TW201107329A - Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action - Google Patents

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TW201107329A
TW201107329A TW099124662A TW99124662A TW201107329A TW 201107329 A TW201107329 A TW 201107329A TW 099124662 A TW099124662 A TW 099124662A TW 99124662 A TW99124662 A TW 99124662A TW 201107329 A TW201107329 A TW 201107329A
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Ken-Ichi Kusakabe
Hiroshi Yoshida
Kohei Nozu
Hiroshi Hashizume
Genta Tadano
Jun Sato
Yuusuke Tamura
Yasunori Mitsuoka
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Oncotherapy Science Inc
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Description

201107329 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 化學式： 五本案^有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的
六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於具有ττκ(ττκ蛋白質激酶）活性之阻礙· 抑制作用之縮合咪唑衍生物。另一方面，本發明關於包含 該縮合咪。坐衍生物之醫藥。 【先前技術】 蛋白質激酶，係指在其他蛋白質分子加成磷酸基（磷酸 化）的酵素。蛋白質激酶，具有將磷酸基從ΑΤΡ移動到位在 蛋白質分子内的胺基酸殘基的羥基並使共價鍵結之活性。 許夕蛋白質激酶有與蛋白質分子中之絲胺酸與蘇胺酸的羥 基反應者（絲胺酸/蘇胺酸激酶）、與酪胺酸之羥基反應者 (酪胺酸激酶）、與此等3種全部反應者（雙重專一性激 酶）°蛋白質激酶之活性受到精密調節，有時蛋白質激酶本 201107329 身也利用磷酸化而受到調節。此等調節係利用其他、 抑制）蛋白質或低分子化合物之鍵結、於&的咖 ^ (或 於細胞内之局部變 化等而發生。激酶的機能異常也常成為生病的原因。 ΤΤΚ蛋白質激酶’係將成為基質之蛋 之絲胺酸、 穌胺酸及酪胺酸殘基予以磷酸化（例如夂 、并寻利文獻1 ) 的雙重專一性激酶。展現激酶活性所 罟之激酶微域 (domain)為已知（例如參照非專利文獻j 久z)。就内因性 之基質而言，已知Madl (例如參照非專利文獻3)、
SpcllOP(NUflP)(例如參照非專利文獻4)、chk2(例如參照 非專利文獻5)、B〇realin(例如參照非專利文獻6)等。ττκ 表現，與細胞增殖有關，且於細胞周期之控制中發揮作用。 又，於專利文獻卜記載TTK於惡性即巢癌中表現，及記 載包含測定TTK之表現量的步驟的篩選方法。又專利文 獻2為利用TTK活性的檢測而特定癌細胞之方法、特定抑 制腫瘤成長之藥劑所相關的申請案，就筛選方法而言疋記 載將tau、cdc25、及此等的部分胜肽作為基質利用的ττκ 活ί·生測疋方法。又’專利文& 3記载就m活性之筛選方 法’將Ρ38ΜΑΡΚ之部分胜肽作為基質利用之m活性測定 方法。又’就TTK抑制劑之例而言，例如記載於專利文獻 4及5 〇 縮合咪唑衍生物，包含咪唑并吡畊及咪唑并嗒畊衍生 :"米唾并°比哄及咪唾并㈣衍生物之例，例如專利文獻6 '及非專利文獻7所記載，但並非以作為ττκ抑制劑而 被知曉者。 201107329 【先前技術文獻】 【專利文獻】 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 【專利文獻 說明書 【專利文獻 說明書 【專利文獻 說明書 1】國際公開第〇1 /94629號 2】國際公開第02/068444號 3】日本特開2007- 10491 1號公報 4】國際公開第2009/024824號 5】國際公開第2009/032694號 6】國際公開第2007/056468號 7】國際公開第2007/058873號 8】國際公開第2007/058942號 9】國際公開第2009/0 1 7701號 10】國際公開第2008/030795號 U】美國專利申請案公開第2004/0220189號 12】美11專利申請案公開第2005/0009832號 號 13】美國專利申請案公開第2008/0045536 【專利文獻14】國際公開第2〇〇7/〇13673號 【專利文獻15】國際公開第2009/024585號 【專利文獻16】國際公開第2〇〇8/〇7946〇號 【非專利文獻】 【非專利文獻 1 】Mills 等，j Bi〇1 Chem (1 992)267, 16000-16006 201107329 【非專利文獻 2】Lindberg 等，Oncogene(1993)8,351_359 【非專利文獻 3】Liu 等，Mol. Biol. Cel 1. (2003)14, 1 638-51 【非專利文獻 4】Friedman 等，J.Biol.Chem.(2001 )276, 17958-17967 【非專利文獻 5】Wei 等，J.Biol.Chem.UOOSWSOJTAS- 【非專利文獻 6】Jel luma 等，Cell (2008)25,233-246 【非專利文獻 7】Goodacre 等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2006)16(6),1582-1585 【發明内容】 【發明欲解決之課題】 本發明之課題為提供ττκ蛋白質激酶之有效抑制劑， 並提供有效的醫藥。 【解決課題之手段】 用’對於治療 义特性的一系 抑制ττκ激酶 本案申請人，發現具有抑制ττκ激酶作 上述疾病之醫藥品製劑化特別有用之具有特 Μ穎化合物。因此本化合物在被認為利用 作用而有效的疾病中為有用。 此，例如本發明提供以下項 (1Α) 一種式π')表示之化合物、其在W上可容許之鹽 或 201107329 此等的溶劑合物： z
X及Y為以下任一組合： (X、Y)為（一 N=、= 、（一 CR2=、= N_)或（一n =、=N-)， R1及R2各自獨立為氫、函素、羥基、氰基、硝基、羧 基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基或取代或 非取代的炔基， Z為以式：一 NR3R4表示之基或式：一0R5表示之基， R為氫或取代或非取代的烷基， R及R5各自獨立為氳、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的稀基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的環 烧基取代或非取代的環稀基、取代或非取代的芳基、取 代或1取代的雜芳基或取代或絲代的雜環基， 為氫、鹵素、取代或非取代的烷基、取代或非取代 泡斗2 &代或非取代的炔基、取代或非取代的環烷基、 取代的環稀基、取代或非取代的芳基、取代或非 胺基、取代或非^ ⑽、基、取代或非取代的 代A非取代的醯基、& 代或非取代的燒氧基、取 6 201107329 R’表示之基、式 so: 代或非取代的胺曱醯基、式： 一 S0-R’表示之基或式：—SR，表示之基 R’為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的胺 基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的環烧基、取代 或非取代的雜芳基或取代或非取代的雜環基， R7為氫、齒素、經基、氰基、確基、羧基、取代或非 取代的烧基、取代或非取代的稀基或取代或非取代的块基， A為取代或非取代的芳香族煙環、取代或非取代的芳 香族雜環、取代或非取代的㈣香族«或取代或非取代 的非芳香族雜環， L 為單鍵、—c(=〇) — nrA NRb- C(= 0)---S(0)n —㈣一、ns(0)n—、取代或非取代的伸烧基、取代 或非取代的㈣基或取代或非取代的伸块基， 尽為氣自素、經基、氰基、竣基、取代或非取代的 烷乳基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基取 弋或=取代的炔基、取代或非取代的環烷基、取代或非取 環稀基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代^非取代的雜環基或取代或非取代的胺基， R、R各自獨立為氫、取代或非取代的烷基， 或 R8 與 pA 七 Dc ^ s 也可與相鄰的氮原子一起形成取代或非取 代的含氮雜環， η為1或2之整數， (Χ、Υ)為（―Ν =CR1 — )，Ζ為式：一 NR3R4表示之 201107329 基時，L 為一C(=0)— NRA—。 惟，（X、Y)為（一N=、= CR1— )，Z 為式：一OR5 表示 之基時，R6不為il素， (X、Y)為（一N=、=CR1-)，Z為式：一NR3R4表示之 基，L為一C( = 0) _ NRA _時，R8不為以胺基、經基、°比。定 基或雜環基取代的烷基及氫，且R8與RA不與相鄰的氮原子 一起形成取代或非取代的含氮雜環。）（但，不包括下示之 化合物：
;0 (2A)如項目（1A)之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此等 的溶劑合物，其中（X、Y)為（一N=、sCR1—)或（一CR2=、 201107329 =)( R1及R2與項目（1A)同義）。 ⑽)如項目(1Α)或(2Α)之化合物、其在製藥上可容許之越 或此等的溶劑合物，其中（X、γ)為（_ν=、=邙—）或二 CH=、==n- )。 s(- (4A)如項目（1A)〜(3A)中任—項之化合物、其在製 容許之鹽或此等的溶劑合物，其+ z為式：―nr3r4( R與項目（1A)同義）表示之基。 ，項目m)〜(4A)中任-項之化合物、其在製 谷許之鹽或此等的溶劑合物，复 目⑽同義）表示之基。〃中z為式：—睛> 與項 (:二項目⑽〜陳化合物、其在製藥上可容許之睡 或此專的溶劑合物，其中〜(取代或非取代 - 取代或非取代的環烧基、取代或非取代的環婦基、取代 非取代的雜芳基或取代或非取代 乂或 非取代的院基。 戈的㈣基）取代的院基或 (7A)如項目（1A)〜（6A)中任一項 容許之鹽或此等的溶劑合物、在製藥上可 目⑽同義）表示之基。Z為與項 (略項目⑽〜(7A)中任一項之化合物、其在製藥上可 谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中、 基或取代或非取代的雜環基烷基。’、’、&或非取代的烷 (9A)如項目（1A)〜（8A)中任一項之 容許之鹽或此等的溶劑合物、其在製藥上可 香族煙環或取代或非取代的料麵=代或非取代的芳 201107329 (10A)如項目（ία)〜（9A)中任一項之化合物、其在製藥上可 午之鹽或此等的溶劑合物，其中Lg_c( = 〇)—nrA—、 C( 0)或一§(0)n—NRC_(RA' RB、Rc 及 η 與項目 (1A)同義）。 ' 、
(11Α)如項目（1Α)〜（1〇Α)中任一項之化合物、其在製藥上 可谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中R8為取代或非取代的 烷基、取代或非取代的環烷基或取代或非取代的芳基。 (12A)如項目（1A)〜（11A)中任一項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中L·為一C( = 〇) — NH _ g K為取代或非取代的環烷基。 (13Α)如項目（1Α)〜（12Α)中任一項之化合物、其在製藥上 可谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中r6為氫、鹵素、取代 或非取代的院基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的 環烷基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的芳基、 取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的雜環基、取㈣ 非取代㈣氧基、取代„取代的醯基或取代㈣ 胺基。 (匕A:如項目(1A)〜(13A)中任一項之化合物、其在製藥上 可合許之鹽或此等的溶劑合物，其中為氫。 (15^如項目（1A)〜（14A)中任―項之化合物、其在製藥 可合許之鹽或此等的溶劑合物’其中U、Y)為(_ N=、 CR1— )( R1與項目（1A)同義）， Z為式：一NHR4表示之基 取代或非取代的環烷 R4為經（取代或非取代的芳基、 10 201107329 、 代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基或取 代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基，A為取 代或非取代的芳香族烴環， L 為—C(= 〇)— NH_， R8為取代或非取代的環烷基。 ?:A)如項目(1A)〜(15A)中任一項之化合物、其在製藥上 °合。午之鹽或此等的溶劑合物，其中（X、γ)為（―cr2=、 —N~ )( R2與項目（1A)同義）， A為取代或非取代的芳香族烴環。 (m)種醫藥組成物，包含項目（1A)〜（l6A)中任一項之 化口物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物。 (18A)種項目（17A)之醫藥組成物，為ττκ抑制劑。 )如項目（17Α)或（18Α)之醫藥組成物，為與ττκ相關之 疾病殘障或狀嘘的處置或預防用之醫藥。 ⑵Α)如項目(m)〜(19Α)中任—項之醫藥組成物，係用於 癌症之治療及/或預防。 (21Α)—種癌症之預防或治療方法其特徵在於投予項目 (⑷〜(16Α)中任一項之化合物、其在製藥上可容許之鹽或 此等的溶劑合物。 (22Α)-種項目（1Α)〜⑽）中任—項之化合物其在製藥 上可谷許之鹽或此等的溶劑合物之用途’係用於製造癌症 之治療藥及/或預防藥。 ⑵上如項目(1Α)〜(16Α)中任—項之化合物、其在製藥上 可谷許之鹽或此等的溶劑合物，係用於癌症之治療及/或預 11 201107329 防。 (24A)—種TTK抑制劑，包枯 匕栝項目（1Α)〜（16Α)中任一項之 化合物、其在製藥上可容許 干之鹽、或此等的溶劑合物。 (25Α)—種抗癌劑，包括 匕钴項目（1A)〜（16A)中任一項之化合 物、其在製藥上可容許之g®、 ·»、或此等的溶劑合物。 (2 6 A) —種免疫系統疾病治痦 .^ / 啊/口蜃劑，包括項目（1A)〜（16A)中 任一項之化合物、其在製鏟 — '、上可谷許之鹽、或此等的溶劑 合物。 (2 7 A ) —種免疫抑制劑，句扭 巴括項目（1A)〜（16A)中任一項之 化合物、其在製藥上可容許之鹽、或此等的溶劑合物。、 (28A) 一種自體免疫疾病治療劑，包括項目（1A)〜（16A)中 任一項之化合物、其在劁薤 隹I樂上可容許之鹽、或此等的溶劑 合物。 (29A) —種方法、系統、裝置、 置套.·且4 ’係製造項目（1 a ) 〜（16A)中任一項之化合物、盆名制雄u + 具在氙樂上可容許之鹽、或此 等的溶劑合物。 (3〇A)-種方法、系統、裂置、套組等，係製備含有項目（⑷ :(16A)中任一項之化合物、其在製藥上可容許之鹽、或此 等的溶劑合物之醫藥組成物。 ()種方法、系統、裝置、套組等，使用項目（1A)〜（16A) 中任一項之化合物、直在塑蘊 ，'隹裊樂上可谷许之鹽、或此等的溶 劑合物。 又’本發明例如提供以下項目。 (1B)-種式(I)表示之化合物、其在製藥上可容許之鹽或此 12 201107329 z 等的溶劑合物：
