JP6806931B2 - ピリミジン化合物、及びそれを含む癌の予防用または治療用の薬学組成物 - Google Patents
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R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたは−NRaRbであり、
ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
R3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルであり、
それぞれのR4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−S(=O)l−Rc−、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−NRdRe、−CO2Reまたは−CO−NRdReであり、
ここで、Rcは、C1−4アルキルまたは−NRdReであり、
Rd及びReは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルであり、
lは、0〜2の整数であり、
kは、0〜4の整数であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルであり、
R7は、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキルまたはC3−9ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、C3−7シクロアルキルまたはC3−9ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルで置換されるか、もしくは置換されず、
Xは、HまたはOHであり、
XがOHである場合、化学式1の化合物は、下記化学式2のような互変異性体構造を含み、
Yは、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−、−(CH2)m−CO−(CH2)n−、−(CH2)m−NR8−(CH2)n−または−(CH2)m−SO2−(CH2)n−であり、
ここで、R8は、水素またはC1−4アルキルであり、
m及びnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Zは、下記化学式3の構造であり、
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキルカルボニル、−NR10R11、−COR12、−COOR12、または−SO2R13であり、
qは、0〜5の整数であり、
ただし、
ここで、2以上のR9は、互いに連結されるか、あるいは
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルであり、
R12は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキルまたはC2−9ヘテロシクロアルキルであり、
R13は、ヒドロキシ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−NRfRgであり、
Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルである。
R9は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキルカルボニル、−NR10R11、−COR12、−COOR12または−SO2R13であり、
qは、それぞれ独立して、0〜5の整数であり、
ただし、
ここで、2以上のR9は、互いに連結されるか、あるいは
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルであり、
R12は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキルまたはC2−9ヘテロシクロアルキルであり、
R13は、ヒドロキシ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−NRfRgであり、
Rf及びRgは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルでもある。
R9は、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、−NR10R11、または−COR12であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
R12は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC1−4アルキルでもある。
Xは、HまたはOHであり、
Xは、OHである場合、化学式1の化合物は、下記化学式2のような互変異性体構造を含んでもよい。
Xは、HまたはOHであり、
Xは、OHである場合、化学式1の化合物は、前記化学式2のような互変異性体構造を含み、
R1は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルであり、
R3は、水素であり、
R4は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
kは、0〜2の整数であり、
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
R7は、シクロプロピルであり、
Yは、−(CH2)m−、−(CH2)m−O−(CH2)n−または−(CH2)m−CO−(CH2)n−であり、
m及びnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Z は、下記化学式3であり、
R9は、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、−NR10R11または−COR12であり、
R10及びR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
R12は、水素、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
qは、0〜3の整数である化合物でもある。
VとWは、互いに独立して、NまたはCHであるものの、VとWとが同時にCHではなく、
R14は、水素、ハロゲン、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシ、−NR16R17、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキルカルボニル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のハロC1−4アルキル、または直鎖型または分枝型のC1−4アルコキシであり、
それぞれのR15は、互いに独立して、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、またはハロゲンであり、
R14またはR15は、互いに連結されるか、あるいは前記化学式11〜13の環化合物と融合され、7員〜12員のビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルを形成することができ、
