JP2013545775A - 過増殖性障害の処置におけるmps−1およびtkk阻害剤としての使用のための、6−チオ置換イミダゾピラジン類 - Google Patents
過増殖性障害の処置におけるmps−1およびtkk阻害剤としての使用のための、6−チオ置換イミダゾピラジン類 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、Mps−1(単極紡錘体:Monopolar Spindle 1)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても公知)を阻害する合成化合物に関する。Mps−1は、有糸分裂チェックポイントの活性化(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても公知)において重要な役割を担う二重特異性Ser/Thrキナーゼであり、これにより有糸分裂中の適切な染色体分離を確保する[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83−93]。各々の分裂細胞は、複製された染色体を2つの娘細胞へと均等な分割を確実に行わなければならない。有糸分裂を開始すると、染色体は、その動原体にて紡錘体装置の微小管に付着される。有糸分裂チェックポイントは、付着していない動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に移行することを阻止して、付着されていない染色体の細胞分配を完了させるという監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ、BioChemica et Biophysica Acta, 2008,1786, 24−31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379−93]。全ての動原体が有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、即ち二極性の様式で付着されると、このチェックポイントは目的が果たされ、細胞は分裂後期に進み、有糸分裂が進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD(有糸分裂停止欠陥、MAD1−3)およびBub(ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Bub1−3)ファミリーのメンバー、モータータンパク質 CENP−E、Mps−1キナーゼならびに他の成分を包含する、多数の主要タンパク質の複雑なネットワークから成り、これらの多くは細胞(例えば、癌細胞)および組織を増殖する際に過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical , Cancer Research, 2006, 12, 405−10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるMps−1キナーゼ活性の主な役割は、shRNA−サイレンシング、遺伝生化学ならびにMps−1キナーゼの化学的阻害剤により示されてきた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415;Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160−65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070−76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866−72]。
[式中、(X、Y、V、W)は、(−N=、=CR1−、=N−、−CR7=)、(−CR2=、=N−、=N−、−CR7=)、(−N=、=CR1−、=N−、−N=)または(−N=、=CR1−、−O−、−N=)であり;
R8は、置換または非置換シクロアルキルであり;
Zは、式−NR3R4で示される基または式−OR5で示される基であり;
Aは、置換もしくは非置換の芳香族性炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族性ヘテロ環式環、置換もしくは非置換の非芳香族性炭化水素環、または置換もしくは非置換の非芳香族性ヘテロ環式環であり;
R1、R3、R4、R5、およびR6は、広範な置換基である(WO2011/013729A1、例えば請求項1参照)]
で示される化合物を記載する。
本発明は、一般式(I)
R1は、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zは、水素原子、またはC1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
該C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2は、
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R6eは、所望により、同一または異なり、以下から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である:水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル−〕
で示される基であり;
R3は、C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
該C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基は、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基により置換されていてよく;
R4は水素原子であり;
R5は水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R8は、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R、R’およびR”は、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキルであり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数である]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
本明細書に記載の用語は、好ましくは以下の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
を含有する。
R1は、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zは、水素原子、またはC1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
該C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2は、
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R6eは、所望により、同一または異なり、以下から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である:水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル−〕
で示される基であり;
R3は、C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
該C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基は、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基により置換されていてよく;
R4は水素原子であり;
R5は水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R8は、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R、R’およびR”は、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキルであり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数である]
で示される化合物に関する。
R1が、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
Zは、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基であり;
該C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、アリール−またはヘテロアリール−基が、所望により、同一または異なり、1、2または3個のR7基で置換されていてよい、
化合物に関する。
R1が、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zは、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、またはHO−C1−C6−アルキル−基であり;
該C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、またはHO−C1−C6−アルキル−基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよい、
化合物に関する。
R1が、1,1,1−トリフルオロプロピル基である、
化合物に関する。
R2が、
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dが、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R6eがシクロプロピル基である〕
で示される基である、化合物に関する。
R2が、
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dが、互いに独立して、水素またはC1−C6−アルキル基であり;
R6eがシクロプロピル基である〕
で示される基である、化合物に関する。
R3が、C1−C6−アルキル−S−または−SR基であり;
該C1−C6−アルキル−S−または−SR基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基で置換されていてよい、化合物に関する。
R6a、R6b、R6cおよびR6dが、互いに独立して、水素、ハロ−、−CN、−OH、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−から選択される、化合物に関する。
R6a、R6b、R6c、R6dが、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、またはC1−C6−アルキルまたはC1−C6−アルコキシ基である、化合物に関する。
R6a、R6b、R6c、およびR6dが、互いに独立して、水素、C1−C4−アルキルから選択される、化合物に関する。