l~r8 Ο) (X、 (-CR2 = CR7 =
V及W為以下任一之組合： V、W)為（―n=、= CR'-、 =N~ ' =N- ^ -CR7= ) ' (-N 、：—、一N=)或（一N
)(-N CR1 -CR. N- = CR1-、- 0---卜）， R1及R2各自獨立為氫、函素、羥基、氰基、硝基、羧 基、取代或非取代的烷基 '取代或非取代的烯基或取代或 非取代的炔基， Z為以式：—NR3R4表示之基或式：一0R5表示之基， R為氫或取代或非取代的烷基， R及R5各自獨立為氫、取代或非取代的烷基、取代或 ^取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的環 ^取代或非取代的環烯基、取代或非取代的芳基、取 代或非取代的雜芳基、取代或非取代的雜環基、取代或非 取代的燒氧基或取代或非取代的烧基續酿基， =氫'齒素、㈣、氛基、取代或非取代的炫基、 取代或非取代的烯基、取 代的it A 戈次非取代的炔基、取代或非取 代的％烷基、取代或非取 其①L 乂 0衣細基、取代或非取代的芳 基、取代或非取代的雜芳基 f取代的方 取代或非取代的雜環基、取 13 201107329 代或非取代的胺基、取代或非取代的醯基、取代或非取代 的烧氧基'取代或非取代的芳氧基、取代或非取代的雜芳 氧基、取代或非取代的環烷氧基、取代或非取代的雜環氧 基、取代或非取代的胺曱醯基、式：—s〇2 — R，表示之基、 式.—S〇—R 表示之基、式：一SR’表示之基、式：—〇 _N=C(R”）2表示之基或式：_〇_N(R”）2表示之基⑺” 各自獨立為氫、取代或非取代的烧基，或也可2個R”與 相鄰的碳原子或氮原子一起形成取代或非取代的非芳香族 烴環或非芳香族雜環）， R為氫、取代或非取代的烷基、取代或非取代的胺 基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的環烷基、取代 或非取代的雜芳基或取代或非取代的雜環基， R7為氫、_素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代或非 取代的烷基、取代或非取代的烯基或取代或非取代的炔基， A為取代或非取代的芳香族烴環、取代或非取代的芳 香族雜％、取代或非取代的非芳香族烴環或取代或非取代 的非芳香族雜環， y 為單鍵、-c( = 0)_ NRa---NRB- C(= 〇)---S(0)n NR —、~NRD—S(C))n-、取代或非取代的伸院基、取代 或非取代的伸烯基或取代或非取代的伸炔基， 卜R8為氫、齒素、經基、氰基、竣基、取代或非取代的 ::基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取 ^非取代的快基、取代或非取代的環燒基、取代或非取 的每稀基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 14 201107329 基、取代或非取# & 代的雜環基或取代或非取代的胺基， Κ、Κ、RC β 或 、V各自獨立為氫、取代或非取代的烷基， …與5^或R8 取代的含氣雜戸，、^可與相鄰的氮原子一起形成取代或非 η為1或9 孑2之整數， (X、Υ、ν、W、也， 7 .,. )為（―N=、= CR1—、：= Ν-、— CR7 =), 乙馬式· s NR3p4 I 一 表不之基時’ L為一c( = 0)—NRA—， 惟 ’ （X 、 V 、 v V、W)為（' N=、= CR1-、= N-、〜Cl?7
=)，7為式：〜〇R5车一 LR
(X、Y、V、W)為（—N UK表不之基時，R6不為函素， 、V . tr “·、 CR1 — ' = N —、一 CR7 =、 z為式：—nr3r4表示$其 衣不之基，L·為一C〇0)-NRA—時，p8 不為經胺基 '經基、n比哈其4、& 比疋基或雜環基取代之烷基及氫， R與不與相鄰的氡原； _的虱原子—起形成取代或非取代的含 環）（但不包含下示之化合物： 雜 15 201107329
OMe OMe
OMe
ν,、、ΆΆ、/ \
F
OMe
OMe
(2B)如項目（IB)之化合物、其在製藥上可容許之鹽成此等 、=CR1 —、= N '、-CR7= )、（一 n ' =CR'- ^-ο-,
的溶劑合物，其中（X、Y、V、W)為（―N —、—CR7 = )、（ — CR2 =、= N —、== n 〜 =、= CR'-、= N—、一N=)或（~~N = -N=)( R】、R2及R7與項目（1B)同義） (3B)如項目（IB)或（2B)之化合物、其右φ 襄·樂卜 oj* -X>L· ^ 或此等的溶劑合物，其中（X、γ ' V、^ ° t皿 =Ν---CR7=)、（―CH=、=N— ' 〜N、、— Γρ7—、 / ' =CH- > _ N=、=CH-、=N-、-n=)或（〜n 、（— 0- 16 201107329 —N= )( R7與項目（1B)同義）。 (4B)如項目（iB)〜（3B)中任一項之化合物' 其在製藥上可 容許之鹽或此等的溶劑合物，其中Z為式：—紐3R4(R3及 R4與項目（1B)同義）表示之基。 (5B)如項目（iB)〜（4B)中任一項之化合物、其在製藥上可 容許之鹽或此等的溶劑合物，其中Z為式：一 NHRw與項 目（1B)同義）表示之基。 (6B)如項目（1B)〜（5B)中任一項之化合物、其在製藥上可 容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R4為經（取代或非取代 的方基、取代或非取代的環烷基、取代或非取代的環烯基、 取代或非取代的雜芳基或取代或非取代的雜環基）取代的 烧基或非取代的烷基。 ⑽如項目⑽〜⑽中任一項之化合物、其在製藥上可 容許之鹽或此等的溶劑合物，其"為式：—〇r5(r5與項 目（1B)同義）表示之基。 (8B)如項目（1B)〜（7β)中任一項之化人 容許之趟赤士埜D物、其在製藥上可 '或此等的溶劑合物，其中R 5丸& ^ ^ ， '、 為取代或非取代的烷 卷次取代或非取代的雜環基烷基。 ⑽)如項目（1B)〜⑽中任—項之 容許之鹽或此等的溶劑合物中 、其在製藥上可 香族煙環或取代或非取代的芳香族雜^代或非取代的芳 (10B)如項目（1B)〜（9B)中任—項之化1。 合許之鹽或此等的溶劑合物，其中5物其在製藥上可 —NRB—C(=H ^、心⑻―NRA_、 17 201107329 (1B)同義）。 (11B)如項目（1β)〜（1〇β)中任一項之化合物、其在製藥上 可谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中R8為取代或非取代的 院基、取代或非取代的環烷基或取代或非取代的芳基。 (12Β)如項目（ΐβ)〜（ub)中任一項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中L為一C( = 0) — ΝΗ ’ R為取代或非取代的環院基。 (13B)如項目（π)〜（12B)中任一項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R6為氫、_素、取代 或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的 環院基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的芳基、 取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的雜環基、取代或 非取代的院氧基、取代或非取代的芳氧基、取代或非取代 的雜芳氧基、取代或非取代的環烷氧基、取代或非取代的 雜衣氧基、取代或非取代的酸基或取代或非取代的胺基。 (14B)如項目（1B)〜（13B)中任一項之化合物、其在製藥上 可谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中R7為氫。
(15B)如項目（1B)〜（14B)中任一項之化合物、其在製藥上 可谷許之鹽或此等的溶劑合物，其中（X、Y、V、W)為（一N —CR —、= N—、一CR^XR1 及 R7 與項目（1B)同義）， Z為式：~ NHR4表示之基， R為經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的環烷 基、跑 ^ 代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基或取 或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基，A為取 18 201107329 代或非取代的芳香族烴環， L 為〜c( = 0) —NH_， R為取代或非取代的環烷基。 。）士項目（iB)〜（15B)中任一項之化合物、其在製藥上 β 、許之鹽或此等的溶劑合物，其中（X、Y、V、W)為（一cr2 —、=N—、—CR7= )( R2及 R7 與項目（1B)同義）， A為取代或非取代的芳香族烴環。 = 7B)—種醫藥組成物，含有項目（1B)〜（16B)中任一項化 合物、其在製藥上可容許之鹽或此等的溶劑合物。 (18Β)—種項目（17Β)之醫藥組成物，為ττκ抑制劑。 (19Β)—種項目（17Β)或（18Β)之醫藥組成物，為與ττκ相關 疾病殘障或狀‘4的處置或預防用之醫藥。 (2〇Β)如心（17Β)〜(19Β)中任一項之醫藥組成物係用於 癌症之治療及/或預防。 (21Β)—種癌症之預防或治療方法，其特徵在於投予項目 (1Β)〜(16Β)中任一項之化合物、其在製藥上可容許之鹽或 此等的溶劑合物。 (22Β)~ —種項目（1Β)〜（16Β)中任一項之化合物、其在製藥 上可谷许之鹽或此等的溶劑合物之用*，係用於製造癌症 之治療藥及/或預防藥。 (23Β)如項目（1Β)〜（關中任—項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，得'用於癌症治療及/或預 防。 (24β)—種ΤΤΚ抑制劑，包括項目（1Β)〜U6B)中任-項之 19 201107329 化合物、其在製藥上可容許 。'或此等的溶劑合物。 (25B)—種抗癌劑，包括項 目（1B)〜（16B)中任一項之化合 物、其在製藥上可容許之晻、 風或此荨的溶劑合物。 (26B) —種免疫系統疾病么 。療劑’包括項目（1B)〜（16B)中 任一項之化合物、其在製藓 々 ' 了谷奸之鹽、或此等的溶劑 合物。 (27B) —種免疫抑制劑，句枯 J已括項目（1B)〜（16B)中任一項之 化合物、其在製藥上可容許' "^之j®· '或此荨的溶劑合物。 (28B) —種自體免疫疾病、;Λ 义庆柄/〇療劑，包括項目（1Β)〜（16Β)中 任一項之化合物、直在匍鏟— a ，、在表樂上可容許之鹽、或此等的溶劑 合物。 (29B)—種方法、系統、裝置、套組等，係製造項目（π) 〜（16Β)中任一項之化合物、其在製藥上可容許之鹽、或此 等的溶劑合物。 (30Β)—種方法、系統、裝置、套組等，係製備含有項目（ιβ) 〜（16Β)中任一項之化合物、其在製藥上可容許之鹽、或此 等的溶劑合物之醫藥組成物。 (31Β) 一種方法、系統、裝置、套組等，使用項目（1Β)〜（16Β) 中任—項之化合物、其在製藥上可容許之鹽、或此等的溶 劑合物》 因此，本發明之此等及其他優點，若閱讀以下的詳細 説明即可明白。 【發明之效果】 本發明係提供ΤΤΚ蛋白質激酶之有效抑制劑，並提供 20 201107329 對於癌症等的與了了κ如 闕之疾病、殘障或狀態之有效醫藥。 【實施方式】 【實施發明之形態】
以下顯示本發明>I 〇〇 最佳形態説明。本說明書全體中，
早數开》之表現，只要I …特別指明，應理解為也包含Α 形之概念。因此，罝奴， I 3 /、複數 「 「 早數形之修飾語等（例如英語之情形， a」、an」、「the」等葑喟笙、0 ^ 」寺旭d 4 )，只要無特別指 理解為也包含其複數形之㈣。又，本說明書❹之^應 只要‘…特別指0月’應理解為於該上述領域中通常使用之。音 味使用者。因此，只要未有Α 〜 男，、他疋義，本說明書中 所有專門用語及科學技術用語 用°。具有與本發明所屬領域之 該技術領域中一般理解者相同含 書(含定義)優先。 …時，以本說明 以下說明本説明書中使用的各用語的含意 本說明書中以統一過的含意使用， °°於 κ早獨使用之愔 與其他用語組合使用之情形，均—知门人Α ° 1相同含意使用。 本說明書中使用之縮寫語記載如下。 21 201107329 【數1 縮寫 名稱 HATU 0(7-痕雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3*三甲基鍤六S磷酸鹽 EDC DIEA 1-乙基·3-(3·二甲基胺基丙_羰二醸亞胺鹽酸鹽 Ν,Μ·二異丙基乙胺 TEA NMP DCM 三乙胺 Ν-甲基吡咯烷酮 二氧甲烷 DMSO 二甲基亞石風 THF DMF 四氬呋喃 Ν,Ν-二甲基甲酷胺 DMA Ν,Ν-二甲基乙酷腔 MeCN TFA Xantphos RuPhos X-Phos DPPF Pd(PPh3)4 Pd(OAc)z 乙Μ 三氟乙酸 4,5-雙(二苯基膦)*9,9·二甲基咕啕 2-二環己基膦-2·,6’-二異丙氧基聯苯 2-二環己基膦-2\4·,&-Ξ異丙基聪笨 1,1·-雙(二苯基勝)二茂鐙 肆三苯基膦鈀 乙酸® Pd2(dba)3 PdCI2(PPh3)2 PdCI2(dtbpf) PdCI2(dppf) •CH2CI2 DPPA 參(二苄叉丙醑)雙鈀 二環雙(Ξ笨基联)钯(II) 【1,1_-雙(二第三丁基膦)二茂窃]二環ffl(ll) [i,r-雙(二苯基鱗)二®鐳]•二環®(ιι) -二氧甲病錯合物 二笨基膦酸fl氮化物 NBS .N-漠琥珀醅亞胺 NCS NIS MeSNa m-CPBA N-氯琥珀醯亞胺 N-碘琥珀醴亞胺. 甲基硫醇鈉 間氧過苯甲胶 TFAA 三氟乙酸酐 Zn(CN)2 笛化鋅 TMSCI 三甲基矽基氣 Me 甲基 Et 乙基 Boc TMS 第三丁氧基親基 三甲基矽基 DMAP N,N*4-二甲基腔基嘧啶 本說明書中，「鹵素」例如：氟、氣、溴及蛾。 本說明書中，「烷基」，包含碳數1〜10之直鏈狀或 22 201107329 分枝狀烷基，例如：甲I、乙基、正丙I、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、 正己基、#己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。 例如，碳數1〜6或1〜4之烧基’例如，甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 正戊基、異戊基、新戊基、正己基、異己基。 本說明書中，「烯基」，包含於上述「烷基」具有丄 個或1個以上之雙鍵之碳數2〜8之直鏈狀或分枝狀稀基， 例如，乙烯基、卜丙烯基、2_丙烯基、卜丁烯基、2 丁烯 基、3-丁烯基、1、3-丁二烯基、3_甲基_2_ 丁烯基等。 本說明書中，「炔基」，包含上述「烷基」具有1個 或1個以上之參鍵之碳數2〜8之直鏈狀或分枝狀炔基，例 如，乙炔基、丙炔基、丁炔基等。又，也可具有1個或1 個以上之雙鍵。 本說明書中，「環烷基」，包含碳數3〜丨5之環狀飽 和烴基，例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基環辛基、乂聯環式經基、螺烴基等。例如，環丙基、 % 丁基、環戊基、環己基、交聯環式烴基。 又，本說明書中，「交聯環式烴基」，包含從2個以 上之環共有2個或2個以上之原子之碳數5〜12之脂肪族 %除去1個氫之基團。具體而言，例：雙環[2.丨· 〇]戊基、 又環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基及雙環[3.2.1]辛基、 參環[2.2.1.0]庚基、雙環[3.3. u壬烷、j一金剛基、2_ 金剛基等。 23 201107329 ^，本說明書中，「螺煙基」，包含從2個烴環共有 1個碳原子而構成之環除去
