲＥ－Ｆを、本明細書に記載されているように調製した。
参照化合物を、それらのマイクロソームクリアランスに関して、例示された化合物に対して試験した。結果を、以下の表２に示す。
Figure 2024507176000026
Figure 2024507176000027
これより、限定的な特徴を有しない以下の実施例によって本発明を説明する。
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法によって、または当技術分野の当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化によって得られ得る。
別様に指定のない場合、すべての実施例および中間体は、窒素雰囲気下で調製された。
中間体Ａ
中間体Ａ１：６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000028
中間体Ａ１は市販されている（ＣＡＳ：１２１６０６０－７９－５）
中間体Ａ２：６－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000029
中間体Ａ２は市販されている（ＣＡＳ：２１３７９１４－３５－１）
中間体Ａ３～Ａ９
中間体Ａ３～Ａ９は公知であり、示された特許出願に記載されている手順に従って調製されている：
Figure 2024507176000030
中間体Ａ１０：６－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000031
６－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６２２２６－１８－０）を、クロロスルホン酸（７０８．１２ｍｇ、４０６．９７ｕＬ、５．９ｍｍｏｌ）に室温で溶解した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで、氷水（１０ｍｌ）／酢酸エチル（１０ｍｌ）の撹拌混合物に添加した。両方の層を迅速に分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を暗褐色固体として得た（８０ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ１１～Ａ２０
中間体Ａ１１～Ａ２０は公知であり、示された特許出願に記載されている手順に従って調製されている：
Figure 2024507176000032
Figure 2024507176000033
中間体Ａ２１～Ａ３１
中間体Ａ２１～Ａ３１を、塩化スルホニル中間体Ａ１０と同様に、クロロスルホン酸の存在下、それらそれぞれの非スルホニル化前駆体のクロロスルホニル化によって調製した。前駆体は市販されているか、または示された特許出願に記載されているかのいずれかである：
Figure 2024507176000034
Figure 2024507176000035
中間体Ａ３２：６－クロロ－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000036
工程１：１－クロロ－２－（メチルチオ）－３－ニトロ－ベンゼン
Figure 2024507176000037
アルゴン下、超脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中１－クロロ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（６００ｍｇ、４０２．６８ｕＬ、３．４２ｍｍｏｌ、市販品）の溶液に、ＮａＳＭｅ（３１１．４４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。褐色反応物を室温で３．５時間撹拌し、さらに０．５当量のＮａＳＭｅを添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、ブリーチでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色油状物として得た（３１１ｍｇ、収率４４％）。
工程２：６－クロロ－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール
Figure 2024507176000038
アルゴン下で、超脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）中１－クロロ－２－（メチルチオ）－３－ニトロ－ベンゼン（３４６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却した。１Ｍビニルマグネシウムブロミド（４．５９ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を８分以内に添加し、暗橙色溶液を４．５時間撹拌した。１Ｍビニルマグネシウムブロミド（０．７６ｍＬ、０．７６５ｍｍｏｌ）を添加した。５．５時間後、反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色油状物として得た（１５０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６－クロロ－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000039
表題化合物を、中間体Ａ１０と同様に、６－クロロ－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドールから淡黄色油状物として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ３３：６－クロロ－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000040
工程１：１－クロロ－２－（フルオロメトキシ）－３－ニトロ－ベンゼン
Figure 2024507176000041
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中２－クロロ－６－ニトロフェノール（１．８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、市販品）の溶液に、ＮａＨ（６２２．８２ｍｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、フルオロ（ヨード）メタン（２．５ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／エーテル０～５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．６ｇ、収率７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ）
工程２：６－クロロ－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール
Figure 2024507176000042
表題化合物を、中間体Ａ３２、工程２と同様に、１－クロロ－２－（フルオロメトキシ）－３－ニトロ－ベンゼンから褐色油状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．４１－８．８４（ｍ，１ Ｈ）７．３９－７．４３（ｍ，１ Ｈ）７．２３－７．２６（ｍ，１ Ｈ）７．１０－７．１４（ｍ，１ Ｈ）６．５４－６．５８（ｍ，１ Ｈ）５．６７－５．８５（ｍ，２ Ｈ）
工程３：６－クロロ－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000043
表題化合物を、中間体Ａ１０と同様に、６－クロロ－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドールから灰色油状物として調製した。
中間体Ａ３４：６－クロロ－７－（ジフルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000044
工程１：２－クロロ－６－ニトロ－ベンゼンチオール
Figure 2024507176000045
ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中２，３－ジクロロニトロベンゼン（２０．０ｇ、１０４．１７ｍｍｏｌ、市販品）の溶液に、硫化ナトリウム（８．５３ｇ、１０９．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨが４に調整されるまで３Ｍ ＨＣｌを反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た（１２ｇ、収率６１％）。
工程２：１－クロロ－２－（ジフルオロメチルスルファニル）－３－ニトロ－ベンゼン
Figure 2024507176000046
アセトニトリル（３００ｍＬ）中２－クロロ－６－ニトロ－ベンゼンチオール（６．０ｇ、３１．６４ｍｍｏｌ）の３０℃混合物に、ＫＯＨ（１７．７５ｇ、３１６．４２ｍｍｏｌ）、続いてジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（３３．８ｇ、１２６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た（５ｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．０６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．２８（ｍ，１Ｈ）
工程３：６－クロロ－７－（フルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドール
Figure 2024507176000047
表題化合物を、中間体Ａ３２、工程２と同様に、１－クロロ－２－（ジフルオロメチルスルファニル）－３－ニトロ－ベンゼンから黄色油状物として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，３．１ Ｈｚ，１Ｈ）
工程４：６－クロロ－７－（フルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000048
表題化合物を、中間体Ａ１０と同様に、６－クロロ－７－（フルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドールから淡赤色固体として調製した。
中間体Ａ３５：６－クロロ－７－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000049
工程１：６－クロロ－７－シクロプロピル－１Ｈ－インドール
Figure 2024507176000050
ジオキサン（１００ｍＬ）および水（１０．０ｍＬ）中７－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インドール（６．５０ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、市販品）およびシクロプロピル－ボロン酸（３．６３ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、３．５９ｍＬ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．３０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１１．９ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を、２５℃、窒素下で一度に添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ４８～６８％を使用する逆相クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×７ｕｍ）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５ｇ、収率９２．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－クロロ－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000051
表題化合物を、中間体Ａ１０と同様に、６－クロロ－７－シクロプロピル－１Ｈ－インドールから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ３６：６－クロロ－７－（シアノメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000052
工程１：２－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）アセトニトリル
Figure 2024507176000053
ＤＭＳＯ（３８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１９０ｍＬ）中７－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インドール（１２．７ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、市販品）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（１３．９ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、市販品）の混合物に、ＫＦ（９．６０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、３．８７ｍＬ）を２５℃、Ｎ２下で一度に添加し、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を１２０℃にゆっくり加温し、１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（９５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／エーテル０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰色固体として得た（１．３ｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－クロロ－７－（シアノメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000054
表題化合物を、中間体Ａ１０と同様に、２－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）アセトニトリルからオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８７．１［Ｍ－Ｈ］－
中間体Ａ３７：６－ブロモベンゾチオフェン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000055
１，２－ジクロロエタン（２．５ｍＬ）中三酸化硫黄ｎ，ｎ－ジメチルホルムアミド錯体（５３９．０６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２２℃で６－ブロモベンゾチオフェン（５００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１７３４７－３２－９）を添加し、２２℃で１時間撹拌し、次いで、７０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、塩化チオニル（６１４．１４ｍｇ、３７６．７７ｕＬ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２２℃で３０分間撹拌し、８０℃に１時間加熱し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで２回抽出し、水で２回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、溶離液としてヘプタンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（２８２ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．９［Ｍ－Ｈ］－（スルホン酸）
中間体Ａ３８：６－メチルベンゾチオフェン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000056
表題化合物を、中間体Ａ３７と同様に、６－メチルベンゾチオフェン（ＣＡＳ：１６５８７－４７－６、市販品）からオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．１［Ｍ－Ｈ］－（スルホン酸）
中間体Ａ３９：７－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000057
中間体Ａ３９は市販されている（ＣＡＳ：１３６９２３０－７６－１）
中間体Ａ４０：６－クロロ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000058
工程１：メチル６－クロロ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート
Figure 2024507176000059
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中メチルチオグリコレート（４．５７ｇ、４３．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、４－クロロ－２，３－ジフルオロ－ベンズアルデヒド（７．６ｇ、４３．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１１６０５７３－２３－８）および炭酸カリウム（１１．８７ｇ、８６．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８．７ｇ、収率８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０３（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，４Ｈ）
工程２：６－クロロ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸
Figure 2024507176000060
メタノール（１００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中メチル６－クロロ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－カルボキシレート（８７００．０ｍｇ、３５．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５０．０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。５Ｍ ＨＣｌを反応混合物に添加して、ｐＨを１～２に調整した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（８ｇ、収率９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１３（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．５ Ｈｚ，１Ｈ）
工程３：６－クロロ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン
Figure 2024507176000061
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中６－クロロ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化銅（Ｉ）（１６９７．８８ｍｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６００ｍｇ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ）
工程４：６－クロロ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000062
超脱水アセトニトリル（５ｍＬ）中６－クロロ－７－フルオロ－ベンゾチオフェン（１００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（２０２．９２ｍｇ、１１５．７５ｕＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を２２℃で一晩撹拌した。オキシ塩化リン（３６１．５ｍｇ、２１９．７５ｕＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間および２２時間７０℃で撹拌した。混合物を氷（２５ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１５２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ－Ｈ］－（スルホン酸）
中間体Ａ４１：６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000063
表題化合物を、中間体Ａ１０と同様に、６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール（ＣＡＳ：２７１７８０－８４－８）から赤色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ－Ｈ］－
中間体Ａ４２：６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｇ］インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000064
工程１：５，７－ジヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－アミン
Figure 2024507176000065
トルエン（１０ｍＬ）中１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－アミン（１ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８４７５－１０－６）の撹拌懸濁液に、酢酸（４５２．５２ｍｇ、４３０．９７ｕＬ、７．５４ｍｍｏｌ）、続いてｎ－ヨードスクシンイミド（１．７５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて勾配アセトニトリル／水１０～１００％を使用するＣ１８ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ Ｇｏｌｄカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（２７３ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（５－ヨード－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｇ］インドール－２－イル）－トリメチル－シラン
Figure 2024507176000066
密閉チューブ中で、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中５，７－ジヨード－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－４－アミン（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２１．５３ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０１．６４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２４６．３９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（３１０．８１ｍｇ、４３８．３７ｕＬ、３．１ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて勾配アセトニトリル／水１０～１００％を使用するＣ１８ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ Ｇｏｌｄカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３４１ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－ヨード－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｇ］インドール
Figure 2024507176000067
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中（５－ヨード－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール－２－イル）－トリメチル－シラン（３３９ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（４．７４ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を室温で滴下した。反応混合物を５０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンを用いて研和し、フィルタにかけ、真空中で乾燥させて、２２０ｍｇの所望の生成物を得た。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２４ｍｇの所望の生成物を得た。全体として、過程は、表題化合物を橙色固体としてもたらした（２４４ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｇ］インドール
Figure 2024507176000068
エタノール（１５ｍＬ）中５－ヨード－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール（２５０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９７．６１ｍｇ、１３４．４５ｕＬ、０．９６５ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで脱気し、パラジウム活性炭（９３．３２ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧（ａｔｍ）の水素下で１時間撹拌し、セライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２５ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｇ］インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000069
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール（６５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。クロロスルホン酸（１２３．７１ｍｇ、７１．１ｕＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷／酢酸エチルに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色固体として得た（４４ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４３：６－クロロ－７－シアノ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000070
工程１：６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリル
Figure 2024507176000071
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中７－ブロモ－６－クロロ－１Ｈ－インドール（３７７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１４２７４３９－０４－０）、シアン化亜鉛（７６８．３９ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）およびテトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（０）（３３３．０４ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波中、１６０℃で２０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（２３３ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７５．０［Ｍ－Ｈ］－
工程２：６－クロロ－７－シアノ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000072
表題化合物を、中間体Ａ１０と同様に、６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－カルボニトリルからオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７３．０［Ｍ－Ｈ］－
中間体Ａ４４：６－（ジフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000073
工程１：７－オキシドチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム
Figure 2024507176000074
ジクロロメタン（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）中チエノ［２，３－ｂ］ピリジン（２ｇ、１．５４ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２７２－２３－４）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４．３８ｇ、１７．７５ｍｍｏｌ）を０℃で２０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄した。合わせた水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（２．２ｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024507176000075
７－オキシドチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－７－イウム（２．２ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ）を、超脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．５４ｍＬ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（７５．２４ｍＬ）にアルゴン下で溶解した。撹拌溶液を０℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド（５．４７ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。メタンスルホン酸無水物（４．９２ｇ、２８．２７ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって０℃で少しずつ添加した。褐色溶液を２時間０℃で撹拌し、次いで、室温に温め、さらに３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン（８０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶解した。混合物のｐＨを２Ｎ ＮａＯＨで７に慎重にセットした。水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、位置異性体の混合物を得、これをＳＦＣによって分離して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボアルデヒド
Figure 2024507176000076
６－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン（９９４ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をオートクレーブに入れ、アセトニトリル（４７．１６ｇ、６０ｍＬ、１１４８．８４ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２（７５８．３５ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５９８３１－０２－６）、トリエチルシラン（８０９．８５ｍｇ、１．１１ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（７６１．７５ｍｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応器を閉じ、１０ｂａｒのＣＯで５回浸し、次いで、３０ｂａｒのＣＯに押し込んだ。反応混合物を２４時間、６０℃および３０ｂａｒで撹拌した。混合物をフィルタにかけ、水および少量のブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４７３ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：６－（ジフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン
Figure 2024507176000077
超脱水ジクロロメタン（１３．１６ｍＬ）中チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－６－カルボアルデヒド（４７０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１．３４ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）中Ｄｅｏｘｏ－ｆｌｕｏｒ（登録商標）、２．７Ｍ（５０重量％）溶液を０℃で滴下した。反応混合物を１時間、０℃で撹拌し、次いで、室温に温め、一晩撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いで、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体として得た（１８５ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６－（ジフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000078
表題化合物を、中間体Ａ１０と同様に、６－（ジフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジンから淡褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４５：６－クロロ－７－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000079
工程１：６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－アミン
Figure 2024507176000080
超脱水テトラヒドロフラン（９．９７ｍＬ）中（２－クロロ－６－ニトロ－フェニル）－ジメチル－アミン（６００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９６９９４－７５－１）の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍビニルマグネシウムブロミド溶液（１１．９６ｍＬ、１１．９６ｍｍｏｌ、４当量）を－７８℃で滴下した。反応物を４５分間撹拌し、０℃に温め、塩化アンモニウムの飽和溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（３５３．５ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－クロロ－７－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000081
アセトニトリル（２ｍＬ）中６－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－１Ｈ－インドール－７－アミン（１００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（１１９．７２ｍｇ、６８．８ｕＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で２時間、室温で１時間、６０℃で２時間、次いで、８０℃で一晩撹拌した。オキシ塩化リン（３２９ｍｇ、２００ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却した。オキシ塩化リン（３２９ｍｇ、２００ｕＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２日間撹拌し、氷／酢酸エチルに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を暗褐色固体として得た（１５０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４６：１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000082
中間体Ａ４６は公知であり、ＷＯ２０１８１２２２３２に記載されている手順に従って、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン（ＣＡＳ：２３３－８８－５）から調製された。
中間体Ａ４７：６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000083
超脱水アセトニトリル（１２．５ｍＬ）中６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．５００ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８２４－５１－１）の溶液に、クロロスルホン酸（１．４３ｇ、８２３．３９ｕＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間および室温で２時間撹拌した。オキシ塩化リン（２．５５ｇ、１．５５ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を氷／酢酸エチルに滴下し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た（６４２ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ４８：７－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000084
中間体Ａ４８は公知であり、ＷＯ２０１８１２２２３２に記載されている手順に従って、７－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール（ＣＡＳ：２５９８６０－０４－３）から調製された。
中間体Ａ４９：７－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000085
超脱水アセトニトリル（４ｍＬ）中７－ブロモ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール（０．２５０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０００３３９－６２－７）の溶液に、クロロスルホン酸（４４２．３３ｍｇ、２５４．２１ｕＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌し、氷／酢酸エチルに注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（３０４ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ５０：７－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000086
中間体Ａ５０は市販されている（ＣＡＳ：２１３７９１４－２７－１）
中間体Ａ５１：６－クロロ－７－モルホリノ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000087
工程１：４－（２－クロロ－６－ニトロ－フェニル）モルホリン
Figure 2024507176000088
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中モルホリン（７４４．４５ｍｇ、７４４．４５ｕＬ、８．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１．５９ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１－クロロ－２－フルオロ－３－ニトロ－ベンゼン（１ｇ、６６６．６７ｕＬ、５．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１０６－４９－２）を室温で添加した。次いで、反応混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。モルホリン（２４８．１５ｍｇ、２４８．１５ｕＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を再度添加した。混合物を加熱還流し、数時間後、モルホリン（２４８．１５ｍｇ、２４８．１５ｕＬ、２．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１５ｇ、１．５９ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ）を再度添加した。反応物を７０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た（１．３６ｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）モルホリン
Figure 2024507176000089
超脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中４－（２－クロロ－６－ニトロ－フェニル）モルホリン（１．２７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の黄色溶液に、ＴＨＦ中１Ｍビニルマグネシウムブロミド溶液（２０．４９ｇ、２０．８９ｍＬ、２０．８９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。１時間後、混合物を０℃に温め、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて勾配アセトニトリル／水１０～１００％を使用するＣ１８ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ Ｇｏｌｄカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た（１２０ｍｇ、収率９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６－クロロ－７－モルホリノ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000090
超脱水アセトニトリル（２．４ｍＬ）中４－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロスルホン酸（１４３．２５ｍｇ、８２．３３ｕＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。３０分後、反応物を室温まで温めた。オキシ塩化リン（３０１．６１ｍｇ、１８３．３５ｕＬ、１．９７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌し、室温まで冷却し、氷／酢酸エチルに注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を暗赤色ワックス状固体として得た（１６４．８ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ５２：メチル３－クロロスルホニル－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート
Figure 2024507176000091
工程１：メチル６－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート
Figure 2024507176000092
反応容器中で、７－ブロモ－６－メチル－１Ｈ－インドール（３７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３６０８８５－９３－３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．３２ｍｇ、０．００５ｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（８．９５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７８．２３ｍｇ、２４５μｌ、１．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（７．４ｍｌ）と合わせた。反応容器を密封し、一酸化炭素（５×１０気圧）でフラッシュし、一酸化炭素（４０気圧）で押し、シェーカーに入れ、１３０℃に加熱し、４８時間振盪した。手順を２回繰り返した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２１０ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：メチル３－クロロスルホニル－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート
Figure 2024507176000093
アセトニトリル（６ｍＬ）中メチル６－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボキシレート（１８７ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（２８７．３３ｍｇ、１６４．１９ｕＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間、室温で３０分間撹拌し、氷／酢酸エチルに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た（２２１ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．９［Ｍ－Ｈ］－
中間体Ａ５３：８－メチル－９－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］イソキノリン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000094
工程１：メチル２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－６－ニトロ－ベンゾエート
Figure 2024507176000095
トルエン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中２－ブロモ－６－ニトロ－安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３５４８４－７６－３）、カリウム（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）トリフルオロボレート（２．２４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．６ｇ、２０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７６．１５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ（３３３．２１ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃に加熱し、１５時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の粘稠な油状物として得た（１．６９ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋
工程２：８－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン
Figure 2024507176000096
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中メチル２－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］－６－ニトロ－ベンゾエート（１．６９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５．５８ｇ、３．７５ｍＬ、４８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）で希釈し、ｎ－エチルジイソプロピルアミン（６．４６ｇ、８．５４ｍＬ、４８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（７４３ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－メチル－８－ニトロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2024507176000097
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中８－ニトロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（７４１ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（１６９．６５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（６５６．７７ｍｇ、２８９．３３ｕＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、ブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（７６０ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：８－アミノ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2024507176000098
酢酸エチル（２４ｍＬ）中２－メチル－８－ニトロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（７５８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで脱気し、パラジウム活性炭（３９１．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧の水素下で４時間撹拌し、セライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（６２９ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：８－アミノ－５，７－ジヨード－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン
Figure 2024507176000099
トルエン（１０ｍＬ）中８－アミノ－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（６２７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）および酢酸（４５５．９７ｍｇ、４３４．２５ｕＬ、７．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ヨードスクシンイミド（１．７６ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．４１ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：５－ヨード－８－メチル－２－トリメチルシリル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］イソキノリン－９－オン
Figure 2024507176000100
密閉チューブ中で、テトラヒドロフラン（３４ｍＬ）中８－アミノ－５，７－ジヨード－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（１．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９１３．２６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８１．８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３２１．５１ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（３９３．４ｍｇ、５５４．８６ｕＬ、３．９３ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の粘稠な油状物として得た（５５２ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：５－ヨード－８－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］イソキノリン－９－オン
Figure 2024507176000101
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中５－ヨード－８－メチル－２－トリメチルシリル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｈ］イソキノリン－９－オン（５５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（６．５６ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）中１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド溶液を室温で添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３５９ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程８：８－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］イソキノリン－９－オン
Figure 2024507176000102
エタノール（１５ｍＬ）中５－ヨード－８－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｈ］イソキノリン－９－オン（３５７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０９．６６ｍｇ、１５１．０５ｕＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで脱気し、パラジウム活性炭（１０４．８４ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧の水素下で３．５時間撹拌し、セライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて勾配アセトニトリル／水１０～６０％を使用するＣ１８ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ Ｇｏｌｄカラムのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程９：８－メチル－９－オキソ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］イソキノリン－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000103
アセトニトリル（５ｍＬ）中８－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｈ］イソキノリン－９－オン（１１４ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。クロロスルホン酸（１７４．２２ｍｇ、９９．３９ｕＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、オキシ塩化リン（４３６．４７ｍｇ、２６４．５３ｕＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、５．５時間撹拌した。反応混合物を氷／酢酸エチルに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡赤色固体として得た（２３２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ａ５４：６－クロロ－７－（シアノメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000104
工程１：２－ベンジルオキシ－１－クロロ－３－ニトロ－ベンゼン
Figure 2024507176000105
脱水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中２－クロロ－６－ニトロフェノール（１０ｇ、５７．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６０３－８６－１）および炭酸カリウム（１５．９２７ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化ベンジル（９．８５ｇ、６．８５ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色ワックス状固体として得（１５ｇ、収率８９％）、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：７－ベンジルオキシ－６－クロロ－１Ｈ－インドール
Figure 2024507176000106
脱水テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中ビニルマグネシウムクロリド（２８４．４４ｍＬ、２８４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を－４０℃まで冷却し、２－ベンジルオキシ－１－クロロ－３－ニトロ－ベンゼン（１５．０ｇ、５６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をこの温度で３０分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色ワックス状固体として得た（５．５ｇ、収率３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．４１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ）
工程３：６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－オール
Figure 2024507176000107
脱水酢酸エチル（１００ｍＬ）中７－ベンジルオキシ－６－クロロ－１Ｈ－インドール（４．０ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、パラジウム活性炭（３５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧の水素下で一晩撹拌し、セライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（３ｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－［（６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）オキシ］アセトニトリル
Figure 2024507176000108
脱水アセトニトリル（４０ｍＬ）中６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－オール（４．０ｇ、２０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５．６１ｇ、４０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ブロモアセトニトリル（２．６８ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾別した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配ＴＢＭＥ／ヘキサンを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１．９ｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：６－クロロ－７－（シアノメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000109
アセトニトリル（４ｍＬ）中２－［（６－クロロ－１Ｈ－インドール－７－イル）オキシ］アセトニトリル（１００ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。クロロスルホン酸（１４８．１ｍｇ、８４．４８ｕＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌し、氷／酢酸エチルに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡赤色ゴム状物として得た（１２３ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．９［Ｍ－Ｈ］－
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000110
中間体Ｂ１は市販されている（ＣＡＳ：３６０８２－４５－８）
中間体Ｂ２：２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－カルボニトリル
Figure 2024507176000111
中間体Ｂ２は市販されている（ＣＡＳ：８１０６６－９５－７）
中間体Ｂ３：５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000112
工程１：（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン
Figure 2024507176000113
アセトニトリル（２０ｍＬ）中５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン（１．０２ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５７０５４－９２９）、ビス（ｐ－アニシル）アミン（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびｎ－エチルジイソプロピルアミン（８５８ｕＬ、４．９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で２日間加熱した。結果として生じた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で乾燥させた。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（９９８ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－ビス（ｐ－アニシル）アミン
Figure 2024507176000114
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３３５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴンで５分間パージした。ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（９１．９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。結果として生じた暗色懸濁液を酢酸エチルに注ぎ入れ、飽和ＮａＣｌで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（１５７ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール
Figure 2024507176000115
テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中［４－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－ビス（ｐ－アニシル）アミン（１３０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。３５％過酸化水素（５００ｕＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を冷０．１Ｎ亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の粘稠な油状物として得た（１０３ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－ビス（ｐ－アニシル）アミン
Figure 2024507176000116
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９８．８２ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－フルオロエタン（６１．１４ｍｇ、３５．７５ｕＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温で１５分間および８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（２２ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン
Figure 2024507176000117
ジクロロメタン（５００ｕＬ）中［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－ビス（ｐ－アニシル）アミン（８７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１．４１ｇ、９４４．５６ｕＬ、１２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間および５５℃でさらに２時間撹拌した。結果として生じた紫色溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（２７ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４～Ｂ７
中間体Ｂ４～Ｂ７を、中間体Ｂ３と同様に、以下の表に示される塩基およびアルキル化剤を使用した２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オールのアルキル化（中間体Ｂ３、工程３）、続いてＴＦＡを用いたビス（ｐ－アニシル）保護基の脱保護化（中間体Ｂ３、工程５）によって調製した。
Figure 2024507176000118
中間体Ｂ８：（４－メトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000119
工程１：（４－メトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン
Figure 2024507176000120
（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４５５．４８ｍｇ、６２７．３９ｕＬ、４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をアルゴンでパージし、ＤＭＦ中１Ｍプロパ－１－イン１Ｍ（１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７８．９９ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３２．１５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１３０ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（４－メトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000121
表題化合物を、中間体Ｂ３の工程５と同様に、（４－メトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミンから淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９：（５－エチル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000122
工程１：２－クロロ－５－エチル－４－メトキシ－ピリミジン
Figure 2024507176000123
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中２，４－ジクロロ－５－エチル－ピリミジン（２７４．３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３４１７１－４０－９）の懸濁液に、ＮａＨ（６５．０７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡＣに溶解し、３回抽出した。合わせた有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１５４ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（５－エチル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000124
オートクレーブ中、アルゴン雰囲気、グローブボックス下で、２－クロロ－５－エチル－４－メトキシ－ピリミジン（１３０．４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８２．３３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および触媒［Ｐｄ（アリル）（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）］ＯＴｆ；（１１．８ｍｇ、０．０１．５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（３．２６ｍＬ）を添加した。オートクレーブを閉じ、アンモニアを、アンモニアガスボンベを使用して室温で導入した（１５ｍｍｏｌ）。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、ＥｔＯＡｃで洗浄し、溶媒を真空下で除去した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン３０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た（７８ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１０：（４－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000125
表題化合物を、中間体Ｂ９の工程２と同様に、２－クロロ－４－メトキシ－５－メチル－ピリミジンから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１１：（５－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000126
工程１：５－シクロプロピル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000127
ガラスチューブ中で、１，４－ジオキサン（９．１８ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）、２－シクロプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９４５．４９ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（７１６．６１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９３．０３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（４１７ｍｇ、収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（５－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000128
表題化合物を、中間体Ｂ３の工程５と同様に、５－シクロプロピル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミンから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１２：（５－クロロ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000129
アセトニトリル（２ｍＬ）中（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アミン（１００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３６３１５－０１－２）の撹拌溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１０９．６５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で撹拌し、得られた淡黄色溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（８７ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１３：（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000130
表題化合物を、中間体Ｂ１２と同様に、臭素化剤としてＮ－ブロモスクシンイミドを使用して、（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アミン（ＣＡＳ：３６３１５－０１－２）から調製した。白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１４：（５－ブロモ－４－エトキシ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000131
工程１：（５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000132
表題化合物を、中間体Ｂ１２と同様に、臭素化剤としてＮ－ブロモスクシンイミドを使用して、（４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（ＣＡＳ：５７３４－６４－５）から調製した。白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（５－ブロモ－４－エトキシ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000133
０．５ｍＬのＤＭＦ中ＮａＨ（２２．８１ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール（２８．９ｍｇ、３６．６３ｕＬ、０．６２７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間室温で撹拌した。この反応混合物に、１ｍＬのＤＭＦ中（５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（６８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として生じた反応混合物を８０℃で加温した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１５：５－ブロモ－４－（２－フルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000134
表題化合物を、中間体Ｂ１４の工程２と同様に、アルコールとして２－フルオロ－エタノールおよび溶媒としてＴＨＦを使用して、（５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミンから調製した。白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝４．８６－４．７２（ｍ，３Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ＝－２２４．６３（ｓ，１Ｆ）
中間体Ｂ１６：［５－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン
Figure 2024507176000135
工程１：［４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン
Figure 2024507176000136
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中２－アミノ－６－メトキシ－ピリミジン－４－オール（２０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５９０８１－２８－６）の懸濁液に、５Ｍ水酸化カリウム（５３８．５１ｕＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いてアセトニトリル（２００ｕＬ）中ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（７１．８９ｍｇ、４７．８３ｕＬ、０．２６９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。結果として生じた黄色二相溶液を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：［５－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン
Figure 2024507176000137
表題化合物を、中間体Ｂ１２と同様に、臭素化剤としてＮ－ブロモスクシンイミドを使用して、［４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミンから調製した。白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１７：５－（３－フルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000138
工程１：（Ｅ）－３－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）アクリル酸エチルエステル
Figure 2024507176000139
密閉チューブ中で、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（２００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３６０８２－４５－８）、カリウムｔｅｒｔ－ブチレート（１６５．ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２．１４ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチルエステル（２６０．６３ｍｇ、２５８．０５ｕＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４３ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）プロピオン酸エチルエステル
Figure 2024507176000140
メタノール（２ｍＬ）中（Ｅ）－３－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）アクリル酸エチルエステル（４１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、アルゴンで５分間パージした。パラジウム活性炭（１９．５５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、１気圧の水素下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を薄灰色固体として得た（３６ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：３－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オール
Figure 2024507176000141
テトラヒドロフラン（４００ｕＬ）中３－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）プロピオン酸エチルエステル（３５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ４溶液（２６４．１６ｕＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、１０％ＭｅＯＨを含む勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（３－フルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000142
ジクロロメタン（１．３８ｍＬ）中３－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）プロパン－１－オール（７０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃まで冷却した。トルエン中Ｄｅｏｘｏ－ｆｌｕｏｒ（登録商標）、２．７Ｍ（５０重量％）溶液（６２２．１５ｍｇ、５１８．４６ｕＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、３日間撹拌した。結果として生じた黄色溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で慎重にクエンチした。有機層を分離し、水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１８：（５－エチル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000143
メタノール（２．５ｍＬ）中（４，６－ジクロロ－５－エチル－ピリミジン－２－イル）アミン（１００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６３４３－６８－６）およびナトリウムメチレート（２９６．１１ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。ナトリウムメチレート（１４８．０４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を再度添加し、撹拌を１００℃で２０時間継続した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（８８ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ１９：（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000144
表題化合物を、中間体Ｂ１８と同様に、（４，６－ジクロロ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）アミン（ＣＡＳ：７１５３－１３－１）から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６９．８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２０：［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］アミン
Figure 2024507176000145
工程１：（５－ブロモ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000146
表題化合物、白色固体を、中間体Ｂ１２と同様に、臭素化剤としてＮ－ブロモスクシンイミドを使用して、（４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル）アミン（ＣＡＳ：７７４９－４７－５）から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：（５－ブロモ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000147
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－アミン（７００ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３８５．２ｍｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ（３×１２８ｍｇ）添加した。撹拌を０℃で３０分間継続した。４－メトキシベンジルクロリド（１．０３ｇ、８８４．５２ｕＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で慎重にクエンチし、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．２４ｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－５－オール
Figure 2024507176000148
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（２９０ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）の無色溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム（４４２．１ｍｇ、５１４．０７ｕＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。結果として生じた黄色溶液を、－７８℃で３０分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（９８．６２ｍｇ、１０５．８１ｕＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を－７８℃で１．５時間継続した。反応混合物を０℃に温め、酢酸（７５．９９ｍｇ、７２．４２ｕＬ、１．２７ｍｍｏｌ）、続いて３５％過酸化水素（９２．２３ｍｇ、８３．０９ｕＬ、０．９４９ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を０℃で４５分間継続した。結果として生じた淡黄色懸濁液を０．１Ｎ亜硫酸ナトリウムに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ゴム状物として得た（１０４ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－ビス（ｐ－アニシル）アミン
Figure 2024507176000149
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－５－オール（４６ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４．８５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチルエステル（２７．９６ｍｇ、１７．３６ｕＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色ゴム状物として得た（３０ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］アミン
Figure 2024507176000150
表題化合物を、中間体Ｂ３、工程５と同様に、［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－ビス（ｐ－アニシル）アミンから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２１：４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000151
工程１：（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000152
密閉チューブ中で、メタノール（１０．３９ｍＬ）中（４－クロロ－６－シクロプロピル－ピリミジン－２－イル）アミン（３００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２１５７３－０９－１）およびナトリウムメチレート（５０２．９２ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃で２０時間加熱した。結果として生じた淡黄色懸濁液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した。水を添加し、両方の層を分離した。水性のものを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２５９ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．１［Ｍ－Ｈ］
工程２：（５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン
Figure 2024507176000153
表題化合物を、中間体Ｂ２０、工程１と同様に、（４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミンから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン
Figure 2024507176000154
表題化合物を、中間体Ｂ２０、工程２と同様に、（５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミンから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－オール
Figure 2024507176000155
表題化合物を、中間体Ｂ２０、工程３と同様に、（５－ブロモ－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミンから白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－ビス（ｐ－アニシル）アミン
Figure 2024507176000156
表題化合物を、中間体Ｂ２０、工程４と同様に、２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－シクロプロピル－６－メトキシ－ピリミジン－５－オールを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000157
表題化合物を、中間体Ｂ３、工程５と同様に、［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－ビス（ｐ－アニシル）アミンからオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２２：５－ブロモ－４，６－ジメチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000158
中間体Ｂ２２は市販されている（ＣＡＳ：４２１４－５７－７）
中間体Ｂ２３：４－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000159
中間体Ｂ２３は市販されている（ＣＡＳ：４７６３－３６－４）
中間体Ｂ２４：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000160
工程１：２－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン
Figure 2024507176000161
アセトン（２．７ｍＬ）中２－クロロピリミジン－５－オール（１００ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：４９８３－２８－２）および炭酸カリウム（１５８．８３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチルエステル（１８８．６４ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで、ジエチルエーテルで希釈し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。ジクロロメタンを残渣に添加した。混合物を５分間超音波処理し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８６ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000162
ガラスチューブ中で、２－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン（２０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔブトキシド（１０．６５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ（アリル）］Ｏｔｆ（２．３６ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１７９８７８２－１５－６）の混合物をアルゴンでフラッシュし、ジオキサン中０．５Ｍのアンモニア溶液（２．４２ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。ジクロロメタンを残渣に添加した。混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２３ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２５：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000163
工程１：エチル２－（２，２－ジフルオロエトキシ）アセテート
Figure 2024507176000164
０℃のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中水素化ナトリウム、油中６０％（５．０ｇ、２０８．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、２，２－ジフルオロエタノール（１２．９６ｍＬ、２０４．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、反応物を室温に温め、ブロモ酢酸エチル（２１．７８ｍＬ、１９６．４１ｍｍｏｌ）を滴下した。２２℃で２４時間撹拌した後、混合物をＮａＨＳＯ４の水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、慎重に蒸発させて、表題化合物を暗褐色油状物として得た（３２ｇ、収率７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．１２（ｔｔ，Ｊ＝３．６，５４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．１３－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．６８（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，３Ｈ）
工程２：エチル（Ｚ）－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート
Figure 2024507176000165
エチル２－（２，２－ジフルオロエトキシ）アセテート（３２ｇ、１９０．３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１６８．８ｇ、２００ｍＬ、９６８．６ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を暗褐色油状物（５２ｇ、収率８６％）として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン
Figure 2024507176000166
Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（２００ｍＬ）中エチル（Ｚ）－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（５２ｇ、２３２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸グアニジン（４１．９７ｇ、２３２．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６４．３９ｇ、４６５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で２４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１６．３ｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000167
オキシ塩化リン（２９．２６ｍＬ、３１３．９１ｍｍｏｌ）中２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間加熱還流した。その後、反応混合物を蒸発乾固し、水（１０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、６％水酸化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。結果として生じた沈殿物を濾別した。濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（２．５ｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｔｔ，Ｊ＝３．４，５４．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１４．７ Ｈｚ，２Ｈ）
工程５：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000168
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン（１．１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２１％ナトリウムチオメトキシド水溶液（２．６３ｍＬ、２．６３ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１時間および室温で一晩撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色油状物として得た（３３０ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２６：４－メトキシ－５－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000169
工程１：４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000170
－７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中５－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（８００．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）の溶液に、ヘキサン中ｎ－ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（０．９４ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を－６０℃で１時間撹拌した後、メチルメタンチオスルホネート（６８１．６７ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に温めた。１６時間撹拌した後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（１１７ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－メトキシ－５－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000171
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン（１１７．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．９５ｇ、１．３１ｍＬ、１７．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で１５時間加熱し、真空中で濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２７：５－（ジフルオロメチルスルファニル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000172
工程１：Ｓ－（２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）エタンチオエート
Figure 2024507176000173
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５７０５４－９２－９）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１１．３７ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（２５８．９４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１．７４ｇ、２．２９ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）およびカリウムチオアセテート（７６６．６５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色油状物として得た（２５４ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－クロロ－５－（ジフルオロメチルスルファニル）－４－メトキシ－ピリミジン
Figure 2024507176000174
アセトニトリル（２ｍＬ）中Ｓ－（２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）エタンチオエート（１９０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｍの水酸化カリウム水溶液（３．４８ｍＬ、１７．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。アセトニトリル（６００ｕＬ）中ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（４６４．０２ｍｇ、３０８．７３ｕＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を室温で３０分間継続した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（５７ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（ジフルオロメチルスルファニル）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000175
Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（１．４ｍＬ）中２－クロロ－５－（ジフルオロメチルスルファニル）－４－メトキシ－ピリミジン（６８ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ビス（ｐ－アニシル）アミン（７７．２１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびｎ－エチルジイソプロピルアミン（７９．１４ｍｇ、１０４．６８ｕＬ、０．６００ｍｍｏｌ）の無色溶液を８０℃に加熱し、４．５時間撹拌した。結果として生じた淡赤色溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ゴム状物として得た（９９ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（ジフルオロメチルスルファニル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000176
ジクロロメタン（３００ｕＬ）中５－（ジフルオロメチルスルファニル）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（９８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１．５ｇ、１．０１ｍＬ、１３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で２日間、６０℃で４０時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３８ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２８：５－（シクロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000177
工程１：５－（シクロプロポキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000178
Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（３ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程３）、炭酸セシウム（３４１．６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびブロモシクロプロパン（３１７．１７ｍｇ、２１０．０５ｕＬ、２．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１３０℃で５時間および１４０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を橙色の粘稠な油状物として得た（４９ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（シクロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000179
ジクロロメタン（１００ｕＬ）中５－（シクロプロポキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（４８．９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７３７ｍｇ、５３６．２８ｕＬ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２３時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た（１８ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ２９：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000180
工程１：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000181
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（１２０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程３）の溶液に、炭酸セシウム（３０７．５１ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチルエステル（７５．６１ｍｇ、４６．９６ｕＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色の粘稠な油状物として得た（１１３ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000182
ジクロロメタン（６００ｕＬ）中５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１１１ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１．７７ｇ、１．１９ｍＬ、１５．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温に温め、撹拌を２日間継続した。結果として生じた赤色溶液を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３０：５－（３－フルオロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000183
表題化合物を、中間体Ｂ２９と同様に、塩基として炭酸セシウムおよびアルキル化剤として４－メチルベンゼンスルホン酸３－フルオロプロピルエステルを使用した２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オールのアルキル化（中間体Ｂ３、工程３）、続いてＴＦＡを用いたビス（ｐ－アニシル）保護基の脱保護化によって黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３１：５－ブト－２－イノキシ－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000184
表題化合物を、中間体Ｂ２９と同様に、塩基として炭酸セシウムおよびアルキル化剤として１－ブロモブト－２－インを使用した２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オールのアルキル化（中間体Ｂ３、工程３）、続いてＴＦＡを用いたビス（ｐ－アニシル）保護基の脱保護化によって白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３２：５－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000185
工程１：３，３－ジフルオロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 2024507176000186
窒素下、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中３，３－ジフルオロプロパン－１－オール（１．３ｇ、１３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．４２ｇ、４．７ｍＬ、３３．８３ｍｍｏｌ）、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（３．１３ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体として得た（３ｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．７９（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），５．８９（ｔｔ，Ｊ＝４．５，５６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，２Ｈ）
工程２：５－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000187
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．９５ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（３１７ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程３）の溶液に、炭酸セシウム（７７１．７３ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。３，３－ジフルオロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（３１０．４９ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１２６ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000188
ジクロロメタン（３９９ｕＬ）中５－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１２６．２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．６ｇ、１．０８ｍＬ、１４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１５時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配メタノール／ジクロロメタン０～１０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３２ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３３：４－メトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000189
表題化合物を、中間体Ｂ２９と同様に、塩基として炭酸セシウムおよびアルキル化剤としてトリフルオロメタンスルホン酸３，３，３－トリフルオロプロピルエステルを使用した２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オールのアルキル化（中間体Ｂ３、工程３）、続いてＴＦＡを用いたビス（ｐ－アニシル）保護基の脱保護化によって淡黄色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３４：４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000190
工程１：５－（２，２－ジクロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000191
ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（１１００．０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程３）、１，１，２－トリクロロトリフルオロエタン（１０８１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４０９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、１２時間窒素下で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（８００ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（２，２－ジクロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000192
トリフルオロ酢酸（５５ｍＬ）中５－（２，２－ジクロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１２００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れて、ｐＨを７～８に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色半固体として得た（６６０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９１．６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000193
トリエチルシラン（４０．０ｍＬ）中５－（２，２－ジクロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（３０００．０ｍｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（４．３ｍＬ、３０．８２ｍｍｏｌ）および触媒量の二塩化パラジウム（１８２．１６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで４回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（７９０ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３５：５－（１，１－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000194
工程１：５－［（Ｚ）－１，２－ジクロロビニルオキシ］－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000195
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中トリクロロエチレン（６２０．０４ｍｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１０３．８２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（９００．０ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程３）の溶液を、反応混合物に添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌し、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１３％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、表題化合物を無色油状物として得た（９００ｍｇ、収率８０％）。
工程２：５－エチノキシ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000196
脱水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中５－［（Ｚ）－１，２－ジクロロビニルオキシ］－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（６３０．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（２．６５ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を－４０℃に加温し、－４０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（８９ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（１，１－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000197
５－エチノキシ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１３０．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をテフロン（登録商標）フラスコに添加し、ジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。溶液を－７８℃まで冷却し、１５分間撹拌した。フッ化水素－ピリジン（２２０．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、２５℃に到達するまで放置し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色油状物として得た（１４２．３ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（１，１－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000198
ジクロロメタン（０．５００ｍＬ）中５－（１，１－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１５０．０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ、１９．４７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を５時間、６０℃で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～８０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト半固体として得た（５０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３６：４－メトキシ－５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000199
工程１：５－（２－ブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000200
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程３）、１，２－ジブロモテトラフルオロエタン（０．２５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５１２．５２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、２時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（３４１ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－メトキシ－５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000201
メタノール（３０ｍＬ）中５－（２－ブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした。水酸化パラジウム（３００ｍｇ）を添加した。混合物を水素でパージし、次いで、８０℃、１６時間、２．７気圧の水素下で撹拌した。反応混合物をフィルタにかけ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（５０ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３７：５－（２－クロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000202
工程１：５－（２－クロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000203
ジメチルスルホキシド（２５ｍＬ）中２－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（１１００．０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程３）、１，１，２－トリクロロトリフルオロエタン（１０８１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４０９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、１２時間、窒素下で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（８００ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（２－クロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000204
トリフルオロ酢酸（７ｍＬ）中５－（２－クロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（７２０．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の添加によってクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を暗褐色固体として得た（３７３ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３８：４－メトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－アミン
工程１：５－アリル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000206
１，４－ジオキサン（４．１９ｍＬ）および水（１．０５ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（４００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）、２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３０２．５６ｍｇ、３３８．４３ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７３．２７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２２．０６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ワックス状固体として得た（２００ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－プロピル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000207
メタノール（２ｍＬ）およびパラジウム活性炭（２６．２４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）中５－アリル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１気圧の水素下、室温で５時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を無色ワックス状固体として得た（２００ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－メトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000208
トリフルオロ酢酸（１．９９ｍＬ）中４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－プロピル－ピリミジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１７時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た（８０ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ３９：５－（シクロプロピルメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000209
工程１：５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000210
アセトニトリル（４５ｍＬ）中５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン（５．０ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５７０５４－９２－９）、ｎ－エチルジイソプロピルアミン（８．６８ｇ、１１．７２ｍＬ、６７．１３ｍｍｏｌ）およびビス（２，４－ジメトキシベンジル）アミン（１０．６５ｇ、３３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た（９．１８ｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－カルボアルデヒド
Figure 2024507176000211
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１．５２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の淡黄色溶液を－７２℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（１．５４ｇ、１．７９ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７２℃で１５分間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３１３．９ｍｇ、３３２．１７ｕＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を－７２℃で４５分間継続した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（７３０ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：［２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－シクロプロピル－メタノール
