JP6806931B2 - ピリミジン化合物、及びそれを含む癌の予防用または治療用の薬学組成物 - Google Patents

ピリミジン化合物、及びそれを含む癌の予防用または治療用の薬学組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規のピリミジン化合物、その製造方法、及びその医薬用途に関する。
キナーゼ(kinase)は、高エネルギー分子、特に、ATPのリン酸基を基質に移す反応を媒介する。キナーゼは、リン酸無水結合を安定化させ、基質とリン酸基とを特定位置に位置定めし、反応速度を速める役割を担当する。負電荷を帯びたリン酸基と相互作用して示される転移状態は、ほとんどの場合、正電荷を帯びた周辺のアミノ酸を介して、静電気的に安定化され、一部キナーゼは、金属補助因子を利用し、リン酸基と配位結合したりする。
キナーゼは、基質と特性とにより、タンパク質キナーゼ、脂質キナーゼ、炭水化物キナーゼのような多様なグループにも分けられる。タンパク質、脂質または炭水化物は、リン酸化状態により、活性、反応性、他分子と結合することができる能力などが変化する。キナーゼは、細胞内信号伝逹(signal transduction)に広範囲な影響を及ぼし、細胞内部の複雑な生体メカニズムを調節する。ある分子は、リン酸化を介して、活性が強化されたり阻害されたりし、他分子と相互作用する能力が調節される。多くのキナーゼが、環境条件や信号によって反応するために、細胞は、キナーゼを介して、状況により、細胞内分子を統制することができる。従って、キナーゼは、細胞の成長、分化、増殖、生存、物質代謝、信号伝逹、細胞輸送、分泌、及びその他数多くの細胞反応経路に非常に重要な役割を担当する。
キナーゼは、バクテリアから、かび、昆虫、哺乳類に至るまで多様な種で発見され、ヒトには、500個以上のキナーゼが現在まで発見さている。
タンパク質キナーゼ(protein kinase)は、タンパク質の活性を上昇させたり減少させたりし、安定化したり、分解の標識になったりして、特定の細胞区画に位置させたりもし、他のタンパク質との相互作用を開始したり撹乱させたりすることができる。タンパク質キナーゼは、全体キナーゼのほとんどを占めると知られており、重要な研究対象になってきた。タンパク質キナーゼは、リン酸分解酵素と共に、細胞信号伝逹だけではなく、タンパク質及び酵素の調節役割を担当するが、細胞タンパク質は、数多くの共有結合の対象であるが、リン酸化反応のように、可逆的な共有結合が多くないために、タンパク質のリン酸化が調節的機能を有するとも説明される。タンパク質キナーゼは、折々多数の基質を有し、ときには、特定タンパク質が、1以上のキナーゼに、基質として作用したりもする。そのような理由で、タンパク質キナーゼは、自体の活性を調節する因子を使用して命名する。例えば、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼは、カルモジュリンの調節を受ける。ときには、キナーゼは、下部グループに分けられたりもする。例えば、第1型及び第2型の環状AMP依存性タンパク質キナーゼは、同一酵素小単位に構成されるが、他の調節小単位が環状AMPに結合して調節される。
タンパク質キナーゼは、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニンの残基に位置するヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素として、細胞の成長、分化及び増殖を誘発する成長因子信号伝達に重要な役割を担当し(Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 3(2004), 993)、癌細胞においては、特定キナーゼの非正常的な発現、または突然変異が頻繁であると報告されている。
一般的に、外部の刺激を細胞が認知する方法のうち一つとして、細胞膜にある受容体であるチロシンキナーゼを介した認知が知られている。受容体チロシンキナーゼ(RTK:receptor tyrosine kinase)は、細胞外に露出された細胞外部分、細胞内細胞質に露出された細胞内部分、及びその中間に位置する原形質膜を通過する膜通過部分から構成されている。受容体の細胞外部分は、特定リガンドが結合する部分であり、細胞内部分は、リガンドによって活性化された受容体の活性信号を細胞内に伝達する機能を遂行する。該受容体チロシンキナーゼは、細胞内に露出されたC末端部位に、チロシンキナーゼ活性を有するドメインが存在し、細胞外部分に、特定リガンドが付着すれば受容体タンパク質の細胞質部分に露出されたC末端のチロシンキナーゼドメインのキナーゼ酵素が活性化され、二重体上において、互いのC末端にあるチロシンをリン酸化させる。そのようなチロシンのリン酸化過程は、細胞外の刺激に対する信号を細胞内に伝達する最も重要な過程になる。そのようなメカニズムを有し、細胞外刺激を細胞内に伝達するチロシンキナーゼ活性を有する受容体は、多く知られている。代表的な例として、FLT3、VEGFR、SYKなどを挙げることができる。
それらのうち、受容体チロシンキナーゼであるFMS類似チロシンキナーゼ(FLT3:Fms−like tyrosine kinase 3)は、造血芽細胞により、一般的に造血前駆細胞で発現され、一般的な幹細胞の発現、及び免疫システムにおいて、重要な役割を担当する。FLT3の非正常的な過発現及び突然変異は、折々白血病患者で観測される。特に、FLT3のD835V、D835Y及びITD(internal tandem duplication)のような多様な突然変異が、急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)で観測される。急性骨髄性白血病(AML)は、骨髄内及び末梢血液内の芽細胞の非正常的な増殖及び分化を特徴とする単一性造血幹細胞疾患である。FLT3は、最近になり、AMLの治療的観点において、最も主なターゲットのうち一つとされている。
成人AMLにおいて、RAS遺伝子突然変異及びp53遺伝子突然変異が、成人AMLのおよそ20%及びおよそ5%と報告されるのに比べ、FLT3遺伝子突然変異は、成人AMLのおよそ30%において発見されている。AMLにおいて最も代表的な問題点は、好ましくない予後を引き起こすFLT3の突然変異が活性化されるということである。FLT3突然変異は、大きく二種に分類される。一つは、膜近接(juxtamembrane)領域内の内部順次重複(ITD:internal tandem duplications)であり、他の一つは、チロシンキナーゼドメイン(TKD:tyrosine kinase domain)内の点突然変異(point mutation)である。初期AML患者の約23%において最も多く発見される突然変異であるFLT3−ITDが活性化されている。ITD突然変異がある患者は、好ましくない予後を示し、高い再発率を示す。また、他の主要FLT3突然変異は、FLT3 TKD突然変異であり、初期AMLケースの約7%がこれに該当する。多様なアミノ酸によって代替されるアスパラギン酸塩835(D835)の残基での点突然変異は、ITD突然変異ほどははなはだしくないが、最も一般的に起こる突然変異のうち一つである。また、AMLにおいて、FLT3の他の主要活性化方法は、野生型(wild type)FLT3タンパク質の過発現である。
そのように、FLT3において、ITD(internal tandem duplication)突然変異の活性化は、急性骨髄性白血病患者の約20%で検出され、それは、予後不良と関連性がある。研究を介して、FLT3−ITDが悪性発病の原因になる役割を行う駆動病態(driver lesion)であり、ヒトAMLにおいて、有効な治療学的ターゲットでもあるとで確認された(非特許文献1)。FLT3遺伝子の突然変異は、AMLで頻繁に示される現象であり、一般的に、膜近接(juxtamembrane)ドメインコーディング領域のITD(internal tandem duplication)またはチロシンキナーゼドメイン(TKD)の点突然変異を伴う。FLT3−ITD突然変異とFLT3−TKD突然変異は、いずれも構成要素の二量体化と、FLT3受容体の活性化とにより、リガンド非依存的な増殖を引き起こす。FLT3−ITDの野生型対立遺伝子対比での、高い突然変異の比率は、成人と子供とのいずれにも、非常に不良な予後と関連している(非特許文献2)。他の類型の白血病、例えば、慢性骨髄単核球性白血病(CMML:chronic myelomonocytic leukemia)も、FLT3の活性化突然変異を保有することができる。従って、活性化突然変異を有するFLT3は、多くの癌類型に対する重要な標的である(非特許文献3及び非特許文献4)。
血管内皮細胞成長因子受容体(VEGFR:vascular endothelial growth factor receptor)は、新生血管形成(angiogenesis)過程の調節に関与すると知られているキナーゼである。特に、正常組職に比べ、固形腫瘍においては、さらに多くの栄養分と酸素とを必要とするために、正常状態に比べ、不足した血液供給が非常に重要であり、VEGFRの過発現または過活性化は、新生血管形成を誘導し、腫瘍細胞の成長と増殖とに必要な血管形成に非常に重要な作用を行う(非特許文献5)。従って、新生血管形成抑制を介して、腫瘍を治療するための多様な臨床的研究がなされており、多くの有望な結果が導き出された。また、血管内皮細胞成長因子(VEGF)は、血液癌において重要な役割を行い、各種悪性固形腫瘍で過発現されるが、それは、悪性腫瘍の疾病進行と高い相互関連性を有すると知られている。VEGFRは、亜型(subtype)は、VEGFR1、VEGFR2及びVEGFR3によって構成されており、特に、それらのうちVEGFR−2(KDR)は、代表的なVEGFR発現を有する腫瘍疾患の代表的なターゲットである。VEGFR−2の過発現などによって引き起こされる代表的な疾患としては、肺癌腫、乳房癌腫、非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin’s lymphoma)、卵巣癌腫、膵臓癌などがある。VEGFRのリガンドであるVEGFは、その新生血管形成活性以外にも、腫瘍細胞において、直接的な生存促進(pro-survival)効果により、腫瘍成長を促進する(非特許文献6)。
血液細胞に主に発現されている脾臓チロシンキナーゼ(SYK:spleen tyrosine kinase:SYK)は、B細胞受容体(B−cell receptor)及びマスト細胞のような他の免疫受容体の信号伝達経路において、重要な役割を行う。脾臓チロシンキナーゼは、また神経細胞及び血管内皮細胞のような非造血細胞においても発現される。最近の研究では、IL−1、TNF−α、ITGB1を含む多様な細胞刺激の酸化化において、重要な役割を行うということが証明された。SYKは、多様な血液学的悪性腫瘍、自家免疫疾患、その他炎症反応において、潜在的に望ましいターゲットと知られている(非特許文献7及び非特許文献8)
Catherine et al., Nature, 2012, 485: 260-263 A SMoore et al., Leukemia, 2012, 26: 1462-1470 Cancer Cell, (2007), 12: 367-380 Current Pharmaceutical Design (2005), 11: 3449-3457 Kliche, S. et al., J., Life, 52, (2002), 61 Simons, M. et al., Nature Reviews Drug Discovery,17, (2016), 611 Liu et al., Journal of Hematology & Oncology (2017) 10:145 Yamada T et al., J. Immunol., (2001) 167, 283-288
本発明の一様相は、キナーゼ阻害活性がある新規のピリミジン化合物を提供することである。
本発明の他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の一様相は、前記一様相によるピリミジン化合物の医薬用途を提供することである。
本発明の一様相は、下記化学式1の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物を提供する:
前記化学式1で、
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたは−NRであり、
ここで、R及びRは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルであり、
は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキサミド、ホルミル、ハロC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルであり、
それぞれのRは、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、−S(=O)−R−、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、−NR、−COまたは−CO−NRであり、
ここで、Rは、C1−4アルキルまたは−NRであり、
及びRは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルであり、
lは、0〜2の整数であり、
kは、0〜4の整数であり、
及びRは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルであり、
は、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−7シクロアルキルまたはC3−9ヘテロシクロアルキルであり、
ここで、C3−7シクロアルキルまたはC3−9ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルで置換されるか、もしくは置換されず、
Xは、HまたはOHであり、
XがOHである場合、化学式1の化合物は、下記化学式2のような互変異性体構造を含み、
化学式2で、R、R及びkの定義は、化学式1と同じであり、
Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−、−(CH−CO−(CH−、−(CH−NR−(CH−または−(CH−SO−(CH−であり、
ここで、Rは、水素またはC1−4アルキルであり、
m及びnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Zは、下記化学式3の構造であり、
前記化学式3で、
は、C3−10シクロアルキルまたはC2−11ヘテロシクロアルキルであり、
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキルカルボニル、−NR1011、−COR12、−COOR12、または−SO13であり、
qは、0〜5の整数であり、
ただし、
がピペラジンまたはピペリジンである場合、qは、0ではなく、
ここで、2以上のR9は、互いに連結されるか、あるいは
と融合され、7員〜12員のビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルを形成することができ、
10及びR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルであり、
12は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキルまたはC2−9ヘテロシクロアルキルであり、
13は、ヒドロキシ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−NRであり、
及びRは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルである。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を製造する方法を提供する。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含む癌の予防用または治療用の薬学的組成物を提供する。
