JPH04282385A - ヌクレオシド系抗ウィルスおよび免疫調節剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】本発明は主にヒト免疫不全ウィルス（ＨＩ
Ｖ）を含むレトロウィルスに対して抗ウィルス活性を有
する化合物およびそれらの医薬的に許容される塩に関す
る。本発明の化合物はまた免疫調節剤としても作用する
。また、この化合物を含む医薬組成物、およびウィルス
感染やＡＩＤＳを治療するための本化合物と他の薬剤の
使用方法に関する。 【０００２】レトロウィルスは遺伝子源としてのＲＮＡ
および逆転写酵素（ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ）
を有するウィルスに属する。この後者はウィルスの鋳型
ＲＮＡに相補するＤＮＡを合成することによって自己複
製を行なうのに必須なものである。 【０００３】レトロウィルスには、鳥白血病ウィルス、
鳥ザルコーマウィルス、鳥細網組織症ウィルス、ネズミ
乳癌ウィルス、ネズミ白血病ウィルス、ネズミザルコー
マウィルス、モルモットＣ型ウィルス、ハムスターＣ型
ウィルス、ラット白血病、ネコ白血病ウィルス、ネコザ
ルコーマウィルス、ネコＣ型ウィルス、羊白血病ウィル
ス、牛白血病ウィルス、豚Ｃ型ウィルス、サル白血病ウ
ィルス、メイソン−ファイザーウィルス、サルザルコー
マウィルス、サルＴリンパ球ウィルス、ヒヒＣ型ウィル
ス、等である。これらのうちで人に感染するもので重要
なものは成人Ｔ細胞白血病ウィルス（ＡＴＬＶ）、ヒト
Ｔリンパ球ウィルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）およびＩＩ型
（ＨＴＬＶ−ＩＩ）などの様々な癌ウィルスが存在する
。 【０００４】一方、レトロウィルスには癌遺伝子を持た
ないグループが存在する。それらはヴィスナウィルス、
羊進行性肺炎ウィルス、羊慢性進行性肺炎ウィルス、サ
ルＴリンパ球ウィルスＩＩＩ　型（ＳＴＬＶ−ＩＩＩ　
）、馬感染性貧血ウィルス等である。ＡＩＤＳ、ＡＲＣ
、ＰＧＬおよびＬＡＳ（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ　、ＬＡＶ１
、ＬＡＶ２、ＡＲＶおよびＨＴＬＶ−ＩＶなどのＡＩＤ
Ｓウィルスと呼ばれるもの）の原因となるヒトから単離
されたウィルスはこのサブグループに属する。近年、Ａ
ＩＤＳの原因となるウィルスをＨＩＶｓと呼んでいる。 【０００５】スプーマヴィラン（Ｓｐｕｍａｖｉｒａｎ
ｅ）　、これはレトロウィルスの１つであるが、サル泡
沫化ウィルス等がある。又、最近川崎病（粘膜皮膚リン
パ節病）を引起こすウィルスが発見された。 【０００６】肝炎Ｂ型ウィルス（ＨＢＶ）は、１部が１
重鎖である特異な環状２重鎖を遺伝子として持つＤＮＡ
ウィルスである。これはウィルスの複製に必須な特異な
ＤＮＡポリメラーゼを有する。このＤＮＡポリメラーゼ
はＲＮＡを介してＨＢＶのＤＮＡを複製するときに逆転
写酵素としても作用する。 【０００７】２’，３’−ジデオキシヌクレオシドおよ
び２’，３’−ジデオキシ２’，３’−ジデヒドロヌク
レオシドは抗ウィルス剤として特にＨＩＶに対して有効
な薬剤として知られている（Ｅ．Ｄｅ　Ｃｌｅｒｃｑ、
Ａｄｖ．　Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ．、第１７巻、第１頁、１
９８８年）。３−デアザアデノシンも又抗ウィルス剤と
して知られている（Ｇ．Ｌ．Ｃａｎｔｏｎｉ等、米国特
許第４，１４８，８８８号；Ｃ．Ｍ．Ｓｔｒｏｔｚｆｕ
ｓ　およびＪ．Ａ．Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ、Ｊ．Ｖｉｒ
．、第３８巻、第１７３頁、１９８１年；Ａ．Ｊ．Ｂｏ
ｄｎｅｒ等、Ｂｉｏｃｈｅｍ．ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓ．
Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．　、第９８巻、第４７６頁、１９８
１年）。３−デアザアデノシンは有効なＳ−アデノシル
ホモシステインヒドロラーゼ阻害および同一の酵素の基
質の両方として働くことに依る。このような方法では通
常の細胞毒性のような望ましくない副作用が生じる。 【０００８】３−デアザアデノシンおよびその誘導体は
免疫反応を阻害し、抗炎症作用を示す（米国特許第４，
３０９，４１９号）。同様な免疫抑制作用はある２’−
デオキシヌクレオシドにも見られる（欧州特許出願第０
　　０３８　　５６９号）。 【０００９】３−デアザアデノシン、２’，３’−ジデ
オキシヌクレオシドおよび関連化合物はイン　　ビボで
それらのグリコシル結合を簡単に切断し、生物活性を効
率的に失なう。米国特許第４，１４８，８８８号に開示
されているようなアデノシン誘導体もイン　　ビボでデ
アミナーゼによって代謝されてしまう。 【００１０】本発明の化合物は前述に示したヌクレオシ
ド化合物の抗ウィルス作用および免疫抑制作用を有して
いる。しかしながら、前述の化合物と異なり、本発明の
化合物は酸や酵素によって不安定なグリコシル基の開裂
を受けない。更に本発明のこの化合物の有利な点はＳ−
アデノシルホモシステインヒドロラーゼに対し阻害した
り基質として作用することを示すことなく抗ウィルス作
用を示す。 【００１１】本発明は、式Ｉ： 【化１２】 ｛式中、Ｒ１　は ａ） 【化１３】 ［ここでＲ４　、Ｒ４ａ、Ｒ５　、Ｒ５ａは独立に水素
、フッ素あるいはヒドロキシルであり、Ｒ６　は水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ７　あるいは 【化１４】 またはＲ６　はＲ４　と結合して、環状ホスフェートを
形成する（ここでＲ７　は低級アルキルであり、Ｒ８　
は水素および低級アルキルであり、ｎは１から３である
）］、または ｂ） 【化１５】 ［ここで、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは水素あるいはＣ１−Ｃ
４　の低級アルキルであり、Ｒ６ａは水素、−Ｃ（Ｏ）
Ｒ７　あるいは 【化１６】 （ここでＲ７　、Ｒ８　およびｎは前述したものである
）である］ であり、Ｒ２　およびＲ３　は独立に水素、−ＮＨ２　
あるいは−ＯＨである。｝で表わされる新規な化合物ま
たはこれらの医薬的に許容される塩を提供する。 【００１２】用語「低級アルキル」はＣ１　−Ｃ６　の
アルキル部分と定義し、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル
、ペンチル、ヘキシルなどを意味する。すなわち用語「
低級アルキル」とは線状および枝分れ状の構造を含むも
のである。ここで述べる化合物の幾つかは不斉中心を有
し、そのためにジアステレオマーおよび光学異性体を与
える。本発明はこのように可能なジアステレオマーおよ
びそれらのラセミ体、光学的活性な形を包括することを
意味している。 【００１３】好ましくはＲ６　およびＲ６ａは水素であ
る。 Ｒ３　は水素である場合は、好ましくはＲ２　は−ＮＨ
２　あるいは−ＯＨであり、またＲ３　が−ＮＨ２　の
場合は、Ｒ２　は−ＯＨまたは−ＮＨ２　である。 【００１４】次の式はＲ６　がＲ４　あるいはＲ４ａと
結合し環状ホスフェートを形成している場合を図示した
ものである。 【化１７】 【００１５】上述した好ましい置換基の全てに関して、
次の化合物は本発明の好ましい具体例であるが、本発明
を限定するものではない。 【化１８】 【００１６】遊離の化合物、医薬的に許容される塩ある
いは式Ｉの塩（水溶性、脂溶性あるいは分散性生成物）
は従来の無毒な塩あるいは４級アンモニウム塩などを含
む。これらは例えば無機あるいは有機の酸および塩基か
ら形成される。このような酸を添加してできる塩の例は
酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ジスルホン酸
塩、ブチル酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン
酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩
、ドデシルスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル
酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミス
ルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭
酸塩、ヨウ酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフ
タレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、オキザロ酸塩、パ
モル酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロ
ピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸
塩およびウンデカン酸塩である。塩基塩はアンモニウム
塩およびナトリウムやカリウム塩のようなアルカリ金属
塩、カルシウムやマグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩およびジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−
Ｄ−グルコサミン塩のような有機塩基を有する塩、アル
ギニン、リジン等のアミノ酸を有する塩などがあげられ
る。塩基性含窒素化合物はハロゲン化低級アルキル基、
すなわちメチル、エチル、プロピル、ブチルの塩化物、
臭化物およびヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル
のようなジアルキルスルホネート；およびジアミルスル
ホン酸；デシル、ウラリル、ミリスチルおよびステアリ
ル基の塩化物、臭化物、ヨウ化物のようなハロゲン化長
鎖アルキル；およびベンジルおよびフェネチルブロミド
のハロゲン化アラルキルなどのような試薬によって４級
化する。 【００１７】本発明は、生物学的に不安定な結合を有し
特定の状態で親化合物を放出させる様な本発明の化合物
の誘導体も開示するものと理解される。このような誘導
体はプロドラッグとして知られているが、抗ウィルス治
療を必要とする場合に哺乳動物に投与された後で、酸や
酵素による分解により本発明の化合物に変換される。そ
のため医薬的に本発明の化合物と同等である。本発明の
化合物の誘導体のうち、このように機能するものはカル
ボン酸エステル、アミド、リン酸ジエステル、ジリン酸
ジエステルである。ヌクレオシド類縁体において利用さ
れたプロドラッグの一般的な例はＢｌａｃｋｉｅ　＆　
Ｓｏｎ　Ｌｔｄ．　、Ｇｌａｓｇｏｕ　、Ｄ．Ｅ．Ｖ．
Ｗｉｌｍａｎの編集によるＴｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ｏｆ　Ａｎｔｉｔｉｍｏｒ　Ａｇｅｎｔｓ　、第２６
１〜２９８頁（１９８９年）の中でＭ．ＭａｃＣｏｓｓ
　およびＭ．Ｊ．Ｒｏｂｉｎｓらが”抗腫瘍ピリミジン
、ピリミジンヌクレオシドおよびプロドラッグ”と言う
タイトルで論じている。ここで論じられたタイプの化合
物は代表的なものであり、プロドラッグとして使用され
る誘導体を限定するものでないと理解される。 【００１８】式Ｉに示される抗ウィルスおよび免疫抑制
剤は当業界で良く知られている方法に従って製造される
。特に有用な方法は次の様な合成図式である。図式はＲ
２　がＮＨ２　でありＲ３　がＨである式Ｉ化合物の合
成を図示する。これらの図式は単に例示であって、これ
に限定される訳ではない。前述で定義したような他のグ
ループである式Ｉの化合物は、適当な出発物質を使用し
て同様な合成方法で製造できる。 【化１９】 【化２０】 【００１９】トリ保護フラノシルメチルアセテートＩＩ
はＭ．Ｃ．ＣｌｉｎｇｅｒｍａｎおよびＪ．Ａ．Ｓｅｃ
ｒｉｓｔによってＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　第４８巻、
第１３４１頁（１９８１年）の中で記載された方法によ
って調製される。エステルＩＩは、リチウムボロヒドリ
ドやリチウムアルミニウムヒドリド等の還元剤でエチル
エーテルやテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の適当な溶
媒中で処理することによりアルコールＩＩＩ　を与える
。アルコールＩＩＩ　をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）やＴＨＦ等の適切な溶媒中でナトリウムヒドリド、リ
チウムジイソプロピルアミド等のプロトン引き抜き試薬
で処理することによりフラノシルエポキシドＩＶを与え
る。このエポキシ環はメタノール性アンモニアで選択的
に開裂され、アミンＶを与える。 【００２０】アミンＶをジオキサン、アセトニトリル等
の適切な溶媒中、トリエチルアミン、エチルジイソプロ
ピルアミンのような有機含窒素塩基の存在下２，３−ジ
クロロピラジン、２，５−ジクロロピラジンのような適
切な置換クロロピラジンにカップリングさせ化合物ＶＩ
を与える。化合物ＶＩをトリエチルアミン、トリメチル
アミン−サルファ−トリオキシドやジメチルスルホキシ
ドの混合物またはトリエチルアミン、無水トリフルオロ
酢酸、ジメチルスルホキシドの混合物のような酸化剤で
処理され、化合物のヒドロキシル基を相当する化合物Ｖ
ＩＩ　のケトンに酸化する。次に、化合物ＶＩＩ　はピ
リジン存在下、トルエンのような適当な溶媒中、トリフ
ルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸によって処理し
、デヒドロ性環状化反応によってイミダゾ［１，２−ａ
］ピラジンＶＩＩＩを与える。 【００２１】次に、化合物ＶＩＩＩに存在する前駆基（
例えば、図式１に示してある塩素基）を、所望の置換基
であるＲ２　および／またはＲ３　置換基（例えば、図
式１におけるＲ２　＝ＮＨ２）に変換することが必要で
ある。この最終生成物である化合物ＶＩＩＩをイソプロ
パノール中で上昇した温度でアンモニアで処理すると保
護された化合物ＩＸが生成する。この保護基をトリフル
オロ酢酸のような強酸で、水のような適当な溶媒中で処
理し、除去すると化合物Ｉａが生成する。 【００２２】図式２はＲ１　が基ａ）でありＲ４　＝Ｒ
５　＝Ｒ４ａ＝Ｒ５ａ＝Ｒ６　＝Ｈである場合、あるい
はＲ１　が基ｂ）でありＲ４ｂ＝Ｒ５ｂ＝Ｒ６ａ＝Ｈで
ある場合の本発明の化合物の製造方法を示したものであ
る。この図式は製造方法を例示しているが、これに限定
されるものではない。 【化２１】 【００２３】化合物１ａを２−アセトキシイソブチリル
クロリドで処理することによりジオキサロンＸとヨウ化
ヌクレオシドＸＩの１：５の混合物を得る（Ｔ．Ｃ．Ｊ
ａｉｎ　等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．　、第３９巻、第
３０頁、１９７４年参照）。化合物Ｘを次に酢酸などの
ような酸存在下、エタノールなどのような適当な溶媒中
で亜鉛粉末で処理する。粗生成物はイソプロパノールの
ような適当な溶媒中、８０から１２０℃に上昇した温度
で、アンモニアで処理し、本発明の化合物ジヒドロフラ
ニルイミダゾピラジンＩｂを得る。化合物Ｉｂをカーボ
ン上の１０％パラジウム、酸化白金などのような適当な
触媒を用いて、エタノールなどのような適当な溶媒中で
、水素添加により還元し、本発明の化合物Ｉｃを得る。 【００２４】図式３はＲ１　が基ａ）でありＲ４　＝Ｒ
４ａ＝Ｒ５ａ＝ＨおよびＲ５　＝−ＯＨである場合の本
発明の化合物の製造方法を示したものである。この図式
は製造方法の例示であるが、これに限定されるものでは
ない。 【化２２】 【００２５】化合物ＸＩを酢酸ナトリウム等のような弱
塩基の存在下、エタノールなどのような適当な溶媒中、
カーボン上１０％パラジウムや酸化白金などの触媒によ
る水素添加により脱ハロゲン化し、２’−アセトキシ−
３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシルヌクレオシド
誘導体ＸＩＩを得る。このアセチル基をメタノール性ア
ンモニアで処理し、脱離し、本発明の化合物Ｉｄを得る
。 【００２６】図式４はＲ１　が基ａ）でありＲ４ａ＝Ｒ
５　＝Ｒ５ａ＝ＨおよびＲ４　＝−ＯＨである場合の本
発明の化合物の製造方法を示したものである。この図式
は製造方法の例示であるが、これに限定されるものでは
ない。 【化２３】 【化２４】 【００２７】化合物Ｉａを、ピリジン、アセトニトリル
などのような適当な溶媒中で、ピリジンやトリエチルア
ミンなどのような塩基の存在下、ビス（ジイソプロピル
クロロシリル）エーテルなどのような２官能性ジシリル
エーテル試薬で処理し、３’，５’位が保護された化合
物ＸＩＩＩ　を得る。次に化合物ＸＩＩＩ　を、ピリジ
ン、アセトニトリルなどのような適当な溶媒中で、ピリ
ジンなどのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタールで処理し、化合物ＸＩＶを得る。化