Figure 2024507176000212
２－メチルテトラヒドロフラン（４４１．０２ｕＬ、０．４４１ｍｍｏｌ）中１Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液を、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（９４ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（シクロプロピルメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000213
ジクロロメタン（１ｍＬ）中［２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－シクロプロピル－メタノール（８５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリエチルシラン（２０１．４６ｍｇ、２７６．７３ｕＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロ酢酸（５８．６７ｍｇ、３９．３８ｕＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間、室温で２０時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ、収率６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：５－（シクロプロピルメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000214
ジクロロメタン（１００ｕＬ）中５－（シクロプロピルメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（５７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の無色溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（８１３．１４ｍｇ、５４５．７３ｕＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。結果として生じた紫色混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（２２ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４０：５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000215
工程１：５－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000216
２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（１１．１ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６．１１ｇ、３０．８５ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（９７ｍＬ）／水（１６ｍＬ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．９４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３．２ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を順次添加した（各添加後、真空／アルゴン）。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．２ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］アセトアルデヒド
Figure 2024507176000217
ギ酸（３．１７ｇ、２．６４ｍＬ、６８．８８ｍｍｏｌ）中５－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を６０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷冷下で飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（１．０１ｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000218
超脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］アセトアルデヒド（１．０１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トルエン中Ｄｅｏｘｏ－ｆｌｕｏｒ（登録商標）、２．７Ｍ（５０重量％）溶液（１．９８ｇ、１．６５ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（７６３ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000219
ジクロロメタン（８ｍＬ）中５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（７６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．９４ｇ、７．３９ｍＬ、９５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２日間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２２０ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４１：５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000220
工程１：１－［２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，２－ジフルオロ－プロパン－１－オール
Figure 2024507176000221
超脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１．５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３９、工程１）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム（２．４２ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。１時間後、２，２－ジフルオロプロピオン酸エチルエステル（２．０５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに１時間、－７８℃で撹拌した後、０℃に加温した。４５分後、メタノール（２ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１１２．５１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色泡状物として得た（８０５ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（２，２－ジフルオロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000222
１－［２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，２－ジフルオロ－プロパン－１－オール（５８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（２９８．４２ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中で混合し、７０℃で５．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１１．６ｍＬ）に溶解し、脱気した。２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（３６．６６ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）およびトリ－ｎ－ブチルスズヒドリド（１．６２ｇ、１．４９ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカゲル上に置き、真空中で濃縮し、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色アモルファスとして得た（２４２ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000223
５－（２，２－ジフルオロプロピル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（２４２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（４．４４ｇ、３ｍＬ、３８．９４ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体として得た（５２ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４２：５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000224
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024507176000225
（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（３ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３６０８２－４５－８）をジクロロメタン（７２ｍＬ）に懸濁し、ｎ－エチルジイソプロピルアミン（２．２８ｇ、３．０８ｍＬ、１７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃まで冷却し、ジクロロメタン（３６ｍＬ）および４－ジメチルアミノピリジン（１７９．６４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）中ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（６．４２ｇ、６．８３ｍＬ、２９．４１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（４．６８ｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０４．０［Ｍ＋Ｈ－２ ＢＯＣ］＋
工程２：エチル（Ｅ）－３－［２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパ－２－エノエート
Figure 2024507176000226
丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（４．６８ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）、（ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチルエステル（３．４ｇ、３．３７ｍＬ、１５．０５ｍｍｏｌ）、超脱水１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）、水（５ｍＬ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８４７．０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を順次添加した（各添加後、３回の真空－アルゴンサイクル）。反応混合物を１１０℃に加熱した。１１０℃で１時間撹拌した後、炭酸セシウム（１１．３２ｇ、３４．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２．７２ｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：エチル３－［２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパノエート
Figure 2024507176000227
酢酸エチル（２４．８ｍＬ）中エチル（Ｅ）－３－［２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパ－２－エノエート（２．７２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで５分間パージした。パラジウム活性炭（６８３．５６ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、１気圧の水素下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を薄灰色油状物として得た（２．５４ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート
Figure 2024507176000228
エチル３－［２－［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパノエート（２．５４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を、超脱水テトラヒドロフラン（２５．６２ｍＬ）にアルゴン下で溶解した。溶液を０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１１．５８ｍＬ、１１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、酒石酸ナトリウムの飽和溶液を０℃でゆっくり添加することによって慎重にクエンチした。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。ジクロロメタンを残渣に添加し、不溶物を濾別し、濾液を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１．０２ｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－メトキシ－５－（３－オキソプロピル）ピリミジン－２－イル］カルバメート
Figure 2024507176000229
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－（３－ヒドロキシプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート（４８３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、超脱水ジクロロメタン（３．９１ｍＬ）に溶解した。混合物を超音波浴中、アルゴン雰囲気下で超音波処理することによって脱気した。１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（６４１．１２ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。混合物を１時間、室温で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（４１９．３ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート
Figure 2024507176000230
ジクロロメタン（４．７３ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［４－メトキシ－５－（３－オキソプロピル）ピリミジン－２－イル］カルバメート（４１９．３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中Ｄｅｏｘｏ－ｆｌｕｏｒ（登録商標）、２．７Ｍ（５０重量％）溶液（３９９．０１ｕＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色液体として得た（４３４．２ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000231
１，４－ジオキサン（３．９２ｍＬ、１５．６６ｍｍｏｌ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート（４３４．２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および４Ｍ ＨＣｌ溶液の混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～８０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１７０．９ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４３：５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000232
工程１：５－アリル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000233
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（１０００．０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）の溶液に、アリルボロン酸ピナコールエステル（５６７．２９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４６６．６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（８２．３４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、窒素で充填し直し（３回）、次いで、１２時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（７００ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパン－１，２－ジオール
Figure 2024507176000234
アセトン（８４ｍＬ）および水（２１ｍＬ）中５－アリル－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（６３０．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド（３６４．０３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウム（４０．０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。亜硫酸ナトリウムの溶液（５０ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（５００ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000235
ジクロロメタン（６ｍＬ）中３－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパン－１，２－ジオール（３００．０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．４５ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、４時間撹拌し、次いで、氷／水にゆっくり添加した。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて７に調整した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル１／５）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６０ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000236
トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．９３ｍｍｏｌ）中５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（６０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、６０℃で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル１／２）によって精製して、表題化合物を無色ゴム状物として得た（２０ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４４：４－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000237
工程１：ジメチル２－（２，２，２－トリフルオロエチル）プロパンジオエート
Figure 2024507176000238
アルゴン下、超脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中水素化ナトリウム（２９６．７２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジメチル（１ｇ、８６９．５７ｕＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を５分以内に０℃で滴下した。２０分後、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチルエステル（１．７２ｇ、１．０７ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。結果として生じた淡黄色溶液を５０℃に加熱し、６時間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチルエステル（１．７２ｇ、１．０７ｍＬ、７．４２ｍｍｏｌ）を再度添加し、撹拌を５０℃で１時間継続した。反応混合物を室温まで冷却させ、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得（１．１９ｇ、収率６０％）、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．８８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），２．８７（ｄｑ，Ｊ＝７．２，１１．０ Ｈｚ，２Ｈ）
工程２：２－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－４，６－ジオール
Figure 2024507176000239
エタノール（１１ｍＬ）中ジメチル２－（２，２，２－トリフルオロエチル）プロパンジオエート（１．１９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の橙色溶液に、グアニジン塩酸塩（４２４．７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を７５℃で５時間撹拌し、次いで、水（５ｍＬ）および酢酸（９０２．３４ｍｇ、８６０．１９ｕＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）で希釈した。混合物を８０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却し、真空中で濃縮し、エタノールから再結晶化して、表題化合物を褐色固体として得た（２４０ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．１［Ｍ－Ｈ］－
工程３：４，６－ジクロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000240
２－アミノ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－４，６－ジオール（２４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２．０１ｇ、１．２２ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）に懸濁し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷／水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１７％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１０８ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４－クロロ－６－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000241
メタノール（２ｍＬ）中４，６－ジクロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン（１０８ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２３．７１ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃に加熱し、２３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体として得た（８３ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：４－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000242
酢酸エチル（３ｍＬ）中４－クロロ－６－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン（８３ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびパラジウム活性炭（７０ｍｇ）の懸濁液を水素下で撹拌し、１気圧の水素下、室温で９時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～８０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体として得た（３５ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４５：４－メトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000243
工程１：４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000244
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（２００．０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）の溶液に、カリウム３，３，３－トリフルオロプロパン－１－トリフルオロボレート（４５９．０４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４６６．６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６．４７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間１００℃で撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１５０ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－メトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000245
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）中４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン（１３０．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、６０℃で撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル１／１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４６：５－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000246
工程１：１－（２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）エタノン
Figure 2024507176000247
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（４．８５ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン（３．０ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５７０５４－９２－９）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．９４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を真空中で濃縮した。酢酸エチル（１００ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ溶液（２００ｍＬ）を、残渣に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．３２ｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－クロロ－５－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン
Figure 2024507176000248
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中１－（２－クロロ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）エタノン（１．３２ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（５．７ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、２０℃、１２時間、窒素下で撹拌した。－７８℃、窒素下、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（５．７ｇ、３５．３７ｍｍｏｌ）を４回添加し、反応混合物を２０℃、１２時間窒素下で撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１３％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（１ｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000249
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中２－クロロ－５－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン（３００．０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＮＨ３の溶液の混合物を６０℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～４３％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４７：４－メトキシ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000250
工程１：１－［２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，２，３，３－テトラフルオロ－プロパン－１－オール
Figure 2024507176000251
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１．８ｇ、３．５７ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３９、工程１）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムの溶液（２．９ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。１時間後、２，２，３，３－テトラフルオロプロピオン酸エチルエステル（１．８６ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物をさらに１時間－７８℃で撹拌した後、０℃に加温した。２０分後、メタノール（２．４ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１３５．０１ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体として得た（１．２５ｇ、収率５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000252
１－［２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，２，３，３－テトラフルオロ－プロパン－１－オール（７４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（３０４．７２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２．４２ｍＬ）中で混合し、７０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をトルエン（８ｍＬ）に溶解し、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（３７．４４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、続いてトリ－ｎ－ブチルスズヒドリド（１．６６ｇ、１．５２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、シリカゲル上に置き、真空中で濃縮し、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２２％を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（９９ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－メトキシ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000253
Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン（９９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２ｍＬ、１４１．４８ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体として得た（３１ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４８：３－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）プロパンニトリル
Figure 2024507176000254
工程１：３－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパンニトリル
Figure 2024507176000255
メトキシシクロペンタン（２０ｍＬ）中（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－ビス（ｐ－アニシル）アミン（４０００．０ｍｇ、９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）の溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパンニトリル（１９５５．７８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７９９．６ｍｇ、２７．０１ｍｍｏｌ）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（６５５．６３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６５１８２３－５９－４）を窒素下で添加した。混合物を窒素で３回パージし、１２時間、９０℃で撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（３１００ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）プロパンニトリル
Figure 2024507176000256
トリフルオロ酢酸（２１ｍＬ）中３－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパンニトリル（２０００．０ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌し、真空中で濃縮した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６７４ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ４９：４－メトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000257
工程１：２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］エタノール
Figure 2024507176000258
２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］アセトアルデヒド（１．０７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ４０、工程２）を超脱水テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）にアルゴン下で溶解し、－７０℃まで冷却した。テトラヒドロフラン（２．６７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）中１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈを滴下した。添加後、反応混合物を０℃に温め、１時間撹拌し、酒石酸ナトリウムの飽和水溶液を添加することによってクエンチした。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～８０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（３４２ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－メトキシ－５－（２－メトキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000259
超脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］エタノール（３４２ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）の溶液を、超脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中水素化ナトリウム（３６．７５ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で滴下した。反応混合物を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１３０．４ｍｇ、５７．１９ｕＬ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～８０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２２５ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－メトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000260
超脱水ジクロロメタン（５ｍＬ）中４－メトキシ－５－（２－メトキシエチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（２２５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．４９ｇ、２．３６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で４０時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４８ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５０：５－（ジフルオロメトキシメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000261
工程１：［２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］メタノール
Figure 2024507176000262
テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（２．１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３９、工程１）の溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムの溶液（３．３８ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。１．５時間後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５２ｇ、１．６１ｍＬ、２０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間－７８℃で撹拌した後、０℃に加温した。１５分後、メタノール（２．８ｍＬ）、続いて水素化ホウ素ナトリウム（１５７．５１ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色アモルファスとして得た（１．４４ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（ジフルオロメトキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000263
ジクロロメタン（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）中［２－［ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］メタノール（８２５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無色溶液に、０℃で酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）および（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（６９８．９２ｍｇ、５３３．５３ｕＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（６９８．９２ｍｇ、５３３．５３ｕＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を３回添加した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（１０７．７ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（ジフルオロメトキシメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000264
超脱水ジクロロメタン（２ｍＬ）中５－（ジフルオロメトキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ビス［（２，４－ジメトキシフェニル）メチル］－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１０７．７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）の無色溶液に、トリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２ｍＬ、２５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。ピンク色溶液を５０℃で５０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３７％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５１：４－メトキシ－５－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000265
［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－ｎ１，ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－ｎ］フェニル－ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（８．２５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８７０９８７－６３－６）、続いて炭酸ナトリウム（１５４．４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（１５０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３６０８２－４５－８）、３－ブロモオキセタン（２０１．４２ｍｇ、１２２ｕＬ、１．４７ｍｍｏｌ）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（２４４．９８ｍｇ、３０３．９５ｕＬ、０．９８５ｍｍｏｌ）を反応バイアルに添加した。超脱水エチレングリコールジメチルエーテル（１１．８６ｍＬ）を添加し、反応混合物をアルゴンを２分間混合物を通してバブリングすることによって脱気した。最後に、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（８０７．７２ｕｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．００５当量）および４，４’－ビス（ｔｅｒｔ－ブチル）－２，２’－ビピリジン（９８６．６６ｕｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．００５当量）を添加し、反応物を再度５分間脱気した。バイアルを光反応器に入れ、４５０ｎｍで１４時間照射した（９００ｒｐｍで撹拌、ＬＥＤ１００％出力）。反応混合物をフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％、次いでメタノール／酢酸エチル０～１０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２８．８ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５２：４－メトキシ－５－［２－（オキセタン－３－イル）エチニル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000266
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中５－ヨード－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（３００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８９３２２－６６－７）および３－エチニルオキセタン（１１７．７４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８３．８８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６８．０５ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３６２．７９ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１５０ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５３：４－メトキシ－５－［２－（オキセタン－３－イル）エチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000267
メタノール（４ｍＬ）中４－メトキシ－５－［２－（オキセタン－３－イル）エチニル］ピリミジン－２－アミン（６０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５２）の溶液に、パラジウム活性炭（６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、１気圧の水素下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５４：５－（フルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000268
工程１：５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000269
アセトニトリル（１００ｍＬ）中（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アミン（７ｇ、４４．２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３６３１５－０１－２）の撹拌溶液に、アセトニトリル（１００ｍＬ）中Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０．３３ｇ、５７．４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。結果として生じた白色懸濁液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、ヘプタンで希釈し、真空中で濃縮した。沈殿物を濾別し、ヘプタンで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（９．２６ｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000270
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９ｍＬ）中５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（５１７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（２６５．０５ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を少しずつ（３×８８ｍｇ）添加した。撹拌を０℃で３０分間継続した。４－メトキシベンジルクロリド（７０６．ｍｇ、６０８．６２ｕＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で慎重にクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．１１ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－オール
Figure 2024507176000271
テトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）中５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無色溶液に、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（６９９．７１ｍｇ、８１３．６１ｕＬ、１．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。結果として生じた黄色溶液を、－７８℃で３０分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（１５６．０８ｍｇ、１６７．４７ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を－７８℃で１．５時間継続した。反応混合物を０℃に温め、酢酸（１２０．２７ｍｇ、１１４．６２ｕＬ、２ｍｍｏｌ）、続いて３５％過酸化水素（１４５．９８ｍｇ、１３１．５１ｕＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を０℃で１．５時間継続した。結果として生じたピンク色懸濁液を０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の粘稠な油状物として得た（１９４ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（フルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000272
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－オール（３００．０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２６．２５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、ガス発生が停止するまで（１５分）、５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、フルオロ（ヨード）メタン（２３３．２２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た（２５０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：５－（フルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000273
５－（フルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（２５０．０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．６１ｍＬ、３３．８２ｍｍｏｌ）に溶解し、５０℃で１５時間加熱した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（２００ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５５：５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000274
工程１：５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000275
アセトニトリル（５ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－オール（１３０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程３）の溶液に、５Ｍ水酸化カリウム溶液（１．２６ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、続いてアセトニトリル（１ｍＬ）中ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（１６８．７２ｍｇ、１１２．２６ｕＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。結果として生じた淡黄色二相混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５７ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000276
ジクロロメタン（１００ｕＬ）中５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（５６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（８３８．６２ｍｇ、５６３．２１ｕＬ、７．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４０時間、５０℃で６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２４ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５６：５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000277
工程１：５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000278
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－オール（２ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程３）、炭酸カリウム（１．８９ｇ、１３．５６ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－フルオロエタン（１．７６ｇ、１．０３ｍＬ、１３．５６ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。反応混合物をブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１．７９ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000279
ジクロロメタン（４ｍＬ）中５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１．７９ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２６．２３ｇ、１７．６２ｍＬ、２３０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３時間、室温で１５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（８８５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５７：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000280
工程１：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000281
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７５ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－オール（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程３）の溶液に、炭酸カリウム（８８．６８ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）および１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（１２３．１６ｍｇ、５６．５ｕＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（９２ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程１：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000282
ジクロロメタン（０．３４０ｍＬ）中５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（９２ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３４ｇ、８９７．９７ｕＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間および５０℃で４時間撹拌した。結果として生じた赤色溶液を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４１ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５８：４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000283
工程１：エチル２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシ－２，２－ジフルオロ－アセテート
Figure 2024507176000284
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－オール（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程３）、炭酸カリウム（９４６．６２ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）およびエチルブロモジフルオロアセテート（１．４２ｇ、９０３．７９ｕＬ、６．７８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０時間撹拌し、ブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（４４９ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシ－２，２－ジフルオロ－エタノール
Figure 2024507176000285
テトラヒドロフラン（１１ｍＬ）中エチル２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシ－２，２－ジフルオロ－アセテート（４４７ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液で慎重にクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（３７４ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000286
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシ－２，２－ジフルオロ－エタノール（３７２ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９１９．０９ｍｇ、１．２７ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）、ペルフルオロブタンスルホニルフルオリド（９１４．６１ｍｇ、５３１．７５ｕＬ、３．０３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４９８．０４ｍｇ、５０３．５７ｕＬ、３．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５６時間撹拌し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色ゴム状物として得た（１１０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000287
ジクロロメタン（４００ｕＬ）中４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン（１０９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４４ｇ、９６３．４７ｕＬ、１２．５９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１５時間、６０℃で４時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５３ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ５９：５－アリル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000288