R16とR17は、互いに独立して、水素、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、または直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキルであり、
pは、0〜4の整数であり、
sとtは、互いに独立して、R14が水素であるときには、0〜5であり、R14が水素ではないときには、0〜4である整数である。
Eaは、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、
Ebは、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4フルオロアルキルであり、
EcとEdは、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、
X’は、水素またはヒドロキシであり、
kは、0〜4の整数であり、
それぞれのQは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、
Z’は、化学式15に示された一価作用基でもある。
それぞれのAは、互いに独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びヒドロキシC1−4アルキルのうちから選択される作用基であり、ここで、nが2以上である場合、そのnのうち2つのAは、互いに連結され、アルキレン架橋を形成することにより、Z’が7員〜12員の架橋ヘテロビシクロアルキル(bridged heterobicycloalkyl)環を形成するか、あるいは2つのAがスピロ連結され、7員〜12員のスピロヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Lは、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC1−4アルキルでもある。
Ebがハロゲン、例えば、塩素であり、nが2であり、Aがメチルであり、
Z’が3,5−ジメチルピペラジン−1−イルである化学式14の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、FLT3抑制活性にすぐれ、VEGFR及びSYKの過発現または過活性化を効果的に抑制することができる。また、前記化合物は、FLT3、VEGFR及びSYKの非正常的活性による細胞増殖疾患の予防または治療に効果的に使用され、腫瘍治療効能を高めることができるので、既存のFLT3抑制剤に抵抗する癌または白血病、例えば、急性骨髄性白血病(AML)の治療に有用でもある。
Yが−(CH2)m−である場合、mは、1〜2の整数であり、
Yが−(CH2)m−O−(CH2)n−である場合、mは、0であり、nは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yが−(CH2)m−CO−(CH2)n−である場合、mとnは、いずれも0でもあり、
下記の製造式1〜3のように、当該有機化学技術分野において、通常の知識を利用して製造することができる。
下記化学式10の化合物、及び化学式3の化合物を反応させる段階を含む下記化学式1aの化合物の製造方法を提供する:
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.94(bs,1H)、9.50(s,1H)、8.60(m,1H)、8.50(s,1H)、8.44(s,1H)、7.43(s,1H)、7.36(s,1H)、7.29(m,1H)、6.96(m,1H)、6.63(s,1H)、2.70(m,4H)、1.85(m,1H)、1.44(m,2)、0.92(m,8H)、0.60(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 12.01(s,1H)、9.54(s,1H)、8.58(d,1H)、8.54(s,1H)、8.46(s,1H)、7.55(m,1H)、7.46(m,1H)、7.36(s,1H)、7.11(m,1H)、6.65(s,1H)、3.37(s,2H)、2.85(m,2H)、2.71(d,2H)、1.84(m,1H)、1.60(m,2H)、0.95(d,7H)、0.89(m,2H)、0.61(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.94(bs,1H)、9.51(s,1H)、8.59(m,1H)、8.54(m,1H)、8.49(s,1H)、7.42(s,3H)、7.36(s,1H)、7.27(d,1H)、6.96(t,1H)、6.62(s,1H)、4.35(m,1H)、3.39(m,4H)、3.27(m,2H)、2.48(m,4H)、1.82(m,1H)、1.59(m,2H)、0.89(m,8H)、0.57(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.90(bs,1H)、9.48(s,1H)、8.57(d,1H)、8.54(m,1H)、8.47(s,1H)、7.49(m,3H)、7.23(m,1H)、7.18(m,1H)、6.61(s,1H)、4.35(m,1H)、3.39(m,4H)、3.27(m,2H)、2.48(m,4H)、1.82(m,1H)、1.59(m,2H)、0.89(m,8H)、0.59(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.76(bs,1H)、9.45(s,1H)、8.45(m,3H)、7.43(d,1H)、7.25(s,1H)、6.94(d,1H)、6.61(s,1H)、4.35(m,1H)、3.39(m,4H)、3.27(m,2H)、2.48(m,4H)、2.40(s,3H)、1.82(m,1H)、1.59(m,2H)、0.89(m,8H)、0.59(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.93(s,1H)、9.52(s,1H)、8.58(d,1H)、8.50(d,1H)、8.46(s,1H)、7.54(m,3H)、7.22(t,1H)、7.15(m,1H)、6.65(s,1H)、3.77(m,1H)、3.45(m,2H)、3.21(m,2H)、2.95(m,1H)、2.82(m,2H)、2.28(s,3H)、2.20(m,1H)、2.01(m,1H)、1.84(m,1H)、0.93(m,2H)、0.63(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.77(bs,1H)、9.47(s,1H)、8.47(m,3H)、7.50(s,1H)、7.39(s,1H)、7.28(s,1H)、6.93(d,1H)、6.64(s,1H)、3.39(s,2H)、2.94(m,1H)、2.77(m,2H)、2.42(s,3H)、2.00(m,5H)、1.04(m,4H)、0.92(m,2H)、0.62(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.76(bs,1H)、9.45(s,1H)、8.47(m,3H)、7.46(s,1H)、7.39(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.63(s,1H)、2.69(m,2H)、2.60(m,2H)、2.42(s,3H)、1.84(m,1H)、1.45(t,2H)、0.91(m,8H)、0.62(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.77(bs,1H)、9.45(s,1H)、8.47(m,3H)、7.46(s,1H)、7.39(