合物ＸＩＶの残りの封鎖されていない水酸基を最初にチ
オカルボニルジイミダゾールあるいはフェニルクロロチ
オノカーボネート（できれば前者が好ましい）などの試
薬を使用し、ＤＭＦ等のような適当な溶媒中で反応させ
還元することにより化合物ＸＶを得る。還元は化合物Ｘ
Ｖをアザビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などのよ
うなラジカル発生剤の存在下、トルエンなどのような適
当な溶媒中でトリブチルスズヒドリドのような試薬で処
理することにより達成し、この反応により保護された３
−デオキシフラノシル化合物ＸＶＩを得る。化合物ＸＶ
Ｉを酢酸などのような酸で、水性エタノールなどのよう
な適当な溶媒中で、処理することにより、化合物ＸＶＩ
の保護基を加水分解しアミン基にして、化合物ＸＶＩＩ
　を得る。次に化合物ＸＶＩＩ　をＴＨＦなどのような
適当な溶媒中でテトラブチルアンモニウムフルオリドで
脱シリル化し、本発明の化合物Ｉｅを得る。 【００２８】本発明の化合物は抗ウィルス剤として有用
である。化合物は特にＨＩＶのプロテアーゼの阻害、ヒ
ト免疫不全症候群ウィルス（ＨＩＶ）による感染の予防
または治療およびＡＩＤＳのような発生した病理症状の
治療に有用である。ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶに
よる感染の治療およびＡＩＤＳの治療は、限定されるこ
となく、広い範囲のＨＩＶ感染状態すなわちＡＩＤＳ、
ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合状態）、症状の出ている状態
および出ていない状態の両方、ＨＩＶに実際に接触した
り、その可能性のある場合を治療することを含むと定義
される。例えば本発明の化合物は、例えば血液輸血、注
射時の思いがけないミスあるいは手術時の患者の血液へ
の接触によりＨＩＶに接触した疑いのある後、ＨＩＶに
よる感染から予防するのに有用である。本発明の化合物
は又ＨＳＶ−１やＨＳＶ−２によるヘルペス感染の治療
にも有用である。 【００２９】本発明の化合物は、炎症や免疫応答を抑制
したり、和らげたりするのに有用であり、それゆえに癌
、ウィルス感染、細菌感染、乾癬、自己免疫疾患（関節
炎、全身性紅疹、炎症性腸症、幼児性糖尿病、重症筋無
力症、多発性硬化症、通風関節炎等）、リュウマチ関節
炎、および移植拒否反応の治療に有用である。 【００３０】これらの目的の為に、本発明の化合物は、
経口投与、非経口投与（皮下注射、静脈注射、筋肉注射
、臀部注射および拡散技術を含む）、吸入スプレーによ
る投与、直腸投与によって、従来の無毒の医薬的に許容
される担体、アジュバンドおよび賦形剤を含む服用単位
の製剤として投与される。 【００３１】それゆえ本発明に従って、ウィルス感染、
特にＨＩＶ感染あるいはＡＩＤＳの治療における医薬組
成物および治療方法が提供される。治療とは、上記の治
療を必要とする患者に対して医薬的に許容される担体と
本発明の化合物の有効量、あるいは医薬的に許容される
それらの塩を投与することも含む。治療に対する一般的
な治療的有効量は１日に体重Ｋｇ当りおよそ５ｍｇから
２５０ｍｇである。 【００３２】本発明に従って動物あるいはヒトにおいて
抗炎症あるいは免疫抑制作用が必要な場合の医薬組成物
および治療方法が提供される。治療とは、上記の治療を
必要とする患者に対して医薬的に許容される担体と本発
明の化合物の治療上の有効量、あるいは医薬的に許容さ
れるそれらの塩を投与することを含む。治療に対する一
般的な治療的有効量は１日に体重Ｋｇ当りおよそ０．３
ｍｇから１００ｍｇである。 【００３３】これらの医薬組成物は経口投与できる懸濁
液、錠剤、鼻腔スプレー、注入可能な殺菌した製剤例え
ば水性または油状懸濁液あるいは座薬の形である。 【００３４】懸濁液として経口的に投与される場合、こ
れらの組成物は医薬的製剤の当業者においてよく知られ
た技術によって製造される。また、当業界でよく知られ
ている容積を増すための微小結晶セルロースや懸濁剤と
してアルギン酸、アルギン酸ナトリウムあるいは粘性増
強剤としてメチルセルロース、および甘味料、香料を含
有することができる。すぐに放出する錠剤として、これ
らの組成物は当業界でよく知られている微結晶セルロー
ス、リン酸二カルシウム、スターチ、ステアリン酸マグ
ネシウムおよびラクトースおよび／または他の賦形剤、
バインダー、添加剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含
むことができる。 【００３５】鼻用エアゾールまたは吸入剤により投与す
る場合、これらの組成物は、医薬的製剤の業界において
よく知られた技術に従って製造され、そして当業界で知
られたベンジルアルコール、または他の適切な保存剤、
生物活性を増強させる吸収促進剤、フルオロカーボンお
よび／または他の溶解性または分散性の試薬を使用して
、生理食塩水の溶液として製造できる。 【００３６】注射用溶液あるいは懸濁液は、知られた技
術に従い、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水
、リンゲル液あるいは等張塩化ナトリウムのような、適
当な無毒の、非経口で許容される希釈液を使用して製剤
される。 【００３７】本発明における化合物の抗炎症作用および
抗ウィルス作用は以下に続く、この発明に従う化合物を
評価法するために行われた薬理学的試験で示される。 【００３８】ラット胸膜腔におけるカラゲナン誘導炎症
性細胞の移動阻害 特定の病気でないＳｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙラット
に胸膜内に０．５％のカラゲナン水溶液を静脈注射する
前、およそ１５分間Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　静脈投与で化
合物Ｉａ（Ｒ３　＝Ｈ）を投薬した。カラゲナンを投与
した４時間後ラットを炭酸ガスを用いて殺傷し、胸腔内
の内容物を取除いた。細胞をトリパンブルー染色法によ
り数える。幾つかの濃度の化合物Ｉａ（Ｒ３　＝Ｈ）を
投与したラットの胸腔内の細胞数とコントロールである
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ　のみを投与した胸腔内の脂肪数を
比較することによって、化合物Ｉａ（Ｒ３　＝Ｈ）が５
から６ｍｇ／Ｋｇ　の静脈投与用量で抗炎症作用を示す
ことが判明した。 【００３９】ＨＩＶ阻害検定 感染していないＨ９Ｔ−リンパ細胞を種々の濃度の化合
物Ｉｃで２４時間前処理する。次に培養物を１００細胞
当り１．０感染単位でＨＩＶを感染させた。新たに調製
した類縁体を２から３日ごとに添加した。培養内のウィ
ルスの成長を特異的な蛍光免疫染色により決定した。表
１は化合物Ｉｃ、コントロール（ＤＭＳＯ／水賦形剤）
、および２’，３’−ジデオキシアデノシンの検定結果
を示したものである。表内の値は蛍光免疫染色における
陽性細胞のパーセントを示したものである。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　表　　１化合物Ｉｃ： 　　　　　　　　　　　　日　　　　１２μＭ　　　　
６μＭ　　　　３μＭ　　　　１．５μＭ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　３　　　　　　
１．０　　　　１．０　　　　１．０　　　　　　　　
１．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６　　　　３０．０　　３０．０　　３０．０　　
　　　　３０．０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８　　　　３０．０　　５０．０　　５
０．０　　　　　　７５．０　　　　　　　　　　　　
２’，３’−ジデオキシアデノシン 　　　　　　　　　　　　日　　　　１２μＭ　　　　
６μＭ　　　　３μＭ　　　　１．５μＭ　　　　　　
　　　　　　３　　＜１．０　　　　＜１．０　　＜１
．０　　　　　　＜１．０　　　　　　　　　　　　６
　　＜１．０　　　　＜１．０　　＜１．０　　　　　
　＜１．０　　　　　　　　　　　　８　　＜１．０　
　　　＜１．０　　＜１．０　　　　　　＜１．０水賦
形剤中０．２５％ＤＭＳＯ 日　　　　賦形剤 ３　　　　　　１．０ ６　　　　３０．０ ８　　１００．０ 【００４０】本発明は下記の実施例によりさらに明確に
なる。ただしこれら実施例は説明のためのものであり、