１，４－ジオキサン（１２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（５０００ｍｇ、２１．４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程１）、アリルボロン酸ピナコールエステル（４３０７．８ｍｇ、２５．６４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８８５７．４７ｍｇ、６４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１７４３．２２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物を１２時間、１１０℃で撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体として得た（８３５ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６０：４，６－ジメトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000289
工程１：５－ヨード－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000290
アセトニトリル（２０ｍＬ）中２－アミノ－４，６－ジメトキシピリミジン（１．０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０２７２－０７－８）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．６ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で撹拌し、２００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１．４ｇ、収率７７％）。
工程２：４，６－ジメトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000291
アルゴン下、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中５－ヨード－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）、１－（トリメチルシリル）－１－プロピン（０．３２ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６７．７６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０５．５８ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の脱気混合物に、フッ化カリウム（１２４．０３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を８０℃で一晩アルゴン下で加熱し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回、ブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配クロロホルム／アセトニトリル０～１０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１２０ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６１：４，６－ジメトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000292
メタノール（２ｍＬ）中５－アリル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（１００．０ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５９）の溶液に、パラジウム活性炭（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、１気圧の水素下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６２：５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000293
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート
Figure 2024507176000294
５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（８．９ｇ、３８．０３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程１）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｇ、７．９７ｍＬ、４５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５℃まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（９．１３ｇ、９．７１ｍＬ、４１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、冷却浴を取り除き、混合物を室温で２．５時間撹拌した。４－ジメチルアミノピリジン（４６４．５６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間さらに撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（９．１３ｇ、９．７１ｍＬ、４１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（１４．８８ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－ビニル－ピリミジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024507176000295
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１．０２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４４０．４５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（４ｍＬ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９５．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７５．３３ｍｇ、６５４．７３ｕＬ、４．７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を２２時間、１００℃で撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（６００ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（２－ヒドロキシエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート
Figure 2024507176000296
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－ビニル－ピリミジン－２－イル）カルバメート（５９８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中０．５Ｍ ９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン溶液（５．０２ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。０℃まで冷却した後、水（５０８．５４ｍｇ、５０８．５４ｕＬ、２８．２２ｍｍｏｌ）、４Ｍ ＮａＯＨ溶液（３．９２ｍＬ、１５．６８ｍｍｏｌ）および過酸化水素（１．８３ｇ、１．６５ｍＬ、１８．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌し、水／チオ硫酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２１３ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート
Figure 2024507176000297
ジクロロメタン（６ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（２－ヒドロキシエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート（２１３ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１４９．１２ｍｇ、１２２．２３ｕＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃でさらに撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に慎重に注ぎ入れ、２０分間撹拌し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色半固体として得た（７８ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000298
ジクロロメタン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート（７６ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（２３０．０８ｍｇ、１５５．４６ｕＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間０℃で、室温で６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６３：５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000299
工程１：ジエチル２－（２，２－ジフルオロエチル）プロパンジオエート
Figure 2024507176000300
マロン酸ジエチル（７５．８３ｍＬ、４９９．４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）と合わせた。ナトリウムエトキシド（エタノール（１５０ｍＬ）およびナトリウム（１１．４８ｇ、４９９．４７ｍｍｏｌ）から調製）を室温で添加し、反応混合物を１５分間、室温で撹拌した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（７５．８３ｍＬ、４９９．４７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を１８時間、２０℃で撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を得た（１００．５ｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－４，６－ジオール
Figure 2024507176000301
エタノール（５ｍＬ）中ジエチル２－（２，２－ジフルオロエチル）プロパンジオエート（４６．７５ｇ、２０８．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、グアニジン塩酸塩（１９．９２ｇ、２０８．５２ｍｍｏｌ）、続いてナトリウムエトキシド（エタノールおよびナトリウム（１４．３８ｇ、６２５．５６ｍｍｏｌ）から調製）を添加した。結果として生じた橙色懸濁液を８０℃に加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を半分に濃縮し、５０ｍＬの水、続いて酢酸（４２．５７ｇ、７０８．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１０分間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。固体生成物を濾別し、水、エタノールおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで連続的に洗浄して、表題化合物を得た（２２．３ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000302
２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－４，６－ジオール（１３．２ｇ、６９．０６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（８０．４６ｍＬ、８６３．２４ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応混合物を１００℃に加熱し、１８時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、氷／飽和ＮａＨＣＯ３に慎重に注ぎ入れた。結果として生じた二相混合物を室温で５分間撹拌し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（７．３５ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000303
密閉チューブ中で、４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン（７．６ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムメチレート（メタノール（５０ｍＬ）中ナトリウム（７６６２．３３ｍｇ、３３３．２９ｍｍｏｌ）から調製）の混合物を７５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（６．６０４ｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６４：５－（３－フルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000304
工程１：ジエチル２－（３－フルオロプロピル）プロパンジオエート
Figure 2024507176000305
２５℃のアセトン（５０ｍＬ）中炭酸カリウム（７７１９．７７ｍｇ、５５．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、マロン酸ジエチル（２．０４ｍＬ、１３．４１ｍｍｏｌ）、続いて１－フルオロ－３－ヨード－プロパン（２１００．０ｍｇ、１１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で２４時間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２２００ｍｇ、収率８９％）。
工程２：２－アミノ－５－（３－フルオロプロピル）ピリミジン－４，６－ジオール
Figure 2024507176000306
メタノール（４０ｍＬ）中グアニジン塩酸塩（８５８．８３ｍｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタノール中５Ｍナトリウムメトキシド溶液（３．７６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）、続いてジエチル２－（３－フルオロプロピル）プロパンジオエート（１８００．０ｍｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を２５℃、窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水（８０ｍＬ）を残渣に添加した。撹拌後、生成物はほぼ溶解した。その後、得られた混合物を酢酸の滴下によって中和し、生成物を微細な固体の形態で直ちに定量的に沈殿させた。その後、この混合物を還流下で１０分間加熱し、次いで、２５℃まで冷却した。固体生成物を濾別し、水およびエタノールで洗浄した。生成物を高真空下、６０℃で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体として得た（７００ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４，６－ジクロロ－５－（３－フルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000307
塩化ホスホリル（５．０ｍＬ）中２－アミノ－５－（３－フルオロプロピル）ピリミジン－４，６－ジオール（３３０．０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７５ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、２５℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、ｐＨを１０％ ＮａＯＨ（水溶液、３５ｍＬ）を用いて７～８に調整した。次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（４００ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（３－フルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000308
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中４，６－ジクロロ－５－（３－フルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン（２００．０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、メタノール中５Ｍナトリウムメトキシド溶液（０．５４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を２０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を３０℃で３時間、６０℃で６時間および８０℃で１時間撹拌し、次いで、２５℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（１８０ｍｇ、収率９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６５：５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000309
工程１：ジエチル２－（３，３－ジフルオロプロピル）プロパンジオエート
Figure 2024507176000310
水素化ナトリウム（５３８．９２ｍｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を超脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に懸濁し、混合物を０℃まで冷却した。マロン酸ジエチル（１．９２ｇ、１．８３ｍＬ、１１．９９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を１０分間、０℃で撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中３，３－ジフルオロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート（３ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３２、工程１）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を５分間０℃で、２０時間６０℃で撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体として得た（２．１６ｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－アミノ－５－（３，３－ジフルオロプロピル）ピリミジン－４，６－ジオール
Figure 2024507176000311
ジエチル２－（３，３－ジフルオロプロピル）プロパンジオエート（１．９８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）と合わせて無色溶液を得た。グアニジン塩酸塩（７９３．９８ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、続いてエタノール中２１％ナトリウムエトキシド（８．０８ｇ、９．３１ｍＬ、２４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、橙色懸濁液を７５℃で４時間撹拌した。反応混合物を半分に濃縮し、５ｍＬの水、続いて酢酸（１．６９ｇ、１．６１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾別し、水、エタノールおよびヘプタンで連続的に洗浄して、４６０ｍｇの生成物を淡褐色固体として得た。濾液を酢酸エチルで洗浄し、半分に濃縮した。沈殿物を濾別し、水、エタノールおよびヘプタンで連続的に洗浄し、先に得られた固体と合わせ、高真空で乾燥させて、表題化合物を淡褐色固体として得た（５６８ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４，６－ジクロロ－５－（３，３－ジフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000312
２－アミノ－５－（３，３－ジフルオロプロピル）ピリミジン－４，６－ジオール（７４６ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（９．９ｇ、６．０２ｍＬ、６４．５４ｍｍｏｌ）に懸濁し、１００℃で４時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに希釈し、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、１０分間、室温で撹拌した。抽出後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（４３２ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000313
４，６－ジクロロ－５－（３，３－ジフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン（４３２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、超脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した。メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（１．９３ｇ、２．０４ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（３２８ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６６：５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000314
工程１：ジメチル２－（２，２－ジフルオロプロピル）プロパンジオエート
Figure 2024507176000315
アセトニルマロン酸ジメチル（４．０ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２４８８９－１５－４）およびジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１３．７１ｇ、８５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で７２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、氷／水にゆっくり注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を暗褐色油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロプロピル）ピリミジン－４，６－ジオール
Figure 2024507176000316
脱水１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中ジメチル２－（２，２－ジフルオロプロピル）プロパンジオエート（１．１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、グアニジン塩酸塩（０．５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の混合物を１１５℃で３０時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）を用いて研和した。沈殿物をフィルタにかけ、アセトニトリル（１０ｍＬ）で２回洗浄し、水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸を用いてｐＨ４～５に酸性化した。結果として生じた沈殿物をフィルタにかけ、真空中で乾燥させて、表題化合物を褐色固体として得た（１８０ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８２－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１８．８ Ｈｚ，３Ｈ）
工程３：４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000317
脱水クロロホルム（２０ｍＬ）中Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．３ｍＬ、１０７．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オキシ塩化リン（１１．９９ｍＬ、１２８．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロプロピル）ピリミジン－４，６－ジオール（２．２ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）および１２Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で希釈し、５０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８～９）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（８００ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000318
ナトリウム（１５６．７２ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を脱水メタノール（３０ｍＬ）に溶解し、４，６－ジクロロ－５－（２，２－ジフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン（７５０．０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で１５時間撹拌し、次いで、トルエン（４０ｍＬ）で希釈し、１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色半固体として得た（２５０ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６７：４，６－ジメトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000319
工程１：ジエチル２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）プロパンジオエート
Figure 2024507176000320
マロン酸ジエチル（６５０．７５ｍｇ、６１９．７７ｕＬ、４．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）と合わせた。エタノール中２１％ナトリウムエトキシド（１．３２ｇ、１．５２ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中トリフルオロメタンスルホン酸３，３，３－トリフルオロプロピルエステル（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分以内にゆっくり添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色液体として得た（６４５ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－アミノ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－４，６－ジオール
Figure 2024507176000321
ジエチル２－（３，３，３－トリフルオロプロピル）プロパンジオエート（１．０５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）と合わせて無色溶液を得た。エタノール中グアニジン塩酸塩（３９１．４９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および２１％ナトリウムエトキシド（３．９８ｇ、４．５９ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。橙色懸濁液を７５℃で４時間撹拌し、半分に濃縮した。５ｍＬの水、続いて酢酸（８３９．２ｍｇ、８００ｕＬ、１３．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却した。沈殿物を濾別し、水、エタノールおよびヘプタンで洗浄し、次いで、高真空で乾燥させて、表題化合物をオフホワイト固体として得た（３８６ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４，６－ジクロロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000322
２－アミノ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－４，６－ジオール（３８６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３．２９ｇ、２ｍＬ、２１．４６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃で７時間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、１０分間、室温で撹拌した。抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（２５０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４，６－ジメトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000323
４，６－ジクロロ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（１．０４ｇ、１．１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１５５ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６８：４，６－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000324
工程１：（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）メタノール
Figure 2024507176000325
メタノール（１ｍＬ）中（２－アミノ－４，６－ジクロロ－ピリミジン－５－イル）メタノール（６１３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８５０５５４－８１－３）の懸濁液を０℃まで冷却した。メタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド溶液（１８．９６ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を、この温度で添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。メタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（１２．６４ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で４時間継続した。メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（２．７３ｇ、２．８９ｍＬ、１２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ入れ、ジクロロメタン／メタノール９：１で４回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン３０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２９５ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４，６－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000326
テトラヒドロフラン（２１００ｕＬ）中（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）メタノール（８３．１ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１３１．７２ｍｇ、５８．０３ｕＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３３．７５ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を分けて添加した。混合物を２３℃で４８時間撹拌した。ヨードメタン（１３１．７２ｍｇ、５８．０３ｕＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２３℃で７．５時間撹拌し、ブラインでクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４０．３ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ６９：４，６－ジメトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000327
工程１：２－アミノ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－４，６－ジオール
Figure 2024507176000328
１，３－ジエチル２－（２－メトキシエチル）プロパンジオエート（６ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６３３５－０２－０）をエタノール（６０ｍＬ）と合わせて、無色溶液を得た。エタノール中グアニジン塩酸塩（２．６３ｇ、２７．４９ｍｍｏｌ）および２１％ナトリウムエトキシド（２６．７３ｇ、３０．７９ｍＬ、８２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、橙色懸濁液を７５℃で５時間撹拌し、半分に濃縮した。２５ｍＬの水、続いて酢酸（５．６１ｇ、５．３５ｍＬ、９３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空中で濃縮し、トルエンで希釈し、沈殿が生じるまで真空中で濃縮した。固体を濾別し、トルエンで洗浄して、表題化合物を褐色固体として得た（２．３８ｇ、収率３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４，６－ジクロロ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000329
２－アミノ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－４，６－ジオール（１．６ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）を撹拌オキシ塩化リン（１４．８１ｇ、９ｍＬ、９６．５６ｍｍｏｌ）に慎重に添加した。混合物を４時間、１００℃で撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンで希釈し、氷冷ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、１０分間、室温で撹拌した。抽出後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色半固体として得た（２６７ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４，６－ジメトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000330
４，６－ジクロロ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－アミン（３５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）と合わせて、淡黄色溶液を得た。メタノール中２５％ナトリウムメトキシド（１．７ｇ、１．８ｍＬ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２２３ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７０：２－（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）アセトニトリル
Figure 2024507176000331
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５－イソオキサゾール－４－イル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）カルバメート
Figure 2024507176000332
丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ６２、工程１）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソオキサゾール（５８３．７８ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（３６ｍＬ）、水（６ｍＬ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９０．３７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）を順次添加した（各添加後、真空／アルゴン）。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９０．３７ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を再度添加した。反応混合物を１００℃で一晩撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで４回抽出した。有機層をＡｇｉｌｅｎｔ Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔカラムに通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（１３０ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３．１［Ｍ＋Ｈ－ＢＯＣ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（シアノメチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート
Figure 2024507176000333
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５－イソオキサゾール－４－イル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）および１Ｍフッ化カリウム水溶液（８７７．０７ｕＬ、０．８７７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（６９ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）アセトニトリル
Figure 2024507176000334
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（シアノメチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］カルバメート（６９ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（５９７．８４ｍｇ、４９８．２ｕＬ、１．９９ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液および水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７１：３－（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）プロパンニトリル
Figure 2024507176000335
工程１：３－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパンニトリル
Figure 2024507176000336
メトキシシクロペンタン（７５．０ｍＬ）中５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（５０００．０ｍｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程２）の溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロパンニトリル（２２８９．９５ｍｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０３０３．１５ｍｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）およびｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（７６７．６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６５１８２３－５９－４）を窒素下で添加した。混合物を窒素で３回パージし、９０℃、１２時間窒素下で撹拌し、ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２．９ｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）プロパンニトリル
Figure 2024507176000337
トリフルオロ酢酸（２３ｍＬ）中３－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパンニトリル（２３００．０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で４８時間撹拌し、氷／飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１０００ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７２：５－シクロプロピル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000338
５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（５７０．０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程１）、シクロプロピルボロン酸（２．０９ｇ、２４．３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三塩基性（２．０２ｍＬ、２４．３５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解した。フラスコを排気し、アルゴンで充填し直し、次いで、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ３（１７７．６１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６５１８２３－５９－４）およびＸ－Ｐｈｏｓ（１１６．１ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、アルゴンで充填し直し、１００℃で１５時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（２０８ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７３：５－ブロモ－４－メトキシ－６－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000339
テトラヒドロフラン（２．２１ｍＬ）中水素化ナトリウム（２５．１６ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－メトキシエタノール（３８．２９ｍｇ、３９．６８ｕＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間、室温で撹拌した。この混合物に（５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（１００ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１４、工程１）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、酢酸（３０ｕＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色固体として得た（１１８ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７４：５－ブロモ－４－（シクロプロポキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000340
表題化合物を、中間体Ｂ７３と同様に、アルコールとしてシクロプロパノールを使用して、（５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（中間体Ｂ１４、工程１）から調製した。無色固体。
中間体Ｂ７５：４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000341
工程１：４－ベンジルオキシ－６－クロロ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000342
脱水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中ベンジルアルコール（０．６１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６６．８２ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。４，６－ジクロロ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン（５００．０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３９９０６－０４－２）を添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩化アンモニウム水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（５１０ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－ベンジルオキシ－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000343
１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中４－ベンジルオキシ－６－クロロ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン（３．１ｇ、１２．４１ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴で１０℃まで冷却し、１Ｍナトリウムメトキシド溶液（２６．０７ｍＬ、２６．０７ｍｍｏｌ）を温度を維持しながら滴下した。次いで、反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２４５ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－アミノ－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－４－オール
Figure 2024507176000344
脱水メタノール（５０ｍＬ）中４－ベンジルオキシ－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン（２４５．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム活性炭（２００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、１気圧の水素下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけて、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１５０ｍｇ、収率６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）
工程４：４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000345
アセトニトリル（８．８ｍＬ）中２－アミノ－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－４－オール（０．１５ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５Ｍ水酸化カリウム（３．８７ｍＬ、１９．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いてアセトニトリル（１．５ｍＬ）中ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（０．５２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を１５時間にわたって室温に温め、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を橙色固体として得た（１５０ｍｇ、収率４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７６：５－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000346
アセトニトリル（４５ｍＬ）中（４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（８５０ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３０６８７－２５－１）の撹拌懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．０１ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回およびブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．３１ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７７：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000347
工程１：５－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000348
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中（５－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（７０４ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ７６）の溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（３６１．４５ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。４－メトキシベンジルクロリド（９６２．７８ｍｇ、８２９．９８ｕＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液で慎重にクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の粘稠な油状物として得た（７０２ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000349
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中５－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１６０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の無色溶液を－７２℃まで冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（２３４．５７ｍｇ、２７２．７６ｕＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）を滴下した。結果として生じた淡黄色溶液を、－７２℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３００μＬ）中ホウ酸トリメチル（５９．９ｍｇ、６４．２７ｕＬ、０．５７１ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を－７２℃で１５分間継続した。反応混合物を０℃に温めた。酢酸（４０．３２ｍｇ、３８．４３ｕＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）、続いて過酸化水素（４８．９４ｍｇ、４４．０９ｕＬ、０．５０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、室温に温め、８０分間撹拌した。Ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１３２．８２ｍｇ、１７５．６９ｕＬ、１．０１ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチルエステル（８０．６８ｍｇ、５０．１７ｕＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌を室温で５分間継続した。炭酸セシウム（３３４．８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸２，２－ジフルオロエチルエステル（８０．６８ｍｇ、５０．１７ｕＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ゴム状物として得た（９４ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000350
ジクロロメタン（３００ｕＬ）中５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（９２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸（１．３７ｇ、９２１．３ｕＬ、１１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４１ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７８：４－クロロ－５，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000351
メタノール（２．５ｍＬ）中（４，６－ジクロロ－５－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（１００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１３４２８－２５－６）およびナトリウムメチレート（２７．８６ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃で１７時間、８０℃で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３０ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ７９：４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000352
工程１：エチル２－（２，２－ジフルオロエトキシ）アセテート
Figure 2024507176000353
硫酸（１０．０ｍＬ、１８３．５２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解した。２－（２，２－ジフルオロエトキシ）酢酸（１０．０ｇ、７１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流で３時間撹拌し、水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で１回、ブラインで４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空なしで慎重に蒸発させて、表題化合物を淡褐色液体として得た（９．３ｇ、収率６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝５．８８（ｔｔ，Ｊ＝４．１，５５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，３Ｈ）
工程２：エチル（Ｚ）－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート
Figure 2024507176000354
エチル２－（２，２－ジフルオロエトキシ）アセテート（４．８ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（３５．０ｍＬ、１６９．５ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２０時間加熱し、真空中で濃縮して、表題化合物を暗褐色油状物として得た（５．２５ｇ、収率５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｔｔ，Ｊ＝４．１，５５．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ），２．５１（ｓ，０Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）
工程３：２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン
Figure 2024507176000355
Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（６０ｍＬ）中エチル（Ｚ）－２－（２，２－ジフルオロエトキシ）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エノエート（５．２５ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸グアニジン（８．４７ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．５ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で２４時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９５０ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000356
オキシ塩化リン（２９．２６ｍＬ、３１３．９１ｍｍｏｌ）中２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１Ｈ－ピリミジン－６－オン（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間加熱還流した。その後、反応混合物を蒸発乾固し、水（１０ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、水酸化アンモニウムの６％水溶液（１０ｍＬ）を添加した。結果として生じた沈殿物を濾別した。濾液をブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た（２．５ｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１４．７ Ｈｚ，２Ｈ）
中間体Ｂ８０：４－エチル－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000357
工程１：４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000358
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中４－クロロ－６－エチル－ピリミジン－２－アミン（１０００．０ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５７６４－６７－８）の溶液に、５Ｍナトリウムメトキシド溶液（３．１７ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（９４０ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－ブロモ－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000359
アセトニトリル（１０ｍＬ）中４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（８９０．０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１２４０．９１ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１１００ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－エチル－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000360
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．４００ｍＬ）中５－ブロモ－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１００．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（２１６．３６ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１７８．６５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３５．１９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル１／１）によって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（４０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８１：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000361
工程１：５－ブロモ－４－エチル－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000362
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中４－メトキシベンジルクロリド（４．０５ｍＬ、２９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１７０６．３１ｍｇ、４２．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、５－ブロモ－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（３３００．０ｍｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ８０、工程２）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５５００ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－５－オール