例:螺[3.4]辛基等。去1個氣而成之基團。具體而言， 本說明書中，「環株A 和脂肪族烴基，例如，：丙含碳數3〜7之環狀不飽 丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、 糸己烯基、環庚烯基 基、環己稀基。環稀基，也Sr中基^丁^^ 式烴基及螺烴基。 …中具不飽和鍵之交聯環 本5兒明書中，「芳其 , 環。其也可與上述「碌心Μ單環或縮合環之芳香族烴 環基」在所有可〜 」、下述「雜芳基」、下述「雜 」# γ/Τ ’ Γ吨的位置縮人 -情形，均可在 ° $基為單環及縮合環的任 基、2-蔡基：Γ :位置鍵結。例如，笨基-蔡 (1，4士則—yl)等。❹，本并：氧雜環己基 例如，苯基。 本基、萘基、2—萘基。 本說明書中，「芳香族烴環 之芳香族之6員環或此等」…内僅含碳原子 族烴環，包含從6員 上縮合成之環。單環芳香 位置具有鍵結手之環n衣何生之可在能取代之任意 煙環與1〜4個之6員芳香環，包含"芳香族 位置具鍵結手之環。例如，6 = _ 5之可在能取代之任意 例如，苯環、萘環、葱環、四、二香族煙環。芳香族煙環， 已烷環等。例如，苯環、萃/奈％ M，4-苯并二氧雜環 本說明書中，「非#二衣。 非"族趣環」，包含環内僅含碳原 24 201107329 子之非芳香族之3〜8員環或此等2 非芳香族烴環，包含從3〜8 4 5之環。單環 貝非方香無烴環名干斗+ 1 取代之任音位置且赫έ士 之可於能 仕葱位置具鍵結手之基團。縮合非 含5〜8員之非芳香族煙環與丨〜 q 、二％，包 環縮合之也可在能取代之任意位置具鍵:=芳香族烴 是非芳香族，可為飽和也可為不飽和。：如之基二:要 環丁烷環、 環丙烯環、 例如，環戊 香族煙環。非芳香族煙環，例如，環丙^ 5〜6貝非芳 ^戊院環、環己院環、環庚院環、環辛燒環 % 丁稀％、環戊稀環、環己稀環、環庚稀環 院環、環己烧環、環戊晞環、環己稀環。、 本說明書中’「雜芳基」，包含任 1個以上氧原子、 璉擇之在環内含 ^ 硫原子、及/或氮原子之卜8 p + 烴環。其可盘卜、+、「 員方香族 了與上述「環烷基」、上述「芳美 環基」、或其他雜 方暴」、下述「雜 單環及縮合環任—夕降^ 置縮π。雜芳基為 , 情形，均能於所有可能的位置锸& 例如，各基(例如，卜対基、2〜各 置鍵結。 呋喃基（例如，2〜Di 土 Α ^ 比咯基）、 夫喃基、3 —呋喃基）、。塞 —噻吩基、3—噻略t1力基（例如，2 塞％基）、咪唑基（例如，2 — 唑基）、。比唑基（例 ’卡唑基、4 一咪 如，1 —吡唑基、3 —吡哇基、4 異噻唑基（例如，暴4〜吡唾基）、 唑基）、噚唑美（ 、土 、、吗唑基（例如，異噚 3坐基（例如，2—噚唑基、4— " 噻唑基（例如，5〜噚唑基）、 嘴哇基、4 —嗟坐基、5 —读j 基（例如，2 —。比# * 塞啥基）、吡啶 疋基、3 ~吡啶基、4 —。比咬美、 如，2 —吡畊某、、> 疋丞）、吡哄基（例 嘧啶基（例如，2—嘧啶基、 4〜嘧啶基）、 25 201107329 嗒哄基（例如，3_嗒哄基 ri口口 - 曾, 生I、例如，1Η —四咄A、 °亏-。坐基(例如，u,4f )n基(例如坐基)、 -嗔-。坐基)、，啡基(例如，2一，井基、 ’3’4 吲哚基（例如， 丨井基）、異 2_0,八弓丨木基）、吲哚基（例如，1 —吲哚其 木土、3 ~~吲哚基)、丨 '、土、 人甘~ . 5丨坐暴（例如，3 —吲唑某、 、基（例如，8—嘌呤 、嘌 喧琳基（例如，3異㈣ 2—喧哄基）、異 R “ 啥啉基）、啥啉基(例如，2-噎啉其 5—啥琳基）、輯基（例如，卜酞 ^基、 —嘹畊基）、喹唑啉不井基（例如，2 辛啉基）、噑咭其丞）辛啉基（例如， -4 (例如’2—R基Η録（例如，2 咬美）二\哇基）、啡_ (例如，2—啡咬基Ή 土 疋基（例如，i—吖啶基、2—吖 喃基（例如，j — _芏 ；—本开呋 ❹基(例如，Λ? 2~二笨…基)、苯并 苯并異二 米唾基)、笨并詞哇基(例如，3- 『-口开3坐基（例如，2-苯并哼嗤基）、笨 3—坐基（例如，4—笨 3,異嗔唾基)、苯并C心基(例如， 本开呋喃基（例如，3—苯并 — 坐基） ，嗟吩幻、1并:其)、苯并。"吩基(例如，2 笼其, 并塞吩基（例如，2—二苯并嘆吩基）、 本开二氧雜環戊烯基（例如 等。 ，本开一氧雜環戊烯基） 本說明書中，「 個氧原子、硫原子、 置具鍵結手之非芳香 雜%<基」’包含也可在環内包含1〜4 及/或氮原子，也可在能取代之任意位 叔雜％。又，如此的非芳香族雜環也 26 201107329 可再以碳數卜4之烷基鏈交聯 環)或芳香族烴環(例 咖(例5〜6員 本％ )也T縮合。关*非苦未从 可為飽和也可不飽和。例 #為非方香族， 如，1 —吡咯啉1 9 貞衣。例如，吡咯啉基（例 匕各啉基' 2…比咯啉基、3 基(例如，1-吡咯啶基、9— 咯啉基）、吡咯啶 咯啶J. 吡咯啶基、3 ~~吡咯啶基）、吡 各疋酮、咪唑啉基（例如，1 —咪唑啉A 〇 —咪唑啉其、,, ' 土、2—咪唑啉基、4 士坐琳基）…米㈣基（例如，卜 基、4—咪唑啶Λ 坐啶基、2—咪唑啶 琳基'3…比嗤琳基、4〜比_琳基（例如，1…比哇 -吡唑啶美' 3 " 琳基）、°比唑啶基(例如，i 里疋基' 3—吡唑啶基、4—吡 基、派咬基（例如L定基、3—辰=了疋嗣"底咬 哌畊基（例如，；！ —哌哄 疋基、4—哌啶基）、 展u开基、2 ~哌哄基）、 如，2—嗎啉基' 3—, 、并基、嗎啉基（例 呋喃基等。 土 四氫哌喃基、四氫 本說明書中，「芳香族雜環」，包立 内含1個以上氧原子、硫原子、及/或氮3:選擇之在環 〜8員環或此等有2個以上縮合之環：。原：之芳香族之5 包含從可於環内含卜4， 早環芳香族雜環， 衣α3 1〜4個氧原子、炉 之5〜8員芳香族烴環衍生之Ρ 爪原子、及/或氮原子 工辰何玍之裱。該罝 — 在能取代之任意位置具鍵結手。縮八—族雜環，也可 可在環内含〗〜4個冑、、’ 〇方香族雜環，包含也 σ 4個乳原子、硫原子、 貝芳香族烴環與〗〜4個6 或氮原子之5〜8 芳香族雜環縮入 知%或其他之5〜8員 之任意位置具鍵結手。例如5、“，也可在能取代 貝方香族雜環。芳香族 27 201107329 雜環，例如"比a各環"夫喃環"塞吩環、味。坐产 …環、異啊環、· ：。比唾環、 蝴1哄環、四唾環、，二麵、：〇，、 環、異吲味環、吲抑 £, 衣噻二唑環、。引哚畊 矿衣1木％、吲唑環、嗓一搜、a _ 啉環、喹啉環、酞畊環 7 #環、異喹 啶環 唑環 唑環 吩環 喃環 味唾環、啡心=衣、啥唾琳環、辛琳環、嗓 苯其里『 》 疋環、二笨并咬°南環、笨并呼 本开異％唾環、苯并. ： 苯并噻唑環、^ 土 + 本开異噻 笨并苯并嚷吩環、二笨并售 喧唾環;^坐環等。例如，嗔吩環、。比咬環"夫 亏坐％、嘴D定環。 本說明書中，「韭公壬t 環内含1個以上氧原子、^=」’包含任意選擇之於 〜8員環或此等2個以上或氣原子之非芳香族5 iS2 L 鈿s之環。例如，吡咯啉環、吡 咯疋衣、吡咯啶酮環、 吼。坐㈣、以酮環、^^、咪㈣環' 環、四氫t南環、四、辰、_、略哄基環、嗎淋 笙右丨l 虱夫喃裱 '二氫吡喃環、二氫呋喃環 4。例如’二氫。比 吱喃環。 四氧。比喃環、二氫偏、四氫 本說明書中，「 之院基截基、取代“Μ，包含甲醯基、取代或非取代 環烧基幾基、取代=取代之稀基幾基、取代或非取代之 ^ Α . 或非取代之環烯基羰基、取代或非取代 之方泰幾暴、取代七 之雜環基幾基。 代之雜芳基叛基、取代或非取代 本說明書中，「 申燒基」包含1〜6個連續亞甲基的2 28 201107329 饧基’具體而言，例如:亞甲基、伸乙美、一 甲基、五亞甲基及六亞甲基等。 A ^亞甲基、四亞 本說明書中，「伸烯基」係指2〜6個遠 價基，包含碳-碳鍵至少i個為雙鍵者。續亞甲基之2 本說明書中，「伸炔基」， 。 2價基，包含碳—碳鍵的至少-個連續亞甲基之 本說明書中，「炫氧基」，例如，。 正丙氧基、異丙氧基、正 氧基、乙氧基、 第基異丁氧基、第-丁 w 第二丁乳基、正戊氧基、異戊氧基、2第一丁乳基、 基、正己氧基、異己氧基、2— 氧基'3〜戊氧 氧基、正辛氧基等。例如，心I氧基、正庚 -C4烷氧基。特別指定碳數之情 ，例如，C1 之碳數的「烷氧基」。 /、有其數之範圍 本說明書中，「r與RUr ，取代或非取代的含氮雜 鄰之“子—起形成 人/ / 」 例如以下之環。 ^ Λ0 λ〇 "ο 〇
RX=RA 或:RC Y*C VN^. hi-
ΛνΟ' /'Cf: /'，A (在此，例如為，氫、 〇 代的醯基）。 、或非取代的烷基、取代或非写 本說明書中，「π與 之取代或非取代的含氮雜/與相鄰之氮原子-起形4 衣」，例如以下之環。 29 201107329
R^^rc； (在此，R例如為 代的醯基）。 Λ, 氫 Ο
/ r〇N-R 取代或非取代的烷基、取代或非取 本說明書中，「取抑十 & & 弋或非取代的烷基」、「取代或非 取代的烯基」、「取仲 取代或非取代的炔基」、「取代或非取 代的裱烷基」、r瓧从 取代或非取代的環烯基」、「取代或非 取代的芳基」、「取补十 取代或非取代的雜芳基」、「取代或非 取代的雜環基 「版冲 」 取代或非取代的烷氧基」、「取代或 非取代的醯基」、「取代或非取代的伸烷基」、「取代或 非取代的伸稀基」、「取代或非取代的伸块基」、「取代 或非取代的烷基磺醯基」、「取代或非取代的芳氧基」「取 代或非取代的雜芳氧基」、「取代或非取代的環烷氧基」、 取代或非取代的雜環氧基」或「R8與rA或Re和相鄰之氮 原子起开^成之取代或非取代的含氮雜環」中’取代基選 自例如：經基、羧基、鹵素、鹵素化烷基（例：CF3、CH2cf3、 dccio、硝基、亞硝基、氰基、烷基（例：曱基、乙基、 異丙基、第三丁基）、烯基（例：乙烯基）、炔基（例：乙炔 基）、環烷基（例：環己基、環丙基、金剛基）、環烷基烷基 (例：環己基甲基、金剛基曱基）、環烯基（例：環丙烯基）、 芳基（例··苯基、萘基）、芳基烷基（例：苄基、苯乙基）、 30 201107329 雜芳基（例：吡唑基、吡啶基、呋喃基）、雜芳基烷基（例： °比咬基曱基）、雜環基（例：哌啶基、四氫哌喃基）、雜環基 院基（例：嗎啉基甲基）、烷氧基（例：曱氧基、乙氧基、丙 氧基、丁氧基）、鹵素化烷氧基（例：〇CF3)、烯氧基（例： 乙稀氧基、烯丙氧基）、芳氧基（例：苯氧基）、烷氧基羰基 (例·甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基）、芳基 烧氧基（例：苄氧基）、非取代胺基、取代胺基[例：烷基胺 基（例.甲基胺基、乙基胺基、二曱基胺基）、醯基胺基（例： 乙醯基胺基、笨甲醯基胺基）、芳基烷基胺基（例：节基胺 基、三苯甲基胺基）、羥基胺基]、烷基胺基烷基（例：二乙 基胺基甲基）、胺磺醯基、側氧基、胺甲醯基等構成之群組。 也可以上述1〜4個取代基取代。 本說明書中’ 「取代或非取代的胺基」及「取代或非 取代的胺甲醯基」t取代基，例如烷基、烯基、芳基、雜 方基、％烷基、雜環基、烷基羰基、環烷基羰基、芳基羰 基、雜芳基幾基、雜環基幾基、院氧基幾基、芳氧基幾基、 雜芳氧基㈣ '雜環氧基„、胺姐基、胺甲醯基、烧 基磺醯基、環烷基磺醯其、— 、土 方基石頁醯基、雜芳基磺醯基、 雜環基績酿基、烷基亞磺 '醞暴王衣烷基亞磺醯基、芳基亞 磺醯基、雜芳基亞磺醯基、 雜％基亞磺醯基、羥基、毓基、 亞基、磺基、胺基等。 本說明書中，Α為例如，抱&斗、μ . U ., 取代或非取代的芳香族烴環、 取代或非取代的芳香族雜戸 環、戋取代、衣、取代或非取代的非芳香族烴 %次取代或非取代的非芳㈣雜環。 201107329 例如，a 1為，經（蟲素、烷基、烷氧基、胺基、羥基） 取代之芳香族烴環或非取代芳香族烴環。 例如，a2為，經（鹵素、C1 一 C6烷基、ci — C6烷氧基、 取代或非取代的胺基、經基）取代之芳香族烴環或非取代芳 香族烴環。 例如，a3為，經（齒素、烷基、烷氧基 '胺基）取代之 芳香族雜環或非取代芳香族雜環。 例如，a4為，經素、Cl —C6烷基、C1 —C6烷氧基、 取代或非取代的胺基）取代之芳香族雜環或非取代芳香族 雜環。 例如，a5 A ’經（㈣、烧基 '烧氧基、胺基）取代之 吡啶或非取代吡啶。 例如，a6為，經U素、C1 —C6烷基、C1_C6烷氧基、 取代或非取代的胺基）取代之吡啶或非取代吡咬。 上述al〜a6，可將下述（Α1)、（Α2—υ〜（A2—1〇)、 (A3 — 1)〜（A3 — 10)適當組合使用。 本說明書中，「R8與RA或Rc和相鄰之氮原子一起形成 之取代或非取代的含氮雜環」巾，取代基例如：側氧基、取 代或非取代的烷基、取代或非取代的醯基。 本說明書中，R與RA或V和相鄰之氮原子一起形成 之取代或非取代的含氮雜環」中’取代基例如：側氧基'取 代或非取代的Cl _ C6 &基、取代或非取代的C1 — C6酿基。 本說明書中，「取代或非取代的雜環基烷基」、「取 代或非取代的烷氧基」、「取代或非取代的環烷基烷基」、 32 201107329 「取代或非取代的芳基烧基」、「取代或非取代的雜芳基 烧基」及「齒素化烧基」之烷基部分，意指上述「烷基」。 本說明書中，「取代或非取代的烷氧基」及「鹵素化 烷氧基」之烷氧基部分，意指上述「烷氧基」。 本說明書中，「取代或非取代的環烷基烷基」之環烷 基部分，意指上述「環烷基」。 本說明書中，「取代或非取代的芳基烷基」之芳基部 分，意指上述「芳基」。 本說明書中，「取代或非取代的雜芳基烷基」之雜芳 基部分’意指上述「雜芳基」。 本說明書中，「取代或非取代的雜環基烷基」之雜環 基部分’意指上述「雜環基」。 本發明化合物之在製藥上可容許之鹽，例如以下之鹽。 鹼性鹽，例如：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等 驗土類金屬鹽；銨鹽；2甲基胺鹽、三乙基胺鹽、二：己 基胺孤6醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因 鹽美洛明（Meglumine)鹽、二乙醇胺鹽或乙二胺鹽等脂 肪族胺鹽；N N- 一笔其7 ^ 卞基乙一胺鹽、苄明（Benethamine)鹽 專方院基胺鹽；w , 疋息 甲σ比咬（pi col ine)鹽、喹琳鹽、 二喹啉鹽等雜環芳香族胺鹽；四甲基銨鹽、四乙基銨鹽、 节基—甲基録鹽、节基三乙基鍵鹽、节基三丁基敍鹽、甲 基三辛基銨鹽、四丁基鍵鹽等第4級按鹽；精胺酸鹽、離 胺酸鹽專驗性胺基酸鹽等。 夂14鹽，例如：乙酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碌酸鹽、碳
33 S 201107329 酸鹽、碳酸氫鹽、過氣酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、丙酸鹽、 乳酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸 檬酸鹽、抗壞錢鹽等錢耗；甲錢鹽、㈣料鹽、 苯確酸鹽、對甲苯確酸鹽等續酸鹽；天冬胺酸鹽、楚胺酸 鹽等酸性胺基酸等。 本說明書中’溶劑合物意指本發明之化合物或其製藥 上可容許之鹽之溶劑合物，例如，醇（例：乙醇）合物或水 合物等。水合物，例：；[水合物、2水合物等。 又’式⑴及(I’）之化合物之一個以上之氫、碳或其 他原子，能以氫、碳或其他原子之同位素取代。式（丨）及（I，） 之化合物’包含式⑴及(1’）之化合物的所有放射性標記 體。式(I)及(I’）之化合物的如「放射性標記化」、「放 射性標記體」各包含於本發明中’作為代謝藥物動態 研究及鍵結分析中之研究及/或診斷工具為有用。又，作為 j樂品也有用。 可納入本發明之式（1)及（1，）之化合物之同位素之 例，各如 2H、mi5N、u0、”0、31p、32p、35s、i8F、 及36π，包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、及氣。本發 明之放射性標記化合物’可利用該技術領域周知之方法製 備。例如，式⑴及（Γ )之氣標記化合物，例如可利用使 :氣之觸媒的脱_素化反應，在式⑴及（1,)之特定之化 5物導入氣而製備。此方法，也可包含於適當的觸媒，例 如Pd/c之存在下、鹼之存在或非存在下，使將式及（I，） 之化合物適當地經函素取代之前驅物與氣氣反應。用於製 34 201107329 備其他4標記化合物之適當方法，可參照文獻Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences,Vol.1,
