KR20180095723A - A3 아데노신 수용체 길항 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

A3 아데노신 수용체 길항 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도 Download PDF

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이귀빈
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Abstract

본 개시 발명은, 예를 들어 녹내장 및 녹내장-관련 안질환 같은, A3 아데노신 수용체 매개 질병의 개선, 예방 또는 치료에 유용한, 상세한 설명에 정의된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물; 상기 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 약학 조성물; 및 상기 화합물을 사용하여 A3 아데노신 수용체 매개 질병을 개선, 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.

Description

A3 아데노신 수용체 길항 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도
본 개시 발명은 A3 아데노신 수용체 길항제로서 효과적인 신규한 헤테로아릴-테트라하이드로티오펜-3,4-디올, 테트라하이드로퓨란-3,4-디올 또는 사이클로펜탄-1,2-디올 화합물, 및 이들 화합물의 의학적 용도에 관한 것이다. 본 개시 발명은 또한 이들 화합물을 합성하는 방법에 관한 것이다.
G 단백질-연결 수용체 (GPCR, G Protein-coupled receptor) 클래스는 세포 내 신호 전달에 결정적인 역할을 하는 세포-표면 수용체의 가장 큰 패밀리이다. 아데노신 수용체는 GPCR 클래스의 일부이며, GPCR의 클래스 A 또는 로돕신-유사 서브패밀리에 속한다. 아데노신은 수많은 생리학적 및 병리 생리학적 과정에 관여하는 A1, A2a, A2b 및 A3로 알려진 아데노신 수용체 패밀리와 상호 작용하여 이의 생물학적 효과를 발휘하는 자연 발생 뉴클레오시드이다 (Fredholm et al., Pharmacol. Rev ., 2001, 53, 527-552 참조).
대부분 아데노신으로부터 유래된, 아데노신 A1 및 A2 수용체 작용제는 저혈압제, 정신병 및 부정맥 치료제, 지질 대사 억제제 (당뇨병 치료제) 및 신경 보호제로서의 용도로 집중적으로 연구되어 왔다. 한편, 잔틴 또는 두 개 이상의 융합된 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도된 이들의 길항제는 항-천식제, 항-우울제, 항-부정맥제, 신장 보호제, 파킨슨병 약 및 지능 향상제로 개발되었다 (미국 특허 제 9,018,371 호 참조).
아데노신 A3 수용체의 기능은, A1 및 A2 수용체와는 대조적으로, 가장 최근에 확인되었다. A3 수용체는 ATP로부터 cAMP를 생산하는 효소인 아데닐일 사이클레이즈를 억제하였다. 또한, 작용제에 의해 활성화 될 때, A3 수용체는 포스파티딜 이노시톨의 이노시톨 트리포스페이트 및 디아실글리세롤 (DAG) 로의 분해를 촉매하는 효소인 구아노신 트리포스페이트 의존성 포스포리파아제 C의 활성화를 매개하는 것으로 입증되었다 (Ramkumar, V. J. Biol. Chem., 1993, 268, 168871-168890; Abbracchio, MP et al., Mol. Pharmacol., 1995, 48, 1038-1045 참조). 한편, A3 아데노신 수용체의 불활성화는 비만 세포로부터, 예를 들어 히스타민 같은, 염증 인자의 방출, 기관지 수축, 및 면역 세포의 세포 자멸을 유발한다. 따라서, A3 아데노신 수용체 작용제는 심장 및 뇌 허혈 및 암의 치료에서 고려되고 있는 반면, A3 아데노신 수용체 길항제는 녹내장, 염증 및 천식의 잠재적 치료법으로서 유용하다고 제안되어 왔다 (미국 특허 제 6,066,642 호 및 6,528,516 및 WO 2008/055711 참조).
녹내장은 약 7 천만 명의 사람들을 괴롭히며, 전 세계적으로 돌이킬 수 없는 실명의 주요 원인 중 하나로 남아 있다. 상승된 안압(Elevated Intraocular Pressure, IOP) 감소가 녹내장에 의해 발생하는 시력 손실의 발달 또는 진행의 속도를 효과적으로 늦춘 압도적인 증거를 제공하는 다수의 잘 수행된, 전향적, 무작위 임상 시험을 통해 상승된 안압이 녹내장 발달 및 진행의 주요 위험 요소로 입증되었다. 그러나, 이용 가능한 약학적 및 외과적 치료법은 제한적인 효능 및 유의적인 부작용을 가진다 (Medeiros, F. A. et al., Drugs Today 2002, 38, 563-570 참조). IOP-저하 약제와 관련된 대부분의 부작용은 본질적으로 약하고 완전히 눈으로 볼 수 있다; 그러나, 이들 중 몇 가지는, 특히 장기 사용 후에, 심각한 안구 영향 뿐만 아니라 전신 위험과 관련이 있다 (Schuman, J. S. 외, Expert Opin. Drug Saf. 2002, 1, 181-194 참조).
아데노신 수준은 고안압증(ocular hypertensive) 환자의 안구 방수(aqueous humor)에서 증가하는 것으로 밝혀졌고, A3AR은 가성낙설 증후군(Pseudoexfoliation syndrome) 환자에서 무색소 섬모 상피 (nonpigmented ciliary Epithelial, NPE) 세포에서 실질적으로 상향 조절된다. A3AR의 녹아웃은 살아있는 마우스의 IOP를 감소시키고 A3AR 길항제는 설치류, 토끼 및 정상 및 녹내장성 원숭이에서 IOP을 감소시키는 것으로 나타났기 때문에 A3AR은 녹내장에 대한 전망을 가지고 있다 (Avila et al., Investig.Ophthalmol. Vis. Sci., 2002, 43, 3021-3026 참조). A3AR 길항제는 수성 표면에서 NPE의 Cl- 채널을 억제하여 생리학적으로 안구 방수의 유입을 감소시킨다. A3AR의 길항제는 산소 및 글루코스가 결핍된 해마 조직에 대한 신경 보호성인 것으로 관찰되었다. A3AR은 망막 신경절 세포 상에 존재하고, A3AR의 길항제는 녹내장 환자에서 신경 보호제가 될 가능성이 있다.
현재, 기존의 의학적 또는 외과적 치료법은 녹내장의 퇴행으로부터 망막을 보호하지 못한다.
그러므로, 본 개시 발명의 일 측면은 녹내장, 녹내장-관련 안질환, 또는 염증성 질병의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 A3 아데노신 수용체 길항제로서 유효한 화합물을 제공한다.
본 개시 발명의 또 다른 측면은 그러한 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 개시 발명의 여전히 또 다른 목적은 그러한 A3 아데노신 수용체를 길항하는 화합물의 적어도 하나를 활성 성분으로 포함하는, 녹내장, 녹내장-관련 안질환 및 염증성 질병의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다. 즉, 본 개시 발명의 여전히 또 다른 목적은 치료적 유효양의 본 개시 발명에 따른 화합물의 적어도 하나를 투여하는 것을 포함하는, 녹내장, 녹내장-관련 안질환 또는 염증성 질병의 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
요약
일 구현예에서, 하기 화학식 I의 신규한 헤테로아릴-테트라하이드로티오펜-3,4-디올, 테트라하이드로퓨란-3,4-디올 또는 사이클로펜탄-1,2-디올 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 녹내장, 녹내장-관련 안질환 및 염증성 질병의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 A3 아데노신 수용체 길항제로서 유효하다.
[화학식 I]
Figure pct00001
X는 황, 산소 또는 CH2 이고;
Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하고, 및 각각 독립적으로 질소 또는 CH 이고;
R1은 할로겐, NR3R4, NR3NR3R4, CR3R4R5, OR3 또는 SR3, 여기서 상기 R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 치환된 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, -C(=O)-C1-6 알킬, -S(O)n-C1-6 알킬, 치환된 -C(=O)-C1-6 알킬, 또는 치환된 -S(O)n-C1-6 알킬, 및 상기 n은 0, 1, 또는 2 이고, 및
R2는 H 또는 할로겐이다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 다양한 구현예에서, 약학 조성물은 하나 이상의 추가의 약학적 활성 화합물을 추가로 포함한다.
아직 또 다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 병태의 예방, 개선 또는 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 치료되는 병태는, 이에 제한되지 않지만, 녹내장 또는 녹내장-관련 안질환을 포괄한다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 추가의 약학적 활성 화합물의 조합물을 투여하는 것을 포함한다.
아직 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법이 제공된다.
상기 화합물 및 조성물은 하기 상세한 설명에서 보다 더 완전하게 기술된다.
상세한 설명
다음의 설명은 본질적으로 단지 예시적인 것이며, 본 개시 발명, 적용 또는 용도를 제한하려는 것이 아니다.
정의
화합물의 설명에서 일반적인 용어의 사용은 명확성을 위해 본 명세서에서 정의된다.
본 명세서에서는 "치환기", "라디칼", "기(group)”, "모이어티" 및 "단편"이라는 용어는 상호교환적이다.
본 명세서에서 사용된, 단수 형태 "한"(a) 및 "한"(an)은 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 기준을 포괄할 수 있다.
하이드로카르빌 치환체의 탄소 원자의 수는 접두사 "CX-Y"에 의해 표시될 수 있으며, 여기서 X는 최소이고 Y는 치환기 내의 탄소 원자의 최대 수이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알킬"은 단독으로 또는 예를 들어 "할로알킬" 및 "알킬아릴" 같은 다른 용어 내에서, 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 "알킬"의 예는, 이에 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 할로알킬 그룹의 예는 -CF3 및 -CHF2를 포괄한다.
만약 치환체가 "선택적으로 치환된" 것으로 기술된 경우, 상기 치환체는 (1) 치환되지 않거나 또는 (2) 치환될 수 있다. 만약 치환 가능한 위치가 치환되지 않으면, 기본 치환기는 하이드리도 라디칼이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치환된 알킬"은 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환제를 선택적으로 갖는 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환제를 선택적으로 갖는 C1-2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카르복시, 아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카르복시아미드, 우레이도, 니트로, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 "알케닐"의 예는, 이에 제한되지 않지만, 에테닐 및 프로페닐을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치환된 알케닐"은 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환제를 선택적으로 갖는 C1-3 알킬, 아미노, 아릴, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적 치환체를 가지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 "알키닐"의 예는, 이에 제한되지 않지만, 아세틸레닐 및 1-프로피닐을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치환된 알키닐"은 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환제를 선택적으로 갖는 C1-3 알킬, 아미노, 아릴 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 선택적으로 가지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "할로겐"은 플루오린 (F), 염소 (Cl), 브로민 (Br), 또는 요오드 (I)를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "카르보사이클" 또는 "사이클로알킬"은 세 개 내지 일곱 개의 탄소 원자로 구성되는 비-방향족 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 다섯- 내지 일곱-구성된 고리는 고리 구조 내에 이중 결합을 함유할 수 있다. 구현예에서, "카르보사이클" 또는 "사이클로알킬" 그룹은, 이에 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "치환된 카르보사이클" 또는 "치환된 사이클로알킬"은 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환제를 선택적으로 갖는 C1-3 알킬, C2-3 알케닐, C2-3 알키닐, 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환제를 선택적으로 갖는 C1-2 알콕시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 구아니디노, 카르복시, 아미노카르보닐, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카르복시아미드, 니트로, 우레이도, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된, 세 개 내지 일곱 개의 탄소 원자에 의해 구성되는 비-방향족 사이클릭 탄화수소를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴"은 선택적으로 치환된 벤젠 고리를 지칭하거나 또는 하나 이상의 선택적 치환체를 융합하여 초래될 수 있는 고리 시스템을 지칭한다. 구현예에서, 선택적 치환체는 치환된 C1-3 알킬, 치환된 C2-3 알케닐, 치환된 C2-3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환체를 선택적으로 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카르복시아미드, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 또는 우레이도를 포괄한다. 그러한 고리 또는 고리 시스템은 하나 이상의 치환체를 갖는 아릴 고리 (벤젠 고리를 포괄함), 카르보사이클 고리 또는 헤테로사이클릭 고리에 선택적으로 융합될 수 있다. "아릴" 그룹의 예는, 이에 제한되지 않지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인다닐, 안트라실 또는 페난트릴 뿐 아니라 그들의 치환된 유도체도 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은, S, SO, SO2, O, N, 또는 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자성 치환체를 함유하고 선택적으로 치환된 단환식(monocyclic)의 다섯 내지 여섯-구성된 방향성 고리를 지칭하거나, 또는 예를 들어, 각각 선택적 치환체를 갖는, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리, 또는 카르보사이클릭 고리 (예, 이환식(bicyclic) 또는 삼환식(tricyclic) 고리 시스템 같은, 하나 이상의 고리에 융합된 그러한 방향성 고리를 지칭한다. 선택적 치환체의 예는 치환된 C1-3 알킬, 치환된 C2-3 알케닐, 치환된 C2-3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환체를 선택적으로 갖는 C1-3 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카르복시아미드, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 명세서에서 사용된 "헤테로아릴" 그룹의 예는, 이에 제한되지 않지만, 벤조이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조티오페닐, 벤조피라진일, 벤조트리아졸일, 벤조[1,4]디옥산일, 벤조퓨라닐, 9H-a-카르보리닐, 신노리닐, 퓨라닐, 퓨로[2,3-b]피리디닐, 이미다졸일, 이미다졸리디닐, 이미다조피리디닐, 이미다졸일, 이소티아졸일, 이소퀴놀리닐, 인돌일, 인다졸일, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 옥소졸일, 옥소티아디아졸일, 옥사디아졸일, 프탈라지닐, 피리딜, 피르롤일, 퓨리닐, 프테리디닐, 페나지닐, 피라졸일, 피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피르롤리지닐, 피리다질, 피라진일, 피리미딜, 4-옥소-1,2-디하이드로-4H-피르롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 트리아지닐, 티오페닐, 트리아졸일, 트리아지닐, 테트라졸로피리미디닐, 트리아졸로피리미디닐, 테트라졸일, 티라졸일, 티아졸리디닐, 및 이들의 치환된 버전을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로사이클릭" 은 S, SO, SO2, O, N, 또는 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자성 모이어티를 함유한 셋 내지 일곱-구성된 고리를 지칭하고, 치환된 C1-3 알킬, 치환된 C2-3 알케닐, 치환된 C2-3 알키닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 아릴, C1-3 한 개 내지 세 개의 플루오린 치환체를 선택적으로 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 아미노설포닐, 설포닐아미노, 카르복시아미드, 아미노카르보닐, 카르복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 및 우레이도를 포괄하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된다. 그러한 고리는 포화되거나 또는 하나 이상 불포화도를 가질 수 있다. 그러한 고리는, 각각 선택적 치환체를 갖는, 하나 이상의 "헤테로사이클릭" 고리(들), 아릴 고리(들), 헤테로아릴 고리(들) 또는 카르보사이클 고리(들)에 선택적으로 융합될 수 있다. "헤테로사이클릭" 모이어티의 예는, 이에 제한되지 않지만, 1,4-디옥산일, 1,3-디옥산일, 피르롤리디닐, 피르롤리딘-2-오닐, 피레리디닐, 이미다졸리딘-2,4-디온피레리디닐, 피페라지닐, 피페라진-2,5-디오닐, 모르폴리닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로신노리닐, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]-디옥세피닐, 테트라하이드로피라닐, 2,3-디하이드로퓨라닐, 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 디하이드로이미다졸일, 테트라하이드로벤조디아제피닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로퓨리닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로카르보리닐, 4H-벤조[1,3]-디옥시닐, 벤조[1,3]디옥소닐, 2,2-디플루오로벤조-[1,3]-디옥소닐, 2,3-디하이드로-프탈라진-1,4-디오닐, 및 이소인돌-1,3-디오닐을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알콕시"는 -ORa 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 상기 정의된 알킬이다. 구현예에서, 본 개시 발명의 구현예에 유용한 알콕시 그룹은, 이에 제한되지 않지만, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알케닐옥시"는 -Orb 기를 지칭하고, 여기서 Rb는 상기 정의된 알케닐이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알키닐옥시"는 -ORc 기를 지칭하고, 여기서 Rc는 상기 정의된 알키닐이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아랄콕시"는 -ORaRd 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 알킬이고 Rd는 상기 정의된 아릴이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아릴옥시"는 -ORd 기를 지칭하고, 여기서 Rd는 상기 정의된 아릴이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로아릴옥시"는 -ORe 기를 지칭하고, 여기서 Re는 상기 정의된 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "머캅토"는 -SH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "티오"는 -SRf 기를 지칭하고, 여기서 Rf는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "설피닐"은 -S-(O)Rf 기를 지칭하고, 여기서 Rf는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "설포닐"은 -S(O)2Rf 기를 지칭하고, 여기서 Rf는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "옥소"는 O 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다. 상기 아미노 기는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭과 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아미노설포닐"은 -S(O)2NH2 기를 지칭한다. 상기 아미노설포닐 기는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭과 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "설포닐아미노"는 -NHS(O)2Rf 기를 지칭하고 여기서 Rf는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭과 선택적으로 치환된다
본 명세서에서 사용된, 용어 "카르복시아미드"는 -NHC(O)Rf 기를 지칭하고 여기서 Rf는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭과 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "카르복시”는 -C(O)OH 기를 지칭한다. 상기 카르복시 기는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭과 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아미노카르보닐"은 -C(O)NH2 기를 지칭한다. 상기 아미노카르보닐 기는, 상기 정의된, 치환된 알킬, 치환된 카르보사이클, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭과 선택적으로 치환된다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "우레이도"는 -NHC(O)NHRg 기를 지칭하고 여기서 Rg는 is 상기 정의된 수소, 알킬, 카르보사이클 또는 아릴이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "구아니딘"는 ―NHC(NH)NH2 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아실은 -C(O)Rh 기를 지칭하고, 여기서 Rh는 본 명세서에 정의된 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클릭이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아로일"은 -C(O)Rd 기를 지칭하고, 여기서 Rd는 본 명세서에 정의된 아릴이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로아로일"은 -C(O)Re 기를 지칭하고, 여기서 Re는 본 명세서에 정의된 헤테로아릴이다
본 명세서에서 사용된, 용어 "아실옥시"는 -OC(O)Rh 기를 지칭하고, 여기서 Rh는 본 명세서에 정의된 알킬, 카르보사이클, 또는 헤테로사이클릭이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "아로일옥시"는 -OC(O)Rd 기를 지칭하고, 여기서 Rd는 본 명세서에 정의된 아릴이다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "헤테로아로일옥시"는 -OC(O)Re 기를 지칭하고, 여기서 Re는 본 명세서에 정의된 헤테로아릴이다.
용어 "약학적으로-허용가능한"은 일반적으로 그러한 용도로 안전하다고 간주되거나, 그러한 용도로 국가 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 공식적으로 승인되거나, 또는 미국 약전 (U. S. Pharmacopoeia) 또는 동물, 보다 특별히 인간에서의 사용을 위한 것으로 일반적으로 인정되는 기타 약전에 나열된 약학 제제에서의 사용에 적합한 것을 의미한다.
용어 "치료적-유효량"은 질병을 치료하기 위해 대상에게 투여될 때, 질병에 대한 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 화합물, 치료할 대상의 질병 및 이의 중증도, 나이, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "정제된"은 단리된 경우, 단리체가 90% 순수 초과, 일 구현예에서 95% 순수 초과, 또 다른 구현예에서 99 % 순수 초과 및 또 다른 구현예에서 99.9% 순수 초과이다.
화합물
본 개시 발명의 일 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하고:
Figure pct00002
I
여기서:
X는 황, 산소 또는 CH2 이고;
Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하고, 및 각각 독립적으로 질소 또는 CH 이고;
R1은 할로겐, NR3R4, NR3NR3R4, CR3R4R5, OR3 또는 SR3, 여기서 상기 R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 치환된 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, -C(=O)-C1-6 알킬, -S(O)n-C1-6 알킬, 치환된 -C(=O)-C1-6 알킬, 또는 치환된 -S(O)n-C1-6 알킬, 및 상기 n은 0, 1, 또는 2 이고, 및
R2는 H 또는 할로겐이다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 I 에서,
X는 황, 산소 또는 CH2 이고;
Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 CH 이고;
R1은 NHR3R4, NR3R4, CCR3R4, NH((SO2)R3R4, NH2, N(CH3)R3R4, OH, NH(NH)R3R4, R3R4, SR3R4, OR3R4, NHCOR3R4, 또는 NH(SO2)R3R4, 여기서 R3은 (CRR')n, 여기서 R 및 R'은 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬, n은 0, 1, 2 또는 3; R4는 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬, 벤조이미다졸일, 퓨라닐, 이미다조피리디닐, 인돌일, 모르폴리닐, 피레리디닐, 피라진일, 피리디닐, 피리미디닐, 티라졸일, 티오페닐, 테트라졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 및 옥소졸일로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이고, 여기서 상기 치환된 화합물은 할로겐, 페닐, 페녹시, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕실, C3-C7 사이클로알킬, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라졸일, 메틸피페라지닐, 및 NRaRb 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬, COORc 여기서 Rc는 수소 또는 C1-C6 알킬, 및 CONRdRe 여기서 Rd 및 Re 동일하거나 상이하고 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나와 치환되고; R3R4는 2-R"-치환된-사이클로프로프-1-일 또는 1-R"-치환된-페닐사이클로프로프-1-일일 수 있고, 여기서 R"은 페닐, 할로페닐 또는 디할로페닐; R1이 NR3R4이면, R3 및 R4는 NR3R4 내 N과 고리를 형성할 수 있고;
R2은 H 또는 할로겐이다.
본 개시 발명의 일 구현예는 화학식 (I-a)의 화합물:
Figure pct00003
I-a
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 또 다른 구현예는 화학식 (I-b)의 화합물:
Figure pct00004
I-b
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 또 다른 구현예는 화학식 (I-c)의 화합물:
Figure pct00005
I-c
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 부가 구현예는 화학식 (I-d)의 화합물:
Figure pct00006
I-d
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 여전히 또 다른 구현예는 화학식 (I-e)의 화합물:
Figure pct00007
I-e
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 구현예는 또한 화학식 (II-a) 의 화합물:
Figure pct00008
II-a
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 부가 구현예는 화학식 (II-b) 의 화합물:
Figure pct00009
II-b
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 여전히 또 다른 구현예는 화학식 (II-c) 의 화합물:
Figure pct00010
II-c
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 부가 구현예는 화학식 (II-d) 의 화합물:
Figure pct00011
II-d
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 여전히 또 다른 구현예는 화학식 (II-e) 의 화합물:
Figure pct00012
II-e
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
본 개시 발명의 여전히 또 다른 구현예는 화학식 (III-a) 의 화합물:
Figure pct00013
III-a
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이고, 여기서 R1은 화학식 I에서 정의된 것과 동일한 의미를 가진다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물이 제공되고 여기서 X는 황, 산소 또는 CH2 이고; Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 CH 이고; R1은 NR3R4 또는 CR3R4R5, 여기서 상기 R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 치환된 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐 이고; 및 R2는 H 또는 할로겐이다.