R6aおよびR6bがHであり;
R6cおよびR6dが、互いに独立して、水素、ハロ−、−CN、−OH、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシから選択される、化合物に関する。
R6aおよびR6bがHであり;
R6cおよびR6dが、互いに独立して、水素、ハロ−、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシから選択される、化合物に関する。
R6aおよびR6bがHであり;
R6cおよびR6dが、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキルから選択される、化合物に関する。
(R6a、R6b、R6c、R6d)が、それぞれ(H、H、H、C1−C4−アルキル−)または(H、H、C1−C4−アルキル−、H)である、化合物に関する。
(R6a、R6b、R6c、R6d)が、それぞれ(H、H、H、CH3)または(H、H、CH3、H)である、化合物に関する。
R6eが、所望により、同一または異なり、ハロゲン、C1−C6−アルキルから選択される、1、2または3個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
R6eが、所望により、同一または異なり、ハロゲン、C1−C4−アルキルから選択される、1、2または3個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
R6eが、所望により、同一または異なり、ハロゲン、C1−C3−アルキルから選択される、1、2または3個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
R6eが、所望により、同一または異なり、ハロゲン、メチルから選択される、1、2または3個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
R6eが、所望により、同一または異なり、フルオロ、メチルから選択される、1または2個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である、化合物に関する。
R7が、水素原子、またはHO−または−OR基である、化合物に関する。
R8が、水素またはハロゲン原子である、化合物に関する。
R、R’およびR”が水素原子である、化合物に関する。
mが0である、化合物に関する。
mが1である、化合物に関する。
R1が、*CH2−Z部分であり、*が、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zが、水素原子、またはC1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
該C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2が、
〔式中、*が、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dあg、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R6eがシクロプロピル基である〕
で示される基であり;
R3が、C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
該C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基で置換されていてよく;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R8が、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R、R’およびR”が、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキルであり;
mが、0、1、2、3、4、5または6の整数である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
R1が、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zが、水素原子、またはC1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
該C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2が、
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dが、互いに独立して、水素またはC1−C6−アルキル基であり;
R6eがシクロプロピル基である〕
で示される基であり;
R3が、C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
該C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基は、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基により置換されていてよく;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R8が、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R、R’およびR”が、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキルであり;
mが、0、1、2、3、4、5または6の整数である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
R1が、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zが、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキルまたはHO−C1−C6−アルキル基であり;
該C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキルまたはHO−C1−C6−アルキル基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2が
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dが、互いに独立して、水素またはC1−C6−アルキル基であり;
R6eがシクロプロピル基である〕
で示される基であり;
R3が、C1−C6−アルキル−S−または−SR基であり;
該C1−C6−アルキル−S−または−SR基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基で置換されていてよく;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子であり;
R7が水素原子、またはHO−または−OR基であり;
R8が、水素またはハロゲン原子であり;
R、R’およびR” が、互いに独立して、水素原子であり;
mが、0または1の整数である、
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物に関する。
− 一般式(13):
[式中、R1、R3、R4およびR5は、上記の一般式(I)に定義の通りであり、Qは塩素、臭素またはヨウ素原子のような脱離基である]
で示される化合物;
− 一般式(9):
[式中、R2、R3、R4およびR5は、上記の一般式(I)に定義の通りである]
で示される化合物;
および
− 一般式(6):
[式中、R1、R2、R4およびR5は、上記の一般式(I)に定義の通りである]
で示される化合物を包含する。
上記に定義の一般式(I)の化合物の製造のための、
−上記に定義の一般式(13)の中間体化合物の使用;
−上記に定義の一般式(9)の中間体化合物の使用;
−上記に定義の一般式(6)の中間体化合物の使用;
を含む。
上記の通り、本発明の別の面は、本発明の化合物を製造するために使用され得る方法である。
以下の表は、この章および実施例で使用される略語を挙げている。NMRピークの形態は、それらがスペクトルに現れる場合に記載され、起こり得るより高次の効果は、考慮されていない。
一般式(I)の化合物の合成
スキーム1
式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は、上記の一般式(I)に記載の意味を有し、YはR2−Y化合物のR2が化合物(4)のQを有する炭素原子上にカップリングし得て、該Qが該R2部分と置換されるような“好適な官能基”である。
かかる“好適な官能基”Yの例としてはさらに、
カップリング反応において活性化され得る水素原子、例えばオレフィン環の水素原子、例えば−C(H)=C(H)−H、または
例えば塩基と置換され得る水素原子
が挙げられる。
式(A)の中間体は、室温ないし溶媒の沸点までの範囲の温度で、例えばTHFおよび水のような好適な溶媒系中、アルファ−ハロ−ケト誘導体、例えば2−ブロモ−1,1−ジエトキシ−エタンと反応させることにより、一般式(1)の対応する6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン中間体に変換され得る。
方法A:系:PDA検出器およびWaters ZQ 質量分光計を備えたUPLC Acquity (Waters);カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1x50 mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99% A→1% A(1.6分)→1% A(0.4分);流速:0.8 mL/分;注入容量:1.0 μl(0.1mg−1mg/mL サンプル濃度);検出:PDA スキャン範囲210−400nm−固定およびESI(+)、スキャン範囲170−800m/z
スキーム1およびスキーム2における中間体の名称は、以下の中間体例の番号と合致する。
水(6.4L)/THF(482mL)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(427g、1688mmol)の撹拌懸濁液に、室温にて、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(998g、5065mmol)を一度に添加した。還流下で4時間撹拌後、透明橙色溶液を室温にてさらに15時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残った固体をMeOH(2L)で洗浄し、真空下で60℃にて乾燥させて、6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを灰白色固体として得た(500g、残留MeOHを含んで107%)。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ =9.02 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.89 (d, 1H) ppm。UPLC−MS:RT=0.80分;m/z 277.9 [MH+];規定のMW=276.9.