LabeledCompounds(Part A)，Chapter6(1987 年）。l4C-標 記化合物，可利用具14C碳之原料製備。 (本發明之較佳縮合咪唑衍生物化合物） 具有此TTK抑制活性之醫藥組成物所含之化合物、其 在製藥上可容許之鹽或此等的溶 ^ 片J 〇初或刖驅藥（酉旨、醯胺 等）中，上述取代基可使用本說明蚩 & β曰δ己载之任意取代基，例 如，可使用於解決課題之方法中例 、之任思較佳取代基。 考慮本發明之縮合咪唑衍生 .^ 砰可考慮以下的要素。 本發明之較佳實施形態，例如 號與上述記載同義。 〜（A3)。各記 (A1) 如無特別指明 各取代基之定義 (1B)為同義。 與上述項目（1A)或 通式[I’ p 2
X及Y為以下任一之組合： (X Y)例如：（—N =、= CR1 ^. )、（―CR2=、= N —) 35 201107329 或（一N= 、= N — 例如，（X、Y)為（~N=、)或（一 CR' 鹵素、羥基、氰 取代或非取代的 例如，（Χ、Υ)為（一N=、= ch—)或（一 CH 在此，R1及R2，各自獨立為例如：氫 基、硝基、羧基、取代或非取代的统基 烯基或取代或非取代的炔基。 Z例如··式：一 NR3R4表示之基或式··一 0R5表示之基。 例如，Z為式：一NW表示之基。 例如，Z為：式：—NHR4表示之基。 在此，R3例如：氫或取代或非取代的烷基。 在此’ R4例如：氫、取代或非取代的烷基、取代或非取 代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的環烷基、 取代或非取代的環稀基' 取代或非取代的芳基、取代或非 取代的雜芳基或取代或非取代的雜環基。 例如，R為：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代 的壞院基、取抑{ 〜 戈成非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳 基或取代或非取代㈣環基）取代之院基或非取代之院基。 又，Z為例如：式：~ 0R5表示之基。 在此，R5 A yE，， ·,:氫、取代或非取代的烷基、取代或非 Γ=:取代或非取代的炔基、取代或非取代的環院 ΐ非環烯基、取代或非取代的芳基、取代 土或取代或非取代的雜環基。 例如，R5 1 t 土 環基院基。.·代或非取代的院基或取代或非取代的雜 36 201107329 R為例如：氫、齒I、取代或非取代的院基、取代或非 取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的環烷 基、取代或非取代的環婦基、取代或非取代的芳基取代 或非取代的雜芳基、取代或非取代的雜環基、取代或非取 代的胺基、取代或非取代的醯基、取代或非取代的院氧基、 取代或非取代的胺甲醯基、式：-s〇2—r S示之基、二: —so—r’表示之基或式：—SR，表示之基。 在此，R’ 非取代的胺基 為例如：氫、取代或非取代的烷基、取代或 、取代或非取代的芳基、取代或非取代的環 烷基、取代或非取代的雜芳基或取代或非取代的雜環基 例如，R為：氫、函素、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的稀基、取代或非取代的環、取代或非取代的 環烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、 取代或非取代的雜環基、取代或非取代的烷氧基、取代或 非取代的醯基或取代或非取代的胺基。 K，例如：氫、齒素、羥基、氰基、硝基、羧基、取代 或非取代的烷基、取代或非取代的烯基或取代或非取代的 炔基。 R ’例如：氫。 A ’例如：取代或非取代的芳香族烴環、取代或非取代 的芳香族雜環、取代或非取代的非芳香族烴環或取代或非 取代的非芳香族雜環。 例如’ A為：取代或非取代的芳香族烴環或取代或非取 代的芳香族雜環。 201107329 L，例如：單鍵、—c(=0)—NRA —、一 NR —C( = 〇)~~ ' —S(0)n-NRc—、一 NRD-S(0)n—、取代或非取代的伸烷 基、取代或非取代的伸烯基或取代或非取代的伸炔基。 例如，L 為：一 C( = 0) — NRA—、_ NRB_ C(= 0)-或-S(0)n — NRC— 〇 例如 ’ L 為：一c(= 〇)- NH-。 R，例如：氫、函素、羥基、氰基、羧基、取代或非取 代的院氧基取代或非取代的院基、取代或非取代的稀基、 取代或非取代的炔基、取代或非取代的環烧基、取代或非 取代的環烯基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜 方基、取代或非取代的雜環基或取代或非取代的胺基。 例如R為.取代或非取代的烷基、取代或 烧基或取A或非取代的芳基。 代的衣 例如 R為：取代或非取代的環烷基。 又，例如 的環烷基。 為取代或非取代 在此，t 代的烷基。 又’ R8與^或Rc也 或非取代的含氮雜環。 R、RC、RD各自獨立 為例如氫 可與相鄰的氮原子一 、取代或非取 起而形成取代 之整數。 η，例如：1或 又’例如，（X、γ)為（― 表示之基時’ L為一C(=〇) 惟，（X、Ό為（〜N==、 N=、=CR 丨-)，Z 為式 〜NRA- 〇 -NR3R4 1 Z為式：一OR5表示 38 201107329 之基時，R6不為齒素。 惟，（X、Y)為（一N=、= CR1、） 示之基，L 為 ~C( = 0)—NRA—時，R8 °比咬基或雜環基取代之烷基及氫，且 原子一起形成取代或非取代的含氮雜 ’ Z為式：一 NR3R4表 不為經胺基、羥基、 R8與RA不與相鄰之氮 環。 又’以下所示之化合物除外：
N
以下實施形態也可A 1相a J馬1個貫施形態。 (A2- 1) 各取代基之定義， (1B)同義 如無特別指定，與上述項目（1a)或 39 201107329 通式[r
2 ζ :Υ)，例如:(-.、=CH、）e 河如：式：—IW表示之基。 ，例如：經（取代或非 代的 芳基 環烷基、取代或非取&的方基、取代或非 代次非取代的環歸基 或取代或非取代的雜環基)取代取代的 八<沉基或非取代烷基 ，例如··取代或非取代的芳香族烴環。 L ’ 例如：-C( = 〇)- NH-。 κ ’例如··取代或非取代的環烷基。 R ’例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷氧基、取代 或非取代的醯基或取代或非取代的烷基。 R ’例如：氫。 (A2- 2) 各取代基之定義，如無特別指明’與上述項目（1A)或 (1B)同義。 通式[I，]中， (X、Y)，例如：（一N=、= CH—)。 40 201107329 z ’例如：式：—NHR4表示之基。 R4’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 環院基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代烷基。 A ’例如：取代或非取代的芳香族烴環。 L ’例如：-C( = 〇) — NH-。 R ’例如：取代或非取代的環丙基。 例如.取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基取代或非取代的胺基、取代或非取代的烧基取代或 非取代的:¾氧基、或取代或非取代的酿基。 R7 ’例如：氫。 (A2- 3) 代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1A)或 (1B)同義。 通式[I’ ]中， CH-) Z，例如：式：—NHR4表示之基。 s R4’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 土取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜#、 雜衣基）取代之烷基或非取代烷基。 _、彳如·、& ( _素、烷基、烷氧基、胺基）取代之芳香 “空環或非取代芳香族烴環。 L，例如：-C(nNH_。 ’例如:取代或非取代的環烷基 41 201107329 R，例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代戈 非取代的燒氧基或取代或非取代的醯基。 R ’例如：氫。 (A2- 4) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1a)或 (1B)同義。 一 通式[Γ ]中， (X、Y)，例如：（一N=、= CH—)。 z ’例如：式：一 NHR4表示之基。 R4 ’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 環烷基 '取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代烷基。土 A ,例如：經（_素、烷基、烷氧基、胺基）取代之芳香 族烴環或非取代芳香族烴環。 L ’ 例如：—c(= 〇)- NH-。 R ’例如：取代或非取代的環丙基。 R例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基取代或非取代的胺基、取代或非取代的院基、取代或 非取代的烷氧基或取代或非取代的醯基。 R7，例如：氫。 (A2 — 5 ) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目或 (1B)同義。 42 201107329 通式[i ’ ]中， (χ、y)，例如：（―N=、= CH—)。 z，例如：式：一NHir表示之基。 R，例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烧基或非取代之烧基。 A，例如：經U素、院基、烧氧基或胺基）取代之芳香 族烴環或非取代之芳香族烴環。 L ’例如：―= —NH—。 R8’例如··取代或非取代的環丙基。 — 例如.經（氣基、胺基或烧基）取代之芳基或非取代 方基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的胺基、取 、或非取代的⑦基、取代或非取代的燒氧基或取代或非取 代的醯基。 R7 ’例如：氫。 (A2- 6) 各取代基之定義， m 如無特別指明，與上述項目（1A)或 (1Β)為同義。 通式[Γ ]中， (X、Υ)，例如： Ν =CH —)。 例如：式：—NHR4表示之基。 _〗如·經(取代或非取代的芳基、取代或非取代的 :院基、取代或非取代的環稀基、取代或非取代的雜芳基 代或非取代的雜環基）取代之院基或非取代之院基。 43 201107329 A ’例如：取代或非取代的芳香族雜環。 . L，例如：一C( = 0) — NH—。 R8 ’例如：取代或非取代的環院基。 R6’例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的院基、取代或 非取代的烷氧基或取代或非取代的醯基。 R7 ’例如：氫。 (A2- 7) 各取代基之定義’如無特別指明，與上述項目（u)或 (1B)同義。 通式[I’ ]中， (X、Y)，例如：（一N==、= ch~~)。 z ’例如：式：一NHR4表示之基。 R4’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 環烧基、取代或非取代的環稀基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 A，例如：取代或非取代的芳香族雜環。 L ’ 例如：—C( = 0)- NH-。 R8 ’例如：取代或非取代的環丙基。 R例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的烷氧基或取代或非取代的醯基。 R7 ’例如：氫。 (A2- 8) · 44 201107329 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1A)或 (1B)同義。 通式[Γ ]中， (X、Y)’ 例如：（一N=、= CH—)。 Z ’例如：式：一NHR4表示之基。 R4 ’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 環烧基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之院基。 A ’例如：取代或非取代的吡啶。 L，例如：—c(= 〇) — NH—。 R8 ’例如：取代或非取代的環烷基。 R6’例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的燒氧基或取代或非取代的醯基。 R7 ’例如：氫。 (A2- 9) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項 (1B)同義。 UA)或 通式[I，]中， (X、γ) ’ 例如：（—、= CH —)。 z，例如：式：一NHR4表示之基。 例如：經（取代或非取代的芳基、取 環烷基、取抑十也 Λ X非取代的 代或非取代的環烯基、取代或非取 或取代或非取抑沾灿„ 弋的雜方基 代的雜裱基）取代之烷基或非取代之 45 201107329 A ’例如：取代或非取代的吡咬β L，例如：一c(= 0) — ΝΗ—。 R ’例如：取代或非取代的環丙基。 R6’例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的烧氧基或取代或非取代的酿基。 R7，例如··氫。 (A2- 10) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1A)或 (1B)同義。 通式[Γ ]中， (X、Y) ’ 例如：（—N =、= CH —)。 Z ’例如：式：—NHR4表示之基。 s R4,例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 %烷基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 A ’例如：取代或非取代的吡啶。 L ’ 例如：一C(=0)—NH—。 R8 ’例如：取代或非取代的環丙基。 务R6’例如：經（氰基、胺基或烷基）取代之芳基或非取代 方基、取代或非取代的雜芳基、取代或非取代的胺基、取 代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基或取代或非取 代的醯基。 R7 ’例如：氫。 46 201107329 (A3- 1 上述項目（1A)或（1B) 各取代基之定義 心我如無特別指明，與 同義。
通式[I，]: Z
N-) = 、 =