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.63(s,1H)、3.36(m,2H)、2.70(m,4H)、2.42(s,3H)、1.85(m,1H)、1.50(m,2H)、0.93(m,11H)、0.61(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.77(s,1H)、9.46(s,1H)、8.45(m,3H)、7.43(d,2H)、7.30(s,1H)、6.75(d,1H)、6.64(s,1H)、2.82(m,2H)、2.72(d,2H)、2.42(s,3H)、1.83(m,1H)、1.47(t,1H)、0.88(s,8H)、0.64(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.63(bs,1H)、9.20(s,1H)、8.44(d,1H)、8.28(d,1H)、8.19(m,1H)、7.51(s,1H)、7.44(s,1H)、7.22(m,2H)、6.96(d,1H)、6.59(s,1H)、4.20(m,1H)、3.15(s,3H)、2.71(m,2H)、2.65(m,3H)、2.40(s,3H)、1.85(m,1H)、1.48(m,2H)、0.93(m,2H)、0.90(m,6H)、0.62(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.83(s,1H)、9.36(s,1H)、8.60(d,1H)、8.40(d,1H)、8.10(s,1H)、7.48(s,1H)、7.40(s,1H)、7.29(s,1H)、7.00(d,1H)、6.62(s,1H)、3.42(s,2H)、2.98(m,2H)、2.79(d,2H)、2.43(s,3H)、1.87(m,1H)、1.70(m,2H)、1.08(d,7H)、0.96(m,2H)、0.67(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.74(s,1H)、9.15(s,1H)、8.58(d,1H)、8.27(s,1H)、8.00(d,1H)、7.55(m,3H)、7.20(t,1H)、7.12(m,1H)、6.56(s,1H)、3.37(s,2H)、2.86(m,2H)、2.70(d,2H)、2.37(s,3H)、1.75(m,1H)、1.57(m,2H)、0.95(d,7H)、0.91(m,2H)、0.60(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.63(bs,1H)、9.87(s,1H)、8.69(s,1H)、8.28(m,1H)、7.77(s,1H)、7.49(s,1H)、7.39(s,1H)、7.26(s,1H)、6.93(d,1H)、6.66(s,1H)、4.20(m,1H)、3.15(s,3H)、2.58(m,3H)、2.55(m,3H)、2.40(s,3H)、1.85(m,1H)、1.40(m,2H)、0.89(m,8H)、0.57(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.90(s,1H)、9.49(s,1H)、8.51(m,3H)、7.48(s,1H)、7.46(s,1H)、7.39(s,1H)、7.07(d,1H)、6.65(s,1H)、5.19(m,1H)、4.62(s,2H)、4.14(m,1H)、3.46(s,2H)、3.16(m,2H)、2.83(d,2H)、1.945(m,4H)、1.11(d,2H)、0.93(m,4H)、0.64(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.64(s,1H)、9.45(s,1H)、8.41(s,1H)、8.27(s,1H)、7.85(s,1H)、7.38(m,2H)、7.22(s,1H)、6.61(s,1H)、3.50(s,3H)、2.72(m,2H)、2.65(m,2H)、2.27(m,4H)、1.65(m,1H)、1.59(m,2H)、1.21(m,2H)、1.07(m,6H)、0.82(m,2H)、0.51(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.50(s,1H)、9.31(s,1H)、8.56(s,1H)、8.30(s,1H)、8.15(s,1H)、7.78(s,1H)、7.60(s,1H)、7.40(s,1H)、7.16(s,1H)、6.58(s,1H)、3.17−2.56(m,4H)、2.26(m,3H)、1.89(m,1H)、1.22(m,2H)、0.86(m,8H)、0.57(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 10.65(s,1H)、9.68(s,1H)、8.57(s,1H)、7.21(m,2H)、7.09(m,1H)、6.96(m,2H)、6.56(s,1H)、5.12(s,1H)、2.82(m,2H)、2.72(m,2H)、2.27(s,3H)、1.73(m,3H)、1.17(m,3H)、1.08(m,6H)、0.90(m,2H)、0.52(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.66(s,1H)、9.41(s,1H)、8.44(d,1H)、8.32(s,1H)、7.59(s,1H)、7.40(s,1H)、7.25(s,1H)、6.95(d,1H)、6.67(s,1H)、4.04(s,3H)、3.43(s,2H)、2.98(m,2H)、2.83(m,2H)、2.45(s,3H)、1.83(m,3H)、1.08(m,6H)、0.93(m,2H)、0.64(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.56(s,1H)、8.17(m,1H)、8.06(d,1H)、7.41(s,1H)、7.32(s,1H)、7.23(s,1H)、6.82(d,1H)、6.70(s,1H)、2.72(m,2H)、2.50(m,2H)、2.00(s,3H)、1.83(m,3H)、1.23(m,6H)、0.93(m,2H)、0.64(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.50(bs,1H)、9.45(s,1H)、8.95(bs,1H)、8.41(s,1H)、8.35(s,1H)、7.99(d,1H)、7.46(s,1H)、7.39(s,1H)、6.85(d,1H)、6.62(s,1H)、3.34(s,2H)、2.73(m,2H)、2.63(m,2H)、2.28(s,3H)、1.83(m,1H)、1.44(t,2H)、0.92(m,9H)、0.61(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.72(s,1H)、8.38(m,2H)、8.15(d,1H)、8.08(s,1H)、7.55(s,1H)、7.22(s,1H)、6.82(d,1H)、6.50(s,1H)、3.60(s,2H)、2.70(d,4H)、2.46(s,3H)、1.74(m,1H)、1.63(t,2H)、0.84(d,6H)、0.79(m,2H)、0.50(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.72(s,1H)、11.05(s,1H)、9.09(s,1H)、8.40−8.32(m,4H)、7.26(s,2H)、6.84(m,2H)、3.59(m,2H)、2.77(d,4H)、2.41(s,3H)、2.11(m,1H)、1.60(t,2H)、0.92