本発明の他の一様相は、前記本発明の一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含むFLT3媒介疾患の予防用または治療用の薬学組成物を提供する。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩と薬学的に許容される賦形剤を含むFLT3キナーゼ活性阻害用薬学的組成物を提供する。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用し、必要な個体のFLT3活性を低下させる方法を提供する。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用したFLT3媒介疾患の治療方法を提供する。
本発明の一様相による化合物は、FLT3抑制活性にすぐれるので、癌、例えば、白血病などの非正常的FLT3活性による細胞増殖疾患の予防または治療に効果的に使用されるのである。
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明で使用される全ての技術用語は、取り立てて定義されない以上、本発明の関連分野において、当業者が一般的に理解するような意味で使用される。また、本明細書には、望ましい方法や試料が記載されるが、それと類似していたり、同等であったりするものも、本発明の範疇に含まれる。また、本明細書に記載された数値は、明示されていなくても、「およそ」の意味を含むものであると見なす。本明細書に参考文献として記載される全ての刊行物の内容は、全体が本明細書に参照として統合される。
本発明の一様相は、化学式1の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物を提供する。
本明細書において、R〜R17、X、Y、Z、Z’、A、B、Q、L、またはE〜Eとして列挙された残基は、当業者が一般的に理解するような意味で使用される。
用語「ハロゲン」は、取り立てての言及がなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含み、例えば、フッ素または塩素でもあるが、それらに制限されるものではない。
用語「アルキル」は、飽和された一価炭化水素ラジカルを指す。本発明に使用された用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素・炭素二重結合を含む一価炭化水素ラジカルを指すが、このとき、それぞれの二重結合は、E−またはZ−の立体配置形態を有することができる。本発明に使用された用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素・炭素三重結合を含む一価炭化水素ラジカルを指す。そのようなアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、直線型、すなわち、直鎖型や側鎖型でもある。それぞれの定義により、アルキル基内において、炭素原子の数は、1個、2個、3個、4個、5個または6個、あるいは1個、2個、3個または4個でもある。アルキルの例は、メチル、エチル、n−プロピルとイソプロピルとを含むプロピル、n−ブチル・sec−ブチル・イソブチル及びtert−ブチルを含むブチル、n−ペンチル・1−メチルブチル・イソペンチル・ネオペンチル及びtert−ペンチルを含むペンチル、n−ヘキシル・3,3−ジメチルブチル及びイソヘキシルを含むヘキシルである。アルケニル基とアルキニル基との二重結合及び三重結合それぞれは、任意の位置に存在することができる。アルケニル及びアルキニルの例は、エテニル、プロプ−1−エニル、プロプ−2−エニル(=アリル)、ブト−2−エニル、2−メチルプロプ−2−エニル、3−メチルブト−2−エニル、ヘキス−3−エニル、ヘキス−4−エニル、プロプ−2−イニル(=プロパギル)、ブト−2−イニル、ブト−3−イニル、ヘキス−4−イニルまたはヘキス−5−イニルである。それぞれの化合物が十分に安定しており、医薬物質としての用途のように、所望目的に適してさえいるのであるならば、置換されたアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、任意の位置でも置換される。
本明細書において用語「シクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、置換もしくは非置換の環状アルキルを意味し、単環または多環、例えば、モノ−またはビーシクロ脂肪族族を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、2,5−シクロヘキサジエニル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、アダマント−1−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプト−1−イル、またはそれらの可能な全ての異性体を、制限なしに含んでもよい。
本明細書において用語「ビシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、2つの環をなす飽和炭素環であり、両環が2個の隣接する原子を環の一部として共有する融合炭素環(fused carbocycle)と互いに隣接していない2個の原子を、環の一部として共有する架橋炭素環(bridged carbocycle)を含む。例えば、7員〜12員のビシクロアルキルは、全て2つの環を含み、この2つの環をなす原子数が7〜12である融合された炭素環や架橋炭素環を示す。
本明細書において用語「ヘテロシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、O、N、及びSのうちから選択された1個以上、具体的には、1個〜4個のヘテロ原子を含む単環または二環以上の、置換もしくは非置換の環状アルキルを示す。モノヘテロシクロアルキルの例としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル−1−オキシド、モルホリニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジアザビシクロヘプタニル、ジアザビシクロオクタニル、ジアザスピロオクタニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。
本明細書において用語「ヘテロビシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、O、N、及びSのうちから選択された1個以上のヘテロ原子を含むビシクロアルキルを言い、融合されたヘテロビシクロアルキル(fused hetero bicycloalkyl)と架橋ヘテロビシクロアルキル(bridged hetero bicycloalkyl)とを含む。本明細書において用語「架橋」は、分子内の2つの異なる部分を連結している原子価結合(valence bond)、1つの原子、または原子(複数)の分枝のない鎖を示す。また、架橋を介して結合されている1対の3級以上の炭素原子を「橋頭堡(bridge heads)」と言う。言い換えれば、2個以上の環の一部分として同時に参与している炭素原子を橋頭堡と言い、そのような橋頭堡に連結された結合を架橋と言う。本明細書において用語「架橋化合物」は、2個以上の環が1対以上の炭素原子を共有している化合物を言う。
融合されたヘテロビシクロアルキルの例としては、インドール、キノリンまたはチアゾロ[4,5−b]−ピリジン、キノリンなどを挙げることができるが、それらに制限されるものではない。架橋ヘテロビシクロアルキルの例としては、7員〜12員のヘテロビシクロアルキル、例えば、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンまたはジアザビシクロ[3.2.1]オクタンなどを挙げることができるが、それらに制限されるものではない。
本明細書において用語「スピロ」は、取り立てての言及がなければ、1個の原子を共有する2個の環を指し、2個の環が架橋で連結されていない場合を言う。本明細書において用語「スピロシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、2つの環をなす飽和炭素環として、両環が1つの炭素原子のみを環の一部として共有する炭素環を示す。スピロシクロアルキルの例としては、7員〜12員のスピロシクロアルキル、例えば、ジアザスピロ[2.5]オクタンなどを挙げることができるが、それらに制限されるものではない。本明細書において用語「ヘテロスピロシクロアルキル」は、取り立てての言及がなければ、O、N、及びSのうちから選択された1個以上のヘテロ原子を含むスピロシクロアルキルを言う。本明細書において用語「スピロ連結」は、取り立てての言及がなければ、1個の原子を共有する連結基を言う。
本明細書において用語「アリール」は、取り立てての言及がなければ、置換もしくは非置換の芳香族基を示し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、トルイル、ナフタレニル、アントラセニル、またはそれらの可能な全ての異性体を制限なしに含んでもよい。
本明細書において用語「ヘテロアリール」は、取り立てての言及がなければ、O、N及びSのうちから選択された1個以上、例えば、1個〜4個のヘテロ原子を含む単環または二環以上の芳香族基を意味する。単環ヘテロアリールの例としては、チアゾゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。二環ヘテロアリールの例としては、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズチアゾゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンズトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、フロピリジニル、及びそれと類似した基を有することができるが、それらに制限されるものではない。
本明細書において用語「アルキレン架橋」は、取り立てての言及がなければ、同一環構造の2個の異なる炭素を連結し、炭素及び水素でも構成され、不飽和ではなく、例えば、3個〜6個の炭素原子を有する直鎖型または分枝型の二価炭化水素架橋、例えば、プロピレン、n−ブチレンなどを言う。アルキレン架橋は、環構造内において、ある2個の炭素を連結することができる。また、前記アルキレン架橋において、ある1以上のメチレンは、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)−及び−N(R’)−からなる群のうちから選択された1種以上でも置換され、ここで、R’は、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルまたはアリールでもある。本明細書において用語「〜」を利用して表示された数値範囲は、用語「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ下限及び上限として含む範囲を言う。
本発明の一様相による前記化学式1の化合物は、一具体例において、Rが、水素、C1−4アルコキシまたはヒドロキシである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Rは、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Rは、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルキルである化合物でもある。他の一具体例において、Rが水素である化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルである化合物でもある。他の一具体例において、Rが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、R及びRは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはC1−4アルキルである化合物でもある。他の一具体例において、R及びRは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Rは、C3−7シクロアルキルである化合物でもある。他の一具体例において、Rは、シクロプロピルである化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−または−(CH−CO−(CH−であり、ここで、m及びnは、それぞれ独立して、0〜2の整数である化合物でもある。他の一具体例において、Yは、−(CH−であり、ここで、mは、1〜2の整数である化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Zは、下記化学式3の構造である化合物でもある。
前記化学式3の一具体例において、
は、C3−10シクロアルキルまたはC2−11ヘテロシクロアルキルであり、
は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、チオール、ホルミル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキルカルボニル、−NR1011、−COR12、−COOR12または−SO13であり、
qは、それぞれ独立して、0〜5の整数であり、
ただし、
がピペラジンまたはピペリジンである場合、qは、0ではなく、
ここで、2以上のRは、互いに連結されるか、あるいは
と融合され、7員〜12員のビシクロアルキルを形成することができ、
10及びR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニルまたはC2−4アルキニルであり、
12は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキルまたはC2−9ヘテロシクロアルキルであり、
13は、ヒドロキシ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、アリールまたは−NRであり、
及びRは、それぞれ独立して、水素またはC1−4アルキルでもある。
前記化学式3の他の一具体例において、
は、ヘテロ原子が、O、N、及びSのうちから選択された1個〜2個のヘテロ原子を含むC3−6ヘテロシクロアルキルであり、
は、水素、ヒドロキシ、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、−NR1011、または−COR12であり、
10及びR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
12は、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC1−4アルキルでもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、
Xは、HまたはOHであり、
Xは、OHである場合、化学式1の化合物は、下記化学式2のような互変異性体構造を含んでもよい。
前記化学式2で、R、R及びkの定義は、前記化学式1と同一である。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、
Xは、HまたはOHであり、
Xは、OHである場合、化学式1の化合物は、前記化学式2のような互変異性体構造を含み、
は、水素、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたはC1−4アルキルであり、
は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはハロC1−4アルキルであり、
は、水素であり、
は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
kは、0〜2の整数であり、