본 개시 발명의 화합물은 A3 아데노신 수용체 길항작용의 높은 활성을 가지고, A3 아데노신 수용체에 대해 높게 선택적이고 및 다른 서브 타입, e.g. A1 및 A2a에 대해서는 덜 선택적이다. 이에 더불어, 본 개시 발명의 화합물은 물에 높게 수용성이고, 따라서 안압 조절용 의약품에 좋은 활성 성분이 될 수 있다. 본 개시 발명의 화합물과 같은 헤테로아릴 내 원자 N의 위치와 수는 A3 아데노신 수용체 길항작용의 활성 및 선택성에 영향을 미친다.
바람직하게는, 본 개시 발명의 화합물은 상기 언급된 화학식 I 또는 II를 가진다. 보다 바람직하게는, 화학식 (I-a) 및 (II-a) 에서, R1은 -N-, -CH-, -S-, 및 -O-와 같은 다른 브릿지 대신 -NH- 브릿지를 가지고, 그러한 화합물은 A3 아데노신 수용체 길항작용의 높은 활성을 가진다.
바람직하게는, 화학식 (I) 및 (II)에서, R1 은 -NHR3인 경우 R3은 할로겐-치환된 벤질 또는 펜에틸이다. R3이 벤질인 경우, 바람직하게는, 상기 치환체는, 할로겐 또는 메틸과 같은, 파라에 위치한, 작은 치환체이다.
화학식 I 화합물의 비-제한적 예는 하기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포괄한다:
[표 6]
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
화학식 I에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로 지칭됨)을 함유할 수 있고, 그러므로, 개별 거울상 이성질체, 부분 입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태로서, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어 키랄 탄소 원자 같은 키랄 중심은 또한 예를 들어 알킬기 같은 치환체에 존재할 수 있다. 화학식 I, 또는 본 명세서에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 특정되지 않는 경우, 상기 구조는 모든 개별 입체 이성질체 및 모든 그의 혼합물을 아우르는 것으로 의도된다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 부분 입체이성질체 혼합물, 거울상 이성질체적으로 농축된 혼합물, 부분 입체이성질체 적으로 농축된 혼합물로서, 또는 거울상 이성질체적으로 및 부분 입체이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
하나 이상의 비대칭 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물의 개별적인 입체이성질체는 당업자에게 알려진 방법에 의해 분해될 수 있다. 예를 들면, 이러한 분해는 (1) 부분 입체이성질체 염, 복합체 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특이적 시약과의 선택적 반응에 의해, 예를 들면 효소적 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경, 예를 들면, 예를 들어 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카 같은 키랄 지지체상에서 또는 키랄 용매의 존재하에 기체-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의해 수행될 수 있다. 숙련된 당업자는 목적하는 입체이성질체가 부분 입체이성질체 염, 복합체 또는 유도체로 전환되는 경우, 원하는 형태를 유리하기 위해 추가 단계가 요구된다는 것을 이해할 것이다. 다르게는, 특정 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의해 또는 비대칭 형질 전환에 의해 하나의 거울상 이성질체를 다른 거울상 이성질체로 전환시켜 합성될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물은 또한 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 수 있다. 화학식 I 또는 본 명세서에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체 화학이 명시되지 않은 경우, 상기 구조는 트랜스 (E) 기하이성질체, 시스 (Z) 기하이성질체, 및 이들 모두의 혼합물을 의도한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태는 그러한 호변이성질체가 평형 상태에 있는지 또는 한 형태로 주로 존재하는지를 불문하고 화학식 I에 또한 포괄된다.
특정 구현예에서, 화학식 I에 따른 화합물은 산성 작용기를 함유할 수 있다. 특정 다른 구현예에서, 화학식 I에 따른 화합물은 염기성 작용기를 함유할 수 있다. 따라서, 숙련된 당업자는 화학식 I에 따른 화합물의 염이 제조될 수 있음을 알 것이다. 실제로, 본 발명의 구현예에서, 화학식 I에 따른 화합물의 염은 각각의 유리 염기 또는 유리 산보다 바람직할 수 있는데, 이는, 예를 들면, 그러한 염이 분자에 보다 큰 안정성 또는 용해도를 부여하고 그에 따라서 투여 형태로의 제형을 촉진하기 때문이다. 따라서, 본 발명의 구현예는 추가로 화학식 I에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이다. 적합한 염에 대한 검토는 Berge 등, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19를 참조한다.
산성 염: 적합한 부가 염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고 예들은 하이드로클로라이드(hydrochloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide), 하이드로아이오다이드(hydroiodide), 설페이트(sulphate), 바이설페이트(bisulphate), 니트레이트(nitrate), 포스페이트(phosphate), 하이드로겐 포스페이트(hydrogen phosphate), 아세테이트(acetate), 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 퓨마레이트(fumarate), 말로네이트(malonate), 락테이트(lactate), 타르트레이트(tartrate), 시트레이트(citrate), 포르메이트(formate), 글루코네이트(gluconate), 석시네이트(succinate), 피루베이트(pyruvate), 옥살레이트(oxalate), 옥살로아세테이트(oxaloacetate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate), 사카레이트(saccharate), 벤조에이트(benzoate), 메탄설포네이트(methanesulphonate), 에탄설포네이트(ethanesulphonate), 벤젠설포네이트(benzenesulphonate), p-톨루엔설포네이트(toluenesulphonate), 메탄설포닉(methanesulphonic), 에탄설포닉(ethanesulphonic), p-톨루엔설포닉(toluenesulphonic), 및 이세티오네이트(isethionate)이다.
염기성 염: 약학적으로 허용가능한 염기성 염은 암모늄 염, 예를 들어 나트륨 및 칼륨 염 같은 알칼리 금속 염, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘 염 같은 알칼리 토금속 염, 및 예를 들어 이소프로필아민(isopropylamine), 디에틸아민(diethylamine), 에탄올아민(ethanolamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 디사이클로헥실 아민(dicyclohexyl amine) 및 N-메틸-D-글루카민(N-methyl-D-glucamine) 같은 일차, 이차 및 삼차 아민의 염을 포괄하는, 유기 염기성 염기와의 염을 포괄한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고 최소의 원하지 않는 독성 영향을 보이는 염을 지칭한다. 이들 약학적으로 허용가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 인슈트 (in situ)에서 제조되거나, 또는 이의 유리 산 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 염기 또는 산과 별개로 반응시켜 제각기 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "본 발명의 구현예에 따른 화합물"은 화학식 I에 따른 화합물 및, 약학적으로 허용가능한 염을 포괄하는, 그의 염 모두를 의미한다. 용어 "본 발명의 구현 예에 따른 화합물"은 본 명세서에서 나타나며 화학식 I에 따른 화합물 및, 약학적으로 허용가능한 염을 포괄하는, 이의 염 모두를 지칭한다.
본 발명의 구현예에 따른 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 구현예에 따른 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태인 본 발명의 구현예에 따른 화합물의 경우, 숙련된 당업자는 결정화 동안 용매 분자가 결정질 격자 내로 혼입되는 약학적으로-허용가능한 용매화물이 형성될 수 있음을 알 것이다. 용매화물은 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, DMSO, 아세트산, 에탄올 아민 및 에틸 아세테이트 같은 비수성 용매를 포함할 수 있거나, 또는 결정성 격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정질 격자에 혼입되는 용매인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 조성물을 포괄한다. 본 발명의 구현예는 이러한 모든 용매화물을 포괄한다.
숙련된 당업자는, 그의 다양한 용매화물을 포괄하는, 결정질 형태로 존재하는 본 발명의 구현예에 따른 특정 화합물이 다형성능 (즉, 상이한 결정질 구조에서 발생할 수 있는 능력)을 보일 수 있음을 더욱 인식할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체 (polymorphs)"로 알려져 있다. 본 발명의 구현예는 이러한 모든 다형체를 포괄한다. 다형체는 동일한 화학 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정성 고체 상태의 다른 기술적 특성이 상이하다. 다형체는, 그러므로, 예를 들어 형태, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성과 같은 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 상이한 용융점, IR 스펙트럼 및 X-선 분말 회절 패턴을 보이고, 이는 식별에 사용될 수 있다. 숙련된 당업자는, 예를 들면, 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조절하여, 또는 상이한 단리 또는 정제 과정을 사용하여 상이한 다형체가 생성될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들면, 온도, 압력 또는 용제의 변화는 다형성을 초래할 수 있다. 이에 더불어, 하나의 다형체는 특정 조건 하에서 자발적으로 다른 다형체로 전환될 수 있다.
본 발명의 구현예에 따른 화합물은 전구 약물의 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 그리고 구체적으로 달리 정해지지 않는 한, 용어 "전구약물"은 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 본 발명에 따른 활성 화합물을 제공할 수 있는 유도체를 의미한다. 전구 약물의 예는, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 우레아, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 잔기를 포괄하는 본 개시 발명에 따른 화합물의 유도체 및 대사체를 포괄한다. 바람직하게는, 카르복실 작용기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 잔기를 에스테르화하여 편리하게 형성된다. 전구 약물은, 일반적으로 잘 알려진 방법, 예를 들어 Burger 's Medicinal Chemistiy and Drug Discovery 제 6 판 (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) 에 의해 기술된 것을 사용하여 전형적으로 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 제공된다. 여전히 또 다른 구현예에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일반 합성 도식
본 개시 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 개시 발명의 화합물은 하기에 상술된 일반 합성 도식 및 실험 절차에 예시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 일반 합성 도식 및 실험 절차는 예시의 목적으로 제공되며 제한하려는 것은 아니다. 본 개시 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 알려진 통상적인 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용되는 디올 중간체 6은 J. Med. Chem. 2003, 46, 3775-3777 및 미국특허 제9,018,371호에 개시된 상업적으로 입수가능한 D-만노스로부터 합성될 수 있다. 화학식 I-a, I-b 및 I-e의 화합물을 제조하기 위해, 디올 6의 습식 실리카상에서 실온에서 3시간 동안 소듐 페리오데이트와의 산화 분해는 도식 1에 나타난 바와 같이 알데하이드 7을 제공하였다.
도식 1:
Figure pct00029
도식 2:
Figure pct00030
도식 2에 나타난 바와 같이, 결과로 초래된 알데하이드 7의 PhI(OAC)2 첨가에 뒤따르는, 하이드라진 11, 14, 및 15를 사용한 고리화는 주요 중간체 8-a, 8-b, 및 8-e를 제공한다. 하이드라진이 11 및 14인 경우; 헤테로사이클릭 트리아조피라진 8-a 및 8-b는 트리에틸아민의 존재하에 85℃에서 아민 유도체와 처리하여 화합물 9-a 및 9-b를 제공할 수 있고, 이는 이후 80% 수성 아세트산을 사용한 아세토니드 유도체의 가수분해에 따라 제각기 최종 뉴클레오사이드 Ia 및 Ib로 된다. 하이드라진이 15인 경우; 헤테로사이클릭 트리아조피라진 8-e는 Pd2dba3, 잔트포스(Xantphos) 및 Cs2CO3의 존재하에 110℃에서 아민 유도체와 처리하여 화합물 9-e를 제공할 수 있고, 이는 이후 80% 수성 트리플루오로아세트산을 사용한 아세토니드 유도체의 가수분해에 따라 제각기 최종 뉴클레오사이드 Ie로 된다.
도식 3:
Figure pct00031
화학식 I-c의 화합물을 제조하는데 사용되는 알데하이드 중간체 20은, 도식 3에 나타난 바와 같이, 상업적으로 입수가능한 디올 중간체 15로부터 합성될 수 있다 (Tetrahedron Letters, 2004, 45, 1789-1791; Carbohydrate Research, 1994, 264, 33-44; Chem. Eur. J., 2010, 16, 8545-8556 참조). 화학식 I-c의 화합물은 촉매로서 산의 존재하에 디올 중간체 15를 2,2-디메톡시프로판과 반응시켜 디아세토니드 화합물 16을 수득하여 제조될 수 있다. 디아세토니드 화합물 16은 소듐 보로하이드리드의 존재하에 개환되어 디올 17을 생성할 수 있다. 디올 17은 그 후에 디아세토니드 18로 고리화될 수 있는 디메실 화합물로 메실화될 수 있다. 디아세토니드 18은 아세트산과 선택적으로 가수분해되어 디올 19로 될 수 있다. 알데하이드 20은 습식 실리카상에서 디올 19의 소듐 페리오데이트와의 산화에 의해 얻을 수 있다. 최종 뉴클레오사이드 I-c는 도식 2의 a 또는 b 경로상에 알데하이드 20을 반응시켜 달성될 수 있다.
도식 4:
Figure pct00032
화학식 I-d 및 II-c의 화합물을 제조하는데 사용되는 사이클로펜틸 알코올 중간체 28은 J. Org. Chem., 2005, 70(17), 6884-6890, J. Org. Chem., 2004, 69(7), 2634-2636, Tetrahedron Asymmetry 13 (2002) 1189-1193에 기술된 것일 수 있다. 보호된 사이클로펜틸 알코올 28은 메틸 클로로포르메이트로 아실화되어 카르보네이트 29를 생성할 수 있다. 카르보네이트 29는 구리(I) 시아니드의 존재하에 비닐 마그네슘 브로마이드와 반응하여 비닐 유도체 30을 제공할 수 있다. 말단 비닐기의 위치선택적 에폭시화는 저온에서 mCPBA를 사용하여 에폭시드 31을 생성한다.
도식 5:
Figure pct00033
에폭시드 31은 열 조건 하에서 H2O와 위치선택적으로 반응하여 불포화 사이클로펜틸 디올 32를 수득할 수 있다. 불포화 사이클로펜틸 디올 32는 수소 기체의 존재하에 10% 팔라듐과 반응하여 포화 사이클로펜틸 디올 33을 제공할 수 있다. 알데하이드 34는 습식 실리카상에서 포화 사이클로펜틸 디올 33의 소듐 페리오데이트와의 산화에 의해 얻을 수 있다. 최종 뉴클레오사이드 I-d는 도식 2의 a 또는 b 경로상에 알데하이드 20을 반응시켜 달성될 수 있다.
도식 6:
Figure pct00034
도식 6에 나타난 바와 같이, 화학식 II-a의 화합물은 피리딘의 존재하에 디올 중간체 6을 토실화시켜 토실화된 화합물 35를 생성하여 제조될 수 있다. 120℃에서 소듐 아지드와 토실화된 화합물 35는 아지드 중간체 36을 제공한다. 아지드 중간체 36의 환원은 85℃에서 트리페닐포스핀을 사용하여 수행될 수 있다. 아미노 알코올 37은 110℃에서 2,3-디클로로피라진과 연결하여 아미노 피라진 38을 생성할 수 있다. 피라진 38에서 이차 알코올의 설퍼 트리옥시드 피리딘 복합체 산화는 그 후에 피리딘의 존재에 의해 완충된 트리플루오로 아세틱 무수물 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 고리화될 수 있는 케톤 39를 생성한다. 이들 조건은 헤테로사이클릭 이미다조 피라진 40-a를 제공한다. (Carbohydrate Research, 2010, 345, 1617-1621; EP0480713 참조) 헤테로사이클릭 이미다조피라진 40-a는 DIPEA의 존재하에 마이크로파 조사하여 아민 유도체로 처리하여 화합물 41-a를 제공할 수 있고, 이는 이후 80% 수성 트리플루오로아세트산을 사용한 아세토니드 유도체의 가수분해에 따라 제각기 최종 뉴클레오사이드 II-a로 된다.
도식 7:
Figure pct00035
도식 7에 나타난 바와 같이, 에폭시드 31은 이후 열 조건 하에서 암모니아와 위치선택적으로 반응하여 불포화 사이클로펜틸 아미노 알코올 42를 수득할 수 있다. 불포화 사이클로펜틸 아미노 알코올 42는 수소 기체의 존재하에 10% 팔라듐과 반응하여 포화 사이클로펜틸 아미노 알코올 43을 제공할 수 있다. 아미노 알코올 43은 2,3-디클로로피라진과 연결하여 아미노 피라진 44를 생성할 수 있다. 피라진의 이차 알코올의 모팻-스웨른(Moffat-Swern) 산화는 그 후에 피리딘의 존재에 의해 완충된 트리플루오로 아세틱 무수물 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 고리화될 수 있는 케톤 45를 생성한다. 이들 조건은 헤테로사이클릭 이미다조피라진 40-b를 제공한다. (WO 2009/108546 참조). 헤테로 사이클릭 이미다조피라진 40-b는 DIPEA의 존재하에 가열하여 아민 유도체로 처리하여 화합물 41-b를 제공할 수 있고, 이는 이후 80% 수성 트리플루오로아세트산을 사용한 아세토니드 유도체의 가수분해에 따라 제각기 최종 뉴클레오사이드 II-b로 된다.
도식 8:
Figure pct00036
도식 8에 나타난 바와 같이, 화학식 II-c의 화합물은 트리에틸아민의 존재하에 디올 중간체 6에 터트-부틸디메틸실릴 클로라이드를 첨가하여 보호된 화합물 46을 생성하여 제조될 수 있다. 보호된 화합물 46의 트리에틸아민의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와의 처리는 클로라이드 중간체 47을 제공한다. 이차 알코올 48의 모팻-스웨른 산화는 그 후에 2,3-디클로로피라진의 존재하에 고리화될 수 있는 케톤 중간체를 생성한다. 이들 조건은 헤테로사이클릭 이미다조피라진 40-c를 제공한다. 헤테로사이클릭 트리아조피라진 40-c는 아민 유도체로 처리하여 화합물 41-c를 제공할 수 있고, 이는 이후 2N HCl을 사용한 아세토니드 유도체의 가수분해에 따라 제각기 최종 뉴클레오사이드 II-c로 된다.
도식 9:
Figure pct00037
도식 9에 나타난 바와 같이, 아미노 알코올 43은 110℃에서 3-니트로피리딘 유도체와 연결하여 아미노 피리딘 49를 생성할 수 있다. 피리딘 49의 이차 알코올의 데스-마틴(Dess-Martin) 산화는 그 후에 피리딘의 존재에 의해 완충된 트리플루오로 아세틱 무수물 및 트리플루오로아세트산의 존재하에 고리화될 수 있는 케톤 50을 생성한다. 이들 조건은 헤테로사이클릭 이미다조피리딘 51을 제공한다. 이미다조피리딘 51의 환원은 염화 암모늄의 존재하에 85℃에서 Fe를 사용하여 수행될 수 있다 (Org. Lett., 2011, 13, 42-45 참조). 이미다조피리딘 52-d 또는 52-e는 알데하이드 유도체 및 염화 아연의 존재하에 85℃에서 소듐 시아노보로하이드리드로 처리하여 화합물 53-d 또는 53-e를 제공 할 수 있고 (WO 2004/026867 참조), 이는 이후 2N 염산을 사용한 아세토니드 유도체의 가수분해에 따라 제각기 최종 뉴클레오사이드 II-d 또는 II-e로 된다.
도식 10:
Figure pct00038
도식 10에 나타난 바와 같이, 알데하이드 7을 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 2HCl, DIPEA 및 황과 연결하여 중간체 54를 생성할 수 있다. 중간체 54의 Hg(O2CCF3)2를 사용한 고리 화는 주요 중간체 55-a를 제공한다 (WO 2010/104027; 미국 특허 제8,426,411호 참조). 헤테로사이클릭 이미다조피라진 55-a는 DIPEA의 존재하에 70℃에서 아민 유도체로 처리하여 화합물 56-a를 제공할 수 있고, 이는 이후 2N HCl을 사용한 아세토니드 유도체의 가수분해에 따라 제각기 최종 뉴클레오사이드 III-a로 된다.
도식 11:
Figure pct00039
치환체 R1이 OR 일 때, 도식 11은 최종 뉴클레오사이드 I-a-1 또는 II-a-1의 합성을 위해 취해진다. 도식 11에 보여진 바와 같이, 최종 뉴클레오사이드의 합성은 화합물 8-a 또는 40-a를 부츠왈드-하트위그(Buchwald-Hartwig) 크로스-커플링제와 반응시켜 화합물 9-a-1 또는 41-a-1을 생성하고 화합물 9-a-1 또는 41-a-1을 80% 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제각기 최종 뉴클레오사이드 I-a-1 또는 II-a-1을 생성하여 도달된다.
도식 12:
Figure pct00040
치환체 R1이 SR 일 때, 도식 12는 최종 뉴클레오사이드 I-a-2 또는 II-a-2의 합성을 위해 취해진다. 도식 12에 보여진 바와 같이, 최종 뉴클레오사이드의 합성은 화합물 8-a 또는 40-a를 KF와 반응시켜 화합물 9-a-2 또는 41-a-2를 생성하고 화합물 9-a-2 또는 41-a-2를 80% 트리플루오로아세트산과 반응시키고 이후 용액에 TEA를 첨가하여 제각기 최종 뉴클레오사이드 I-a-2 또는 II-a-2를 생성하여 도달된다.
도식 13:
Figure pct00041
치환체 R1이 CH2R 일 때, 도식 13은 최종 뉴클레오사이드 I-a-3 또는 II-a-3의 합성을 위해 취해진다. 도식 13에 보여진 바와 같이, 최종 뉴클레오사이드의 합성은 화합물 8-a 또는 40-a를 그리그나르드제(Grignard agent)와 반응시켜 화합물 9-a-3 또는 41-a-3을 생성하고 화합물 9-a-3 또는 41-a-3을 80% 트리플루오로아세트산과 반응시키고 이후 용액에 TEA를 첨가하여 제각기 최종 뉴클레오사이드 I-a-3 또는 II-a-3을 생성하여 도달된다.
도식 14:
Figure pct00042
치환체 R1이 알키닐 R일 때, 도식 14는 최종 뉴클레오사이드 I-a-4 또는 II-a-4의 합성을 위해 취해진다. 도식 14에 보여진 바와 같이, 최종 뉴클레오사이드의 합성은 화합물 8-a 또는 40-a를 소노가시라(Sonogashira) 크로스-커플링제와 반응시켜 화합물 9-a-4 또는 41-a-4를 생성하고 화합물 9-a-4 또는 41-a-4를 10% 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제각기 최종 뉴클레오사이드 I-a-4 또는 II-a-4를 생성하여 도달된다.
도식 15:
Figure pct00043
치환체 R1이 설포닐 R일 때, 도식 15는 최종 뉴클레오사이드 I-a-5의 합성을 위해 취해진다. 도식 15에 보여진 바와 같이, 최종 뉴클레오사이드의 합성은 화합물 8-a를 IPA에서 2M NH3와 반응시켜 화합물 8-a-1을 생성하고, 이는 설포닐 클로라이드와 연결할 수 있고 화합물 9-a-5를 80% 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제각기 최종 뉴클레오사이드 I-a-5를 생성하여 도달된다.