工程A:エチル−6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレートの製造
炭酸ジメチル(133mL)中の2−アミノ−3,5−ジブロモピラジン(20g、79mmol)の撹拌溶液に、室温にて、プロピオン酸エチル−3−ブロモ−2−オキソ(17.14g、79mmol)を一度に添加した。110℃で3時間撹拌後、溶液を室温にて一晩撹拌した。水およびDCMを添加し、水層をDCMで抽出した。有機層を水で洗浄後、Na2(SO4)で乾燥させ、濾過し、有機層を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、13.95g(50.6%)のエチル−6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレートを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ =8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 4.48 (q, 2H), 1.43 (tr, 3H) ppm.
トルエン(558mL)中のエチル−6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキシレート(13.95g、40mmol)の撹拌溶液に、0℃にて、80mLのDIBAH(120mmol、3当量、トルエン中の1.5M)を滴下した。室温で一晩撹拌後、溶液を1M HClに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水のみで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、DCMから再結晶させて、5.55g(45.2%)の(6,8−ジブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ =8.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.46 (bs, 1H), 4.63 (s, 2H) ppm。UPLC−MS:RT=0.73分;m/z 308.0 [MH+]; 規定のMW=307.0.
6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンの製造
MeOH(2900mL)中の中間体例1−1 6,8−ジブロモ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(489g、1766mmol)の撹拌懸濁液に、20℃にて、800mLの水中のナトリウムメタンチオレート(225g、3214mmol、1.8当量)の溶液を滴下した。一晩撹拌後、透明溶液を30Lの水に注ぎ、黄色がかった沈殿を濾過し、3Lの水で洗浄し、真空下で乾燥させて、301gの6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(69.8%)を得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ = 8.64 (1H, s), 8.00 (1H, d), 7.66 (1H, d2.54 (3H, s) ppm.
6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンの製造
DMF(4200mL)中の6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(210.0g、860.3mmol)の撹拌溶液に、NIS(212.9g、946.3mmol、1.1当量)を室温にて一度に添加した。60℃にて18時間撹拌後、暗色溶液を蒸発させ、褐色残渣をDCM(7L)中に溶解し、水(2x5L)のみで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。注意深く溶媒を除去することにより結晶化して、255g(80.1%)の6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ = 8.24 (1H, s), 7.79 (1H, s), 2.46 (3H, s) ppm.
6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンの製造
DCM(2000mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(100.0g、270.3mmol)の撹拌溶液に、メタクロロ過安息香酸(116.6g、675.6mmol、2.5当量)を0℃にて数回にわけて添加した。室温で1時間撹拌後、さらに1当量のメタクロロ過安息香酸(46.64g、270.3mmol)を添加し、混合物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、有機層を水(2L)および飽和NaHCO3溶液(2L)で洗浄し、水のみ(2L)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、197gの橙色固体を得た。該固体をエタノール(300mL)中で15分間還流して、濾過し、真空下、50℃にて乾燥させて、104.5g(96.2%)の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを黄色がかった固体として得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.45 (1H, s), 8.07 (1H, s), 3.54 (3H, s) ppm.
(6−ブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミン
NMP(100mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(5.08g、12.64mmol)の撹拌溶液に、3.77mLのイソブチルアミン(2.77g、37.90mmol、3当量)を室温にて一度に添加した。室温にて2時間撹拌後、500mLの水を添加し、混合物を酢酸エチル(3x200mL)で抽出した。有機層を濾過し、蒸発させて、残渣をMeOH/水から再結晶させて、3.87g(77.52%)の(6−ブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミンを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ = 8.09 (1H, tr), 7.60 (1H, s), 7.54 (1H, s), 3.19 (2H, dd), 1.95 (1H, m), 0.85 (6H, d) ppm.