及びRは、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシであり、
は、シクロプロピルであり、
Yは、−(CH−、−(CH−O−(CH−または−(CH−CO−(CH−であり、
m及びnは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Z は、下記化学式3であり、
前記化学式3で、
は、ヘテロ原子がO、N、及びSのうちから選択された1個〜2個のヘテロ原子を含むC3−6ヘテロシクロアルキルであり、
は、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−4アルキル、C1−4アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、−NR1011または−COR12であり、
10及びR11は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
12は、水素、ヒドロキシC1−4アルキル、ハロC1−4アルキルまたはC1−4アルキルであり、
qは、0〜3の整数である化合物でもある。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、
がピペラジンまたはピペリジンである場合、qは、0ではない。
前記化学式1の化合物は、一具体例において、Zは、化学式11〜化学式13のうちから選択されるいずれか1つの化合物でもある。
ただし、前記化学式11〜13で
VとWは、互いに独立して、NまたはCHであるものの、VとWとが同時にCHではなく、
14は、水素、ハロゲン、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、ヒドロキシ、−NR1617、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキルカルボニル、C2−9ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシC2−9ヘテロシクロアルキル、直鎖型または分枝型のハロC1−4アルキル、または直鎖型または分枝型のC1−4アルコキシであり、
それぞれのR15は、互いに独立して、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキル、またはハロゲンであり、
14またはR15は、互いに連結されるか、あるいは前記化学式11〜13の環化合物と融合され、7員〜12員のビシクロアルキル、ヘテロビシクロアルキル、スピロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルを形成することができ、
16とR17は、互いに独立して、水素、直鎖型または分枝型のC1−4アルキル、または直鎖型または分枝型のヒドロキシC1−4アルキルであり、
pは、0〜4の整数であり、
sとtは、互いに独立して、R14が水素であるときには、0〜5であり、R14が水素ではないときには、0〜4である整数である。
一具体例において、前述のR14またはR15が互いに連結されるか、あるいは前記化学式11〜13の環化合物と融合されて形成される7員〜12員のビシクロアルキルは、例えば、ジアザビシクロヘプタニルまたはジアザビシクロオクタニルでもあり、例えば、2,5−ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルまたは3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタニルでもある。他の一具体例において、R14またはR15が互いに連結されるか、あるいは前記化学式11〜13の環化合物と融合されて形成される7員〜12員のスピロシクロアルキルは、例えば、ジアザスピロオクタイル基、例えば、ジアザスピロ[2.5]オクタニルでもある。
一具体例による前記化学式1の化合物においてRは、C3−7シクロアルキルであり、Zは、置換もしくは非置換のC2−11ヘテロシクロアルキルでもある。前記C3−7シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルでもあるが、それらに制限されるものではない。前記Zは、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ハロC1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルキルで置換されるか、あるいは置換されないC3−7シクロアルキルでもあるが、それらに制限されるものではない。前記C3−7シクロアルキルは、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニルまたはテトラヒドロフランでもあるが、それらに制限されるものではない。
一具体例による前記化合物においてRは、シクロプロピルであり、Zは、C1−4アルキルで置換されたピペラジニル、例えば、ジメチルピペラジニルでもある。前記一具体例による化合物は、改善された薬物動態プロファイル(pharmacokinetic profile)及び代謝安定性(例えば、ミクロソーム安定性)を示すことができる。
一具体例において、前記化学式1の化合物は、下記化学式14の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物でもある。
前記化学式14で、
は、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、
は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4フルオロアルキルであり、
とEは、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、
X’は、水素またはヒドロキシであり、
kは、0〜4の整数であり、
それぞれのQは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、
Z’は、化学式15に示された一価作用基でもある。
このとき、前記化学式15で、nは、1〜8の整数であり、
それぞれのAは、互いに独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びヒドロキシC1−4アルキルのうちから選択される作用基であり、ここで、nが2以上である場合、そのnのうち2つのAは、互いに連結され、アルキレン架橋を形成することにより、Z’が7員〜12員の架橋ヘテロビシクロアルキル(bridged heterobicycloalkyl)環を形成するか、あるいは2つのAがスピロ連結され、7員〜12員のスピロヘテロシクロアルキル環を形成することができ、
Lは、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC1−4アルキルでもある。
前記化学式14の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、経口投与するのに適する薬物動態プロファイルとミクロソーム安定性のような代謝安定性との側面において、類似した化学構造の他の化合物より改善された特性がある。
本明細書において用語「薬物動態プロファイル」は、薬物の吸収、分布、生体内変化及び排泄プロファイルを言い、それにより、生体に対する薬物の生理学的及び生化学的な作用及びその作用メカニズム、すなわち、薬物が起こす生体の反応を知ることができる。
本明細書において用語「代謝安定性(例えば、ミクロソーム安定性)」は、薬物投与後、体内代謝臓器による安定性程度を言い、薬物のクリアランス(clearance)、半減期(half-life)、経口生体利用率(oral bioavaiability)のような薬動学的パラメータ(pharmacokinetic parameter)に影響を及ぼす。薬物代謝の主要臓器である肝臓による薬物の代謝程度を、in vitro実験を介して予測する実験として、ミクロソーム(liver microsome)または肝細胞(hepatocyte)などの代謝的活性システム(metabolically active system)を使用し、代謝安定性を測定することができる。
一具体例において、前記Eがハロゲンであり、nが2〜4であり、Aがアルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルでもある。
一具体例において、前記Eがハロゲンであり、nが2であり、Aがメチルでもある。
一具体例において、前記Z’が3,5−ジメチルピペラジン−1−イルである化合物でもある。
一具体例において、前記Eは、塩素でもある。
前記化学式14の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、細胞内信号伝逹と、細胞内部の複雑な生体メカニズムとに関与する1以上のキナーゼを効果的に調節することができ、そのうちでも、受容体チロシンキナーゼ(RTK:receptor tyrosine kinase)に作用し、細胞外刺激の細胞内伝達を効果的に制御することができる。一具体例において、前記化合物は、白血病患者から折々非正常的に過発現されるか、あるいは突然変異の発生が観測されるFMS類似チロシンキナーゼ(FLT3:Fms−like tyrosine kinase3)を効果的に調節するだけではなく、新生血管形成(angiogenesis)過程の調節に関与する血管内皮細胞成長因子受容体(VEGFR:vascular endothelial growth factor receptor)と、B細胞受容体及びマスト細胞のような他の免疫受容体との信号伝達経路において、重要な役割を行う脾臓チロシンキナーゼ(SYK:spleen tyrosine kinase)を効果的に調節することができる。前記一具体例による化合物は、FLT3の突然変異または過発現を効果的に抑制すると共に、VEGFRの過発現または過活性化を抑制し、腫瘍への栄養及び酸素の供給を遮断し、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)を抑制することにより、FLT3抑制剤に抵抗を示す急性骨髄性白血病(AML)治療に有用でもある。本明細書において用語「全体生存(OV:overall survival)」は、臨床試験時、ランダム配定から死亡までの時間を意味する。FLT3−ITD陽性急性骨髄性白血病(AML)は、非常に低い全体生存(OV)を示す疾患である。特に、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)は、血液学的悪性腫瘍において、過発現または過活性化され、非常に低い全体生存を示すFLT3−ITD陽性急性骨髄性白血病(AML)において、特に高度に活性化されたSYKが主に発見される。従って、AML疾患治療のためのターゲットとしてSYKは、FLT3と共に、非常に重要な意味を有する。
一具体例による化合物は、FLT3だけではなく、SYKに対する効果的な選択的抑制活性を示すので、急性骨髄性白血病(AML)治療効率をすこぶる改善させ、全体生存時間を延長させることができる。
一具体例による、Lが、水素、C1−4アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC1−4アルキルであり、
がハロゲン、例えば、塩素であり、nが2であり、Aがメチルであり、
Z’が3,5−ジメチルピペラジン−1−イルである化学式14の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、FLT3抑制活性にすぐれ、VEGFR及びSYKの過発現または過活性化を効果的に抑制することができる。また、前記化合物は、FLT3、VEGFR及びSYKの非正常的活性による細胞増殖疾患の予防または治療に効果的に使用され、腫瘍治療効能を高めることができるので、既存のFLT3抑制剤に抵抗する癌または白血病、例えば、急性骨髄性白血病(AML)の治療に有用でもある。
一具体例において、前記化学式1の化合物は、下記表1に列挙された化合物によって構成された群のうちから選択された化合物でもある:
本明細書において用語「異性体(isomer)」は、分子式は同じであるが、構造が異なる化合物を言う。本発明の一様相による化学式1の化合物は、三次元観点において、異性体関係にある多様な化合物で存在することができ、それら全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。例えば、本発明の一様相による化学式1の化合物は、立体異性体または構造異性体、例えば、互変異性体として存在することができる。
本明細書において用語「立体異性体(stereoisomer)」は、同一の分子式と原子連結順序を有するが、立体的または光学的に異なる化合物を言う。すなわち、該立体異性体は、化学的構成は、同一であるものの、三次元的な配置が異なる、空間内において、原子または基の配列が異なる化合物を指し、幾何異性体、鏡像異性体、部分立体異性体を含む。
本明細書において用語「幾何異性体(geometrical isomer)」は、分子中における作用基の方向による立体異性体(stereoisomer)の形態を言い、シス・トランス異性体(cis-trans isomer)とも言う。一般的に、そのような異性体は、回転することができない二重結合を含み、二重結合を含む化合物の置換体はE形態またはZ形態でもある。例えば、化合物が2置換されたシクロアルキルを含む場合には、シス・トランス形態でもある。また、前記化学式1の化合物が架橋環(ブリッジされた環)(bridgedring)を含む場合、エキソ異性体またはエンド異性体として存在することもできる。
本明細書において「キラル(chiral)」という用語は、鏡像パートナーの非重畳性を有する分子を指す一方、「非キラル(achiral)」という用語は、鏡像パートナーに重畳される分子を指す。本明細書において「鏡像異性体(enantiomer)」は、光学活性を有する2つの分子が、鏡対称である関係をなす場合を言う。すなわち、鏡像異性体は、本来の分子と互いに重ならない異性体を指し、対称面と対称中心との対称要素のうちいずれも有しておらず、立体中心(キラル性中心)を有する。本明細書において「部分立体異性体(diastereomer)」という用語は、2個以上のキラル中心を保有して分子が、互いに鏡像ではない立体異性体を指す。本発明の一様相による化学式1の化合物は、キラル中心または非対称炭素中心(不在炭素)を有することができるので、鏡像異性体(R異性体またはS異性体)、ラセミ体、部分立体異性体、またはそれらの任意の混合物として存在することができ、それら全ての異性体及び混合物は、本発明の範囲に含まれる。前記光学的に活性である(R)−及び(S)−異性体は、通常の技術を使用して分解されるか、あるいは、キラルシントン(synthon)またはキラル試薬を使用して製造することができる。
本明細書において用語「構造(構成)異性体(constitutional isomer)は、分子式は、同じであるものの、原子の連結順序が互いに異なる異性体を言い、互変異性体を含む。本明細書において用語「互変異性体(tautomer)」は、低いエネルギー障壁を介して、相互転換される異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、光子互変異性体(または、プロトン性互変異性体)は、光子の移動を介した相互転換、例えば、ケト・エノール及びイミン・エナミン異性体化を含む。原子価互変異性体は、結合電子のうち一部電子の再編による相互転換を含む。前記一様相による化学式1の化合物、その立体異性体または互変異性体は、溶媒化物形態で存在することができる。前記用語「溶媒化物」は、前記化合物、及び1以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、エタノールまたは水を含む分子複合体を含んでもよい。前記溶媒分子が水である複合体は「水和物」ともされる。
前記一様相による化学式1の化合物、その立体異性体、互変異性体及びその溶媒化物は、薬剤学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。本明細書において、用語「薬剤学的に許容可能な塩」とは、人体に毒性が低く、親化合物の生物学的活性と物理化学的性質とに悪影響を与えるものであってはならない。薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な化学式1の酸付加塩と塩基付加塩とがあり、それは、当該技術分野で当業者に自明であろう。