도식 16:
Figure pct00044
치환체 R1이 설포닐R3일 때, 도식 16은 최종 뉴클레오사이드 II-a-5의 합성을 위해 취해진다. 도식 16에 보여진 바와 같이, 최종 뉴클레오사이드의 합성은 화합물 40-a를 설폰아미드와 반응시켜 화합물 41-a-5를 생성하고 화합물 41-a-5를 80% 트리플루오로아세트산과 반응시키고 이후 용액에 TEA를 첨가하여 제각기 최종 뉴클레오사이드 II-a-5를 생성하여 도달된다.
도식 17:
Figure pct00045
치환체 R1이 카르보닐 R일 때, 도식 17은 최종 뉴클레오사이드 II-a-6의 합성을 위해 취해진다. 도식 17에 보여진 바와 같이, 최종 뉴클레오사이드의 합성은 화합물 40-a를 IPA에서 2M NH3와 반응시켜 화합물 40-a-1을 생성하고, 이는 카르보닐 클로라이드와 결합된 후 화합물 41-a-6을 80% 트리플루오로아세트산과 반응시켜 제각기 최종 뉴클레오사이드 II-a-6을 생성하여 도달된다.
의학적 용도 및 치료의 방법
본 개시 발명은 추가로 상기 기술된 하나 이상의 화합물의 치료적-유효량을 대상에 투여하여 이러한 병태를 갖거나 갖기 쉬운 대상에서 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일 구현예에서, 치료는 예방적 치료이다. 또 다른 구현예에서, 치료는 완화적 치료이다. 또 다른 구현예에, 치료는 회복적 치료이다.
1. 병태
일부 구현예에서 본 개시 발명에 따라 치료될 수 있는 병태는, 이에 제한되지 않지만, 녹내장 및 녹내장-관련 안질환을 포괄한다. 즉, 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 병태를 예방, 개선 또는 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 병태는 녹내장 또는 녹내장-관련 안질환으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 대상은 인간이다. 또 다른 구현예에서, 병태는 녹내장이다.
일부 구현예에서, 본 개시 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 A3 아데노신 수용체를 길항하는 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 접촉은 생체 내에서 일어난다.
2. 대상
본 개시 발명에 따라 치료되는 적합한 대상은 포유류 대상을 포괄한다. 본 개시 발명에 따른 포유류는, 이에 제한되지 않지만, 인간, 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류, 및 기타 동종을 포괄하고, 자궁 내 포유류도 아우른다.
3. 투여 및 용량
본 개시 발명의 화합물은 일반적으로 치료적 유효량으로 투여된다.
본 개시 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 이러한 경로에 적합한 약학 조성물의 형태로, 및 의도된 치료에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 유효 투여량은, 단회 또는 분할 용량으로, 전형적으로 체중 kg당 일일 약 0.0001 내지 약 100 mg 범위이고, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 30mg/kg/일 이다. 나이, 종 및 치료되는 병태에 따라, 이 범위의 하한치 보다 더 낮은 투여량 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우, 여전히 더 많은 용량이 유해한 부작용 없이 사용될 수 있다. 더 많은 용량은 또한 온종일 투여를 위해 몇 개의 더 작은 투여량으로 나뉠 수 있다. 전형적으로, 적절한 용량은 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 결정될 것이다 (예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000 참조).
특정 구현예에서, 치료적 유효량의 본 개시 발명에 따른 적어도 하나의 화합물, A3 아데노신 수용체 길항제를 대상에 투여하는 것을 포함하는 상기 대상에서 녹내장 및/또는 녹내장-관련 안질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 보다 구체적인 구현예에서, 유효량의 상기 화합물(들)을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 상기 대상에서 녹내장 및/또는 녹내장-관련 안질환을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 화합물(들)은 유리체내 주사에 의해 투여된다. 특정 구현예에서, 유효량의 상기 화합물을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 상기 대상에서 녹내장 및/또는 녹내장-관련 안질환을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공되고, 여기서 상기 화합물(들)은 약 0.001 mg/mL 내지 약 0.01 mg/mL, 또는 약 0.005 mg/mL 내지 약 0.05 mg/mL, 또는 약 0.01 mg/mL 내지 약 0.1 mg/mL, 또는 약 0.05 mg/mL 내지 약 0.5 mg/mL, 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 1.0 mg/mL, 또는 약 0.5 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 1.0 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 2 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 5.0 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 또는 약 5.0 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 또는 약 10 mg/mL 내지 약 20 mg/mL이다. 특정 구체적 구현예에서, 본 개시 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 국소 투여된다.
약학 조성물
상기 언급된 병태의 치료를 위해, 본 명세서에 기술된 화합물은 하기와 같이 투여될 수 있다:
경구 투여
본 개시 발명의 화합물은, 삼키기를 포괄하여, 경구 투여될 수 있고, 따라서 화합물이 위장관으로 들어가거나, 또는 구강으로부터 직접 혈류로 흡수된다 (예, 협측 또는 설하 투여).
경구 투여에 적합한 조성물은, 액체, 젤 또는 분말을 함유할 수 있는, 예를 들어 알약, 로렌지(lozenge) 및 캡슐 같은 고형 제형을 포괄한다.
경구 투여용 조성물은, 지연 또는 서방 방출을 포괄하는, 선택적으로 장용 코팅과 함께, 즉시 또는 변형 방출로서 제형화될 수 있다.
액체 제형은, 연질 또는 경질 캡슐에서 사용될 수 있는, 용액, 시럽 및 현탁액을 포괄할 수있다. 이러한 제형은 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일을 포괄할 수 있다. 제형은 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포괄할 수 있다.
알약 투여 형태에서, 존재하는 약물의 양은 투여 형태의 중량으로 약 0.05% 내지 약 95%, 보다 전형적으로 중량으로 약 2% 내지 약 50%일 수 있다. 또한, 알약은 투여 형태의 중량당 약 0.5% 내지 약 35%, 보다 전형적으로 중량당 약 2% 내지 약 25%를 포함하는 붕해제를 함유할 수 있다. 붕해제의 비-제한적인 예는 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 전분 및 기타 동종을 포괄한다.
알약에 사용하기에 적합한 윤활제는 중량으로 약 0.1% 내지 약 5%의 양으로 존재할 수 있으며, 스테아린산, SiO2, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 퓨마레이트 및 기타 동종을 포괄한다.
알약에 사용하기에 적합한 결합제는 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 설탕, 검, 전분, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 기타 동종을 포괄한다.
알약에 사용하기에 적합한 희석제는 만니톨, 자일리톨, 락토오스, 덱스트로스, 수크로즈, 소르비톨, 마이크로크리스탈린 셀룰로즈 및 전분을 포괄한다.
알약에 사용하기 적합한 계면 활성제 및 활택제는 중량으로 약 0.1% 내지 약 3%의 양으로 존재할 수 있으며, 폴리소르베이트 80, 소듐 도데실 설페이트, 탈크 및 실리콘 디옥사이드를 포괄한다.
비경구 투여
본 개시 발명의 화합물은 혈류, 근육 또는 내장 기관에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위한 적절한 수단은 정맥내, 근육내, 피하 동맥내, 복강내, 척수강내, 두개내, 및 기타 동종을 포괄한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 주사기 (바늘 및 무-바늘 주사기 포괄) 및 주입 방법을 포괄한다.
비경구 투여용 조성물은, 지연 또는 서방 방출을 포괄하는, 즉시 또는 변형 방출로서 제형화될 수 있다.
대부분의 비경구 제형은 염, 완충제 및 탄수화물을 포괄하는 부형제를 함유하는 수용액이다.
비경구 제형은 또한 탈수된 형태 (예, 동결건조) 또는 멸균 비-수용액으로 제조될 수 있다. 이들 제형은 예를 들어 멸균 수 같은 적합한 비히클과 함께 사용될 수 있다. 용해도-향상제는 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
국소 안구 투여
본 명세서에 개시된 화합물을 국소 안과 용액 (점안약)으로 포함하는 제형이 개시되어 있고, 이는 일반적으로, 멸균, 등장성 (즉, pH 약 3 내지 약 8, 약 4 내지 약 8, 약 7 내지 약 8, 또는 약 7.4) 용액으로, 선택적으로 더욱 방부제를 포함하여, 가능하다. 본 명세서에서 사용된 용어 "점안약"은 안구의 외부 표면에 방울 형태로 투여되고 및 맥락막, 망막 색소 상피, 망막, 황반, 망막오목중심, 시신경 및 유리체액을 포괄하는 눈의 후방 구역에 로컬 효과를 가지는 약학적 액상 제형을 지칭한다. 그에 따라서, 특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 정제된 물과 결합될 수 있고 생리학적 pH 및 등장성에 대해 조정될 수 있다.
pH를 유지 또는 조절하기 위한 완충제의 예는, 이에 제한되지 않지만, 아세테이트 완충액, 시트르산 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포괄한다. 장성 조절제의 예는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세린이다.
점안약 제형은 이후 선택적으로 단위 투약에 적합한 복수의 별개의 멸균 일회용 카트리지, 또는 단위 투약용 단일 카트리지로 분액된다. 이러한 단일의 일회용 카트리지는, 예를 들면, 원추형 또는 원통형의 특정 체적 분배기일 수 있으며, 용기의 한 단부에서 용기 내용물을 그로부터 분배하기 위해 세로 축에 방사 방향으로 압착 가능한 측벽을 갖는 용기를 가진다. 이러한 일회용 용기는 현재 단위 투약당 0.3 내지 0.4 mL의 점안액을 분배하는데 사용되고, 및 점안약의 전달에 이상적으로 적응 가능하다.
안과 점안-약 용액은 또한 다중-투약 형태로, 예를 들면, 점안기가 있는 플라스틱 병으로 포장될 수 있다. 이러한 제형에서, 방부제는 용기의 개방 후 미생물 오염을 방지하기 위해 선택적으로 추가된다. 적합한 방부제는, 이에 제한되지 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드(benzalkonium chloride), 티메로살(thimerosal), 클로로부탄올(chlorobutanol), 메틸파라벤(methylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 페닐에틸알코올(phenylethyl alcohol), 에데테이트 디소듐(edetate disodium), 소르브산(sorbic acid), 폴리쿼터늄(polyquatemium)-1, 또는 당업자에게 알려진 다른 제제를 포괄되고, 이들 모두는 본 개시 발명 내에서의 사용에 고려된다. 방부제-함유 제형은 약 0.001 내지 약 1.0 % 중량/부피의 방부제를 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 비히클의 점도를 증가시켜 용액의 각막과의 접촉을 연장시키고 생체 이용률을 향상시키기 위해 안과 용액에 중합체가 첨가될 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 중합체는 셀룰로스 유도체 (예, 메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스), 덱스트란 70, 젤라틴, 폴리올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 및 포비돈, 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
특정 구현예에서 본 명세서에 개시된 안과 용액은 예를 들어 사이클로덱스트린 같은 안정화제/용해제를 더욱 포함할 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, 사이클로덱스트린은 α- 사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로 덱스트린, 하이드록시프로필-β- 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로 덱스트린, 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 디메틸-γ-사이클로 덱스트린으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은 서방 방출 안과 용액 제형으로 투여 될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 명세서에 개시된 화합물은, 예를 들어, 이에 제한되지 않지만, 예를 들어 나노입자, 나노마이셀, 리포솜, 마이크로에멀젼, 생체접착성 겔 및 표적 부위에서 약물 수준을 유지하기 위한 피브린 실란트-기반 접근법 같은 콜로이드 투여 형태 같은 안구 약물 전달 시스템을 통해 투여될 수 있다. 다른 안구 약물 전달 시스템은 약물-용출 콘택트 렌즈, 초음파-매개 약물 전달, 안구 이온삼투요법(iontophoresis) 및 약물-코팅된 미세바늘을 포괄한다.
특정 구현예에서, 투여 빈도는 각각 대상의 필요 및 치료될 질병의 중증도에 따라 크게 변할 수 있고, 이러한 투여는 일주일에 약 일 회 내지 하루에 약 십 회, 예를 들어 일주일에 약 삼 회 내지 하루에 약 삼 회, 또는 하루에 일 회 또는 이 회일 수 있다.
조합 및 조합 요법
본 개시 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여, 예를 들어 상기 기술된 바 같은 병태를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 개시 발명의 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화합물(들)은 동시에 (동일한 투여 형태 또는 별개 투여 형태로) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 그에 따라서, 일 구현예에서, 본 개시 발명은 치료적-유효량의 하나 이상의 본 개시 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가적 약학적 활성 화합물을 대상에게 투여함에 의해 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 본 개시 발명의 화합물, 하나 이상의 추가적 약학적 활성 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 구현예에서, 하나 이상의 추가적 약학적 활성 화합물은 프로스타글란딘 유사체, 베타-아드레날린 수용체 길항제, 알파-2-아드레날린 작용제, 탄산탈수효소 억제제, 동공 축소제(miotic agent), 모노클로날 항체, 코르티코스테로이드, 글루코코르티코이드, 키나아제 억제제, 조절마비제(cycloplegic) 및 항대사물질, 또는 이들의 조합을 포함한다.
특정 구현예에서, 다른 약제는 레이저 요법이다.
약물이 치료 조합에서 사용되는 경우 치료적 유효 용량은 다양하다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료적 유효 용량을 실험적으로 결정하는 방법은 문서화된 방법론이다. 조합 치료는 환자의 임상 관리를 돕기 위해 다양한 시간에 시작하고 중지하는 주기적 치료를 더욱 포괄한다. 임의의 경우에, 다수의 치료제 (그 중 하나는 본 명세서에 기술된 A3 아데노신 수용체 길항제임)는 임의의 순서로, 또는 심지어 동시에 투여된다. 만약 동시적 이라면, 다수의 치료제는 임의로 단일의, 통일된 형태, 또는 다수의 형태로 제공된다 (단지 예를 들면, 단일 환약 또는 두 개의 별개 환약으로).
일부 구현예에서, 치료제 중 하나가 다중 투여량으로 주어지거나 둘 다 다중 투여량으로 투여된다. 동시적이 아니라면, 다중 투여량 간의 시기 선택은 영 주 초과에서 십이 주 미만까지 다양하다.
이에 더불어, 조합 방법, 조성물 및 제형은 단지 두 가지 제제의 사용으로 제한되지 않으며, 다중 치료 조합의 사용도 또한 계획된다. 구제가 요구되는 병태(들)을 치료, 예방 또는 개선시키기 위한 용량 요법은, 다양한 요인에 따라 선택적으로 변형되는 것으로 이해된다. 이들 요인은 대상이 앓고 있는 질환은 물론, 대상의 연령, 체중, 성별, 식이, 및 의학적 병태도 포괄한다. 따라서, 실제로 사용되는 용량 요법은, 일부 구현예에서, 광범위하게 다양하고, 그러므로 본 명세서에 기재된 용량 요법으로부터 벗어난다.
본 명세서에 개시된 조합 요법을 구성하는 약학 제제는 선택적으로 조합된 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여를 위한 별도의 투여 형태이다. 조합 요법을 구성하는 약학 제제는 선택적으로 또한 순차적으로 투여되며, 어느 한 제제는 두-단계 투여를 요하는 요법에 의해 투여된다. 두-단계 투여 요법은 선택적으로 활성제의 순차적 투여 또는 별개의 활성제의 이격된 투여를 요구한다. 다중 투여 단계 사이의 기간은, 예를 들어 약학 제제의 효력, 용해도, 생체 이용률, 혈장 반감기 및 동역학 프로파일 같은 각각 약학 제제의 특성에 따라 몇 분 내지 몇 시간 범위이다. 표적 분자 농도의 일주기 변화는 선택적으로 최적 투약 간격을 결정하는 데 사용된다.
이와 같이, (a) 본 개시 발명에 따른 화합물 및 (b) 상기 언급된 활성 약학 성분의 치료적 유효량을 포함하는 녹내장 또는 녹내장-관련 안질환의 예방, 개선 또는 치료에 사용하기 위한 약학 조성물이 제공된다. 이에 더불어, (a) 본 개시 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계 및 (b) 이를 필요로 하는 대상에게 상기 언급된 활성 약학 성분의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 녹내장 또는 녹내장-관련 안질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법이 제공된다.
일 측면에서, A3 아데노신 수용체 길항제로서 유효하며, 녹내장, 녹내장-관련 안질환, 또는 염증성 질병의 예방, 개선 또는 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 또다른 측면에서, 본 개시 발명에 따른 화합물(들)을 제조하는 방법이 제공된다. 여전히 또다른 측면에서, 본 개시 발명에 따른 A3 아데노신 수용체를 길항하는 이러한 화합물 중 적어도 하나를 유효 성분으로 포함하는 녹내장, 녹내장 관련 안 질환 및 염증성 질병의 예방, 개선 또는 치료 하기 위한 약학 조성물이 제공된다. 또 다른 측면에서, 본 개시 발명에 따른 화합물(들)의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 녹내장, 녹내장-관련 안질환 또는 염증성 질병을 예방, 개선 또는 치료하는 방법이 제공된다. 여전히 또다른 측면에서, 본 개시 발명에 따른 화합물(들)과 함께 A3 아데노신 수용체를 길항하는 방법이 제공된다.
이하, 본 개시 발명의 바람직한 구현예가 상세히 기술될 것이다. 설명 이전에, 명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는 용어는 일반적 및 사전적 의미에 한정되는 것으로 해석되어서는 안되며, 발명자는 가장 적절한 설명을 위해 용어를 적절히 정의할 수 있다는 원칙의 기본하에 본 개시 발명의 기술적 측면에 대응하는 의미 및 개념에 기초하여 해석되어야 함이 이해되어야 한다. 그러므로, 본 명세서에 제안된 설명은 단지 설명의 목적으로만 바람직한 예이며, 개시의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니므로, 개시 내용의 범위를 벗어나지 않으면서 다른 균등물 및 수정물이 만들어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
합성 실시예
본 개시 발명의 일부 구현예는 후술하는 바와 같이 합성된다:
실시예 1 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1단계 (3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드 화합물의 제조
DCM (100 mL) 내 실리카 겔 (20 g)의 현탁액에 H2O (5 mL) 내 NaIO4 (4.4 g, 20.4 mmol)의 현탁액을 실온에서 일정하게 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 아이스 수조에서 냉각시키고 DCM 내 (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올 (3 g, 13.6 mmol)의 현탁액으로 처리하고 출발 물질이 사라질 때까지 TLC로 반응의 진행을 모니터링하였다 (4 시간). 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 케이크를 DCM으로 세척하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2상에서 MPLC로 정제하여 (헥산: EtOAc = 9:1 내지 3:1) (3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드 (1.6 g, 62 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ9.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.13 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13.3, 4.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
2단계 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 화합물의 제조
DCM (55 mL) 내 (3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드 (1.75 g, 9.3 mmol) 용액에 2-클로로-3-하이드라지닐피라진 (1.34 g, 9.3 mmol)(적색 현탁액)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 출발 물질이 사라질 때까지 TLC로 모니터링하였다 (3 시간). 아이스-수조로 냉각한 후, 혼합물을 PhI(OAc)2 (4.49 g, 13.94 mmol)로 처리하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 aq. NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고 여과하였다. 유기층을 진공 농축하고 SiO2상에서 MPLC로 정제하여 (헥산:EtOAc = 9:1 내지 1:1) 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (28.6 g, 89 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.55 (brs, 1H), 5.67 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.82 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 1H), 2.98 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
3단계 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 화합물의 제조
EtOH (8.0 mL) 내 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (500 mg, 1.60 mmol), (3-클로로페닐)메탄아민 (0.39 mL, 3.2 mmol) 및 TEA (0.68 mL, 4.8 mmol) 용액을 80 °C 에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2상에서 MPLC로 정제하여 (DCM 내 2~5 % MeOH) N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 (2.40 g, 90 %)을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.41 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.24 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.31 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
4단계 (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라 진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 화합물의 제조
80 % aq. TFA (46 mL) 내 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (2.40 g, 5.76 mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 이후 TEA를 pH 7 될 때까지 용액에 추가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (EtOAc:MeOH = 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜 -3,4-디올 (1.95 g, 90 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 4.78 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 3.6, 8.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 4.4, 11.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 3.2, 11.2 Hz, 1H).
C16H16ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 377.85) 실측치: 378.2.
실시예 2 : (2S,3R,4S)-2-(8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.14 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 10.6, 5.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H).
C10H13N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 267.08) 실측치: 268.1.
실시예 3 : (2S,3R,4S)-2-(8-(피페리딘-1-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 44.9 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.23 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 3.8 Hz, 4H).
C14H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 321.13) 실측치: 322.1.
실시예 4 : (2S,3R,4S)-2-(8-모르폴리노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 (td, J = 6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.24 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H).
C13H17N5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 323.11) 실측치: 324.1.
실시예 5 : (2S,3R,4S)-2-(8-(벤질아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.17 (m, 6H), 5.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H).
C16H17N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 343.11) 실측치: 344.1.
실시예 6 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-아이오도벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H16IN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 469.01) 실측치: 470.0.
실시예 7 : (2S,3R,4S)-2-(8-((사이클로프로필메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.23 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 9.6, 6.7, 3.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 0.47 - 0.38 (m, 2H), 0.31 - 0.23 (m, 2H).
C13H17N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 307.11) 실측치: 308.1.
실시예 8 : (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로부틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 4H), 4.45 - 4.36 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 2H), 2.23 (dd, J = 13.2, 5.3 Hz, 5H), 2.20 - 2.08 (m, 4H), 1.75 - 1.60 (m, 4H).
C13H17N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 307.11) 실측치: 308.1.
실시예 9 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.63 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C17H16F3N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.10) 실측치: 412.1.
실시예 10 : (2S,3R,4S)-2-(8-((티오펜-3-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.57 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 1H).
C14H15N5O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 349.07) 실측치: 350.1.
실시예 11 : (2S,3R,4S)-2-(8-(펜에틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.22 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 13.6, 6.5 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H).
C17H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 357.13) 실측치: 358.1.
실시예 12 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메틸벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.72 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 3H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
C17H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 357.13) 실측치: 358.1.
실시예 13 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.22 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H).
C16H16FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 361.10) 실측치: 362.1.
실시예 14 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C17H16F3N5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 427.09) 실측치: 428.1.
실시예 15 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메톡시벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.72 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 3H), 4.41 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz, 1H).
C17H19N5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 373.12) 실측치: 374.1.
실시예 16 : 3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조니트릴의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C17H16N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 368.11) 실측치: 369.1.
실시예 17 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H16BrN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 421.02) 실측치: 422.0.
실시예 18 : (2S,3R,4S)-2-(8-((사이클로헥실메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.18 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.57 (m, 6H), 1.21 - 1.09 (m, 3H), 1.00 - 0.86 (m, 2H).
C16H23N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 349.16) 실측치: 350.1.
실시예 19 : (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.04 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.59 (m, 4H), 1.59 - 1.48 (m, 2H).
C14H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 321.13) 실측치: 322.1.
실시예 20 : (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로헥실아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.07 (m, 6H).
C15H21N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 335.14) 실측치: 336.1.
실시예 21 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피리딘-3-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 2,2,2-트리플루오로아세트산의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H).
C15H16N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 344.11) 실측치: 345.1.