(X、Y) ’ 例如：（—CH z例如：式：~~ NHR4表示之基。 R ’例如:經(取代或非取代的芳基、取代或 環烧基、取构& 代的 戈或非取代的環烯基、取代或非取代的雜 或取代或㈣代的雜環基）取狀燒基或非取代之燒基。土 A，例如：取代或非取代的芳香族烴環。 土 L ’例如：—C(= 〇) — NH-。 R ’例如：取代或非取代的環烷基。 R6’例如:取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜“ 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的院基 = 非取代的烷氧基或取代或非取代的醯基。 3 尺，例如：氫。 (A3- 2) 各取代基之定義，如無特别指明，與上述項目(⑷或 201107329 (1B)同義。 通式[I，]中， (X、Y)，例如：（一 CH=、= N—)。 Z ’例如：式：一NHR4表示之基。 R ’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 環烷基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 A ’例如：取代或非取代的芳香族烴環。 L ’例如：一C(= 0)- NH-。 R ’例如：取代或非取代的環丙基。 R，例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的提氧基或取代或非取代的醯基。 R ’例如：氮。 (A3- 3) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1A)或 (1B)同義。 通式[I ’ ]中， (X、Y)，例如：（一 CH =、= N —)。 Z，例如：式：_ NHR4表示之基。 V，例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 環烷基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 A，例如經（鹵素、烷基、烷氧基、胺基）取代之芳香族 48 201107329 te環或非取代之芳香族烴環。 L，例如-C( = 〇) - NH—。 R8 ’例如：取代或非取代的環烷基。 R6 ’例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的烷氧基或取代或非取代的醯基。 R7 ’例如：氫。 (A3- 4) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1A)或 (1B)同義。 通式[I’ ]中， (X、Y)，例如：（—CH=、二 N —)。 z，例如：式：—nhr4表示之基。 R4，例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 裒烧基取代或非取代的環稀基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 A，例如：經（_素、烷基、烷氧基、胺基）取代之芳香 族烴環或非取代之芳香族烴環。 L ’例如：-C(= 〇) — NH—。 R ’例如：取代或非取代的環丙基。 R例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 土取代或非取代的胺基、取代或非取代的烧基、取代或 非取代的烷氧基或取代或非取代的醯基。 一 R7 ’例如：氫。 49 201107329 (A3- 5) 與上述項目（1A)或 各取代基之定義，如無特別指明 (1B)同義。 通式[I’ ]中， (x、γ)，例如：（―CH=、= N_ ) Z，例如：式：—nhr4表示之基。 R4，例如 環烧基、取代 或取代或非取 A，例如： 族烴環或非取 L ’例如： R8，例如： R6 ’例如： 之芳基、取代 取代或非取代 取代的醯基。 ••經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 經（齒素、烷基、烷氧基或胺基）取代之芳香 代之芳香族烴環。 -C(= 〇)— νη一。 :取代或非取代的環丙基。 ••經（氰基、胺基或烷基）取代之芳基或非取代 或非取代的雜芳基、取代或非取代的胺基、 的烷基取代或非取代的烷氧基或取代或非 R ’例如：氫。 (A3- 6) 如無特別指明，與上述項目（1A)或 各取代基之定義， (1B)為同義。 通式[I’ ]中， (X、Y)，例如：（〜CH=、= N—)。 Z，例如：式：—NHR4表示之基。 50 201107329 R ’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 裒元土 取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳義 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 A ’例如：取代或非取代的芳香族雜環。 L ’ 例如：-C(二 0) — NH-。 R ’例如：取代或非取代的環烷基。 R，例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 非取' 代的燒•氧基或取代或非取代的醯基。 R7 ’例如：氫。 (A3— 7) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1A) (1B)同義。 / 通式[Γ ]中， (X、Y)，例如：（ — CH=、=N~ )。 Z ’例如：式：—nhr4表示之基。 s R4 ’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 環烷基、取代或非取代的環烯基'取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 A ’例如：取代或非取代的芳香族雜環。 L ’例如：-C( = 0) — NH—。 R8 ’例如：取代或非取代的環丙基。 R 、例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 51 201107329 非取代的烷氧基或取代或非取代的醯基。 R7，例如：氫。 (A3- 8) 各取代基之定義’如無特別指明，與上述項目（1A)或 (1B)同義。 通式[I’ ]中， (X、Y)，例如：（一CH=、= N—)。 Z，例如：式：一NHR4表示之基。 R4 ’例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 環烧基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之院基。 A ’例如：取代或非取代的吡啶。 L，例如：一C( = 0)- NH— ° R8 ’例如：取代或非取代的環烷基。 R6 ’例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的烷氧基或取代或非取代的醯基。 R ’例如：氫。 (A3- 9) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1A)戍 (1B)同義。 3 通式[I，]中， (X、Y)，例如：（一 CH=、= N—)。 Z ’例如：式：一 NHR4表示之基。 52 201107329 R，例如：經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 裱烷基、取代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基 或取代或非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基。 A ’例如：取代或非取代的吡啶。 L ’例如：-C( = 〇) - NH—。 R ’例如：取代或非取代的環丙基。 美 例如：取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 土取代或非取代的胺基、取代或非取代的烷基、取代或 非取代的燒氧基或取代或非取代的醯基。 R例如：氫。 (A3 — 1〇) 與上述項目（1A)或 各取代基之定義，如無特別指明 (1B)同義。 通式[I，]中， N-) 、γ)，例如：（一= Z4’例如：式：—NHR4表示之基 環产其<lj如·經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的 或：二取代或非取代的環烯基 '取代或非取代的雜芳基 或非取代的雜環基）取代之院基或非取代之烧基。 例如：取代或非取代的„比啶。 ' 例如：—C( = 〇)-NH-。 例如：取代或非取代的環丙基。 之芳基、'“氰&、胺基或烷基)取代之芳基或非取代 代或非取代的雜芳基 '取代或非取代的胺基、 53 201107329 取代或非取代的烷基、取代或非取代的烷氧基或取代或非 取代的醯基。 R7例如：氫。 本發明之較佳實施形態，又例如以下（B1)〜（B3)。各 記號與上述記載同義。 (B1)
(1B)同義。 與上述項目（1A)或 通式[I ]:
例如，Οί、 CR7= )、（一 CH=、
）或（-Ν
Ν—、—CR7=)、（—、= —CR —、一 〇 —、一 ν=)。 (X、Y、V、W)，例如 (—CR2=、= N—、： -、-CR = )(~~n二 = CR'- ' -0- >、 例如，（X、γ、 CR7= )、（一 CR2=、 ~ ' = CH — ' = Ν — ' 、一CR7=)、（一、 CH 一、一 〇 —、一 Ν = 54 201107329 R及R，各自獨立為例如氫、鹵素、羥基、氰 基肖基緩基、取代或非取代的烧基、取代或非取代的 稀基或取代或非取代的炔基。 Z’例如:d作表示之基或式：一 〇R5表示之基。 R例如·氫或取代或非取代的烷基。 在此，R及R5，各自獨立為例如氮取代或非取代的 烷土取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代 或^代的％院基、取代或非取代的環稀基、取代或非取 代的方基、取代或非取代的雜芳&、取代或非取代的雜環 基、取代或非取代Μ氧基或取代或非取代的縣確醯基。 1 _2為式· — NR3R4(在此，R3及R4與項目（1Α)或（1Β) 同義）表示之基。 在此，例如， .^ 為：！（取代或非取代的芳基、取代或 非取代的環烷基、敢砘 β 戈或非取代的環烯基、取代或非取代 勺雜芳基或取代或非取代 之烷基。 勺雜裱基)取代之烷基或非取代 nhr4(在此，f與項目（1Α)或（ΐβ) 例如，Ζ為：式：— 同義）表示之基。 例如，Ζ為例.式· 同義)表示之基。· · -OR(在此’R5與項目ua)或(1Β) 在此，例如， 為：取代或非取代的烷基或取代或非 取 代的雜環基烷基。 、：代氫：齒素、經基、氰基、取代或非取代的院 s取代的烯基、取代或非取代的块基、取代或 基 55 201107329 非取代的環烧基、取代或非取代的環婦基、取代戍非取代 ==取代^取代的雜芳基、取代或非取代的雜環基、 == 基、取代或非取代的醯基、取代或非取 代的烷氧基、取代或非取代的 乳土取代或非取代的雜 方氧基、取代或非取代的環烷惫 „ , ^ .A ^ , w 4氧基、取代或非取代的雜環 氧基、取代或非取代的胺f醯基、 ^ ^ 表示之 基、式·一 SO—R’表示之基 '式 A 表不之基、式： —〇— N=C(R” ）2 表干夕且斗、_4_' ,〇„ 、基或式.—0—N(R”）2表示之基 (R各自獨立為氫、取代或非取代的院基，或2個R，，可 與相，的碳原子或氮原子一起形成取代或非取代的非芳香 族煙環或非芳香族雜環。）， 在此，R’例如··氫、取代或非取代的烷基、取代或非 取代的胺基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的環烧 基、取代或非取代的雜芳基或取代或非取代的雜環基。 例如，氫、齒素、取代或非取代的院基、取代或 非取代的烯基、取代或非取代的環㈣、取代或非取代的 環稀基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳基、 取代或非取代的雜環基、取代或非取代的院氧基、取代或 非取代的㈣、取代或非取代的雜芳氧基、取代或非取 代的裒院氧基、取代或非取代的雜環氧基、取代或非取代 的酿基或取代或非取代的胺基。 R ’例如：氫、-素、經基、氰基、硝基、幾基、取代 或非取代的烷基、取代或非取代的烯基或取代或非取代的 炔基。 56 201107329 例如，β i。 △例如：取代或非取代的芳香族烴環、取代或非取代 的芳香族雜環、取代或非取代的非芳香族烴環或取代或非 取代的非芳香族雜環。 、例如，A為：取代或非取代的芳香族烴環或取代或非取 代的芳香族雜環。 例如：單鍵 ' —C(=0) — NRA —、一 nrb — c( = 〇)—、 —---NRLS(0)n—、取代或非取代的伸烧 基、取代或非取代的伸烯基或取代或非取代的伸炔基。 例如，L 為：-C( = 〇) —NRA—、—nrB 一 c(=〇)—或— S(〇)n8 NR —(在此’RAm n 與項目（ία)或（iB)同義）。 枝的!^例如：氫、ώ素、祕、氰基、㈣、取代或非取 代的院氧基、取代哎非取•发 次非取代的烷基、取代或非取代的烯基、 ==的炔基、取代或非取代的環院基、取代或非 ::稀基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜 \^代，非取代的雜環基或取代或非取代的胺基。 m η - 次非取代的烷基、取代或非取代的環 烷基或取代或非取代的芳基。 J衣 在此，RA、RBH，各自獨立為例 取代的烷基，或R«與十D8 ^ c 氧取代或非 興R或R8與RG與相鄰的 成取代或料代的含以子一起形 例如，L為一c ( = π、 烧基。 NH ’ R為取代或非取代的環 η’例如為1或2之整數。 57 201107329 (X'Y'V'WeC-Ns—CR'-'sN—'-CR7:)， Z為式：_ NR3R4表示之基時，L為一C(=0) — ΝίΤ—。 惟，（X、Y、V、W)為（一Ν=、、= Ν—、一 CR7 =)，Ζ為式：一OR5表示之基時，R6不為鹵素， (Χ、Υ、ν、\^(—Ν='=〇ν-、=Ν-、—〇Κ7=)， Ζ為式：一NR3R4表示之基，L為一C(=0) — NRA—時，R8不 為經胺基、羥基、吡啶基或雜環基取代之烷基及氳，且R8 與RAF與相鄰的氮原子一起形成取代或非取代的含氮雜 環。 又，以下所示之化合物除外：
以下之實施形態，也可為1個實施形態。 (B2) 58 201107329 各取代基之定義，如無特別指明’與上述項目（1A)或 (1Β)同義。 通式[I]中， 此’ R及R7與項目（1A)或（1B)同義）， Z為式：〜NHR4表示之基， R為經（取代或非取代的芳基、取代或非取代的環烷 & '取*代或非取代的環烯基、取代或非取代的雜芳基或取 代1或1非取代的雜環基）取代之烷基或非取代之烷基，A為取 代或非取〇 & & $ ^ η的方香族烴環， L 為 ~C( = 0)—ΝΗ_， R為取代或非取代的環烷基。 (B3) 各取代基之定義，如無特別指明，與上述項目（1A)或 (1B)同義。 %八L 1 J中， 此，：乂、:’為(―.、=N-、=N-、-CR7=K 在 與項目（1 A)或（IB)同義）， A為取代或非取代的芳香族烴環。 ;其他貫施形態，本發明祖# 上述任_ &月棱供一種醫藥組成物，含有