前記塩は、一般的な方法によっても製造される。例えば、前述の化学式1の化合物を、メタノール、エタノール、アセトン、1,4−ジオキサンのような水溶性の溶媒に溶かした後、遊離酸または遊離塩基を加えた後で結晶化させて製造することができる。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を製造する方法を提供する。
本発明の他の一様相において、下記化学式6の化合物、及び化学式7の化合物を反応することは段階を含む前記化学式1の化合物の製造方法を提供する。
前述の化学式6及び7において、前述のR、R、R、R、R、R、R、X、Y、Z及びkは、前述の化学式1及び2での定義と同一であり、Vは、ハロゲンである。
前記反応は、反応液に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基;トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸;または塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸を添加したり添加しなかったりしても遂行される。前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒;メタノール、エタノール、2−プロパノール、2−ブタノールのような極性プロトン性溶媒;またはトルエン、1,4−ジオキサンのような非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、0〜150℃でもあり、具体的には、室温〜100℃でもある。
一具体例において、前記化学式1の化合物は、下記反応式1に示された方法によっても製造される。
前記化学式4の化合物、及び化学式5の化合物は、当該有機化学技術分野において、通常の知識を利用して製造することができる。
前記反応式1において、前述のR、R、R、R、R、R、R、X、Y、Z及びkは、前述の化学式1及び2で定義した通りであり、V及びVは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
前記化学式4の化合物を化学式5の化合物と反応させ、化学式6の化合物を製造する段階において、前記反応は、有機金属化合物を添加しても遂行され、具体的には、前記有機金属化合物は、アルキルマグネシウム化合物、アルキルリチウム化合物である。
前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒;またはトルエン、1,4−ジオキサンのような非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、0〜100℃でもあり、具体的には、0〜60℃でもある。
前記化学式7の化合物を製造する段階において、
Yが−(CH−である場合、mは、1〜2の整数であり、
Yが−(CH−O−(CH−である場合、mは、0であり、nは、それぞれ独立して、0〜2の整数であり、
Yが−(CH−CO−(CH−である場合、mとnは、いずれも0でもあり、
下記の製造式1〜3のように、当該有機化学技術分野において、通常の知識を利用して製造することができる。
前記製造式1で、前述のR、R、R、R
及びqは、前述の化学式1及び3で定義した通りであり、Vは、ハロゲンであり、Lは、Cl、Br、I、OM、OTなどである。
前記製造式2で、前述のR、R、R、R
及びqは、前述の化学式1及び3で定義した通りであり、Lは、Cl、Br、I、OM、OTなどである。
前記製造式3で、前述のR、R、R、R
及びqは、前述の化学式1及び3で定義した通りである。
本発明の他の一様相において、
下記化学式10の化合物、及び化学式3の化合物を反応させる段階を含む下記化学式1aの化合物の製造方法を提供する:
前述の化学式10,3及び1aで、前述のR、R、R、R、R、R、R、R
X、k、及びqは、前述の化学式1,2、及び3での定義と同一である。
前記反応は、反応液に、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤;トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基;トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸;または塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸を添加したり添加しなかったりしても遂行される。前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒;メタノール、エタノール、2−プロパノール、2−ブタノールのような極性プロトン性溶媒;またはトルエン、1,4−ジオキサンのような非極性非プロトン性溶媒などを使用することができる。反応温度は、0〜150℃でもあり、具体的には、室温でもある。
前記化学式10の化合物は、当該有機化学技術分野において、通常の知識を利用して製造することができる。
一具体例において、前記化学式1aの化合物は、下記反応式2に示された方法によっても製造される。
前記反応式2で、前述のR、R、R、R、R、R、R、R
X、k、及びqは、前述の化学式1,2及び3で定義した通りであり、Vは、ハロゲンである。
前記化学式9の化合物から化学式10の化合物を製造するために、前記化学式9の化合物をMnOのような酸化剤で酸化させた後、塩化メチレンのような有機溶媒で洗浄して獲得された有機層を、濃縮及び精製して獲得することができる。
前記化学式8を化学式6の化合物と反応させ、化学式9の化合物を製造するために、前記反応に使用される溶媒は、前記反応を阻害しない任意の溶媒でもあり、具体的には、反応液に、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基;炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムのような無機塩基;トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸のような有機酸;または塩酸、硫酸、リン酸のような無機酸を添加したり添加しなかったりしても遂行され、このとき、望ましい塩基または酸の当量は、化学式Bの化合物1当量を基準に、0.1〜5当量である。反応に使用される溶媒は、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒;メタノール、エタノール、2−プロパノール、2−ブタノールのような極性プロトン性溶媒;またはトルエン、1,4−ジオキサンのような非極性非プロトン性溶媒を使用することができる。反応温度は、0℃〜150℃でもあり、望ましくは、50℃〜100℃でもある。
前記化学式1の製造方法について、具体的な例を挙げて説明したが、具体的な反応条件、例えば、反応溶媒、塩基、反応物質の使用量などは、本明細書に説明されたものにのみ限定されるものではないが、いかなる方式であるにせよ、本発明の権利範囲を制限するものであると解釈されるものではない。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含む癌の予防用または治療用の薬学的組成物を提供する。
前記癌は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML:chronic myelogenous leukemia)、急性リンパ球性白血病(ALL:acute lymphocytic leukemia:ALL)、慢性リンパ球性白血病(CLL:chronic lymphocytic leukemia)、急性前骨髄性白血病(APL:acute promyelocytic leukemia:APL)、毛状細胞白血病(hairy cell leukemia)、慢性好中球性白血病(CNL:chronic neutrophilic leukemia:CNL)などを含む。
一具体例において、前記癌は、白血病でもある。
一具体例において、前記白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病または慢性骨髄性白血病を含む。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含むFLT3媒介疾患の予防用または治療用の薬学組成物を提供する。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩と薬学的に許容される賦形剤を含むFLT3キナーゼ活性阻害用薬学的組成物を提供する。
一具体例において、前記薬学的組成物は、一般的な薬学的に許容される賦形剤または添加剤を含んでもよい。本発明の薬学的組成物は、一般的な方法によって製剤化することができ、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、シロップ、エマルジョン、マイクロエマルジョンのような多様な経口投与形態、または筋肉内、静脈内または皮下投与のような非経口投与形態にも製造される。
本発明の薬学的組成物が経口剤形の形態に製造される場合、使用される担体または添加剤の例としては、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。本発明の薬学的組成物が注射剤の形態に製造される場合、前記担体または添加剤としては、水、食塩水、ブドウ糖水溶液、類似糖水溶液、アルコール、グリコール、エーテル(例:ポリエチレングリコール400)、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル、グリセリド、界面活性剤、懸濁液剤または乳化剤などを挙げることができる。そのような製剤化方法は、当該製剤学分野で当業者に広く知られている。
一具体例において、前記薬学的組成物に含まれる活性成分として、化学式1の化合物は、個体または患者の治療または予防に有効な量でもって、目的とするところにより、経口または非経口で投与することができ、経口投与時は、活性成分を基準に、一日に体重1kg当たり、例えば、0.01〜1,000mg、0.01〜500mg、0.1〜300mg、または、0.1〜100gの量で投与されるように、非経口投与時は、活性成分を基準に、一日に体重1kg当たり、例えば、0.01〜100mgまたは、0.1〜50mgの量で投与されるようにも含まれ、前記組成物は、1回〜数回に分けて投与することができる。特定の個体または患者に対する投与用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、疾患の重症度のような多くの関連因子に照らして決定されるものであり、専門家によって適切に加減されるものであると理解されるが、前記投与量は、いかなる面においても、本発明の範囲を限定するためのものではない。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用し、癌を予防または治療する方法を提供する。一具体例において、前記方法は、本発明の一様相による化学式1の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物を、個体、例えば、患者に投与する段階を含んでもよい。本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用し、必要な個体のFLT3活性を低下させる方法を提供する。
本発明の他の一様相は、前記一様相による化合物を利用したFLT3媒介疾患の治療方法を提供する。
前述の予防または治療する方法の詳細は、本発明の一様相による薬学組成物に係わる前記説明がそのまま適用される。
一具体例において、前記治療方法に使用される化合物の投与量、投与回数または投与方法は、処理される対象、疾病または状態の深刻度、投与の速度、及び処方医者の判断によっても異なる。一般的に、体重70kgの者に対する投与量は、一日0.1〜2,000mg、例えば、1〜1,000mg、または10〜2,000mgの量でも投与される。該投与回数は、1回〜数回、例えば、1回〜4回またはオン/オフ(on/off)スケジュールによっても投与され、該投与方法は、経口または非経口の経路を介しても投与される。一部場合において、前述の範囲より少ない投与量がさらに適し、有害な副作用を起こさずにも、さらに多くの投与量が使用されもし、さらに多くの投与量の場合は、一日にわたって数回の少ない投与量にも分配される。関連技術分野の通常の技術を有する医師は、使用される化合物の投与量を、必要によって容易に決定及び処方することができる。例えば、該医師は、製薬組成物に使用される本発明の化合物の用量を、目的とする治療効果を達成するのに要求されるところよりもさらに低いレベルから出発し、目的とする効果が達成されるまで投与量を漸進的に増加させることができる。
一具体例において、前記治療方法は、本発明の一様相による化合物を活性成分として、単独で、または癌、腫瘍または白血病を治療するための知られた1以上の他の薬剤または薬学的担体と組み合わせて使用することができる。一具体例による化学式1の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物は、他のFLT3キナーゼ活性阻害用薬剤、またはFLT3キナーゼ活性阻害の効能を高めたり、相乗作用を示したりする多様なメカニズムの他の薬剤と共に併用投与することにより、FLT3活性の低下、またはFLT3媒介疾患の治療効果を強化させることができる。
本明細書において用語「治療」は、疾病の治療(treatment)、改善(improvement)、緩和(amelioration)または管理(management)をいずれも含む概念として使用される。本明細書において用語「治療する」または「治療」は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、病態または障害の病理または徴候を経験したり示したりする個体において、疾患、病態または障害を阻害すること、病理及び/または徴候の追加的な発生を防ぐこと、疾患を改善させること、または病理及び/または徴候を反転させること、例えば、疾患重症度を減少させることを言う。
本明細書において用語「予防する「または「予防」は、疾患を予防すること、例えば、疾患、病態または障害の性向があるが、疾患の病理または徴候をいまだに経験していなかったり示したりしていない個体において、疾患、病態または障害を予防することを言う。
本明細書において用語「個体」または「患者」は、哺乳類、例えば、マウス・ラットのような齧歯類、兎、犬、猫、豚、牛、羊、馬または霊長類及びヒトを含む任意の動物を言う。
本明細書において用語「有する」、「有することができる」、「含む」または「含んでもよい」というような表現は、当該特徴(例:数値または成分のような構成要素)の存在を示し、追加的な特徴の存在を排除するものではない。
以下、本発明について、下記の実施例及び実験例によってさらに具体的に説明する。しかし、それら実施例及び実験例は、本発明に対する理解のいちじょとするためのものであるのみ、いかなる意味においても、本発明の範囲は、それらによって制限されるものではない。
実施例1:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
段階1)3−ブロモ−5−ニトロベンゾ酸の製造
3−ニトロベンゾ酸(500g、2,991.86mmol)を濃硫酸(HSO、1.4L)に溶かし、温度を60℃に上昇させた。N−ブロモスクシンイミド(652g、3,590.23mmol)を、1時間にわたって3回にわたって添加し、60℃で2時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を氷に添加した。生成された固体を濾過し、40℃オーブンで16時間乾燥させ、目的化合物730gを99.2%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 8.59(s,1H)、8.51(s,1H)、8.38(s,1H)