실시예 22 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피리딘-4-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 2,2,2-트리플루오로아세트산의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.86 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H).
C15H16N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 344.11) 실측치: 345.1.
실시예 23 : (2S,3R,4S)-2-(8-((퓨란-3-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.49 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 - 4.36 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.3, 3.3 Hz, 1H).
C14H15N5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 333.09) 실측치: 334.1.
실시예 24 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.26 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 5.0, 3.4 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 12.6, 6.5 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C17H18ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 391.09) 실측치: 392.1.
실시예 25 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.30 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 12.9, 5.1 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 10.6, 3.8 Hz, 1H).
C17H18BrN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 435.04) 실측치: 436.0.
실시예 26 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 13.2, 6.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H).
C17H18FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 375.12) 실측치: 376.1.
실시예 27 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.61 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 12.1, 6.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.0, 3.0 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.50 (dt, J = 13.9, 4.7 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H).
C18H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 369.13) 실측치:. 370.1.
실시예 28 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.99 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.51 - 5.30 (m, 2H), 4.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 6H).
C18H20ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 405.10) 실측치: 406.1.
실시예 29 : (2S,3R,4S)-2-(8-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ9.05 (s, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 5H), 5.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.27 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 1.36 (s, 4H).
C18H18ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 403.09) 실측치: 404.1.
실시예 30 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로페닐)에티닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 3H), 7.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H).
C17H13ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 372.04) 실측치: 373.0.
실시예 31 : (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 7.2, 6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 0.72 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.66 (d, J = 3.8 Hz, 2H).
C12H15N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 293.09) 실측치: 294.1.
실시예 32 : (2S,3R,4S)-2-(8-(이소펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.62 (td, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
C14H21N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 323.14) 실측치: 324.1.
실시예 33 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-모르폴리노에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.44 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.63 (td, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 2H), 3.58 (dt, J = 9.1, 5.5 Hz, 12H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.7 Hz, 5H), 2.43 (d, J = 3.8 Hz, 8H).
C15H22N6O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 366.15) 실측치: 367.1.
실시예 34 : 3-클로로-N-(3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)벤젠설폰아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ11.78 (s, 1H), 8.00 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 6.5, 3.5 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H).
C15H14ClN5O4S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 427.02) 실측치:. 428.0.
실시예 35 : (2S,3R,4R)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.70 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H).
C16H16ClN5O3 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 361.09) 실측치:. 362.1.
실시예 36 : (2S,3R,4S)-2-(8-((이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.44 (dt, J = 6.7, 1.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 9.0, 0.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 9.1, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 6.8, 1.2 Hz, 1H), 5.54 - 5.47 (m, 1H), 5.38 (dd, J = 3.7, 1.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 3H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H).
C17H17N7O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 383.12) 실측치:. 384.1.
실시예 37 : (2S,3R,4S)-2-(8-아미노-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 6.8, 2.9 Hz, 3H), 5.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 4H), 3.24 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 11.0, 2.5 Hz, 2H).
C9H11N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 253.06) 실측치: 254.1.
실시예 38 : (2S,3R,4R)-2-(8-((3-아이오도벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H).
C16H16IN5O3 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 453.03) 실측치:. 454.0.
실시예 39 : (2S,3R,4R)-2-(8-((3-클로로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 5.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 4.28 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 8.2, 6.7 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 13.2, 7.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
C17H18ClN5O3 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 375.11) 실측치: 376.1.
실시예 40 : 4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.15 (m, 3H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
C18H19FN6O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 418.12) 실측치: 419.1.
실시예 41 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-메틸피페라진-1-일)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ9.14 (s, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 4H), 2.18 (s, 3H).
C14H21N7O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 351.15) 실측치: 352.1.
실시예 42 : (2S,3R,4S)-2-(8-(모르폴리노아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ9.26 (s, 1H), 7.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 4H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C13H18N6O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 338.12) 실측치: 339.1.
실시예 43 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 3H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 7.0, 3.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 1H).
C18H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 369.13) 실측치: 370.1.
실시예 44 : 2-클로로-4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.29 (q, J = 4.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.6 Hz, 3H).
C18H19ClN6O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 434.09) 실측치: 435.1.
실시예 45 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 5.45 - 5.36 (m, 2H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
C17H18ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 391.09) 실측치: 392.1.
실시예 46 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.35 (m, 2H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.45 - 4.36 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
C17H18ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 391.09) 실측치: 392.1.
실시예 47 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 4H), 5.43 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H16ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 377.07) 실측치:. 378.1.
실시예 48 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.79 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H16ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 377.07) 실측치:. 378.1.
실시예 49 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-아이오도벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 8.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.56 (m, 3H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H16IN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 469.01) 실측치:. 470.0.
실시예 50 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 11.0, 6.6 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 2H), 5.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.10 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.8, 4.5 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.6 Hz, 1H).
C17H18FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 375.12) 실측치:. 376.1.
실시예 51 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H), 2.38 (m, 5H), 1.54 - 1.32 (m, 7H).
C16H24N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 364.17) 실측치: 365.2.
실시예 52 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.6, 4.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 6H).
C14H22N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 338.15) 실측치: 339.1.
실시예 53 : (2S,3R,4S)-2-(8-하이드록시-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ11.46 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H).
C9H10N4O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 254.05) 실측치: 255.0.
실시예 54 : (2S,3R,4S)-2-(8-(2-(3-클로로페닐)하이드라지닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ10.01 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.79 - 6.64 (m, 1H), 5.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C15H15ClN6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 378.07) 실측치: 380.0.
실시예 55 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.83 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H15Cl2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.03) 실측치: 412.0.
실시예 56 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H15Cl2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.03) 실측치: 412.0.
실시예 57 : (2S,3R,4S)-2-(8-((티오펜-2-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.79 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 3.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C14H15N5O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 349.07) 실측치: 350.1.
실시예 58 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.8, 3.5 Hz, 1H).
C16H15Cl2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.03) 실측치: 412.0.
실시예 59 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.5 Hz, 1H).
C16H15Cl2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.03) 실측치: 412.0.
실시예 60 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 10.5, 3.5 Hz, 1H).
C16H15Cl2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.03) 실측치: 412.0.
실시예 61 : 메틸 2-클로로-5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로 티오펜-2-일)-[1,2,4 ]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.86 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 14.3, 5.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.62 (td, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.6, 3.7 Hz, 1H).
C18H18ClN5O4S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 435.08) 실측치: 436.1.
실시예 62 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-아이오도벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 10.6, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H16IN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 469.01) 실측치: 470.0.
실시예 63 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 11.2, 5.0 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 13.1, 6.8 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 1H).
C17H17ClFN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 409.08) 실측치: 410.1.
실시예 64 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.59 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C17H18FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 375.12) 실측치: 376.1.
실시예 65 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.80 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 3H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H15ClFN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 395.06) 실측치: 396.1.
실시예 66 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.42 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.88 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C16H15Cl2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.03) 실측치: 412.1.
실시예 67 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.65 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 3H), 4.46 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 4H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
C21H27N7O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 441.19) 실측치: 442.2.
실시예 68 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(디메틸아미노)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.64 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 3H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 6H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C18H22N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 386.15) 실측치: 387.1.
실시예 69 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.10 - 8.01 (m, 1H), 7.88 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 3H), 4.69 - 4.58 (m, 1H), 4.47 - 4.35 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C17H17N9O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.12) 실측치: 412.1.
실시예 70 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 1H), 1.34 - 1.24 (m, 1H).
C18H18FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 387.12) 실측치: 388.1.
실시예 71 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 10.7, 4.5 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H).
C18H18ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 403.09) 실측치: 404.1.
실시예 72 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.57 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 9H), 7.21 - 7.13 (m, 9H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 5.31 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 4.78 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.68 - 4.60 (m, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 3H), 3.26 (dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 3H), 2.82 (dd, J = 10.7, 3.6 Hz, 3H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 4H).
C18H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 369.13) 실측치:370.1.
실시예 73 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.30-8.26 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27-7.25 (1H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 5.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, s), 4.41 (1H, s), 3.75-3.73 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 11.6, 4.0 Hz).
C17H17F2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.11) 실측치: 394.3.
실시예 74 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.26-8.22 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.35 (1H, q, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.19-7.14 (1H, m), 7.02-6.98 (1H, m), 5.41 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.65-4.61 (1H, m), 4.41 (1H, s), 3.71-3.69 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.8, 5.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz).
C17H17F2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.11) 실측치:394.3.
실시예 75 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.30-8.24 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.24-7.21 (3H, m), 7.11-7.10 (2H, m), 7.04-6.98 (1H, m), 5.41-5.39 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.59 (1H, s), 4.37 (1H, s), 3.22 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.79 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.32-2.28 (1H, m), 1.58-1.56 (1H, m), 1.37-1.35 (1H, m). *양성자는 3.40 ppm에서 H2O 피크와 중첩될 것이다.
C18H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 369.13) 실측치:370.2.
실시예 76 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.26-8.22 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 7.06-7.02 (1H, m), 5.38 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.26 (1H, s), 4.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.62-4.58 (1H, m), 4.37 (1H, brs), 3.70-3.68 (2H, m), 3.21 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz).
C17H17F2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.11) 실측치:394.3.
실시예 77 : (2S,3R,4S)-2-(8-(3-클로로펜에틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.45 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.38 (1H, s), 7.33-7.29 (1H, m), 7.26-7.24 (2H, m), 5.45 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.64 (1H, brs), 4.24 (1H, brs), 3.52 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.30-3.27 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz).
C17H17ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 376.08) 실측치:377.3.
실시예 78 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.19 (s, 1H), 7.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 12.8, 7.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 13.0, 6.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1H).
C17H17ClFN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 409.08) 실측치:410.1.
실시예 79 : 메틸 5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.85 - 8.77 (m, 1H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.41 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.59 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H).
C18H18FN5O4S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 419.11) 실측치:420.1.
실시예 80 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(피페라진-1-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.64 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.58 - 8.31 (m, 2H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.06 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 5H), 3.14 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 5H), 2.79 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
C20H25N7O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 427.18) 실측치:428.2.
실시예 81 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.31-8.30 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.03 (2H, t, J = 5.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.66-4.62 (1H, m), 4.41 (1H, brs), 3.70-3.68 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.8, 4.8 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz).
C17H17F2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.11) 실측치:394.3.
실시예 82 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.24-8.22 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.36-7.29 (3H, m), 7.09 (1H, brs), 5.42 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.76 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.72-3.70 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.84-2.81 (1H, m).
C17H17F2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.11) 실측치:394.3.
실시예 83 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.26-8.22 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.36-7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.06-7.00 (3H, m), 5.42 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.76 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.74-3.73 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.84-2.81 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz).
C17H17F2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.11) 실측치:394.3.
실시예 84 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.36-7.24 (3H, m), 7.07 (1H, brs), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.61 (1H, brs), 4.42-4.41 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 3.14-3.13 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz), 2.14 (1H, brs), 1.56-1.51 (1H, m), 1.33-1.29 (1H, m).
C18H17F2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 405.11) 실측치:406.3.
실시예 85 : (2S,3R,4S)-2-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.77 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.39-7.34 (2H, m), 7.29-7.23 (2H, m), 5.30 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.66-4.64 (1H, m), 4.42 (1H, brs), 3.27 (1H, dd, J = 10.8, 4.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz).
C16H15ClFN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 395.06) 실측치:396.2.
실시예 86 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-5-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.82 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.28-7.26 (3H, m), 7.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.65-4.63 (1H, m), 4.42 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz).
C16H15ClFN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 395.06) 실측치:396.2.
실시예 87 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-사이클로프로필벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.71-8.66 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.17-7.10 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.41 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.64-4.63 (3H, m), 4.41 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 2.84-2.81 (1H, m), 1.86-1.85 (1H, m), 0.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 0.62-0.61 (2H, m).
C19H21N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 383.14) 실측치:384.3.
실시예 88 : (2S,3R,4S)-2-(8-(([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.80 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.69-7.70 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.52-7.37 (6H, m), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.79-4.77 (3H, m), 4.64 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz).
C22H21N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 419.50) 실측치:420.3.
실시예 89 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-페녹시벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.75 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.37-7.29 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.13-7.09 (2H, m), 7.00-6.96 (3H, m), 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.67-4.65 (3H, m), 4.42-4.40 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 10.8, 3.2 Hz).
C22H21N5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 435.50) 실측치:436.3.
실시예 90 : 메틸3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.90-8.84 (1H, m), 7.98 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.74 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.83 (3H, s), 3.26 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz).
C18H19N5O4S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 401.12) 실측치:402.3.
실시예 91 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-모르폴리노벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.66 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.14 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 6.79 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.42-4.40 (3H, m), 3.72 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 3.06 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.2, 3.2 Hz).
C20H24N6O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 428.51) 실측치:429.3.
실시예 92 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)티오)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 5.44 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.61 (3H, s), 4.41 (1H, s), 3.28-3.27 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 10.8, 2.8 Hz).
C16H15ClN4O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 394.03) 실측치:395.2.
실시예 93 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸옥사졸-2-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.85 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.34-7.26 (3H, m), 7.02 (1H, s), 5.42 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.69-4.63 (1H, m), 4.49-4.41 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 2.37 (3H, s).
C20H19FN6O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 442.12) 실측치: 443.2.
실시예 94 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸티아졸-2-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.85 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.36-7.31 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.66-4.63 (1H, m), 4.42-4.41 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz).
* CH3로부터의 양성자는 2.5 ppm에서 DMSO 피크와 중첩되었다.
C20H19FN6O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 458.10) 실측치: 459.2.
실시예 95 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.92-8.85 (1H, m), 7.93 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.80-4.76 (3H, m), 4.63 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 3.28 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 2.84-2.81 (1H, m), 2.58 (3H, s).
C19H18FN7O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 443.12) 실측치: 444.2.
실시예 96 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.91 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.08 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.52-7.47 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.79-4.77 (3H, m), 4.65-4.62 (1H, m), 4.41 (4H, s), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz).
C18H19N9O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 425.14) 실측치: 426.2.
실시예 97 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.88-8.84 (1H, m), 8.16 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.43-7.37 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.31 (1H, s), 4.80-4.75 (3H, m), 4.63 (1H, brs), 4.42 (1H, brs), 3.28-3.24 (1H, m), 2.83 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 2.79 (3H, s).
C19H18FN7O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 459.09) 실측치: 460.2.
실시예 98 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34-7.28 (2H, m), 7.04-6.97 (3H, m), 5.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.64-4.62 (1H, m), 4.41 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 3.17-3.16 (1H, m), 2.82 (1H, dd, J = 10.4, 3.2 Hz), 2.14 (1H, brs), 1.59-1.54 (1H, m), 1.35-1.30 (1H, m).
C18H18FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 387.12) 실측치: 388.2.
실시예 99 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.61 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.32-7.30 (2H, m), 7.29-7.22 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 3.09 (1H, brs), 2.82 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 2.13 (1H, brs), 1.58-1.56 (1H, m), 1.36-1.32 (1H, m).
C18H18ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 403.09) 실측치: 404.2.
실시예 100 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1단계 2-클로로-3-하이드라지닐피라진의 제조
EtOH (224 mL) 내 2,3-디클로로피라진 (10.0 g, 67.1 mmol) 용액을 하이드라진 하이드레이트에 (6.72 g, 134 mmol) 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, EtOH로 세척하고 진공 하에서 건조하여 2-클로로-3-하이드라지닐피라진 (7.80 g, 80 %)을 주황색 고체로서 생성하였다
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.30 (1H, brs), 8.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.34 (2H, brs).
2단계 N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드의 제조
THF (104 mL) 내 2-클로로-3-하이드라지닐피라진 (4.50 g, 31.1 mmol) 용액을 TFAA (5.72 mL, 40.5 mmol)에 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 물로 급냉 (quench) 하였다. 혼합물을 DCM 추출하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하여 N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드 (2.76 g, 37%)를 황색 고체로서 생성하였고, 이를 부가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ11.6 (1H, s), 9.47 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz).
3단계 N'-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드의 제조
CHCl3 (38 mL) 내 N'-(3-클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드 (2.76 g, 11.5 mmol) 용액에 NCS (2.30 g, 17.2 mmol)를 0 °C에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 세척하고 DCM 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N'-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드 (1.50 g, 48%) 를 황색 고체로서 생성하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ11.7 (1H, s), 9.67 (1H, s), 8.35 (1H, s).
4단계 3,5-디클로로-2-하이드라지닐피라진의 제조
EtOH (27 mL) 내 N'-(3,5-디클로로피라진-2-일)-2,2,2-트리플루오로아세토하이드라지드 (1.50 g, 5.45 mmol) 용액에 농축 HCl (3.31 mL, 109 mmol)을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 80 °C 에서 4시간 동안 교반하였다. 포화 aq. Na2CO3으로 중화한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (헥산:EtOAc = 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,5-디클로로-2-하이드라지닐피라진 (900 mg, 92%) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.54 (1H, brs), 8.20 (1H, s), 4.40 (2H, brs).
4단계 6,8-디클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 제조
DCM (45 mL) 내 (3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드 (850 mg, 4.52 mmol) 및 3,5-디클로로-2-하이드라지닐피라진 (889 mg, 4.97 mmol) 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 0 °C로 냉각하였다. PhI(OAc)2 (2.18 g, 6.77 mmol)의 0 °C에서 추가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 포화 aq. NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6,8-디클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (493 mg, 31%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.95 (1H, s), 5.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.30 (1H, s), 4.60 (1H, s), 3.02 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 1.59 (3H, s), 1.42 (3H, s).
5단계 6-클로로-N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조
EtOH (2.0 mL) 내 6,8-디클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (50.0 mg, 0.144 mmol), (3-클로로페닐)메탄아민 (24.0 mg, 0.173 mmol) 및 DIPEA (30.0 μL, 0.173 mmol) 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 진공 농축 후, 잔류물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (헥산:EtOAc = 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 (50.0 mg, 77%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.40 (1H, brs), 7.30-7.29 (4H, m), 6.85 (1H, brs), 5.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.25 (1H, brs), 4.90-4.80 (2H, m), 4.51 (1H, s), 3.00-2.97 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.40 (3H, s).
6단계 (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 제조
80% TFA (0.111 mL, 0.111 mmol) 내 6-클로로-N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 (50.0 mg, 0.111 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 진공 농축 후, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 이후 TEA를 pH 7 될 때까지 용액에 추가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (EtOAc:MeOH= 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (30.0 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ9.34-9.28 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.43 (1H, s), 7.38-7.32 (3H, m), 5.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.55 (1H, brs), 4.40 (1H, brs), 3.27 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.82-2.80 (1H, m).
C16H15Cl2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 411.03) 실측치: 412.1.
실시예 101 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ 9.29 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.71-4.69 (2H, m), 4.58-4.55 (1H. m), 4.43-4.40 (1H. m), 3.27 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz).
C16H14Cl3N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 444.99) 실측치: 448.1
실시예 102 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ9.30 (1H, t, J = 3.4 Hz), 7.95 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.43 (2H, s), 5.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.56-4.54 (1H, m), 4.41-4.39 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz).
C16H14Cl3N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 444.99) 실측치: 448.0
실시예 103 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ9.29 (1H, brs), 7.95 (1H, s), 7.46-7.45 (1H, m), 7.39-7.37 (1H, m), 7.27 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.68-4.67 (2H, m), 4.56 (1H, brs), 4.41 (1H, brs), 3.27 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 10.2, 3.8 Hz).
C16H14Cl2FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 429.02) 실측치: 430.1
실시예 104 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.81 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.88 (1H, s), 7.31-7.28 (2H, m), 7.11 (2H, t, J = 9.0 Hz), 5.42 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.77 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.58-4.54 (1H, m), 4.42-4.37 (1H, m), 3.68-3.62 (2H, m), 3.26 (1H, dd, J = 10.5, 4.1 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 10.3, 4.2 Hz).
C17H17ClFN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 409.08) 실측치: 410.2
실시예 105 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.83-8.80 (1H, m), 7.88 (1H, s), 7.35-7.30 (1H, m), 7.14-7.09 (2H, m), 7.02 (1H, t, J = 8.6 Hz), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.77 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.55 (1H, brs), 4.40 (1H, brs), 3.70-3.68 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 10.4, 4.0 Hz).
C17H17ClFN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 409.08) 실측치: 410.2
실시예 106 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.88 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.45-7.35 (2H, m), 7.18-7.13 (1H, m), 5.48 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.62-4.61 (1H, m), 4.47-4.46 (1H, m), 3.75-3.73 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 3.01 (2H, t, J = 4.8 Hz), ), 2.87 (1H, d, J = 8.0 Hz).
C17H16ClF2N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 427.07) 실측치: 428.1
실시예 107 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.82-8.76 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.39 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.54-4.50 (1H, m), 4.37-4.36 (1H, m), 3.66-3.65 (2H, m), 3.22 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz).
C17H16Cl2FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 443.04) 실측치: 444.1
실시예 108 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ9.13 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.31-7.18 (4H, m), 5.43 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.58-4.53 (1H, m), 4.42-4.38 (1H, m), 3.26 (1H, dd, J = 12.8, 6.0 Hz), 3.12-3.06 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J = 11.2, 3.2 Hz), 2.23-2.17 (1H, m), 1.49-1.46 (1H, m), 1.34-1.32 (1H, m). * 양성자는 관찰되지 않았다.