任—項之化合物、其在M 劑合物、七隹I樂上可容許之鹽或此等的溶 或其前驅藥（例如，絲 本說明書中，「f 酿胺類）。 能以化學的·^ + A則‘^樂」「前驅藥化合物J，為具有 化學的或代謝分解之基 m 且由於水解或溶劑分解或 59 201107329 於生理條件下分解而顯示藥 ,AU y- '舌性之本發明之化合物之衍 生物在該技術領域已知有夂 乂 从, 谷種形式的前驅藥。關於此種 則驅樂衍生物之例，可表昭 ,T, , y人 /、、乂下文獻（a)〜（f)。式（I)及 (I )之化合物之前驅藥，可 〇 樂了利用將式（I)及（I，）之化合物 中存在之官能基，以在活押咖\ 體内分裂則會釋出母化合物之修 飾方法修飾而製造。例如，前 月J艇樂包含’於活體内分裂時， 式（I)及（I )之化合物中之雜发 基、巯基或胺基，與各自再 生游離經基、胺基、或疏基之基鍵結之式⑴及（1，）之化 合物。前驅藥之例，不限於此等，包含式⑴及(1，）之化 合物中之經基官能基之酯（例如，乙酸酯、甲酸酯，及笨甲 酸西曰衍生物）、胺曱酸酯（例如，N，N _二甲基胺基羰基） 等。 (a) Design of Prodrugs, edited byH.Bundgaard, (Elsevier,1985) andMethods in Enzymology, Vol. 42. p. 309-396, edited by K. Widder,et a 1.(Academic Press,1 985)； (b) A Textbook ofDrugDes i gn andDeve1opment, edited by Krogsgaard-Larsen ； (c) H.Bundgaard,Chapter5 “Design and Application of Prodrugs”，byH.Bundgaard p.113-191(1991); (d) H.Bundgaard,AdvancedDrugDelivery Reviews,8, 1-38(1992); (e) H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences，77, 285(1988);及 60 201107329 (f )N. Kakeya, et a 1. , Chem Pharm Bui 1, 32( (1984) 。 ， 2 1個前驅藥基之例為，在人或動物體内分裂而產生母 I之藥學上可容許之酯可於體内分裂之酯基。例如，前驅 藥基為與此等所鍵結之羧基一起，形成C|6烷酯或I 6埽 烧S曰例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基或環戊 基之酯；Ch烷氧基甲酯、例如，曱氧基甲酯；烷醇氧 基甲酯、例如，三曱基乙醯氧基曱酯；酞酯；Cw環烷氧基 羰氧基C〗-6烷酯、例如，丨—環己基羰氧基乙酯；1，3〜二 氧戊環-2-基甲酯、例如，5_曱基—】，3—二氧戊環1 —基甲酯；Ch烷氧基羰氧基乙酯、例如丨—甲氧基羰氧基 乙醋；胺基幾基甲醋及其單_或二—N—(Ci6炫基）變型、 例如如Ν’N ——曱基胺基羰基甲酯及N —乙基胺基羰基曱 酉曰之藥子上可今許之酯、及取代或非取代之雜環式基之藥 學上可容許之酯。1個實施形態中，前驅藥為例如異丙基 或環戊基之Ch烷基、或如Ν_曱基四氫吡啶基之從也可經 取代之雜環式基中選擇者之酯。 包含上述列舉之具體化合物之任意化合物的本發明之 醫藥組成物，特徵為ττκ抑制劑。因此，提供藉由投予以 ΤΤΚ抑制為必要之患者而發揮藥效的任意醫藥組成物。 其他實施形態，本發明提供為癌症或免疫疾病之處置 或預防用之醫藥，包含上述列舉之具體化合物之任意之化 合物的醫藥。 (製造方法） 61 201107329 本發明之化合物之一般製造法於以下例示。又，萃取、 精製等，二通常有機化學之實驗進行之處理進行即可。 以下記載本發明之化合物之製造方法。 〜本發明之化合物之合成’可參酌該領域中公知之手法 實施。 原料化合物，可利用市售之化合物、專利文獻3〜16 及非專利文獻7記載者、此外本說明書記載者及本說明堂 中其他引用之文獻中記載者及其他公知之化合物。曰 本發明之化合物之中’可能存在互變異構物、位置異 構物、光學異構物，本發明包j 此等的混合物。 此4所有可能的異構物及 欲取得本發明之化合物之鹽時，當本發明之化合物以 鹽之形態得到時’可直接精製，又，當以游離形式得到時， 使在適當的有機溶劑中溶解或懸浮，加入酸或驗並以通常 方法形成鹽即可。 又，本發明之化合物及其製藥上可容許之鹽，有時會 以與水或各種溶劑之加成物(水合物或溶劑合物)之形式存 在’此等加成物也包含在本發明。 ，此等衍生物，係在體内變換而活化者，本說明書中也 稱為「月I』驅藥 。前藤縫 、 韦」心樂之例，例# ’上述鹽、溶劑合物 外可理解為也包含醋（例如，院酿等）、酿胺等。 於實施例列舉了各種本發明之化合物之例，，該技術 領域之人士可參考此等，未在本發明之例示之化合物也能 製造、使用。 62 201107329 本發明也關於製造本發明之化合物之系統、裝置、套 ，，且如此的系統、裝置 '套組之構成要件，可利用於該領 域公知者，可理解為該技術領域之人士能適當設計。 (一般合成法） 實施例記載之本發明之化合物之代表性一般合成法， 如一般合成法1〜7所示。實施例記載之化合物，可大致依 此專s成仁不特別限於此等方法。化合物製造可利用之 反應溶劑、鹼、鈀觸媒、及膦配位子，記載如下。一般合 成法1〜7中，已提示此等之中較佳者，但不特別限於此等。 (1) 反應溶劑：N，N -二甲基甲醯胺（DMF)、N〜甲基一 2_吡 咯烷酮（NMP)、N，N -二甲基乙醯胺（DMA)、二曱基亞砜 '芳 香族烴類（例、甲苯、苯、二甲苯等）、飽和烴類（例、環己 烷、己烷等）、鹵素化烴類（例、二氣甲烷、氯仿、i，2 一二 氯乙烷等）、醚類（例、四氫呋喃、二乙醚、二卩琴炫、工2 _ 一甲氧基乙院等）、酯類（例、乙酸甲酯、乙酸乙酯等）、酮 類（例、丙酮、曱乙酮等）、腈類（例、乙腈等）、醇類（例、 甲醇、乙醇、第三丁醇等）、水及此等之混合溶劑等。 (2) 鹼：金屬氫化物（例、氫化鈉等）、金屬氫氧化物（例、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等）、金屬碳酸 鹽（例、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、碳酸绝等）、金屬烷氧 化物（例、曱醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等）、碳酸氫鈉、 金屬鈉、有機胺（例、三乙基胺、二異丙基乙基胺、丨，^ — 二氮雜雙環[5.4.0]十一一7—烯（DBU)、吡啶、4一二甲基 胺基°比。定、2,6_二曱基吼唆等）、烧基經（正丁基經（n__ 63 201107329
BuLi)、第二丁基鋰（第二BuLi)、第三丁基鋰（第三BuLi)) 等。 (3) Pd 交聯使用之鈀觸媒：Pd(PPh3)4、PdCl2(dPPf)、
PdCl2(PPh3)2、Pd(0Ac)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2 等。 (4) 膦配位子：PPh3、BINAP、XantPhos、S - Phos、X — Phos、 DPPF、P(t-Bu)3、參ο—曱苯基膦等。 (一般合成法1 : (X ' Y) = (~ N=、= CRi_ )的情形之合成 方法）
(方法A、 .2)
A12
A9 64 201107329 (式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示鹵素， alk表示C1〜C3燒基） 依照上述方案之方法，可從式A1表示之化合物，製造 以式A8或式A9表示之化合物。以下記載細節。 方法A — 1 :
(式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示鹵素。） 式A2表示之化合物，可利用使式Ai表示之化合物與 氨水溶液反應而製造。 希望於封管條件下，於約100〜150°C之溫度實施，視 情形’也可使用二卩萼烷' DMF、匪P等溶劑與水的混合溶劑， 也可進一步升溫。 方法A — 2 :
(式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示鹵素） 式A3表示之化合物，可利用使式A2表示之化合物與 式A10表示之化合物、或式Al 1表示之縮醛反應而製造。 反應溶劑’以水較佳，視情形，可將DMF、NMP、DMA、或
S 65 201107329 二卩萼烷等溶劑混合使用。反應溫度以約loot：較佳，視情形 也可於封管條件下升溫至1 5 0。(：。 方法A - 3 :
A3
A4 (式中’各記號與上述項目〇A)或(1B)同義，如表示函素。〕 式A4表示之化合物，可藉由將式八3表示之化合物齒 素化而製造。i素化試藥，可使用NBS、NIS、Ncs、或填， 反應溶劑例如：上述⑴記載之溶劑。也可使用甲醇、乙醇 等醇系溶劑、DMF、響、二氣甲院㈣素系溶劑、或乙酸 等4素化試藥，使用NBS、或NIS，反應溶劑使用醇系溶 劑、或DMF、_較佳。反應溫度可為約室溫，視情形也可 升溫至約100°c。
(式中，各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示函素， alk表示C1〜C3烷基。） 式A5表示之化合物，可藉由使式A4表示之化合物與 烷基硫醇之鈉鹽反應而製造。烷基以甲基較佳，反應溶劑 可使用甲醇、乙醇等醇系溶劑、二甲基亞碾、看、及卿 等。反應溫度，希望升溫至@ 1GGt，或於回流條件下實 66 201107329 施。
(式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示函素， alk表示C1〜C3烷基。） 式A6表示之化合物，可利用式A5表示之化合物與式 A12表示之硼酸、或硼酸酯（即R9=H或烷基）之鈐木交聯反 應製造。鈴木交聯反應，可使用公知方法實施，但可使用 上述（3)記載之鈀觸媒，及視情形使用上述（4 )之膦配位 子，反應溶劑可使用二噚烷、THF、DME等醚系溶劑、乙醇、 曱醇等醇系溶劑、DMF、DMA、及NMP等溶劑、及此等與水 之混合溶液。鹼可使用上述（2)記載者，較佳為，金屬驗 (例、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸铯、氫氧化鈉、氟化鉀、氟化 绝、乙酸鉀、乙酸鈉等）、有機胺（例、三乙基胺、二異丙 基乙基胺、DBU、2,6 —二甲基吡啶等）。反應溫度，可升溫 至約6 0〜1 0 〇 eC，或於反應溶劑之回流條件下實施。反應 進行慢時，可使用微波反應裝置進一步升溫。 方法A — 6 : 67 201107329
目（1A)或（1B)同義，alk表示C1 (式中’各記號與上述項 〜C3烷基》) 式A7表示之化合物 可藉由使式A6表示之化合物以 m-CPBA氧化而製造。溶查丨—灰 齊J且為虱仿、及二氣甲烷等鹵素系 溶劑，反應溫度於室溫進行。 方法A— 7 :
(式中，各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，alk表示C1 〜C3烷基。） 式A8表示之化合物，可藉由使式a?表示之化合物與 NHR3R4表示之胺反應以製造。反應溶劑可使用二卩萼烷、THF、 DME等醚系溶劑、乙醇、甲醇等醇系溶劑、MF、MA、及 NMP等溶劑。反應溫度宜於約10〇°c、或溶劑之回流條件下 實施，反應進行慢時’也可使用微波反應裝置進一步升溫。 方法A — 8 : 9 0=S-alk
68 201107329 (式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，alk表示C1 〜C3烧基。） 式A9表示之化合物，可藉由使式A7表示之化合物於 氫化鈉存在下與r5〇H表示之醇反應製造。反應溶劑，可使 用二嗜院、THF、DME等醚系溶劑、、DMF、DMA、及NMP等 溶劑。反應溫度宜於約1 〇〇°c、或溶劑之回流條件下實施， 反應進行慢時’可使用微波反應裝置進一步升溫。 (一般合成法2: (X、Y)=(_CR2=、= N_)的情形之合成 方法）
(式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示鹵素， LG表示脱離基或鹵素，Z表示NR3R4或0R5。） 依上述方案，可由式B1表示之化合物合成式B4表示 之化合物。以下記載細節。 方法B— 1 : 69 201107329 式B2表示之化合物，可利用與方法a — 3同樣的條件， 將式B1表示之化合物鹵素化以製造。較佳為，齒素化試藥 使用NBS、或NIS，並使用醇系溶劑。反應溫度可於約室溫， 但視情形也可升溫至約1 〇 〇。〇。 方法B — 2 : 式B3表示之化合物’可依照與方法a _ 7或a — 〇 A 8同樣 、件，使式B2表示之化合物與NHR3R4表示之胺或y卯反 方法B — 3 :
或硼酸陥（即 式B3表不之化合物，可依照與方法a — 利用式B3表示之化合物與式A12表示之硼酸、 R 或烷基）之鈐木交聯反應製造。 修飾方法） (一般合成法3:式（I)及（I，）中之R6部分之 70 201107329
(式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義’Hal表示鹵素， z表示NR3R4或OR5，aik表示C1〜C3烷基。） 式（I)及（I )表示之化合物’ R部分可依照上述記載 之方法c— 1〜5以各種基團修飾。 方法C — 1 : 同樣條件， 而製造。式 式C2表示之化合物，可依照與方法A _ 7 使式Cl表示之化合物與NHRaRb表示之胺反應 71 201107329 中，Ra及Rb獨立，為任意經取代之烷基，或Ra與Rb可與相 鄰之氮原子一起形成取代或非取代的含氮雜環。 方法C—2〜C—5: 式C3〜C6表示之化合物，可依照與方法A — 5同樣條 件，各使式C1表示之化合物與上述硼酸或硼酸酯之鈴木交 聯反應而製造。式中，Ar為任意取代之芳基，Het— Ar為 任意取代之雜芳基，Re、Rd及Re為Η或芳基。 (一般合成法4 :式（I)及（I ’ ）中，L — R8部分之修飾方法） (方法D-1)
C02-alk
(方法D — 3)
RVR4 201107329 -(式中，各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示鹵素， Z表示NRH 0R5, alk表示C1〜C3烷基。） ’ 式（I)及（I，）中，可將L—R8部分依照上述方案，轉 換為各種取代基。 方法D — 1 : 式D2表示之化合物，可依照與方法A 一 5同樣條件， 使式D1表示之化合物與上述式表示之硼酸、或硼酸酯之鈐 木交聯反應製造而得。 7 式D2表示之化合物中，L — R8為以c〇2_ al k表示時， 可依照以下方法D — 2變換為式D3。 方法D — 2 : 式D3表示之化合物，可藉由將式D2表示之化合物水 解而製造。反應溶劑，可將二噚烷、THF、DME等醚系溶劑、 乙醇、甲醇等醇系溶劑、DMF、DMA、DMS0、及⑽P笙、々 1頂r寺溶劑 /、水混合使用，鹼可使用氫氧化鈉、氫氧化鋰等。 久' '溫_ 又希望為室溫，反應進行慢時，可進一步升溫。 方法D — 3 · 式D4表不之化合物，可依照與方法A — 7同樣條件 使式D3表示之化合物與式NHR8RA表示之胺反應而製造。 (一般合成法5 :硼酸酯之合成方法） 73 201107329 (方法E—·I)
E3 (方法E—3)
E7 E8 (式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示鹵素。） 可依照上述方案1)〜3)，製造用於合成式（I)及（I，） 中之L — R8部分之硼酸酯。 方法E — 1 : 式E2表不之化合物，可利用使式^表示之化合物與
式NHRAR8表示之化人私始人A °物‘ 5合成。反應溶劑，可使用DMF、 NMP、DMA、二甲基亞硬、 乙腈等。縮合劑，可使用 二氣甲院、四負J吱0南、二嗜院、 一環己基幾二酿亞胺（DCC)、苯並 74 201107329 三唑一1—基氧一參二曱基胺基磷酸酯（BOP)、六氟磷酸（笨 并三唑-1-基氧）三。比咯啶基鐫（PyB0P)、六氟磷酸溴參吡咯 啶基鐫（？7計〇卩）、“1'11、1)??八、1-乙基-3-(3-二曱基胺基 丙基）碳二醯亞胺鹽酸鹽（WSC)、4-(4,6-二甲氧基—j 3 5 三哄-2-基）-4-曱基嗎啉氯（DMT— MM)等。又，此等試藥例 如可將1 一羥基琥珀醯亞胺（H〇Su)、i —羥基笨并三唑 (HOBt)、1—羥基一7—氮雜笨并三唑（H〇At)等組合使用。 視情形，宜於三乙基胺或DIEA等有機胺存在下實施。反應 〉皿度、及反應時間不特別限定，it常於室溫實施反應，反 應進行慢時，有時可藉加溫促進反應。 方法E — 2 : 式E3表不之化合物’可依照與方法A-5同樣條件， 工、E2表不之化合物與上述式表示之.删酸酯之 及座制i « 1 \腳 方法E — 3 : 使式 合成 而 式E5表不之化合物，可依照與方法E-1同樣條件 E4表丁之化合物與< h〇(c=〇)r8表示之竣酸縮合 方法E — 式E6表示之彳卜人仏 以式E5表示之二 依照與方法A—5同樣條件， σ物與上述式表示之硼酸酯之鈐 ^ 反應製造。 7木父聯 方法Ε — 5 : 式Ε8表示之彳卜人此 匕。物，可依照與方法Α—5同樣條件