Figure 2024507176000363
２５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中５－ブロモ－４－エチル－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（２０００．０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（２．２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中ホウ酸トリメチル（１３１９．７３ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。混合物を０℃に加温し、過酸化水素（９５９９．８２ｍｇ、８４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、０．１Ｎ 亜硫酸ナトリウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３００ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－エチル－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000364
アセトニトリル（５ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－５－オール（４００．０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７７．３９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２５０．９８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（４００ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000365
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）中５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－エチル－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（４００．０ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１２時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、フィルタにかけ、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９７ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８２：５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000366
工程１：エチル２－アセチル－４，４－ジフルオロ－ブタノエート
Figure 2024507176000367
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中アセト酢酸エチル（１．９６ｍＬ、１５．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（７３７．６７ｍｇ、１８．４４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．６２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃、窒素下で１６時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色半固体として得た（５ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１９４．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メチル－ピリミジン－４－オール
Figure 2024507176000368
メタノール（５０ｍＬ）中エチル２－アセチル－４，４－ジフルオロ－ブタノエート（２３００．０ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５Ｍナトリウムメトキシド溶液（３．２７ｍＬ、１６．３５ｍｍｏｌ）、続いてグアニジン塩酸塩（７４６．８ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を２５℃、窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を４０℃に加熱し、４時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）の添加によってクエンチした。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて７に調整した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配メタノール／酢酸エチル０～８％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000369
アセトニトリル（３ｍＬ）中２－アミノ－５－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メチル－ピリミジン－４－オール（２３０．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（０．６８ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル１／１＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000370
テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メチル－ピリミジン－２－アミン（８０．０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、５Ｍナトリウムメトキシド溶液（０．１ｍＬ、０．５２０ｍｍｏｌ）を２０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を３時間、２０℃で撹拌した。５Ｍナトリウムメトキシド溶液（０．０２ｍＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）を３回添加した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル１／１＋０．１％トリエチルアミン）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８０ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８３：４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000371
工程１：エチル２－（シクロプロパンカルボニル）－４，４－ジフルオロ－ブタノエート
Figure 2024507176000372
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中メチル３－シクロプロピル－３－オキソプロパノエート（２．０ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６７５．３４ｍｇ、１６．８８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３．３１ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を２０℃、窒素下で１６時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た（２．９ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－アミノ－６－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－オール
Figure 2024507176000373
メタノール（８０ｍＬ）中メチル２－（シクロプロパンカルボニル）－４，４－ジフルオロ－ブタノエート（３．１ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５Ｍナトリウムメトキシド溶液（６．９２ｍＬ、３４．５８ｍｍｏｌ）、続いてグアニジン塩酸塩（１．５８ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）を２５℃、窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を４０℃に加熱し、１２時間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）の添加によってクエンチした。ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ３を用いて７に調整した。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配メタノール／酢酸エチル０～１％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５３０ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－クロロ－６－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000374
アセトニトリル（１０ｍＬ）中２－アミノ－６－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－４－オール（２１０．０ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（０．２７ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で２０時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３３．７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000375
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中４－クロロ－６－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエチル）ピリミジン－２－アミン（４７．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、５Ｍナトリウムメトキシド溶液（０．０５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）を２０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を５時間、２０℃で撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル３／１）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１９ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８４：５－ブロモ－４－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000376
工程１：２－アミノ－６－（シクロプロピルメチル）ピリミジン－４－オール
Figure 2024507176000377
エチル４－シクロプロピル－３－オキソブタノエート（８９０．８７ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を超脱水エタノール（１０ｍＬ）に溶解し、グアニジン塩酸塩（５００ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（５．０９ｇ、５．８５ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間、７５℃で撹拌した。４Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を淡褐色固体（８６４．６ｍｇ、収率１００％）として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－クロロ－６－（シクロプロピルメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000378
２－アミノ－６－（シクロプロピルメチル）ピリミジン－４－オール（２．２２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をニート（ｎｅａｔ）オキシ塩化リン（７．９ｇ、４．８ｍＬ、５１．５ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに注ぎ入れた。混合物を室温で１０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６６７．６ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000379
メタノール（１６．０３ｍＬ）中４－クロロ－６－（シクロプロピルメチル）ピリミジン－２－アミン（６３９．２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２２０．１８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（６００．４ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－ブロモ－４－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000380
酢酸エチル（３ｍＬ）中４－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１０４ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１０３．２８ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１２４．２ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８５：５－ブロモ－４－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000381
工程１：２－アミノ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－４－オール
Figure 2024507176000382
グアニジン塩酸塩（１．３３ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を超脱水エタノール（２６．６ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（１３．５３ｇ、１５．５９ｍＬ、４１．７７ｍｍｏｌ）およびメチル４－メトキシアセトアセテート（２．０３ｇ、１．８ｍＬ、１３．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間、８０℃で撹拌した。４Ｎ ＨＣｌ（１０．５ｍＬ）を添加し、室温で２０分間撹拌した後、真空中で濃縮して、表題化合物を暗赤色固体として得（２．７８ｇ、収率５１％）、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000383
２－アミノ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－４－オール（２．２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を、ニートオキシ塩化リン（７．２７ｇ、４．４２ｍＬ、４７．４４ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルに注ぎ入れた。混合物を室温で１０分間撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５９０．５ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000384
メタノール（１５．２８ｍＬ）中４－クロロ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－アミン（５７６．１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（２０９．９２ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＳＦＣによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た（２４７ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－ブロモ－４－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000385
酢酸エチル（５．８５ｍＬ）中４－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－アミン（１９１．６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２０１．５７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を２３℃で２時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色粉末として得た（２５４．５ｍｇ、収率８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８６：５－ブロモ－４－メトキシ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000386
工程１：４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000387
１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中２－アミノ－４－クロロ－６－メトキシピリミジン（５．０ｇ、３１．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５７３４－６４－５）の溶液に、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（９．８７ｇ、４７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．６３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４．９８ｇ、４７ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（４ｇ、収率５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．２８（ｍ，２Ｈ）
工程２：４－メトキシ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000388
メタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中４－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（２．１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持白金（５００ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素でパージし、１気圧の水素下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．８ｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－ブロモ－４－メトキシ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000389
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中４－メトキシ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリミジン－２－アミン（１．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．１１ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水で２回およびブラインで１回洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（９００ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８７：４，６－ジメトキシ－５－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000390
工程１：４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000391
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－オール（４１０ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程３）、３－（ブロモメチル）オキセタン（４５１．４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１３．１７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（４４４ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：４，６－ジメトキシ－５－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000392
４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリミジン－２－アミン（３４９ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）に溶解した。炭素担持水酸化パラジウム（１０１．７８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。反応混合物をパージし、水素で充填し直し、次いで、１気圧の水素下で５日間撹拌した（４日後、炭素担持水酸化パラジウム（１０１．７８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を再度添加した）。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色半固体として得た（１５３ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８８：５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000393
工程１：５－アリル－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000394
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中５－アリル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（１．８ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５９）の溶液に、水素化ナトリウム（１．４８ｇ、３６．８８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素下で添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、４－メトキシベンジルクロリド（２．５ｍＬ、１８．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインおよび塩化アンモニウムの飽和溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル３０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３．３ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパン－１，２－ジオール
Figure 2024507176000395
ＴＨＦ（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中５－アリル－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（３．３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（１．７８ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）、次いで四酸化オスミウム（３８５．２７ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。５０ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）水溶液を混合物に添加した。数分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（１．５ｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000396
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．８４ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中３－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］プロパン－１，２－ジオール（６００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を０～１０℃、窒素下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル１０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色ワックス状固体として得た（６０５ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000397
トリフルオロ酢酸（１２．８６ｍＬ、１７３．１ｍｍｏｌ）中５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（９００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を２時間、６０℃で撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル３０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ８９：２－（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）オキシアセトニトリル
Figure 2024507176000398
工程１：２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシアセトニトリル
Figure 2024507176000399
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－オール（１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５４、工程３）、ヨードアセトニトリル（１．２２ｇ、５２９．２５ｕＬ、７．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８５５ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）オキシアセトニトリル
Figure 2024507176000400
ジクロロメタン（６ｍＬ）中２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシアセトニトリル（８５５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（６．４９ｇ、４．３９ｍＬ、５６．９４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３９％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（４０６ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９０：４－メトキシ－５－（２，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000401
工程１：１－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，２，３，３－テトラフルオロ－プロパン－１－オン
Figure 2024507176000402
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中エチル２，２，３，３－テトラフルオロプロパノエート（４９３６．８３ｍｇ、２８．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液（４．９２ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１．１５時間撹拌した。５－ブロモ－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（４２００．０ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程１）を反応物に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３４００ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：１－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，２，３，３－テトラフルオロ－プロパン－１－オール
Figure 2024507176000403
メタノール（４０ｍＬ）中１－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，２，３，３－テトラフルオロ－プロパン－１－オン（２２５０．０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（８６２．４７ｍｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（２２５９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，３，３－トリフルオロ－プロパ－２－エン－１－オール
Figure 2024507176000404
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中１－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，２，３，３－テトラフルオロ－プロパン－１－オール（２２００．０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液（１７．７６ｍＬ、３５．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１２００ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：５－（１－クロロ－２，３，３－トリフルオロ－アリル）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000405
塩化チオニル（５．０ｍＬ）中１－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］－２，３，３－トリフルオロ－プロパ－２－エン－１－オール（４５０．０ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物をオフホワイト固体として得（４５０ｍｇ、収率９６％）、これを次の工程で直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（２，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000406
５－（１－クロロ－２，３，３－トリフルオロ－アリル）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（４５０．０ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。パラジウム活性炭（４５０ｍｇ）を窒素下で添加した。反応混合物をパージし、水素で３回充填し直し、次いで、１気圧の水素下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た（２３０ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：４－メトキシ－５－（２，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000407
トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（２，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－アミン（２３０．０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（溶離液：酢酸エチル／石油エーテル１／１）によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（６５ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９１：５－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000408
工程１：メチル２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－カルボキシレート
Figure 2024507176000409
Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（６ｍＬ）中２－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－４－カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１２７８６１－３０－７）、ビス－（４－メトキシベンジル）－アミン（４１９．１５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびｎ－エチルジイソプロピルアミン（３９０．５６ｍｇ、５１６．６２ｕＬ、２．９６ｍｍｏｌ）の無色溶液を８０℃に加熱し、２２時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、ブラインで２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５４ｍｇ、収率７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－カルボン酸
Figure 2024507176000410
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中メチル２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－カルボキシレート（４５３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（１０９．９８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色ゴム状物として得た（４３５ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－Ｎ，６－ジメトキシ－Ｎ－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
Figure 2024507176000411
ジクロロメタン（８ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－カルボン酸（４３３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ｎ，ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２３．７９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および４－メチルモルホリン（１２７．０６ｍｇ、１３８．１１ｕＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２３８．４１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色ゴム状物として得た（４３３ｍｇ、収率９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：１－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル］エタノン
Figure 2024507176000412
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－Ｎ，６－ジメトキシ－Ｎ－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド（４３１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ジエチルエーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロミド溶液（４０７．６６ｍｇ、４７６．２４ｕＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液で慎重にクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色ゴム状物として得た（３８１ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000413
トルエン（３ｍＬ）中１－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル］エタノン（２９８ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中Ｄｅｏｘｏ－ｆｌｕｏｒ（登録商標）、２．７Ｍ（５０重量％）溶液（３．２４ｇ、２．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、４．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の粘稠な油状物として得た（１６６ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000414
ジクロロメタン（１００ｕＬ）中４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２ｇ、８０４ｕＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、２０時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：５－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000415
アセトニトリル（２ｍＬ）中［４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン（３３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ブロモスクシンイミド（２９．８ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３４ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９２：５－ブロモ－４－（フルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000416
工程１：４－（フルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000417
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４．４８ｍＬ）中２－アミノ－６－メトキシ－ピリミジン－４－オール（４００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５９０８１－２８－６）の溶液に、炭酸カリウム（３７２．１４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、次いで、フルオロ（ヨード）メタン（４３０．６２ｍｇ、１８１．７ｕＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉チューブ中、室温で４５分間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（９２．９ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－ブロモ－４－（フルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000418
アセトニトリル（１．５４ｍＬ）中４－（フルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（４０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）に、ｎ－ブロモスクシンイミド（５３．４５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で１回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２７ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９３：５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000419
工程１：［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル］メタノール
Figure 2024507176000420
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中メチル２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ９１、工程１）の溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（１．５１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液で慎重にクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２５７ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－カルボアルデヒド
Figure 2024507176000421
ジクロロメタン（３ｍＬ）中［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル］メタノール（１２５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。デスマーチンペルヨージナン（１６０．８８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色ゴム状物として得た（１００ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000422
ジクロロメタン（１ｍＬ）中４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（９８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。トルエン中Ｄｅｏｘｏ－ｆｌｕｏｒ（登録商標）、２．７Ｍ（５０重量％）溶液（１６２．７４ｍｇ、１３５．６１ｕＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ゴム状物として得た（８３ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000423
ジクロロメタン（１００ｕＬ）中４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（８２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３５ｇ、９０６．３１ｕＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、２０時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（６７５．１８ｍｇ、４５３．１４ｕＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で５時間継続した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３６ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000424
アセトニトリル（２ｍＬ）中４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（３５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ブロモスクシンイミド（３４．４９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３８ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９４：２－（２－アミノ－５－ブロモ－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル）アセトニトリル
Figure 2024507176000425
工程１：４－（クロロメチル）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000426
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル］メタノール（１２５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、中間体Ｂ９３、工程１）の撹拌溶液に、塩化チオニル（７５．２１ｍｇ、４５．８６ｕＬ、０．６３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１３１ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル］アセトニトリル
Figure 2024507176000427
ジクロロメタン（７００ｕＬ）中４－（クロロメチル）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（１０．２３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、続いてシアン化ナトリウムの水溶液（１３０ｕＬ）（１９．０４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。シアン化ナトリウム（１９．０４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１７時間継続した。シアン化ナトリウム（１９．０４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を再度添加し、撹拌を室温で２０時間継続した。シアン化ナトリウム（１９．０４ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を再度添加し、撹拌を室温で３時間継続した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ゴム状物として得た（７７ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－（２－アミノ－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル）アセトニトリル
Figure 2024507176000428
ジクロロメタン（１００ｕＬ）中２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル］アセトニトリル（７１ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２ｇ、８０６．０１ｕＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、２５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸（６７５．１８ｍｇ、４５３．１４ｕＬ）を添加し、撹拌を６０℃で５時間継続した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色固体として得た（２２ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（２－アミノ－５－ブロモ－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル）アセトニトリル
Figure 2024507176000429
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中２－（２－アミノ－６－メトキシ－ピリミジン－４－イル）アセトニトリル（２１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ－ブロモスクシンイミド（２３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２９ｍｇ、収率９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９５：２－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）オキシアセトニトリル
Figure 2024507176000430
工程１：２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシアセトニトリル
Figure 2024507176000431
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－オール（５００．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３、工程３）およびブロモアセトニトリル（３１４．４７ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（５４３．５２ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を橙色油状物として得た（３７２ｍｇ、収率６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：２－（２－アミノ－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル）オキシアセトニトリル
Figure 2024507176000432
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）中２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－メトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシアセトニトリル（３７０．０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を氷／水に注ぎ入れた。ｐＨをＮａＨＣＯ３を用いて７に調整した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト粉末として得た（１２９ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９６：５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－６－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000433
工程１：４－クロロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000434
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中２－アミノ－４－クロロ－６－メトキシピリミジン（５００．０ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５７３４－６４－５）の溶液に、水素化ナトリウム（５０１．３５ｍｇ、１２．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間、窒素下で撹拌した。次いで、４－メトキシベンジルクロリド（９７７．８２ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で滴下した。混合物を１５℃に加温し、２時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液をゆっくり注ぎ入れ、１０分間、０℃で撹拌し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１１００ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000435
アセトニトリル（２０ｍＬ）中４－クロロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（１０００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５３４．１１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～１０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２００ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－５－オール
Figure 2024507176000436
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中５－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（７００．０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（０．７６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加した。混合物を－７０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ホウ酸トリメチル（０．２５ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を－７０℃で添加し、混合物を－７０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に加温し、酢酸（０．２５ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）および過酸化水素（０．４５ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１０℃に加温し、１６時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（６０ｍＬ）の０．１Ｍ溶液でクエンチし、２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（３５０ｍｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000437
アセトニトリル（２０ｍＬ）中２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジン－５－オール（４００．０ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化カリウムの水溶液（４．８ｍＬ）（５３９．６９ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を３０℃、続いてジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（１５４０．９２ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２８０ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000438
Ｎ－メチル－２－ピロリジノン（６ｍＬ）中４－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリミジン－２－アミン（２８０．０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタンチオレート（１２６．１９ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２３０ｍｇ、収率８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－６－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000439
トリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）中５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチルスルファニル－ピリミジン－２－アミン（１８０．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（７０ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
中間体Ｂ９７：４，６－ジメトキシ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000440
工程１：ジエチル２－（２－メチルスルホニルエチル）プロパンジオエート
Figure 2024507176000441
エタノール（３０ｍＬ）に水素化ナトリウム（１２４．８７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、メチルビニルスルホン（３．３１ｇ、３１．２２ｍｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（４．７４ｍＬ、３１．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１５．５時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル４０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色油状物として得た（２．３ｇ、収率２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝４．１５（ｄｑ，Ｊ＝３．２，７．２ Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，６Ｈ）
工程２：２－アミノ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－４，６－ジオール
Figure 2024507176000442
ナトリウム（３６２．７４ｍｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）を、メカニカルスターラーで激しく撹拌しながら、アルゴン下で無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した。グアニジン塩酸塩（５９１．８８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を激しい撹拌の下、続いてジエチル２－（２－メチルスルホニルエチル）プロパンジオエート（１．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間さらに激しく撹拌した。無水エタノール（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間還流した。その後、エタノールを蒸発させ、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。撹拌後、生成物（ナトリウム塩の形態）はほとんど溶解した。その後、得られた混合物を酢酸（５０ｍＬ）の滴下によって中和し、所望の生成物を微細な固体の形態で直ちに定量的に沈殿させた。その後、この混合物を還流下で１０分間加熱し、次いで、実験室温度まで冷却した。この加熱および冷却を２回繰り返して、良好に濾過可能な固体生成物を得た。固体生成物を濾別し、水（１００ｍＬ）で２回、エタノール（１００ｍＬ）で２回、アセトン（１００ｍＬ）で２回洗浄した。生成物をトルエンに懸濁し、高真空下６０℃で（２回）濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た（４００ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４，６－ジクロロ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000443
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中２－アミノ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－４，６－ジオール（３００．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を暗褐色粉末として得た（３４７ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：４，６－ジメトキシ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－２－アミン
Figure 2024507176000444
メタノール（４０ｍＬ）中水素化ナトリウム（６６６．３２ｍｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃まで窒素下で冷却した。混合物を１５分間、０℃で撹拌した。次いで、４，６－ジクロロ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－２－アミン（４５０．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル３０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、収率４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例
実施例１：６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000445
ジクロロメタン（５００ｕＬ）中［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン（２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（３５．２３ｍｇ、４６．５４ｕＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（５０．１１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。結果として生じた黄色懸濁液を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色ゴム状物として得た（９ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例２～２３を、実施例１と同様に、示されるスルホニルクロリド中間体Ａおよびアミン中間体Ｂをカップリングすることによって調製した。
Figure 2024507176000446
Figure 2024507176000447