C18H18ClN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 403.09) 실측치: 404.1
실시예 109 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1단계 (S)-2-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
피리딘 (108 mL) 내 (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올 (19.0 g, 86.0 mmol) 용액에 피리딘 (50 mL) 내 p-TsCl (21.38 g, 112 mmol) 용액을 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 얼음수 위에 부었다. 혼합물을 DCM으로 이 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 7:1 내지 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시에틸4-메틸벤젠 설포네이트 (28.6 g, 89 %) 를 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 5.6, 1.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.99 (dd, J = 14.4, 8.0 Hz, 1H), 3.32 (brs, 1H), 3.18 (dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.48 - 2.44 (m, 4H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
2단계 (S)-2-azido-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
DMF (219 mL) 내 (S)-2-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-2-하이드록시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (28.6 g, 76.0 mmol) 용액에 소듐 아지드 (24.9 g, 382 mmol) 를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물 120 °C 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 EtOAc 및 물 사이를 분할하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 5:1 내지 2:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-azido-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (17.8 g, 95 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.93 (td, J = 5.5, 1.7 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 5.8, 1.8 Hz, 1H), 3.84-3.89 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 3H), 3.17 (dd, J = 12.6, 5.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
3단계 (S)-2-아미노-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
MeOH (363 mL) 내 (S)-2-azido-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (17.8 g, 72.6 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (28.5 g, 109 mmol) 을 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하고 이후 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (EtOAc 단독에서 EtOAc:MeOH = 10:1 까지) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이후 얻어진 고체를 페트롤리움 에테르 및 EtOAc로부터 재결정하고, 여과에 의해 수집하였다. 여과된 고체를 페트롤리움 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조하여 (S)-2-아미노-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (8.63 g, 54 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.94 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.69 - 3.65 (m, 1H), 3.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 2.89 - 2.85 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 12.8, 8.0 Hz, 1H), 1.87 (brs, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
4단계 (S)-2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
1,4-디옥산 (131 mL) 내 (S)-2-아미노-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (8.63 g, 39.4 mmol) 용액에 2,3-디클로로 피라진 (17.6 g, 118 mmol) 및 TEA (27.4 mL, 197 mmol)를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 110 °C에서 24시간 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (11.0 g, 84 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (td, J = 5.6, 1.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H) 3.73 (ddd, J = 14.4, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.4, 5.6 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
5단계 2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온의 제조
DMSO (39 mL) 내 (S)-2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (11.0 g, 33.2 mmol) 및 TEA (38.9 mL, 279 mmol) 에 트리에틸아민-설퍼 트리옥사이드 복합체 (9.01 g, 49.7 mmol) 를 0 °C에서 추가하였다. 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반하고 이후 EtOAc 및 물 사이를 분할하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 5:1 내지 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온 (7.03 g, 64 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.94 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.97 (brs, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 19.2, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 19.4, 5.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
6단계 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진의 제조
톨루엔 (142 mL) 내 2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온 (7.03 g, 21.3 mmol) 용액에 피리딘 (20.7 mL, 256 mmol) 을 TFA (11.5 mL, 149 mmol) 에 뒤따라 0 °C에서 추가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 0 °C로 냉각하고 이후 TFAA (21.1 mL, 149 mmol) 를 그에 추가하였다. 결과로 초래된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 농축 후, 잔류물을 DCM에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 3:1 내지 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 이후 얻어진 고체를 페트롤리움 에테르 및 EtOAc로부터 재결정하고 여과에 의해 수집하였다. 여과된 고체를 페트롤리움 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조하여 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (5.25 g, 79 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.15 - 5.09 (m, 2H), 4.59 (s, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
7단계 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
i-BuOH (8.0 mL) 내 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (500 mg, 1.60 mmol), (3-클로로페닐)메탄아민 (0.236 mL, 1.92 mmol) 및 DIPEA (0.700 mL, 4.01 mmol) 의 혼합물에 마이크로웨이브 조사를 170 °C에서 4 시간 동안 수행하였다. (이 반응을 동일한 스케일로 4 회 반복하였다). 조합된 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (헥산:EtOAc = 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (2.40 g, 90 %) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.39-7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.25 (m, 4H), 6.32 - 6.24 (m, 1H), 5.10 - 5.05 (m, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 3.05 - 3.04 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
8단계 (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 제조
80 % aq. TFA (46 mL) 내 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (2.40 g, 5.76 mmol)을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 이후 TEA를 pH 7 될 때까지 용액에 추가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (EtOAc:MeOH = 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (1.95 g, 90 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 5.32 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.63 (m, 3H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H).
C17H17ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 376.86) 실측치: 377.2.
실시예 110 : (2S,3R,4S)-2-(8-아미노이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.70 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 11.0, 2.4 Hz, 1H).
C10H12N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 252.07) 실측치: 253.1.
실시예 111 : (2S,3R,4S)-2-(8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.2, 3.9 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H).
C11H14N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 266.08) 실측치: 267.1.
실시예 112 : (2S,3R,4S)-2-(8-((사이클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.61 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 37.6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.31 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H), 1.22 - 1.11 (m, 1H), 0.45 - 0.37 (m, 2H), 0.31 - 0.22 (m, 2H).
C14H18N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 306.12) 실측치: 307.1.
실시예 113 : (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로부틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 32.7 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 2H).
C14H18N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 306.12) 실측치: 307.1.
실시예 114 : (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.66 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.7, 3.8 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 0.74 - 0.65 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 2H).
C13H16N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 292.10) 실측치: 293.1.
실시예 115 : (2S,3R,4S)-2-(8-(이소펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
C15H22N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 322.15) 실측치: 323.1.
실시예 116 : (2S,3R,4S)-2-(8-모르폴리노이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 4H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H).
C14H18N4O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 322.11) 실측치: 323.1.
실시예 117 : (2S,3R,4S)-2-(8-(피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라 하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 20.3 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.06 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J = 4.0 Hz, 4H).
C15H20N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 320.13) 실측치: 321.1.
실시예 118 : (2S,3R,4S)-2-(8-(4-벤질피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.69 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 7.3, 2.9 Hz, 6H), 5.43 - 5.30 (m, 6H), 5.25 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.26 (s, 4H), 3.22 (dd, J = 10.9, 4.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 2.76 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H), 1.65 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.29 - 1.14 (m, 5H).
C22H26N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.18) 실측치: 411.2.
실시예 119 : (2S,3R,4S)-2-(8-(4-(4-플루오로벤질)피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.74 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.2 Hz, 3H), 7.16 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 42.1 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.18 (s, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.22 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.8, 2.6 Hz, 1H).
C21H24FN5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 429.16) 실측치: 430.2.
실시예 120 : (2S,3R,4S)-2-(8-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.04 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 7.50 (s, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 8H), 7.31 - 7.24 (m, 12H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 5.30 (d, J = 38.9 Hz, 6H), 4.65 (t, J = 8.1 Hz, 12H), 4.26 (s, 8H), 3.24 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 4H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 4H).
C17H18N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 342.12) 실측치: 343.1.
실시예 121 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메틸벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.99 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.14 (p, J = 7.5 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H).
C18H20N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 356.13) 실측치: 357.1.
실시예 122 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.33 (td, J = 7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 16.8, 9.0 Hz, 2H), 7.02 (td, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.71 - 4.62 (m, 3H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H).
C17H17FN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 360.11) 실측치: 361.1.
실시예 123 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.22 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.26 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H).
C18H17F3N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.10) 실측치: 411.1.
실시예 124 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-아이오도벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.13 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.61 (m, 3H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H).
C17H17IN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 468.01) 실측치: 469.0.
실시예 125 : 4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.15 (dt, J = 8.7, 4.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 3H), 4.29 - 4.22 (m, 2H), 3.25 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 4H).
C19H20FN5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 417.13) 실측치: 418.1.
실시예 126 : 2-클로로-4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.19 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.63 (m, 3H), 4.27 - 4.24 (m, 2H), 3.24 (d, J = 10.8, 4.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
C19H20ClN5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 433.10) 실측치: 434.1.
실시예 127 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.63 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.69 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 3.24 (dd, J = 11.2, 4.4 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H).
C18H19FN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 374.12) 실측치: 375.1.
실시예 128 : (2S,3R,4S)-2-(8-(펜에틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 10.9, 2.5 Hz, 1H).
C18H20N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 356.13) 실측치: 357.1.
실시예 129 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (m, 3H), 5.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 2H), 3.24 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.13 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.04 (m, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.29 - 1.20 (m, 1H).
C19H20N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 368.13) 실측치: 369.1.
실시예 130 : (2S,3R,4S)-2-(8-((티오펜-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.75 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.64 (3H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 4.6, 3.0 Hz), 7.49 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.92 (1H, t, J = 6.4 Hz).
C15H16N4O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 348.07) 실측치: 349.1.
실시예 131 : (2S,3R,4S)-2-(8-((퓨란-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 4.23-4.27 (2H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.49 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.55 (2H, s), 7.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 6.2 Hz).
C15H16N4O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 332.09) 실측치: 333.2.
실시예 132 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.4, 4.4 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 4.65 (3H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.53 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.15 (1H, t, J = 6.4 Hz).
C17H17BrN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 420.03) 실측치: 423.2.
실시예 133 : (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.53-1.64 (4H, m), 1.69-1.72 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.22-4.26 (2H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 4.4 Hz).
C15H20N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 320.13) 실측치: 321.2.
실시예 134 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피리딘-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.25 (2H, s), 4.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.73 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.21-7.28 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.64-7.71 (2H, m), 8.00 (1H, dt, J = 6.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 4.4 Hz).
C16H17N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 343.11) 실측치: 344.3.
실시예 135 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피리딘-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.75 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 4.63-4.68 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.51 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.72-7.74 (1H, m), 8.16 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz).
C16H17N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 343.11) 실측치: 344.2.
실시예 136 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피리딘-4-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 10.2, 3.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 4.64-4.68 (3H, m), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.29 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.19 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.44-8.46 (2H, m).
C16H17N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 343.11) 실측치: 344.3.
실시예 137 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.72-2.75 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 3.68 (3H, s), 4.22-4.25 (2H, m), 4.60-4.63 (3H, m), 5.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.89 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.99 (1H, t, J = 10.0 Hz).
C18H20N4O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 372.13) 실측치: 373.2.
실시예 138 : (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로헥실아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.14-1.20 (1H, m), 1.25-1.39 (4H, m), 1.57-1.61 (1H, m), 1.70-1.73 (2H, m), 1.86-1.90 (2H ,m), 2.74 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 3.81-4.00 (1H, m), 4.23-4.24 (2H, m), 4.61 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.44 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 4.4 Hz).
C16H22N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 334.15) 실측치: 335.2.
실시예 139 : (2S,3R,4S)-2-(8-((사이클로헥실메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ0.89-0.92 (2H, m), 1.12-1.65 (3H, m), 1.59-1.70 (6H, m), 2.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.26-3.28 (2H, m), 4.23-4.24 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.31 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.38 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.44 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C17H24N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 348.16) 실측치: 349.3
실시예 140 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 10.6, 2.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.69 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (1H, t, J = 6.2 Hz).
C18H17F3N4O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 426.10) 실측치: 427.2.
실시예 141 : 3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조니트릴의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 11.0, 1.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 4.23-4.27 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49-7.53 (2H, m), 7.66-7.69 (3H, m), 7.77 (1H, s), 8.19 (1H, t, J = 6.4 Hz).
C18H17N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 367.11) 실측치: 368.2.
실시예 142 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피리미딘-5-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.75 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 3.6 Hz), 4.24-4.28 (2H, m), 4.63-4.67 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.52 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.22 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.79 (2H, s), 9.04 (1H, s).
C15H16N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 344.11) 실측치: 345.2.
실시예 143 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피라진-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.12 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, s).
C15H16N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 344.11) 실측치: 345.2.
실시예 144 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피리미딘-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.23-4.30 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.84 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.38 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.53 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.77 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.76 (2H, d, J = 4.8 Hz).
C15H16N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 344.11) 실측치:345.3.
실시예 145 : (2S,3R,4S)-2-(8-((피리미딘-4-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 11.4, 1.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 11.8, 4.6 Hz), 4.25-4.29 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.26 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.56 (1H ,s), 7.69 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.15 (1H, t, J = 4.4 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.09 (1H, s).
C15H16N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 344.11) 실측치: 345.2.
실시예 146 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 14.8, 6.0 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.69 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.29-7.34 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.48-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C18H19ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 390.09) 실측치: 391.3.
실시예 147 : (2S,3R,4S)-2-(8-((티아졸-4-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.79 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.90 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.02 (1H, s).
C14H15N5O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 349.07) 실측치: 350.2.
실시예 148 : (2S,3R,4S)-2-(8-((티아졸-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 10.6, 2.2 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 10.2, 3.8 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.92 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5.8 Hz).
C14H15N5O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 349.07) 실측치: 350.2.
실시예 149 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.75 (1H, d, J = 9.2, 3.2 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.6, 5.2 Hz), 3.65-3.71 (2H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.24-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.38-7.39 (1H, m), 7.47-7.49 (3H,m), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C18H19BrN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 434.04) 실측치: 435.1.
실시예 150 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-모르폴리노에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.42 (4H, brs), 2.50-2.56 (2H, m), 2.75 (1H, dd, J = 8.6, 4.6 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 5.0 Hz), 3.54-3.58 (6H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.18-7.30 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C16H23N5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 365.15) 실측치: 366.2.
실시예 151 : (2S,3R,4S)-2-(8-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.36 (4H, s), 2.75 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.13-7.27 (5H, m), 7.53 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.37 (1H, s).
C19H19ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 402.09) 실측치: 403.3.
실시예 152 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.74 (6H, s), 2.72 (1H, d, J = 12.0Hz), 3.20 (1H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz), 4.19-4.22 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.13 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C19H21ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 404.11) 실측치: 405.1.
실시예 153 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 하이드로클로라이드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.78 (1H, dd, J = 9.2, 2.0 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 4.26-4.28 (4H, m), 4.70 (2H, d, J = 8.0 Hz), 5.13 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.52 (2H, dd, J = 5.8, 3.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.74 (2H, dd, J = 6.0, 3.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.55 (1H,brs).
C18H19ClN6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 382.12) 실측치: 383.2.
실시예 154 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.18-1.40 (2H, m), 1.48-1.49 (4H, m), 2.38 (4H, s), 2.50-2.52 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J = 10.6, 2.2 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 3.53 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.12 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C17H25N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 363.17) 실측치: 364.2.
실시예 155 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)옥시)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.77 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 4.25-4.28 (2H, m), 4.72 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.37 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.55 (2H, s), 7.43-7.46 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.2 Hz).
C17H16ClN3O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 377.06) 실측치: 378.2.
실시예 156 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.18 (6H, s), 2.76 (1H, dd, J = 10.4, 2.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.38 (3H, s), 4.26-4.29 (4H, m), 4.62 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.52 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz). * 두 개의 양성자는 2.5 ppm에서 DMSO 피크와 중첩되었다.
C15H23N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 337.16) 실측치: 338.2.
실시예 157 : (2S,3R,4S)-2-(8-((티아졸-5-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 11.4, 3.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.84 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.80 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.89 (1H, s).
C14H15N5O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 349.07) 실측치: 350.1.
실시예 158 : 3-클로로-N-(3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)벤즈아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.77 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.29-3.32 (1H, m), 4.25-4.35 (2H, m), 4.80 (1H, d, J = 8.80 Hz), 5.30 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.43 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.60 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, s), 7.98 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 8.42 (1H, brs), 11.04 (1H, brs).
C17H15ClN4O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 390.06) 실측치: 391.2.
실시예 159 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로페닐)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.79 (1H, d, J = 11.2, Hz), 3.30-3.32 (1H, m), 4.26-4.32 (2H,m), 4.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.41 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.60 (1H, d, J = 4.4 Hz).
C18H14ClN3O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 371.05) 실측치: 372.2.
실시예 160 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.54 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 11.8, 2.6 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.37 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.25 (1H, s), 7.31 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (2H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.93 (1H, t, J = 8.4 Hz).
C18H19ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 390.09) 실측치: 432.1.
실시예 161 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.54 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 4.22-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.37 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.94 (1H, t, J = 8.4 Hz).
C18H19ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 390.09) 실측치: 391.1.
실시예 162 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.23 (1H, q, J = 6.4 Hz), 1.46-1.50 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.76 (1H, dd, J = 13.4, 2.6 Hz), 3.12-3.13 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.4, 3.4 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.12-7.18 (3H, m), 7.25-7.30 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C19H20N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 368.13) 실측치: 369.3.
실시예 163 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J =11.2, 4.4 Hz), 4.27 (2H, brs), 4.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.24-7.26 (4H, m), 7.44 (1H, t, J = 3.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.04 (1H, t, J = 5.2 Hz).
C17H17ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 376.08) 실측치: 377.2.
실시예 164 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.64 (3H, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.32-7.36 (4H, m), 7.51 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 6.2 Hz).
C17H17ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 376.08) 실측치: 377.2.
실시예 165 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-아이오도벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.75 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.2, 4.6 Hz), 4.24-4.25 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.10 (1H, t, J = 6.4 Hz).
C17H17IN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 468.01) 실측치: 469.1.
실시예 166 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.7 (1H, dd, J = 9.8, 3.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.22-4.28 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.35 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.27-7.31 (3H, m), 7.48 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.85 (1H, t, J = 6.6 Hz), 10.97 (1H, s).
C19H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 381.13) 실측치: 382.2.
실시예 167 : 3-클로로-N-(3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)벤젠설폰아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.75 (1H, dd, J = 10.2 2.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 4.19 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.25 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.28-5.37 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.97 (1H, s), 11.8 (1H, brs).
C16H15ClN4O4S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 426.02) 실측치: 427.2.
실시예 168 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-아이오도벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.26 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.27 (2H, brs), 4.56 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.25 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.06-8.10 (1H, m).
C17H17IN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 468.01) 실측치: 469.2.
실시예 169 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.72 (1H, dd, J = 11.8, 4.2 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 3.65 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.21-4.22 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.20 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.06-7.13 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m), 7.27-7.31 (2H , m), 7.43 (1H, s), 7.47-7.48 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C18H19FN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 374.12) 실측치: 375.3.
실시예 170 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 11.2, 1.6 Hz), 2.92 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 3.66 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.23-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.10 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.26-7.32 (3H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz).
C18H19FN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 374.12) 실측치: 375.3.
실시예 171 : 메틸 5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤조에이트의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 6.8, 5.6 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.83 (3H, s), 4.24-4.25 (2H, m), 4.63-4.67 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.25-7.29 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.62-7.66 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.4, 2.2 Hz), 8.20 (1H, t, J = 7.2 Hz).
C19H19FN4O4S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 418.11) 실측치: 419.2.
실시예 172 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 2.94 (1H, t, J = 7.0 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.68 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.24-4.26 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.49-7.50 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz). *양성자는 관찰되지 않았다
C18H18ClFN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 408.08) 실측치: 409.3.
실시예 173 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(디메틸아미노)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.85 (6H, s), 3.23 (1H, dd, J = 10.4, 3.2 Hz), 4.26 (2H, brs), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.77 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 6.0 Hz).
C19H23N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 385.16) 실측치: 386.2
실시예 174 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.20 (3H, s), 2.41-2.43 (4H, m), 2.76 (1H, dd, J = 11.2, 2.0 Hz), 3.07-3.10 (4H, m), 3.23 (1H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz), 4.25-4.27 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.76 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.91 (1H, t, J = 7.8 Hz).
C22H28N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 440.20) 실측치: 441.3.
실시예 175 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.26 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.27 (2H, brs), 4.66 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.24-7.30 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.17 (1H, t, J = 6.0 Hz).
C17H16Cl2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.04) 실측치: 411.3.
실시예 176 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.25 (1H, d, J = 10.8 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.67 (3H, brs), 5.24 (1H, s), 5.34 (1H, s), 7.25-7.27 (2H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.68 (1H, s), 8.12 (1H, brs).
C17H16Cl2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.04) 실측치: 411.2.
실시예 177 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.77 (1H, dd, J = 10.8, 2.0 Hz), 3.25 (1H, d, J = 10.8, 4.4 Hz), 4.28 (2H, brs), 4.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.70 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.35 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 3.6 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.16 (1H, t, J = 6.2 Hz).
C17H16Cl2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.04) 실측치: 411.3.
실시예 178 : (2S,3R,4S)-2-(8-((티오펜-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 3.4 Hz), 4.26 (2H, brs), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.81 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 2.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.93 (1H, t, J = 4.0 Hz), 7.01 (1H, s), 7.30-7.33 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.06 (1H, t, J = 6.0 Hz).
C15H16N4O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 348.07) 실측치: 349.2.
실시예 179 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.27-1.32 (1H, m), 1.51-1.56 (1H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 1.76 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.12-3.16 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 2.2 Hz), 4.25 (2H, brs), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.24 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.96-7.03 (3H, m), 7.27-7.33 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 4.0 Hz).
C19H19FN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 386.12) 실측치: 387.3.
실시예 180 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ1.25-1.33 (1H, m), 1.52-1.57 (1H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.11-3.16 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 10.0, 3.6 Hz), 4.25 (2H, brs), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.25 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.21-7.25 (2H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 4.4 Hz).
C19H19ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 402.09) 실측치: 403.3.
실시예 181 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(피페라진-1-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.74-2.80 (5H, m), 2.98-3.00 (4H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.26 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.24 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, s), 7.10 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.92 (1H, t, J = 5.8 Hz).
C21H26N6O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 426.18) 실측치: 427.3.
실시예 182 : 메틸2-클로로-5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 4.2 Hz), 3.83 (3H, s), 4.25 (2H, brs), 4.63-4.67 (3H, m), 5.24 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.48-7.54 (3H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.79 (1H, s), 8.20 (1H, t, J = 6.0 Hz).
C19H19ClN4O4S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 434.08) 실측치: 435.2.
실시예 183 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.62-4.65 (3H, m), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 7.52-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.15 (1H, t, J = 6.4 Hz).
C17H16ClFN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 394.07) 실측치: 395.2.
실시예 184 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.0 Hz), 4.24-4.28 (2H, m), 4.64 (3H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.38 (2H, s), 7.44 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.19 (1H, t, J = 6.4 Hz).
C17H16Cl2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.04) 실측치: 411.3.
실시예 185 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.8 Hz), 4.24-4.27 (2H, m), 4.64 (3H, d, J = 5.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.18 (1H, t, J = 7.2 Hz).
C17H16Cl2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.04) 실측치: 411.2.
실시예 186 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.73 (1H, dd, J = 10.8, 2.4 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 12.0, 4.8 Hz), 4.23-4.26 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.88 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.34-7.37 (2H, m), 7.41 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.47-7.49 (3H, m), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz).
C17H16Cl2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.04) 실측치: 411.3.
실시예 187 : 5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤조산 2,2,2-트리플루오로아세트산의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.76 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.42 (2H, brs), 4.26 (2H, s), 4.67 (2H, s), 5.34 (1H, s), 7.24-7.27 (2H, m), 7.56-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.39 (1H, brs), 13.2 (1H, s).
C20H18F4N4O5S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 404.42) 실측치: 405.3.
실시예 188 : 5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로-N,N-디메틸벤즈아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.75 (1H, d, J = 11.6 Hz), 2.81 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 10.2, 4.2 Hz), 4.25-4.26 (2H, m), 4.63-4.66 (3H, m), 5.23 (1H, s), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.42-7.46 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.13 (1H, t, J = 6.0 Hz).
C20H22FN5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 431.14) 실측치: 432.2.
실시예 189 : 2-클로로-5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조산 2,2,2-트리플루오로아세트산의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.77 (1H, d, J = 10.8, Hz), 3.26 (H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 4.24-4.27 (3H, m), 4.67-4.71 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.49 (2H, s), 7.66 (1H, s), 7.80 (2H, s), 9.01 (1H, brs), 13.46 (1H, brs). 양성자는 관찰되지 않았다.
C20H18ClF3N4O5S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 420.07) 실측치: 421.3.
실시예 190 : 2-클로로-5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-N,N-디메틸벤즈아미드의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.70 (3H, s), 2.71 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.93 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.21 (2H, brs), 4.59-4.62 (3H, m), 5.19 (1H, brs), 5.29 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.21-7.23 (2H, m), 7.32-7.39 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.08-8.12 (1H, m).
C20H22ClN5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 447.11) 실측치: 448.2.
실시예 191 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 2,2,2-트리플루오로아세트산의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ2.73 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 4.20-4.23 (3H, m), 4.65 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.79 (3H, s), 7.26 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.48-7.76 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.02 (1H, s). * 양성자는 관찰되지 않았다.
C20H19F3N8O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.45) 실측치: 411.2.