S 75 201107329 以式E7表示之化合物與上述式表示之硼酸酯之鈴木交聯 反應製造。 (一般合成法 合成方法） :(X、Y) = ( - N=、= CR1—)的情形之另一 7
Hal，丫。R OR7 F11
(方法F —5)
76 201107329 (式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示！I素， LG表示脱離基或鹵素，z表示NR3R4或OR5，alk表示ci〜 C3烷基。） 可依照上述方案之方法’從式F1表示之化合物製造气 F 9表示之化合物。以下記載細節。 方法F — 1 · 式F 2表示之化合物，可依照與方法a — 3同樣條件， 將式F1表示之化合物齒素化而製造。 方法F — 2 : 式F3表不之化合物，可依照與方法a _ 2同樣條件， 使式F2表示之化合物與式F10表示之化合物、或式Fii 示之縮醛反應而製造。 方法F — 3 : 式F4表示之化合物，可依照與方法A—4同樣條件， 使式F3表示之化合物與烷基硫醇之鈉鹽反應而製造'。， 方法F — 4 : 一3之方法 同樣 式F 5表示之化合物，可依照與方法a 地’將式F 4表示之化合物函素化製造。 方法F — 5 : 式F6表示之化合物，可依昭鱼古 、 一 佤…與方法A_5同樣條件， 以式F5表示之化合物與上述式+ 八表不之硼酸酯或硼酸之权 木交聯反應製造。 <辦
方法F 式F7表示之化合物 同樣條件， 201107329 使式F6表示之化合物以m —CPBA氧化而製造。 方法F — 7 : 式F8表示之化合物’可依照與方法A_ 7或A—8同樣 條件，使式F7表乔之化合物與NHR3R4表示之胺或r50H反 應而製造。 方法F — 8 : 式F9表示之化合物’可依照上述一般合成法3記載之 方法，從式F8表示之化合物製造。 (一般合成法7 :式（I)及（I ’ ）中R6部分之另一修飾方法）
(式中’各記號與上述項目（1A)或（1B)同義，Hal表示鹵素， Z表不NR3R4或0R5，alk表示C1〜C3院基。） 式（I)及（I )之化合物中，R6部分可依照上述方案， 變換為各取代基。 方法G— 1 : 式G2表示之化合物，可藉由使用式G1表示之化合物 78 201107329 與Zn(CN)2及上述（3)記載之鈀觸媒，視情形上述（4)記載 之膦配位子製造。反應溶劑可使用二噚烷、THF、DME等驗 系洛劑、乙醇、曱醇等醇系溶劑、DMF、DMA、及NMp等、容 劑、及此專與水之混合溶液。反應溫度，可升溫至約6 〇〜 1 0 0 °C，或於反應溶劑之回流條件下實施。 方法G — 2 : 式G3表示之化合物，可藉由使用式G2表示之化合物 與三曱基矽基氯、及醇溶劑（alk_〇H)製造。醇溶劑，例如. 乙醇及甲醇等。反應溫度，可升溫至約6〇〜1〇〇它，或於 反應溶劑之回流條件下實施。 方法G — 3 : 式G4表示之化合物，可依照與方法D_ 2同樣條件， 將式G3表示之化合物水解以製造。 方法G — 4 : 式G5表示之化合物，可藉由使式G4表示之化合物於 疊氮化物及醇溶劑存在下反應而製造。疊氮化物，宜為 DPPA，或藉由使用t_ Bu0H作為醇溶劑而得到對應的化合 物。反應溫度，可升溫以6〇〜10(rc程度，或 4 劑之回流條件H 反應4 方法G ~ 5 : 式G6表示之化合物，可藉由使式⑵表示之化合物於 驗存在下與齒烧反應而製造。驗，可使用上述⑺記載者， 較佳為使用氫化納。反應溫度、及反應時間不特別限定， 通常於室溫實施反應，反應進行慢時，有時可藉由加溫促
S 79 201107329 進反應。 方法G — 6 ： 式G7表示之化合物，可藉由將式G6表示之化合物脱 保護而製造。脱保護，例如可使用TFA於室溫實施。 (一般合成法8)
RVPG
H44
RVPG
H4 80 201107329
【步驟5] rIn，pg
R8 H4 [步驟4]
RVH
【步驟7] 從化合物（HI)合成化合物 (H9)。各式所示記號，代表與前述相同含意。 步驟1 : 化合物（H2)，可利用化合物（H1)與胺（R3_NH2)之加成反 應製造。本反應’可使用於乙醇等醇系溶劑、關p、或 等溶劑中，於DIEA等3級胺、或碳酸鉀等無機鹼存在下實 施之條件。反應溫度宜為5 0〜10 0 °C，反應進行慢時，可 使用微波反應裝置等進一步加溫。 步驟2 : 本步驟’為對於化合物（H2)之胺基施加保護之步驟。 保護基，宜為胺甲酸酯系之保護基，尤佳為B〇c基。本反 應’可使用過剩量之B〇C2〇，於觸媒罝之DMAP存在下，於 THF等溶劑_，於室溫〜約5 0 °C之反應溫度實施。 81 201107329 步驟3 : 本步驟’可依照化合物（H3)與各種親核劑之取代反 應、或使用把觸媒等之交聯交聯反應，導入取代基R6，合 成式（H4)所示之化合物之步驟。又，式（H4)所示化合物， 與式（H4—1)、式（H4—2)、及式（H4—3)所示之化合物為同 義。胺（R6AR6ANH)所示之R6A，各自獨立，也可以其他取代基 取代。 步驟3-1’係化合物（H3)與胺（R6AR“NH)之Buchwald 反應製造化合物（H4—1)之步驟。本反應，為該技術領域之 人士公知之方法，例如鈀觸媒使用Pd(〇Ac)2、或pd2(dba)3 荨，配位子使用Xantphos、或RuPhos ,反應溶劑使用二口萼 烧、及曱本’驗使用碳酸钟、碳酸铯、及第三丁醇鈉。反 應溫度’宜為5 0 °C〜約溶劑回流溫度，但反應進行慢時， 可使用微波反應裝置等進一步升溫。本步驟中，尤其，r6A 表示之取代基為大體積時，配位子宜為RuPh〇s、鹼宜為第 三丁醇鈉。又，使用胺之鹽酸鹽時，使用二噚烷溶劑之條 件較佳。 步驟3 — 2 ’係利用化合物（H3)與醇、或笨酚衍生物 (R -0H)之反應’以製造化合物（H4—2)之步驟。本反庚， 可將R“一 0H表示之化合物，於THF等溶劑中以氫化鈉等驗 處理後’添加化合物（Η 3)’並於室溫〜約1 〇 〇 之溫产實 施。反應進行慢時，可使用微波反應裝置等進一步升溫。 又，R6為大體積之脂肪族醇時，有時可藉由使用鈀觸媒促 進反應。把觸媒，可使用Pd2(dba)3,配位子可使用x_ph〇s， 82 201107329 溶劑可使用曱苯、或二卩等烷。 “步驟3-3 ’係利用化合物(H3)與有機硼酸或硼醆酯 (R6a-b(or)2)之鈴木反應、，製造化合物(H4—3)之步驟。曰r 表示氫、或烧基，也可分別形成環。鈴木反應為該技術領 域之人士公知之方法，可使用各種文獻的條件鈀觸媒可 使用 PdCl2(dppf).CH2Cl2、5tPdcl2(dtbpf)，驗可使用碳 酸鉀水溶液、或碳酸鈉水溶液，溶劑可使用THF、二噚烷、 DMF及NMP等。反應溫度宜為室溫〜約溶劑回流溫度，& 應進行慢時，可使用微波反應裝置等進一步升溫。 步驟4 : 本步驟，係製造化合物（H5)之步驟，可與方法A—3之 化合物（A4)以同樣方法實施。 步驟5 : 本步驟係製造化合物（H6)之步驟，能與方法a—5之化 合物（A6)同樣方法實施。 步驟6 : 本步驟’係將化合物（H6)之PG表示之保護基脱保護， 並製造化合物（H7)之步驟。保護基為B〇c基（pG = B〇c)時， 可藉由以30〜50%TFA/二氯甲烷處理以實施。 步驟7 :
本步驟係於化合物（H7)導入齒素，並製造化合物（H8) 之步驟。鹵素化反應’可使用對該技術領域之人士為公知 之反應條件實施，例如’可使用N-氟一 2，6 ~~二氣吼咬三 氟曱磺酸鹽等親電子的氟化試藥導入氟基、藉由使用NCS
83 S 201107329 導入氣基、使用NBS或漠導入漠基、及使用NIS或蛾導入 峨基。 步驟8 : 本步驟，係使用交聯交聯反應等將化合物（H8)之函素 取代，將取代基R2導入，並製造化合物（H9)之步驟。可依 照步驟3— 1、步驟3— 2、及步驟3— 3之方法，於R2導入 胺基、烷氧基、笨氧基、芳基 '雜芳基等。又，可藉由與 方法G—1之化合物（G2)之製造法同樣實施，導入氰基。 (一般合成法9)
本步驟，係於化合物（H3)導入_素基’並製造化合物 (II)之步驟，可與方法A_ 3之化合物（A4)以同樣方法實 施0 步驟2 : 本步驟係製造化合物（12)之步驟，可依照與方法A 之化合物（A6)同樣之方法實施。 步驟3 : 84 201107329 本步驟係製造化合物（H6)之步驟 法8之步驟3— 1、步驟3—2、及步驟 步驟4 : ，可依照與 3 一 3同樣方 ''般合成 法實施。 本步驟係製造化合物（H7)之步驟 法8之步驟6同樣之方法實施。 可依照與一般合成 (一般合成法10)
J8 W 可依照上述方案所示方法，從化合物（J1)合成化合物 (J8)。各式所示記號，與前述表示相同含意。 步驟1 : 化合物（J2)，可依照化合物（J1)與醇（aik_〇H)之反應 製造。本反應’可於HF、DMF、及NMP f溶劑中，於醇 (alk-〇H)、EDC、HATU等縮合劑 '及觸媒量之DMAp存在下， 於室溫實施。 85 201107329 步驟2 : 化合物（J3)，可依照化合物（j2)與聯胺水合物（NH2NH2) 之反應製造。本反應，可於THF等溶劑中，室溫〜5〇t：之 反應溫度實施。 步驟3 : 本步驟，係依照化合物（j 3)與甲酸之反應，製造化合 物（J4)之步驟。本反應，可於曱笨等溶劑中，於5〇〜ι〇〇ΐ： 之反應溫度實施。 步驟4 : 本步驟係藉由將化合物（J4)水解，製造化合物（〗5)之 步驟，可與方法D_ 2以同樣方法實施。 步驟5 : 本步驟，係製造化合物（J6)之步驟，可與方法^一4以 同樣方法實施。 步驟6 : ^本步驟，係將化合物（J6)與醇以光延反應使縮合而製 造化合物（J7)之步驟。光延反應，可依照對該技術領威之 人士為公知之方法實施。 步驟7 : 本步驟係製造化合物（J8)之步驟，可利用與一般合成 法8之步驟mu、步驟4〜8為同樣之方法實施。 (~般合成法11) 86 201107329
Φ&ί2}^ ΜθΝ02 Ο
Ν02
(L = -C(=〇)—NRa-之情形） 可依知、上述方案所示方法，從化合物（κι)合成化合物 (Κ13)。各式所示記號，與前述為相同含意。 步驟1 : 化合物（Κ2)，可 本反應，可使用於二 利用化合物（Κ1)與笨酚之反應製造。 氣甲烷等溶劑中，於三乙基胺等3級 87 201107329 胺存在下實施之條件。反應溫度以〇〜5(rc較佳。 步驟2 : 化合物（K3) ’可依照化合物（K2)與硝基甲烷之反應製 造。本反應，可使用於DMS0等溶劑中，於第三丁醇鉀等鹼 存在下實施之條件。反應溫度宜為〇〜5(rc。 步驟3 : 化合物（K4)，可利用化合物（K3)與羥基胺鹽酸鹽之反 應製造。本反應可於乙醇等溶劑中實施。反應溫度宜為室 溫〜100〇C。 步驟4 : 化合物（K5)，可依照化合物（K4)與2_氣_2_側氧基乙 酸烷基酯（例如2-氯-2-側氧基乙酸乙酯）之反應製造。本 反應，可使用於THF等溶劑中，於DIEA等鹼存在下實施之 條件。反應溫度宜為〇〜5 〇 °C。 步驟5 : 化合物（K6)，可依照化合物（K5)與氨·甲醇溶液之反 應製造。反應溫度宜為〇〜5 0 °C。 步驟6 : 化合物（K7) ’可藉由將化合物（K6)還原以製造。本反 應’可使用於THF /甲醇/水等混合溶劑中，鐵粉等還原劑 存在下實施之條件。反應溫度宜為〇〜。 步驟7 : 化合物（K8)，可依照化合物（K7)與三光氣之反應製 造。本反應’可於二卩琴炫等溶劑中，於〇〜1〇〇它之反應溫 88 201107329 - 度實施。 步驟8 : 化合物（K9)，可依照化合物（K8)與笨基膦酸二氣及 羥基氣化磷等試藥之反應製造。反應溫度宜為約1〇〇〜 200°C，反應進行慢時，可使用微波反應裝置等進一步升溫。 步驟9 : 本步驟為製造化合物（K1 0 )之步驟，可依照與一般合成 法8之步驟1為同樣之方法實施。 步驟1 0 : 化合物（K11)，可藉由將化合物（K10)之鹵素變換為羧 酸而製造。本反應，可藉由使化合物（K1〇)與正丁基鋰/己 烷溶液反應，再加入C〇2(乾冰）實施。反應溫度宜為_78<>c。 步驟11 : 本步驟係製造化合物（K12)之步驟，可依照與—般合成 法8之步驟3—1〜3—3為同樣之方法實施。又，導入胺基 時’也可將與（κιι)對應之胺於NMP等溶劑中，於1〇〇〜 200°C反應。 步驟12 : 本步驟，係使化合物（K12)與胺（raR8NH)反應，製造化 合物（K13)之步驟，可依照與方法E—i同樣之方法實施。 本發明之製造，可藉由將上述較佳實施形態適當改 變，或組合或加成公知技術實施。 本發明之化合物，可使用保護基保護。例如，代表性 地，可於i素（I、Br、Cl、F等）、低級（在此，代表性地 89 201107329 顯示C1 — C 6 ’但不限於此。）烧氧基、低級烧硫基、低級 院基續醯氧基、芳基績醢氧基等。）中，將適當取代基以該 技術領域中公知之手法保護而製造。如此的保護基，例如 乙氧羰基、第三丁氧羰基、乙醯基、苄基等、Pro1;ective
Groups in Organic Synthesis ' T.W.Green 著、John Wiley & Sons Inc. (1981年）等記載之保護基。保護 基之導入及脱離方法，可使用有機合成化學常用之方法[例 如，Protective Groups in Organic Synthesis > Τ· W. Greene 著、John Wiley & Sons Inc· (1981 年） 參照]等記載之方法或依照此等得到。又，各取代基包含之 官能基之變換，上述製造法以外也可利用公知方法[例如，
