JP2019501949A - アデノシンａ３受容体拮抗化合物、その調製方法、およびその医学的使用 - Google Patents

アデノシンａ３受容体拮抗化合物、その調製方法、およびその医学的使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2019501949A
JP2019501949A JP2018537485A JP2018537485A JP2019501949A JP 2019501949 A JP2019501949 A JP 2019501949A JP 2018537485 A JP2018537485 A JP 2018537485A JP 2018537485 A JP2018537485 A JP 2018537485A JP 2019501949 A JP2019501949 A JP 2019501949A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
amino
diol
pyrazin
tetrahydrothiophene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
JP2018537485A
Other languages
English (en)
Inventor
イ，ジンファ
キム，スンヨン
キム，ドラン
ヒョン アン，ク
ヒョン アン，ク
ビン イ，ギ
ビン イ，ギ
キム，ドゥソップ
スック ファン，ヒョン
スック ファン，ヒョン
Original Assignee
ハンドック インコーポレイテッド
ハンドック インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ハンドック インコーポレイテッド, ハンドック インコーポレイテッド filed Critical ハンドック インコーポレイテッド
Publication of JP2019501949A publication Critical patent/JP2019501949A/ja
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本開示は、アデノシンＡ３受容体関連疾患（緑内障および緑内障に関連する眼性障害など）の回復、予防または治療に有用な化合物を提供する。この化合物の構造は、式Ｉである（明細書中で詳細に定義されている）。本開示はまた、１種類以上の上記化合物を含んでいる、薬学的組成物も提供する。本開示はさらに、上記化合物を用いる、アデノシンＡ３受容体関連疾患の回復、予防または治療のための方法も提供する。