4−(6−ブロモ−8−イソブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3ーイル)−N−シクロプロピル−ベンズアミドの製造
ジオキサン(1300mL)中の(6−ブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−8−イル)−イソブチル−アミン−(74.20g、188mmol)の溶液を撹拌し、次いで130mLの水、119gのリン酸三カリウム(563mmol、3当量)、50.06gの[4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]−ボロン酸(244mmol、1.3当量)および7.42gのPd(dppf)Cl2(9mmol、0.05当量)を室温にてアルゴン雰囲気下に一度に添加した。40℃にて72時間撹拌後、混合物を5Lの水に注ぎ、沈殿を濾取し、水で洗浄した。沈殿をDCMに溶解し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/アセトン 95:5)により精製して、45.2g(56.20%)の4−(6−ブロモ−8−イソブチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 7.90 (2H, d), 7.65 (1H, s), 7.58 (2H, d), 7.56 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.20 (1H, tr), 3.46 (2H, dd), 2.95 (1H, m), 2.01 (1H, m), 1.04 (6H, d), 0.92 (2H, m), 0.66 (2H, m) ppm.
4−[6−ブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−8−(イソブチルアミノ)−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]−N−シクロプロピルベンズアミドの製造
0.71mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の50mg(107μmol)のN−シクロプロピル−4−[6,8−ジブロモ−2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミドの溶液に、32μLの2−メチルプロパン−1−アミンを添加し、混合物を23℃にて3時間撹拌した。トルエンを添加し、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、40.7mg(83%)の表題化合物を得た。1H−NMR (300 MHz d6 DMSO): δ = 8.52 (1H, d), 8.12 (1H, t), 7.95 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.50 (1H, s), 5.18 (1H, t), 4.46 (2H, d), 3.23 (2H, m), 2.85 (1H, m), 2.00 (1H, m), 0.87 (6H, m), 0.68 (2H, m), 0.55 (2H, m) ppm。UPLC−MS:RT=1.18分;m/z 459.4 [MH+]; 規定のMW=458.4.
4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ−[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミドの製造
THF(50mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−8−メタンスルホニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(4.02g、10mmol)の撹拌溶液に、1.47gのイソブチルアミン(20mmol、2当量)を室温にて一度に添加した。一晩撹拌後、次いで、30mLの1M炭酸カリウム溶液(30mmol、3当量)、3.72gの[3−クロロ−4−(シクロプロピルカルバモイル)フェニル]ボロン酸(15mmol、1.5当量)および0.81gのPd(dppf)Cl2(1mmol、0.1当量)を室温にて添加した。65℃にて96時間撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥および濾過後、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、1.88g(62.20%)の4−{6−ブロモ−8−[(2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−クロロ−N−シクロプロピルベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ = 8.51 (1H, d), 8.11 (1H, t), 7.77 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d), 7.51 (1H, d), 3.23 (2H, t), 2.80 (1H, m), 1.99 (1H, m), 0.87 (6H, d), 0.67 (2H, m), 0.50 (2H, m) ppm。UPLC−MS:RT=1.33分;m/z 463.8 [MH+]; 規定のMW=462.8.
4−(6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミドの製造
THF(214mL)および水(100mL)中の中間体例3−1 6−ブロモ−3−ヨード−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン(25.00g、67.6mmol)の溶液を撹拌し、43gのリン酸三カリウム(203mmol、3当量)、18.01gの[4−[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]フェニル]−ボロン酸(87.8mmol、1.3当量)および5.52gのPd(dppf)Cl2(6.8mmol、0.1当量)を、室温にてアルゴン雰囲気下、一度に添加した。45℃にて一晩撹拌後、酢酸エチルを添加し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過した。溶媒を除去後、フラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル 85:15)により精製して、15.33g(56.26%)の4−(6−ブロモ−8−メチルスルファニル−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル)−N−シクロプロピル−ベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.07 (1H, s), 7.92 (2H, d), 7.77 (1H, s), 7.60 (2H, d), 6.32 (1H, bs), 2.95 (1H, m), 2.70 (3H, s), 0.92 (2H, m), 0.67 (2H, m) ppm。UPLC−MS:RT=1.12分;m/z 404.3 [MH+]; 規定のMW=403.3.
6,8−ジブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジンの製造
DMF(210mL)中の中間体例1−1の化合物(8.7g、31.4mmol)の撹拌溶液に、室温にて、NIS(7.42g、33mmol、1.05当量)を一度に添加した。60℃にて18時間撹拌後、溶媒を真空下で除去して、残渣をDCM中に溶解し、水および飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、9.46g(74.8%)の6,8−ジブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジンを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ = 8.22 (1H, s), 7.91 (1H, s) ppm.