本発明を限定するものではない。使用する温度は全てセ
氏温度である。 実施例１ ８−アミノ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ
［１，２−ａ］ピラジン（Ｉａ）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　工程
Ａ： 【化２５】 ホウ水素化リチウム２６０ｍｇ（１１．９ミリモル）の
ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に、氷浴上で攪拌しながら、メチル
３，６−アンヒドロ−２−デオキシ−２−ブロモ−４，
５−Ｏ−イソプロピリデン−７−Ｏ−トリチル−Ｄ−ア
ロ−ヘプトナートＩＩ５．１１ｇ（９．０３ミリモル）
を添加した。反応を０℃で３０分間続けた後、室温迄加
温してＨ２　Ｏでクエンチした。ＴＨＦを蒸発させ、水
性相をＥｔ２　Ｏで２回抽出した。エーテル相を乾燥（
ＭｇＳＯ４　）、濾過し、濃縮して不透明油状の生成物
ＩＩＩ　を４．２４ｇ（７．８６ミリモル、８７％）得
た［このうち少量の１２５ｍｇを２×１０００μシリカ
ゲル分取用プレート（ｐｒｅｐ　ｐｌａｔｅｓ）　（ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）で精製して、白色固体５
９ｍｇを得た）。 Ｃ２９Ｈ３２Ｏ５　Ｂｒについての元素分析：計算値Ｃ
：６４．５７，Ｈ：５．５９ 実測値Ｃ：６４．２１，Ｈ：５．８０ １Ｈ　　ＮＭＲ（２００　　ＭＨｚ　　ＣＤＣｌ３　）
δ：１．３６，１．５３，（２ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　
）２　），２．３２（ｍ，１Ｈ，ＯＨ），３．２６（ｍ
，２Ｈ，Ｈ５　，Ｈ５　’），３．８９−４．０４（ｍ
，２Ｈ，Ｈ１　，Ｈ４　），４．１８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ
２　ＯＨ），４．２１−４．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨＢｒ
），４．６０−４．８４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２　，Ｈ３），
７．１８−７．５４　　ｐｐｍ（ｍ，１５Ｈ，Ｔｒ）． 質量分析ＦＡＢ　　Ｌｉ　　スパイク（ｍ＋７）＝５４
５，５４７ 【００４１】工程Ｂ： 【化２６】 粗トリチルリボースブロモヒドリンＩＩＩ　（４．１１
ｇ，７．６３ミリモル）をＤＭＦ７０ｍｌに溶解し、Ｎ
ａＨの６０％鉱油分散液３３６ｍｇ（８．４ミリモル、
１．１当量）を添加した。Ｎ２　雰囲気下、室温で一夜
攪拌した後、数ｍｌのＨ２　Ｏを添加して過剰のＮａＨ
を分解した。 反応液を濃縮し、油状残留物をエチルエーテルと１０％
Ｎａ２　ＣＯ３　とに分配した。エーテル相をＨ２　Ｏ
で数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４　）、濾過、濃縮して
、淡黄色油ＩＶを３．３６ｇ（９６％）得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（２００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ
：１．３３，１．５３（２ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２
　），２．６８−２．８８（ｍ，２Ｈ　　ＣＨ２　Ｏ）
，３．０９−３．３４（ｍ，３Ｈ，ＣＨＯＣＨ２　，Ｃ
Ｈ２　ＯＴｒ），３．９７（ｔのｄ，１Ｈ），４．１８
（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ　
　のｄ，１Ｈ），７．１８−７．５２　　ｐｐｍ（ｍ．
１５Ｈ，Ｔｒ）；質量分析ＦＡＢ　　Ｌｉ　　スパイク
（ｍ＋７）＝４６５．【００４２】工程Ｃ： 【化２７】 トリチルリボースエポキシドＩＶ（２．６ｇ，５．６７
ミリモル）をＭｅＯＨ３０ｍｌに溶解し、ＮＨ３　を飽
和させたＭｅＯＨ　　８０ｍｌを添加し、ボンベ中で１
００℃で２時間加熱した。反応液を淡コハク液になるま
で濃縮し、ＣＨ２　Ｃｌ２に溶解し、セライト（Ｃｅｌ
ｉｔｅ）上で木炭を通して濾過し、濃縮して、油状のア
ミノアルコールＶ２．２１ｇ（８２％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（２００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ
：１．３４，１．５２（２ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２
　），１．３６−１．７６（幅広いｓ，３Ｈ，ＯＨ，Ｎ
Ｈ２），２．８７（ｄ，２Ｈ，ＣＨ２　ＮＨ２　），３
．１８−３．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　ＯＴｒ），３．
５６−３．７０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＯＨ），３．８６（ｔ
のｄ），１Ｈ，Ｈ１　又はＨ４　），４．１４（ｍ，１
Ｈ，Ｈ１　又はＨ４　），４．５４−４．８２（ｍ，２
Ｈ，Ｈ２　，Ｈ３　），７．１６−７．５６　　ｐｐｍ
（ｍ，１５Ｈ，Ｔｒ）．質量分析ＦＡＢ　　Ｌｉ　　ス
パイク（ｍ＋７）＝４８２【００４３】工程Ｄ： 【化２８】 ジオキサン１０ｍｌ中２，３−ジクロロピラジン（７６
０ｍｇ，５．０３ミリモル）、トリエチルアミン０．８
９ｍｌ（６４６ｍｇ、６．３８ミリモル）および粗Ｖ（
前記工程Ｃに記載したようにして調製したもの）の溶液
を、Ｎ２　雰囲気下、還流させて一夜加熱した。反応液
を濃縮して、ＣＨ２　Ｃｌ２　とＨ２　Ｏに分配した。 有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４　）し、コハク色の油になる
まで濃縮した。 ２００ｍｌシリカゲルカラム（ヘキサン中ＥｔＯＡｃを
２０から４０％とする勾配溶離による）で精製して、白
色固体のＶＩを１．０ｇ（１．７ミリモル、４０％）得
た。 Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３　Ｏ５　Ｃｌについての元素分析：計
算値：Ｃ：６７．４０，Ｈ：５．８３，Ｎ：７．１４実
測値：Ｃ：６７．１０，Ｈ：５．９７，Ｎ：６．７４１
Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ　　ＣＤＣｌ３　）δ
：１．３４，１．５２（２Ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２
　），３．０４（ｄ，１Ｈ　　ＯＨ），３．１８−３．
６２（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２　ＯＴｒ，ＣＨＯＨ），３．７
１−４．１９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＮＨ２　，Ｈ４　’，
Ｈ１　’），４．７９−４．８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２　’
，Ｈ３　’），６．６２（ｔ，１Ｈ，ＮＨ），７．１８
−７．４９（ｍ，１５Ｈ，Ｔｒ），７．５８（ｄのｄ，
１Ｈ），７．８４ｐｐｍ（ｄのｄ，１Ｈ）． 質量分析ＦＡＢ　　Ｌｉ　　スパイクｍ＋７＝５９４，
５９６． 【００４４】工程Ｅ： 【化２９】 方法１：工程Ｄで調製した物質ＶＩ（１１７ｍｇ、０．
２ミリモル）をトリエチルアミン０．５ｍｌとＤＭＳＯ
　　０．５ｍｌに溶解した。得られた溶液に、トリエチ
ルアミン−三酸化硫黄の複合物８３．７ｍｇ（０．６０
ミリモル）を加えて、Ｎ２　雰囲気下、室温で一夜攪拌
して反応させ、ついで４０℃で２．５時間加熱した。こ
の反応をＣＨＣｌ３　とＨ２　Ｏに分配した有機層を再
びＨ２　Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４　）し、１２３
．２ｍｌのコハク色油になるまで濃縮した。２０ｍｌの
シリカゲルカラム（ヘキサン中酢酸エチル２０％）で精
製して、粘稠な油であるＶＩＩ　５２ｍｇ（０．８９ミ
リモル、４４％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（２００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ
：１．３６，１．５４（２Ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２
　），３．２１−３．３９（ｍ，２Ｈ　　ＣＨ２　ＯＴ
ｒ），４．３６（ｍ，１Ｈ，Ｈ４　），４．４８（ｄ，
１Ｈ，Ｈ１　），４．５６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２　ＮＨ）
，４．６２（ｄのｄ，Ｈ３　又はＨ２　）、５．０１（
ｄのｄ，Ｈ２又はＨ３　），５．７６（ｍ，１Ｈ，ＮＨ
），７．１５−７．４６（ｍ，１５Ｈ，Ｔｒ），７．５
７（ｄ，１Ｈ），７．８０ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ）． 質量分析ＦＡＢ　　Ｌｉ　　スパイク（ｍ＋７）＝５９
２，５９４． 方法２：ドライアイス・アセトン浴で冷却した乾燥ＤＭ
ＳＯ　　０．２１ｍｌ（２５０ｍｇ、３．０ミリモル）
とシーブ乾燥したＣＨ２　Ｃｌ２　１．５ｍｌとを、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２　１．５ｍｌ中トリフルオロ酢酸無水物（０
．３２ｍｌ，４７６ｍｇ，２．２６ミリモル）の溶液に
滴下した。１０分間後、ＣＨ２　Ｃｌ２　２．５ｍｌ中
ＶＩ８８９ｍｇ（１．５ミリモル）の溶液を滴下し、さ
らに１０分間攪拌を続けた後、反応液を室温まで加温し
た。５０分間後、トリエチルアミン０．６ｍｌを滴下し
、反応液を３０分間攪拌した。反応液をＥｔ２　ＯとＨ
２　Ｏとに分配した。エーテル相を再びＨ２　Ｏで洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ４　）して、８４９ｍｇの黄色油に
なるまで濃縮した。１００ｍｌのシリカゲルカラム（ヘ
キサン中ＥｔＯＡｃを１０から２０％にする勾配溶離に
よる）で精製して、固体のＶＩＩを４９０．４ｍｇ（０
．８３６ミリモル、５５％）を得た。 元素分析：計算値：Ｃ：６７．６３，Ｈ：５．５０，Ｎ
：７．１７　　　　　　　　　　実測値：Ｃ：６７．８
７，Ｈ：５．７４，Ｎ：７．０６【００４５】工程Ｆ： 【化３０】 トルエン５ｍｌ中、工程Ｅに記載したようにして調製し
た、ＶＩＩ　３９２ｍｇ（０．６７ミリモル）の溶液に
、ピリジン０．６５ｍｌ（６３４ｍｇ、８．０ミリモル
）を添加した。この溶液を氷浴で冷却し、トリフルオロ
酢酸０．１５ｍｌ（２２２ｍｇ、２．０ミリモル）を添
加した。３０分間後、トリフルオロ酢酸無水物０．６６
ｍｌ（４．６７ミリモル）を添加し、０℃で１時間、つ
いで室温で一夜攪拌を続けた。反応液をトルエンで希釈
し、１０％Ｎａ２　ＣＯ３　で洗浄して、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ４）し、４１２ｍｇの油状残留物になるまで濃縮した
。７０ｍｌのシリカゲル（ヘキサン中酢酸を２０から３
０％にする勾配溶離による）で精製して生成物ＶＩＩＩ
を２４２．６ｍｇ（０．４２７ミリモル、６４％）得た
。 Ｃ３３Ｈ３１Ｎ３　Ｏ５　Ｃｌについての元素分析：計
算値：Ｃ：６９．７７，Ｈ：５．３２，Ｎ：７．４０実
測値：Ｃ：６９．５２，Ｈ：５．６２，Ｎ：７．２６１
Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ：
１．３４，１．５５（２ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２　
），３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５　’，Ｈ５　
”），４．３１（ｔのｄ，１Ｈ，Ｈ４　），４．８２（
ｄ　　の　　ｄ，１Ｈ，Ｈ３　’），４．９０（ｄのｄ
，１Ｈ，Ｈ２　’），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｈ１　’）
，７．１３−７．３０（ｍ，１６Ｈ，Ｔｒ，Ｃ５　−Ｈ
又はＣ６　−Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｃ２　−Ｈ，
）８．３３ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　−Ｈ又はＣ６　Ｈ
）． 質量分析ＦＡＢ（ｍ＋１）＝５６８，５７０【００４６
】工程Ｇ： 【化３１】 イソプロパノール２００ｍｌ中８−クロロ−３−（リボ
シル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＶＩＩＩ５．０
５ｇの溶液に、高圧ラボによりアンモニア２００ｍｌを
添加した。オレンジ色の溶液を１００℃で１６時間加熱
した。 得られた溶液（淡黄色）をＮ２　でパージし、蒸発させ
た。残留物をＣＨ２　Ｃｌ２　と１０％Ｎａ２　ＣＯ３
　に分配した。有機相をＭｇＳＯ４　により乾燥し、濾
過し濃縮して、クリーム色の固体であるＩＸを４．２２
ｇ得た。 Ｃ３３Ｈ３２Ｎ４　Ｏ４　・０．５Ｈ２　Ｏについての
元素分析：　　　　計算値：Ｃ：７１．０８，Ｈ：５．
９７，Ｎ：１０．０５　　　　実測値：Ｃ：７０．９８
，Ｈ：５．９８，Ｎ：９．８３　１Ｈ　　ＮＭＲ（３０
０　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ：１．３８，１．６２
（２ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２　），３．３０（ｍ，
２Ｈ，Ｈ５　’，Ｈ５　”），４．３３（ｔのｄ，１Ｈ
，Ｈ４　’），４．８４（ｄ　　の　　ｄ，１Ｈ，Ｈ３
　’），４．９６（ｄのｄ，１Ｈ，Ｈ２　’），５．１
７（ｄ，１Ｈ，Ｈ１　’），５．４３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ
２　），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６　−Ｈ）
，７．２０−７．４０（ｍ，１５Ｈ，Ｔｒ），７．５０
（ｓ，１Ｈ，Ｃ２　−Ｈ），７．７９ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ
，Ｃ５　又はＣ６　−Ｈ）． 【００４７】工程Ｈ： 【化３２】 化合物ＩＸ（４０６ｍｇ、０．７４ミリモル）を、Ｎ２
　雰囲気下室温で、９０％水性トリフルオロ酢酸１２ｍ
ｌ中で２．５時間攪拌した。ついで無水エタノール（２
０ｍｌ）を添加し、ＴｒＯＥｔを生成させた。黄色半固
体になるまで濃縮し、Ｅｔ２　ＯとＨ２　Ｏに分配した
。水性相をさらに小容量になるまで濃縮し、５０ｍｌの
アニオン交換（ＡＧ１×Ｘ２　　２００〜４００メッシ
ュ）酢酸塩カラムを通過させて、白色固体のＩａを１１
１．２ｍｇ（０．４１５ミリモル、５６％）を得た。少
量のＩａを微量のＨ２　Ｏを含有するＥｔＯＨから再結
晶させて、分析的に純粋な物質を得た。 Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４　Ｏ４　についての元素分析：　　　
　計算値：Ｃ：４９．６２，Ｈ：５．３０，Ｎ：２１．
０４　　　　実測値：Ｃ：４９．６３，Ｈ：５．３５，
Ｎ：２０．９１　１Ｈ　　ＮＭＲ（２００　　ＭＨｚ，
Ｈ２　Ｏ）δ：３．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ５　’，Ｈ５　
”），４．１５（ｔのｄ，１Ｈ，Ｈ４　’），４．２９
（ｄのｄ，１Ｈ，Ｈ３　’），４．５７（ｄのｄ，１Ｈ
，Ｈ２　’），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｈ１　’），７．
２６（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　−Ｈ又はＣ６　−Ｈ），７．６
６（ｓ，１Ｈ，Ｃ２　−Ｈ），７．７９ｐｐｍ（ｓ，１
Ｈ，Ｃ５　−Ｈ又はＣ６　−Ｈ）．質量分析（ＦＡＢ）
ｍ＋１＝２６７ （Ｅｌ）＝２６６ ＵＶデータ ＭｅＯＨ　　λｍａｘ　２３５．５（２９０００），λ
ｍｉｎ　２８５（６５００）ＮａＯＨ　　λｍａｘ　２
３４（２８０００），λｍｉｎ　２８５（６８００）Ｈ
Ｃｌ　　λｍａｘ　２２９（２３０００），λｍｉｎ　
２９０（１１６００）【００４８】実施例２〜１２ 下記の実施例は、容易に入手できるか、または当業者に
とって既知の方法で容易に調製し得る適当な出発試薬を
使用して、実施例１に記載した方法と類似の方法によっ
て調製される。下記の実施例の合成において、実施例１
に使用した保護基以外に、当業者にとって既知のより適
切な保護基があり得ることを了解すべきである。 【化３３】 実施例　　　　Ｒ２　　　　　Ｒ３　　　　　Ｒ４　　