Description

本開示は、アデノシンＡ３受容体アンタゴニストとして効果のある、新規なヘテロアリールテトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール化合物、テトラヒドロフラン−３，４−ジオール化合物、またはシクロペンタン−１，２−ジオール化合物に関し、これらの化合物の医学的使用にも関する。また、本開示は、これらの化合物の合成方法にも関する。
Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）クラスは、細胞表面受容体の最大のファミリーであり、細胞間シグナル伝達において重要な役割を担っている。アデノシン受容体はＧＰＣＲクラスの一種であり、ＧＰＣＲのクラスＡサブファミリーまたはロドプシン様サブファミリーに属する。アデノシンは、天然に存在するヌクレオシドである。アデノシンは、アデノシン受容体のファミリー（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３として知られる）と相互作用することにより、生物学的な効果を発揮する。この生物学的効果は、多くの生理学的過程および病態生理学的過程に関与している（Fredholm et al., Pharmacol. Rev. 2001, 53, 527-552を参照）。
アデノシンＡ１受容体およびアデノシンＡ２受容体のアンタゴニストは、ほとんどがアデノシン由来であり、降圧薬、精神疾患および不整脈の治療、脂質代謝抑制薬（糖尿病の治療）、ならびに神経保護薬としての利用のために、集中的に研究されてきた。一方、キサンチン由来のアンタゴニスト、または２つ以上の複素環が融合している化合物の形態であるアンタゴニストが、抗喘息薬、抗鬱薬、抗不整脈薬、腎保護薬、パーキンソン病用の薬剤、およびスマート・ドラッグとして開発されている（米国特許第９，０１８，３７１号を参照）。
アデノシンＡ１受容体およびアデノシンＡ２受容体とは異なり、アデノシンＡ３受容体の機能が特定されたのは、ごく最近である。Ａ３受容体はアデニルシクラーゼ（ＡＴＰからｃＡＭＰを産生する酵素）を阻害する。また、Ａ３受容体がアゴニストによって活性化された場合、グアノシン三リン酸依存性ホスホリパーゼＣの活性化を媒介することがわかった（Ramkumar, V. et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 168871-168890; Abbracchio, M. P. et al., Mol. Pharmacol., 1995, 48, 1038-1045を参照。上記酵素は、脳内において、ホスファチジルイノシトールから、イノシトール三リン酸およびジアシルグリセロール（ＤＡＧ）への分解を触媒する酵素である）。一方、アデノシンＡ３受容体の不活性化によって、肥満細胞からの炎症因子（ヒスタミンなど）の放出、気管支収縮、および免疫細胞のアポトーシスが引き起こされる。そのため、アデノシンＡ３受容体のアゴニストを、心臓虚血および脳虚血、ならびに癌の治療に利用することが検討されている。一方で、アデノシンＡ３受容体のアンタゴニストは、緑内障、炎症疾患および喘息に対する治療候補としての有用性が示唆されている（米国特許第６，０６６，６４２号、同第６，５２８，５１６号、国際公開２００８／０５５７１１号を参照）。
緑内障は、不可逆的な失明の世界的な主要因の一つに依然として数えられており、約７千万人が苛まれている。眼圧（ＩＯＰ）の上昇は、緑内障の発症および進行の主なリスク因子であることが実証されている。管理下に置かれ、ランダム化された多数の前向きの臨床試験を通して、次のような確かなエビデンスが提供されている。すなわち、ＩＯＰの低下によって、緑内障を原因とする視力低下の発症および進行が、効果的に遅らせられる。しかし、現状可能な生理学的および外科的治療では効果は制限され、顕著な副作用が生じている（Medeiros, F. A. et al., Drugs Today 2002, 38, 563-570を参照）。ＩＯＰの低下治療に関する副作用のほとんどは、穏やかで正常時にも起こるものである。しかし、そのうちの幾つかは、眼に重大な影響を与えるものであり、また全身性のリスクも伴っている（とりわけ、長期の使用後において。Schuman, J. S. et al., Expert Opin. Drug Saf. 2002, 1, 181-194を参照）。
眼圧が高い患者の眼房水では、アデノシンレベルが上昇することが判明している。また、擬落屑症候群の患者では、無色素性毛様体上皮（ＮＰＥ）細胞において、Ａ３ＡＲが実質的に上方制御されている。Ａ３ＡＲには、緑内障を改善させる見込みがある。というのも、Ａ３ＡＲをノックアウトすると、生きたマウスのＩＯＰが減少したのである。また、Ａ３ＡＲのアンタゴニストは、齧歯類、ウサギ、ならびに正常および緑内障のサルにおいて、ＩＯＰを減少させたのである（Avila et al., Investig. Ophthalmol. Vis. Sci., 2002, 43, 3021-3026を参照）。Ａ３ＡＲのアンタゴニストは、眼房水との界面におけるＮＰＥのＣｌ−チャネルを阻害することによって、眼房水の流入を生理的に減少させる。さらに観察されているところによると、Ａ３ＡＲのアンタゴニストは、酸素およびグルコースを与えていない海馬細胞の神経を保護する。Ａ３ＡＲは網膜神経節細胞上に存在しているので、Ａ３ＡＲのアンタゴニストは、緑内障患者の神経を保護する可能性がある。
目下のところ、緑内障における変質から網膜を保護する医学的または外科的治療は存在しない。
そこで、本開示の一態様は、アデノシンＡ３受容体アンタゴニストとして効果的な化合物であって、緑内障、緑内障に関連する眼性障害または炎症性疾患の、予防、回復または治療に有用である化合物を提供する。
本開示の別の一態様は、上記の化合物の製造方法を提供する。
本開示のさらに別の目的は、緑内障、緑内障に関連する眼性障害および炎症性疾患の、予防、回復、または治療のための薬学的組成物であって、有効成分としてアデノシンＡ３受容体を拮抗する上記化合物を少なくとも１種類含んでいる薬学的組成物を提供することである。つまり、本開示のさらに別の目的は、緑内障、緑内障に関連する眼性障害または炎症性疾患の、予防、回復または治療の方法であって、本開示に係る化合物の少なくとも１種類を治療上有効な量投与する工程を含む方法を提供することである。
〔概要〕
一実施形態においては、下記式（Ｉ）の新規なヘテロアリール−テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール化合物、テトラヒドロフラン−３，４−ジオール化合物もしくはシクロペンタン−１，２−ジオール化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。これらは、アデノシンＡ３受容体のアンタゴニストとして効果的であり、緑内障、緑内障に関連する眼性障害および炎症性疾患の、予防、回復または治療に有用である。
Figure 2019501949
Ｘは、硫黄、酸素またはＣＨ２である；
Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に窒素またはＣＨである；
Ｒ１は、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４Ｒ５、ＯＲ３またはＳＲ３である。ここで、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル（任意で、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または、置換−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキルである。ｎは、０、１、または２である；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである。
別の実施形態においては、（i）式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩と、（ii）薬学的に許容可能なキャリア、添加剤または賦形剤と、を含んでいる、薬学的組成物を提供する。多様な実施形態において、上記薬学的組成物は、薬学活性を有している追加の化合物の１種類以上をさらに含んでいる。
また別の実施形態においては、状態の予防、回復または治療のための方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を、治療上有効な量、被検体へ投与する工程を含む方法を提供する。ここでの処置されるべき状態としては、緑内障または緑内障に関連する眼性障害などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。多様な実施形態において、上記方法は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩と、薬学活性を有している追加の化合物の１種類以上と、の組み合わせを投与する工程を含む。
また別の実施形態においては、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩の、製造方法を提供する。
上記化合物および組成物については、以下の〔詳細な説明〕においてより全面的に説明する。
〔詳細な説明〕
以下の記載は、本質的には例示に過ぎず、本開示、本出願または使用を制限しないものであることが意図されている。
［定義］
化合物の記載における一般的な用語法を、明確のためにここに定義する。
本明細書においては、「置換基(substituent)」、「ラジカル(radical)」、「基(group)」、「部分(moiety)」および「断片(fragment)」という用語を、互換的に用いる。
本明細書において用いられるとき、単数形("a," "an")は、文脈上に明らかに除外する記載がない限り、複数形を含んでいてもよい。
炭化水素置換基中の炭素原子の数を、「ＣＸ〜Ｙ」との接頭辞によって表すことができる。ここで、Ｘは上記置換基中の炭素原子数の最小値であり、Ｙは上記置換基中の炭素原子数の最大値である。
本明細書において用いられるとき、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルを表す（この用語単独であっても、「ハロアルキル」「アルキルアリール」のように他の用語に含まれていても、いずれであっても）。本明細書において用いられている「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限られたものではない。
本明細書において用いられるとき、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロ基で置換されているアルキル部分を表す。ハロアルキルの例としては、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２が挙げられる。
置換基が「任意で置換されている(optionally substituted)」と記載される場合、当該置換基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているか、のどちらかであってよい。置換可能な位置が置換されていない場合、既定の置換基はヒドリドラジカルである。
本明細書において用いられるとき、「置換アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素ラジカルであって、以下からなる群より選択される置換基の１つ以上によって任意で置換されている飽和炭化水素ラジカルを表す：Ｃ１〜３アルキル（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜２アルコキシ（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、ウレイド、ニトロ、シアノ、およびハロゲン。
本明細書において用いられるとき、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを表す。本明細書で用いられている「アルケニル」の例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いられるとき、「置換アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルであって、以下からなる群より選択される任意構成の置換基を有している飽和炭化水素ラジカルを表す：Ｃ１〜３アルキル（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、アミノ、アリール、シアノおよびハロゲン。
本明細書において用いられるとき、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを表す。本明細書で用いられている「アルキニル」の例としては、アセチレニルおよび１−プロピニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いられるとき、「置換アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルであって、以下からなる群より選択される１つ以上の置換基を任意で有している炭化水素ラジカルを表す：Ｃ１〜３アルキル（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、アミノ、アリールおよびハロゲン。
本明細書において用いられるとき、「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素（Ｉ）を表す。
本明細書において用いられるとき、「炭素環」または「シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子から構成されている、非芳香性の環状炭化水素ラジカルを表す。５〜７員環は、環構造中に二重結合を有していてもよい。実施形態において、「炭素環基」または「シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いられるとき、「置換炭素環」または「置換シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子により構成されている非芳香性の環状炭化水素ラジカルであって、以下からなる群より選択される１つ以上の置換基によって任意で置換されている環状炭化水素ラジカルを表す：Ｃ１〜３アルキル（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜２アルコキシ（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、複素環、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、ニトロ、ウレイド、シアノ、およびハロゲン。
本明細書において用いられるとき、「アリール」という用語は、（i）ベンゼン環（任意で置換されていてもよい）、または、（ii）任意構成の置換基の１つ以上が融合することによって生じうる環系を表す。実施形態において、任意構成の置換基としては以下が挙げられるが、これらに限られたものではない：置換Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ２〜３アルケニル、置換Ｃ２〜３アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、アルコキシ（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スフホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはウレイド。上記の環または環系は、（i）任意構成で１つ以上の置換基を有しているアリール環（ベンゼン環を含む）、（ii）炭素環、または（iii）複素環と、任意で融合していてもよい。「アリール基」の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラシル、またはフェナントリル、ならびにこれらの置換誘導体。
本明細書において用いられるとき、「ヘテロアリール」という用語は、任意で置換されている５〜６員の単環式芳香環であって、以下より選択されるヘテロ原子を有する置換基を１つ以上有している芳香環を表す：Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ酸化物。あるいは、「ヘテロアリール」という用語は、上述のような芳香環が１つ以上の環（ヘテロアリール環、アリール環、複素環または炭素環など）と融合しており（例えば、二環系または三環系）、それぞれの環が任意構成で置換基を有しているものを表す。任意構成の置換基の例としては、以下からなる群より選択されるものが挙げられる：置換Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ２〜３アルケニル、置換Ｃ２〜３アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、Ｃ１〜３アルコキシ（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スフホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、またはウレイド。本明細書で用いられている「ヘテロアリール基」の例としては以下が挙げられるが、これらに限られたものではない：ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、ベンゾフラニル、９Ｈ−ａ−カルボリニル、シンノリニル、フラニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタラジニル、ピリジル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピロリジニル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、４−オキソ−１，２−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］−キノリン−４−イル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、およびこれらの置換されたもの。
本明細書において用いられるとき、「複素環」という用語は、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮまたはＮ酸化物より選択されるヘテロ原子部分を１つ以上有している３〜７員環を表す（任意で、以下の群より選択される１つ以上の置換基によって置換されていてもよい）：置換Ｃ１〜３アルキル、置換Ｃ２〜３アルケニル、置換Ｃ２〜３アルキニル、ヘテロアリール、複素環、アリール、Ｃ１〜３アルコキシ（任意で、１〜３個のフッ素置換を有していてもよい）、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、カルボキシアミド、アミノカルボニル、カルボキシ、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、およびウレイド。上記の環は、飽和していてもよいし、１箇所以上の不飽和箇所を有していてもよい。上記の環は、「複素環」、アリール環、ヘテロアリール環、または炭素環の１つ以上（いずれも、任意で置換基を有していてもよい）と、任意で融合していてもよい。「複素環部分」の例としては、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オンイル、ピペリジニル、イミダゾリジン−２，４−ジオンピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジン−２，５−ジオンイル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロシンノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］−ジオキセピニル、テトラヒドロピラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロベンゾジアゼピニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロプリニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロカルボリニル、４Ｈ−ベンゾ［１，３］−ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソニル、２，２−ジフルオロベンゾ−［１，３］−ジオキソニル、２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンイル、およびイソインドール−１，３−ジオンイルが挙げられるが、これらに限られたものではない。
本明細書において用いられるとき、「アルコキシ」という用語は、−ＯＲａ基を表す。ここで、Ｒａは、上記において定義されているアルキルである。実施形態において、本開示の実施形態に有用なアルコキシ基としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において用いられるとき、「アルケニルオキシ」という用語は、−ＯＲｂ基を表す。ここで、Ｒｂは、上記において定義されているアルケニルである。
本明細書において用いられるとき、「アルキニルオキシ」という用語は、−ＯＲｃ基を表す。ここで、Ｒｃは、上記において定義されているアルキニルである。
本明細書において用いられるとき、「アラルコキシ」という用語は、−ＯＲａＲｄ基を表す。ここで、Ｒａは、上記において定義されているアルキルである。Ｒｄは、上記において定義されているアリールである。
本明細書において用いられるとき、「アリールオキシ」という用語は、−ＯＲｄ基を表す。ここで、Ｒｄは、上記において定義されているアリールである。
本明細書において用いられるとき、「ヘテロアリールオキシ」という用語は、−ＯＲｅ基を表す。ここで、Ｒｅは、上記において定義されているヘテロアリールである。
本明細書において用いられるとき、「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を表す。
本明細書において用いられるとき、「チオ」という用語は、−ＳＲｆ基を表す。ここで、Ｒｆは、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリール、または複素環である。
本明細書において用いられるとき、「スルフィニル」という用語は、−Ｓ−（Ｏ）Ｒｆ基を表す。ここで、Ｒｆは、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリール、または複素環である。
本明細書において用いられるとき、「スルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ基を表す。ここで、Ｒｆは、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリール、または複素環である。
本明細書において用いられるとき、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を表す。
本明細書において用いられるとき、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を表す。
本明細書において用いられるとき、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基を表す。アミノ基は、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環によって、任意で置換されていてもよい。
本明細書において用いられるとき、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
本明細書において用いられるとき、「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２基を表す。アミノスルホニル基は、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環によって、任意で置換されていてもよい。
本明細書において用いられるとき、「スルホニルアミノ」という用語は、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｆ基を表す。ここで、Ｒｆは、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリール、または複素環である。
本明細書において用いられるとき、「カルボキシアミド」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｆ基を表す。ここで、Ｒｆは、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリール、または複素環である。
本明細書において用いられるとき、「カルボキシ」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ基を表す。カルボキシ基は、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環によって、任意で置換されていてもよい。
本明細書において用いられるとき、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を表す。アミノカルボニル基は、上記において定義されている置換アルキル、置換炭素環、アリール、ヘテロアリールまたは複素環によって、任意で置換されていてもよい。
本明細書において用いられるとき、「ウレイド」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ基を表す。ここで、Ｒｇは、上記において定義されている水素、アルキル、炭素環、またはアリールである。
本明細書において用いられるとき、「グアニジン」という用語は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を表す。
本明細書において用いられるとき、「アシル」という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ基を表す。ここで、Ｒｈは、本項目において定義されている、アルキル、炭素環、または複素環である。
本明細書において用いられるとき、「アロイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ基を表す。ここで、Ｒｄは、本項目において定義されているアリールである。
本明細書において用いられるとき、「ヘテロアロイル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ基を表す。ここで、Ｒｅは、本項目において定義されているヘテロアリールである。
本明細書において用いられるとき、「アシルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｈ基を表す。ここで、Ｒｈは、本項目において定義されているアルキル、炭素環、または複素環である。
本明細書において用いられるとき、「アロイルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ基を表す。ここで、Ｒｄは本項目において定義されているアリールである。
本明細書において用いられるとき、「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ基を表す。ここで、Ｒｅは本項目において定義されているヘテロアリールである。
「薬学的に許容可能」という用語は、以下のことを意味する。（i）医薬品における使用に適していること。（ii）このような用途において安全であると、一般的に考えられること。（iii）このような用途に関して、中央政府または州政府の監督機関による公的な認可を受けていること。あるいは、（iv）動物に対する使用（より具体的にはヒトに対する使用）に関して、米国薬局方または一般に認知されている薬局方に記載されていること。
「治療上有効な量」という用語は、疾患の治療のために化合物を被検体に投与する際に、疾患の治療に効果を及ぼすのに充分である化合物の量を表す。「治療上有効な量」は、化合物、治療される被検体の疾患および重篤度、年齢、体重などによって異なる場合がある。
本明細書において用いられるとき、「精製された」という用語は、単離されている場合、当該単離が純度９０％超であり、一実施形態においては純度９５％超であり、別の実施形態においては純度９９％超であり、別の実施形態においては純度９９．９％超であることを意味する。
［化合物］
本開示の一態様は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する：
Figure 2019501949
式中、Ｘは、硫黄、酸素またはＣＨ２である；
Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、窒素またはＣＨである；
Ｒ１は、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４Ｒ５、ＯＲ３またはＳＲ３である；ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル（任意で、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または、置換−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキルである；ｎは、０、１、または２である；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである。
いくつかの実施形態において、上記式Ｉ中の、
Ｘは、硫黄、酸素またはＣＨ２である；
Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、窒素またはＣＨである；
Ｒ１は、ＮＨＲ３Ｒ４、ＮＲ３Ｒ４、ＣＣＲ３Ｒ４、ＮＨ（ＳＯ２）Ｒ３Ｒ４、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３Ｒ４、ＯＨ、ＮＨ（ＮＨ）Ｒ３Ｒ４、Ｒ３Ｒ４、ＳＲ３Ｒ４、ＯＲ３Ｒ４、ＮＨＣＯＲ３Ｒ４、またはＮＨ（ＳＯ２）Ｒ３Ｒ４である；
Ｒ３は、（ＣＲＲ’）ｎである；ＲおよびＲ’は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである；ｎは０、１、２、または３である；
Ｒ４は、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアリール（ベンゾイミダゾリル、フラニル、イミダゾピリジニル、インドリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、およびオキサゾリルからなる群より選択される）である。このとき、置換されている化合物は、ハロゲン、フェニル、フェノキシ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、メチルピペラジニル、ならびに、ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲbは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、ＣＯＯＲｃ（Ｒｃは、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）、ＣＯＮＲｄＲｅ（ＲｄおよびＲｅは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである）からなる群より選択される１つ以上によって置換されている；
Ｒ３Ｒ４は、２−Ｒ''−置換−シクロプロプ−１−イルまたは１−Ｒ''−置換−フェニルシクロプロプ−１−イルであってもよい（ここで、Ｒ''は、フェニル、ハロフェニル、またはジハロフェニルである）；
Ｒ１がＮＲ３Ｒ４である場合、Ｒ３およびＲ４は、ＮＲ３Ｒ４中のＮと共に環を形成していてもよい；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである。
本開示の一実施形態は、式（Ｉ−ａ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ−ｂ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示の別の実施形態は、式（Ｉ−ｃ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示のさらなる実施形態は、式（Ｉ−ｄ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示のさらに別の実施形態は、式（Ｉ−ｅ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示の実施形態は、式（ＩＩ−ａ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩もまた提供する。
Figure 2019501949
本開示のさらなる実施形態は、式（ＩＩ−ｂ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示のさらに別の実施形態は、式（ＩＩ−ｃ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示のさらなる実施形態は、式（ＩＩ−ｄ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示のさらなる別の実施形態は、式（ＩＩ−ｅ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
本開示のさらなる実施形態は、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を提供する。式中、Ｒ１は式Ｉにおける定義と同じ意味である。
Figure 2019501949
好ましくは、以下のような式（Ｉ）の化合物が提供される：
Ｘは、硫黄、酸素、またはＣＨ２である；
Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に、窒素またはＣＨである；
Ｒ１は、ＮＲ３Ｒ４またはＣＲ３Ｒ４Ｒ５である。ここで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、またはＣ２〜６アルキニル（任意で、アリールまたはヘテロアリールによって置換されていてもよい）である；
Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである。
本開示の化合物は、アデノシンＡ３受容体に対する高い拮抗活性を有している。また、上記化合物は、アデノシンＡ３受容体に対する選択性が高く、他のサブタイプ（例えば、Ａ１およびＡ２ａ）に対する選択性は低い。さらに、本開示の化合物は、水への溶解性が高い。それゆえ、眼圧調節用の医薬品にとっての、優れた有効成分となりうる。本開示の化合物のようなヘテロアリール中のＮ原子の位置および数によって、アデノシンＡ３受容体の拮抗活性および選択性に影響が及ぼされる。
好ましくは、本開示の化合物は、上述した式Ｉまたは式ＩＩである。より好ましくは、式（Ｉ−ａ）および（ＩＩ−ａ）において、Ｒ１が−ＮＨ−の架橋を有している化合物である（−Ｎ−、−ＣＨ−、−Ｓ−および−Ｏ−などの他の架橋ではなく）。このような化合物は、アデノシンＡ３受容体に対する高い拮抗活性を有している。
好ましくは、式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ１が−ＮＨＲ３である場合には、Ｒ３はハロゲン置換ベンジルまたはフェネチルである。好ましくは、Ｒ３がベンジルである場合には、その置換基は、パラ位に配位している小さな置換基（ハロゲンまたはメチルなど）である。
式Ｉの化合物の非制限的な例としては、下記の化合物およびその薬学的に許容可能なその塩が挙げられる。
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
式Ｉに係る化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心とも称する）を有していてもよい。そのため、各物質のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性体、またはそれらの混合物として存在していてもよい。キラル中心（キラル炭素原子など）は、置換基（アルキル基など）中にもまた存在している場合がある。ここで、式Ｉまたは本明細書中に図示されている任意の化学構造中に存在しているキラル中心の立体化学は、特定されていない。そして、これら化合物の構造は、各化合物の立体異性体の全て、および、それらの混合物の全てを包含していることが意図される。それゆえ、式Ｉに係る１つ以上のキラル中心を有している化合物は、ラセミ体混合物、ジアステレオマー混合物、エナンチオマーに富む混合物、ジアステレオマーに富む混合物、または、エナンチオマーおよびジアステレオマーのそれぞれのみからなる立体異性体として使用され得る。
１つ以上の不斉中心を有しており式Ｉに係る化合物の各立体異性体は、当業者に知られた方法によって分離することができる。例えば、以下の方法によって分離することができる。（１）ジアステレオ異性体の塩、混合物、または他の誘導体を形成させることによって、（２）立体異性体に特異的な試薬を用いた、選択的反応によって（例えば、酵素による酸化または還元によって）、または、（３）キラル環境下における、気液クロマトグラフィもしくは液体クロマトグラフィによって（例えば、キラル支持体（キラルリガンドが結合している二酸化ケイ素など）上でのクロマトグラフィ、または、キラル溶媒の存在下でのクロマトグラフィ）。当業者の理解するところによると、所望の立体異性体がジアステレオマーの塩、複合体、または誘導体へと変換された場合には、所望の形態を遊離させるための、さらなる工程が必要となる。その代わりに、（i）光学活性を有する試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によって、あるいは、（ii）不斉変換により、あるエナンチオマーを他方に転換することによって、特定の立体異性体を合成することができる。
式Ｉに係る化合物はまた、二重結合または他の幾何不斉中心を有していてもよい。ここで、式Ｉまたは本明細書中に図示されている任意の化学構造中に存在している幾何不斉中心の立体化学は、特定されていない。そして、これらの化合物の構造には、トランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびそれらの混合物の全てが包含されていることが意図される。同様に、互変異性形態のすべては、式Ｉ中に含まれる（互変異性体は、平衡状態で存在していてもよいし、１種類の形態が大部分を占めていてもよい）。
特定の実施形態において、式Ｉに係る化合物は、酸性官能基を有していてもよい。別の特定の実施形態において、式Ｉに係る化合物は、塩基性官能基を有していてもよい。それゆえ、式Ｉに係る化合物の塩を調製することができると、当業者は認識する。実際に、本発明の実施形態においては、式Ｉに係る化合物の塩は、それぞれの遊離塩基または遊離酸よりも好ましい場合もある。このような塩は、例えば、分子に非常に高い安定化または溶解性を与え、これによって投与形態への製剤を容易にする場合があるからである。したがって、本発明の実施形態は、式Ｉに係る化合物の薬学的に許容可能な塩にもまた関するものである。好適な塩の概説としては、［Berge et al, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19］を参照。
酸性塩：好適な付加塩は、毒性のない塩を形成する酸から形成される。その例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、ベンゾアート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびイセチオン酸塩が挙げられる。
塩基性塩：薬学的に許容可能な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、ならびに、有機塩基の塩（例えば、１級、２級および３級アミン（イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ−メチル−Ｄ−グルコアミンなど）の塩）が挙げられる。
本明細書において用いられるとき、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持しており、望ましくない毒性効果が最小限である塩を表す。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の際に、in situで調製してもよい。あるいは、精製した遊離酸または遊離塩基状態の化合物を、それぞれ適切な塩基または酸と、別途反応させることによって調製してもよい。
本明細書において用いられるとき、「本発明の実施形態に係る化合物(compounds)」という用語は、式Ｉに係る化合物とその塩との両方を意味し、薬学的に許容可能な塩を包含している。「本発明の実施形態に係る化合物(a compound)」という用語もまた、本明細書中に登場し、式Ｉに係る化合物とその塩との両方を表し、薬学的に許容可能な塩を包含している。
本発明の実施形態に係る化合物は、固体状態で存在してもよいし、液体状態で存在してもよい。固相では、本発明の実施形態に係る化合物は、結晶性であってもよく、非結晶性であってもよく、これらの混合物であってもよい。結晶体である本発明の実施形態に係る化合物に関して当業者が理解するところによると、薬物学的に許容可能な溶媒和物を形成することができる。この溶媒和物は、結晶化の際に、溶媒分子を結晶格子中に組み込んだものである。溶媒和物は、非水溶性溶媒を含んでいてもよい（エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびエチル酢酸塩など）。あるいは、溶媒和物は、結晶格子中に組み込まれている溶媒として、水を含んでいてもよい。結晶格子中に組み込まれている溶媒が水である溶媒和物を、通常は「水和物」と呼ぶ。水和物には、定比の水和物も、異なる量の水を含有している組成物も含まれる。本発明の実施形態には、このような溶媒和物の全てが含まれる。
当業者がさらに理解するところによると、結晶性の形態で存在する本発明の実施形態に係る特定の化合物は、それらの多様な溶媒和物も含めて、多形性を示していてもよい。つまり、、多様な結晶構造として現れるものであってもよい。これらの異なる結晶形態は、通常、「多形体」として知られている。本発明の実施形態には、このような多形体の全てが包含されている。多形体の化学組成は同一であるが、パッキング、幾何学的配置、およびその他の結晶質固相を記述する特性は異なる。そのため、多形体は、物理特性が異なっている場合がある（形状、密度、硬さ、変形性、安定性および溶解性など）。多形体は、通常、融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回析パターンが異なっている。このことを利用して、多形体を同定することができる。当業者の認めるところによると、例えば以下のようにして、異なる多形体を製造することができる。すなわち、（i）化合物を作製する際に用いる反応条件または試薬を、変更したり調節したりすることによって。あるいは、（ii）単離または精製の手法を異ならせることによって。例えば、温度、圧力、または溶媒を変えることによって、多形が生じる場合がある。加えて、特定の条件下においては、ある多形体が自然に別の多形体へと変化する場合もある。
本発明の実施形態に係る化合物は、プロドラッグの形態で存在してもよい。具体的に除外する記載がない限り、本明細書において用いられるとき、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下において（in vivoまたはin vitro）、加水分解、酸化または他の反応をして、本発明に係る活性を有している化合物を与えることができる誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体加水分解性の部分を有している本開示に係る化合物の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このようなプロドラッグとしては、生体加水分解性アミド、生体加水分解性エステル、生体加水分解性カルバマート、生体加水分解性カルボナート、生体加水分解性ウレイド、および生体加水分解性ホスファート・アナログなどがある。好ましくは、カルボキシル基を有している化合物のプロドラッグは、当該カルボン酸の低アルキルエステルである。分子上に存在している任意のカルボン酸部分をエステル化すれば、カルボン酸エステルが容易に形成される。プロドラッグは、通常、周知の方法を利用して調製することができる（例えば、［Burger's Medicinal Chemistiy and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)］および［Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)］に記載の方法）。
別の実施形態においては、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩を含んでいる、組成物を提供する。また別の実施形態においては、（i）式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上有効な量と、（ii）薬学的に許容可能なキャリア、添加剤、または賦形剤と、を含んでいる薬学的組成物を提供する。
［一般的な合成スキーム］
本開示の別の一態様は、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩の、製造方法を提供する。
本開示の化合物は、一般的な合成スキームに図示されている方法、および下記に詳述する実験手法によって調製することができる。これらの一般的な合成スキームおよび実験手法は、説明のために与えられているのであって、制限を意図するものではない。本開示の化合物の調製に用いられる出発物質は、市販されているか、本技術分野で公知である通常の手法によって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物の調製に用いるジオール中間体６は、市販のＤ−マンノースから合成することができる（［J. Med. Chem. 2003, 46, 3775-3777］および米国特許第９，０１８，３７１号に開示されている）。式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、およびＩ−ｅの化合物を調製するために、室温にて３時間、湿式シリカ上で、ジオール６を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化開裂させる。このようにして、スキーム１に示すアルデヒド７を得る。
Figure 2019501949
Figure 2019501949
スキーム２に示すように、生じたアルデヒド７を、ヒドラジン１１、１４および１５を用いて環化する。その後、ＰｈＩ（ＯＡＣ）２を添加すると、重要な中間体である８−ａ、８−ｂ、８−ｅが生じる。ヒドラジンが１１および１４である場合は、複素環トリアゾピラジン８−ａおよび８−ｂを、８５℃、トリエチルアミンの存在下にてアミン誘導体で処理することにより、化合物９−ａ、９−ｂが得られる。次に、これらの化合物を、８０％酢酸水溶液によりアセトニド誘導体を加水分解することによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａおよびＩ−ｂがそれぞれ得られる。ヒドラジンが１５の場合は、複素環トリアゾピリジン８−ｅを、１１０℃、Ｐｄ２ｄｂａ３、キサントホスおよびＣｓ２ＣＯ３の存在下にてアミン誘導体で処理することにより、化合物９−ｅが得られる。次に、これらの化合物を、８０％トリフルオロ酢酸水溶液によりアセトニド誘導体を加水分解することによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ｅがそれぞれ得られる。
Figure 2019501949
スキーム３に示すように、式Ｉ−ｃの化合物の調製に用いるアルデヒド中間体２０は、市販のジオール中間体１５から合成することができる（Tetrahedron Letters, 2004, 45, 1789-1791; Carbohydrate Research, 1994, 264, 33-44; Chem. Eur. J., 2010, 16, 8545-8556を参照）。式Ｉ−ｃの化合物は、以下のように調製することができる。まず、酸触媒の存在下にて、ジオール中間体１５を２，２−ジメトキシプロパンと反応させることによって、ジアセトニド１６を得る。ホウ化水素ナトリウムの存在下にて、ジアセトニド化合物１６を開環させて、ジオール１７を得ることができる。ジオール１７は、メシル化によってジメシル化合物となることができ、その後環化してジアセトニド１８となることができる。ジアセトニド１８は、酢酸により選択的に加水分解して、ジオール１９となることができる。湿式シリカ上にて、ジオール１９を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することによって、アルデヒド２０を得ることができる。アルデヒド２０を、スキーム２のａまたはｂの経路で反応させることによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ｃが得られる。
Figure 2019501949
式Ｉ−ｄおよびＩＩ−ｃの化合物の調製に用いるシクロペンチルアルコール中間体２８は、［J. Org. Chem., 2005, 70(17), 6884-6890, J. Org. Chem., 2004, 69(7), 2634-2636, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002) 1189-1193］に開示されている。保護したシクロペンチルアルコール２８を、クロロ蟻酸メチルによってアシル化して、カルボナート２９を得ることができる。カルボナート２９を、シアン化銅（Ｉ）の存在下にて、ビニルマグネシウムブロミドと反応させ、ビニル誘導体３０を得ることができる。低温にてｍＣＰＢＡを用いることによって、ビニル基の末端を位置選択的にエポキシ化させて、エポキシド３１を得ることができる。
Figure 2019501949
エポキシド３１を、加熱条件下にてＨ２Ｏと位置選択的に反応させて、不飽和シクロペンチルジオール３２を得ることができる。不飽和シクロペンチルジオール３２を、水素気体の存在下にて１０％パラジウムと反応させて、飽和シクロペンチルジオール３３を得ることができる。湿式シリカ上にて、飽和シクロペンチルジオール３３を過ヨウ素酸ナトリウムで酸化することによって、アルデヒド３４を得ることができる。アルデヒド２０を、スキーム２のａまたはｂの経路で反応させることによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ｄが得られる。
Figure 2019501949
スキーム６に示すように、式ＩＩ−ａ化合物は、以下のように調製することができる。まず、ピリジンの存在下にてジオール中間体６をトシル化することによって、トシル化合物３５を得る。トシル化合物３５を、１２０℃にてアジ化ナトリウムで処理することによって、アジド中間体３６を得る。８５℃にてトリフェニルホスフィンを用いて、アジド中間体３６を還元することができる。１１０℃にて、アミノアルコール３７を２，３−ジクロロピラジンとカップリングさせることによって、アミノピラジン３８を得ることができる。ピラジン３８中の２級アルコールを、ピリジン・三酸化硫黄錯体で酸化することによって、ケトン３９を得る。その後、ピリジン存在下で緩衝したトリフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸無水物の存在下にて、ケトン３９を環化することができる。これらの条件により、複素環イミダゾピラジン４０−ａが得られる（［Carbohydrate Research, 2010, 345, 1617-1621］およびＥＰ０４８０７１３を参照）。ＤＩＰＥＡの存在下にて、複素環イミダゾピラジン４０−ａとアミン誘導体とをマイクロ波照射処理することにより、化合物４１−ａを得ることができる。その後、化合物４１−ａを、８０％トリフルオロ酢酸水溶液を用いたアセトニド誘導体の加水分解に供することにより、最終産物であるヌクレオシドＩＩ−ａをそれぞれ得る。
Figure 2019501949
スキーム７に示すように、加熱条件下にてエポキシド３１にアンモニアを位置特異的に反応させることによって、不飽和シクロペンチルアミノアルコール４２を得ることができる。不飽和シクロペンチルアミノアルコール４２を、水素ガス存在下にて１０％パラジウムと反応させることにより、飽和シクロペンチルアミノアルコール４３を得ることができる。アミノアルコール４３を２，３−ジクロロピラジンとカップリングさせることによって、アミノピラジン４４を得ることができる。ピラジン中の２級アルコールをMoffat-Swern酸化することによって、ケトン４５を得ることができる。その後、ピリジン存在下で緩衝したトリフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸無水物の存在下にて、ケトン４５を環化する。これらの条件により、複素環イミダゾピラジン４０−ｂが得られる（国際公開第２００９／１０８５４６号を参照）。ＤＩＰＥＡの存在下にて、複素環イミダゾピラジン４０−ｂとアミン誘導体とを加熱処理することにより、化合物４１−ｂを得ることができる。その後、化合物４１−ｂを、８０％トリフルオロ酢酸水溶液を用いたアセトニド誘導体の加水分解に供することにより、最終産物であるヌクレオシドＩＩ−ｂをそれぞれ得る。
Figure 2019501949
スキーム８に示すように、式ＩＩ−ｃの化合物は、以下のように調製することができる。まず、トリエチルアミンの存在下にて、ジオール中間体６にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加えることによって、保護化合物４６を得る。トリエチルアミンの存在下にて、保護化合物４６をメタンスルホン酸クロリドで処理することによって、クロリド中間体４７を得る。２級アルコール４８をMoffat-Swern酸化することによって、ケトン中間体を得る。その後、２，３−ジクロロピラジンの存在下にて、上記のケトンを環化することができる。これらの条件により、複素環イミダゾピラジン４０−ｃが得られる。複素環トリアゾピラジン４０−ｃをアミン誘導体で処理することにより、化合物４１−ｃを得ることができる。その後、化合物４１−ｃを、２Ｎ ＨＣｌを用いたアセトニド誘導体の加水分解に供することにより、最終産物であるヌクレオシドＩＩ−ｃをそれぞれ得る。
Figure 2019501949
スキーム９に示すように、１１０℃にて、アミノアルコール４３を３−ニトロピリジン誘導体とカップリングすることによって、アミノピリジン４９を得ることができる。ピリジン４９中の２級アルコールをDess-Martin酸化することによって、ケトン５０を得ることができる。その後、ピリジン存在下で緩衝したトリフルオロ酢酸およびトリフルオロ酢酸無水物の存在下にて、ケトン５０を環化することができる。これらの条件により、複素環イミダゾピリジン５１が得られる。８５℃、塩化アンモニウムの存在下にて、Ｆｅを用いて複素環イミダゾピリジン５１を還元することができる（Org. Lett., 2011, 13, 42-45を参照）。イミダゾピリジン５２−ｄまたは５２−ｅを、８５℃、アルデヒド誘導体および塩化亜鉛の存在下にてシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することにより、化合物５３−ｄまたは５３−ｅを得ることができる（国際公開第２００４／０２６８６７号を参照）。その後、これらの化合物を、２Ｎ 塩酸を用いたアセトニド誘導体の加水分解に供することにより、最終産物であるヌクレオシドＩＩ−ｄまたはＩＩ−ｅをそれぞれ得る。
Figure 2019501949
スキーム１０に示すように、アルデヒド７を、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン・２ＨＣｌ、ＤＩＰＥＡおよび硫黄とカップリングすることにより、中間体５４を得ることができる。Ｈｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２を用いて中間体５４を環化することにより、重要な中間体５５−ａを得る（国際公開第２０１０／１０４０２７号および米国特許第８，４２６，４１１号を参照）。７０℃、ＤＩＰＥＡの存在下にて、複素環イミダゾピラジン５５−ａをアミン誘導体で処理することにより、化合物５６−ａを得ることができる。その後、化合物５６−ａを、２Ｎ ＨＣｌを用いたアセトニド誘導体の加水分解に供することにより、最終産物であるヌクレオシドＩＩＩ−ａをそれぞれ得る。
Figure 2019501949
置換基Ｒ１がＯＲである場合、スキーム１１は、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａまたはＩＩ−ａ−１の合成と見做される。スキーム１１に示すように、最終産物であるヌクレオシドは、以下のように合成される。まず、化合物８−ａまたは４０−ａを、Buchwald-Hartwigクロスカップリング剤と反応させて、化合物９−ａ−１または４１−ａ−１を得る。そして、化合物９−ａ−１または４１−ａ−１を８０％トリフルオロ酢酸と反応させることによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−１またはＩＩ−ａ−１をそれぞれ得る。
Figure 2019501949
置換基Ｒ１がＳＲである場合、スキーム１２は、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−２またはＩＩ−ａ−２の合成と見做される。スキーム１２に示すように、最終産物であるヌクレオシドは、以下のように合成される。まず、化合物８−ａまたは４０−ａをＫＦと反応させることによって、化合物９−ａ−２または４１−ａ−２を得る。そして、化合物９−ａ−２または４１−ａ−２を８０％トリフルオロ酢酸と反応させた後、溶液にＴＥＡを加えることによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−２またはＩＩ−ａ−２をそれぞれ得る。
Figure 2019501949
置換基Ｒ１がＣＨ２Ｒである場合、スキーム１３は、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−３またはＩＩ−ａ−３の合成と見做される。スキーム１３に示すように、最終産物であるヌクレオシドは、以下のように合成される。まず、化合物８−ａまたは４０−ａをGrignard試薬と反応させることによって、化合物９−ａ−３または４１−ａ−３を得る。そして、化合物９−ａ−３または４１−ａ−３を８０％トリフルオロ酢酸と反応させた後、溶液にＴＥＡを加えることによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−３またはＩＩ−ａ−３をそれぞれ得る。
Figure 2019501949
置換基Ｒ１がアルキニルＲである場合、スキーム１４は、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−４またはＩＩ−ａ−４の合成と見做される。スキーム１４に示すように、最終産物であるヌクレオシドは、以下のように合成される。まず、化合物８−ａまたは４０−ａを薗頭クロスカップリング剤と反応させることによって、合物９−ａ−４または４１−ａ−４を得る。そして、化合物９−ａ−４または４１−ａ−４を１０％トリフルオロ酢酸と反応させることによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−４またはＩＩ−ａ−４をそれぞれ得る。
Figure 2019501949
置換基Ｒ１がスルホニルＲである場合、スキーム１５は、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−５の合成と見做される。スキーム１５に示すように、最終産物であるヌクレオシドは、以下のように合成される。まず、ＩＰＡ中にて化合物８−ａを２Ｍ ＮＨ３と反応させて、化合物８−ａ−１を得る。化合物８−ａ−１は、スルホン酸クロリドとカップリングすることができる。その後、化合物９−ａ−５を８０％トリフルオロ酢酸と反応させることによって、最終産物であるヌクレオシドＩ−ａ−５をそれぞれ得る。
Figure 2019501949
置換基Ｒ１がスルホニルＲ３である場合、スキーム１６は、最終産物であるヌクレオシドＩＩ−ａ−５の合成と見做される。スキーム１６に示すように、最終産物であるヌクレオシドは、以下のように合成される。まず、化合物４０−ａをスルホンアミドと反応させることによって、化合物４１−ａ−５を得る。そして、化合物４１−ａ−５を８０％トリフルオロ酢酸と反応させた後、溶液にＴＥＡを加えることによって、最終産物であるヌクレオシドＩＩ−ａ−５をそれぞれ得る。
Figure 2019501949
置換基Ｒ１がカルボニルＲである場合、スキーム１７は、最終産物であるヌクレオシドＩＩ−ａ−６の合成と見做される。スキーム１７に示すように、最終産物であるヌクレオシドは、以下のように合成される。まず、ＩＰＡ中にて化合物４０−ａを２Ｍ ＮＨ３と反応させて、化合物４０−ａ−１を得る。化合物４０−ａ−１は、カルボニルクロリドとカップリングすることができる。その後、化合物４１−ａ−６を８０％トリフルオロ酢酸と反応させることによって、最終産物であるヌクレオシドＩＩ−ａ−６をそれぞれ得る。
［医学的使用および治療方法］
本開示は、状態を患っている（または患う可能性のある）被検体において、上述の化合物の１種類以上の治療上有効な量を当該被検体に投与することによって、当該状態を治療する方法をさらに提供する。一実施形態において、上記治療は予防治療である。別の一実施形態において、上記治療は緩和治療である。別の一実施形態において、治療は回復治療である。
（１．状態）
いくつかの実施形態において、本開示によって治療することのできる状態としては、緑内障および緑内障に関連する眼性障害が挙げられるが、これらに限られたものではない。すなわち、別の一実施形態においては、状態の予防、回復または治療のための方法であって、それらを必要とする被検体に対して、式Ｉの化合物または薬学的に許容可能なその塩の治療上有効な量を投与する工程を含む方法を提供する。ここで、上記状態は、緑内障または緑内障に関連する眼性障害からなる群より選択される。別の一実施形態において、上記被検体はヒトである。別の一実施形態において、上記状態は緑内障である。
いくつかの実施形態においては、本開示に係る化合物の１種類以上の有効量と細胞とを接触させる工程を含む、アデノシンＡ３受容体を拮抗する方法を提供する。別の一実施形態において、接触はin vivoで行われる。
（２．被検体）
本開示による治療に好適な被検体としては、哺乳動物の被検体が挙げられる。本開示に係る哺乳動物としては、ヒト、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯類、ウサギ、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物も包含されるが、これらに限定されるものではない。
（３．投与および投薬）
本開示の化合物は、通常、治療上有効な量投与される。
本開示の化合物は、任意の適切な経路によって、当該経路に適応させた薬学的組成物の形態で、意図した治療に効果的な投与量を、投与することができる。効果的な投与量は、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲であり、好ましくは約０．０１ｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ／日である。この投与量は、１回投与してもよいし、分割投与してもよい。年齢、種および治療する状態に応じて、上記の範囲の下限よりも少ない投与量が適している場合もある。他の例においては、より多い投与量であっても、有害な副作用を伴わないこともある。１日を通した投与に関して、より多い投与量もまた、複数の少量の投与量に分割することができる。通常、適切な処方は、当業者に公知の技術を利用して決定される（例えば、［Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000］を参照）。
特定の実施形態においては、被検体における緑内障および／または緑内障に関連する眼性障害を治療または予防する方法であって、本開示に係る化合物（アデノシンＡ３受容体のアンタゴニスト）の１種類以上の治療上有効な量を、当該被検体に投与する工程を含む方法を提供する。より具体的な実施形態においては、被検体における緑内障および／または緑内障に関連する眼性障害を治療する方法であって、当該被検体に１または複数種類の上記化合物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。この方法において、１または複数種類の上記化合物は、硝子体内注射によって投与される。特定の実施形態においては、被検体における緑内障および／または緑内障に関連する眼性障害を治療する方法であって、当該被検体に上記化合物の有効量を投与する工程を含む方法を提供する。この方法において、１または複数種類の上記化合物は液体の形態にて、以下の濃度で投与される：約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、または約０．００５ｍｇ／ｍＬ〜約０．０５ｍｇ／ｍＬ、または約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、または約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．５ｍｇ／ｍＬ、または約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１．０ｍｇ／ｍＬ、または約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、または約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約２ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約５．０ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約５．０ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬ、または約１０ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ。特定の具体的な実施形態において、本開示に係る少なくとも１つの化合物は、局所投与される。
［薬学的組成物］
上記に言及した状態の治療のために、本明細書に記載の化合物を、以下のように投与することができる。
（経口投与）
本開示の化合物は、経口投与してもよい（嚥下によるものも含む）。したがって、化合物は消化管に進入してもよいし、口から直接血流に吸収されてもよい（例えば、頬側投与または舌下投与）。
経口投与に好適な組成物としては、固形製剤（錠剤、トローチ剤、カプセルなど）が挙げられる。これらの製剤は、液体、ゲル、粉末を含んでいてもよい。
経口投与用の組成物は、即時放出製剤または放出調節製剤（徐放製剤または持続放出製剤など。任意構成で腸溶コーティングされていてもよい）として製剤することができる。
液状製剤としては、溶液、シロップ剤、および懸濁液が挙げられ、ソフトカプセルまたはハードカプセル内に入れて使用することができる。このような製剤は、薬学的に許容可能なキャリア（例えば、水、エタノール、ポリエチレン、グリコール、セルロース、またはオイル）を含んでいてもよい。製剤は、１種類以上の乳化剤および／または懸濁剤を含んでいてもよい。
錠剤である剤型において、薬物の含有量は、当該剤型の約０．０５重量％〜約９５重量％であってもよく、より典型的には約２重量％〜約５０重量％であってもよい。加えて、錠剤は崩壊剤を含んでいてもよく、その含有量は、当該剤型の約０．５重量％〜約３５重量％、より典型的には約２重量％〜２５重量％である。錠剤分解物質の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロールナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが挙げられるが、これらに限られたものではない。
錠剤における使用に関して、好適な滑沢剤は、約０．１重量％〜約５重量％含まれていてもよい。滑沢剤としては、ステアリン酸、ＳｉＯ２、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
錠剤における使用に関して、好適な結合剤としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖類、ゴム類、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
錠剤における使用に関して、好適な賦形剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、およびデンプンが挙げられる。
錠剤における使用に関して、好適な表面活性剤および流動化剤は、約０．１重量％〜約３重量％含まれていてもよい。表面活性剤および流動化剤としては、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルク、および二酸化ケイ素が挙げられる。
（非経口投与）
本開示の化合物は、血管、筋肉、または内臓に直接投与してもよい。非経口投与に好適な手段としては、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与などが挙げられる。非経口投与に好適な装置としては、注射器（針付注射器および無針注射器など）および輸液法が挙げられる。
非経口投与用組成物は、即時放出製剤または放出調節製剤（徐放製剤または持続放出製剤など）として製剤することができる。
ほとんどの非経口製剤は水溶液であり、添加剤（塩、緩衝剤、炭化水素など）を含んでいる。
非経口製剤は、無水物の形態（例えば、凍結乾燥法による）、または無菌非水性溶液として調製してもよい。これらの製剤は、適当なビヒクル（滅菌水など）と共に使用されてもよい。また、非経口溶液の調製においては、溶解性向上剤を使用してもよい。
（局所的眼球投与）
本開示の化合物を局所的な眼科用溶液（点眼剤）として含んでいる製剤が、本明細書には開示されている。点眼剤は、通常、無菌の等張液（つまり、ｐＨが約３〜約８の間、約４〜約８の間、約７〜約８の間、または約７．４である）として入手可能であり、任意構成で、保存剤をさらに含んでいる。本明細書において用いられるとき、「点眼剤」という用語は、次のような性質の薬学的液状製剤を表す。すなわち、（i）眼球の外表面に滴下して投与され、（ii）眼球後部（脈絡膜、網膜色素上皮、網膜、黄斑、中心窩、視神経および硝子体液など）に対する局所的影響を有する製剤である。したがって、特定の実施形態においては、本明細書に開示されている化合物を精製水と組み合わせて、生理的なｐＨおよび等張液となるように調節してもよい。
ｐＨを維持または調整するための緩衝剤の例としては、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、およびホウ酸塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されるものではない。張度調整剤の例としては、塩化ナトリウム、マンニトール、およびグリセリンが挙げられる。
点眼製剤は、その後任意で、（i）複数に分かれている無菌の使い捨て容器（それぞれが１回投与に適している）、または（ii）１回投与用の１つの容器に、分注される。このような１つの使い捨て容器は、例えば、特定の体積を有する円錐形または円筒形のディスペンサーであってもよい。また、このディスペンサーは、長軸に対する半径方向に絞ることのできる側壁を有しており、当該側壁を絞ることによって、容器の一端から当該容器の内容物が投薬される、容器であってもよい。このような使い捨て容器は、現在、１回の投与あたり０．３〜０．４ｍＬの点眼剤を投薬するために使用されており、点眼剤の送達にとって望ましく応用することができる。
眼科用点眼溶液はまた、複数回投与用の形態で梱包されていてもよい（例えば、点眼剤の入ったプロスチックボトルなど）。このような製剤においては、任意で、保存剤を添加して、容器開封後の微生物の混入を防いでもよい。好適な保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ジナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、または他の当業者に公知の他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらの保存料は全て、本開示における使用が予期されている。保存剤を含んでいる製剤は、約０．００１〜約１．０％（ｗ／ｖ）の保存剤を含んでいてもよい。
特定の実施形態において、ビヒクルの粘度を増加させるために、高分子を眼科用溶液に加えてもよい。これによって、溶液と角膜との接触が延長され、バイオアベイラビリティが向上する。特定の実施形態において、このような高分子は、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース）、デキストラン７０、ゼラチン、多価アルコール、グリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポビドン、またはそれらの組み合わせから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に開示されている眼科用溶液は、安定剤／可溶化剤（シクロデキストリンなど）をさらに含んでいてもよい。このような特定の実施形態において、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、およびジメチル−γ−シクロデキストリンから選択される。
特定の実施形態において、本明細書に開示されている化合物は、持続放出性の眼科用溶液製剤として投与してもよい。
特定の実施形態においては、本明細書に開示されている化合物を、眼球薬物送達系を介して投与して、標的部位の薬剤レベルを維持してもよい。眼球薬物送達系としては、例えば、コロイド剤型（ナノ粒子、ナノミセル、リポソーム、マイクロエマルジョンなど）、生体接着ジェルおよびフィブリン接着系のアプローチが挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の眼球薬物送達系としては、薬剤溶出コンタクトレンズ、超音波による薬物送達、眼球へのイオン浸透、および薬剤を塗布した微小針が挙げられる。
特定の実施形態において、投与の頻度は、それぞれの被検体の必要性、処置されるべき疾患の重篤度によって大きく異なる。このような投与は、週に１回程度〜１日に１０回程度である（週３回程度〜１日３回程度、または１日１〜２回など）
（組み合わせおよび組み合わせ治療）
本開示の化合物を、単独または他の薬学活性を有している化合物との組み合わせで使用して、上述した状態などを治療することができる。１または複数種類の本開示の化合物と、１または複数種類の他の薬学活性を有している化合物とは、同時に投与することもできるし（同一の剤型でも別々の剤型でもいずれでも）、逐次投与してもよい。したがって、一実施形態において、本開示は、１種類以上の本開示の化合物と１種類以上の追加の薬学活性を有している化合物との治療上有効な量を、被検体に対して投与することによって、状態を治療する方法を含む。
別の一実施形態においては、１種類以上の本開示の化合物、１種類以上の追加の薬学活性を有している化合物、および薬学的に許容可能なキャリア、添加剤または賦形剤を含んでいる薬学的組成物を提供する。
別の一実施形態において、１種類以上の追加の薬学活性を有している化合物は、以下からなる群より選択される：プロスタグランジン・アナログ、βアドレナリン受容体のアンタゴニスト、α２アドレナリンのアゴニスト、炭酸脱水酵素阻害剤、縮瞳薬、モノクローナル抗体、コルチコステロイド、グルココルチコイド、キナーゼ阻害剤、毛様体筋麻痺薬および代謝拮抗物質、またはこれらの組み合わせ。
特定の実施形態において、他の治療は、レーザー治療である。
治療に際して薬物組み合わせて使用する場合、治療上有効な投与量は変化する。組み合わせ治療計画での使用のために、薬物と他の薬剤との治療上有効な投与量を実験的に決定する方法は、文書化された方法論である。さらに、組み合わせ治療には、患者の臨床管理を援助するために、種々の時刻において開始・終了する、断続的な治療も含まれる。いずれの場合も、複数種類の治療薬剤（そのうち１種類は、本明細書に記載のアデノシンＡ３受容体アンタゴニストである）は、任意の順番で投与してよいし、同時に投与してもよい。同時に投与する場合、複数種類の治療薬剤は、任意で、単一の纏まった形態で提供されてもよいし、複数の形態で提供されてもよい（例えば、１個の錠剤としてでもよく、または２個の別々の錠剤としてでもよいが、これに限られたものではない）。
いくつかの実施形態においては、１種類の治療薬剤を複数回投与するか、または、両方の治療薬剤を複数回投与する。投与が同時でない場合、複数回投与の間隔は、任意で、０週間超、１２週間未満の範囲内で異なっていてよい。
また、組み合わせ方法、組み合わせ組成物および組合せ製剤は、２種類の薬剤の使用のみに限られたものではない。複数種類の治療上の組み合わせを使用することもまた、予期されている。軽減が望まれている１または複数の状態を処置、予防、または緩和するための投与計画は、任意で、様々な要因によって変更されることを理解されたい。これらの要因としては、被検体が患っている障害、ならびに、被検体の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態が挙げられる。そのため、いくつかの実施形態においては、実際に採用される投与計画は大きく異なっており、それゆえ、本項目に記載の投与計画からは逸脱している。
本明細書に開示されている組み合わせ治療を構成する薬剤は、任意で、結合している剤型であってもよいし、実質的な同時投与と見做せる個別の剤型であってもよい。
組み合わせ治療を構成する薬剤はまた、任意で、逐次投与してもよい（このとき、レジメンに基づいて投与されるいずれかの薬剤は、２段階投与を要する）。２段階投与レジメンは、任意で、活性を有している薬剤を逐次投与する必要があることもあるし、時間を置いて別々の薬剤を投与する必要があることもある。
複数回投与の時間間隔は、数分〜数時間の範囲である。この間隔は、各薬剤の特性（薬剤の強さ、溶解性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および薬物動態プロファイルなど）に依存している。標的分子濃度の日周期的な変動を、任意で、最適な投与間隔を決定するために用いてもよい。
このようにして、緑内障または緑内障に関連する眼性障害の、予防、回復または治療において使用するための薬学的組成物であって、（a）１または複数種類の本開示に係る化合物と、（b）上述した、治療上有効な量の薬学活性を有している成分と、を含んでいる薬学的組成物を提供する。加えて、緑内障または緑内障に関連する眼性障害の、予防、回復または治療の方法であって、これを必要とする被検体に対して、（a）本開示に係る化合物を治療上有効な量を投与する工程と、（b）上述した、治療上有効な量の薬学活性を有している成分を投与する工程と、を含む方法を提供する。
一態様においては、アデノシンＡ３受容体アンタゴニストとして効果的であり、緑内障、緑内障に関連する眼性障害または炎症性疾患の、予防、回復または治療に有用である、化合物を提供する。別の一態様においては、本開示に係る化合物の調製方法を提供する。また別の一態様においては、緑内障、緑内障に関連する眼性障害および炎症性疾患の、予防、回復または治療のための薬学的組成物であって、本開示に係るアデノシンＡ３受容体を拮抗する化合物の少なくとも１種類を有効成分として含んでいる、薬学的組成物を提供する。また別の一態様においては、緑内障、緑内障に関連する眼性障害または炎症性疾患の、予防、回復または治療の方法であって、１または複数種類の本開示に係る化合物の治療上有効な量を投与する工程を含む、方法を提供する。また別の一態様においては、アデノシンＡ３受容体を、本開示に係る化合物によって拮抗する方法を提供する。
以下、本開示の好ましい実施形態を詳細に説明する。説明に先立って、以下のことを理解されたい。本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられている用語は、一般的かつ辞書的な意味に限定して解釈してはならない。そうではなく、「最良の説明のために、発明者は用語を適切に定義することができる」との原則に則って、本開示の技術的態様に対応している意味および思想に基づいて解釈されねばならない。したがって、以下に与えられている記載は、説明のみを目的とする単なる好ましい例に過ぎず、本開示の範囲を制限することを意図するものではない。それゆえ、以下の記載に対して、本開示の範囲を離れることなく、他の均等物を採用したり、変更を施したりしうることを理解されたい。
〔合成例〕
本開示のいくつかの実施形態は、下記のように合成した。
実施例１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成。
（工程１）化合物 （３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒドの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中にシリカゲル（２０ｇ）を懸濁させた懸濁液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中にＮａＩＯ４（４．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を、室温にて攪拌しながら加えた。混合物を氷浴で冷却し、ＤＣＭ中に（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液で処理した。開始物質が消失するまで、反応の進行をＴＬＣでモニタリングした（４時間）。混合物をセライトパッドで濾過し、残渣をＤＣＭで洗浄して、真空下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたＭＰＬＣで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝（９：１）〜（３：１））。このようにして、白色固体の（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒドを得た（１．６ｇ、６２％）。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.3, 4.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).。
（工程２）化合物 ８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの調製
ＤＣＭ（５５ｍＬ）中に（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（１．７５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（１．３４ｇ、９．３ｍｍｏｌ、赤色懸濁液）を加えた。混合物を室温にて攪拌し、開始物質が消失するまでＴＬＣでモニタリングした（３時間）。氷浴中で冷却した後、混合物をＰｈＩ（ＯＡｃ）２（４．４９ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温にて４時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた後、濾過した。有機層を真空下で濃縮して、ＳｉＯ２を用いたＭＰＬＣで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝（９：１）〜（１：１））。このようにして、黄色油状の８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２８．６ｇ、８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 5.67 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 2.98 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).。
（工程３）化合物 Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの調製
ＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）中に、８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）メタンアミン（０．３９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、８０℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで稀釈した後、水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたＭＰＬＣで精製した（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ濃度＝２〜５％）。このようにして、黄色油状のＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（２．４０ｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).。
（工程４）化合物 （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの調製
８０％ＴＦＡ水溶液（４６ｍＬ）中にＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２．４０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を、真空下にて濃縮した。残留物をＤＣＭで稀釈した後、ｐＨ７になるまで溶液にＴＥＡを加えた。混合物を室温にて１０分間攪拌した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。このようにして、白色固体の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール（１．９５ｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 4.78 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16ClN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 377.85) Found: 378.2.。
実施例２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.14 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C10H13N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 267.08) Found: 268.1.。
実施例３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（ピペリジン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 44.9 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 3.8 Hz, 4H).
LC-MS MS(EI) for C14H19N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 321.13) Found: 322.1.。
実施例４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−モルホリノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C13H17N5O3S [M+H]+, (Calcd.: 323.11) Found: 324.1.。