(d,6H)、0.87(m,2H)、0.58(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.77(s,1H)、9.47(s,1H)、8.48(m,3H)、7.57(s,1H)、7.35(s,1H)、7.28(s,1H)、6.94(d,1H)、6.64(s,1H)、3.38(q、2H)、2.95(m,1H)、2.70(d,1H)、2.43(s,3H)、1.84(m,1H)、1.59(m,2H)、1.23(d,1H)、1.12(s,3H)、0.94(m,2H)、0.63(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.80(s,1H)、9.49(s,1H)、8.48(m,3H)、7.50(s,1H)、7.40(s,1H)、7.33(s,1H)、6.95(d,1H)、6.65(s,1H)、4.99(m,1H)、4.10(m,1H)、3.42(s,2H)、3.16(d,2H)、2.97(m,2H)、2.80(m,2H)、2.43(s,3H)、1.85(m,3H)、1.23(m,2H)、1.04(d,3H)、0.94(m,2H)、0.65(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.77(s,1H)、9.46(s,1H)、8.47(m,3H)、7.47(s,1H)、7.40(s,1H)、7.28(s,1H)、6.95(d,1H)、6.64(s,1H)、2.71(d,2H)、2.62(d,2H)、2.42(s,3H)、1.87(m,1H)、1.50(q,2H)、1.23(q,2H)、0.92(m,8H)、0.62(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.80(s,1H)、9.15(s,1H)、8.46(m,3H)、7.66(s,1H)、7.35(s,1H)、7.28(s,1H)、6.95(d,1H)、6.63(s,1H)、3.51(d,2H)、2.43(s,3H)、2.25(m,2H)、1.85(m,1H)、1.23(s,2H)、0.91(m,4H)、0.62(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.76(s,1H)、9.46(s,1H)、8.46(m,3H)、7.55(s,1H)、7.35(s,1H)、7.27(s,1H)、6.94(d,1H)、6.63(s,1H)、3.59(t,2H)、3.05(m,2H)、2.32(d,2H)、1.89(m,2H)、1.75(m,1H)、1.01(d,6H)、0.91(m,2H)、0.62(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.76(s,1H)、9.46(s,1H)、8.46(m,3H)、7.48(s,1H)、7.40(s,1H)、7.28(s,1H)、6.95(d,1H)、6.64(s,1H)、4.34(m,1H)、3.47(m,1H)、2.63(m,2H)、2.43(s,3H)、2.15(m,2H)、1.82(m,2H)、1.08(m,8H)、0.62(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.77(s,1H)、9.48(s,1H)、8.47(m,3H)、7.67(s,1H)、7.47(s,1H)、7.41(s,1H)、7.28(s,1H)、6.95(d,1H)、6.63(s,1H)、3.31(s,2H)、2.69(d,2H)、2.43(s,3H)、1.81(m,3H)、1.05(t,2H)、0.95(m,8H)、0.62(m,2H)
1H−NMR(300MHz、DMSO−d6):δ 11.63(bs,1H)、9.23(s,1H)、8.45(d,1H)、8.29(m,1H)、8.20(s,1H)、7.66(s,1H)、7.51(d,2H)、7.22(m,2H)、6.96(d,1H)、6.58(s,1H)、2.73(m,2H)、2.55(m,4H)、1.88(m,1H)、1.82(m,2H)、0.96(m,8H)、0.64(m,2H)
前記実施例で製造した化合物に対し、次のように、キナーゼ抑制評価及び細胞成長抑制活性を評価して結果を示した。
前記化合物のうち代表的な化合物に対し、FLT3−ITD、FLT3野生型(WT:wild type)、VEGFR2(KDR)及びSYKキナーゼに対する阻害活性を測定した。
ヒト急性骨髄性白血病(ALL)細胞株MOLM−13(DSMZ no.ACC 554)に対して、RPMI1640培養液内の20%加熱不活性化(heat-inactivated)FBSを添加し、37℃で培養した。培養された細胞株を、2.0×104個/100μLで準備し、96ウェルプレートに入れ、RPMI1640媒質に試験化合物を1μMから0.01nMまで1:10比率で階段式希釈して処理した後、3日間培養した。ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV−4−11細胞株(ATCC(登録商標)CRL−9591TM)の場合は、10% FBSを付加したIMDM媒質内で、37℃で培養した。培養された細胞株を、2.0x104個/100μLで準備し、96ウェルプレートに入れ、IMDM媒質により、3試験化合物を、1μMから0.01nMまで、1/10比率で階段式希釈して処理した後、3日間培養した。細胞の生存能力を測定するために、MTS試験法を使用し、細胞株の成長抑制値(GI50)は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。それぞれの細胞株に係わる結果は、下記表4に示した。
試験物質を、選択された溶媒を利用して調剤した後、単回で、経口(p.o.)投与及び静脈(i.v.)投与し、決められた時間に血液に一定量取り、血漿で分離し、LC−MS/MSを利用して濃度分析を実施する。各時間による血漿濃度曲線を介して、WinNonlinプログラムの非区画分析(non-compartment analysis)を利用し、線形・ログ台形合算(linear-log trapezoidalsummation)公式により、AUC(薬物濃度・曲線下面積)を算出する。算出されたAUC値を利用し、次の公式に適用し、生体利用率(BA:bioavailability)を計算する。
試験物質の、肝臓内CYP450酵素との反応性を確認するために、5μM試験物質と1mg/mlヒトマイクロゾムとを、NADPH再生産システム(NADPH regenerating system)存在下で、37゜Cに維持し、1時間にわたって反応させる。1時間後、アセトニトリルを加えて反応終結させ、遠心分離で得た上澄み液をHPLCで分析する。分析結果として得たピーク値として、0分サンプル対比で、1時間反応したサンプルの値を介し、次の数式を利用し、%残存量を計算する。
Claims (9)
- 下記化学式14の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物:
前記化学式14で、
Eaは、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、
Ebは、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4フルオロアルキルであり、
EcとEdは、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、
X’は、水素またはヒドロキシであり、
kは、1〜2の整数であり、