실시예 192 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.57 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.47 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.28-7.22 (1H, m), 7.13-7.11 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.25 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.26 (2H, s), 3.71 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.0, 3.8 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.76 (1H, d, J = 11.2 Hz).
C18H18F2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 392.11) 실측치:393.3.
실시예 193 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.62 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.54 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, s), 7.38-7.34 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.2 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.25 (2H, s), 3.30 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.6, 3.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.75 (1H, d, J = 10.8 Hz).
C18H18F2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 392.11) 실측치:393.3.
실시예 194 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.55 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.20-7.16 (2H, m), 7.09-7.05 (1H, m), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.24 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26-4.25 (2H, m), 3.71 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz).
C18H18F2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 392.11) 실측치:393.3.
실시예 195 : (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.61 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.46 (1H, s), 7.32-7.28 (2H, m), 7.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.23 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.26 (2H , s), 3.66 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.4, 3.8 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (1H, d, J = 12.0 Hz).
C18H18F2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 392.11) 실측치:393.3.
실시예 196 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.52 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.05-6.99 (3H, m), 5.33 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, s), 3.70 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 4.6, 11.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.4 Hz).
C18H18F2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 392.11) 실측치:393.3.
실시예 197 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50-7.47 (2H, m), 7.35-7.28 (3H, m), 7.08 (1H, brs), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, s), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26-4.25 (2H, m), 3.68 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz).
C18H18F2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 392.11) 실측치:393.3.
실시예 198 : (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50-7.45 (3H, m), 7.33-7.31 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.63 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.61-4.25 (2H, m), 3.69 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.6, 4.4 Hz), 3.96 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.4 Hz).
C18H18ClFN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 408.08) 실측치:409.3.
실시예 199 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)티오)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.30 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.36-7.30 (2H, m), 5.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.27 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.76 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.27-4.24 (2H, m), 2.98 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 2.77 (1H, d, J = 11.2 Hz).
C17H16ClN3O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.04) 실측치:394.3.
실시예 200 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.86 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.29-7.25 (3H, m), 7.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 5.32 (1H, s), 5.23 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.26 (2H, s), 3.24 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.16-3.11 (1H, m), 2.76 (1H, d, J = 10.0 Hz), 2.10-2.06 (1H, m), 1.51-1.46 (1H, m), 1.26-1.21 (1H, m).
C19H20N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 368.13) 실측치:369.3.
실시예 201 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-5-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.19 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.28-7.25 (3H, m), 7.15 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.67-4.65 (3H, m), 4.26 (2H, s), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 11.2 Hz).
C17H16ClFN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 394.07) 실측치:395.3.
실시예 202 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-사이클로프로필벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.97 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.16-7.09 (3H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6Hz), 5.23 (1H, s), 4.65-4.60 (3H, m), 4.26 (2H, s), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 3.4 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.4 Hz), 1.88-1.82 (1H, m), 0.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 0.61 (2H, d, J = 4.4 Hz).
C20H22N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 382.15) 실측치:383.3.
실시예 203 : (2S,3R,4S)-2-(8-(([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.10 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.66-7.60 (4H, m), 7.51-7.44 (4H, m), 7.40-7.33 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 4.8 Hz ), 5.32 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.22 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.27-4.23 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 2.75 (1H, d, J = 11.6 Hz).
C23H22N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 418.15) 실측치:419.3.
실시예 204 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-페녹시벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.06 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.50 (1H, s), 7.37-7.25 (4H, m), 7.12-7.11 (2H, m), 7.00-6.95 (3H, m), 6.82 (1H, d, J = 7.2 Hz), 5.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.22 (1H, s), 4.64 (3H, d, J = 5.6 Hz), 4.26 (2H, s), 3.24 (1H, dd, J = 9.8, 2.6 Hz), 2.76 (1H, d, J = 9.6 Hz).
C23H22N4O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 434.14) 실측치:435.3.
실시예 205 : 메틸3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.20 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.97 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.65-7.62 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.23 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.26 (2H, s), 3.82 (3H, s), 2.24 (1H, dd, J = 10.4, 4.0 Hz), 2.76 (1H, d, J = 10.8 Hz).
C19H20N4O4S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 400.12) 실측치:401.3.
실시예 206 : (2S,3R,4S)-2-(8-(3-클로로펜에틸)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.37 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.32-7.28 (1H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.28 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.29-4.27 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 10.4, 3.2 Hz), 3.18 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.78 (1H, d, J = 10.0 Hz).
C18H18ClN3O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 375.08) 실측치:376.3.
실시예 207 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.73-7.70 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.23-7.21 (3H, m), 7.13 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.05-7.01 (1H, m), 5.32 (2H, brs), 4.61 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.24-4.16 (2H, m), 3.24-3.20 (2H, m), 2.75 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.42-2.41 (1H, m), 1.65 (1H, s), 1.48-1.46 (1H, m).
* 양성자는 관찰되지 않았다.
C18H19N5O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 368.13) 실측치:369.3.
실시예 208 : (2S,3R,4S)-2-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.11 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.54 (1H, s), 7.33-7.28 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26 (2H, brs), 3.25 (1H, dd, J = 11.4, 4.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 11.2 Hz).
C17H16ClFN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 394.85) 실측치:395.3.
실시예 209 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.89 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.35-7.27 (3H, m), 7.07-7.03 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.27-4.25 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J = 10.6, 3.8 Hz), 3.10-3.07 (1H, m), 2.77 (1H, d, J = 10.8 Hz), 2.11-2.05 (1H, m), 1.52-1.50 (1H, m), 1.30-1.27 (1H, m).
C19H18F2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 404.11) 실측치:405.3.
실시예 210 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-모르폴리노벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.92 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, s), 6.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.36 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.23 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.64-4.60 (3H, m), 4.27-4.24 (2H, m), 3.71 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 12.8, 2.8 Hz), 3.05 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.75 (1H, d, J = 11.6 Hz).
C21H25N5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 427.17) 실측치:428.3.
실시예 211 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸옥사졸-2-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.20 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.31-7.27 (3H, m), 7.02 (1H, s), 5.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.27-4.26 (2H, m), 3.25 (1H, dd, J = 11.2, 4.4 Hz), 2.76 (1H, d, J = 12.0 Hz), 2.37 (3H, s).
C21H20FN5O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 441.13) 실측치: 442.2.
실시예 212 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸티아졸-2-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.20 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.68-7.66 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.33-7.26 (3H, m), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.71 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.28-4.25 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 10.8, 4.0 Hz), 2.76 (1H, d, J = 12.4 Hz).
* CH3로부터의 양성자는 2.5 ppm에서 DMSO 피크와 중첩되었다.
C21H20FN5O2S2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 457.10) 실측치: 458.2.
실시예 213 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.26-8.22 (1H, m), 7.92 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, s), 7.39-7.35 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.25 (1H, s), 4.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.26-4.24 (2H, m), 3.26-3.24 (1H, m), 2.78-2.75 (1H, m), 2.58 (3H, s).
C20H19FN6O3S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 442.12) 실측치: 443.3.
실시예 214 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.23 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.06 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.53-7.46 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.24 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.75 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.40 (3H, s), 4.26-4.25 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 10.6, 4.2 Hz), 2.75 (1H, d, J = 10.8 Hz).
C19H20N8O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 424.14) 실측치: 425.2.
실시예 215 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.90 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.33-7.28 (2H, m), 7.03-6.96 (3H, m), 5.34 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.25 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.27-4.23 (2H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 3.6 Hz), 3.16-3.12 (1H, m), 2.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.11-2.07 (1H, m), 1.56-.1.51 (1H, m), 1.35-1.27 (1H, m).
C19H19FN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 386.12) 실측치: 387.2.
실시예 216 : (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.92 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.32-7.28 (2H, m), 7.25-7.21 (2H, m), 7.15-7.13 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 6.0 Hz), 5.26 (1H, s), 4.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.30-4.20 (2H, m), 3.25-3.23 (1H, m), 3.14 (1H, brs), 2.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.08 (1H, brs), 1.56-1.53 (1H, m), 1.33-1.29 (1H, m).
C19H19ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 402.09) 실측치: 403.2.
실시예 217 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1단계 (S)-2-((터트-부틸디메틸실일)옥시)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
DMF (60 mL) 내 (S)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올 (2.0 g, 9.08 mmol) 용액에 TBSCl (1.51 g, 9.99 mmol) 및 TEA (1.9 ml, 13.62 mmol) 를 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 4:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-((터트-부틸디메틸실일)옥시)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (2.8 g, 93 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.91-4.89(m, 1H), 4.83(dd, 1H, J=6.0, 2.0Hz), 3.86-3.83(m, 1H), 3.67(dd, 1H, J=10.4, 6.4Hz), 3.57(dd, 1H, J=10.0, 4.8Hz), 3.39(dd, 1H, J=3.6, 2.0Hz), 3.19(dd, 1H, J=12.4, 5.2Hz), 2.85(dd, 1H, J=12.0, 2.0Hz), 2.46(d, 1H, J=4.8Hz), 1.52(s, 3H), 1.33(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H).
2단계 터트-부틸((S)-2-클로로-2-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드롤 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에톡시)디메틸실란의 제조
DCM (30 mL) 내 (S)-2-((터트-부틸디메틸실일)옥시)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노 [3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (2.7 g, 8.07 mmol) 용액에 MsCl (1.11 g, 9.68 mmol) 및 TEA (1.69 ml, 12.11 mmol) 를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 9:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸((S)-2-클로로-2-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드롤 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에톡시)디메틸실란 (2.2 g, 84 %) 을 무색 오일로서 수득하였다..
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ5.00-4.97(m, 1H), 4.4.92-4.91(m, 1H), 4.21-4.19(m, 1H), 3.91(dd, 1H, J=10.4, 4.8Hz), 3.84-3.74(m, 2H), 3.33(dd, 1H, J=12.4, 5.2Hz), 2.90(d, 1H, J=12.4Hz), 1.53(s, 3H), 1.33(s, 3H), 0.90(s, 9H), 0.08(s, 6H).
3단계 (S)-2-클로로-2-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
THF (30 mL) 내 (터트-부틸((S)-2-클로로-2-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드롤thieno[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에톡시)디메틸실란 (2.4 g, 6.80 mmol) 용액에 AcOH (0.82 g, 13.6 mmol) 및 1M TBAF (8.84 ml, 8.84mmol)를 0 °C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 물 위에 부었다. 혼합물을 EtOAc으로 이 회 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 9:1 내지 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-클로로-2-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (1.18 g, 73 %) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.99(dt, 1H, J=2.0, 5.6Hz), 4.86(dd, 1H, J=5.6, 2.4Hz), 4.25(q, 1H, J=5.2Hz), 3.95-3.81(m, 2H), 3.72(dd, 1H, J=1.4, 4.4Hz), 3.29(dd, 1H, J=5.6, 12.8Hz), 2.95(dd, 1H, J=2.0, 12.8Hz), 2.19(t, 1H, J=7.2), 1.52(s, 3H), 1.33(s, 3H).
4단계 6,8-디클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진의 제조
COCl2 (2.13 ml, 4.27 mmol) 를 드라이 아이스-아세톤 수조로 냉각된 DCM (30 mL) 내 디메틸설폭사이드 (0.39 g, 4.98 mmol) 용액에 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 용액에 (S)-2-클로로-2-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (0.85 g, 3.56 mmol) 용액을 5분에 걸쳐 추가하였다. 혼합물을 -78 °C 에서 45분 동안 더욱 교반하였다. TEA (0.26 ml, 1.89 mmol) 를 용액에 추가하고, -40 °C 에서 30분 동안 교반하고 실온으로 가온하도록 하였다. 유기상을 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 용매 제거 후, 결과로 초래된 잔류물 (760 mg) 을 CH3CN에 녹였다. 이 용액에 3,5-디클로로피라진-2-아민 (584mg, 3.56 mmol) 을 추가하고, 85 °C 에서 16시간 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc:DCM = 2:1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6,8-디클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (36 mg, 3 %) 을 백색 점성 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.08(s, 1H), 7.65(s, 1H), 5.13-5.05(m, 2H), 4.54(d, 1H, J=2.4Hz), 3.13-3.01(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.39(s, 3H).
5단계 6-클로로-N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
EtOH (6.4 mL) 내 6,8-디클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미 다조[1,2-a]피라진 (44 mg, 0.17 mmol) 및 (3-클로로페닐)메탄아민 (27 mg, 0.19 mmol) 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (MeOH:DCM = 1:40) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (25 mg, 44 %) 을 백색 점성 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.46(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.27-7.26(m, 4H), 6.42(t, 1H, J=6.0Hz), 5.08-5.01(m, 2H), 4.78(d, 1H, J=6.0Hz), 4.48(d, 1H, J=2.0Hz), 3.05(m, 1H), 1.60(s, 3H), 1.38(s, 3H).
6단계 (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 제조
THF (2 mL) 내 6-클로로-N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (25 mg, 0.055 mmol) 및 2N HCl 용액 (0.5 mL) 의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 이후 1N NaOH (1 mL)을 pH 7 될 때까지 용액에 추가하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (0.5 % TEA와 함께 헥산:EtOAc = 4:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (12 mg, 53 %) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.81(s, 1H), 7.59(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.35-7.28(m, 3H), 4.76-4.73(m, 3H), 4.43-4.40(m, 1H), 4.34-4.31(m, 1H), 3.50-3.32(m, 1H), 2.93-2.90(m, 1H).
C17H16Cl2N4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 410.04) 실측치: 411.1.
실시예 218 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1단계 8-브로모-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘의 제조
무수 DCM (17 mL) 내 (3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드 (0.3 g, 1.59 mmol) 용액에 3-브로모-2-하이드라지노피리딘 (0.3 g, 1.59 mmol)을 N2 하에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, (3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드의 소멸을 TLC로 확인하였다. 약 95 %의 출발 물질이 소멸하였을 때, 반응 혼합물에 PhI(OAc)2 (0.77 g, 2.34 mmol) 을 추가하였다. 결과로 초래된 용액을 실온에서 3.3시간 동안 교반하였다. 유기상을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 2:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-브로모-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (383 mg, 54 %) 을 밝은 오렌지색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.60 (s, 1H), 2.96 - 2.95 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.42 (s, 1H).
2단계 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-아민의 제조
무수 디옥산 (8 mL) 내 8-브로모-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 (150 mg, 0.42 mmol), Pd2dba3 (19 mg, 0.021 mmol), 잔트포스 (13 mg, 0.023 mmol) 및 Cs2CO3 (410 mg, 1.26 mmol) 용액에 3-클로로벤질아민 (0.06 mL, 0.50 mmol)을 N2 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 18시간 동안 교반하고 DCM으로 희석하였다. 유기 용액을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc= 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-아민 (56 mg, 32 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.52(s, 1H), 7.38-7.28(m, 4H), 6.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86-5.83 (m, 1H), 5.72 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.59(s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 10H), 1.42 (s, 3H).
3단계 (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 제조
80 % AcOH (32 mL) 내 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4] 트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-아민 (57 mg, 0.14 mmol) 용액을 2.5시간 동안 환류하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (MeOH: DCM = 1:20) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (40 mg, 78 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (br, 1H), 5.13 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 - 5.71 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 (br, 1H), 3.29 (dd, J 4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H).
C17H17ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 376.08) 실측치:377.1.
실시예 219 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1단계 (3aR,4R,6aS)-N-((3-클로로피라진-2-일)메틸)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카르보티오아미드의 제조
DMF (5 mL) 내 (3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드 (791 mg, 4.2 mmol) 용액에 (3-클로로피라진-2-일)메탄아민 2HCl (1 g, 4.6 mmol), DIPEA (2.2 mL, 12.6 mmol) 및 황을 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 얼음수 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc:DCM = 1:3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-클로로피라진-2-일)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄티온 (672 g, 46 %) 을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ9.98(brs, 1H), 8.50(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.39(d, J=2.4 Hz, 1H), 5.63(d, J=5.6Hz, 1H), 5.03-4.98(m, 3H), 4.33(s, 1H), 3.22-3.18(m, 1H), 3.10-2.98(m, 1H), 1.55(s, 3H), 1.35(s, 3H).
2단계 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,5-a]피라진의 제조
1,4-디옥산 (20 mL) 내 2-(3-클로로피라진-2-일)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3] 디옥솔-4-일)에탄티온 (672 mg, 1.94 mmol) 및 Hg(O2CCF3)2 (837 mg, 1.96 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 DCM으로 희석하였다. 유기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc= 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,5-a]피라진 (292 mg, 48 %) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.73(s, 1H), 7.61(d, J=4.4 Hz, 1H), 7.41(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.57(d, J=5.6 Hz, 1H), 5.28-5.26(m , 1H), 4.58(s, 1H), 2.99-2.97(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.40(s, 3H).
3단계 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노 [3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-8-아민의 제조
CH3CN (1 mL) 내 8-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조 [1,5-a]피라진 (40 mg, 0.1 mmol) 및 (3-클로로페닐)메탄아민 (55 mg, 0.4 mmol) 및 DIPEA (0.08 mL, 0.4 mmol) 용액을 70 ℃ 에서 18시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-클로로피라진-2-일)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄티온 (672 g, 46 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.41(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.27-7.26(m, 2H), 7.21-7.17(m, 2H), 5.53(d, J=5.6Hz, 1H), 5.27-5.25(m, 1H), 5.23-5.19(m, 1H), 4.78-4.76(m, 2H), 4.57(s, 1H), 3.07-3.06(m, 1H), 2.96-2.93(m, 1H), 1.59(s, 3H), 1.39(s, 3H).
4단계 (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 제조
THF (0.5 mL) 내 2-(3-클로로피라진-2-일)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3] 디옥솔-4-일)에탄티온 (26 mg, 0.06 mmol) 및 2N HCl 용액 (0.09 mL) 의 용액을 실온에서 28시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 이후 1N NaOH (1 mL) 을 pH 7 될 때까지 용액에 추가하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (MeOH: DCM = 1:15) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,5-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (14 mg, 62 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.94 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 5.34 (br, 1H), 5.13 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.50 - 5.71 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64 (br, 1H), 3.29 (dd, J 4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H).
C17H17ClN4O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 376.08) 실측치:377.1.
실시예 220 : (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1단계 (S)-2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
1,4-디옥산 (5 mL) 내 (S)-2-아미노-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (556 mg, 2.54 mmol) 용액에 2,5-디클로로-3-니트로피리딘 (978.64 mg, 5.07 mmol) 및 TEA (769.65 mg, 7.61 mmol) 를 실온에서 추가하였다. 반응 혼합물을 110 °C에서 18시간 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (747 mg, 78 %) 을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.43 (d, J= 2.4Hz, 2H), 8.33 (d, J= 2.4Hz, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H, J=2.4, 5.2Hz), 3.17 (m, 1H), 2.91 (dd, J=2.0, 12.8Hz), 1.53 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
2단계 2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온의 제조
DCM (13 mL) 내 (S)-2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노)-1-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (724 mg, 1.93 mmol) 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) (980.48 mg, 2.31 mmol) 을 0 °C에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 1N NaOH 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온 (586 mg, 81 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.50 (brs, 1H), 8.44 (d, J= 2.0Hz, 1H), 8.34 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.99 (m, 2H), 4.80 (dd, J= 5.2Hz, 19.2Hz, 1H), 4.45 (dd, J= 4.8Hz, 12.8Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.90 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.33 (s, 3H).
3단계 6-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]피리딘의 제조
톨루엔 (10 mL) 내 2-((5-클로로-3-니트로피리딘-2-일)아미노)-1-((3aR,4R,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온 (586 mg, 1.57 mmol) 용액에 피리딘 (1.49 g, 18.81 mmol) 을 TFA (1.25 g, 10.97 mmol) 에 뒤따라 0 °C에서 추가하였다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 0 °C로 냉각하고 이후 TFAA (2.3 g, 10.97 mmol) 를 그에 추가하였다. 결과로 초래된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 진공 농축 후, 잔류물을 DCM에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 2:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]피리딘 (280 mg, 60 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.41 (d, J= 1.6Hz, 1H), 8.34 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.13 (m, 2H), 4.57 (s, 1H), 4.12 (q, J= 7.2Hz, 1H), 3.10~2.98 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
4단계 6-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민의 제조
MeOH (5 mL) 내 6-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)-8-니트로이미다조[1,2-a]피리딘 (170 mg, 0.48 mmol) 용액에 NH4Cl (217.28 mg, 4.06 mmol) 및 Fe (133.42 mg, 2.39 mmol) 를 추가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하고 실온으로 냉각하였다. 유기 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하여 6-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민 (145 mg, 93 %) 을 어두운 갈색 고체로서 수득하였고, 이는 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.57 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.10 (m, 2H), 4.78 (brs, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.06 (d, J= 2.8H, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
5단계 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로 티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
MeOH (3 mL) 내 6-클로로-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민 (62 mg, 0.19 mmol) 용액에 3-클로로벤즈알데하이드 (33.44 mg, 0.24 mmol) 및 ZnCl2 (45.39 mg, 0.33 mmol)를 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여기에 NaBH3CN (14.95 mg, 0.24 mmol) 를 한번에 추가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조 [1,2-a]피라진-8-아민 (30 mg, 35 %) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (d, J= 3.2Hz, 1H), 8.07 (s, 4H), 7.46 (d, J= 1.6Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.07 (d, J= 1.2Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.01 (d, J= 2.4H, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
6단계 (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 제조
THF (1.3 mL) 내 N-(3-클로로벤질)-3-((3aR,4S,6aS)-2,2-디메틸테트라하이드로티에노[3,4-d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (30 mg, 0.067 mmol) 및 2N HCl 용액 (0.09 mL) 의 용액을 50 °C 에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 이후 1N NaOH (1 mL) 를 pH 7 될 때까지 용액에 추가하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (MeOH: DCM = 1:20) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (12 mg, 44 %) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.76 (s, 1H) 7.48 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (m, 4H), 6.00 (s, 1H), 5.35 (d, J= 6.4Hz, 1H), 5.19 (d, J= 4.0Hz, 1H), 4.64 (d, J= 7.6Hz, 1H), 4.50 (d, J= 6.4Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.20 (dd, J= 4.8Hz, 10.8Hz, 1H), 2.76 (dd, J= 3.2Hz, 10.0Hz, 1H).
C18H17Cl2N3O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 409.04) 실측치: 410.1.
실시예 221 : (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.59 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 2H), 7.34-7.33(m, 2H), 7.28-7.27(m, 1H), 6.88-6.86(m, 1H), 6.68-6.64(m, 1H), 5.97(d, J=7.6 Hz, 1H), 5.30(d, J=6.4 Hz, 1H), 5.21(d, J=4.0 Hz, 1H), 4.64(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.48(d, J=6.4 Hz, 2H), 4.28-4.27(m, 2H), 3.22-3.18(m, 1 H), 2.78-2.75(m, 1H).
C18H18ClN3O2S [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 375.08) 실측치:376.1.