Figure 2024507176000448
実施例２４：６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000449
６－クロロベンゾチオフェン－３－スルホニルクロリド（８５．６４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、中間体Ａ３）に、［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン（３０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３）、続いて超脱水ピリジン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た（２８ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例２５～２７を、実施例２４と同様に、示されるスルホニルクロリド中間体Ａおよびアミン中間体Ｂをカップリングすることによって調製した。
Figure 2024507176000450
実施例２８：６－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000451
６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（４４．９７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）、（５－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）アミン（１５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１１）および４－ジメチルアミノピリジン（１．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をフラスコにアルゴン下で導入した。超脱水ピリジン（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２０℃で３０分間および１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た（５ｍｇ、収率１３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９：６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000452
表題化合物を、実施例２８と同様に、中間体Ａ１および中間体Ｂ８からオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０：６－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000453
工程１：６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000454
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ４および（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アミン（ＣＡＳ：３６３１５－０１－２）からオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000455
表題化合物を、中間体Ｂ１２と同様に、臭素化剤としてＮ－ブロモスクシンイミドを使用して、６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミドから調製した。白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１：Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000456
工程１：６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000457
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ５および（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）アミン（ＣＡＳ：３６３１５－０１－２）からオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000458
表題化合物を、中間体Ｂ１２と同様に、臭素化剤としてＮ－ブロモスクシンイミドを使用して、６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミドから調製した。白色固体。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２：６－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000459
マイクロ波管に、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．２０９ｍＬ）中Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、実施例１２）の溶液を装入した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．３２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５．２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを１分間混合物を通してバブリングした。チューブを密封し、マイクロ波オーブン中１５分間、１６０℃で反応させた。反応混合物を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製して、表題化合物を白色固体として得た（４ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例３３～１３４を、実施例１と同様に、示されるスルホニルクロリド中間体Ａおよびアミン中間体Ｂをカップリングすることによって調製した。
Figure 2024507176000460
Figure 2024507176000461