実施例５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 6H), 5.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H17N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 343.11) Found: 344.1.。
実施例６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ヨードベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16IN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 469.01) Found: 470.0.。
実施例７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 9.6, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 0.47 - 0.38 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H).
LC-MS MS(EI) for C13H17N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 307.11) Found: 308.1.。
実施例８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロブチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): ) δ 8.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 4H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 2H), 2.23 (dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 5H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 1.75 - 1.60 (m, 4H).
LC-MS MS(EI) for C13H17N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 307.11) Found: 308.1.。
実施例９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.63 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H16F3N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 411.10) Found: 412.1.。
実施例１０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チオフェン−３−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C14H15N5O2S2 [M+H]+, (Calcd.: 349.07) Found: 350.1.。
実施例１１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（フェネチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H19N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 357.13) Found: 358.1.。
実施例１２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メチルベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): ) δ 8.72 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 3H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC-MS MS(EI) for C17H19N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 357.13) Found: 358.1.。
実施例１３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.22 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16FN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 361.10) Found: 362.1.。
実施例１４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H16F3N5O3S [M+H]+,(Calcd.: 427.09) Found: 428.1.。
実施例１５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メトキシベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.72 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 3H), 4.41 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H19N5O3S [M+H]+,(Calcd.: 373.12) Found: 374.1.。
実施例１６：３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H16N6O2S [M+H]+, (Calcd.: 368.11) Found: 369.1.。
実施例１７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16BrN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 421.02) Found: 422.0.。
実施例１８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 6H), 1.21 - 1.09 (m, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 2H).
LC-MS MS(EI) for C16H23N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 349.16) Found: 350.1.。
実施例１９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロペンチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 2H).
LC-MS MS(EI) for C14H19N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 321.13) Found: 322.1.。
実施例２０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロヘキシルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.07 (m, 6H).
LC-MS MS(EI) for C15H21N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 335.14) Found: 336.1.。
実施例２１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C15H16N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 344.11) Found: 345.1.。
実施例２２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C15H16N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 344.11) Found: 345.1.。
実施例２３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（フラン−３−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C14H15N5O3S [M+H]+,(Calcd.: 333.09) Found: 334.1.。
実施例２４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.0, 3.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H18ClN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 391.09) Found: 392.1.。
実施例２５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H18BrN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 435.04) Found: 436.0.。
実施例２６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H18FN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 375.12) Found: 376.1.。
実施例２７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.50 (dt, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H19N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 369.13) Found:. 370.1.。
実施例２８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.51 - 5.30 (m, 2H), 4.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 6H).
LC-MS MS(EI) for C18H20ClN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 405.10) Found: 406.1.。
実施例２９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.05 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 5H), 5.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 4H).
LC-MS MS(EI) for C18H18ClN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 403.09) Found: 404.1.。
実施例３０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロフェニル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): ) δ 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H13ClN4O2S [M+H]+, (Calcd.: 372.04) Found: 373.0.。
実施例３１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロプロピルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 7.2, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.66 (d, J = 3.8 Hz, 2H).
LC-MS MS(EI) for C12H15N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 293.09) Found: 294.1.。
実施例３２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（イソペンチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (td, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LC-MS MS(EI) for C14H21N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 323.14) Found: 324.1.。
実施例３３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−モルホリノエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.63 (td, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 3.58 (dt, J = 9.1, 5.5 Hz, 12H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 5H), 2.43 (d, J = 3.8 Hz, 8H).
LC-MS MS(EI) for C15H22N6O3S [M+H]+,(Calcd.: 366.15) Found: 367.1.。
実施例３４：３−クロロ−Ｎ−（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.78 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C15H14ClN5O4S2 [M+H]+,(Calcd.: 427.02) Found:. 428.0.。
実施例３５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16ClN5O3 [M+H]+,(Calcd.: 361.09) Found:. 362.1.。
実施例３６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.44 (dt, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 9.1, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 3H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17N7O2S [M+H]+, (Calcd.: 383.12) Found:. 384.1.。
実施例３７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−アミノ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 3H), 5.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 4H), 3.24 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 2H).
LC-MS MS(EI) for C9H11N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 253.06) Found: 254.1.。
実施例３８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（８−（（３−ヨードベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16IN5O3 [M+H]+, (Calcd.: 453.03) Found:. 454.0.。
実施例３９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（８−（（３−クロロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 5.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.28 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
LC-MS MS(EI) for C17H18ClN5O3 [M+H]+,(Calcd.: 375.11) Found: 376.1.。
実施例４０：４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
LC-MS MS(EI) for C18H19FN6O3S [M+H]+,(Calcd.: 418.12) Found: 419.1.。
実施例４１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−メチルピペラジン−１−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 4H), 2.18 (s, 3H).
LC-MS MS(EI) for C14H21N7O2S [M+H]+, (Calcd.: 351.15) Found: 352.1.。
実施例４２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（モルホリノアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.26 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C13H18N6O3S [M+H]+,(Calcd.: 338.12) Found: 339.1.。
実施例４３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H19N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 369.13) Found: 370.1.。
実施例４４：２−クロロ−４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
LC-MS MS(EI) for C18H19ClN6O3S [M+H]+,(Calcd.: 434.09) Found: 435.1.。
実施例４５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.45 - 5.36 (m, 2H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS MS(EI) for C17H18ClN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 391.09) Found: 392.1.。
実施例４６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 2H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
LC-MS MS(EI) for C17H18ClN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 391.09) Found: 392.1.。
実施例４７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16ClN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 377.07) Found:. 378.1.。
実施例４８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16ClN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 377.07) Found:. 378.1.。
実施例４９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−ヨードベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): ) δ 8.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 3H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16IN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 469.01) Found:. 470.0.。
実施例５０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H18FN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 375.12) Found:. 376.1.。
実施例５１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H), 2.38 (m, 5H), 1.54 - 1.32 (m, 7H).
LC-MS MS(EI) for C16H24N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 364.17) Found: 365.2.。
実施例５２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H).
LC-MS MS(EI) for C14H22N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 338.15) Found: 339.1.。
実施例５３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−ヒドロキシ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C9H10N4O3S [M+H]+,(Calcd.: 254.05) Found: 255.0.。
実施例５４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（２−（３−クロロフェニル）ヒドラジニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ10.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 1H), 5.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C15H15ClN6O2S [M+H]+,(Calcd.: 378.07) Found: 380.0.。
実施例５５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H15Cl2N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 411.03) Found: 412.0.。
実施例５６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H15Cl2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 411.03) Found: 412.0.。
実施例５７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C14H15N5O2S2 [M+H]+,(Calcd.: 349.07) Found: 350.1.。
実施例５８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H15Cl2N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 411.03) Found: 412.0.。
実施例５９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H15Cl2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 411.03) Found: 412.0.。
実施例６０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H15Cl2N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 411.03) Found: 412.0.。
実施例６１：メチル２−クロロ−５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアートの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 14.3, 5.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.62 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H18ClN5O4S [M+H]+,(Calcd.: 435.08) Found: 436.1.。
実施例６２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−ヨードベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H16IN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 469.01) Found: 470.0.。
実施例６３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.2, 5.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClFN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 409.08) Found: 410.1.。
実施例６４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H18FN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 375.12) Found: 376.1.。
実施例６５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): ) δ 8.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 3H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H15ClFN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 395.06) Found: 396.1.。
実施例６６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.42 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C16H15Cl2N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 411.03) Found: 412.1.。
実施例６７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.65 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 3H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 4H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
LC-MS MS(EI) for C21H27N7O2S [M+H]+, (Calcd.: 441.19) Found: 442.2.。
実施例６８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 3H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H22N6O2S [M+H]+, (Calcd.: 386.15) Found: 387.1.。
実施例６９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.88 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 3H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17N9O2S [M+H]+, (Calcd.: 411.12) Found: 412.1.。
実施例７０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H18FN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 387.12) Found: 388.1.。
実施例７１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H18ClN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 403.09) Found: 404.1.。
実施例７２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 9H), 7.21 - 7.13 (m, 9H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.68 - 4.60 (m, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 3H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 3H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 4H).
LC-MS MS(EI) for C18H19N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 369.13) Found:370.1.。
実施例７３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30-8.26 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 5.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, s), 4.41 (1H, s), 3.75-3.73 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 11.6, 4.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17F2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 393.11) Found: 394.3.。
実施例７４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26-8.22 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.35 (1H, q, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.19-7.14 (1H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.65-4.61 (1H, m), 4.41 (1H, s), 3.71-3.69 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.8, 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17F2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 393.11) Found:394.3.。
実施例７５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30-8.24 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.24-7.21 (3H, m), 7.11-7.10 (2H, m), 7.04-6.98 (1H, m), 5.41-5.39 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.59 (1H, s), 4.37 (1H, s), 3.22 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.32-2.28 (1H, m), 1.58-1.56 (1H, m), 1.37-1.35 (1H, m).
※３．４０ｐｐｍにおいて、プロトンがＨ２Ｏのピークとオーバーラップしていると見られる。
LC-MS MS(EI) for C18H19N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 369.13) Found:370.2.。
実施例７６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.26-8.22 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 7.06-7.02 (1H, m), 5.38 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.26 (1H, s), 4.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.62-4.58 (1H, m), 4.37 (1H, brs), 3.70-3.68 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17F2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 393.11) Found:394.3.。
実施例７７：(２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（３−クロロフェネチル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.45 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.38 (1H, s), 7.33-7.29 (1H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.64 (1H, brs), 4.24 (1H, brs), 3.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30-3.27 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClN4O2S [M+H]+, (Calcd.: 376.08) Found:377.3.。
実施例７８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.19 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClFN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 409.08) Found:410.1.。
実施例７９：メチル５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンゾアートの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.85 - 8.77 (m, 1H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H18FN5O4S [M+H]+, (Calcd.: 419.11) Found:420.1.。
実施例８０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.64 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.31 (m, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 5H), 3.14 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 5H), 2.79 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C20H25N7O2S [M+H]+, (Calcd.: 427.18) Found:428.2.。
実施例８１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.31-8.30 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.03 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.66-4.62 (1H, m), 4.41 (1H, brs), 3.70-3.68 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.8, 4.8 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17F2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 393.11) Found:394.3.。
実施例８２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.24-8.22 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.36-7.29 (3H, m), 7.09 (1H, brs), 5.42 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.72-3.70 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.84-2.81 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C17H17F2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 393.11) Found:394.3.。
実施例８３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.26-8.22 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.36-7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.06-7.00 (3H, m), 5.42 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.76 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.74-3.73 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.84-2.81 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17F2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 393.11) Found:394.3.。
実施例８４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.36-7.24 (3H, m), 7.07 (1H, brs), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.61 (1H, brs), 4.42-4.41 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 3.14-3.13 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz), 2.14 (1H, brs), 1.56-1.51 (1H, m), 1.33-1.29 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H17F2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 405.11) Found:406.3.。
実施例８５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.77 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.39-7.34 (2H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 5.30 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.66-4.64 (1H, m), 4.42 (1H, brs), 3.27 (1H, dd, J = 10.8, 4.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H15ClFN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 395.06) Found:396.2.。
実施例８６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.82 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.28-7.26 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65-4.63 (1H, m), 4.42 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H15ClFN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 395.06) Found:396.2.。
実施例８７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−シクロプロピルベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.71-8.66 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.17-7.10 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.41 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.64-4.63 (3H, m), 4.41 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 2.84-2.81 (1H, m), 1.86-1.85 (1H, m), 0.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 0.62-0.61 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H21N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 383.14) Found:384.3.。
実施例８８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.80 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.69-7.70 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.52-7.37 (6H, m), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.79-4.77 (3H, m), 4.64 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C22H21N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 419.50) Found:420.3.。
実施例８９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フェノキシベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.37-7.29 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.13-7.09 (2H, m), 7.00-6.96 (3H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.67-4.65 (3H, m), 4.42-4.40 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C22H21N5O3S [M+H]+, (Calcd.: 435.50) Found:436.3.。
実施例９０：メチル３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアートの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.90-8.84 (1H, m), 7.98 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.74 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.83 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H19N5O4S [M+H]+, (Calcd.: 401.12) Found:402.3.。
実施例９１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−モルホリノベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.66 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.42-4.40 (3H, m), 3.72 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 3.06 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.2, 3.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C20H24N6O3S [M+H]+, (Calcd.: 428.51) Found:429.3.。
実施例９２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）チオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.61 (3H, s), 4.41 (1H, s), 3.28-3.27 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 10.8, 2.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H15ClN4O2S2 [M+H]+, (Calcd.: 394.03) Found:395.2.。
実施例９３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.85 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.02 (1H, s), 5.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 4.49-4.41 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 2.37 (3H, s).
LC-MS MS(EI) for C20H19FN6O3S [M+H]+, (Calcd.: 442.12) Found: 443.2.。
実施例９４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.85 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.66-4.63 (1H, m), 4.42-4.41 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz).
※２．５ｐｐｍにおいて、ＣＨ３由来のプロトンがＤＭＳＯのピークとオーバーラップしていた。
LC-MS MS(EI) for C20H19FN6O2S2 [M+H]+, (Calcd.: 458.10) Found: 459.2.。
実施例９５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.92-8.85 (1H, m), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.80-4.76 (3H, m), 4.63 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 3.28 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 2.84-2.81 (1H, m), 2.58 (3H, s).
LC-MS MS(EI) for C19H18FN7O3S [M+H]+, (Calcd.: 443.12) Found: 444.2.。
実施例９６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.91 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.08 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.79-4.77 (3H, m), 4.65-4.62 (1H, m), 4.41 (4H, s), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H19N9O2S [M+H]+, (Calcd.: 425.14) Found: 426.2.。
実施例９７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.88-8.84 (1H, m), 8.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.31 (1H, s), 4.80-4.75 (3H, m), 4.63 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 3.28-3.24 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 2.79 (3H, s).
LC-MS MS(EI) for C19H18FN7O2S2 [M+H]+, (Calcd.: 459.09) Found: 460.2.。
実施例９８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.04-6.97 (3H, m), 5.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.64-4.62 (1H, m), 4.41 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.17-3.16 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 10.4, 3.2 Hz), 2.14 (1H, brs), 1.59-1.54 (1H, m), 1.35-1.30 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H18FN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 387.12) Found: 388.2.。
実施例９９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.61 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.32-7.30 (2H, m), 7.29-7.22 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 3.09 (1H, brs), 2.82 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 2.13 (1H, brs), 1.58-1.56 (1H, m), 1.36-1.32 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H18ClN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 403.09) Found: 404.2.。
実施例１００：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成。
（工程１）２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジンの調製
ＥｔＯＨ（２２４ｍＬ）中に２，３−ジクロロピラジン（１０．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、室温にて、ヒドラジン水和物（６．７２ｇ、１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間還流した。沈澱した固形物を濾過によって回収し、ＥｔＯＨで洗浄した後、真空下にて乾燥させた。このようにして、橙色固体の２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（７．８０ｇ、８０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.30 (1H, brs), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.34 (2H, brs).。
（工程２）Ｎ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジドの調製
ＴＨＦ（１０４ｍＬ）中に２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（４．５０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ＴＦＡＡ（５．７２ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。このようにして、黄色固体のＮ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（２．７６ｇ、３７％）を得た。この物質は、さらなる精製を行うことなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.6 (1H, s), 9.47 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).。
（工程３）Ｎ’−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジドの調製
ＣＨＣｌ３（３８ｍＬ）中にＮ’−（３−クロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（２．７６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ＮＣＳ（２．３０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、水で稀釈した後、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。このようにして、黄色固体のＮ’−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（１．５０ｇ、４８％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.7 (1H, s), 9.67 (1H, s), 8.35 (1H, s).。
（工程４）３，５−ジクロロ−２−ヒドラジニルピラジンの調製
ＥｔＯＨ（２７ｍＬ）中にＮ’−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（１．５０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、室温にて、濃塩酸（３．３１ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃にて４時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で中和させた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。このようにして、黄色固体の３，５−ジクロロ−２−ヒドラジニルピラジン（９００ｍｇ、９２％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.54 (1H, brs), 8.20 (1H, s), 4.40 (2H, brs).。
（工程４）６，８−ジクロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの調製
ＤＣＭ（４５ｍＬ）中で、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（８５０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−２−ヒドラジニルピラジン（８８９ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて１時間攪拌し、０℃まで冷却した。０℃にてＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２．１８ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を室温にて３時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。このようにして、黄色固体の６，８−ジクロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４９３ｍｇ、３１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.95 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.30 (1H, s), 4.60 (1H, s), 3.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 1.59 (3H, s), 1.42 (3H, s).。
（工程５）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの調製
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）で、６，８−ジクロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）メタンアミン（２４．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３０．０μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温にて１８時間攪拌した。真空下にて濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで稀釈し、水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。このようにして、黄色油状の６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（５０．０ｍｇ、７７％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.40 (1H, brs), 7.30-7.29 (4H, m), 6.85 (1H, brs), 5.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.25 (1H, brs), 4.90-4.80 (2H, m), 4.51 (1H, s), 3.00-2.97 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.40 (3H, s).。
（工程６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの調製
８０％ＴＦＡ（０．１１１ｍＬ、０．１１１ｍｍｏｌ）中に６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（５０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて３０分間攪拌した。真空下にて濃縮した後、残留物をＤＣＭで稀釈し、ｐＨ７になるまで溶液にＴＥＡを加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。このようにして、白色固体の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール（３０．０ｍｇ、６５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.34-9.28 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.38-7.32 (3H, m), 5.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.55 (1H, brs), 4.40 (1H, brs), 3.27 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.82-2.80 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C16H15Cl2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 411.03) Found: 412.1。
実施例１０１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ9.29 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.71-4.69 (2H, m), 4.58-4.55 (1H. m), 4.43-4.40 (1H. m), 3.27 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H14Cl3N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 444.99) Found: 448.1。
実施例１０２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.30 (1H, t, J = 3.4 Hz), 7.95 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.43 (2H, s), 5.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.56-4.54 (1H, m), 4.41-4.39 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H14Cl3N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 444.99) Found: 448.0。
実施例１０３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.29 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 7.46-7.45 (1H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 7.27 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.68-4.67 (2H, m), 4.56 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.27 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 10.2, 3.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H14Cl2FN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 429.02) Found: 430.1。
実施例１０４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.81 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.31-7.28 (2H, m), 7.11 (2H, t, J = 9.0 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.58-4.54 (1H, m), 4.42-4.37 (1H, m), 3.68-3.62 (2H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.5, 4.1 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClFN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 409.08) Found: 410.2。
実施例１０５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.83-8.80 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.35-7.30 (1H, m), 7.14-7.09 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.6 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.55 (1H, brs), 4.40 (1H, brs), 3.70-3.68 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 10.4, 4.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClFN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 409.08) Found: 410.2。
実施例１０６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.88 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.45-7.35 (2H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 5.48 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.62-4.61 (1H, m), 4.47-4.46 (1H, m), 3.75-3.73 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 4.8 Hz), ), 2.87 (1H, d, J = 8.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16ClF2N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 427.07) Found: 428.1。
実施例１０７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.82-8.76 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.54-4.50 (1H, m), 4.37-4.36 (1H, m), 3.66-3.65 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16Cl2FN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 443.04) Found: 444.1。
実施例１０８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.13 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.31-7.18 (4H, m), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.58-4.53 (1H, m), 4.42-4.38 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 12.8, 6.0 Hz), 3.12-3.06 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 11.2, 3.2 Hz), 2.23-2.17 (1H, m), 1.49-1.46 (1H, m), 1.34-1.32 (1H, m).
※プロトンは観測されなかった。
LC-MS MS(EI) for C18H18ClN5O2S [M+H]+, (Calcd.: 403.09) Found: 404.1。
実施例１０９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成。
（工程１）（Ｓ）−２−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナートの調製
ピリジン（１０８ｍＬ）中に（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（１９．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ピリジン（５０ｍＬ）中にｐ−ＴｓＣｌ（２１．３８ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、０℃にて滴下した。反応混合物を室温にて１８時間攪拌した後、氷水中に注ぎ込んだ。混合物を、ＤＣＭで２回抽出した。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝（７：１）〜（３：１））。このようにして、黄色油状の（Ｓ）−２−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（２８．６ｇ、８９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 3.32 (brs, 1H), 3.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).。
（工程２）（Ｓ）−２−アジド−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
ＤＭＦ（２１９ｍＬ）中に（Ｓ）−２−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホナート（２８．６ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、室温にて、アジ化ナトリウム（２４．９ｇ、３８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃にて３時間攪拌し、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃと水との間に分離させた。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝（５：１）〜（２：１））。このようにして、無色油状の（Ｓ）−２−アジド−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（１７．８ｇ、９５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.93 (td, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).。
（工程３）（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
ＭｅＯＨ（３６３ｍＬ）中に（Ｓ）−２−アジド−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（１７．８ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、室温にて、トリフェニルホスフィン（２８．５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間還流した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＥｔＯＡｃのみ〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。次に、得られた固体を石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ中で再結晶させ、濾過によって回収した。濾別された固体を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、白色固体の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（８．６３ｇ、５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.94 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.87 (brs, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).。
（工程４）（Ｓ）−２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
１,４-ジオキサン（１３１ｍＬ）中に（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（８．６３ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、室温にて、２，３−ジクロロピラジン（１７．６ｇ、１１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２７．４ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃にて２４時間攪拌した後、真空下にて濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させた後、水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。このようにして、無色油状の（Ｓ）−２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（１１．０ｇ、８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (td, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H) 3.73 (ddd, J = 14.4, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).。
（工程５）２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノンの調製
ＤＭＳＯ（３９ｍＬ）中に（Ｓ）−２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（１１．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３８．９ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、トリエチルアミン・三酸化硫黄錯体（９．０１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃと水との間に分離させた。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝（５：１）〜（３：１））。このようにして、白色固体の２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノン（７．０３ｇ、６４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.97 (brs, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 19.2, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 19.4, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).。
（工程６）８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
トルエン（１４２ｍＬ）中に２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノン（７．０３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ピリジン（２０．７ｍＬ、２５６ｍｍｏｌ）を加え、その後さらにＴＦＡ（１１．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３０分間攪拌した後、混合物を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（２１．１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、室温にて３時間攪拌した。真空下にて濃縮した後、残留物をＤＣＭに溶解させた。そして、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝（３：１）〜（１：１））。その後、得られた固体を、石油エーテルおよびＥｔＯＡｃ中で再結晶させ、濾過によって回収した。濾別された固体を石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。このようにして、白色固体の８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．２５ｇ、７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).。
（工程７）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの調製
ｉ−ＢｕＯＨ（８．０ｍＬ）中で、８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）メタンアミン（０．２３６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７００ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、１７０℃にて４時間、マイクロ波を照射した（同量の反応を４回繰返した）。集めた反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈した後、水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。このようにして、黄色油状のＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２．４０ｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 4H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.05 - 3.04 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).。
（工程８）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの調製
８０％ＴＦＡ水溶液（４６ｍＬ）中にＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２．４０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて１時間攪拌した。反応混合物を、真空下にて濃縮した。残留物をＤＣＭで稀釈した後、ｐＨ７になるまで溶液にＴＥＡを加えた。混合物を室温にて１０分間攪拌した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。このようにして、白色固体の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール（１．９５ｇ、９０％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 376.86) Found: 377.2.。
実施例１１０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C10H12N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 252.07) Found: 253.1.。
実施例１１１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C11H14N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 266.08) Found: 267.1.。
実施例１１２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（シクロプロピルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 37.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).
LC-MS MS(EI) for C14H18N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 306.12) Found: 307.1.。
実施例１１３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 32.7 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H).
LC-MS MS(EI) for C14H18N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 306.12) Found: 307.1.。
実施例１１４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 2H).
LC-MS MS(EI) for C13H16N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 292.10) Found: 293.1.。
実施例１１５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（イソペンチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
LC-MS MS(EI) for C15H22N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 322.15) Found: 323.1.。
実施例１１６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C14H18N4O3S [M+H]+,(Calcd.: 322.11) Found: 323.1.。
実施例１１７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 20.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J = 4.0 Hz, 4H).
LC-MS MS(EI) for C15H20N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 320.13) Found: 321.1.。
実施例１１８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.69 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 6H), 5.43 - 5.30 (m, 6H), 5.25 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 2.76 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.29 - 1.14 (m, 5H).
LC-MS MS(EI) for C22H26N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 410.18) Found: 411.2.。