실시예 222: (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1단계 (3aR,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메틸 카르보네이트의 제조
DCM (189 mL) 내 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-ol (8.86 g, 56.7 mmol) 용액에 피리딘 (6.87 mL, 85 mmol) 을 0 °C에서 추가하였다. 혼합물을 0 °C에서 1시간 동안 교반하였다. DMAP (2.77 g, 22.7 mmol) 및 메틸 클로로포르메이트 (17.6 mL, 227 mmol)의 추가 후, 반응 혼합물을 느리게 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 4:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3aR,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메틸 카르보네이트 (10.3 g, 85%) 를 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ6.10 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.30 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.92 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.83 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.38 (3H, s).
2단계 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔의 제조
드라이 THF (187 mL) 내 (3aR,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일 메틸 카르보네이트 (8.00 g, 37.3 mmol) 용액에 CuCN (1.00 g, 11.2 mmol) 을 비닐마그네슘 브로마이드(1 M THF 내, 93.0 mL, 93.0 mmol) 에 뒤따라 -10 °C에서 추가하였다. 반응 혼합물은 10분 동안 그 온도에서 교반하고, 포화 aq. NH4Cl 로 급냉하고 에테르로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 8:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔 (3.86 g, 62%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ5.87-5.75 (3H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.08-5.04 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 1.43 (3H, s), 1.35 (3H, s).
3단계 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4-(옥시란-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔의 제조
DCM (232 mL) 내 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸-4-비닐-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔 (3.86 g, 23.2 mmol) 용액에 mCPBA (50wt%, 8.82 g, 25.5 mmol) 를 0 °C에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 1 N aq. NaOH으로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 4:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4-(옥시란-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔 (3.08 g, 72%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ5.93-5.91 (1H, m), 5.75-5.74 (1H, m), 5.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.65 (0.6H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (0.4H, d, J = 5.6 Hz), 2.97-2.88 (2H, m), 2.76 (1H, t, J = 4.0 Hz), 2.57-2.55 (1H, m), 1.42 (3H, s), 1.36 (3H, s).
4단계 (R)-2-아미노-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
EtOH (169 mL) 내 (3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4-(옥시란-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔 (3.08 g, 16.9 mmol) 및 NH4 OH (26.3 mL, 169 mmol) 혼합물을 60 °C에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하여 (R)-2-아미노-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (2.40 g, 71%) 을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 부가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ5.96-5.92 (1H, m), 5.81 (0.6H, d, J = 3.2 Hz), 5.75 (0.4H, d, J = 4.4 Hz), 5.14 (1H, brs), 4.71 (0.4H, d, J = 6.0 Hz), 4.59 (0.6H, d, J = 6.0 Hz), 3.61-3.59 (1H, m), 3.44-3.43 (1H, m), 2.96-2.85 (2H, m), 2.74-2.69 (0.4H, m), 2.63-2.57 (0.6H, m), 1.42 (3H, s), 1.35 (3H, s). *NH2 양성자 피크는 관찰되지 않았다.
5단계 (R)-2-아미노-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
MeOH (166 mL) 내 (R)-2-아미노-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (3.30 g, 16.56 mmol) 및 Pd/C (5wt%, 1.76 g, 16.6 mmol) 현탁액을 실온에서 2시간 동안 H2 대기 하에서 (풍선) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 농축하여 (R)-2-아미노-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (2.60 g, 78%) 을 갈색 오일로서 수득하였고, 이는 부가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.65 (1H, s), 4.36 (1H, brs), 3.95-3.82 (1H, m), 3.27-3.18 (1H, m), 3.05-2.99 (1H, m), 2.08-1.90 (3H, m), 1.80 (1H, brs), 1.67 (1H, brs), 1.46 (3H, s), 1.29 (3H, s). * NH2 및 OH 양성자 피크는 관찰되지 않았다.
6단계 (R)-2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올의 제조
디옥산 (43 mL) 내 R)-2-아미노-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (2.6 g, 12.9 mmol), 2,3-디클로로피라진 (4.03 mL, 38.8 mmol) 및 TEA (0.517 mL, 3.73 mmol) 혼합물을 100 °C 에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM에 녹이고 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (1.03 g, 25%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.02-8.00 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81-6.78 (0.6H, m), 6.72-6.68 (0.4H, m), 5.01 (0.4H, d, J = 6.4 Hz), 4.95 (0.6H, d, J = 4.8 Hz), 4.62-4.55 (1H, m), 4.39-4.38 (1H, m), 3.53-3.49 (1H, m), 3.28-3.21 (2H, m), 1.91 (1H, brs), 1.91-1.76 (2H, m), 1.66-1.60 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.20 (3H, s).
7단계 2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온의 제조
드라이 DMSO (11 mL) 내 (R)-2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 (360 mg, 1.147 mmol) 및 TEA (792 mL, 5.71 mmol) 용액에 SO3.TEA (312 mg, 1.72 mmol) 를 0 °C에서 추가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 물로 급냉하고 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온 (270 mg, 75%) 을 백색 고체로서 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.92 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.92 (1H, brs), 4.81-4.79 (1H, m), 4.75-4.72 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J = 19.8, 5.0 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 19.8, 4.6 Hz), 3.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.26-2.16 (1H, m), 1.90-1.82 (2H, m), 1.77-1.69 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.32 (3H, s).
8단계 8-클로로-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진의 제조
톨루엔 (5.8 mL) 내 2-((3-클로로피라진-2-일)아미노)-1-((3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄온 (270 mg, 0.866 mmol) 용액에 피리딘 (0.839 mL, 10.4 mmol) 및 TFA (0.467 mL, 6.06 mmol) 를 0 °C에서 추가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. TFAA (0.855 mL, 6.06 mmol)의 0 °C에서 추가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (90.0 mg, 35%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.12 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.56 (1H, s), 4.81 (1H, s), 4.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.47 (1H, brs), 2.48-2.42 (1H, m), 2.10-2.00 (3H, m), 1.58 (3H, s), 1.34 (3H, s).
9단계 N-(3-클로로벤질)-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민의 제조
i-BuOH (1.2 mL) 내 8-클로로-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진 (35.0 mg, 0.119 mmol), (3-클로로페닐)메탄아민 (20.0 mg, 0.143 mmol) 및 DIPEA (52.0 μL, 0.298 mmol) 혼합물에 마이크로웨이브 조사를 170 °C 에서 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (헥산:EtOAc = 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-클로로벤질)-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (40.0 mg, 84%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.45 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.28-7.21 (2H, m), 7.17 (1H, s), 6.24 (1H, brs), 4.78 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.86 (1H, s), 3.44 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.38 (1H, brs), 2.0-1.80 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.34 (3H, s).
10단계 (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조
80% TFA (1.00 mL, 0.100 mmol) 내 N-(3-클로로벤질)-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-아민 (40.0 mg, 0.100 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 진공 농축 후, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 이후 TEA를 pH 7 될 때까지 용액에 추가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (EtOAc:MeOH = 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (11.0 mg, 30%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ8.06 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.40-7.38 (2H, m), 7.34-7.30 (3H ,m), 7.21 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.65 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.94 (1H, brs), 3.90-3.80 (1H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 2.00-1.90 (1H, m), 1.70-1.60 (2H, m). *OH 양성자 피크는 3.33 ppm에서 H2O 피크와 중첩된다.
C18H19ClN4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 358.12) 실측치: 359.2.
실시예 223: (1R,2S,3S)-3-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.12 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.44-7.37 (4H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.04-4.02 (1H, m), 3.94-3.84 (1H, m), 3.33-3.31 (1H, m), 2.21-2.20 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m), 1.65-1.61 (2H, m).
C18H18Cl2N4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 392.08) 실측치: 393.2.
실시예 224: (1R,2S,3S)-3-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.08 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.86 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.69 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.60 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.95-3.94 (1H, m), 3.91-3.88 (1H, m), 3.35-3.33 (1H, m), 2.21-2.20 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m), 1.65-1.61 (2H, m).
C18H18Cl2N4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 392.08) 실측치: 393.2.
실시예 225: (1R,2S,3S)-3-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.03 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.33-7.31 (2H, m), 7.26-7.21 (2H, m), 4.85 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.59 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.95-3.94 (1H, m), 3.89-3.86 (1H, m), 2.22-2.20 (1H, m), 1.99-1.98 (1H, m), 1.66-1.63 (2H, m). * 양성자는 3.33ppm의 H2O 피크와 중첩된다.
C18H18ClFN4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 376.11) 실측치: 377.2.
실시예 226: (1R,2S,3S)-3-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.65 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.37-7.34 (2H, m), 7.30-7.25 (3H, m), 7.10 (2H, t, J = 9.0 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (1H, d, J = 3.6 Hz), 3.94-3.92 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.66 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.33-3.27 (1H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.25-2.16 (1H, m), 1.97-1.91 (1H, m), 1.68-1.59 (2H, m).
C19H21FN4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 356.16) 실측치: 357.3.
실시예 227: (1R,2S,3S)-3-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.38-7.29 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.10-7.08 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.94-3.93 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.69 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.33-3.27 (1H, m), 2.96 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.20-2.16 (1H, m), 2.03-1.91 (1H, m), 1.67-1.58 (2H, m).
C19H21FN4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 356.16) 실측치: 357.3.
실시예 228: (1R,2S,3S)-3-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.34-7.29 (3H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.11-7.05 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.59 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.94-3.93 (1H, m), 3.88-3.83 (1H, m), 3.65 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.33-3.27 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.21-2.16 (1H, m), 1.97-1.90 (1H, m), 1.66-1.55 (2H, m).
C19H20F2N4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 374.16) 실측치: 375.2.
실시예 229: (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.66 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.40 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.34 (1H, s), 7.30 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.25-7.24 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.94-3.93 (1H, m), 3.88-3.85 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.33-2.27 (1H, m), 2.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.21-2.16 (1H, m), 2.00-1.91 (1H, m), 1.67-1.63 (2H, m).
C19H20ClFN4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 390.13) 실측치: 391.2.
실시예 230: (1R,2S,3S)-3-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.29-7.23 (3H, m), 7.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.84 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.59 (1H, s), 3.94 (1H, s), 3.86-3.84 (1H, m), 3.33-3.30 (1H, m), 3.12-3.11 (1H, m), 2.23-2.16 (1H, m), 2.09-2.02 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.68-1.60 (2H, m), 1.49-1.47 (1H, m), 1.24-1.21 (1H, m).
C20H22N4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 350.17) 실측치: 351.3
실시예 231: (1R,2S,3S)-3-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δδ7.66 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.34-7.31 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.94-3.93 (1H, m), 3.88-3.85 (1H, m), 3.68 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.33-2.27 (1H, m), 2.96 (2H, d, J = 7.0 Hz), 2.23-1.18 (1H, m), 2.00-1.81 (1H, m), 1.69-1.52 (2H, m).
C19H20ClFN4O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 390.13) 실측치: 391.3.
실시예 232: (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1단계 (R)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올의 제조
(3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4-(옥시란-2-일)-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔 (4.41 g, 24.2 mmol), 물 (0.87 mL) 및 DMF (0.94 mL) 혼합물을 110 °C에서 18시간 동안 가열하였다. 진공 농축 후, 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 1:3 내지 EtOAc 단독) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (R)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올 (3.86 g, 80%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ5.98 (0.6H, d, J = 5.6 Hz), 5.93 (0.4H, d, J = 5.6 Hz), 5.81 (0.6H, d, J = 3.6 Hz), 5.74 (0.4H, d, J = 4.0 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.72 (0.4H, d, J = 6.0 Hz), 4.60 (0.6H, d, J = 5.2 Hz), 3.84-3.54 (3H, m), 2.98 (0.6H, s), 2.90 (0.4H, s), 2.30 (0.4H, s), 2.07-2.05 (1H, m), 1.98 (0.6H, s), 1.42 (3H, s), 1.36 (3H, s).
2단계 (R)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올의 제조
MeOH (193 mL) 내 (R)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸-4,6a-디하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올 (3.86 g, 19.3 mmol) 및 Pd/C (10wt%, 2.05 g, 1.93 mmol) 현탁액을 실온에서 2시간 동안 H2 대기 하에서 (풍선) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 진공 농축하여 (R)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올 (3.48 g, 89%) 을 무색 오일로서 수득하였고, 이는 부가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ4.65-4.60 (1.5H, m), 4.37-4.34 (0.5H, m), 3.77-3.72 (1H, m), 3.63-3.56 (2H, m), 2.21-1.90 (5H, m), 1.89-1.77 (1H, m), 1.65-1.63 (1H, m), 1.48 (3H, s), 1.32 and 1.30 (3H, s+s).
3단계 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드의 제조
DCM (167 mL) 및 물 (5.5 mL) 내 소듐 페리오데이트 (5.52 g, 25.8 mmol) 및 SiO2 (ca 10 g) 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고 0 °C로 냉각하였다. DCM (5.0 mL) 내 (R)-1-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄-1,2-디올 (3.48 g, 17.2 mmol) 용액의 0 °C에서 추가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과해 내었다. 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (헥산:EtOAc = 5:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드 (1.81 g, 62%) 를 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ9.69 (1H, s), 4.94 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 2.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.13-2.03 (1H, m), 1.97 (1H, dd, J = 12.8, 6.8 Hz), 1.88 (1H, dd, J = 14.0, 6.0 Hz), 1.49-1.39 (4H, m), 1.32 (3H, s).
4단계 8-클로로-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진의 제조
DCM (106 mL) 내 (3aS,4R,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-카바알데하이드 (1.81 g, 10.6 mmol) 및 2-클로로-3-하이드라지닐피라진 (1.85 g, 12.8 mmol) 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 0 °C로 냉각하였다. PhI(OAc)2 (5.14 g, 15.9 mmol)의 0 °C에서 추가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이후 포화 aq. NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (헥산:EtOAc = 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (1.36 g, 43%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.97 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.98-4.93 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 2.51-2.41 (1H, m), 2.14-1.99 (3H, m), 1.56 (3H, s), 1.36 (3H, s).
5단계 N-(3-클로로벤질)-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민의 제조
i-BuOH (1.5 mL) 내 8-클로로-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 (50.0 mg, 0.170 mmol), (3-클로로페닐)메탄아민 (36.0 mg, 0.254 mmol) 및 DIPEA (89.0 μL, 0.506 mmol) 의 혼합물에 마이크로웨이브 조사를 170 °C 에서 2시간 동안 수행하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 분리된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 NH-SiO2 (헥산:EtOAc = 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(3-클로로벤질)-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 (45.0 mg, 66%) 을 황색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.39 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.26-7.20 (3H, m), 6.68 (1H, brs), 5.03 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.92-4.91 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.86 (1H, s), 3.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 2.42-2.38 (1H, m), 2.05-1.97 (3H, m), 1.54 (3H, s), 1.36 (3H, s).
6단계 (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조
80% TFA (1.00 mL, 1.00 mmol) 내 N-(3-클로로벤질)-3-((3aS,4S,6aR)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3] 디옥솔-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-아민 (45.0 mg, 0.113 mmol) 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 진공 농축 후, 잔류물을 NH-SiO2 (EtOAc:MeOH= 10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (28.0 mg, 69%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.71 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.40 (1H, s), 7.35-7.27 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.68-4.66 (3H, m), 4.06-3.98 (2H, m), 3.52 (1H, q, J = 8.5 Hz), 2.21-2.20 (1H, m), 2.08-1.98 (2H, m), 1.71-1.68 (1H, m).
C17H18ClN5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 359.11) 실측치: 360.3.
실시예 233: (1R,2S,3S)-3-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.78-8.70 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.70-4.60 (3H, m), 4.03-3.99 (2H, m), 3.56-3.50 (1H, m), 2.25-2.15 (1H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.69 (1H, brs).
C17H17Cl2N5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.08) 실측치: 394.2.
실시예 234: (1R,2S,3S)-3-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ7.70 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.22 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.97 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.70 (3H, dd, J = 15.8, 4.6 Hz), 4.05-4.00 (2H, m), 3.54 (1H, q, J = 8.8 Hz), 2.28-2.21 (1H, m), 2.12-1.96 (2H, m), 1.70-1.65 (1H, m).
C17H17Cl2N5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 393.08) 실측치: 394.2.
실시예 235: (1R,2S,3S)-3-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.68 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.37-7.35 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 4.96 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.69 (3H, dd, J = 15.8, 4.6 Hz), 4.04-4.00 (2H, m), 3.53 (1H, q, J = 8.1 Hz), 2.22-2.20 (1H, m), 2.09-1.99 (2H, m), 1.70-1.66 (1H, m).
C17H17ClFN5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 377.11) 실측치: 378.2.
실시예 236: (1R,2S,3S)-3-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.08-8.02 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.26-7.21 (3H, m), 7.06 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.91 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.00-3.90 (2H, m), 3.70-3.60 (2H, m), 3.48-3.43 (1H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.20-2.10 (1H, m), 2.00-1.90 (2H, m), 1.70-1.60 (1H, m).
C18H20FN5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 357.16) 실측치: 358.3.
실시예 237: (1R,2S,3S)-3-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.12 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.34-7.29 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.12-7.08 (2H, m), 7.01 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.94 (1H, d, J = 6.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.08-3.98 (2H, m), 3.72-3.70 (2H, m), 3.51 (1H, q, J = 8.4 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.22-2.18 (1H, m), 2.08-1.98 (2H, m), 1.69-1.66 (1H, m).
C18H20FN5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 357.16) 실측치: 358.3.
실시예 238: (1R,2S,3S)-3-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.14.-8.08 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.75-3.65 (2H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.25-2.15 (1H, m), 2.10-1.95 (2H, m), 1.70-1.60 (1H, m).
C18H19F2N5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 375.15) 실측치: 376.3.
실시예 239: (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.12 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.33-7.24 (3H, m), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.03-3.98 (2H, m), 3.71-3.70 (2H, m), 3.51 (1H, q, J = 6.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.19-2.17 (1H, m), 2.01-1.98 (2H, m), 1.69-1.65 (1H, m).
C18H19ClFN5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 391.12) 실측치: 392.3.
실시예 240: (1R,2S,3S)-3-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.30-7.24 (3H, m), 7.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.95 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.68 (1H, s), 4.04-3.98 (2H, m), 3.52 (1H, q, J = 8.5 Hz), 3.17-3.16 (1H, m), 2.22-2.20 (1H, m), 2.13-2.12 (1H, m), 2.04-1.99 (2H, m), 1.69-1.66 (1H, m), 1.52-1.51 (1H, m), 1.26 (1H, q, J = 3.3 Hz).
C19H21N5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 351.17) 실측치: 352.3.
실시예 241: (1R,2S,3S)-3-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올의 합성
1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.13 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.94 (1H, d, J = 6.4 Hz), 4.66 (1H, d, J = 3.6 Hz), 4.06-3.98 (2H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.51 (1H, q, J = 8.6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.24-2.15 (1H, m), 2.05-1.97 (2H, m), 1.68-1.66 (1H, m).
C18H19ClFN5O2 [M+H]+에 대한 LC-MS MS(EI), (계산치: 391.12) 실측치: 392.3.
평가 실시예들
평가 실시예 1: 아데노신 수용체에 대한 결합 친화성에 대한 분석
본 개시 발명의 구현예에 따른 아데노신 유도체는 후술하는 바에 따라 인간 A1, A2a 및 A3 아데노신 수용체에 대한 결합 친화성이 분석되었다:
A1 아데노신 수용체가 발현되는, CHO 세포막 균질액 (40 μg 단백질)을 60분 동안 22°C 에서 1 nM [3H]CCPA 와 함께 실험 화합물의 부존재 또는 존재하에 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 2 UI/ml ADA, 1 g/ml 류펩틴 (Leupeptin), 1 M 펩스타틴 (Pepstatin) 및 10 μg/ml 트립신 억제제를 포함하는 완충액에서 배양한다. 비특이적 결합은 10 μM CPA의 존재하에 결정된다. 배양 이후, 본 개시 발명의 구현예에 따른 유도체를 0.3% PEI로 미리 담금된 유리 섬유 필터 (GF/B, Packard)를 통해 진공 하에서 신속하게 여과하고 96-샘플 세포 수확기 (Unifilter, Packard)를 사용해 빙냉 50 mM Tris-HCl로 몇 회 헹굼한다. 필터를 건조한 다음에 섬광 계수기 (Topcount, Packard) 내 방사능을 섬광 각테일 (Microscint 0, Packard) 을 사용해 측정한다. 결과는 대조군 방사리간드 특이적 결합의 억제 백분율로서 표현된다. 표준 기준 화합물은 CPA이고, 이는 IC50을 계산하는 경쟁 곡선을 얻기 위해 각각 실험에서 몇몇 농도에서 시험된다.
A2a 아데노신 수용체가 발현되는, HEK-293 세포막 균질액 (40 μg 단백질)을 120분 동안 22°C 에서 6 nM [3H]CGS 21680 와 함께 실험 화합물의 부존재 또는 존재하에 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 10 mM MgCl2 및 2 UI/ml ADA를 포함하는 완충액에서 배양한다. 비특이적 결합은 10 μM NECA의 존재하에 결정된다. 배양 이후, 샘플을 0.3% PEI로 미리 담금된 유리 섬유 필터 (GF/B, Packard)를 통해 진공 하에서 신속하게 여과하고 96-샘플 세포 수확기 (Unifilter, Packard)를 사용해 빙냉 50 mM Tris-HCl로 몇 회 헹굼한다. 필터를 건조한 다음에 섬광 계수기 (Topcount, Packard) 내 방사능을 섬광 각테일 (Microscint 0, Packard)을 사용해 측정한다. 결과는 대조군 방사리간드 특이적 결합의 억제 백분율로서 표현된다. 표준 기준 화합물은 NECA이고, 이는 IC50을 계산하는 경쟁 곡선을 얻기 위해 각각 실험에서 몇몇 농도에서 시험된다.
A3 아데노신 수용체가 발현되는, HEK-293 세포막 균질액 (32 μg 단백질)을 120분 동안 22°C 에서 0.15 nM [125I]AB-MECA와 함께 실험 화합물의 부존재 또는 존재하에 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 1 mM EDTA 및 2 UI/ml ADA 를 포함하는 완충액에서 배양한다. 비특이적 결합은 1 μM IB-MECA의 존재하에 결정된다. 배양 이후, 샘플을 0.3% PEI로 미리 담금된 유리 섬유 필터 (GF/B, Packard)를 통해 진공 하에서 신속하게 여과하고 96-샘플 세포 수확기 (Unifilter, Packard)를 사용해 빙냉 50 mM Tris-HCl로 몇 회 헹굼한다. 필터를 건조한 다음에 섬광 계수기 (Topcount, Packard) 내 방사능을 섬광 각테일 (Microscint 0, Packard)을 사용해 측정한다. 결과는 대조군 방사리간드 특이적 결합의 억제 백분율로서 표현된다. 표준 기준 화합물은 IB-MECA이고, 이는 IC50을 계산하는 경쟁 곡선을 얻기 위해 각각 실험에서 몇몇 농도에서 시험된다.
각각 표시에 대한 표준은 하기 표 1에 나타난다.
Ki 표시
<10nM ++++
10nM~100nM +++
100nM~1μM ++
1μM~10μM +
>10μM -
실시예에서 합성된 화합물 실시예 번호 및 결합 친화성을 위한 Ki 값은 하기 표 2에 요약된다.