段階2)(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノールの製造
前記段階1)で製造した3−ブロモ−5−ニトロベンゾ酸(200g、812.94mmol)をテトラヒドロフラン(THF、1.25L)に溶かし、温度を0℃に冷却した。ボレイン−ジメチルスルフィド(2.0M in THF、1.6L、3251.76mmol)を1.5時間にわたって徐々に滴加した。常温で16時間撹拌し、さらに80℃で1時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加した。酢酸エチルで3回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(塩化メチレン:メタノール=10:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮した後、ヘキサンで結晶化させて濾過し、目的化合物180gを95.4%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 8.23(s,1H)、8.17(s,1H)、7.96(s,1H)、4.63(s,2H)
段階3)(3−シクロプロピル−5−ニトロフェニル)メタノールの製造
前記段階2)で製造した(3−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール(100g、431.00mmol)と、シクロプロピルボロン酸(111g、1,293.00mmol)、Pd(OAc)(9.7g、43.10mmol)、リン酸カリウム(274.5g、1,293.00mmol)、トリフェニルホスフィン(33.92g、129.30mmol)とをトルエン/HO混合溶媒(2:1、1.35L)に溶かし、窒素で5分間ガス除去を行った。反応混合物を密閉し、温度を100℃に加温させ、20時間還流撹拌した。反応が完結した後、常温に冷却し、混合溶液を、セライトで充填したフィルタで濾過し、セライト層は、酢酸エチルで洗浄した。フィルタリングされた混合溶液から有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(酢酸エチル:ヘキサン=1:5(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物62gを74.5%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 8.07(s,1H)、7.71(s,1H)、7.25(s,1H)、4.70(s,2H)、1.90(m,1H)、1.01(m,2H)、0.71(m,2H)
段階4)(3R,5S)−1−(3−シクロプロピル−5−ニトロベンジル)−3,5−ジメチルピペラジンの製造
前記段階3)で製造した(3−シクロプロピル−5−ニトロフェニル)メタノール(2g、10.35mmol)を、テトラヒドロフラン:水混合溶媒(1:1、66mL)に溶かし、温度を0℃に冷却した。水酸化ナトリウム(NaOH:829mg、20.70mmol)とp−トルエンスルホニルクロリド(3.95g、20.70mmol)とを添加した。0℃で1時間撹拌して反応が完了すれば、常温で水を滴加した。酢酸エチルで3回抽出した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(11mL)に溶かし、炭酸カリウム(KCO:796mg、5.76mmol)と(2R,6S)−2,6−ジメチルピペラジン(394mg、3.45mmol)とを添加し、100℃で1時間還流撹拌した。反応が完結した後、混合溶液を室温に冷却し、酢酸エチルと水とを滴加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=10:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物645mgを77%収率で得た。
H−NMR(300MHz、CDCl):δ 7.95(s,1H)、7.76(s,1H)、7.37(s,1H)、3.53(m,2H)、3.44(t,4H)、2.39(t,4H)、1.45(m,9H)、1.04(m,2H)、0.76(m,2H)
段階5)3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの製造
鉄(Feパウダー:622mg、11.14mmol)に50%エタノール(11mL)を入れ、濃塩酸(溶液HCl:0.1mL、0.89mmol)を徐々に滴加した後、110℃で1.5時間還流撹拌して活性化させた。前記段階4)で製造した(3R,5S)−1−(3−シクロプロピル−5−ニトロベンジル)−3,5−ジメチルピペラジン(645mg、2.23mmol)を、前述の活性化された鉄混合物に添加し、110℃で1時間還流撹拌した。反応が完結した後、セライトで充填されたフィルタで濾過し、濾過液にクロロホルム/メタノール混合溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを滴加した。混合溶液から有機層を分離した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、目的化合物518mgを90%収率で得た。
段階6)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミンの製造
前記段階5)で製造した3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(46mg、0.17mmol)と3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドール(WO2013014448に開示;50mg、0.17mmol)を2−ブタノール(2mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(p−TsOH:34mg、0.17mmol)を添加した。反応混合物を120℃で21時間還流撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴加し、クロロホルムで2回抽出した。塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=9:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物11mgを12%収率で得た。
MS(ESI、m/z):505[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.94(bs,1H)、9.50(s,1H)、8.60(m,1H)、8.50(s,1H)、8.44(s,1H)、7.43(s,1H)、7.36(s,1H)、7.29(m,1H)、6.96(m,1H)、6.63(s,1H)、2.70(m,4H)、1.85(m,1H)、1.44(m,2)、0.92(m,8H)、0.60(m,2H)
実施例2:5−クロロ−4−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、6−クロロ−3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール(89mg、0.30mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物97mgを69%収率で得た。
MS(ESI、m/z):521[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 12.01(s,1H)、9.54(s,1H)、8.58(d,1H)、8.54(s,1H)、8.46(s,1H)、7.55(m,1H)、7.46(m,1H)、7.36(s,1H)、7.11(m,1H)、6.65(s,1H)、3.37(s,2H)、2.85(m,2H)、2.71(d,2H)、1.84(m,1H)、1.60(m,2H)、0.95(d,7H)、0.89(m,2H)、0.61(m,2H)
実施例3:2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、2−((2R,6S)−4−(3−アミノ−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール(32mg、0.11mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物38mgを63%収率で得た。
MS(ESI、m/z):549[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.94(bs,1H)、9.51(s,1H)、8.59(m,1H)、8.54(m,1H)、8.49(s,1H)、7.42(s,3H)、7.36(s,1H)、7.27(d,1H)、6.96(t,1H)、6.62(s,1H)、4.35(m,1H)、3.39(m,4H)、3.27(m,2H)、2.48(m,4H)、1.82(m,1H)、1.59(m,2H)、0.89(m,8H)、0.57(m,2H)
実施例4:2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、2−((2R,6S)−4−(3−アミノ−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール(32mg、0.11mmol)を使用し、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール(31mg、0.11mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物18mgを31%収率で得た。
MS(ESI、m/z):531[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.90(bs,1H)、9.48(s,1H)、8.57(d,1H)、8.54(m,1H)、8.47(s,1H)、7.49(m,3H)、7.23(m,1H)、7.18(m,1H)、6.61(s,1H)、4.35(m,1H)、3.39(m,4H)、3.27(m,2H)、2.48(m,4H)、1.82(m,1H)、1.59(m,2H)、0.89(m,8H)、0.59(m,2H)
実施例5:2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、2−((2R,6S)−4−(3−アミノ−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール(32mg、0.11mmol)、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(31mg、0.11mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物28mgを47%収率で得た。
MS(ESI、m/z):545[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.76(bs,1H)、9.45(s,1H)、8.45(m,3H)、7.43(d,1H)、7.25(s,1H)、6.94(d,1H)、6.61(s,1H)、4.35(m,1H)、3.39(m,4H)、3.27(m,2H)、2.48(m,4H)、2.40(s,3H)、1.82(m,1H)、1.59(m,2H)、0.89(m,8H)、0.59(m,2H)
実施例6:(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、(R)−3−シクロプロピル−5−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(100mg、0.41mmol)、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1H−インドール(108mg、0.41mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物32mgを17%収率で得た。
MS(ESI、m/z):473[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.93(s,1H)、9.52(s,1H)、8.58(d,1H)、8.50(d,1H)、8.46(s,1H)、7.54(m,3H)、7.22(t,1H)、7.15(m,1H)、6.65(s,1H)、3.77(m,1H)、3.45(m,2H)、3.21(m,2H)、2.95(m,1H)、2.82(m,2H)、2.28(s,3H)、2.20(m,1H)、2.01(m,1H)、1.84(m,1H)、0.93(m,2H)、0.63(m,2H)
実施例7:(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、(R)−3−シクロプロピル−5−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(53mg、0.21mmol)、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(66mg、0.24mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物39mgを38%収率で得た。
MS(ESI、m/z):487[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.77(bs,1H)、9.47(s,1H)、8.47(m,3H)、7.50(s,1H)、7.39(s,1H)、7.28(s,1H)、6.93(d,1H)、6.64(s,1H)、3.39(s,2H)、2.94(m,1H)、2.77(m,2H)、2.42(s,3H)、2.00(m,5H)、1.04(m,4H)、0.92(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例8:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(222mg、0.80mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物30mgを7%収率で得た。
MS(ESI、m/z):501[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.76(bs,1H)、9.45(s,1H)、8.47(m,3H)、7.46(s,1H)、7.39(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.63(s,1H)、2.69(m,2H)、2.60(m,2H)、2.42(s,3H)、1.84(m,1H)、1.45(t,2H)、0.91(m,8H)、0.62(m,2H)
実施例9:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3S、5R)−3−エチル−5−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、3−シクロプロピル−5−(((3S,5R)−3−エチル−5−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(55mg、0.20mmol)、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(61mg、0.22mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物30mgを29%収率で得た。
MS(ESI、m/z):515[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.77(bs,1H)、9.45(s,1H)、8.47(m,3H)、7.46(s,1H)、7.39(s,1H)、7.27(s,1H)、6.96(d,1H)、6.63(s,1H)、3.36(m,2H)、2.70(m,4H)、2.42(s,3H)、1.85(m,1H)、1.50(m,2H)、0.93(m,11H)、0.61(m,2H)