Figure 2024507176000462

Figure 2024507176000463

Figure 2024507176000464

Figure 2024507176000465

Figure 2024507176000466

Figure 2024507176000467

Figure 2024507176000468

Figure 2024507176000469

Figure 2024507176000470

Figure 2024507176000471

Figure 2024507176000472
以下の実施例１３５～１７１を、実施例２４と同様に、示されるスルホニルクロリド中間体Ａおよびアミン中間体Ｂをカップリングすることによって調製した。
Figure 2024507176000473
Figure 2024507176000474

Figure 2024507176000475

Figure 2024507176000476

Figure 2024507176000477
実施例１７２：６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000478
１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン（１．０９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５５）およびｎ－エチルジイソプロピルアミン（８７７．４８ｍｇ、１．１６ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に加熱し、２０分間撹拌した。６－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルクロリド（１．６６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ、中間体Ａ４）を１０回に分けて４５分間にわたって添加した。撹拌を７０℃で３０分間継続した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２６０ｍｇの固体を得た。この生成物をＣ１８ ＲｅｄｉＳｅｐＲｆ Ｇｏｌｄカラム（３０ｇ、水中１０％～７０％ＭｅＣＮ）のフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製して、表題化合物を白色固体として得た（１２２ｍｇ、収率５．７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例１７３～２１２を、実施例１７２と同様に、示されるスルホニルクロリド中間体Ａおよびアミン中間体Ｂをカップリングすることによって調製した。
Figure 2024507176000479
Figure 2024507176000480

Figure 2024507176000481

Figure 2024507176000482

Figure 2024507176000483
実施例２１３：６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000484
アセトニトリル（８００ｕＬ）中［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン（２５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ３）およびリン酸カリウム三塩基性（２９．２３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６－ブロモ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（６０．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、中間体Ａ２２）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１７ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
以下の実施例２１４～２６７を、実施例２１３と同様に、示されるスルホニルクロリド中間体Ａおよびアミン中間体Ｂをカップリングすることによって調製した。
Figure 2024507176000485
Figure 2024507176000486

Figure 2024507176000487

Figure 2024507176000488

Figure 2024507176000489

Figure 2024507176000490

Figure 2024507176000491
実施例２６８：６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000492
乾燥したチューブ中に、鉱油中水素化ナトリウムの分散物（１０．０４ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６８６ｍＬ）、０℃で［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン（４０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ６）を添加した。混合物を２２℃で１０分間撹拌し、次いで、６－ブロモベンゾチオフェン－３－スルホニルクロリド（７８．２５ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、中間体Ａ３７）を３回に分けて添加した。混合物を２２℃で５分間撹拌し、次いで、氷水でクエンチし、１Ｍクエン酸を用いて酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～７０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（８ｍｇ、収率８．２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６９：６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000493
工程１：６－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド
Figure 2024507176000494
アルゴン下、アセトニトリル（０．５７６ｍＬ）中６－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルクロリド（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ、中間体Ａ２１）の懸濁液に、フッ化水素カリウム（１１２．４４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５７６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１６８．５ｍｇ、収率７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000495
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］アミン（４０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５５）の溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（８．６８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、６－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド（６９．８６ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌し、水でクエンチし、ブラインに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６．２ｍｇ、収率６．９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７０：６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000496
表題化合物を、実施例２６９と同様に、６－ブロモチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド（実施例２６９、工程１）および中間体Ｂ４２から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７１：６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000497
表題化合物を、実施例２６９と同様に、６－クロロチエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホニルフルオリド（実施例２６９、工程１と同様に、対応するスルホニルクロリド中間体Ａ１０から得られる）および中間体Ｂ５５から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７２：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000498
ジクロロメタン中、対応する体積の［４，４’－ビス（１，１－ジメチルエチル）－２，２’－ビピリジン－ｎ１，ｎ１’］ビス［３，５－ジフルオロ－２－［５－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル－ｎ］フェニル－ｃ］イリジウム（ＩＩＩ）ヘキサフルオロホスフェート（１．２２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８７０９８７－６３－６）のストック溶液を、反応バイアルに添加し、溶媒を蒸発させた。次いで、炭酸ナトリウム（２３．０８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド（４８．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、実施例８８）、３－ブロモオキセタン（１９．３９ｍｇ、１１．７５ｕＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）、トリス（トリメチルシリル）シラン（３６．２８ｍｇ、４５．０１ｕＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）および超脱水エチレングリコールジメチルエーテル（１．７６ｍＬ）を添加した。反応混合物を、アルゴンをバブリングしながら２分間脱気した。その後、パステルグリーン懸濁液の超音波処理後に、対応する体積のエチレングリコールジメチルエーテル中４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（１４６．１３ｕｇ、５．４４４Ｅ－０４ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチル（１１９．６２ｕｇ、５．４４４Ｅ－０４ｍｍｏｌ）のストック溶液を添加した。最後に、混合物を、アルゴンをバブリングすることによって５分間にわたって再度脱気した。混合物を光反応器に入れ、４５０ｎｍで１４時間照射し（９００ｒｐｍで撹拌、１００％ＬＥＤ出力）、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７３：Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000499
工程１：１－（ベンゼンスルホニル）－６－メトキシ－インドール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000500
表題化合物は公知であり、ＷＯ２０１８１２２２３２に記載されている手順に従って、６－メトキシインドール（ＣＡＳ：３１８９－１３－７）から調製された。
工程２：１－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000501
（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）アミン（１００ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、中間体Ｂ１９）および１－（ベンゼンスルホニル）－６－メトキシ－インドール－３－スルホニルクロリド（２７３．６８ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～４０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（８２ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000502
メタノール（２ｍＬ）中１－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－インドール－３－スルホンアミド（８０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（２９５．０５ｕＬ、０．５９０ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１６時間および６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３．６ｍｇ、収率７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７４：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000503
工程１：メチル３－クロロスルホニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート
Figure 2024507176000504
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中１Ｈ－インドール－６－カルボン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：５０８２０－６５－０）の溶液を０℃まで冷却した。クロロスルホン酸（５１８．８３ｍｇ、２９６．４７ｕＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、氷／酢酸エチルに注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を淡赤色固体として得た（３５４ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．９［Ｍ－Ｈ］－
工程２：メチル３－［［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート
Figure 2024507176000505
ジクロロメタン（１ｍＬ）中５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、中間体Ｂ４０）およびｎ－エチルジイソプロピルアミン（６９．７２ｍｇ、９２．１ｕＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチル－３－クロロスルホニル－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（１１４．２３ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１４ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000506
テトラヒドロフラン（２００ｕＬ）中メチル３－［［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］－１Ｈ－インドール－６－カルボキシレート（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ジエチルエーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（４１．７５ｍｇ、４０．３４ｕＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１時間撹拌した。ジエチルエーテル中３Ｍメチルマグネシウムブロミド（４１．７５ｍｇ、４０．３４ｕＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（５．４ｍｇ、収率４６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７５：６－クロロ－Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000507
工程１：エチル２－（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）オキシ－２，２－ジフルオロ－アセテート
Figure 2024507176000508
ジクロロメタン（１００ｕＬ）中エチル２－［２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシ－２，２－ジフルオロ－アセテート（１００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５８、工程１）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０１ｇ、６７９．８８ｕＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間、６０℃で７時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（４５ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：エチル２－［２－［（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニルアミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシ－２，２－ジフルオロ－アセテート
Figure 2024507176000509
ジクロロメタン（１．２ｍＬ）中エチル２－（２－アミノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル）オキシ－２，２－ジフルオロ－アセテート（３９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびｎ，ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．６６ｍｇ、２９．９７ｕＬ、０．１７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（３６．５６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、中間体Ａ１）を添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６－クロロ－Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000510
テトラヒドロフラン（２００ｕＬ）中エチル２－［２－［（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）スルホニルアミノ］－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－５－イル］オキシ－２，２－ジフルオロ－アセテート（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（２１．３１ｕＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液で慎重にクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．８ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７６：６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000511
ジクロロメタン（３００ｕＬ）中６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、実施例２３４）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（１１．９８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７７：６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メシル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000512
ジクロロメタン（８１．３６ｕＬ）中、６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、実施例２７６）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（４．６４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。３－クロロ過安息香酸（４．６４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を再度添加し、撹拌を室温で１時間継続した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１００％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７８：６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000513
工程１：６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000514
アセトニトリル（５ｍＬ）中６－クロロ－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（４００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、中間体Ａ３２）の溶液に、５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（１２５．７１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ５６）およびリン酸カリウム三塩基性（２４５．７１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（２２９ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000515
ジクロロメタン（５００ｕＬ）中６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（１６．２１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配アセトニトリル／水０～６０％を使用するシリカゲルのＲＰフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（２６．２ｍｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７９：６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000516
工程１：６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000517
アセトニトリル（３．５７ｍＬ）中６－クロロ－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（４００ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、中間体Ａ３２）の溶液に、５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－アミン（１２６．８６ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、中間体Ｂ６３）およびリン酸カリウム三塩基性（２４５．７１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１３８ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000518
ジクロロメタン（４７５ｕＬ）中６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルファニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（１６．１４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配アセトニトリル／水０～５０％を使用するシリカゲルのＲＰフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡褐色固体として得た（１６ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８０：６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000519
シアン化亜鉛（７２．８３ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド（５９．５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、実施例１４１）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９００ｍＬ）に溶解した。混合物をマイクロ波中、１６０℃で２０分間撹拌し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配アセトニトリル／水０～１００％を使用するシリカゲルのＲＰフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（８．３ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８１：６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000520
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ１および中間体Ｂ９７から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８２：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000521
工程１：７－ブロモ－１，２－ベンゾチアゾール－４－アミン
Figure 2024507176000522
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中１，２－ベンゾチアゾール－４－アミン（０．５ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１５４７０６８－０６－３）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５３３．２９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（７６０ｍｇ、収率１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．４７（ｍ，３Ｈ）
工程２：７－ブロモ－５－ヨード－１，２－ベンゾチアゾール－４－アミン
Figure 2024507176000523
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中７－ブロモ－１，２－ベンゾチアゾール－４－アミン（１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．１８ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色固体として得た（１．７ｇ、収率９１％）。ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．４４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）
工程３：（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－２－イル）－トリメチル－シラン
Figure 2024507176000524
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中トリメチルシリルアセチレン（０．４８ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）、７－ブロモ－５－ヨード－１，２－ベンゾチアゾール－４－アミン（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７７７．４９ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＸＰｈｏｓ（２６８．７４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２５．３６ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（６５０ｍｇ、収率７１％）。ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），０．３７（ｓ，９Ｈ）
工程４：５－ブロモ－２－トリメチルシリル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000525
アセトニトリル（１０ｍＬ）中（５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－２－イル）－トリメチル－シラン（４５０．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（０．９２ｍＬ、１３．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（４８０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：５－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－２－トリメチルシリル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000526
アセトニトリル（１０ｍＬ）中５－ブロモ－２－トリメチルシリル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホニルクロリド（４８０．０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム三塩基性（４４８．３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（１００．０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ４０）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（７０ｍｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：５－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000527
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中５－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－２－トリメチルシリル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホンアミド（７０．０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（９２．２８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（５０ｍｇ、収率８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000528
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中５－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホンアミド（４０．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム活性炭（４０．０ｍｇ）および水酸化パラジウム（４０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１気圧の水素下、３０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１／１；１ｍＬ）で３回洗浄した。濾液にパラジウム活性炭（４０．０ｍｇ）および水酸化パラジウム（４０．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１気圧の水素下、３０℃で２４時間撹拌した。反応物をさらに２回フィルタにかけ、パラジウム活性炭（４０．０ｍｇ）および水酸化パラジウム（４０．０ｍｇ）を添加し、混合物を１気圧の水素下、３０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、メタノールで３回洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た（１１．５ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８３：７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000529
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ１３および中間体Ｂ６３からオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８４：Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000530
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ４７および中間体Ｂ８９から白色親液性粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８５：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000531
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ４７および中間体Ｂ５７から白色親液性粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８６：Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000532
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ４７および中間体Ｂ５５から白色親液性粉末として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８７：６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000533
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ２６および中間体Ｂ８８から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８８：６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000534
表題化合物を、実施例１７２と同様に、中間体Ａ４および中間体Ｂ８８から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８９：６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000535
表題化合物を、実施例１と同様に、中間体Ａ５および中間体Ｂ８８から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９０：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－スルホンアミド
Figure 2024507176000536
工程１：７－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－４－アミン
Figure 2024507176000537
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中１，３－ベンゾチアゾール－４－アミン（１．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１１２３－５１－９）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．３４ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（１．３ｇ、収率８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：７－ブロモ－５－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール－４－アミン
Figure 2024507176000538
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中７－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－４－アミン（１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１２７６．６２ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（２ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：（４－ブロモ－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－７－イル）－トリメチル－シラン
Figure 2024507176000539
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中トリメチルシリルアセチレン（０．９６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）および７－ブロモ－５－ヨード－１，３－ベンゾチアゾール－４－アミン（２０００．０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１５５４．９７ｍｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（５３７．４８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５０．７２ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃、窒素下で１６時間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／石油エーテル５～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１０００ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：トリメチル（８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－７－イル）シラン
Figure 2024507176000540
テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）中（４－ブロモ－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－７－イル）－トリメチル－シラン（８００．０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム活性炭（４００．０ｍｇ）および水酸化パラジウム（４００．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１気圧の水素下、３０℃で１６時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１／１；１０ｍＬ）で２回洗浄した。濾液にパラジウム活性炭（４００．０ｍｇ）および水酸化パラジウム（４００．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を１気圧の水素下、３０℃で１６時間撹拌した。反応物をさらに１回フィルタにかけ、パラジウム活性炭（４００．０ｍｇ）および水酸化パラジウム（４００．０ｍｇ）を添加し、混合物を１気圧の水素下、３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してフィルタにかけ、ＴＨＦ／ＤＭＦ（１／１；１０ｍＬ）で３回洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を黄色ゴム状物として得た（２２０ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：７－トリメチルシリル－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－スルホニルクロリド
Figure 2024507176000541
アセトニトリル（４ｍＬ）中トリメチル（８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－７－イル）シラン（１７０．０ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロスルホン酸（０．４６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃に加温し、１６時間撹拌し、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、収率８４％）。ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３０（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），０．４３（ｓ，９Ｈ）
工程６：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－トリメチルシリル－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－スルホンアミド
Figure 2024507176000542
ジクロロメタン（３ｍＬ）中５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－アミン（７０．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、中間体Ｂ４０）および７－トリメチルシリル－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－スルホニルクロリド（１９１．４５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－エチルジイソプロピルアミン（１４３．４８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１５℃に加温し、３時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－スルホンアミド
Figure 2024507176000543
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－トリメチルシリル－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－スルホンアミド（３０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化セシウム（４５．７９ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加温し、１時間撹拌し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２０．６ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９１：３－［［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチルエステル
Figure 2024507176000544
表題化合物を、実施例２１３と同様に、中間体Ａ５２および中間体Ｂ４０からオフホワイト固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９２：Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－７－メチロール－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000545
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中３－［［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチルエステル（３５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム溶液（１１９．２ｕＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは１５％ｓｍ ｌｅｆｔを示した。撹拌を０℃で３０分間継続した。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で慎重にクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た（３１ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９３：Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－９－ケト－８－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｈ］イソキノリン－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000546
表題化合物を、実施例２４と同様に、中間体Ａ５３および中間体Ｂ３から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９４：６－クロロ－７－（シアノメトキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
Figure 2024507176000547
表題化合物を、実施例２１３と同様に、中間体Ａ５４および中間体Ｂ６３から白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例ＲＥ－Ａ：
Figure 2024507176000548
ＷＯ２０１９２４３３９８に記載されているＯＨ前駆体から出発して、ＲＥ－Ａを合成した。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中６－［ビス（ｐ－アニシル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－ピリジン－３－オール（１．１９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１当量）および炭酸カリウム（８２５．４９ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、１－フルオロ－２－ヨード－エタン（１．１３ｇ、５２８．７５ｕＬ、６．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。反応混合物を８０℃に１５分間加熱した後、それを水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇ、２０分でヘプタン中０％～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［３，６－ジフルオロ－５－（２－フルオロエトキシ）－２－ピリジル］－ビス（ｐ－アニシル）アミン（６５ｍｇ、５．０８％）を淡黄色ゴム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ジクロロメタン（１００ｕＬ）中［３，６－ジフルオロ－５－（２－フルオロエトキシ）－２－ピリジル］－ビス（ｐ－アニシル）アミン（６５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（９６７．８５ｍｇ、６５０ｕＬ、８．４ｍｍｏｌ、５５．９１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間および室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇ、６分でヘプタン中０％～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、［３，６－ジフルオロ－５－（２－フルオロエトキシ）－２－ピリジル］アミン（２７ｍｇ、９３．４９％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋
メタノール（５００ｕＬ）中３，６－ジフルオロ－５－（２－フルオロエトキシ）ピリジン－２－アミン（２７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１当量）およびナトリウムメチレート（３１．９６ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、ＬＣＭＳが完全な変換（約４０時間）を示すまで１００℃で撹拌した後、それを真空中で濃縮した。残渣を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、［３－フルオロ－５－（２－フルオロエトキシ）－６－メトキシ－２－ピリジル］アミン（２７ｍｇ、９０．３４％）を淡褐色ゴム状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ジクロロメタン（７００ｕＬ）中［３－フルオロ－５－（２－フルオロエトキシ）－６－メトキシ－２－ピリジル］アミン（２５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ－エチルジイソプロピルアミン（２３．２５ｍｇ、３０．７２ｕＬ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（４０．２３ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、それを真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、１５分でヘプタン中０％～６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、６－クロロ－Ｎ－［３－フルオロ－５－（２－フルオロエトキシ）－６－メトキシ－２－ピリジル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド（１３ｍｇ、２６．４７％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
参考例ＲＥ－Ｂ：
Figure 2024507176000549
ＲＥ－Ｂは、ＷＯ２０１９２４３３９８の実施例Ｉ－２２であり、そこに記載されている手順に従って合成された。
参考例ＲＥ－Ｃ：
Figure 2024507176000550
ＷＯ２０１８１２２２３２に記載されている５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミンから出発して、ＲＥ－Ｃを合成した。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１０８．５７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２０分間撹拌した後、４－メトキシベンジルクロリド（２８９．２ｍｇ、２５１．４８ｕＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液で慎重にクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミンを淡黄色の粘稠な油状物として得た（２７０ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中１．３Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド－リチウムクロリド錯体、１．３Ｍ溶液（２．ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３８０．２５ｍｇ、４０２．８１ｕＬ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＫＨＳＯ４でクエンチし、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－フルオロ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボアルデヒドを無色油状物として得た（２０５ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－フルオロ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボアルデヒド（２０５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解して、無色溶液を得た。トリフェニルホスフィン（３８１．２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃に加熱した。クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（２２１．５９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を約７３ｍｇの３回に分けて１５分以内に添加した。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミンを無色液体として得た（１４０ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
メタノール（３０ｍＬ）中５－（２，２－ジフルオロビニル）－３－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミン（１４０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、炭素担持水酸化パラジウム（５０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧の水素下、２０時間撹拌し、セライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮して、５－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミンを白色半固体として得た（５８ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ピリジン（１ｍＬ）中５－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミン（５８ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（７７．３９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。合わせた分画を濃縮し、ジクロロメタンを含む小型フラスコに移し、ヘプタンを添加し、次いで、ジクロロメタンを蒸発させた。沈殿した固体をフィルタにかけ、高真空で乾燥させて、６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミドを白色固体として得た（３５ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例ＲＥ－Ｄ：
Figure 2024507176000551
ＷＯ２０１８１２２２３２に記載されている５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミンから出発して、ＲＥ－Ｄを合成した。
５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）プロピオニトリル（２１２．９６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１．３６ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７４．８１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－（６－アミノ－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル）プロパンニトリルをオフホワイト固体として得た（２８ｍｇ、収率１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ピリジン（０．５００ｍＬ）中３－（６－アミノ－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル）プロパンニトリル（２８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（３９．４６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～８０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミドをオフホワイト固体として得た（１１．６ｍｇ、収率１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例ＲＥ－Ｅ：
Figure 2024507176000552
ＷＯ２０１８１２２２３２に記載されている５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミンから出発して、ＲＥ－Ｅを合成した。
１，４－ジオキサン（１．４６ｍＬ）中５－ブロモ－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｅ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アクリル酸エチルエステル（１３２．９７ｍｇ、１３１．６５ｕＬ、０．５８８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４２．２３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３７．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）および水（０．１４６ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～５０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル（Ｅ）－３－（６－アミノ－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル）プロパ－２－エノエートを淡褐色固体として得た（６７．５ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中エチル（Ｅ）－３－（６－アミノ－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル）プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、パラジウム活性炭（１１０．７５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧の水素下で９０分間撹拌し、セライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－（６－アミノ－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル）プロパノエートを無色の粘稠な油状物として得た（４３０ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
－１０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中エチル３－（６－アミノ－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル）プロパノエート（４１０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１６９．２５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌した後、４－メトキシベンジルクロリド（７９５．１２ｍｇ、６９１．４１ｕＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。反応混合物を－１０℃で４時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル］プロパノエートを淡黄色の粘稠な油状物として得た（５６５ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
－７８℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中エチル３－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル］プロパノエート（５６５ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（１．９９ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌し、－７８℃まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～６０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル］プロパン－１－オールを無色ゴム状物として得た（３５０ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中３－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル］プロパン－１－オール（３５０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４３．１６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（３１５．０９ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を－１０℃で添加した。反応物を－１０℃で３時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル］プロパナールを無色ゴム状物として得た（１６０ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ジクロロメタン（５ｍＬ）中３－［６－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－５－フルオロ－２－メトキシ－３－ピリジル］プロパナール（１６０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液に、２．７Ｍ［ビス（２－メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（３５６．７８ｍｇ、２９７．３２ｕＬ、０．８０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～１５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミンを無色ゴム状物として得た（１１０ｍｇ、収率６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
メタノール（２ｍＬ）中５－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－フルオロ－６－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ピリジン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気し、パラジウム活性炭（１２．７１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧の水素下、９０分間撹拌した。炭素担持水酸化パラジウム（３０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧の水素下で３日間撹拌した。炭素担持水酸化パラジウム（６７．１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温、１気圧の水素下で２時間撹拌し、セライトのパッドを通してフィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～２０％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミンを無色ゴム状物として得た（２０ｍｇ、収率２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ピリジン（０．３００ｍＬ）中５－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－フルオロ－６－メトキシ－ピリジン－２－アミン（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（１９．０８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、勾配酢酸エチル／ヘプタン０～３５％を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣによって精製して、６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－３－フルオロ－６－メトキシ－２－ピリジル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミドを無色固体として得た（４．５ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例ＲＥ－Ｆ：
Figure 2024507176000553
４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－アニリン（３０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１０８３１０－３８－９）および６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホニルクロリド（４６．６６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（５００ｕＬ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミドをオフホワイト固体として得た（３６ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．０［Ｍ－Ｈ］－
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用され得る：
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ

Claims (27)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2024507176000554
    （式中、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、シアノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、チオールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ２は、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルアルキル、アルキニルアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、（ハロアルコキシ）アルコキシ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、チオールアルキル、ハロチオールアルキル、ハロヒドロキシアルコキシ、アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキニルまたはヘテロシクロアルキルアルコキシであり；
    Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはチオールアルキルであり；
    Ｘ１は、ＣＲ５またはＮであり；
    Ｘ２は、ＮＨ、－Ｎ－Ｒ６、Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－、または－Ｓ（Ｏ２）－であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオールアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、シアノアルキル、シアニアルコキシ（cyanyalkoxy）、Ｎ－アルキル、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホン、チオールアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルコキシであるか；
    あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合して、５員または６員シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルおよびオキソから独立して選択される１つもしくは２つの置換基を含む置換ヘテロシクロアルキル、またはヘテロ芳香環を形成し；
    Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルキルヒドロキシ、またはハロアルキルである）
    の化合物、および薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｈ、アルコキシ、シクロアルキルまたはハロアルコキシである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ２が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニルアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シアノアルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルコキシ、チオールアルキル、ハロチオールアルキル、ハロヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキニルまたはヘテロシクロアルキルアルコキシである、請求項１～３に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキニル、シアノアルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはシクロアルキルである、請求項１～４に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、Ｈまたはアルコキシである、請求項１～５に記載の化合物。
  7. Ｘ２が、ＮＨまたはＳである、請求項１～６に記載の化合物。
  8. Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、チオールアルキル、アルキルスルフィノ、アルキルスルファノ、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が結合して、ただ１つのヘテロ原子Ｏを含む５員ヘテロシクロアルキル、オキソおよびアルキルによって置換されたただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子Ｎ１つおよびヘテロ原子Ｓ１つを含む５員ヘテロ芳香環、またはただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロ芳香環を形成する、請求項１～７に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、チオールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノまたはシクロアルコキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が結合して、ただ１つのヘテロ原子Ｏを含む５員ヘテロシクロアルキル、またはただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロ芳香環を形成する、請求項１～８に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、チオールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノまたはシクロアルコキシである、請求項１～１０に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ２が、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキニルアルコキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シアノアルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、（ハロアルコキシ）アルコキシ、チオールアルキル、ハロチオールアルキル、ハロヒドロキシアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキニルまたはヘテロシクロアルキルアルコキシであり；
    Ｒ３が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはチオールアルキルであり；
    Ｘ１が、ＣＲ５またはＮであり；
    Ｘ２が、ＮＨまたはＳであり；
    Ｒ４が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、チオールアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、チオールアルキル、アルキルスルフィノ、アルキルスルファノ、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、またはヘテロシクロアルキルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が結合して、ただ１つのヘテロ原子Ｏを含む５員ヘテロシクロアルキル、アルキルおよびオキソで置換されたただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロシクロアルキル、ヘテロ原子Ｎ１つおよびヘテロ原子Ｓ１つを含む５員ヘテロ芳香環、またはただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロ芳香環を形成する、請求項１～１０に記載の化合物および薬学的に許容され得る塩。
  12. Ｒ１が、Ｈ、アルコキシ、シクロアルキルまたはハロアルコキシであり；
    Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシアルキル、アルキニル、シアノアルコキシ、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはシクロアルキルであり；
    Ｒ３が、Ｈまたはアルコキシであり、
    Ｘ１が、ＣＲ５またはＮであり；
    Ｘ２が、ＮＨまたはＳであり；
    Ｒ４が、ハロ、アルキルまたはハロアルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロチオールアルキル、アルコキシ、アルキル、チオールアルキル、シアノ、シアノアルキル、シアノアルコキシ、ジアルキルアミノまたはシクロアルコキシであるか、あるいはＲ４およびＲ５が結合して、ただ１つのヘテロ原子Ｏを含む５員ヘテロシクロアルキルまたはただ１つのヘテロ原子Ｎを含む６員ヘテロ芳香環を形成する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容され得る塩。
  13. ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－エトキシ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－［２－（ジフルオロメトキシ）エトキシ］－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－４－エトキシ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－（２－フルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－エチル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－エチル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－シアノ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメチル－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメチルチオ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シクロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－クロロ－１，１，２－トリフルオロ－エトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４－メトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シクロプロピルメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（オキセタン－３－イル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（フルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－アリル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－メトキシ－６－（２－メトキシエトキシ）ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－（シクロプロポキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－フルオロ－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－クロロ－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－エチル－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－６－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－（シクロプロピルメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－メトキシ－６－（メトキシメチル）ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－（１，１－ジフルオロエチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－（フルオロメトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－ブロモ－４－（シアノメチル）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－６－メチルスルファニル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（ジフルオロメチルチオ）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－モルホリノ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４－エチル－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－４－メトキシ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－エチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシピリミジン－２－イル］－６－プロピル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４－クロロ－５－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロポキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブト－２－イノキシ－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－［２－（オキセタン－３－イル）エチニル］ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－［２－（オキセタン－３－イル）エチル］ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－（シアノメチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シアノメチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－シクロプロピル－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２，２，３，３－テトラフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（２，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メシル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチルスルフィニル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（２－メチルスルホニルエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，２］ベンゾチアゾール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－８Ｈ－ピロロ［２，３－ｅ］［１，３］ベンゾチアゾール－６－スルホンアミド；
    ３－［［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］スルファモイル］－６－メチル－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸メチルエステル
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－７－メチロール－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－９－ケト－８－メチル－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［３，２－ｈ］イソキノリン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シアノメトキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
    から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
  14. ６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－エチル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－シクロプロピル－５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－（５－ブロモ－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－（５－アリル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロパ－１－イニル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－プロピル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３－フルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（３，３，３－トリフルオロプロピル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（２－メトキシエチル）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－（ジフルオロメトキシ）－６－メトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（ジフルオロメチルチオ）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［４，６－ジメトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］チエノ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］ベンゾチオフェン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－（４，６－ジメトキシ－５－メチル－ピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｈ］キノリン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（フルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチルスルファニル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６，７－ジクロロ－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シクロプロポキシ）－Ｎ－［５－（３，３－ジフルオロプロピル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－フルオロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－シアノ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６，８－ジヒドロ－１Ｈ－フル［３，４－ｇ］インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［４－メトキシ－５－（１，１，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シアノメチル）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－ブロモ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－Ｎ－［５－（２－フルオロエトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    Ｎ－［５－（２－シアノエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（ジフルオロメトキシメチル）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（２，３－ジフルオロプロピル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－Ｎ－［５－（シアノメトキシ）－４－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ７－ブロモ－６－クロロ－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド；
    ６－クロロ－７－（シアノメトキシ）－Ｎ－［５－（２，２－ジフルオロエチル）－４，６－ジメトキシ－ピリミジン－２－イル］－１Ｈ－インドール－３－スルホンアミド
    から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物およびその薬学的に許容され得る塩。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
    Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンから選択される塩基の存在下での、ＩＩ：
    Figure 2024507176000555
    の化合物と式ＩＩＩ：
    Figure 2024507176000556
    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１およびＸ２は、上で定義されたとおりである）
    の化合物との反応
    を含む、方法。
  16. 治療活性物質としての使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ＧＰＲ１７によって調節される疾患の処置に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  19. ミエリン鞘への直接損傷（限定されるものではないが、橋中心および橋外ミエリン溶解、一酸化炭素中毒、栄養不足、およびウイルス誘発脱髄を含む）、脱髄障害（限定されるものではないが、多発性硬化症、急性および多相性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、および白質ジストロフィーを含む）、ミエリン喪失に関連するＣＮＳ障害（限定されるものではないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中による虚血を含む）、ならびに、例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎および肥満後の、ＣＮＳの炎症に起因する症状を処置または予防するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 多発性硬化症の処置または予防のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. ミエリン鞘への直接損傷（限定されるものではないが、橋中心および橋外ミエリン溶解、一酸化炭素中毒、栄養不足、およびウイルス誘発脱髄を含む）、脱髄障害（限定されるものではないが、多発性硬化症、急性および多相性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、および白質ジストロフィーを含む）、ミエリン喪失に関連するＣＮＳ障害（限定されるものではないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中による虚血を含む）、ならびに、例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎および肥満後の、ＣＮＳの炎症に起因する症状を処置または予防するための医薬を調製するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. ミエリン鞘への直接損傷（限定されるものではないが、橋中心および橋外ミエリン溶解、一酸化炭素中毒、栄養不足、およびウイルス誘発脱髄を含む）、脱髄障害（限定されるものではないが、多発性硬化症、急性および多相性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、および白質ジストロフィーを含む）、ミエリン喪失に関連するＣＮＳ障害（限定されるものではないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中による虚血を含む）、ならびに、例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎および肥満後の、ＣＮＳの炎症に起因する症状の処置または予防に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 多発性硬化症の処置または予防に使用するための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ミエリン鞘への直接損傷（限定されるものではないが、橋中心および橋外ミエリン溶解、一酸化炭素中毒、栄養不足、およびウイルス誘発脱髄を含む）、脱髄障害（限定されるものではないが、多発性硬化症、急性および多相性散在性脳脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害、および白質ジストロフィーを含む）、ミエリン喪失に関連するＣＮＳ障害（限定されるものではないが、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中による虚血を含む）、ならびに、例えば脳炎、原発性血管炎、髄膜炎および肥満後の、ＣＮＳの炎症に起因する症状を処置または予防するための方法であって、有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  25. 多発性硬化症を処置または予防するための方法であって、有効量の請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  26. 請求項１５に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 前述されているとおりの発明。
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