　　　Ｒ４ａ　　　　Ｒ５　　　　　Ｒ５ａ　　２　　
　　　　ＮＨ２　　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　Ｏ
Ｈ　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　３　　　　　　
ＮＨ２　　　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　
　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　　　４　　　　　　ＮＨ２　
　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　
　　　　ＯＨ　　　　５　　　　　　ＮＨ２　　　Ｈ　
　　　　　Ｆ　　　　　　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　　　
Ｈ　　　　　　６　　　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　
　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　
　　　７　　　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　Ｈ　
　　　　　ＯＨ　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　８
　　　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　　　
Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　　　９　　　　
　　ＮＨ２　　　ＮＨ２　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　
　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　１０　　　　　　ＯＨ
　　　　ＮＨ２　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　ＯＨ
　　　　Ｈ　　　　　　１１　　　　　　　　Ｈ　　　
　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　ＯＨ　　
　　Ｈ　　　　　　１２　　　　　　　　Ｈ　　　　Ｈ
　　　　　　ＯＨ　　　　Ｈ　　　　　　Ｈ　　　　　
　ＯＨ　　【００４９】実施例１３ ８−アミノ−３−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
セロ−ペント−２−エノフラノシル−イミダゾ［１，２
−ａ］ピラジン（Ｉｂ） 工程Ａ： 【化３４】 塩化２−アセトキシイソブチリル（１．３ｍｌ、９．０
ミリモル、１．４８ｇ）を、アセトニトリル１５ｍｌ中
ヨウ化ナトリウム（８５℃で一夜乾燥したもの）２．０
３ｇ（１３．５ミリモル）の溶液に添加した。２０分間
後、実施例１に記載した方法と同様にして調製した８−
アミノ−３−（β−Ｄ−リボフラノシル）イミダゾ［１
，２−ａ］ピラジンＩａ　　６００ｍｇ（２．２５ミリ
モル）を添加し、さらに１．５時間攪拌を続けた。反応
液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃと、チオ硫酸ナトリウムを
含有するＮａＨＣＯ３　水溶液とに分配した。有機相を
乾燥（ＭｇＳＯ４　）し、８４１ｍｇのからし色固体に
なるまで濃縮した。シリカゲル＊　カラム（ＣＨ２　Ｃ
ｌ２　中のＭｅＯＨを０から５％にする勾配溶離による
）により精製して、白色固体のＸを１３６ｍｇ（１１％
）と、白色固体のＸＩを４８２．６ｍｇ（５１％）得た
。 ＊最近の反応液からは、違ったバッチのシリカゲルを使
用し、Ｘを７５％得た。 Ｘ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４　Ｏ７　Ｉ・Ｈ２　Ｏについての
元素分析計算値：Ｃ：４０．４４，Ｈ：４．４７，Ｎ：
９．９３実測値：Ｃ：４０．７８，Ｈ：４．２７，Ｎ：
９．９３１Ｈ　　ＮＭＲ（２００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３　）δ：１．５０，１．５７（２ｓ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ
３　）２　），１．７５（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．１
４（ｓ，３Ｈ，ＣＣＨ３　），３．５８−３．９４（ｍ
，３Ｈ，Ｈ５　’，Ｈ５　”，Ｈ４　’），４．４３（
ｄのｄ，１Ｈ，Ｈ３　’），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｈ１
　’），５．５３（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），５．９０（
ｍ，１Ｈ，Ｈ２　’），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又
はＣ６　），７．６４（ｍ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６　）
，７．６９ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，Ｃ２　−Ｈ）Ｍ．Ｓ．（
ＦＡＢ）Ｍ＋１＝５４７ ＸＩ　： １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ
：１．７５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），２．１４（ｓ，３Ｈ，
ＯＡｃ），３．７９（ｍ，２Ｈ，Ｈ５　’，Ｈ５　”）
，３．９２（ｔのｄ，１Ｈ，Ｈ４’），４．４５（ｄの
ｄ，１Ｈ，Ｈ３　’），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１　’
），５．５９（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），５．９４（ｄの
ｄ，１Ｈ，Ｈ２　’），７３２（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又は
Ｃ６　−Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６　
−Ｈ），７．６８ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，Ｃ２　−Ｈ）． Ｍ．Ｓ．（ＦＡＢ）（Ｍ＋１）＝４１８．【００５０】
工程Ｂ： 【化３５】 亜鉛末（３３５ｍｇ、５．１ミリモル）と氷酢酸５９μ
ｌ（６２ｍｇ、１．０ミリモル）とを、攪拌しながら無
水アルコール１５ｍｌ中酢酸エステルＸ２８０ｍｇ（０
．５１ミリモル）の溶液に添加した。２０分間後、得ら
れた分散液をセライトを通して濾過し、少量になるまで
濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％Ｎａ２　ＣＯ３　
で洗浄した。 有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４　）し、１７９．５ｍｇの油
になるまで濃縮し、これをＮＨ３　を飽和させたＭｅＯ
Ｈ　　１０ｍｌに溶解し、室温で耐圧チューブ内で４時
間攪拌した。Ｎ２　雰囲気下で蒸発させて白色固体１４
８．３ｍｇを得た。８０ｍｌのシリカゲルカラム（ＣＨ
２　Ｃｌ２　中のＭｅＯＨを０から２０％にする勾配溶
離による）により精製し、白色固体の生成物Ｉｂ４９．
５ｍｇ（４１％）を得た。融点２１９〜２２１℃。 Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４　Ｏ２　・０．３Ｈ２　Ｏについての
元素分析　　　　計算値：Ｃ：５５．６０，Ｈ：５．３
４，Ｎ：２３．５８　　　　実測値：Ｃ：５５．５４，
Ｈ：５．２０，Ｎ：２３．２５　１Ｈ　　ＮＭＲ（３０
０　　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ５　’，Ｈ５　”），４
．７９（ｍ，１Ｈ，Ｈ４　’），６．１２（ｍ，１Ｈ，
Ｈ１　’），６．２２（ｍ，２Ｈ，Ｈ２　’，Ｈ３　’
），６．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），７．２２（ｄ，