実施例１１９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 3H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 42.1 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C21H24FN5O2S [M+H]+,(Calcd.: 429.16) Found: 430.2.。
実施例１２０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.04 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.50 (s, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 8H), 7.31 - 7.24 (m, 12H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 5.30 (d, J = 38.9 Hz, 6H), 4.65 (t, J = 8.1 Hz, 12H), 4.26 (s, 8H), 3.24 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 4H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 4H).
LC-MS MS(EI) for C17H18N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 342.12) Found: 343.1.。
実施例１２１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メチルベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.14 (p, J = 7.5 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
LC-MS MS(EI) for C18H20N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 356.13) Found: 357.1.。
実施例１２２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (td, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 2H), 7.02 (td, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 3H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17FN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 360.11) Found: 361.1.。
実施例１２３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H17F3N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 410.10) Found: 411.1.。
実施例１２４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ヨードベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 3H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17IN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 468.01) Found: 469.0.。
実施例１２５： ４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.15 (dt, J = 8.7, 4.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 3H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 4H).
LC-MS MS(EI) for C19H20FN5O3S [M+H]+,(Calcd.: 417.13) Found: 418.1.。
実施例１２６：２−クロロ−４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 3H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 3.24 (d, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
LC-MS MS(EI) for C19H20ClN5O3S [M+H]+,(Calcd.: 433.10) Found: 434.1.。
実施例１２７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.69 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H19FN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 374.12) Found: 375.1.。
実施例１２８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（フェネチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H20N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 356.13) Found: 357.1.。
実施例１２９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (m, 3H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C19H20N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 368.13) Found: 369.1.。
実施例１３０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チオフェン−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.75 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.64 (3H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 4.6, 3.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.92 (1H, t, J = 6.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C15H16N4O2S2 [M+H]+,(Calcd.: 348.07) Found: 349.1.。
実施例１３１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（フラン−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 4.23-4.27 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.55 (2H, s), 7.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 6.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C15H16N4O3S [M+H]+,(Calcd.: 332.09) Found: 333.2.。
実施例１３２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 4.65 (3H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.53 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.15 (1H, t, J = 6.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17BrN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 420.03) Found: 423.2.。
実施例１３３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロペンチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.53-1.64 (4H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.22-4.26 (2H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 4.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C15H20N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 320.13) Found: 321.2.。
実施例１３４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.25 (2H, s), 4.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.21-7.28 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.64-7.71 (2H, m), 8.00 (1H, dt, J = 6.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H17N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 343.11) Found: 344.3.。
実施例１３５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.75 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 4.63-4.68 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 8.16 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H17N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 343.11) Found: 344.2.。
実施例１３６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 4.64-4.68 (3H, m), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.19 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.44-8.46 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C16H17N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 343.11) Found: 344.3.。
実施例１３７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.72-2.75 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.22-4.25 (2H, m), 4.60-4.63 (3H, m), 5.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.99 (1H, t, J = 10.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H20N4O3S [M+H]+,(Calcd.: 372.13) Found: 373.2.。
実施例１３８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロヘキシルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.14-1.20 (1H, m), 1.25-1.39 (4H, m), 1.57-1.61 (1H, m), 1.70-1.73 (2H, m), 1.86-1.90 (2H ,m), 2.74 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 3.81-4.00 (1H, m), 4.23-4.24 (2H, m), 4.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 4.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H22N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 334.15) Found: 335.2.。
実施例１３９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.89-0.92 (2H, m), 1.12-1.65 (3H, m), 1.59-1.70 (6H, m), 2.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.26-3.28 (2H, m), 4.23-4.24 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.31 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H24N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 348.16) Found: 349.3。
実施例１４０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 10.6, 2.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, t, J = 6.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H17F3N4O3S [M+H]+,(Calcd.: 426.10) Found: 427.2.。
実施例１４１：３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリルの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 4.23-4.27 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.66-7.69 (3H, m), 7.77 (1H, s), 8.19 (1H, t, J = 6.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H17N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 367.11) Found: 368.2.。
実施例１４２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリミジン−５−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.75 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 4.24-4.28 (2H, m), 4.63-4.67 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.22 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.79 (2H, s), 9.04 (1H, s).
LC-MS MS(EI) for C15H16N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 344.11) Found: 345.2.。
実施例１４３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピラジン−２−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.12 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, s).
LC-MS MS(EI) for C15H16N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 344.11) Found: 345.2.。
実施例１４４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリミジン−２−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.23-4.30 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.84 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.77 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.76 (2H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C15H16N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 344.11) Found:345.3.。
実施例１４５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 11.4, 1.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 11.8, 4.6 Hz), 4.25-4.29 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.56 (1H ,s), 7.69 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.15 (1H, t, J = 4.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.09 (1H, s).
LC-MS MS(EI) for C15H16N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 344.11) Found: 345.2.。
実施例１４６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 14.8, 6.0 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.69 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.29-7.34 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H19ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 390.09) Found: 391.3.。
実施例１４７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チアゾール−４−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.02 (1H, s).
LC-MS MS(EI) for C14H15N5O2S2 [M+H]+,(Calcd.: 349.07) Found: 350.2.。
実施例１４８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 10.6, 2.2 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 10.2, 3.8 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.92 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C14H15N5O2S2 [M+H]+,(Calcd.: 349.07) Found: 350.2.。
実施例１４９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.75 (1H, d, J = 9.2, 3.2 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.65-3.71 (2H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.24-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.38-7.39 (1H, m), 7.47-7.49 (3H,m), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H19BrN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 434.04) Found: 435.1.。
実施例１５０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−モルホリノエチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.42 (4H, brs), 2.50-2.56 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 5.0 Hz), 3.54-3.58 (6H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.18-7.30 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C16H23N5O3S [M+H]+,(Calcd.: 365.15) Found: 366.2.。
実施例１５１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.36 (4H, s), 2.75 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.13-7.27 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.37 (1H, s).
LC-MS MS(EI) for C19H19ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 402.09) Found: 403.3.。
実施例１５２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.74 (6H, s), 2.72 (1H, d, J = 12.0Hz), 3.20 (1H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz), 4.19-4.22 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H21ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 404.11) Found: 405.1.。
実施例１５３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール塩酸塩の合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.78 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.26-4.28 (4H, m), 4.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.52 (2H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.74 (2H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H,brs).
LC-MS MS(EI) for C18H19ClN6O2S [M+H]+,(Calcd.: 382.12) Found: 383.2.。
実施例１５４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.18-1.40 (2H, m), 1.48-1.49 (4H, m), 2.38 (4H, s), 2.50-2.52 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 10.6, 2.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H25N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 363.17) Found: 364.2.。
実施例１５５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）オキシ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.77 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.37 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.55 (2H, s), 7.43-7.46 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16ClN3O3S [M+H]+,(Calcd.: 377.06) Found: 378.2.。
実施例１５６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンｅ−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.18 (6H, s), 2.76 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.38 (3H, s), 4.26-4.29 (4H, m), 4.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
※２．５ｐｐｍにおいて、２個のプロトンがオーバーラップしていた。
LC-MS MS(EI) for C15H23N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 337.16) Found: 338.2.。
実施例１５７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チアゾール−５−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 11.4, 3.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.84 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.89 (1H, s).
LC-MS MS(EI) for C14H15N5O2S2 [M+H]+,(Calcd.: 349.07) Found: 350.1.。
実施例１５８：３−クロロ−Ｎ−（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ベンズアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.77 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.29-3.32 (1H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.80 (1H, d, J = 8.80 Hz), 5.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, s), 7.98 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 8.42 (1H, brs), 11.04 (1H, brs).
LC-MS MS(EI) for C17H15ClN4O3S [M+H]+,(Calcd.: 390.06) Found: 391.2.。
実施例１５９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.79 (1H, d, J = 11.2, Hz), 3.30-3.32 (1H, m), 4.26-4.32 (2H,m), 4.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.41 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H14ClN3O2S [M+H]+,(Calcd.: 371.05) Found: 372.2.。
実施例１６０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.54 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 11.8, 2.6 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.37 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (2H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.93 (1H, t, J = 8.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H19ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 390.09) Found: 432.1.。
実施例１６１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.54 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 4.22-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.37 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.94 (1H, t, J = 8.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H19ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 390.09) Found: 391.1.。
実施例１６２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.23 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.46-1.50 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 13.4, 2.6 Hz), 3.12-3.13 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.4, 3.4 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.12-7.18 (3H, m), 7.25-7.30 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H20N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 368.13) Found: 369.3.。
実施例１６３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J =11.2, 4.4 Hz), 4.27 (2H, brs), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.24-7.26 (4H, m), 7.44 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClN4O2S [M+H]+, (Calcd.: 376.08) Found: 377.2.。
実施例１６４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.64 (3H, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.32-7.36 (4H, m), 7.51 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 6.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 376.08) Found: 377.2.。
実施例１６５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−ヨードベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.75 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.24-4.25 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.10 (1H, t, J = 6.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H17IN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 468.01) Found: 469.1.。
実施例１６６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.7 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.35 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.27-7.31 (3H, m), 7.48 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.85 (1H, t, J = 6.6 Hz), 10.97 (1H, s).
LC-MS MS(EI) for C19H19N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 381.13) Found: 382.2.。
実施例１６７：３−クロロ−Ｎ−（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.75 (1H, dd, J = 10.2 2.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.25 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.28-5.37 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, s), 11.8 (1H, brs).
LC-MS MS(EI) for C16H15ClN4O4S2 [M+H]+,(Calcd.: 426.02) Found: 427.2.。
実施例１６８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−ヨードベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.26 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.27 (2H, brs), 4.56 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.25 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.06-8.10 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C17H17IN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 468.01) Found: 469.2.。
実施例１６９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.72 (1H, dd, J = 11.8, 4.2 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 3.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.21-4.22 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.06-7.13 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.27-7.31 (2H , m), 7.43 (1H, s), 7.47-7.48 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H19FN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 374.12) Found: 375.3.。
実施例１７０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 11.2, 1.6 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 3.66 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.23-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.10 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H19FN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 374.12) Found: 375.3.。
実施例１７１：メチル５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンゾアートの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 6.8, 5.6 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.83 (3H, s), 4.24-4.25 (2H, m), 4.63-4.67 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.62-7.66 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 8.20 (1H, t, J = 7.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H19FN4O4S [M+H]+,(Calcd.: 418.11) Found: 419.2.。
実施例１７２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 2.94 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.49-7.50 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
※プロトンは観測されなかった。
LC-MS MS(EI) for C18H18ClFN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 408.08) Found: 409.3.。
実施例１７３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.85 (6H, s), 3.23 (1H, dd, J = 10.4, 3.2 Hz), 4.26 (2H, brs), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 6.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H23N5O2S [M+H]+,(Calcd.: 385.16) Found: 386.2。
実施例１７４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.20 (3H, s), 2.41-2.43 (4H, m), 2.76 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.07-3.10 (4H, m), 3.23 (1H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz), 4.25-4.27 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.76 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.91 (1H, t, J = 7.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C22H28N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 440.20) Found: 441.3.。
実施例１７５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.26 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.27 (2H, brs), 4.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.24-7.30 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.17 (1H, t, J = 6.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16Cl2N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 410.04) Found: 411.3.。
実施例１７６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.25 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.67 (3H, brs), 5.24 (1H, s), 5.34 (1H, s), 7.25-7.27 (2H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.12 (1H, brs).
LC-MS MS(EI) for C17H16Cl2N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 410.04) Found: 411.2.。
実施例１７７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.77 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.25 (1H, d, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.16 (1H, t, J = 6.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16Cl2N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 410.04) Found: 411.3.。
実施例１７８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 4.26 (2H, brs), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.01 (1H, s), 7.30-7.33 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.06 (1H, t, J = 6.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C15H16N4O2S2 [M+H]+,(Calcd.: 348.07) Found: 349.2.。
実施例１７９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.27-1.32 (1H, m), 1.51-1.56 (1H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 1.76 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.12-3.16 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 4.25 (2H, brs), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.24 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.96-7.03 (3H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 4.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H19FN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 386.12) Found: 387.3.。
実施例１８０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.25-1.33 (1H, m), 1.52-1.57 (1H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.11-3.16 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.0, 3.6 Hz), 4.25 (2H, brs), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.25 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 4.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H19ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 402.09) Found: 403.3.。
実施例１８１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.74-2.80 (5H, m), 2.98-3.00 (4H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.26 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.24 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.92 (1H, t, J = 5.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C21H26N6O2S [M+H]+,(Calcd.: 426.18) Found: 427.3.。
実施例１８２：メチル２−クロロ−５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアートの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 4.63-4.67 (3H, m), 5.24 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.54 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.79 (1H, s), 8.20 (1H, t, J = 6.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H19ClN4O4S [M+H]+,(Calcd.: 434.08) Found: 435.2.。
実施例１８３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.62-4.65 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 7.52-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.15 (1H, t, J = 6.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16ClFN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 394.07) Found: 395.2.。
実施例１８４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.24-4.28 (2H, m), 4.64 (3H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.38 (2H, s), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.19 (1H, t, J = 6.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16Cl2N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 410.04) Found: 411.3.。
実施例１８５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.8 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.64 (3H, d, J = 5.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.18 (1H, t, J = 7.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16Cl2N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 410.04) Found: 411.2.。
実施例１８６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.73 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 12.0, 4.8 Hz), 4.23-4.26 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.88 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.47-7.49 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16Cl2N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 410.04) Found: 411.3.。
実施例１８７：５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロ安息香酸２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.76 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.42 (2H, brs), 4.26 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.34 (1H, s), 7.24-7.27 (2H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.39 (1H, brs), 13.2 (1H, s).
LC-MS MS(EI) for C20H18F4N4O5S [M+H]+,(Calcd.: 404.42) Found: 405.3.。
実施例１８８：５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.75 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.81 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 10.2, 4.2 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.63-4.66 (3H, m), 5.23 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.13 (1H, t, J = 6.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C20H22FN5O3S [M+H]+,(Calcd.: 431.14) Found: 432.2.。
実施例１８９：２−クロロ−５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）安息香酸２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.77 (1H, d, J = 10.8, Hz), 3.26 (H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 4.24-4.27 (3H, m), 4.67-4.71 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.80 (2H, s), 9.01 (1H, brs), 13.46 (1H, brs).
※プロトンは観測されなかった。
LC-MS MS(EI) for C20H18ClF3N4O5S [M+H]+,(Calcd.: 420.07) Found: 421.3.。
実施例１９０：２−クロロ−５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.70 (3H, s), 2.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.93 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.21 (2H, brs), 4.59-4.62 (3H, m), 5.19 (1H, brs), 5.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21-7.23 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.08-8.12 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C20H22ClN5O3S [M+H]+,(Calcd.: 447.11) Found: 448.2.。
実施例１９１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.73 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 4.20-4.23 (3H, m), 4.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (3H, s), 7.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.48-7.76 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.02 (1H, s).
※プロトンは観測されなかった。
LC-MS MS(EI) for C20H19F3N8O3S [M+H]+,(Calcd.: 410.45) Found: 411.2.。
実施例１９２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.25 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.26 (2H, s), 3.71 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.76 (1H, d, J = 11.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H18F2N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 392.11) Found:393.3.。
実施例１９３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.62 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.54 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.38-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.25 (2H, s), 3.30 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.6, 3.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75 (1H, d, J = 10.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H18F2N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 392.11) Found:393.3.。
実施例１９４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.20-7.16 (2H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26-4.25 (2H, m), 3.71 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H18F2N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 392.11) Found:393.3.。
実施例１９５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.32-7.28 (2H, m), 7.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.23 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.26 (2H , s), 3.66 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.4, 3.8 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (1H, d, J = 12.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H18F2N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 392.11) Found:393.3.。
実施例１９６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.52 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.05-6.99 (3H, m), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, s), 3.70 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 4.6, 11.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H18F2N4O2S [M+H]+,(Calcd.: 392.11) Found:393.3.。
実施例１９７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50-7.47 (2H, m), 7.35-7.28 (3H, m), 7.08 (1H, brs), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26-4.25 (2H, m), 3.68 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H18F2N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 392.11) Found:393.3.。
実施例１９８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50-7.45 (3H, m), 7.33-7.31 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.61-4.25 (2H, m), 3.69 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H18ClFN4O2S [M+H]+, (Calcd.: 408.08) Found:409.3.。
実施例１９９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）チオ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.36-7.30 (2H, m), 5.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.27-4.24 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 2.77 (1H, d, J = 11.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16ClN3O2S2 [M+H]+,(Calcd.: 393.04) Found:394.3.。
実施例２００：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.86 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.29-7.25 (3H, m), 7.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 5.32 (1H, s), 5.23 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.26 (2H, s), 3.24 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.16-3.11 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.10-2.06 (1H, m), 1.51-1.46 (1H, m), 1.26-1.21 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H20N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 368.13) Found:369.3.。
実施例２０１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.19 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.28-7.25 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.67-4.65 (3H, m), 4.26 (2H, s), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 11.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16ClFN4O2S [M+H]+, (Calcd.: 394.07) Found:395.3.。
実施例２０２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−シクロプロピルベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.97 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.16-7.09 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6Hz), 5.23 (1H, s), 4.65-4.60 (3H, m), 4.26 (2H, s), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.4 Hz), 1.88-1.82 (1H, m), 0.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 0.61 (2H, d, J = 4.4 Hz).
LC-MS MS(EI) for C20H22N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 382.15) Found:383.3.。
実施例２０３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.10 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.66-7.60 (4H, m), 7.51-7.44 (4H, m), 7.40-7.33 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 4.8 Hz ), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.27-4.23 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 2.75 (1H, d, J = 11.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C23H22N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 418.15) Found:419.3.。
実施例２０４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フェノキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.06 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.50 (1H, s), 7.37-7.25 (4H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 7.00-6.95 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.22 (1H, s), 4.64 (3H, d, J = 5.6 Hz), 4.26 (2H, s), 3.24 (1H, dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 2.76 (1H, d, J = 9.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C23H22N4O3S [M+H]+, (Calcd.: 434.14) Found:435.3.。
実施例２０５：メチル３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアートの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.20 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.97 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.65-7.62 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.23 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 10.4, 4.0 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H20N4O4S [M+H]+, (Calcd.: 400.12) Found:401.3.。
実施例２０６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（３−クロロフェネチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.37 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.32-7.28 (1H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.29-4.27 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 10.4, 3.2 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.78 (1H, d, J = 10.0 Hz).
LC-MS MS(EI) for C18H18ClN3O2S [M+H]+, (Calcd.: 375.08) Found:376.3.。
実施例２０７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.73-7.70 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.23-7.21 (3H, m), 7.13 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.05-7.01 (1H, m), 5.32 (2H, brs), 4.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.24-4.16 (2H, m), 3.24-3.20 (2H, m), 2.75 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.42-2.41 (1H, m), 1.65 (1H, s), 1.48-1.46 (1H, m).
※プロトンは観測されなかった。
LC-MS MS(EI) for C18H19N5O2S [M+H]+, (Calcd.: 368.13) Found:369.3.。
実施例２０８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.11 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.33-7.28 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26 (2H, brs), 3.25 (1H, dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 11.2 Hz).
LC-MS MS(EI) for C17H16ClFN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 394.85) Found:395.3.。
実施例２０９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.89 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.35-7.27 (3H, m), 7.07-7.03 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.27-4.25 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 3.10-3.07 (1H, m), 2.77 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.52-1.50 (1H, m), 1.30-1.27 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H18F2N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 404.11) Found:405.3.。
実施例２１０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−モルホリノベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.92 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.64-4.60 (3H, m), 4.27-4.24 (2H, m), 3.71 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 12.8, 2.8 Hz), 3.05 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.75 (1H, d, J = 11.6 Hz).
LC-MS MS(EI) for C21H25N5O3S [M+H]+, (Calcd.: 427.17) Found:428.3.。
実施例２１１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.20 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.31-7.27 (3H, m), 7.02 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.27-4.26 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 2.76 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.37 (3H, s).
LC-MS MS(EI) for C21H20FN5O3S [M+H]+, (Calcd.: 441.13) Found: 442.2.。
実施例２１２：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.20 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.68-7.66 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.33-7.26 (3H, m), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.71 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.28-4.25 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 2.76 (1H, d, J = 12.4 Hz).
※２．５ｐｐｍにおいて、ＣＨ３由来のプロトンがＤＭＳＯのピークとオーバーラップしていた。
LC-MS MS(EI) for C21H20FN5O2S2 [M+H]+, (Calcd.: 457.10) Found: 458.2.。
実施例２１３：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.26-8.22 (1H, m), 7.92 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.39-7.35 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.25 (1H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26-4.24 (2H, m), 3.26-3.24 (1H, m), 2.78-2.75 (1H, m), 2.58 (3H, s).
LC-MS MS(EI) for C20H19FN6O3S [M+H]+, (Calcd.: 442.12) Found: 443.3.。
実施例２１４：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.23 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.53-7.46 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.40 (3H, s), 4.26-4.25 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 10.8 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H20N8O2S [M+H]+, (Calcd.: 424.14) Found: 425.2.。
実施例２１５：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.33-7.28 (2H, m), 7.03-6.96 (3H, m), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.25 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.27-4.23 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz), 3.16-3.12 (1H, m), 2.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.11-2.07 (1H, m), 1.56-.1.51 (1H, m), 1.35-1.27 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H19FN4O2S [M+H]+, (Calcd.: 386.12) Found: 387.2.。
実施例２１６：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.32-7.28 (2H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.26 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.30-4.20 (2H, m), 3.25-3.23 (1H, m), 3.14 (1H, brs), 2.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.08 (1H, brs), 1.56-1.53 (1H, m), 1.33-1.29 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H19ClN4O2S [M+H]+, (Calcd.: 402.09) Found: 403.2.。
実施例２１７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成。
（工程１）（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に（Ｓ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（２．０ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ＴＢＳＣｌ（１．５１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．９ｍＬ、１３．６２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温にて１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで稀釈した後、水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）。このようにして、無色油状の（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（２．８ｇ、９３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.91-4.89(m, 1H), 4.83(dd, 1H, J=6.0, 2.0Hz), 3.86-3.83(m, 1H), 3.67(dd, 1H, J=10.4, 6.4Hz), 3.57(dd, 1H, J=10.0, 4.8Hz), 3.39(dd, 1H, J=3.6, 2.0Hz), 3.19(dd, 1H, J=12.4, 5.2Hz), 2.85(dd, 1H, J=12.0, 2.0Hz), 2.46(d, 1H, J=4.8Hz), 1.52(s, 3H), 1.33(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H).。
（工程２）ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−クロロ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロールチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エトキシ）ジメチルシランの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（２．７ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ＭｓＣｌ（１．１１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６９ｍｌ、１２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、ＤＣＭで稀釈した後、水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）。このようにして、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−クロロ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロールチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エトキシ）ジメチルシラン（２．２ｇ、８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.00-4.97(m, 1H), 4.4.92-4.91(m, 1H), 4.21-4.19(m, 1H), 3.91(dd, 1H, J=10.4, 4.8Hz), 3.84-3.74(m, 2H), 3.33(dd, 1H, J=12.4, 5.2Hz), 2.90(d, 1H, J=12.4Hz), 1.53(s, 3H), 1.33(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H).。
（工程３）（Ｓ）−２−クロロ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に（ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−２−クロロ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロールチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エトキシ）ジメチルシラン（２．４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ＡｃＯＨ（０．８２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＴＢＡＦ（８．８４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３時間攪拌した後、水中に注ぎ込んだ。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝（９：１）〜（３：１））。このようにして、無色油状の（Ｓ）−２−クロロ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（１．１８ｇ、７３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.99(dt, 1H, J=2.0, 5.6Hz), 4.86(dd, 1H, J=5.6, 2.4Hz), 4.25(q, 1H, J=5.2Hz), 3.95-3.81(m, 2H), 3.72(dd, 1H, J=1.4, 4.4Hz), 3.29(dd, 1H, J=5.6, 12.8Hz), 2.95(dd, 1H, J=2.0, 12.8Hz), 2.19(t, 1H, J=7.2), 1.52(s, 3H), 1.33(s, 3H).。