(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールの製造
(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールを、6,8−ジブロモ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピラジンと同様に製造し、5.53g(70.66%)の(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノールを得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ = 8.57 (1H, s), 5.41 (1H, t), 4.55 (2H, d) ppm.UPLC−MS:RT=0.91分;m/z 433.9 [MH+]; 規定のMW=432.9.
N−シクロプロピル−4−[6,8−ジブロモ−2−(ヒドロキシメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル]ベンズアミドの製造
5.53g(12.78mmol)の(6,8−ジブロモ−3−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−イル)メタノール(中間体例15−2に記載の通りに製造した)、3.78gの4−(シクロプロピルアミノカルボニル)フェニルボロン酸、0.93gの(1,1、ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)、19mLの2M 三塩基性硫酸カリウム水溶液および55mLのテトラヒドロフランを含む混合物を、100℃にて30分間、マイクロ波照射した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、残渣をクロマトグラフィーにより精製して、1.83g(31%)の表題化合物を得た。1H−NMR (300 MHz, d6 DMSO): δ = 8.56 (1H, d), 8.53 (1H, s), 7.98 (2H, d), 7.74 (2H, d), 5.48 (1H, t), 4.53 (2H, d), 2.85 (1H, m), 0.69 (2H, m), 0.56 (2H, m) ppm。UPLC−MS:RT=0.94分;m/z 467.1 [MH+]; 規定のMW=466.1
N−シクロプロピル−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドの製造
工程A:4−ブロモ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドの製造
DCM(8.4L)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(300g、1.4mol)の撹拌溶液に、室温にて、シクロプロパンアミン(79.64g、1.4mol)およびEDC(320.9g、1.67mol)を一度に添加した。一晩撹拌後、溶液を水で洗浄し、水層をDCMで再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残った固体をジイソプロピルエーテルを用いて粉末化し、濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させて、260g(73.4%)の4−ブロモ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.34 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 5.96 (bs, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm.
N−シクロプロピル−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2ージオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドの製造
4−ブロモ−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミド(260g、1.02 mol)のジオキサン溶液(2L)に、室温にて、ビス−(ピナコレート)−ジボロン(390g、1.53mol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(19.5g、40.9mmol)、酢酸カリウム(150.6g、1.53mol)およびトリス−(ジベンジリデンアセトン)−ジパラジウム(0)(9.37g、10.2mmol)を添加し、混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、水(3L)および酢酸エチル(5L)を添加し、混合物を15分間撹拌した。有機層を水で洗浄し、Na2(SO4)で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により、308g(56.3%)のN−シクロプロピル−2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンズアミドを得た。1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ =7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 5.94 (bs, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.33 (s, 6H), 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 2H) ppm.
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(プロピルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
80mg(1.05mmol)の1−プロパンチオールの1.5mL DMSO溶液に、50mg(1.052mmol)の水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。100mg(0.21mmol)の4−{6−ブロモ−8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]−ピラジン−3−イル}−N−シクロプロピル−2−メチルベンズアミドを添加し、混合物を120℃で2時間加熱した。混合物を濾過し、HPLCにより精製した。
本発明はまた、1種またはそれ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を、それが必要な患者に投与することにより所望の薬理効果を達成するために利用できる。本発明の目的のための患者は、特定の症状または疾患についての処置を必要とするヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩からなる、医薬組成物を包含する。薬学的に許容される担体は、好ましくは、担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を損なわないように、有効成分の有効な活性と矛盾しない濃度で、患者に対して相対的に非毒性かつ無害である担体をいう。薬学的に有効量の化合物は、好ましくは、処置される特定の病状に対して結果を生じ、または影響を与える量である。本発明の化合物は、即時、遅延および指定時間に合わせて放出する製剤を含む、任意の効果的な慣用の投与量単位形態を用いて、当該分野で周知の薬学的に許容される担体と共に、経口的、非経腸的、局所的、経鼻的、眼科的、眼に、舌下に、経直腸的、経膣的等で投与することができる。
酸性化剤(例えば、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられるが、これらに限定されない);
アルカリ化剤(例えば、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられるが、これらに限定されない。);
吸着剤(例えば、粉末化セルロースおよび活性炭が挙げられるが、これらに限定されない。);
エアロゾル噴射剤(例えば、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられるが、これらに限定されない。);
抗真菌性防腐剤(例えば、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗菌性防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられるが、これらに限定されない。);
抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシレートナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない);
結合剤(例えば、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン・ブタジエンコポリマー類が挙げられるが、これらに限定されない);
緩衝剤(例えば、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられるが、これらに限定されない。);
キレート化剤(例えば、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられるが、これらに限定されない。);