１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６　−Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ，
Ｃ２　−Ｈ），７．８１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又は
Ｃ６　−Ｈ）． 質量分析Ｅｌ＝２３２． ＵＶデータ ＭｅＯＨ　　λｍａｘ　２３５（３０４１０），λｍｉ
ｎ　２８５（６８５０）ＮａＯＨ　　λｍａｘ　２３４
（２９４００），λｍｉｎ　２８５（７６４０）ＨＣｌ
　　λｍａｘ　２９０（２３２５０），λｍｉｎ　２９
０（１２２６０）【００５１】実施例１４〜１７ 下記の実施例は、適当な出発物質を使用し、実施例１３
に記載した方法と類似の方法で調製される。 【化３６】 【００５２】実施例１８ ８−アミノ−３−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
セロ−ペントフラノシル）イミダゾ−［１，２−ａ］ピ
ラジン（Ｉｃ） 【化３７】 １０％Ｐｂ／Ｃ３０ｍｇ含有エタノール１０ｍｌ中、実
施例１３に記載したようにして調製した、化合物Ｉｂ２
８ｍｇ（０．１２ミリモル）の溶液をパール攪拌機（Ｐ
ａｒｒ　ａｇｉｔａｔｏｒ）　により一夜、水素化した
。得られた分散液をセライト上で濾過し、２３．８ｍｇ
まで濃縮した。シリカゲルカラム（ＣＨ２　Ｃｌ２　中
ＭｅＯＨを０から８％にする勾配溶離による）により精
製して、白色固体の生成物Ｉｃを１５．１ｍｇ（５４％
）得た。 Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４　Ｏ２　・０．５５Ｈ２　Ｏについて
の元素分析：　　　　計算値：Ｃ：５４．１１，Ｈ：６
．２３，Ｎ：２２．９５　　　　実測値：Ｃ：５４．０
２，Ｈ：５．８０，Ｎ：２２．５７　１Ｈ　　ＮＭＲ（
３００　　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．８１−２．２９
（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２　ＣＨ２　），３．４０（ｍ，２Ｈ
，Ｈ５　’，Ｈ５　”），４．０２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４　
’），４．７３（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），５．１４（ｔ，１
Ｈ，Ｈ１　’），６．８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２　），７
．２０（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　−Ｈ又はＣ６　−Ｈ），７．
４８（ｓ，１Ｈ，Ｃ２　−Ｈ），７．７０ｐｐｍ（ｄ，
１Ｈ，Ｃ５　−Ｈ又はＣ６　−Ｈ）．質量分析ＥＩ＝２
３４ ＵＶデータ ＭｅＯＨ　　λｍａｘ　２３５（２９０１０），λｍｉ
ｎ　２９５（７４１０）ＮａＯＨ　　λｍａｘ　２３４
．５（２６５４０），λｍｉｎ　２９５（７４１０）Ｈ
Ｃｌ　　λｍａｘ　２２９（２０９９０），λｍｉｎ　
２９０（１２３４０）【００５２】実施例１９〜２１ 下記の実施例は、適当な出発物質を使用して、実施例１
８に記載した方法と類似の方法で調製される。 【化３８】 【００５３】実施例２２ ８−アミノ−３−（３−デオキシ−β−Ｄ−グリセロ−
ペントフラノシル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（
Ｉｄ） 工程Ａ： 【化３９】 炭素担体パラジウム２５ｍｇ含有無水アルコール５ｍｌ
中、実施例１３の工程Ａに記載されたようにして調製し
た、化合物ＸＩ８３．６ｍｇ（０．２０ミリモル）に、
Ｈ２　Ｏ１．０ｍｌ中酢酸ナトリウム２０ｍｇ（０．２
４ミリモル）を添加した。水素圧約３．２Ｋｇ／ｃｍ２
（４６ｐｓｉ　）で反応液を一夜水素添加した。触媒を
セライトにより濾過し、濾液を濃縮し、黄色油状のＸＩ
Ｉを１０９ｍｇ得た。この粗生成物をさらに精製するこ
となく工程Ｂで使用した。 １Ｈ　　ＮＭＲ（２００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ
：２．１４（ｓ，３Ｈ，ＯＡｃ），２．２７−２．４５
（ｍ，２Ｈ，Ｈ３　’，Ｈ３　”），３．６６（ｍ，１
Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ，Ｏ
Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ），５．５７（幅広いｓ，３
Ｈ，ＮＨ２　），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６
　−Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｃ５　−Ｈ），７．７
２ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６　−Ｈ）． Ｍ．Ｓ．（ＦＡＢ）ｍ＋１＝２９３ 【００５４】工程Ｂ： 【化４０】 ２’−アセトキシ−３’−デオキシリボシルイミダゾ［
１，２−ａ］ピラジンＸＩＩ（４０ｍｇ、０．１３７ミ
リモル）を、ＮＨ３　を飽和させたＭｅＯＨ２ｍｌに溶
解し、栓をして室温で一夜攪拌した。この溶液をＮ２　
雰囲気下で蒸発させて油状物質を得、これをシリカゲル
カラム（ＣＨ２　Ｃｌ２　中５％ＭｅＯＨ）により精製
して、淡黄色固体のＩｄ２２ｍｇ（６４％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１
．８４−２．１０（ｍ，２Ｈ，Ｈ’３　、Ｈ３　”）、
３．２６−３．５２（ｍ，２Ｈ，Ｈ５　’，Ｈ５　”）
，４．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ４　’），４．４３（ｍ，１
Ｈ，Ｈ２　’），４．８１（ｔ，１Ｈ，ＯＨ），４．８
６（ｄ，１Ｈ，ＯＨ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｈ１　’
），６．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），７．２５（ｓ，
１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．７６ｐｐｍ（ｓ，
１Ｈ）．Ｍ．Ｓ．（ＦＡＢ）ｍ＋１＝２５１ 【００５５】実施例２３〜２５ 下記の実施例は、適当な出発物質を使用して、実施例２
２に記載した方法と類似の方法で調製される。 【化４１】 【００５６】実施例２６ ８−アミノ−３−（３−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノ
シル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（Ｉｅ）工程Ａ
： 【化４２】 Ｎ２　雰囲気下で乾燥ピリジン１５ｍｌ中に分散させた
、実施例１に記載したようにして調製した、化合物Ｉａ
４００ｍｇ（１．５ミリモル）に、１，３−ジクロロテ
トライソプロピルジシロキサン０．４７ｍｌ（４７４ｍ
ｇ、１．５ミリモル）を添加した。反応液を室温で３日
間攪拌し、ついでピンク色の固体になるまで濃縮して、
これをＥｔＯＡｃと冷０．１ＮＨＣｌに分配した。有機
相をＮａＨＣＯ３　水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４
　）し、濃縮してピンク色の固体７１７ｍｇを得た。シ
リカゲルカラム（ＣＨ２　Ｃｌ２　中３％ＭｅＯＨ）に
より精製し、クリーム色の固体である生成物ＸＩＩＩ　
３３６ｍｇ（４４％）を得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（２００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ：
１．０６（ｓ，２４Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２　），１．４
８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ），３．１４（ｓ，１Ｈ，ＯＨ），
３．８８−４．１８（ｍ，３Ｈ，Ｈ４　’，Ｈ’５　，
Ｈ５　”），４．３１（ｍ，１Ｈ，Ｈ３　’），４．４