（工程４）６，８−ジクロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中にジメチルスルホキシド（０．３９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液（ドライアイス−アセトン浴で冷却している）に、ＣＯＣｌ２（２．１３ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。この溶液に、（Ｓ）−２−クロロ−２−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（０．８５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液を５分間かけて加えた。混合物を、−７８℃にて４５分間、さらに攪拌した。この溶液にＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃にて３０分間攪拌した後、室温まで昇温させた。有機相を、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させた後、濾過した。溶媒を除去した後、生じた残留物（７６０ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮに溶解させた。この溶液に、３，５−ジクロロピラジン−２−アミン（５８４ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、８５℃にて１６時間攪拌した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝２：１：１）。このようにして、粘着性のある白色油状の６，８−ジクロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３６ｍｇ、３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.08(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.13-5.05(m, 2H), 4.54(d, 1H, J=2.4Hz), 3.13-3.01(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.39(s, 3H).。
（工程５）６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの調製
ＥｔＯＨ（６．４ｍＬ）中に、６，８−ジクロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（３−クロロフェニル）メタンアミン（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて２４時間攪拌した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）。このようにして、粘着性のある白色油状の６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２５ｍｇ、４４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.46(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.27-7.26(m, 4H), 6.42(t, 1H, J=6.0Hz), 5.08-5.01(m, 2H), 4.78(d, 1H, J=6.0Hz), 4.48(d, 1H, J=2.0Hz), 3.05(m, 1H), 1.60(s, 3H), 1.38(s, 3H).。
（工程６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの調製
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に、６−クロロ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を溶解させた溶液を、室温にて１５時間攪拌した。反応混合物を、真空下にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈した後、ｐＨ７になるまで溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１、０．５％ＴＥＡを添加）。このようにして、薄茶色固体の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール（１２ｍｇ、５３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 4.76-4.73(m, 3H), 4.43-4.40(m, 1H), 4.34-4.31(m, 1H), 3.50-3.32(m, 1H), 2.93-2.90(m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H16Cl2N4O2S [M+H]+, (Calcd.: 410.04) Found: 411.1.。
実施例２１８：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成。
（工程１）８−ブロモ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの調製
無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）中に（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、Ｎ２雰囲気下で、３−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン（０．３ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温にて３０分間攪拌した後、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒドの消失をＴＬＣで確認した。開始物質の約９５％が消失した時点で、反応混合物にＰｈＩ（ＯＡｃ）２（０．７７ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を、室温にて３．３時間攪拌した。有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）。このようにして、薄橙色固体の８−ブロモ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３８３ｍｇ、５４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.96 - 2.95 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (s, 1H).。
（工程２）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミンの調製
無水ジオキサン（８ｍＬ）中に、８−ブロモ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４１０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、Ｎ２雰囲気下にて、３−クロロベンジルアミン（０．０６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、１１０℃にて１８時間攪拌した後、ＤＣＭで稀釈した。有機溶液をセライト濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。このようにして、白色固体のＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（５６ｍｇ、３２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.52(s, 1H), 7.38-7.28(m, 4H), 6.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86-5.83 (m, 1H), 5.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.59(s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 10H), 1.42 (s, 3H).。
（工程３）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの調製
８０％ＡｃＯＨ（３２ｍＬ）中にＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミン（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、２．５時間還流した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）。このようにして、薄黄色固体の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール（４０ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (br, 1H), 5.13 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 - 5.71 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 (br, 1H), 3.29 (dd, J 4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClN4O2S [M+H]+,(Calcd.: 376.08) Found:377.1.。
実施例２１９：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成。
（工程１）（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−Ｎ−（（３−クロロピラジン−２−イル）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボチオアミドの調製
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（７９１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、（３−クロロピラジン−２−イル）メタンアミン２ＨＣｌ（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）および硫黄を加えた。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、ＤＣＭで稀釈した後、氷水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝１：３：１）。このようにして、茶色油状の２−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタンチオン（６７２ｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.98(brs, 1H), 8.50(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.39(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.63(d, J=5.6Hz, 1H), 5.03-4.98(m, 3H), 4.33(s, 1H), 3.22-3.18(m, 1H), 3.10-2.98(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.35(s, 3H).。
（工程２）８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジンの調製
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタンチオン（６７２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＨｇ（Ｏ２ＣＣＦ３）２（８３７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて２時間攪拌した後、ＤＣＭで稀釈した。有機溶液をセライト濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。このようにして、薄黄色固体の８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（２９２ｍｇ、４８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.73(s, 1H), 7.61(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.57(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.28-5.26(m , 1H), 4.58(s, 1H), 2.99-2.97(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.40(s, 3H).。
（工程３）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−アミンの調製
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中に、８−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）メタンアミン（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、７０℃にて１８時間攪拌し、ＤＣＭで稀釈した後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。このようにして、白色固体の２−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタンチオン（６７２ｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.27-7.26(m, 2H), 7.21-7.17(m, 2H), 5.53(d, J=5.6Hz, 1H), 5.27-5.25(m, 1H), 5.23-5.19(m, 1H), 4.78-4.76(m, 2H), 4.57(s, 1H), 3.07-3.06(m, 1H), 2.96-2.93(m, 1H), 1.59(s, 3H), 1.39(s, 3H).。
（工程４）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの調製
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に、２−（３−クロロピラジン−２−イル）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタンチオン（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ溶液（０．０９ｍＬ）を溶解させた溶液を、室温にて２８時間攪拌した。反応混合物を、真空下にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈した後、ｐＨ７になるまで溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）。このようにして、白色固体の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール（１４ｍｇ、６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (br, 1H), 5.13 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 - 5.71 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 (br, 1H), 3.29 (dd, J 4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClN4O2S [M+H]+, (Calcd.: 376.08) Found:377.1.。
実施例２２０：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成。
（工程１）（Ｓ）−２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（５５６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、室温にて、２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（９７８．６４ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６９．６５ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃にて１８時間攪拌した後、真空下にて濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させた後、１Ｎ ＨＣｌおよび食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。このようにして、橙色油状の（Ｓ）−２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（７４７ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.43 (d, J= 2.4Hz, 2H), 8.33 (d, J= 2.4Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H, J=2.4, 5.2Hz), 3.17 (m, 1H), 2.91 (dd, J=2.0, 12.8Hz), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).。
（工程２）２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノンの調製
ＤＣＭ（１３ｍＬ）中に（Ｓ）−２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（７２４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、Dess-Martin（９８０．４８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、ＤＣＭで稀釈した後、１Ｎ ＮａＯＨおよび食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。このようにして、黄色固体の２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノン（５８６ｍｇ、８１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.50 (brs, 1H), 8.44 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.80 (dd, J= 5.2Hz, 19.2Hz, 1H), 4.45 (dd, J= 4.8Hz, 12.8Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.90 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).。
（工程３）６−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンの調製
トルエン（１０ｍＬ）中に２−（（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノン（５８６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ピリジン（１．４９ｇ、１８．８１ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴＦＡ（１．２５ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）をさらに加えた。室温にて３０分間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、ＴＦＡＡ（２．３ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を、室温にて３時間攪拌した。真空下で濃縮した後、残留物をＤＣＭに溶解させた。そして、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）。このようにして、黄色固体の６−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２８０ｍｇ、６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.41 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.12 (q, J= 7.2Hz, 1H), 3.10~2.98 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).。
（工程４）６−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミンの調製
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に６−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−８−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２１７．２８ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１３３．４２ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流した後、室温まで冷却した。有機溶液をセライト濾過した後、真空下にて濃縮した。このようにして、濃茶色固体の６−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（１４５ｍｇ、９３％）を得た。この物質は、精製することなく次の工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.57 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.78 (brs, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.06 (d, J= 2.8H, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).。
（工程５）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの調製
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に６−クロロ−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−アミン（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、３−クロロベンズアルデヒド（３３．４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（４５．３９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４．９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を１５時間還流し、室温まで冷却した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。このようにして、黄色固体のＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（３０ｍｇ、３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (d, J= 3.2Hz, 1H), 8.07 (s, 4H), 7.46 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.07 (d, J= 1.2Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.01 (d, J= 2.4H, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).。
（工程６）（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの調製
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中に、Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロチエノ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ溶液（０．０９ｍＬ）を溶解させた溶液を、５０℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を、真空下にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈した後、ｐＨ７になるまで溶液に１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。集めた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）。このようにして、白色固体の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール（１２ｍｇ、４４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.76 (s, 1H) 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 5.35 (d, J= 6.4Hz, 1H), 5.19 (d, J= 4.0Hz, 1H), 4.64 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.50 (d, J= 6.4Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 4.8Hz, 10.8Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 3.2Hz, 10.0Hz, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H17Cl2N3O2S [M+H]+,(Calcd.: 409.04) Found: 410.1.。
実施例２２１：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.59 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 2H), 7.34-7.33(m, 2H), 7.28-7.27(m, 1H), 6.88-6.86(m, 1H), 6.68-6.64(m, 1H), 5.97(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.30(d, J=6.4 Hz, 1H), 5.21(d, J=4.0 Hz, 1H), 4.64(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.48(d, J=6.4 Hz, 2H), 4.28-4.27(m, 2H), 3.22-3.18(m, 1 H), 2.78-2.75(m, 1H).
LC-MS MS(EI) for C18H18ClN3O2S [M+H]+, (Calcd.: 375.08) Found:376.1.。
実施例２２２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成。
（工程１）（３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルカルボナートの調製
ＤＣＭ（１８９ｍＬ）中に（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−オール（８．８６ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ピリジン（６．８７ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃にて１時間攪拌した。ＤＭＡＰ（２．７７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびクロロ蟻酸メチル（１７．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温まで緩やかに昇温させ、３時間攪拌した。反応混合物を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）。このようにして、黄色油状の（３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルカルボナート（１０．３ｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.10 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.30 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.83 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.38 (3H, s).。
（工程２）（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソールの調製
乾燥させたＴＨＦ（１８７ｍＬ）中に（３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イルメチルカルボナート（８．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、−１０℃にて、ＣｕＣＮ（１．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を加え、その後ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ ＴＨＦ中、９３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）をさらに加えた。反応混合物を−１０℃のまま１０分間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした後、エーテルで抽出した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８：１）。このようにして、黄色油状の（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３．８６ｇ、６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.87-5.75 (3H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.08-5.04 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, s), 1.35 (3H, s).。
（工程３）（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（オキシラン−２−イル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソールの調製
ＤＣＭ（２３２ｍＬ）中に（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−ビニル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３．８６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ｍＣＰＢＡ（５０重量％、８．８２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した後、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４：１）。このようにして、黄色固体の（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（オキシラン−２−イル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３．０８ｇ、７２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.93-5.91 (1H, m), 5.75-5.74 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.65 (0.6H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (0.4H, d, J = 5.6 Hz), 2.97-2.88 (2H, m), 2.76 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.57-2.55 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.36 (3H, s).。
（工程４）（Ｒ）−２−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
ＥｔＯＨ（１６９ｍＬ）中で、（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（オキシラン−２−イル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（３．０８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＨ（２６．３ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下にて濃縮した。このようにして、黄色油状の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（２．４０ｇ、７１％）を得た。この物質は、さらなる精製を行うことなく次の工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.96-5.92 (1H, m), 5.81 (0.6H, d, J = 3.2 Hz), 5.75 (0.4H, d, J = 4.4 Hz), 5.14 (1H, brs), 4.71 (0.4H, d, J = 6.0 Hz), 4.59 (0.6H, d, J = 6.0 Hz), 3.61-3.59 (1H, m), 3.44-3.43 (1H, m), 2.96-2.85 (2H, m), 2.74-2.69 (0.4H, m), 2.63-2.57 (0.6H, m), 1.42 (3H, s), 1.35 (3H, s).
※ＮＨ２プロトンのピークは観測されなかった。
（工程５）（Ｒ）−２−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
ＭｅＯＨ（１６６ｍＬ）中に、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（３．３０ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、１．７６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で（バルーン）、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した後、濾液を真空下にて濃縮した。このようにして、茶色油状の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（２．６０ｇ、７８％）を得た。この物質は、さらなる精製を行うことなく次の工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.65 (1H, s), 4.36 (1H, brs), 3.95-3.82 (1H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 3.05-2.99 (1H, m), 2.08-1.90 (3H, m), 1.80 (1H, brs), 1.67 (1H, brs), 1.46 (3H, s), 1.29 (3H, s).
※ＮＨ２およびＯＨのプロトンピークは観測されなかった。
（工程６）（Ｒ）−２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノールの調製
ジオキサン（４３ｍＬ）中で、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（２．６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロピラジン（４．０３ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．５１７ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃にて１８時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下にて濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させた後、水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。このようにして、黄色油状の（Ｒ）−２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（１．０３ｇ、２５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02-8.00 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81-6.78 (0.6H, m), 6.72-6.68 (0.4H, m), 5.01 (0.4H, d, J = 6.4 Hz), 4.95 (0.6H, d, J = 4.8 Hz), 4.62-4.55 (1H, m), 4.39-4.38 (1H, m), 3.53-3.49 (1H, m), 3.28-3.21 (2H, m), 1.91 (1H, brs), 1.91-1.76 (2H, m), 1.66-1.60 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.20 (3H, s).。
（工程７）２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノンの調製
乾燥させたＤＭＳＯ（１１ｍＬ）中に、（Ｒ）−２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノール（３６０ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７９２ｍＬ、５．７１ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ＳＯ３−ＴＥＡ（３１２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、水でクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。このようにして、白色固体の２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノン（２７０ｍｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.92 (1H, brs), 4.81-4.79 (1H, m), 4.75-4.72 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 19.8, 5.0 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 19.8, 4.6 Hz), 3.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.26-2.16 (1H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.77-1.69 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.32 (3H, s).。
（工程８）８−クロロ−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
トルエン（５．８ｍＬ）中に２−（（３−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−１−（（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタノン（２７０ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液に、０℃にて、ピリジン（０．８３９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．４６７ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温にて３０分間攪拌した。０℃にてＴＦＡＡ（０．８５５ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温にて３時間攪拌し、真空下にて濃縮した。残留物をＤＣＭで稀釈し、水および食塩水で洗浄した。そして、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。このようにして、白色固体の８−クロロ−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（９０．０ｍｇ、３５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.12 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.56 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.47 (1H, brs), 2.48-2.42 (1H, m), 2.10-2.00 (3H, m), 1.58 (3H, s), 1.34 (3H, s).。
（工程９）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミンの調製
ｉ−ＢｕＯＨ（１．２ｍＬ）中で、８−クロロ−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３５．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）メタンアミン（２０．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５２．０μＬ、０．２９８ｍｍｏｌ）の混合物に、１７０℃にて２時間、マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却した後、真空下にて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで稀釈した後、水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。このようにして、白色固体のＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（４０．０ｍｇ、８４％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.28-7.21 (2H, m), 7.17 (1H, s), 6.24 (1H, brs), 4.78 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.86 (1H, s), 3.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.38 (1H, brs), 2.0-1.80 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.34 (3H, s).。
（工程１０）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの調製
８０％ＴＦＡ（１．００ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）中にＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン（４０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて３０分間攪拌した。真空下にて濃縮した後、残留物をＤＣＭで稀釈し、ｐＨ７になるまで溶液にＴＥＡを加えた。混合物を室温にて２０分間攪拌した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。このようにして、白色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（１１．０ｍｇ、３０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.06 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.40-7.38 (2H, m), 7.34-7.30 (3H ,m), 7.21 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.94 (1H, brs), 3.90-3.80 (1H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m), 1.70-1.60 (2H, m).
※３．３３ｐｐｍにおいて、ＯＨのプロトンのピークがＨ２Ｏのピークとオーバーラップしていると見られる。
LC-MS MS(EI) for C18H19ClN4O2 [M+H]+, (Calcd.: 358.12) Found: 359.2.。
実施例２２３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.44-7.37 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.04-4.02 (1H, m), 3.94-3.84 (1H, m), 3.33-3.31 (1H, m), 2.21-2.20 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m), 1.65-1.61 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H18Cl2N4O2 [M+H]+, (Calcd.: 392.08) Found: 393.2.。
実施例２２４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.86 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.95-3.94 (1H, m), 3.91-3.88 (1H, m), 3.35-3.33 (1H, m), 2.21-2.20 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m), 1.65-1.61 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H18Cl2N4O2 [M+H]+, (Calcd.: 392.08) Found: 393.2.。
実施例２２５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.03 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.33-7.31 (2H, m), 7.26-7.21 (2H, m), 4.85 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.95-3.94 (1H, m), 3.89-3.86 (1H, m), 2.22-2.20 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m), 1.66-1.63 (2H, m).
※３．３３ｐｐｍにおいて、プロトンがＨ２Ｏのピークとオーバーラップしていると見られる。
LC-MS MS(EI) for C18H18ClFN4O2 [M+H]+, (Calcd.: 376.11) Found: 377.2.。
実施例２２６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.37-7.34 (2H, m), 7.30-7.25 (3H, m), 7.10 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.94-3.92 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.66 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.33-3.27 (1H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.25-2.16 (1H, m), 1.97-1.91 (1H, m), 1.68-1.59 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H21FN4O2 [M+H]+, (Calcd.: 356.16) Found: 357.3.。
実施例２２７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.38-7.29 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.10-7.08 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.94-3.93 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.69 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.33-3.27 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-2.16 (1H, m), 2.03-1.91 (1H, m), 1.67-1.58 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H21FN4O2 [M+H]+, (Calcd.: 356.16) Found: 357.3.。
実施例２２８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.34-7.29 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.11-7.05 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.94-3.93 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.65 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.33-3.27 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.21-2.16 (1H, m), 1.97-1.90 (1H, m), 1.66-1.55 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H20F2N4O2 [M+H]+, (Calcd.: 374.16) Found: 375.2.。
実施例２２９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.40 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.30 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.25-7.24 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.94-3.93 (1H, m), 3.88-3.85 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.33-2.27 (1H, m), 2.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.16 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.67-1.63 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H20ClFN4O2 [M+H]+, (Calcd.: 390.13) Found: 391.2.。
実施例２３０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.29-7.23 (3H, m), 7.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.59 (1H, s), 3.94 (1H, s), 3.86-3.84 (1H, m), 3.33-3.30 (1H, m), 3.12-3.11 (1H, m), 2.23-2.16 (1H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.49-1.47 (1H, m), 1.24-1.21 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C20H22N4O2 [M+H]+, (Calcd.: 350.17) Found: 351.3。
実施例２３１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ δ7.66 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.34-7.31 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.94-3.93 (1H, m), 3.88-3.85 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.33-2.27 (1H, m), 2.96 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23-1.18 (1H, m), 2.00-1.81 (1H, m), 1.69-1.52 (2H, m).
LC-MS MS(EI) for C19H20ClFN4O2 [M+H]+, (Calcd.: 390.13) Found: 391.3.。
実施例２３２：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成。
（工程１）（Ｒ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオールの調製
（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４−（オキシラン−２−イル）−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール（４．４１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、水（０．８７ｍＬ）およびＤＭＦ（０．９４ｍＬ）の混合物を、１８時間１１０℃に加熱した。真空下にて濃縮した後、残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜ＥｔＯＡｃのみ）。このようにして、無色油状の（Ｒ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（３．８６ｇ、８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 5.98 (0.6H, d, J = 5.6 Hz), 5.93 (0.4H, d, J = 5.6 Hz), 5.81 (0.6H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (0.4H, d, J = 4.0 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.72 (0.4H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (0.6H, d, J = 5.2 Hz), 3.84-3.54 (3H, m), 2.98 (0.6H, s), 2.90 (0.4H, s), 2.30 (0.4H, s), 2.07-2.05 (1H, m), 1.98 (0.6H, s), 1.42 (3H, s), 1.36 (3H, s).。
（工程２）（Ｒ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオールの調製
ＭｅＯＨ（１９３ｍＬ）中に、（Ｒ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチル−４，６ａ−ジヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（３．８６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０重量％、２．０５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を懸濁させた懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で（バルーン）、室温にて２時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した後、濾液を真空下にて濃縮した。このようにして、無色油状の（Ｒ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（３．４８ｇ、８９％）を得た。この物質は、さらなる精製を行うことなく次の工程に用いた。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 4.65-4.60 (1.5H, m), 4.37-4.34 (0.5H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.63-3.56 (2H, m), 2.21-1.90 (5H, m), 1.89-1.77 (1H, m), 1.65-1.63 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.32 and 1.30 (3H, s+s).。
（工程３）（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒドの調製
ＤＣＭ（１６７ｍＬ）および水（５．５ｍＬ）の中に、過ヨウ素酸ナトリウム（５．５２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびＳｉＯ２（約１０ｇ）を懸濁させた懸濁液を、室温にて３０分間攪拌した後、０℃まで冷却した。０℃にて、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に（Ｒ）−１−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）エタン−１，２−ジオール（３．４８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を加えた後、反応混合物を室温にて２時間攪拌した。溶け残った固形物を、セライトパッドで濾別した。濾液を、真空下にて濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝５：１）。このようにして、黄色固体の（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（１．８１ｇ、６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 9.69 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.13-2.03 (1H, m), 1.97 (1H, dd, J = 12.8, 6.8 Hz), 1.88 (1H, dd, J = 14.0, 6.0 Hz), 1.49-1.39 (4H, m), 1.32 (3H, s).。
（工程４）８−クロロ−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの調製
ＤＣＭ（１０６ｍＬ）中で、（３ａＳ，４Ｒ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（１．８１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と２−クロロ−３−ヒドラジニルピラジン（１．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）との混合物を、室温にて１時間攪拌した後、０℃まで冷却した。０℃にて、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（５．１４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温にて３時間攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。このようにして、黄色固体の８−クロロ−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．３６ｇ、４３％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.97 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.98-4.93 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 2.51-2.41 (1H, m), 2.14-1.99 (3H, m), 1.56 (3H, s), 1.36 (3H, s).。
（工程５）Ｎ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの調製
ｉ−ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中で、８−クロロ−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）メタンアミン（３６．０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（８９．０μＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物を、１７０℃にて２時間、マイクロ波を照射した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで稀釈した後、水および食塩水で洗浄した。分離した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過した後、真空下にて濃縮した。残留物を、ＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１）。このようにして、黄色固体のＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（４５．０ｍｇ、６６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.26-7.20 (3H, m), 6.68 (1H, brs), 5.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.92-4.91 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.86 (1H, s), 3.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 2.42-2.38 (1H, m), 2.05-1.97 (3H, m), 1.54 (3H, s), 1.36 (3H, s).。
（工程６）（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの調製
８０％ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中にＮ−（３−クロロベンジル）−３−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（４５．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を、室温にて２０分間攪拌した。真空下にて濃縮した後、残留物をＮＨ−ＳｉＯ２を用いたカラムクロマトグラフィで精製した（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）。このようにして、白色固体の（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール（２８．０ｍｇ、６９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.71 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.40 (1H, s), 7.35-7.27 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.68-4.66 (3H, m), 4.06-3.98 (2H, m), 3.52 (1H, q, J = 8.5 Hz), 2.21-2.20 (1H, m), 2.08-1.98 (2H, m), 1.71-1.68 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C17H18ClN5O2 [M+H]+, (Calcd.: 359.11) Found: 360.3.。
実施例２３３：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.78-8.70 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.70-4.60 (3H, m), 4.03-3.99 (2H, m), 3.56-3.50 (1H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.69 (1H, brs).
LC-MS MS(EI) for C17H17Cl2N5O2 [M+H]+, (Calcd.: 393.08) Found: 394.2.。
実施例２３４：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.70 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.70 (3H, dd, J = 15.8, 4.6 Hz), 4.05-4.00 (2H, m), 3.54 (1H, q, J = 8.8 Hz), 2.28-2.21 (1H, m), 2.12-1.96 (2H, m), 1.70-1.65 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C17H17Cl2N5O2 [M+H]+, (Calcd.: 393.08) Found: 394.2.。
実施例２３５：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 4.96 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.69 (3H, dd, J = 15.8, 4.6 Hz), 4.04-4.00 (2H, m), 3.53 (1H, q, J = 8.1 Hz), 2.22-2.20 (1H, m), 2.09-1.99 (2H, m), 1.70-1.66 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C17H17ClFN5O2 [M+H]+, (Calcd.: 377.11) Found: 378.2.。
実施例２３６：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.08-8.02 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.26-7.21 (3H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.91 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 3.70-3.60 (2H, m), 3.48-3.43 (1H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.20-2.10 (1H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.70-1.60 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H20FN5O2 [M+H]+, (Calcd.: 357.16) Found: 358.3.。
実施例２３７：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.12 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.34-7.29 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.12-7.08 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.94 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.08-3.98 (2H, m), 3.72-3.70 (2H, m), 3.51 (1H, q, J = 8.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.22-2.18 (1H, m), 2.08-1.98 (2H, m), 1.69-1.66 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H20FN5O2 [M+H]+, (Calcd.: 357.16) Found: 358.3.。
実施例２３８：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.14.-8.08 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.75-3.65 (2H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.25-2.15 (1H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.70-1.60 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H19F2N5O2 [M+H]+, (Calcd.: 375.15) Found: 376.3.。
実施例２３９：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.33-7.24 (3H, m), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.71-3.70 (2H, m), 3.51 (1H, q, J = 6.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.19-2.17 (1H, m), 2.01-1.98 (2H, m), 1.69-1.65 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H19ClFN5O2 [M+H]+, (Calcd.: 391.12) Found: 392.3.。
実施例２４０：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.30-7.24 (3H, m), 7.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.68 (1H, s), 4.04-3.98 (2H, m), 3.52 (1H, q, J = 8.5 Hz), 3.17-3.16 (1H, m), 2.22-2.20 (1H, m), 2.13-2.12 (1H, m), 2.04-1.99 (2H, m), 1.69-1.66 (1H, m), 1.52-1.51 (1H, m), 1.26 (1H, q, J = 3.3 Hz).
LC-MS MS(EI) for C19H21N5O2 [M+H]+, (Calcd.: 351.17) Found: 352.3.。
実施例２４１：（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオールの合成
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ8.13 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.06-3.98 (2H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.51 (1H, q, J = 8.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.24-2.15 (1H, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.68-1.66 (1H, m).
LC-MS MS(EI) for C18H19ClFN5O2 [M+H]+, (Calcd.: 391.12) Found: 392.3.。
〔評価例〕
評価例１：アデノシン受容体に対する結合親和性アッセイ
本開示の実施形態に係るアデノシン誘導体の、ヒトアデノシンＡ１受容体、ヒトアデノシンＡ２ａ受容体およびヒトアデノシンＡ３受容体に対する結合親和性を、以下のように測定した。
ＣＨＯ細胞の膜ホモジネート（タンパク質：４０μｇ、アデノシンＡ１受容体を発現している）を、試験化合物の存在下または非存在下で、１ｎＭ ［３Ｈ］ＣＣＰＡと共に、２２℃にて６０分間インキュベートした。インキュベーション用のバッファとして、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、２ＵＩ／ｍＬ ＡＤＡ、１ｇ／ｍＬ ロイペプチン、１Ｍ ぺプスタチン、および１０μｇ／ｍＬ トリプシン阻害剤を含んでいるバッファを使用した。非特異的結合は、１０μＭ ＣＰＡの存在下で測定した。インキュベーションに続いて、９６サンプルのセルハ−ベスタ（Unifilter, Packard）を用いて、本開示の実施形態に係る誘導体を陰圧下にて速やかに濾過した。濾過に際しては、０．３％ＰＥＩで予浸したガラスファイバーフィルタ（GF/B, Packard）を用いた。濾過後、残渣を氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで何回かすすいだ。フィルタを乾燥させた後、シンチレーション・カクテル（Microscint 0, Packard）を用いて、シンチレーション計数器（Topcount, Packard）で放射能を測定した。この結果を、コントロールである放射性リガンドの特異的結合が阻害された割合として表した。標準レファレンス化合物には、ＣＰＡを用いた。各実験において、数種類の濃度でＣＰＡを試験して、競合曲線を得た。この競合曲線から、ＩＣ５０を計算した。
ＨＥＫ−２９３細胞の膜ホモジネート（タンパク質：４０μｇ、アデノシンＡ２ａ受容体を発現している）を、試験化合物の存在下または非存在下で、６ｎＭ ［３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０と共に、２２℃にて１２０分間インキュベートした。インキュベーション用のバッファとして、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、および２ＵＩ／ｍＬ ＡＤＡを含んでいるバッファを使用した。非特異的結合は、１０μＭ ＮＥＣＡの存在下で測定した。インキュベーションに続いて、９６サンプルのセルハ−ベスタ（Unifilter, Packard）を用いて、サンプルを陰圧下にて速やかに濾過した。濾過に際しては、０．３％ＰＥＩで予浸したガラスファイバーフィルタ（GF/B, Packard）を用いた。濾過後、残渣を氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで何回かすすいだ。フィルタを乾燥させた後、シンチレーション・カクテル（Microscint 0, Packard）を用いて、シンチレーション計数器（Topcount, Packard）で放射能を測定した。この結果を、コントロールである放射性リガンドの特異的結合が阻害された割合として表した。標準レファレンス化合物には、ＮＥＣＡを用いた。各実験において、数種類の濃度でＮＥＣＡを試験して、競合曲線を得た。この競合曲線から、ＩＣ５０を計算した。
ＨＥＫ−２９３細胞の膜ホモジネート（タンパク質：３２μｇ、アデノシンＡ３受容体を発現している）を、試験化合物の存在下または非存在下で、０．１５ｎＭ ［１２５Ｉ］ＡＢ−ＭＥＣＡと共に、２２℃にて１２０分間インキュベートした。インキュベーション用のバッファとして、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、および２ＵＩ／ｍＬ ＡＤＡを含んでいるバッファを使用した。非特異的結合は、１μＭ ＩＢ−ＭＥＣＡの存在下で測定した。インキュベーションに続いて、９６サンプルのセルハ−ベスタ（Unifilter, Packard）を用いて、サンプルを陰圧下にて速やかに濾過した。濾過に際しては、０．３％ＰＥＩで予浸したガラスファイバーフィルタ（GF/B, Packard）を用いた。濾過後、残渣を氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで何回かすすいだ。フィルタを乾燥させた後、シンチレーション・カクテル（Microscint 0, Packard）を用いて、シンチレーション計数器（Topcount, Packard）で放射能を測定した。この結果を、コントロールである放射性リガンドの特異的結合が阻害された割合として表した。標準レファレンス化合物には、ＩＢ−ＭＥＣＡを用いた。各実験において、数種類の濃度でＩＢ−ＭＥＣＡを試験して、競合曲線を得た。この競合曲線から、ＩＣ５０を計算した。
それぞれの印の基準を、下記表１に示す。
Figure 2019501949
実施例において合成した化合物の実施例番号、および結合親和性のＫｉの値を、下記表２にまとめた。
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
評価例２：アデノシン受容体へのカルシウム流入アッセイ
ＦＩＩＰＲ（Fluorescent Imaging Plate Reader）アッセイを行って、本開示の実施形態に係る化合物の、Ａ３受容体に対するアゴニスト活性およびアンタゴニスト活性に関するプロファイルを得た。
Ａ３ＡＲとＧｑとの結合によって、細胞内におけるカルシウムの移動が刺激される。このカルシウムの移動を、ＦＬＩＰＲアッセイによってモニタリングする。流入反応は、カルシウム感受性色素および蛍光プレートリーダを用いて測定することができる。
試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた。そして、GPCRProfiler（登録商標）アッセイバッファ（Eurofins Discovery services）中において、最終アッセイ濃度の３倍の濃度となるように調製した。同様に、ビヒクル・コントロールおよびポジティヴ・コントロールも、全てのアッセイが適切に制御されるように調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％未満であることを必須とした。
全てのウェルは、GPCRProfiler（登録商標）アッセイバッファを用いて調製した。このGPCRProfiler（登録商標）アッセイバッファは、Hanks平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）を改変したものであった。具体的には、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳおよび２．５ｍＭ プロベネシドが含まれるように、これらの成分を添加したものであった（ｐＨ７．４）。
ＦＬＩＰＲアッセイには、ChemiScreenアデノシンＡ３受容体安定発現細胞株（Eurofins, Cat no. HTS052C）を用いた。この細胞株は、ヒトＡ３受容体を発現しているChemiScreenクローン細胞であり、Ａ３を安定発現するようにChem-3細胞をトランスフェクションして構築されたものである。
３８４ウェルの黒クリアボトムプレートを用いて、細胞を培養した。培養に際しては、５％ＣＯ２を含む加湿雰囲気のインキュベーター中で、３７℃にてインキュベートした。アッセイの日に、GPCRProfiler（登録商標）アッセイバッファに細胞を注入した。
Ａ３ＡＲのレファレンス・アゴニスト（ＮＥＣＡ）試験およびレファレンス・アンタゴニスト（ＶＵＦ５５７４）試験について、濃度−反応曲線を作成した。これによって、ＥＣ５０濃度およびＥＣ８０濃度を求めることができる。
FLIPRTETRA装置によって、アゴニスト・アッセイを行った。蛍光／発光ベースラインを設定した後、試験化合物、ビヒクル・コントロール、およびレファレンス・アゴニスト（ＮＥＣＡ）をアッセイプレートに注入した。アゴニスト・アッセイは、合計１８０秒間行った。このアッセイは、アッセイの対象であるそれぞれのＧＰＣＲを、各化合物が活性化する能力を評価するために利用した。
アゴニスト・アッセイの間に、所定のＥＣ８０値を用いたアンタゴニスト・アッセイを行った。蛍光／発光ベースラインを設定した後、試験化合物を注入したウェルを全てプレ・インキュベートし、ＥＣ８０濃度のレファレンス・アゴニスト（ＮＥＣＡ）と競合させた。アンタゴニスト・アッセイでは、アゴニスト・アッセイで用いたアッセイプレートと同じものを用いた。アゴニスト・アッセイは、FLIPRTETRA装置によって行った。ビヒクル・コントロールおよびＥＣ８０濃度のレファレンス・アゴニスト（ＮＥＣＡ）を、適切なウェルに注入した。アンタゴニスト・アッセイは、合計１８０秒間行った。このアッセイは、アッセイの対象であるそれぞれのＧＰＣＲを、各化合物が阻害する能力を評価するために利用した。
各アッセイ濃度につき２つのプレートに、本開示の実施形態に係る化合物を注入した。
それぞれの印の基準を、下記表３に示す。
Figure 2019501949
実施例において合成した化合物の実施例番号、およびＩＣ５０の印を、下記表４にまとめた。
Figure 2019501949
Figure 2019501949
Figure 2019501949
表２、４に示すように、本開示に係る化合物は、アデノシンＡ３受容体の拮抗に有効であった。より詳細には、本開示の化合物は、Ａ１受容体およびＡ２受容体と結合しないか、ごく僅かしか結合しなかった。このことは、上記の化合物のアデノシンＡ３受容体に対する結合または阻害が、非常に選択的であることを意味している。
評価例３：ウサギによる評価
ウサギ（ニュージーランド・ホワイト）を、１２時間の明暗周期にて、食餌および水に対する制限を設けずに飼育した。全ての手順は、The Catholic Institute for Visual Science College of Medicineの承認を受けたものである。ＩＯＰの測定のために、ウサギをZoletil 50（VIRBAC, France）およびキシラジン（Rompun（登録商標）, Bayer AG, Germany）で麻酔した。
ＩＯＰは、TonoVet（登録商標）によってモニタリングした。これは、広く妥当性が認められており、従前の研究でも用いられている、信頼性の高い電気生理学的手法である。後述のデータは、研究対象であるそれぞれのウサギの一方の眼球から得たものである。薬物を塗布する前後において、３Ｈｚにて得たデータの３〜５分間分を平均することによって、ＩＯＰの平均値を計算した。したがって、それぞれの平均値は、約５４０〜９００回の測定から得られたものである。
濃度２５０μＭの試験化合物を、エッペンドルフピペットを用いて１０μＬ滴下し、局所適用した。薬剤は、最初はCremophor RH40に溶解させ、その後、角膜への浸透性を向上させるために、塩化ベンザルコニウムを添加したＮａＯＨ溶液を加えた。最終的な液滴溶液には、上述の濃度の薬物の他に、３％Cremophor RH40および０．００５％塩化ベンザルコニウムが含まれていた（重量モル浸透圧濃度：２７０〜２８０ｍＯｓｍ）。コントロールのＮａＯＨ溶液（０．１％ＮａＣｌ）には、ベンザルコニウムを含ませた。
結果を、下記表５に示す。
Figure 2019501949
上記表５に示されている通り、本開示の化合物は、眼圧（ＩＯＰ）を低下させる効果を奏した。それゆえ、上記化合物は、緑内障または緑内障に関連する眼性疾患の、回復、予防または治療に有用である。
言及した文献は全て、本明細書事態に記載されているも同然に、参照により組み込まれる。本発明または本発明の例示的実施形態の要素に対して使用する場合、冠詞である"a," "an," "the," "said"は、当該要素が１つ以上あることを意味するよう意図されている。用語「含んでいる／備えている／有している("comprising," "including," "having")」は、包括的であることが意図されており、列挙した要素以外に追加の要素が存在してもよいことを意味している。本発明を特定の実施形態について説明してきたが、これらの実施形態の詳細を限定と解釈してはならない。