それぞれのQは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、
Z’は、化学式15に示された一価作用基であり、
このとき、前記化学式15で、nは、1〜2の整数であり、
それぞれのAは、互いに独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びヒドロキシC1−4アルキルのうちから選択する作用基であり、ここで、少なくとも1個のAはC1−4アルキルであり、
Lは、水素、C 1−4 アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC 1−4 アルキルである。 - Ebがハロゲンであり、nが2であり、Aがメチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Z’が3,5−ジメチルピペラジン−1−イルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- Ebは、塩素またはフルオロであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 下記化合物で構成された群のうちから選択される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物:
1)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
2)5−クロロ−4−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
3)2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
4)2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
5)2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
6)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
7)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
8)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
9)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3S,5R)−3−エチル−5−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
10)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
11)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
12)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
13)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2−アミン
14)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
15)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
16)(3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル)メタノール
17)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(5−メトキシ−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
18)3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール−5−オール
19)3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチルインドリン−2−オン
20)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−メトキシ−6−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
21)5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)−6−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−オール
22)3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール−7−オール
23)2−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−シクロプロピル−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール
24)4−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−シクロプロピル−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール
25)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3,3,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
26)((2R,6R)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−6−メチルピペラジン−2−イル)メタノール
27)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((5−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
28)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
29)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
30)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
31)(2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−オール
32)(2R,6S)−4−(3−シクロプロピル−5−((4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−オール。 - 請求項1〜請求項5のうちいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含むがんの予防用または治療用の薬学的組成物。
- 前記がんは、白血病であることを特徴とする請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病または慢性骨髄白血病であることを特徴とする請求項7に記載の薬学的組成物。
- 請求項1〜請求項5のうちいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩と薬学的に許容される賦形剤を含むFLT3キナーゼ活性阻害によるがん治療用薬学的組成物。
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