実施例10:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、3−シクロプロピル−5−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン(100mg、0.36mmol)、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(150mg、0.54mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物100mgを52%収率で得た。
MS(ESI、m/z):501[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.77(s,1H)、9.46(s,1H)、8.45(m,3H)、7.43(d,2H)、7.30(s,1H)、6.75(d,1H)、6.64(s,1H)、2.82(m,2H)、2.72(d,2H)、2.42(s,3H)、1.83(m,1H)、1.47(t,1H)、0.88(s,8H)、0.64(m,2H)
実施例11:N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2−クロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(700mg、2.80mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物409mgを31%収率で得た。
MS(ESI、m/z):467[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.63(bs,1H)、9.20(s,1H)、8.44(d,1H)、8.28(d,1H)、8.19(m,1H)、7.51(s,1H)、7.44(s,1H)、7.22(m,2H)、6.96(d,1H)、6.59(s,1H)、4.20(m,1H)、3.15(s,3H)、2.71(m,2H)、2.65(m,3H)、2.40(s,3H)、1.85(m,1H)、1.48(m,2H)、0.93(m,2H)、0.90(m,6H)、0.62(m,2H)
実施例12:N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2−クロロ−5−フルオロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(78mg、0.30mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物101mgを77%収率で得た。
MS(ESI、m/z):485[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.83(s,1H)、9.36(s,1H)、8.60(d,1H)、8.40(d,1H)、8.10(s,1H)、7.48(s,1H)、7.40(s,1H)、7.29(s,1H)、7.00(d,1H)、6.62(s,1H)、3.42(s,2H)、2.98(m,2H)、2.79(d,2H)、2.43(s,3H)、1.87(m,1H)、1.70(m,2H)、1.08(d,7H)、0.96(m,2H)、0.67(m,2H)
実施例13:N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−1H−インドール(73mg、0.30mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物99mgを79%収率で得た。
MS(ESI、m/z):467[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.74(s,1H)、9.15(s,1H)、8.58(d,1H)、8.27(s,1H)、8.00(d,1H)、7.55(m,3H)、7.20(t,1H)、7.12(m,1H)、6.56(s,1H)、3.37(s,2H)、2.86(m,2H)、2.70(d,2H)、2.37(s,3H)、1.75(m,1H)、1.57(m,2H)、0.95(d,7H)、0.91(m,2H)、0.60(m,2H)
実施例14:N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(150mg、0.58mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物135mgを73%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.64(s,1H)、9.15(s,1H)、8.44(d,1H)、8.25(s,1H)、7.92(d,1H)、7.60(s,1H)、7.45(s,1H)、7.26(s,1H)、7.12(s,1H)、6.93(d,1H)、6.58(s,1H)、3.46(s,2H)、2.83(d,2H)、2.43(s,3H)、2.36(s,3H)、1.94(t,2H)、1.91(m,1H)、1.05(t,1H)、0.89(m,2H)、0.61(t,2H)
実施例15:N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(600mg、1.92mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物289mgを28%収率で得た。
MS(ESI、m/z):535[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.63(bs,1H)、9.87(s,1H)、8.69(s,1H)、8.28(m,1H)、7.77(s,1H)、7.49(s,1H)、7.39(s,1H)、7.26(s,1H)、6.93(d,1H)、6.66(s,1H)、4.20(m,1H)、3.15(s,3H)、2.58(m,3H)、2.55(m,3H)、2.40(s,3H)、1.85(m,1H)、1.40(m,2H)、0.89(m,8H)、0.57(m,2H)
実施例16:(3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル)メタノール
段階1)(3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1−トシル−1H−インドール−6−イル)メタノールの製造
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、(3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−1−トシル−1H−インドール−6−イル)メタノール(51mg、0.11mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物30mgを46%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 9.70(s,1H)、8.62(s,1H)、8.58(s,1H)、8.29−8.03(m,2H)、7.53−7.09(m,4H)、6.33(s,1H)、5.39(brs、1H)、4.65(s,2H)、2.73(m,2H)、2.61(d,2H)、2.33(s,3H)、1.80(m,1H)、1.49(t,1H)、0.88(m,10H)、0.55(m,2H)
段階2)(3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル)メタノールの製造
前記段階1)で製造した(3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1−トシル−1H−インドール−6−イル)メタノール(18mg、0.03mmol)をメタノール/テトラヒドロフラン(1mL、1:1)に溶かし、温度を60℃に上昇させた。炭酸セシウム(18mg、0.06mmol)を添加し、60℃で2時間撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液を入れた。クロロホルムで3回抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(クロロホルム:メタノール=100:5(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物10mgを72%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.90(s,1H)、9.49(s,1H)、8.51(m,3H)、7.48(s,1H)、7.46(s,1H)、7.39(s,1H)、7.07(d,1H)、6.65(s,1H)、5.19(m,1H)、4.62(s,2H)、4.14(m,1H)、3.46(s,2H)、3.16(m,2H)、2.83(d,2H)、1.945(m,4H)、1.11(d,2H)、0.93(m,4H)、0.64(m,2H)
実施例17:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(5−メトキシ−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−5−メトキシ−6−メチル−1H−インドール(50mg、0.16mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物11mgを13%収率で得た。
MS(ESI、m/z):531[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.64(s,1H)、9.45(s,1H)、8.41(s,1H)、8.27(s,1H)、7.85(s,1H)、7.38(m,2H)、7.22(s,1H)、6.61(s,1H)、3.50(s,3H)、2.72(m,2H)、2.65(m,2H)、2.27(m,4H)、1.65(m,1H)、1.59(m,2H)、1.21(m,2H)、1.07(m,6H)、0.82(m,2H)、0.51(m,2H)
実施例18:3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール−5−オール
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール−5−オール(39mg、0.13mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物10mgを15%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.50(s,1H)、9.31(s,1H)、8.56(s,1H)、8.30(s,1H)、8.15(s,1H)、7.78(s,1H)、7.60(s,1H)、7.40(s,1H)、7.16(s,1H)、6.58(s,1H)、3.17−2.56(m,4H)、2.26(m,3H)、1.89(m,1H)、1.22(m,2H)、0.86(m,8H)、0.57(m,2H)
実施例19:3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチルインドリン−2−オン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチルインドール−2オン(70mg、0.24mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物5mgを3%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 10.65(s,1H)、9.68(s,1H)、8.57(s,1H)、7.21(m,2H)、7.09(m,1H)、6.96(m,2H)、6.56(s,1H)、5.12(s,1H)、2.82(m,2H)、2.72(m,2H)、2.27(s,3H)、1.73(m,3H)、1.17(m,3H)、1.08(m,6H)、0.90(m,2H)、0.52(m,2H)
実施例20:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−メトキシ−6−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロ−6−メトキシピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(60mg、0.19mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物17mgを17%収率で得た。
MS(ESI、m/z):531[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.66(s,1H)、9.41(s,1H)、8.44(d,1H)、8.32(s,1H)、7.59(s,1H)、7.40(s,1H)、7.25(s,1H)、6.95(d,1H)、6.67(s,1H)、4.04(s,3H)、3.43(s,2H)、2.98(m,2H)、2.83(m,2H)、2.45(s,3H)、1.83(m,3H)、1.08(m,6H)、0.93(m,2H)、0.64(m,2H)
実施例21:5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)−6−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−オール
前記実施例20で製造した5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−メトキシ−6−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン(19mg、0.04mmol)をエタノール1mLに溶かした後、塩酸0.2mLを入れ、80℃で16時間撹拌した。反応が完結した後、室温に冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液とを入れた。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ(クロロホルム:メタノール=5:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物1.4mgを7%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.56(s,1H)、8.17(m,1H)、8.06(d,1H)、7.41(s,1H)、7.32(s,1H)、7.23(s,1H)、6.82(d,1H)、6.70(s,1H)、2.72(m,2H)、2.50(m,2H)、2.00(s,3H)、1.83(m,3H)、1.23(m,6H)、0.93(m,2H)、0.64(m,2H)
実施例22:3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール−7−オール
前記実施例1段階6)において、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール−7−オール(50mg、0.17mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物25mgを41%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.50(bs,1H)、9.45(s,1H)、8.95(bs,1H)、8.41(s,1H)、8.35(s,1H)、7.99(d,1H)、7.46(s,1H)、7.39(s,1H)、6.85(d,1H)、6.62(s,1H)、3.34(s,2H)、2.73(m,2H)、2.63(m,2H)、2.28(s,3H)、1.83(m,1H)、1.44(t,2H)、0.92(m,9H)、0.61(m,2H)