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物、または薬学的に許容可能なその塩。
    Figure 2019501949
     ［式中、
    Ｘは、硫黄、酸素またはＣＨ２であり；
    Ｚ１およびＺ２は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ独立に窒素またはＣＨであり；
    Ｒ１は、ハロゲン、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ３ＮＲ３Ｒ４、ＣＲ３Ｒ４Ｒ５、ＯＲ３またはＳＲ３であり、
    上記Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、Ｃ２〜６アルキニル（任意で、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキル、置換−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または置換−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｃ１〜６アルキルであり、
    上記ｎは、０、１または２であり、
    上記Ｒ２は、Ｈまたはハロゲンである。］
  2. 上記Ｒ１は、ＮＲ３Ｒ４またはＣＲ３Ｒ４Ｒ５であり、
    上記Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、またはＣ２〜６アルキニル（任意で、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてもよい）である、請求項１に記載の化合物。
  3. 上記化合物は、下記からなる群より選択されるいずれか１つである、請求項１に記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（ベンジルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ヨードベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（シクロプロピルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロブチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チオフェン−３−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（フェネチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メチルベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メトキシベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１５）
    ３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル （化合物１６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロフェニル）エチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物３０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロプロピルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物３１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（イソペンチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物３２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物３６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（８−（（３−クロロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール （化合物３９）、
    ４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド （化合物４０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物４３）、
    ２−クロロ−４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド （化合物４４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物４５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物４６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物４７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５９）、
    メチル２−クロロ−５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート （化合物６１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−ヨードベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−シクロプロピルベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８７）、
    メチル３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート （化合物９０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物９７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物９８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物９９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１００）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０９）、