着色剤(例えば、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C 黄色 No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルレッドおよび酸化鉄レッドが挙げられるが、これらに限定されない。);
清澄化剤(例えば、ベントナイトが挙げられるが、これに限定されない。);
乳化剤(例えば、アカシアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられるが、これらに限定されない。);
カプセル化剤(例えば、ゼラチンおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられるが、これらに限定されない。);
湿潤剤(例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない。);
研磨剤(例えば、鉱物油およびグリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。);
油(例えば、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油が挙げられるが、これらに限定されない。);
軟膏基剤(例えば、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、流動パラフィン、親水性流動パラフィン、白色軟膏、黄色軟膏、およびローズ水軟膏が挙げられるが、これらに限定されない。);
透過促進剤(経皮送達)(例えば、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、1価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類が挙げられるが、これらに限定されない。);
溶媒(例えば、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および洗浄(irrigation)用滅菌水が挙げられるが、これらに限定されない。);
硬化剤(例えば、セチルアルコール、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白色ワックスおよび黄色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
坐剤基剤(例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコール類(混合物)が挙げられるが、これらに限定されない。);
界面活性剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクストキシノノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられるが、これらに限定されない。);
甘味剤(例えば、アスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤付着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤結合剤(例えば、アカシアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能糖、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース液、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、および予め膠化させたデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例えば、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末化セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤コーティング剤(例えば、グルコース液、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックが挙げられるが、これらに限定されない。);
直打錠賦形剤(例えば、第二リン酸カルシウムが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤滑剤(例えば、コロイド状シリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤潤滑剤(例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(例えば、二酸化チタンが挙げられるが、これに限定されない。);
錠剤光沢剤(例えば、カルナウバロウおよび白色ワックスが挙げられるが、これらに限定されない。);
濃化剤(例えば、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられるが、これらに限定されない。);
等張化剤(例えば、デキストロースおよび塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。);
粘度増加剤(例えば、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントゴムが挙げられるが、これらに限定されない。);並びに
湿潤剤(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。)。
滅菌IV溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、無菌の注射用水を用いて製造され、必要に応じてpHを調整され得る。この溶液は、無菌の5%デキストロースを用いて1−2mg/mLに投与用希釈され、約60分間かけて静脈内注入として投与される。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
本発明の化合物を、単独の医薬物質として、または、組合せが許容されない有害な作用をもたらさないとき、1種またはそれ以上の他の医薬物質と組み合わせて投与できる。本発明はまた、かかる組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症の薬物など、ならびにそれらの混合物および組合せ剤と組み合わせることができる。他の適応症の薬物は、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNA−挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節物質、または抗ホルモン剤を包含するが、これらに限定されない。
(1)いずれかの薬物を単独で投与するのと比較して、腫瘍の増殖を低減させるのにより効果的であるか、または、腫瘍を除去しさえする、
(2)より少ない量での化学療法剤の投与を提供する、
(3)有害な薬理的合併症が単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるものよりも少ない、患者に良好に耐容される化学療法を提供する、
(4)哺乳動物、とりわけヒトにおいて、より幅広い範囲の種々の癌タイプの処置を提供する、
(5)処置される患者に、より高い応答率を提供する、
(6)標準的な化学療法の処置と比較して、処置される患者により長い生存期間を提供する、
(7)より長い時間の腫瘍の進行をもたらす、および/または、
(8)他の癌作用薬物の組合せが拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される薬物のものと少なくとも同程度に良好な効果および耐容性の結果を達成する。
本発明の特徴のある態様においては、本発明の化合物は、放射線に対して細胞を増感するために使用され得る。すなわち、細胞の放射線処置前の本発明の化合物による細胞処置は、該細胞を、本発明の化合物によるいずれの処置もない細胞よりも、DNA損傷および細胞死に対してより感受性にする。一面においては、細胞は少なくとも1種の本発明の化合物により処置される。
本発明は、哺乳動物の過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などするために、ならびに/またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、それを必要としているヒトを含む哺乳動物に、その障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイドおよび他の皮膚を冒す過形成、良性前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位の転移が含まれるが、これらに限定されない。これらの障害はまた、リンパ腫、肉腫および白血病も含む。
本発明はまた、卒中、心不全、肝腫脹、心肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を含が、これらに限定されない異常な有糸分裂促進因子の細胞外キナーゼ活性と関連する障害を処置するための方法を提供する。
本発明はまた、過剰および/または異常な血管新生に関連する障害および疾患の処置方法も提供する。
過増殖障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価するために公知の標準的な実験技術に基づき、哺乳動物における上記で同定される症状の処置の測定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、および、これらの結果をこれらの症状の処置に使用される既知の医薬の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効投与量を、それぞれの所望の適応症の処置について容易に決定できる。これらの症状の一つの処置において投与されるべき有効成分の量は、用いる特定の化合物および投与量単位、投与方法、処置期間、処置される患者の年齢および性別、ならびに処置される症状の性質および重篤度などの考慮事項によって幅広く変動し得る。