実施例23:2−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−シクロプロピル−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、2−アミノ−4−シクロプロピル−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(56mg、0.20mmol)、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(85mg、0.31mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物5mgを5%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.72(s,1H)、8.38(m,2H)、8.15(d,1H)、8.08(s,1H)、7.55(s,1H)、7.22(s,1H)、6.82(d,1H)、6.50(s,1H)、3.60(s,2H)、2.70(d,4H)、2.46(s,3H)、1.74(m,1H)、1.63(t,2H)、0.84(d,6H)、0.79(m,2H)、0.50(m,2H)
実施例24:4−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−シクロプロピル−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、4−アミノ−2−シクロプロピル−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール(200mg、0.73mmol)、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(303mg、1.09mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物200mgを53%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.72(s,1H)、11.05(s,1H)、9.09(s,1H)、8.40−8.32(m,4H)、7.26(s,2H)、6.84(m,2H)、3.59(m,2H)、2.77(d,4H)、2.41(s,3H)、2.11(m,1H)、1.60(t,2H)、0.92(d,6H)、0.87(m,2H)、0.58(m,2H)
実施例25:(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3,3,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
段階1)(3−アミノ−5−シクロプロピルフェニル)メタノール
前記実施例1段階5)において、(3R,5S)−1−(3−シクロプロピル−5−ニトロベンジル)−3,5−ジメチルピペラジンの代わりに、(3−シクロプロピル−5−ニトロフェニル)メタノール(7.2g、37.27mmol)を使用することを除いては、実施例1段階5)の過程を反復し、目的化合物5.8gを95%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 6.31(s,1H)、6.18(s,1H)、6.13(s,1H)、4.94(m,3H)、4.28(d,2H)、1.73(m,1H)、0.87(m,2H)、0.56(m,2H)
段階2)(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルフェニル)メタノール
前記実施例1段階6)において、3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリンの代わりに、(3−アミノ−5−シクロプロピルフェニル)メタノール(2.9g、17.77mmol)、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−フルオロ−1H−インドールの代わりに、3−(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール(7.4g、26.65mmol)を使用することを除いては、実施例1段階6)の過程を反復し、目的化合物3.5gを49%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.78(s,1H)、9.48(s,1H)、8.50(m,3H)、7.53(s,1H)、7.38(s,1H)、7.28(s,1H)、6.96(d,1H)、6.67(s,1H)、5.10(t,1H)、4.42(d,1H)、2.43(s,3H)、1.84(m,1H)、0.93(m,2H)、0.65(m,2H)
段階3)3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンズアルデヒド
前記段階2)で製造した(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルフェニル)メタノール(5.67g、14.00mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶かし、二酸化マンガン(14.3g、140.00mmol)を添加した。常温で18時間撹拌した。反応が完結すれば、セライトで充填されたフィルタに濾過し、塩化メチレンで洗浄した。集められた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:4(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物2.1gを37%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.81(s,1H)、9.90(s,1H)、9.78(s,1H)、8.50(m,3H)、8.15(s,1H)、7.81(s,1H)、7.25(d,2H)、6.94(d,2H)、2.42(s,3H)、1.97(m,1H)、1.02(m,2H)、0.75(m,2H)
段階4)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3,3,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミンの製造
前記段階3)で製造した3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンズアルデヒド(140mg、0.35mmol)と(R)−2,2,6−トリメチルピペラジン塩酸塩(140mg、0.70mmol)とを1,2−ジクロロエタン(2mL)に溶かし、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(200mg、0.75mmol)とジイソプロピルアミン(0.3mL、1.74mmol)とを添加した。常温で3時間撹拌した。反応が完結すれば、塩化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とを滴加した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をMPLC(塩化メチレン:メタノール=25:1(v/v))で精製し、得られた溶液を減圧下で濃縮し、目的化合物140mgを78%収率で得た。
MS(ESI、m/z):515[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.77(s,1H)、9.47(s,1H)、8.48(m,3H)、7.57(s,1H)、7.35(s,1H)、7.28(s,1H)、6.94(d,1H)、6.64(s,1H)、3.38(q、2H)、2.95(m,1H)、2.70(d,1H)、2.43(s,3H)、1.84(m,1H)、1.59(m,2H)、1.23(d,1H)、1.12(s,3H)、0.94(m,2H)、0.63(m,2H)
実施例26:((2R,6R)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−6−メチルピペラジン−2−イル)メタノール
前記実施例25段階4)において、(R)−2,2,6−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、((2R,6R)−6−メチルピペラジン−2−イル)メタノール塩酸塩(55mg、0.27mmol)を使用することを除いては、実施例25段階4)の過程を反復し、目的化合物22mgを24%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.80(s,1H)、9.49(s,1H)、8.48(m,3H)、7.50(s,1H)、7.40(s,1H)、7.33(s,1H)、6.95(d,1H)、6.65(s,1H)、4.99(m,1H)、4.10(m,1H)、3.42(s,2H)、3.16(d,2H)、2.97(m,2H)、2.80(m,2H)、2.43(s,3H)、1.85(m,3H)、1.23(m,2H)、1.04(d,3H)、0.94(m,2H)、0.65(m,2H)
実施例27:(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((5−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例25段階4)において、(R)−2,2,6−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、(R)−5−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン塩酸塩(188mg、1.49mmol)を使用することを除いては、実施例25段階4)の過程を反復し、目的化合物150mgを60%収率で得た。
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.77(s,1H)、9.46(s,1H)、8.47(m,3H)、7.47(s,1H)、7.40(s,1H)、7.28(s,1H)、6.95(d,1H)、6.64(s,1H)、2.71(d,2H)、2.62(d,2H)、2.42(s,3H)、1.87(m,1H)、1.50(q,2H)、1.23(q,2H)、0.92(m,8H)、0.62(m,2H)
実施例28:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例25段階4)において、(R)−2,2,6−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、(2R,6R)−2,6−ジメチルピペラジン塩酸塩(149mg、0.80mmol)を使用することを除いては、実施例25段階4)の過程を反復し、目的化合物17mgを9%収率で得た。
MS(ESI、m/z):501[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.80(s,1H)、9.15(s,1H)、8.46(m,3H)、7.66(s,1H)、7.35(s,1H)、7.28(s,1H)、6.95(d,1H)、6.63(s,1H)、3.51(d,2H)、2.43(s,3H)、2.25(m,2H)、1.85(m,1H)、1.23(s,2H)、0.91(m,4H)、0.62(m,2H)
実施例29:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例25段階4)において、(R)−2,2,6−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、(2S,6S)−2,6−ジメチルピペラジン塩酸塩(75mg、0.66mmol)を使用することを除いては、実施例25段階4)の過程を反復し、目的化合物25mgを15%収率で得た。
MS(ESI、m/z):501[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.76(s,1H)、9.46(s,1H)、8.46(m,3H)、7.55(s,1H)、7.35(s,1H)、7.27(s,1H)、6.94(d,1H)、6.63(s,1H)、3.59(t,2H)、3.05(m,2H)、2.32(d,2H)、1.89(m,2H)、1.75(m,1H)、1.01(d,6H)、0.91(m,2H)、0.62(m,2H)
実施例30:5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
前記実施例25段階4)において、(R)−2,2,6−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、(2R,6S)−1,2,6−トリメチルピペラジントリフルオロ酢酸塩(168mg、0.70mmol)を使用することを除いては、実施例25段階4)の過程を反復し、目的化合物70mgを79%収率で得た。
MS(ESI、m/z):515[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.76(s,1H)、9.46(s,1H)、8.46(m,3H)、7.48(s,1H)、7.40(s,1H)、7.28(s,1H)、6.95(d,1H)、6.64(s,1H)、4.34(m,1H)、3.47(m,1H)、2.63(m,2H)、2.43(s,3H)、2.15(m,2H)、1.82(m,2H)、1.08(m,8H)、0.62(m,2H)
実施例31:(2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−オール
前記実施例25段階4)において、(R)−2,2,6−トリメチルピペラジン塩酸塩の代わりに、((2R,6S)−2,4,6−トリメチルピペラジン−1−オール塩酸塩(62mg、0.37mmol)を使用することを除いては、実施例25段階4)の過程を反復し、目的化合物60mgを94%収率で得た。
MS(ESI、m/z):517[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.77(s,1H)、9.48(s,1H)、8.47(m,3H)、7.67(s,1H)、7.47(s,1H)、7.41(s,1H)、7.28(s,1H)、6.95(d,1H)、6.63(s,1H)、3.31(s,2H)、2.69(d,2H)、2.43(s,3H)、1.81(m,3H)、1.05(t,2H)、0.95(m,8H)、0.62(m,2H)
実施例32:(2R,6S)−4−(3−シクロプロピル−5−((4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−オール
前記実施例31において、3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンズアルデヒドの代わりに、3−シクロプロピル−5−((4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンズアルデヒド(2.24g、6.08mmol)を使用することを除いては、実施例31の過程を反復し、目的化合物1.5gを51%収率で得た。
MS(ESI、m/z):483[M+H]
H−NMR(300MHz、DMSO−d):δ 11.63(bs,1H)、9.23(s,1H)、8.45(d,1H)、8.29(m,1H)、8.20(s,1H)、7.66(s,1H)、7.51(d,2H)、7.22(m,2H)、6.96(d,1H)、6.58(s,1H)、2.73(m,2H)、2.55(m,4H)、1.88(m,1H)、1.82(m,2H)、0.96(m,8H)、0.64(m,2H)
試験例
前記実施例で製造した化合物に対し、次のように、キナーゼ抑制評価及び細胞成長抑制活性を評価して結果を示した。
試験例1:キナーゼ抑制活性評価
前記化合物のうち代表的な化合物に対し、FLT3−ITD、FLT3野生型(WT:wild type)、VEGFR2(KDR)及びSYKキナーゼに対する阻害活性を測定した。