６（ｍ，１Ｈ，Ｈ２　’），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｈ１
　’），５．５０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ２　），７．３３（
ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６　−Ｈ），７．５５（ｓ，１
Ｈ，Ｃ２　−Ｈ），７．６１ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　
又はＣ６　−Ｈ）．質量分析（ＦＡＢ）：ｍ＋１＝５０
９ 【００５７】工程Ｂ 【化４３】 乾燥ＤＭＦ７ｍｌ中保護された２’−ヒドロキシリボシ
ルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンＸＩＩＩ　１８０ｍ
ｇ（０．３５ミリモル）とジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール０．２３ｍｌ（１．７５ミリモル、２１０
ｍｇ）の溶液を、室温で一夜攪拌した。濃縮して油状残
留物であるＸＩＶを得、これをジイミダゾールチオカル
ボニル１５６ｍｇ（０．８７５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ
５ｍｌ溶液を加えて８０〜９０℃で３時間加熱した。反
応液を濃縮して、ＥｔＯＡｃとＨ２　Ｏに分配した。有
機相を乾燥（ＭｇＳＯ４　）し、濃縮して油状残留物を
得、これを１００ｍｌシリカゲルカラム（ＣＨ２　Ｃｌ
２　中にＭｅＯＨを０から５％とする勾配溶離により）
で精製して、化合物ＸＶ　を８６．４ｍｇ（０．１３ミ
リモル、３７％）を得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ
：１．０６（ｓ，２４Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２　），１．
５８（ｓ，４Ｈ，ＣＨ），３．１８，３．２６（２ｓ，
６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３　）２），３．９８−４．１５（ｍ，
３Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ，
Ｈ１　’），６．１７（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１
Ｈ，イミダゾール），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　−Ｈ
又はＣ６　−Ｈ），７．６８（ｓ、１Ｈ，イミダゾール
），７．７０（ｓ，１Ｈ，Ｃ２−Ｈ），７．８０（ｄ，
１Ｈ，Ｃ５　−Ｈ又はＣ６　−Ｈ），８．３９（ｓ，１
Ｈ，イミダゾール），８．７３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）Ｎ＝
ＣＨ−Ｎ．【００５８】工程Ｃ： 【化４４】 化合物ＸＶ　（８３．６ｍｇ、０．１２６ミリモル）を
トルエン２０ｍｌに溶解し、油浴で８０℃に加熱した。 これにトルエン０．５ｍｌ中水素化トリｎ−ブチルスズ
１７０ｍｌ（１８３ｍｇ、０．６３ミリモル）とＡＩＢ
Ｎ１７ｍｇ（０．１００ミリモル）の混合物を滴下し、
３時間加熱を続けた。反応液を濃縮して、シリカゲルカ
ラム（ＣＨ２　Ｃｌ２　中ＭｅＯＨ２％）で精製して、
黄色油状物質６９．５ｍｇを得た。このものはＮＭＲに
より、所望する生成物ＸＶＩが７０％品であった。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）δ
：１．０６（ｓ，２４Ｈ，Ｃ（ＣＨ３　）２　），１．
５８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ），２．３８−２．６１（ｍ，２
Ｈ，Ｈ２　’，Ｈ２　”），３．１６，３．２４（２ｓ
，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３　）２　），３．７５（ｍ，１Ｈ，
Ｈ４　’），３．９０−４．１７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５　’
，Ｈ５　”），４．６２（ｍ，１Ｈ，Ｈ３　’），５．
３７（ｔ，１Ｈ，Ｈ１　’），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｃ
５　又はＣ６　−Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ，Ｃ２　−
Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６　−Ｈ），
８．７０ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，＝ＣＨ−Ｎ． 【００５９】工程Ｄ： 【化４５】 化学物ＸＶＩ（６６．５ｍｇ、０．１２ミリモル）を、
エタノール１．５ｍｌ、水１．５ｍｌおよび酢酸１．５
ｍｌの混合物に溶解し、室温で３日間攪拌した。反応液
を濃縮し、ＥｔＯＨで数回共沸蒸留し、ＴＨＦの１Ｍ　
　ＴＢＡＦ溶液０．２４ｍｌを加えて、Ｎ２　雰囲気下
、油浴で７５℃に加熱した。３時間後、反応液を濃縮し
て油状残留物を得、このものをシリカゲルカラム（ＣＨ
２　Ｃｌ２　中ＭｅＯＨを０から１０％とする勾配溶離
により）で精製し、化合物Ｉｅを１４．７ｍｇ（４９％
）得た。 １Ｈ　　ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，Ｄ２　Ｏ）δ：２
．３３−２．７４（ｍ，２Ｈ，Ｈ２　’，Ｈ２　”），
３．０６−３．４０（ｍ，２Ｈ，Ｈ５　’，Ｈ５　”）
，４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．
５８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ
６　−Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ，Ｃ２　−Ｈ），７．
８６ｐｐｍ（ｄ，１Ｈ，Ｃ５　又はＣ６　−Ｈ）．質量
分析ＦＡＢ＝ｍ＋１＝２５１ 【００６０】実施例２７〜２９ 下記の実施例は、適当な出発物質を使用し、実施例２５
に記載した方法と類似の方法により調製される。 【化４６】

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１　は 【化２】 から選択されるものであり、Ｒ２　およびＲ３　は独立
   に水素、−ＮＨ２　あるいは−ＯＨであり、Ｒ４　、Ｒ
   ４ａ、Ｒ５　、Ｒ５ａは独立に水素、フッ素あるいはヒ
   ドロキシルであり、Ｒ６　は ａ．水素ｂ．−Ｃ（Ｏ）Ｒ７ ｃ． 【化３】 、あるいはｄ．Ｒ６　はＲ４　と結合して、環状ホスフ
   ェートを形成してもよく、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは水素あ
   るいはＣ１　−Ｃ４　の低級アルキルであり、Ｒ６ａは
   ａ．水素 ｂ．−Ｃ（Ｏ）Ｒ７　、あるいは ｃ． 【化４】 Ｒ７　は低級アルキルであり、Ｒ８　は水素あるいは低
   級アルキルであり、ｎは１から３である。］の化合物お
   よびこれらの医薬的に許容される塩。
2. 【請求項２】　　Ｒ１　が 【化５】 である請求項１の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１　が 【化６】 である請求項１の化合物。
4. 【請求項４】　　式Ｉａ： 【化７】 である請求項１の化合物。
5. 【請求項５】　　式Ｉｂ： 【化８】 である請求項１の化合物。
6. 【請求項６】　　式Ｉｃ： 【化９】 である請求項１の化合物。
7. 【請求項７】　　式Ｉｄ： 【化１０】 である請求項１の化合物。
8. 【請求項８】　　式Ｉｅ： 【化１１】 である請求項１の化合物。
9. 【請求項９】　　抗炎症あるいは免疫抑制作用を必要と
   する人および動物の治療方法において、請求項１の化合
   物と医薬的に許容される担体からなる医薬組成物のその
   ような治療に対する有効量を前記人および動物に投与す
   ることからなる治療方法。
10. 【請求項１０】　　ウィルス感染された哺乳動物の治療
    方法において、請求項１の化合物の有効量をそのような
    治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる治療
    方法。