培養した腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22;NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌腫細胞、ATCC HTB−177;DU 145、ホルモン依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81;HeLa−MaTu、ヒト頚部癌腫細胞、EPO−GmbH、Berlin;HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト頚部癌腫細胞、EPO−GmbH、Berlin;HeLaヒト頚部腫瘍細胞、ATCC CCL−2;B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL−6475)を、5000細胞/ウェル(MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR)、3000細胞/ウェル(NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa)、または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、10%仔ウシ血清を添加した各増殖培地(200μL)中、96ウェルマルチタイタープレートに播種した。24時間後、一枚のプレートの細胞(ゼロポイントのプレート)を、クリスタルバイオレット(以下、参照)により染色し、もう一方のプレートの該培地を新鮮な培養培地(200μl)に換え、これに試験物質を、種々の濃度で添加した(0μM、ならびに0.01−30μMの範囲;ジメチルスルホキシド溶媒の終濃度は0.5%であった)。該細胞を、試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタルバイオレットで染色することにより決定した。該細胞を、室温にて15分間、11%グルタルアルデヒド溶液(20μl)/測定ポイントを添加することにより固定した。該固定された細胞を水で洗浄するサイクルを3回行った後に、該プレートを、室温にて乾燥させた。0.1%クリスタルバイオレット溶液(pH3.0)100μl/測定ポイントを添加することにより、該細胞を染色した。染色細胞を水で洗浄するサイクルを3回行った後、該プレートを室温にて乾燥させた。染料を、10%酢酸溶液100μl/測定ポイントを添加して溶解させた。消失を、595nmの波長で測光法により決定した。細胞数の変化(%)を、ゼロポイントプレート(=0%)の消失値(extinction values)と非処理(0μm)細胞(=100%)の消失値に対する測定値の正規化により計算した。該IC50値を、自社のソフトウェアを用いて4つのパラメーターの適合度により決定した。
ヒトキナーゼMps−1は、ビオチニル化基質ペプチドをリン酸化する。このリン酸化生成物の検出を、供与体としてユーロピウム標識された抗ホスホ−セリン/スレオニン抗体から、受容体としてストレプトアビジン標識された交差アロフィコシアニン(SA−XLent)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成した。化合物を、該キナーゼ活性のそれらの阻害について試験した。
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中の染色体の適当な分配を確実に行う。有糸分裂を開始する際に、染色体は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を伴って濃縮を開始する。セリン10上でのヒストンH3の脱リン酸化は、早期の有糸分裂終期での後期および終結を開始する。従って、セリン10上でのヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂における細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管の不安定化物質である。すなわち、ノコダゾールは、微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを駆動する。細胞は、G2/M遷移時の有糸分裂において停止し、セリン10上でのリン酸化ヒストンH3を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下では有糸分裂の遮断を無効にし、細胞は有糸分裂を途中で完了する。この変化を、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有する細胞の減少により検出する。この低下をマーカーとして使用して、有糸分裂の成功を誘導するための本発明の化合物の能力を決定する。
Claims (19)
- 一般式(I)
R1は、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zは、水素原子、またはC1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
該C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基は、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2は、
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dは、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R6eは、所望により、同一または異なり、以下から選択される1、2、3または4個の基で置換されていてよいシクロプロピル基である:水素、ハロゲン、−OH、−CN、C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルキル−〕
で示される基であり;
R3は、C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
該C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基は、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基により置換されていてよく;
R4は水素原子であり;
R5は水素原子であり;
R7は、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R8は、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R、R’およびR”は、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキルであり;
mは、0、1、2、3、4、5または6の整数である]
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - R1が、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zは、水素原子、またはC1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
該C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2が、
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dが、互いに独立して、水素またはハロゲン原子、または−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、−N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)N(R)R’、−O(C=O)OR、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R6eがシクロプロピル基である〕
で示される基であり;
R3が、C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
該C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基で置換されていてよく;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R8が、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R、R’およびR”が、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキルであり;
mが、0、1、2、3、4、5または6の整数である、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - R1が、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zが、水素原子、またはC1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり;