化合物に対する、FLT3WTやITDなどの変異タンパク質阻害活性を、Thermo Fisher Scientific社によって開発されたランタスクリン(LanthaScreen)技術を基に評価した。該評価法は、Alexa Fluor(登録商標)647標識された、ATP競争的キナーゼ阻害剤(kinase tracer−236)のキナーゼに対する結合(binding)を基に、ユウロピウム結合抗体(europium-conjugated antibody)の存在下で、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET:fluorescence resonance energy transfer)信号(signal)を測定した。実験は、384ウェルプレート(well plate)で、50mM HEPES pH7.5、0.01% BRIJ−35、10mM MgCl、1mM EGTA、1% DMSOの条件下で行われた。基底信号(background signal)を、FLT3あるいはFLT3−ITDのようなタンパク質がない状態で測定し、非阻害信号として、溶媒(1% DMSO)のみを添加し、測定した後、評価する化合物を、設定された濃度(例えば、50〜0.05nM、1:10希釈)で処理し、化合物のキナーゼ阻害活性をIC50で算出した。その結果は、下記表2に示されている。
前記表2から分かるように、本願発明の化合物は、FLT3ITD及びWTキナーゼ抑制活性にすぐれるということが分かった。
化合物に対するSYK阻害活性を、Thermo Fisher Scientific社によって開発されたz−LYTE技術を基に評価した。該評価法は、FRET(fluorescence resonance energy transfer)信号(signal)を測定する方式でもって、化合物とターゲットとの結合によってリン酸化されているFRET−ペプチドと、リン酸化されていないペプチドとの蛍光共鳴(fluorescence)を測定することにより、キナーゼに対する活性を確認する方式である。実験は、384ウェルプレート(well plate)において、50mM HEPES pH7.5、0.01% BRIJ−35、10mM MgCl、1mM EGTA、1% DMSOの条件下で行われた。基底信号(background signal)を、タンパク質がない状態で測定し、非阻害信号は、溶媒(1% DMSO)のみを添加して測定した後、評価する化合物を100nMの濃度で処理し、化合物のSYK阻害活性を百分率(%)で算出した。VEGFRのために、z−lyteキナーゼアッセイキット(Life Technologies、PV3190)が使用され、当該試験は、Life Technologies社で行われた。100nMでの化合物濃度において、当該キナーゼに対する阻害活性を百分率(%)でもって下記表3に示した。
前記表3から分かるように、本願発明の化合物は、VEGFR2及びSYKキナーゼ抑制活性にすぐれるということが分かった。
試験例2:細胞成長抑制活性評価
ヒト急性骨髄性白血病(ALL)細胞株MOLM−13(DSMZ no.ACC 554)に対して、RPMI1640培養液内の20%加熱不活性化(heat-inactivated)FBSを添加し、37℃で培養した。培養された細胞株を、2.0×10個/100μLで準備し、96ウェルプレートに入れ、RPMI1640媒質に試験化合物を1μMから0.01nMまで1:10比率で階段式希釈して処理した後、3日間培養した。ヒト急性骨髄性白血病細胞株MV−4−11細胞株(ATCC(登録商標)CRL−9591TM)の場合は、10% FBSを付加したIMDM媒質内で、37℃で培養した。培養された細胞株を、2.0x10個/100μLで準備し、96ウェルプレートに入れ、IMDM媒質により、3試験化合物を、1μMから0.01nMまで、1/10比率で階段式希釈して処理した後、3日間培養した。細胞の生存能力を測定するために、MTS試験法を使用し、細胞株の成長抑制値(GI50)は、GraphPad Prismソフトウェアを利用して算出した。それぞれの細胞株に係わる結果は、下記表4に示した。
前記表4から分かるように、本願発明の化合物は、急性骨髄性白血病(ALL)細胞株に対する成長抑制活性にすぐれるということが分かった。
試験例3:薬物動態プロファイル評価
試験物質を、選択された溶媒を利用して調剤した後、単回で、経口(p.o.)投与及び静脈(i.v.)投与し、決められた時間に血液に一定量取り、血漿で分離し、LC−MS/MSを利用して濃度分析を実施する。各時間による血漿濃度曲線を介して、WinNonlinプログラムの非区画分析(non-compartment analysis)を利用し、線形・ログ台形合算(linear-log trapezoidalsummation)公式により、AUC(薬物濃度・曲線下面積)を算出する。算出されたAUC値を利用し、次の公式に適用し、生体利用率(BA:bioavailability)を計算する。
BA(%)=(AUC p.o./AUC i.v.)×(Dose i.v./Dose p.o.)×100
表5と表6とに示されたように、本発明の一具体的な実施形態による化合物は、それと化学構造的に類似した対照化合物より、生体利用率や曲線下面積のように、経口投与に適する吸収特性にすぐれている。
試験例4:マイクロソーム安定性測定方法
試験物質の、肝臓内CYP450酵素との反応性を確認するために、5μM試験物質と1mg/mlヒトマイクロゾムとを、NADPH再生産システム(NADPH regenerating system)存在下で、37゜Cに維持し、1時間にわたって反応させる。1時間後、アセトニトリルを加えて反応終結させ、遠心分離で得た上澄み液をHPLCで分析する。分析結果として得たピーク値として、0分サンプル対比で、1時間反応したサンプルの値を介し、次の数式を利用し、%残存量を計算する。
(1時間反応したサンプルのピーク値/0分サンプルのピーク値)X100=残存量%
表7に示されているように、本発明の一具体的実施形態による化合物は、それと化学構造的に非常に類似した対照化合物よりマイクロソーム安定性が改善されている。
実施例データを介し、本発明の一具体的実施形態による化合物は、置換基が非常に類似しており、匹敵したレベルの立体障害がある対照化合物に照らして見るとき、薬物動態学的特性にすぐれるということが分かった。
以上、本発明について、その具体例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるであろう。そのために、前記開示された具体例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。

Claims (9)

  1. 下記化学式14の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物:

    前記化学式14で、
    は、水素、ヒドロキシまたはC1−4アルコキシであり、
    は、水素、ハロゲン、C1−4アルキルまたはC1−4フルオロアルキルであり、
    とEは、互いに独立して、水素またはヒドロキシであり、
    X’は、水素またはヒドロキシであり、
    kは、1〜2の整数であり、
    それぞれのQは、互いに独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、C1−4アルキル、ヒドロキシC1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり、
    Z’は、化学式15に示された一価作用基であり、

    このとき、前記化学式15で、nは、1〜2の整数であり、
    それぞれのAは、互いに独立して、ヒドロキシ、C1−4アルキル及びヒドロキシC1−4アルキルのうちから選択する作用基であり、ここで、少なくとも1個のAはC1−4アルキルであり、
    Lは、水素、C 1−4 アルキル、ヒドロキシまたはヒドロキシC 1−4 アルキルである。
  2. がハロゲンであり、nが2であり、Aがメチルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  3. Z’が3,5−ジメチルピペラジン−1−イルであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  4. は、塩素またはフルオロであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
  5. 下記化合物で構成された群のうちから選択される化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化物、及び薬剤学的に許容可能な塩のうちから選択される化合物:
    1)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    2)5−クロロ−4−(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)ピリミジン−2−アミン
    3)2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
    4)2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
    5)2−((2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−イル)エタン−1−オール
    6)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    7)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    8)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    9)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3S,5R)−3−エチル−5−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    10)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    11)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    12)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−フルオロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    13)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(1H−インドール−3−イル)−5−メチルピリミジン−2−アミン
    14)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−5−メチル−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    15)N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−アミン
    16)(3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−6−イル)メタノール
    17)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(5−メトキシ−6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    18)3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール−5−オール
    19)3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチルインドリン−2−オン
    20)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−メトキシ−6−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    21)5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)−6−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−4−オール
    22)3−(5−クロロ−2−((3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−6−メチル−1H−インドール−7−オール
    23)2−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−4−シクロプロピル−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール
    24)4−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2−シクロプロピル−6−(((3R,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェノール
    25)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((3,3,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    26)((2R,6R)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−6−メチルピペラジン−2−イル)メタノール
    27)(R)−5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−((5−メチル−4,7−ジアザスピロ[2.5]オクタン−7−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    28)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    29)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3S,5S)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    30)5−クロロ−N−(3−シクロプロピル−5−(((3R,5S)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−アミン
    31)(2R,6S)−4−(3−((5−クロロ−4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)−5−シクロプロピルベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−オール
    32)(2R,6S)−4−(3−シクロプロピル−5−((4−(6−メチル−1H−インドール−3−イル)ピリミジン−2−イル)アミノ)ベンジル)−2,6−ジメチルピペラジン−1−オール。
  6. 請求項1〜請求項5のうちいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩を活性成分として含むがんの予防用または治療用の薬学的組成物。
  7. 前記がんは、白血病であることを特徴とする請求項6に記載の薬学的組成物。
  8. 前記白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病または慢性骨髄白血病であることを特徴とする請求項7に記載の薬学的組成物。
  9. 請求項1〜請求項5のうちいずれか1項に記載の化合物、あるいはその薬剤学的に許容可能な塩と薬学的に許容される賦形剤を含むFLT3キナーゼ活性阻害によるがん治療用薬学的組成物。
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