    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（メチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１１１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（シクロプロピルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１１２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロブチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１１３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（シクロプロピルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１１４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（イソペンチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１１５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（ピペリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１１７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（ベンジルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メチルベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ヨードベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２４）、
    ４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド （化合物１２５）、
    ２−クロロ−４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド （化合物１２６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（フェネチルアミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チオフェン−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（フラン−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリジン−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリジン−４−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メトキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１４０）、
    ３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾニトリル （化合物１４１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（ピリミジン−４−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１４５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１４６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チアゾール−４−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１４７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チアゾール−２−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１４８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１４９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１５１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）プロパン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１５２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール塩酸塩 （化合物１５３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１５４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チアゾール−５−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１５７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロフェニル）エチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１５９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−ヨードベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−ヨードベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７０）、
    メチル５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンゾアート （化合物１７１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８１）、
    メチル２−クロロ−５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート （化合物１８２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール２，２，２−トリフルオロ酢酸 （化合物１９１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２００）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−シクロプロピルベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フェノキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０４）、
    メチル３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート （化合物２０５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−モルホリノベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１８）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２２）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２３）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２４）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２５）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２６）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２８）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２９）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３０）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３１）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３３）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３４）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３５）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３６）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３７）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３８）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３９）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２４０）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２４１）
  4. 上記化合物は、下記からなる群より選択されるいずれか１つである、請求項３に記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ヨードベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（フェネチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メチルベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物４３）、
    ２−クロロ−４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド （化合物４４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物５９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−ヨードベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物６９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物７８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物８６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物９８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物９９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１００）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１０９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−メチルベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ヨードベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２４）、
    ２−クロロ−４−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−Ｎ−メチルベンズアミド （化合物１２６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１２９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１３２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−ブロモフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１４９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−ヨードベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１６９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７０）、
    メチル５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）−２−フルオロベンゾアート （化合物１７１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（ジメチルアミノ）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（チオフェン−２−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１７９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８０）、
    メチル２−クロロ−５−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート （化合物１８２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−４−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１８５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，３−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（２，６−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，５−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物１９８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２００）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−クロロ−５−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−シクロプロピルベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０２）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルメチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フェノキシベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０４）、
    メチル３−（（（３−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロチオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）メチル）ベンゾアート （化合物２０５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０７）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０８）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２０９）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−モルホリノベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１０）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１１）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−フルオロ−４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１３）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１４）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１５）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１６）、
    （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）テトラヒドロチオフェン−３，４−ジオール （化合物２１７）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２２）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２３）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２４）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２５）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２６）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２８）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２２９）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３０）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３１）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３３）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（２，５−ジクロロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３４）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（５−クロロ−２−フルオロベンジル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３５）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３６）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３７）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３，４−ジフルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３８）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（３−クロロ−４−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２３９）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２４０）、
    （１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（４−クロロ−３−フルオロフェネチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール （化合物２４１）
  5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、
    薬学的に許容可能なキャリア、添加剤または賦形剤と、
    を含んでいる、組成物。
  6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量と、
    薬学的に許容可能なキャリア、添加剤または賦形剤と、
    を含んでいる、薬学的組成物。
  7. 緑内障または緑内障に関連する眼性障害の予防、回復または治療に使用するための、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 緑内障の予防、回復または治療に使用するための、請求項７に記載の薬学的組成物。
  9. 緑内障または緑内障に関連する眼性障害の予防、回復または治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 緑内障の予防、回復または治療に使用するための、請求項９に記載の化合物。
  11. アデノシンＡ３受容体の拮抗に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を、状態の予防、回復または治療を必要としている被検体に対して投与する工程を含む、状態の予防、回復または治療のための方法であって、
    上記状態は、緑内障または緑内障に関連する眼性障害からなる群より選択される、方法。
  13. 上記状態は緑内障であり、上記被検体はヒトである、請求項１２に記載の方法。
  14. 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の有効量を細胞に接触させる工程を含む、アデノシンＡ３受容体の拮抗方法。
JP2018537485A 2016-01-14 2017-01-13 アデノシンａ３受容体拮抗化合物、その調製方法、およびその医学的使用 Ceased JP2019501949A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662278897P 2016-01-14 2016-01-14
US62/278,897 2016-01-14
PCT/KR2017/000492 WO2017123058A1 (en) 2016-01-14 2017-01-13 Compounds antagonizing a3 adenosine receptor, method for preparing them, and medical-use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2019501949A true JP2019501949A (ja) 2019-01-24