화합물 (실시예) 번호. Ki
A1(μM) A2a(μM) A3(nM)
화합물 1 실시예 1 - - +++
화합물 5 실시예 5 - - ++
화합물 6 실시예 6 - - ++++
화합물 7 실시예 7 - - ++
화합물 9 실시예 9 - - +++
화합물 11 실시예 11 - - +++
화합물 12 실시예 12 - - +++
화합물 13 실시예 13 - - ++
화합물 17 실시예 17 - - ++++
화합물 24 실시예 24 - - +++
화합물 25 실시예 25 - + +++
화합물 26 실시예 26 - - +++
화합물 30 실시예 30 + + ++
화합물 32 실시예 32 - - ++
화합물 34 실시예 34 - - -
화합물 35 실시예 35 - - -
화합물 39 실시예 39 - - -
화합물 40 실시예 40 - - ++
화합물 43 실시예 43 - - +++
화합물 44 실시예 44 - - ++
화합물 45 실시예 45 - - -
화합물 46 실시예 46 - - ++
화합물 47 실시예 47 - - ++
화합물 48 실시예 48 - - ++
화합물 50 실시예 50 - - +++
화합물 55 실시예 55 - - ++++
화합물 56 실시예 56 - - ++++
화합물 62 실시예 62 - - ++
화합물 64 실시예 64 - - +++
화합물 93 실시예 93 - - +
화합물 109 실시예 109 - + +++
화합물 112 실시예 112 - - ++
화합물 113 실시예 113 - - ++
화합물 115 실시예 115 - - ++
화합물 118 실시예 118 - - -
화합물 119 실시예 119 - - -
화합물 120 실시예 120 - - ++
화합물 121 실시예 121 - - +++
화합물 122 실시예 122 - - +++
화합물 123 실시예 123 - - +++
화합물 124 실시예 124 - - +++
화합물 125 실시예 125 - - ++
화합물 126 실시예 126 - - ++
화합물 127 실시예 127 - - +++
화합물 128 실시예 128 - - +++
화합물 129 실시예 129 - - ++
화합물 132 실시예 132 + + ++++
화합물145 실시예 145 - + +++
화합물 146 실시예 146 - - ++
화합물 147 실시예 147 - - ++
화합물 149 실시예 149 - + +++
화합물 155 실시예 155 - - -
화합물 158 실시예 158 - - -
화합물 159 실시예 159 + - +
화합물 160 실시예 160 - + ++
화합물 161 실시예 161 - + +
화합물 162 실시예 162 - - +++
화합물 163 실시예 163 - + +
화합물 164 실시예 164 - - ++
화합물 167 실시예 167 - - N.C
화합물 168 실시예 168 - - ++
화합물 169 실시예 169 - - +++
화합물 170 실시예 170 - - ++++
화합물 177 실시예 177 - + ++++
화합물 184 실시예 184 - + ++++
화합물 210 실시예 210 - + +++
화합물 211 실시예 211 - - ++
화합물 212 실시예 212 - - N.C
화합물 213 실시예 213 - - ++
화합물 214 실시예 214 - - ++
평가 실시예 2: 아데노신 수용체에 대한 칼슘 유동 분석
FLIPR (형광 영상 플레이트 판독기, Fluorescent Imaging Plate Reader) 분석을 수행하여 A3 수용체에 대한 작용제 및 길항제 활성에 대한 본 개시 발명의 구현예에 따른 화합물을 정리하였다.
A3AR의 Gq 에의 커플링은 세포내 칼슘 동원의 자극을 이끈다. 칼슘 동원은 FLIPR 분석에 의해 모니터되었고, 기능적 반응은 칼슘-민감성 염료 및 형광 플레이트 판독기를 사용해 측정될 수 있다.
실험 화합물을 디메틸설폭사이드 (DMSO) 에 녹이고, 최종 분석 농도보다 세-배 높은 농도로 GPCR 프로파일러® 어세이 버퍼 (GPCR Profiler®Assay Buffer) (Eurofins Discovery services)에서 최종적으로 제조하였다. 유사하게, 모든 분석이 적절하게 제어되는 것을 확보하기 위하여 비히클 대조군 및 양성 대조군을 준비하였다. 최종 DMSO 농도는 0.5% 요구 이하였다.
모든 웰을 GPCR 프로파일러® 어세이 버퍼를 사용하여 준비하였다. GPCR 프로파일러® 어세이 버퍼는 행크스 발란스드 솔트 솔루션 (Hanks Balanced Salt Solution) (HBSS)가 pH7.4에서 20mM HEPES 및 2.5mM 프로베네시드(Probenecid)를 함유하도록 보충된 수정 행크스 발란스드 솔트 솔루션 (modified HBSS)이었다.
FLIPR 분석은 케미스크린(ChemiScreen) A3 아데노신 수용체 안정 세포주 (Eurofins, Cat no. HTS052C)를 사용하여 수행하였으며, Chem-3 세포를 A3으로 안정적으로 형질 감염시켜 클론된 인간 A3 수용체 발현 케미스크린 세포가 구축되었다.
세포 배양은 384웰 블랙 투명 바닥 플레이트를 사용하고 5% CO2 배양기를 함유하는 가습 대기 중 37 ℃에서의 배양으로 수행하였다. 분석 당일, 세포에 GPCR 프로파일러® 어세이 버퍼를 로드하였다.
농도-반응 곡선이 A3AR 기준 작용제 (NECA) 및 기준 길항제 (VUF5574) 시험에 대해 생성되어 EC50 및 EC80 농도를 결정할 수 있었다.
작용제 분석은 FLIPRTETRA 기기 상에서 수행하였고 여기서 실험 화합물, 비히클 대조군, 및 기준 작용제 (NECA)는 형광/발광 기준선이 확립된 후 분석 플레이트에 추가하였다. 작용제 분석은 총 180 초 였고 분석된 각각 GPCR을 활성화시키는 각각 화합물의 능력을 평가하는데 사용되었다.
작용제 분석 동안 결정된 EC80 효능 값을 사용하는 길항제 분석은, 형광/발광 기준선의 확립 후에 모든 미리-배양된 시험 화합물 웰을 EC80 농도의 기준 작용제 (NECA)와 시험 하였다. 길항제 분석은 작용제 분석에 사용된 것과 동일한 분석 플레이트를 사용하여 수행하였다. 길항제 분석은 FLIPRTETRA 기구 상에서 수행하였고 여기서 비히클 대조군 및 기준 작용제 (NECA)의 EC80 농도를 적당한 웰에 추가하였다. 길항제 분석은 총 180 초 였고 분석된 각각 GPCR을 억제하는 각각 화합물의 능력을 평가하는데 사용되었다.
본 개시 발명의 구현예에 따른 화합물을 분석된 각각 농도에 대해 두 배로 플레이팅 하였다.
각 표시에 대한 표준은 하기 표 3에 나타난다.
IC50 표시
<10nM ++++
10nM~100nM +++
100nM~1μM ++
1μM~10μM +
>10μM -
실시예에서 합성된 화합물 실시예 번호 및 IC50 표시는 하기 표 4에 요약된다.
화합물 No. IC50 화합물 No. IC50 화합물 No. IC50
화합물 1 +++ 화합물 76 +++ 화합물 167 ++
화합물 2 ++ 화합물 77 - 화합물 168 ++
화합물 3 - 화합물 78 +++ 화합물 169 +
화합물 4 - 화합물 79 - 화합물 170 +
화합물 5 ++ 화합물 80 +++ 화합물 171 -
화합물 6 +++ 화합물 81 +++ 화합물 172 -
화합물 7 ++ 화합물 82 ++++ 화합물 173 ++
화합물 8 ++ 화합물 83 +++ 화합물 174 -
화합물 9 +++ 화합물 84 +++ 화합물 175 ++
화합물 10 ++ 화합물 85 ++++ 화합물 176 +++
화합물 11 +++ 화합물 86 +++ 화합물 177 ++
화합물 12 +++ 화합물 87 ++ 화합물 178 +++
화합물 13 ++ 화합물 88 - 화합물 179 +++
화합물 14 ++ 화합물 89 - 화합물 180 ++
화합물 15 + 화합물 90 ++ 화합물 181 ++
화합물 16 + 화합물 91 - 화합물 182 +++
화합물 17 ++ 화합물 92 - 화합물 183 -
화합물 18 - 화합물 109 - 화합물 184 +++
화합물 19 - 화합물 110 - 화합물 185 +++
화합물 20 - 화합물 111 - 화합물 186 +++
화합물 21 - 화합물 112 - 화합물 187 +++
화합물 22 - 화합물 113 ++ 화합물 188 +++
화합물 23 - 화합물 114 +++ 화합물 189 +++
화합물 24 + 화합물 115 +++ 화합물 190 +++
화합물 25 + 화합물 116 +++ 화합물 191 +++
화합물 26 ++ 화합물 117 +++ 화합물 192 ++++
화합물 27 + 화합물 118 +++ 화합물 193 +++
화합물 28 - 화합물 119 ++++ 화합물 194 +++
화합물 29 + 화합물 120 +++ 화합물 195 +++
화합물 30 ++ 화합물 121 ++++ 화합물 196 ++
화합물 31 + 화합물 122 +++ 화합물 197 +++
화합물 32 + 화합물 123 +++ 화합물 198 +++
화합물 33 - 화합물 124 +++ 화합물 199 ++++
화합물 34 - 화합물 125 +++ 화합물 200 +++
화합물 35 - 화합물 126 - 화합물 201 ++
화합물 36 + 화합물 127 + 화합물 202 -
화합물 37 - 화합물 128 ++ 화합물 203 +++
화합물 38 - 화합물 129 ++ 화합물 204 +++
화합물 39 + 화합물 130 + 화합물 205 +++
화합물 40 ++ 화합물 131 ++ 화합물 206 -
화합물 41 - 화합물 132 - 화합물 207 +++
화합물 42 - 화합물 133 + 화합물 208 ++++
화합물 43 ++++ 화합물 134 - 화합물 209 +++
화합물 44 +++ 화합물 135 - 화합물 210 +++
화합물 45 + 화합물 136 ++ 화합물 211 +++
화합물 46 ++ 화합물 137 +++ 화합물 212 -
화합물 47 ++ 화합물 138 ++ 화합물 213 +++
화합물 48 - 화합물 139 ++ 화합물 214 ++++
화합물 49 - 화합물 140 +++ 화합물 215 ++++
화합물 50 +++ 화합물 141 ++ 화합물 216 ++++
화합물 51 - 화합물 142 +++ 화합물 217 ++++
화합물 52 - 화합물 143 ++++ 화합물 218 ++
화합물 53 - 화합물 144 ++ 화합물 219 -
화합물 54 - 화합물 145 +++ 화합물 220 -
화합물 55 +++ 화합물 146 + 화합물 221 -
화합물 56 ++++ 화합물 147 + 화합물 222 +++
화합물 57 - 화합물 148 +++ 화합물 223 +++
화합물 58 +++ 화합물 149 - 화합물 224 +++
화합물 59 +++ 화합물 150 - 화합물 225 +++
화합물 60 - 화합물 151 + 화합물 226 +++
화합물 61 ++ 화합물 152 + 화합물 227 -
화합물 62 +++ 화합물 153 + 화합물 228 +++
화합물 63 +++ 화합물 154 - 화합물 229 +++
화합물 64 ++++ 화합물 155 + 화합물 230 +++
화합물 65 +++ 화합물 156 ++ 화합물 231 +++
화합물 66 - 화합물 157 ++ 화합물 232 -
화합물 67 ++ 화합물 158 - 화합물 233 +++
화합물 68 - 화합물 159 - 화합물 234 +++
화합물 69 +++ 화합물 160 - 화합물 235 +++
화합물 70 +++ 화합물 161 ++ 화합물 236 +++
화합물 71 +++ 화합물 162 + 화합물 237 +++
화합물 72 - 화합물 163 ++ 화합물 238 +++
화합물 73 +++ 화합물 164 ++ 화합물 239 +++
화합물 74 +++ 화합물 165 +++ 화합물 240 +++
화합물 75 +++ 화합물 166 - 화합물 241 +++
표 2 및 4에 나타난 바와 같이, 본 개시 발명에 따른 화합물은 A3 아데노신 수용체를 길항하는데 효과적이었다. 특히, 본 개시 발명의 화합물은 A1 및 A2 수용체를 거의 또는 전혀 결합시키지 않았고, 이는 상기 화합물이 A3 아데노신 수용체에 결합하거나 억제하는데 매우 선택적이라는 것을 의미한다.
평가 실시예 3: 토끼에 대한 평가
뉴질랜드 흰 토끼는 12-시간 명암 조명 주기하에 유지되었고 음식 및 물에 비제한적 접근이 허용되었다. 모든 절차는 가톨릭 의과 대학 시과학 연구소에 확인받았다. 토끼는 IOP 측정을 위해 졸레틸 (Zoletil 50) (VIRBAC, 프랑스) 및 자일라진 (xylazine) (Rompun®, Bayer AG, 독일)으로 마취되었다.
IOP는, 광범위하게 유효화되고 이전 연구에서 사용된 높은 신뢰성있는 전기 생리학적 접근법인 토노베트(TonoVet)®로 모니터링 되었다. 보고 된 데이터는 연구된 각각 토끼의 한쪽 눈에서 얻은 것이다. IOP의 평균값은 약물 적용 이전 및 이후 3 Hz에서 획득한 데이터를 3-5 분의 데이터로 평균함에 의해 계산되었다. 따라서, 각각 평균은 ~ 540 내지 900 측정으로부터 얻어졌다.
실험 화합물을 에펜도르프 피펫으로 250uM에서 10-μl 점적으로 국소적으로 적용하였다. 제제를 처음에 크레모포르 (Cremophor) RH40에 녹이고 이후 벤즈알코늄 클로라이드를 함유한 NaOH 용액에 첨가하여 각막 투과성을 향상시켰다. 최종 소적 용액은 삼투압이 270-280 mOsm 인 3 % 크레모포르 RH40 및 0.005 % 벤즈알코늄 클로라이드과 함께 정해진 농도로 약물을 함유하였다. 대조 NaOH 용액 (0.1 % NaCl)은 벤즈알코늄을 함유하였다.
결과는 하기 표 5에 나타난다.
0 주 1주 3주
화합물 1 IOP(mmHg) 31.0 28.67 18.00
백분율(%) 100 92.47 58.06
화합물 2 IOP(mmHg) 30.0 23.40 13.00
백분율(%) 100 77.99 43.35
비히클 IOP(mmHg) 30.00 30.00 30.2
백분율(%) 100 100.02 100.69
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 개시 발명의 화합물은 안압 (IOP) 을 멈추는데 효과적이었다. 따라서, 상기 화합물은 녹내장 또는 녹내장-관련 안질병의 개선, 예방 또는 치료에 유용하다.
언급된 모든 문헌은 본 명세서에 기재된 것처럼 참고 문헌으로 통합된다. 본 발명의 요소 또는 그의 예시적인 구현예(들)을 소개할 때, "한"(a), "한"(an), "그" 및 "상기"는 한 개 이상의 요소가 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는", "포괄하는" 및 "갖는"은 포괄적인 것으로 의도되고 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있음을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 구현예와 관련하여 기술되었지만, 이들 구현예의 상세 사항은 제한으로 해석되어서는 안된다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00046
    I
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 여기서:
    X는 황, 산소 또는 CH2 이고;
    Z1 및 Z2는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 질소 또는 CH 이고;
    R1은 할로겐, NR3R4, NR3NR3R4, CR3R4R5, OR3 또는 SR3, 여기서 상기 R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 치환된 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐, -C(=O)-C1-6 알킬, -S(O)n-C1-6 알킬, 치환된 -C(=O)-C1-6 알킬, 또는 치환된 -S(O)n-C1-6 알킬, 및 상기 n은 0, 1, 또는 2 이고, 및
    R2는 H 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R1은 NR3R4 또는 CR3R4R5, 여기서 상기 R3, R4, 및 R5는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 치환된 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, 치환된 C3-7 사이클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 또는 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환된 C2-6 알키닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 1),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(메틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 2),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(벤질아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 5),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-아이오도벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 6),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((사이클로프로필메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 7),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로부틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 8),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 9),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((티오펜-3-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 10),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(펜에틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 11),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메틸벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 12),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 13),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 14),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메톡시벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 15)
    3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조니트릴 (화합물 16),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 17),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 24),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 25),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 26),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 27),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 29),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로페닐)에티닐)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 30),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로프로필아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 31),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(이소펜틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 32),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((이미다조[1,2-a]피리딘-2-일메틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 36),
    (2S,3R,4R)-2-(8-((3-클로로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로퓨란-3,4-디올 (화합물 39),
    4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (화합물 40),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 43),
    2-클로로-4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 44),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 45),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 46),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 47),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 50),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 55),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 56),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 58),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 59),
    메틸 2-클로로-5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로 티오펜-2-일)-[1,2,4 ]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트 (화합물 61),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-아이오도벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 62),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 63),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 64),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 65),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 67),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 69),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 70),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 71),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 73),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 74),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 75),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 76),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 78),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(피페라진-1-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 80),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 81),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 82),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 83),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 84),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 85),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-5-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 86),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-사이클로프로필벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 87),
    메틸 3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트 (화합물 90),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 97),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 98),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 99),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 100),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 101),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 102),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 103),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 104),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 105),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 106),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 107),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 108),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 109),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 111),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((사이클로프로필메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 112),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로부틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 113),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 114),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(이소펜틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 115),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라 하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 117),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(벤질아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 120),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메틸벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 121),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 122),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 123),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-아이오도벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 124),
    4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로-N-메틸벤즈아미드 (화합물 125),
    2-클로로-4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 126),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 127),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(펜에틸아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 128),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 129),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((티오펜-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 130),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((퓨란-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 131),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 132),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((피리딘-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 135),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((피리딘-4-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 136),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메톡시벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 137),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((사이클로헥실메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 139),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메톡시)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 140),
    3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조니트릴 (화합물 141),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((피리미딘-4-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 145),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 146),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((티아졸-4-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 147),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((티아졸-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 148),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 149),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((1-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 151),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)프로판-2-일)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 152),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 하이드로클로라이드 (화합물 153),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(피페리딘-1-일)에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 154),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((티아졸-5-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 157),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로페닐)에티닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 159),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 160),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 161),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 162),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 163),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 164),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-아이오도벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 165),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 166),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-아이오도벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 168),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 169),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 170),
    메틸 5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화합물 171),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 172),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(디메틸아미노)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 173),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 174),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 175),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 176),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 177),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((티오펜-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 178),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 179),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 180),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(피페라진-1-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 181),
    메틸 2-클로로-5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로 티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트 (화합물 182),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 183),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 184),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 185),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 186),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 2,2,2-트리플루오로아세트산 (화합물 191),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 192),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 193),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 194),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 195),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 196),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 197),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 198),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 200),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-5-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 201),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-사이클로프로필벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 202),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 203),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-페녹시벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 204),
    메틸 3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트 (화합물 205),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 207),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 208),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)아미노) 이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 화합물 209),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-모르폴리노벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 210),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸옥사졸-2-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 211),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 213),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 214),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 215),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 216),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 217),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 218),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 222),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 223),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 224),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 225),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 226),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 228),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 229),
    (1R,2S,3S)-3-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 230),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 231),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 233),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 234),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 235),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 236),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 237),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 238),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 239),
    (1R,2S,3S)-3-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 240),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 241),
    및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 하나인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화합물은
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 1),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-아이오도벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 6),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 9),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(펜에틸아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 11),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메틸벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 12),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 43),
    2-클로로-4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 44),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 50),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 55),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 56),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 58),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 59),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-아이오도벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 62),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 63),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 64),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 65),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(1H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 69),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 70),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 71),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 73),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 74),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 75),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 76),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 78),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(피페라진-1-일)벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 80),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 81),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 82),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 83),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 84),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 85),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-5-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 86),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 98),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 99),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 100),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 101),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 102),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 103),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 104),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 105),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 106),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 107),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 108),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올(화합물 109),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-메틸벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 121),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-아이오도벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 124),
    2-클로로-4-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-N-메틸벤즈아미드 (화합물 126),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 127),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 129),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 132),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-브로모펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 149),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((R)-1-(3-클로로페닐)에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 160),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 162),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 163),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1H-인돌-5-일)메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 166),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-아이오도벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 168),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 169),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 170),
    메틸 5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (화합물 171),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 172),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(디메틸아미노)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 173),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 174),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 175),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 176),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 177),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((티오펜-2-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 178),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 179),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 180),
    메틸 2-클로로-5-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로 티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트 (화합물 182),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-4-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 183),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 184),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 185),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,3-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 192),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 193),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,5-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 194),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((2,6-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 195),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,5-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 196),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 197),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 198),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2S)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 200),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-클로로-5-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 201),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-사이클로프로필벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 202),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(([1,1'-바이페닐]-3-일메틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 203),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-페녹시벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 204),
    메틸 3-(((3-((2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로티오펜-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-8-일)아미노)메틸)벤조에이트 (화합물 205),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1R,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 207),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 208),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필)아미노) 이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 화합물 209),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-모르폴리노벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 210),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸옥사졸-2-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 211),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-플루오로-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 213),
    (2S,3R,4S)-2-(8-((3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 214),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-플루오로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 215),
    (2S,3R,4S)-2-(8-(((1S,2R)-2-(3-클로로페닐)사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 216),
    (2S,3R,4S)-2-(6-클로로-8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)테트라하이드로티오펜-3,4-디올 (화합물 217),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 222),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 223),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 224),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 225),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 226),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 228),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 229),
    (1R,2S,3S)-3-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 230),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 231),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 233),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((2,5-디클로로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 234),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((5-클로로-2-플루오로벤질)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 235),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 236),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 237),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3,4-디플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 238),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((3-클로로-4-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 239),
    (1R,2S,3S)-3-(8-(((1S,2R)-2-페닐사이클로프로필)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 240),
    (1R,2S,3S)-3-(8-((4-클로로-3-플루오로펜에틸)아미노)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-3-일)사이클로펜탄-1,2-디올 (화합물 241),
    및 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 하나인 화합물.
  5. 청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  6. 치료적 유효량의 청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 녹내장 또는 녹내장-관련 안질환의 예방, 개선 또는 치료 용도를 위한 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약학 조성물은 녹내장의 예방, 개선 또는 치료 용도를 위한 약학 조성물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장 또는 녹내장-관련 안질환의 예방, 개선 또는 치료 용도를 위한 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화합물은 녹내장의 예방, 개선 또는 치료 용도를 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 A3 아데노신 수용체를 길항하는 용도를 위한 화합물.
  12. 청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 병태를 예방, 개선 또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 병태는 녹내장 또는 녹내장-관련 안질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 병태를 예방, 개선 또는 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 병태는 녹내장이고 대상은 인간인 방법.
  14. 청구항 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 A3 아데노신 수용체를 길항하는 방법.
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