該C1−C6−アルキル−、−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、アリール−C1−C6−アルキル−、ヘテロアリール−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、R’(R”)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル−、H2N−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−CN、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C3−C6−シクロアルキル−、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2が、
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dが、互いに独立して、水素またはC1−C6−アルキル基であり;
R6eがシクロプロピル基である〕
で示される基であり;
R3が、C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
該C1−C6−アルキル−S−、−S−(CH2)m−C2−C6−アルケニル、−S−(CH2)m−C4−C8−シクロアルケニル、−S−(CH2)m−C3−C6−シクロアルキル、−S−(CH2)m−(3員ないし7員のヘテロシクロアルキル)、−S−(CH2)m−(4員ないし8員のヘテロシクロアルケニル)、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(R)R’基は、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基により置換されていてよく;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子であり;
R7が、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R8が、水素またはハロゲン原子、または−CN、HO−、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−R(R’)N−C1−C6−アルキル−、HO−C1−C6−アルキル、HO−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル、3員ないし7員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R、−C(=O)N(H)R、−C(=O)N(R)R’、−C(=O)OR、−N(R)R’、−NO2、−N(H)C(=O)R、−N(R)C(=O)R’、−N(H)C(=O)N(R)R’、−N(R)C(=O)N(R’)R”、N(H)C(=O)OR、−N(R)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R、−N(R)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R、−N(R)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R)R’、−OR、−O(C=O)R、−O(C=O)OR、−SR、−S(=O)R、−S(=O)2R、−S(=O)2N(H)R、−S(=O)2N(R)R’基であり;
R、R’およびR”が、互いに独立して、水素原子またはC1−C6−アルキルであり;
mが、0、1、2、3、4、5または6の整数である、
請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - R1が、*CH2−Z部分であり、*は、分子の残部との結合点を示し、
ここで、Zが、C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキルまたはHO−C1−C6−アルキル基であり;
該C1−C6−アルキル−、ハロ−C1−C6−アルキルまたはHO−C1−C6−アルキル基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR7基で置換されていてよく;
R2が
〔式中、*は、分子の残部との結合点を示し、
R6a、R6b、R6c、R6dが、互いに独立して、水素またはC1−C6−アルキル基であり;
R6eがシクロプロピル基である〕
で示される基であり;
R3が、C1−C6−アルキル−S−または−SR基であり;
該C1−C6−アルキル−S−または−SR基が、所望により、同一または異なり、1、2、3または4個のR8基で置換されていてよく;
R4が水素原子であり;
R5が水素原子であり;
R7が水素原子、またはHO−または−OR基であり;
R8が、水素またはハロゲン原子であり;
R、R’およびR” が、互いに独立して、水素原子であり;
mが、0または1の整数である、
請求項1ないし3のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(プロピルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−メチルプロピル)アミノ]−6−(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−2−メチル−4−{6−(メチルスルファニル)−8−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}ベンズアミド、
N−シクロプロピル−4−{8−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)アミノ]−6−(メチルスルファニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イル}−2−メチルベンズアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはそれらの混合物。 - 一般式(13):
で示される中間体化合物を、一般式(13a):
R2−Y (13a)
[式中、R2は、請求項1ないし5のいずれ一項に記載の一般式(I)に定義の通りであり、Yは、上記の一般式(13)の化合物のQを有する炭素原子に一般式(13a)のR2がカップリングし得るように、ボロン酸 −B(OH)2またはボロン酸のエステル −B(OC1−C6−アルキル)2のような好適な官能基である]
で示される化合物と反応させて、一般式(I):
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1ないし5のいずれ一項に記載の一般式(I)に定義の通りである]
で示される化合物を得る工程を含む、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造方法。 - 一般式(6):
[式中、R2、R3、R4およびR5は、請求項1ないし5のいずれ一項に記載の一般式(I)に定義の通りである]
で示される中間体化合物を、一般式(6a):
R3−Y (6a)
[式中、R3は、請求項1ないし5のいずれ一項に記載の一般式(I)に定義の通りであり、Yは、上記の一般式(6)の化合物のBrを有する炭素原子に一般式(6a)のR3がカップリングし得るように、ボロン酸 −B(OH)2またはボロン酸のエステル −B(OC1−C6−アルキル)2のような好適な官能基である]
で示される化合物と反応させて、一般式(I):
[式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1ないし5のいずれ一項に記載の一般式(I)に定義の通りである]
で示される化合物を得る工程を含む、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造方法。 - 疾患の処置または予防のための、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物。
- 請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 疾患の処置または予防のための、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 疾患の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の使用。
- 疾患が、制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答に関する疾患であって、特に、制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答が、単極性紡錘体1キナーゼ(MPS−1)により直接的または間接的に仲介されるものであって、より具体的には制御されていない細胞増殖、過増殖、不適切な細胞免疫応答、または不適切な細胞炎症性応答の疾患が、血液の癌、固形腫瘍および/またはその転移癌、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳癌および他の婦人科系腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/またはその転移癌である、請求項9、11または12に記載の使用。
- 請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造における、請求項14に記載の一般式(13)の化合物の使用。
- 請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造における、請求項15に記載の一般式(9)の化合物の使用。
- 請求項1ないし5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造における、請求項16に記載の一般式(6)の化合物の使用。
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