Family

ID=59311929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018537485A Ceased JP2019501949A (ja) 2016-01-14 2017-01-13 アデノシンａ３受容体拮抗化合物、その調製方法、およびその医学的使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10196396B2 (ja)
EP (1) EP3402798B1 (ja)
JP (1) JP2019501949A (ja)
KR (1) KR20180095723A (ja)
CN (1) CN108463463A (ja)
BR (1) BR112018014525A2 (ja)
CA (1) CA3011442A1 (ja)
HK (1) HK1254892A1 (ja)
MX (1) MX2018008272A (ja)
RU (1) RU2737157C2 (ja)
WO (1) WO2017123058A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10457683B2 (en) * 2017-04-12 2019-10-29 Magenta Therapeutics Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and uses thereof
WO2021004467A1 (zh) * 2019-07-08 2021-01-14 南京明德新药研发有限公司 作为porcupine抑制剂的化合物及其应用
KR102623069B1 (ko) 2021-03-08 2024-01-10 주식회사 한독 섬유증의 치료 또는 완화용 약학 조성물
WO2023072263A1 (zh) * 2021-10-29 2023-05-04 南京明德新药研发有限公司 5-取代的吡啶-2(1h)-酮类化合物及其应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137876A (en) 1990-10-12 1992-08-11 Merck & Co., Inc. Nucleoside antiviral and anti-inflammatory compounds and compositions and methods for using same
WO1997027177A2 (en) 1996-01-29 1997-07-31 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dihydropyridine-, pyridine-, benzopyran-4-one- and triazoloquinazoline derivatives, their preparation and their use as adenosine receptor antagonists
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
CA2337499A1 (en) 1998-07-16 2000-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for reducing intraocular pressure using a3-adenosine antagonists
CA2448317A1 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Alteon Inc. Method for treating glaucoma v
US6992080B2 (en) 2002-09-19 2006-01-31 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
AU2003301589A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Ewha Womans University Purine nucleosides
CA2665616A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Effective delivery of cross-species a3 adenosine-receptor antagonists toreduce intraocular pressure
EP2086533A2 (en) 2006-11-09 2009-08-12 Centre de Recherche Publique de la Santé (CRP-Santé) Use of an adenosine antagonist
JP5306238B2 (ja) 2007-03-07 2013-10-02 エフエム・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド アデノシン誘導体、その合成方法、並びにこれを有効成分として含有する炎症性疾患の予防及び治療用医薬組成物
ATE555116T1 (de) * 2008-02-26 2012-05-15 Merck Sharp & Dohme Ahcy-hydrolasehemmer zur behandlung von hyperhomocysteinämie
KR20110113775A (ko) 2009-03-10 2011-10-18 고꾸리츠 다이가꾸호오징 기후다이가꾸 티아졸 유도체 및 그 제조방법
AU2010243613B2 (en) * 2009-04-30 2015-05-07 Glaxo Group Limited Oxazole substituted indazoles as PI3-kinase inhibitors
DK2506716T3 (en) 2009-12-01 2017-09-04 Abbvie Inc HIS UNKNOWN TRICYCLIC RELATIONS
KR20130072189A (ko) * 2010-03-03 2013-07-01 더 가번먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 레프리젠티드 바이 더 세크러터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비스즈 포도막염의 치료를 위한 ａ3ａｒ 작동약
TW201210584A (en) * 2010-08-18 2012-03-16 Alcon Res Ltd Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma

Also Published As

Publication number Publication date
EP3402798A4 (en) 2019-06-26
KR20180095723A (ko) 2018-08-27
EP3402798A1 (en) 2018-11-21
RU2018129433A (ru) 2020-02-14
BR112018014525A2 (pt) 2018-12-11
RU2018129433A3 (ja) 2020-02-26
US10196396B2 (en) 2019-02-05
US20170204101A1 (en) 2017-07-20
MX2018008272A (es) 2019-01-31
CA3011442A1 (en) 2017-07-20
CN108463463A (zh) 2018-08-28
EP3402798B1 (en) 2021-04-28
RU2737157C2 (ru) 2020-11-25
WO2017123058A1 (en) 2017-07-20
HK1254892A1 (zh) 2019-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019416589B2 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
JP6289485B2 (ja) Ｐｄｅ４のヘテロアリール阻害剤
RU2271358C2 (ru) Производные бета-карболина, обладающие действием ингибиторов фосфодиэстеразы, фармацевтическая композиция (варианты), способ ее получения, способ ингибирования действия фосфодиэстеразы (варианты) и способ увеличения концентрации цгмф
US7820680B2 (en) HIV integrase inhibitors
AU2004293416B2 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
WO2016116025A1 (zh) Jak抑制剂
US20090215778A1 (en) Alpha-substituted Arylmethyl Piperazine Pyrazolo [1,5-alpha]Pyrimidine Amide Derivatives
RU2737157C2 (ru) Соединения, являющиеся антагонистами а3-аденозинового рецептора, способ их получения и их медицинское применение
US11319303B2 (en) Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof
WO2019205983A1 (zh) 氧杂螺环类化合物及其制备方法和用途
WO2015055071A1 (zh) 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
TW202104223A (zh) 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201217362A (en) Heteroaryls and uses thereof
JP2002308882A (ja) チエノピリミジン誘導体
CN117164499A (zh) 取代的苯并呋喃、苯并吡咯、苯并噻吩及结构相关的补体抑制剂
WO2014151630A2 (en) Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
JP6209171B2 (ja) ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト、その製造方法および該アンタゴニストを含む医薬組成物
US8969345B2 (en) Dibenzooxepin derivative
CA2958671A1 (en) Imidazopyridazine compounds and their use
JP2010505747A (ja) Ａ２ａアデノシンレセプタの選択的アンタゴニスト
US20220144844A1 (en) Selective dihydropyrrolopyrimidine jak2 inhibitors
JP2020537692A (ja) ヘテロ環式化合物、ヘテロ環式化合物を含む組成物、及びその使用方法
WO2016124129A1 (zh) 二氮杂-苯并荧蒽类化合物
CA3178647A1 (en) Substituted tricyclic amides, analogues thereof, and methods using same
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20191114

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200929

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201006

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210106

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210224

A045 Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045

Effective date: 20210727