Comprehensive Organic Transformations^R.C.Larock 著（ 1 989年）等]進行，本發明化合物之中，有時也可利用 其作為合成中間體，進_步衍生為新穎的衍生物。上述各 製造法中，中間體及目的化合物，可實施有機合成化學常 用之精製法、例如中和、過濾、萃取、清洗、乾燥、濃縮、 再結晶、各種層析等而單離精製。又，t間體，也可不特 別精製，而供其次的反應。 (TTK蛋白質激酶） TTK蛋白質激酶」，係記載於專利文獻3，於定義之 :如以Genbank NM~003318登記的胺基酸序列、或 :胺基：序列…數個胺基酸缺失、加成、插入或取代 #具激酶活性之胺基酸序列之多胜肽等。在此， 較佳之胺基酸序 了採專利文獻3中列舉之任意者。在 90 201107329 此’「m蛋白質激酶之活性」及「m活性」，意指蘇胺 酸及/或絲胺酸及/或路胺酸之魏化。例如，劃而參 照專利文獻3 )中第1 8 〇號之蘇胺酸另/弋,〇 〇 跳之穌胺I及/或182號之酪胺酸 之填酸化。πκ活性’可使用於專利文獻3之筛選方法使 用之測定方法測定。多胜肽是否具激酶活性例如可使多 胜肽與ττκ活性測定用基質及鱗酸基提供體接觸，測定ΤΤΚ 活性’比較於同-條件之野生型ττκ蛋白f激酶之很活 性藉此檢查。卩使用公知m舌性測定用基質及磷酸提 供體。又’也可使用本發明記載之新賴m活性測定用基 質。關於ττκ活性，可參酌非專利文獻i記載者。又，m 活性之測定，例如，專利文獻3記載者。又，ττκ蛋白質 激酶為具ΤΤΚ蛋白質激酶活性之多胜肽即可，即，於作為 激酶活性微域之公知專利文獻3記載之胺基酸序列中，可 有1或數個胺基酸經缺失、加成、插入或取代，且只要為 含有具激酶活性之胺基酸序列之多胜肽即可。多胜肽之全 長或修飾基之加成、胺基酸殘基之改變等，可視必要適當 選擇，不僅限於本說明書記載之序列。因此，本說明書令， 於單稱為「ττκ」時，只要無特別註釋，理解為與「TTg蛋 白質激酶」以同義使用。又，TTK有以下別名，也可參照 此等。 ΤΤΚ—TTK 蛋白質激酶（TTK PR〇TEIN KINASE) hMPSl —人單極紡錘體 1 (humanM〇N〇p〇LARSPINDLEl) PYT—鱗酸路胺酸—挑選之蘇胺酸激酶 (PH0SPH0TYR0SINE-PICKED THREONINE KINASE) 201107329 MPS1L1—單極紡錘體 1—類 1(M〇N〇p〇LARSpiNDLEbUKEi) ESK—ESK、小鼠ESK(=EC STY激酶）之同系物 (ESK;M0USEH0M0L0G OF ESK(=EC STY Kinase))。 依照本發明之篩選方法得到的化合物或其鹽，對於與 TTK活性之上升相關而發病的疾病可發揮治療或預防作 用。例如，依照本發明之篩選方法，可筛選對與ττκ活性 之上升相關而發病的癌症、免疫疾病等為有效之治療劑或 預防劑之候選化合物。 上述「癌」，例如：固體癌、血管腫瘤、血管内皮腫瘤、 肉腫瘤、卡波西肉腫及造血器腫瘤等各種惡性新生物，包 含大腸癌及肝癌等’又也包含此等癌症之轉移。本發明成 功發現’對於抑制m㈣之作用且將治療上述疾狀醫 藥品製劑化尤為有用之具特定特性之新顆的—系列之化合 物。尤其’本化合物於充實性植瘤或血液腫瘤任一者之形 式發生之已知TTK激酶為活性之癌的這種增殖性疾病的户 療中，尤其結腸直腸癌、乳癌、肺癌、前列腺癌、胰臟癌: 或膀胱癌及腎臟癌有用，，於如白血病及淋巴 病為有用。 、 「免疫疾病」’例如：《、氣喘、風濕、耀原病、過 又’依照本發明之化合物或其鹽，提供用於治療或預 防TTK蛋白質激酶相關疾，病，例如，m蛋白質激酶參应 之癌、免疫疾病等之醫藥組成物。 〃 上述醫藥組成物，其中一特徵在於：含有本發明之化合 92 201107329 物或其鹽為有效成分。 _ g. _ ’該谱藥組成物’對於盘丁η 蛋白質激酶相關而發、忘沾—十 病的疾病，發揮經由抑制該 而作用之優異效果。彻、^ ^ 砰東，舌性 、欢果例如，本發明之醫藥組成物’發揮 ;癌免疫疾病等尤其與ττκ活性相關而發病之癌、免卢 錢等，彳由該酵素活性之抑制而作用之優異效果。該^ 藥組成物使用於癌治瘅岑 山…縻次預防之情形，可於通常之癌症療 法、例如放射線瘆法、彳μ風& ’、 化子療法、尤其施用用以將腫瘤细 胞事前感應化之舰劣化劑的同時或其前使用。 、 么上述醫藥組成物中，前述化合物或其鹽之含量，可視 /。療目的之疾#、患者年齡、體重等適當調節，為治療上 有效量即彳，為低分子化合物或高分子化合物之情形:、例 如0.刚i〜1G()()mg，較佳為Q GG1〜⑽mg，於多胜狀或其 衍生物之情形’例如，0 〇〇〇1〜i〇_g，較佳為〇 〇〇1〜 lOOmg’於核酸或其衍生物之情形，例如，〇.川⑽1〜, 較佳希望為0. 0001〜l〇mg。 上述醫藥組成物，可進一步含有能穩定保持前述化合 物或其鹽之各種助劑。具體而言，例如:於到達有效成分之 送達對象的部位為止之期間，呈現抑制有效成分分解之性 質的藥學上可容許之助劑、賦形劑、黏結劑、#定劑、緩 衝劑、溶解輔助劑、等張劑等。 上述醫藥組成物之投予形態，視有效成分種類；成為 杈予對象之個體、器官、局部部位、組織；成為投予對象 之個體年齡、體重等適當選擇。前述投予形態，例如：皮下 /主射、肌肉内注射、靜脈内注射、局部投予等。 93 201107329 u ”从取刀種類； 成為投予對象之個體、考官、Αt ’ 益g局部部位、組織；成為投子 對象之個體年齡、體重等適當選擇。投予不特別限定， 效，分為低分子化合物或高分子化合物時，前述有效成= 之量，例如，o.o〇01〜 1 000mg/kg體重、較佳為〇⑽1刀 i〇〇mg/kg體重，為多胜肽或其衍生物之情形，例如，〇 _ 〜副喻體重’較佳為O.〇〇1〜1〇〇mg/kg體 酸或其衍生物之情形’例如，UGGG1〜U)()mg/kg體重，〆 較佳為0.0001〜10mg/kg體重之i次投予之方 — y ^ 、 母日投 予夕二人，例如，投予i〜3次等。 (醫藥） 本發明之化合物或其製藥上可容許之鹽，可直接 才又予’但通常以各種醫藥製劑之形式提供較佳。又 醫藥製劑’使用於動物及人。 投予路徑，使用於治療時最具效果者較佳，可經 例如直腸内、口腔内、古 Λ , 皮下、肉内、靜脈内等非經口。 技予形態：有膠囊劑、錠劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑、 :W、坐劑、注射劑等。對經口投予為適當的例如 糖聚劑之液體製備物，可使用水、嚴糖、山梨醇、果糖等 唆 醇專醇類、麻油、撖欖油、大豆油 專油類、對録苯甲酸㈣等防腐劑、草料 香料1¾ I 、皮 焉啊專 k又’膠囊劑、鍵劑、散劑、顆粒劑等，可 使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、 酸铷望山h r路醇等賦形劑、澱粉、海藻 納等朋散劑、硬脂酸鎂、骨 Μ石等潤滑劑、聚乙烯醇、羥 94 201107329 基丙基纖維素、明膠等黏牡# 哥黏、'°劑、脂肪酸酯等界面活性劑、 甘油等可塑劑等製造。 對非經口投予為適當的叔丨 劑，杈佳為由含受容者之血 液與等張活化合物之滅菌水性 生製劑構成。例如，注射劑之 障形’使用由鹽溶液、詰益扯 ®飼糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之 混合物構成之擔體等製備注射用溶液。 局部製劑，係使活化合物、.交 物，合解或懸洋於1種或1種以 上之介質、例如礦物油、 '、夕兀醇等或局部醫藥製劑 使用之其他基劑中而製備。 腸内投予用製劑，使用 脂肪、氫化脂肪羧酸等製備 本發明中，非經口劑中 醇類、油類、香料類、防腐 散劑 '潤滑劑、黏結劑、界 種或1種以上之輔助成分。 通常之載體例如可可脂、氫化 ’並以栓劑形式提供。 ，也可添加於經口劑例示之由 劑（含抗氧化劑）、賦形劑、崩 面活性劑、可塑劑等選出之1 几本發明之化合物或其製藥上可容許之鹽之有效用量及 又予人數’視投予形態、患者年齡、體重、待治療之症狀 性質或嚴重度等而異，通常投予量為】日為。〇1〜⑽。一 人、較佳為5〜500mg/人’投予次數為1日1次或分割投 予較佳。 本發明之化合物較佳為於使用p38MAPK胜肽篩選具 TTK激酶活性抑制作用之化合物之筛選之情形，以無受測 物質之情形之TTK…。之勞光値為基準，受測物質之抑制 活性為以下，較佳為（^“以下，更佳為具〇.〇ι"Μ 95 201107329 以下之値者，或於篩選癌細胞增殖抑制化合物（A549分析） 之情形，ICso値為ΙΟηΜ〜10 " Μ之範圍内，較佳為小於 1 0 y Μ，更佳為小於1 # Μ之化合物。 關於製劑化之進一步資訊，可參照Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch;Cha i rman of Editorial Board)，Pergamon Press 1 990 年之第 5 卷之第 25. 2 章。 .......—-« ^ ^ ^ ^ 置、套組。如此的系統、裝置、套組之構成要件，可利用 該領域中公知者，可理解為該技術領域之人士可適當設計。 本發明也關於使用本發明之化合物、其在製藥上可容 許的鹽或此等的溶劑合物之系统、裝置、套組。如此的系 統、裝置、套組之構成要件，可使用該領域中公知者，可 理解為該技術領域之人士可適當設計。 本發明之化合物’為具有作為醫藥之有用性的化合 點：：此，作為醫藥之有用性’包含代謝安定性良好之觀 '樂物代謝酵素之誘導少之觀點、對於代表# ~ 藥物代謝&各 奵於代表其他樂劑之 觀點St抑制小之觀點，吸收性高之化合物之 夠長之心，點，或半減期為對於表現藥效而言足 本說明書中引用之科學文獻、專 考文獻，八Μ 專利申請案等來 用作為參考。 為冋程度在本說明書援 【實施例】 96 201107329 以下以實施例更詳細說明本發明’但是此等實施例等 並非限制本發明之技術範圍。 使用機器、及測定條件等採用下述記載者。 LC/MS分析使用Waters公司之系統（ZQ2000質量檢測 器’ 1 5 2 5 Η P L C栗浦，2 9 9 6光二極體陣列檢測器；2 7 7 7自 動取樣器）。分析使用逆相 C18管柱 (Waters，X-BridgeC18, 4· 6x50mm，5 μ Μ)，以水 / 乙腈（〇· 1% 曱酸）作為洗提溶劑。洗提條件以流速3mL/mi η中，1 〇 — 10 0%乙腈（3分線性梯度）、及ι00%乙腈（1分）實施。記栽 之LC/MS ti? ’顯示LC/MS分析中之目的化合物之保持時間 (分），峰部檢測於254nm使用UV。 逆相分取液體層析，使用Waters公司之系統實施 (ZQ2000質量檢測器；2525HPLC泵浦；2996光二極體陣列 檢測器；2777自動取樣器）。使用逆相C18管柱 (Waters，X-Bridge，19x50mm，5yM)’ 以水 / 乙腈（0.1%曱酸） 作為洗提溶劑。洗提條件，以流速25mL/min、10— 100%乙 腈（5分線性梯度）、及1〇〇%乙腈（2分）實施。 石夕膠層析’使用山善（YFLC — Wprep2XY) 、moritex (Purif-α: 2)、或 Isco 公司（Combi FlashCompanion)之系 統°管柱使用山善之Hi-FIash column(S〜5L)，洗提溶 劑使用己烷/乙酸乙酯' 或氯仿/曱醇。 1H NMR 譜使用 Varian Gemini-300(300MHz)、或 Bruker AV-400(400 MHz)測定。化學偏移，以TMS(四甲 基石夕烧）作為内部標準’以（5値（ppm)記載。分析結果使用 97 201107329 s :單譜線、d :雙譜線、t :三譜線、q :四譜線、m :多譜 線、br :寬廣，作為簡稱。 微波反應裝置，使用Biot age公司initiator8、或 initiator60 ° (評價方法） 使用P38MAPK胜肽篩選具有TTK激酶活性抑制作用之 化合物 將受測物質1. 〇" L(溶劑：10%(v/v)DMSO)、ΤΤΚ溶液
5// L(組成：g/ml TTK、25mM Tris-HCl、pH7. 5、5mM 冷-甘油磷酸酯、2mMDTT、0. lmM Na3V〇4、5mMMgCl2、 0. l%(w/v) BSA)、基質溶液 5" L(組成：60// M p38MAPK 胜肽、60 // M ATP > 25mM Tris-HCl、pH7. 5、5mM β -甘油鱗酸酉旨、2mMDTT、0· lmM Na3V〇4、5mMMgCl2、0. l%(w/v) BSA)於聚丙烯製384孔微滴定盤（康寧公司）中混合，並放 入恆溫濕潤器中。於溫度25°C、濕度95%靜置一晚後，加 入反應停止液（組成：25mM Tris-HCl ' pH7. 5 ' lOOmM EDTA、0. 01%(v/v) TritonX-100 ' 0. l°/〇(w/v)BSA)50 ^ L 並混合。 從其中抽取1.7//L，於聚丙烯製384孔微滴定盤（康 寧公司）中與反應停止液6 0 # L混合後，將4 0 μ L移到3 8 4 孔黑色NeutrAvidin盤（Pias公司），密封並於室溫下溫育 30 分鐘。將盤以 TTBS(組成：l〇mM Tris、40mM Tris-HCl、150mM NaCl2、0. 05%(v/v)Tween20) 1 00 /z L 清 洗3次後’加入1次抗體溶液（Anti-phosphop38抗體 98 201107329 -28B10(Cel 1 Signal ing 公司、#921 6 )) 40 // L，於室溫 下溫育1小時。同樣’以TTBS1 00 # L清洗3次後，加入2 次抗體溶液（Eu-Nl labeled Anti -mouse I gG (Per k i η Elmer公司、#AD01 24))40 e L，於室溫下溫育30分鐘。將 盤以TTBS1 00 // L清洗5次後’加入增強液（perkin Elmer 公司）40 # L’於室溫下溫育5分鐘，以ARVO(Perkin Elmer 公司）測定615nm之螢光値。以無受測物質之情形之螢光値 為基準’計算受測物質之抑制活性’得到顯示ττκ激酶活 性抑制作用之化合物作為ΤΤΚ活性抑制劑之候選化合物。 癌細胞增殖抑制化合物之篩選 以加入 10%FBS(Hyclone 公司）之 D-MEM(Nacalai 公 司）（以下稱為培養液），將調整為適當濃度之細胞浮游液 (RERF-LC-AI、A549 rlxlOVm 卜 MRC5 :3xl〇Vml 與 lxl〇5/mi) 以100// L/井加入96井盤（以下、井盤），於37度之c〇2 溫育器培養1日。將於96井分析區塊内顯示ττκ激酶活性 抑制作用之10mM之化合物（1〇〇%DMSO溶液），於998# L培 養液加入2//L，製成20# Μ溶液，以二倍稀釋系列製備1〇 濃度。其次，於準備好細胞的井盤的各井，將上述化合物 稀釋液各井添加100 μ L/井，作為200 # L/井。之後，再於 37度之CO,溫育箱培養3日。於井盤之各井各添加細胞數 測定用WST-8套組（Kishida化學）溶液1〇//L，於C(h溫育 相内進仃1〜4小日寸呈色反應。測定微盤讀取儀測定 450nm(參照波長62〇ηπ〇之吸光度後，以無受測物質之情形 之吸光度値作為基準’計算受測物之抑制活性，選擇顯= 99 201107329 於癌細胞之增殖抑制作用的化合物。 (實施例1) 實施例1-1 N-環丙基-4-(8-((四氫-2H-。比喃-4-基）曱基胺基）咪唑 [1，2-a]。比畊-3-基）苯曱醯胺 [步驟1]
nh4oh 1 〇〇*〇 100%
[步
OEt OEt
Cl H20,還流
kJJ
[步驟3] MeSNa DMSO, 85"C 90% [步驟4] SMe
B「2, NaOAc: KBr MeQH, 0CC, 1 小時 80% 88% [步 ®5]
[步驟刁 SMe
【步驟8】 m-CPBA DCfVI:室溫 80% 步驟1 ·· 3 -氣σ比啡2 -胺 100 201107329 將 2,3-二氯吡哄（5.〇g、33.6mm〇1)、及 28% 氨水（2〇mL) 於封官中，於10 0 C攪拌18小時。將反應溶液以水稀釋， 濾取得到的固體，得到3-氣吡哄—2-胺（3.46g，100%)白色固 體。 MS(ESI)m/z=130(M+H)+ 步驟2 : 8-氣咪唑[1，2-a]η比哄 於48%溴化氫水（〇. 893mL)、及水（9mL)中，加入2-溴 1，卜一乙氧基乙烧（5. 98mL, 38. 5mmol)，於過熱回流下攪 拌1小時。於反應溶液中加入水、及乙醚並分離。將水相 以乙醚萃取，將合併的有機相以硫酸鎂乾燥，過濾有機相 後，進行減壓濃細。將得到的殘潰、及3 _氣。比哄_ 2 _胺 (2. Og, 15. 4)之二甲氧基乙燒（22mL)溶液中，加入48%溴化 氫水（0· 3mL)，於過熱回流下攪拌3小時。濾取得到的固 體’以清洗’得到8-氯咪唑[i，2-a]吡哄（2.07g，88%) 黑色固體。 MS(ESI)m/z=154(M+H)+ 步驟3 : 8-(甲硫基）咪唑[i，2-a]吡哄 於8 -氣咪嗤[1，2-a]0比哄（1 · 1 5g，5. 12mmol )之二甲基 亞礙（5mL)溶液中，加入甲基硫醇鈉（l〇〇mg，1. 55mmol)，於 8 5 C攪拌1小時。於反應溶液中加入水、及二氣甲烷並分 離。將水相以二氣曱烷萃取，將合併的有機相以硫酸鎂乾 燥’將有機相過濾後進行減壓濃縮，得到8-(甲硫基）咪唑 [1，2-a]吡[I井（192mg，9〇%)固體。 MS(ESI)m/z=l66(M+H)+ 101 201107329 步驟4 : 3-溴-8-(甲硫基）咪唑[込卜纠吡哄 於8-(甲硫基）咪唑[I 2一a]吡畊（1. 15g，5. 12龍〇1)、溴 化鉀（119mg，1. OOnimol)、及乙酸鈉（798mg，3. 〇〇_〇1)之甲 醇（5mL)溶液中’於0 C加入溴（2〇mL)，於同溫攪拌1小時。 於反應溶液中加入水、及二氣甲烷並分離。將水相以二氣 甲烷萃取，將合併的有機相以飽和重碳酸鈉水溶液、及飽 和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮， 將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2: 〇 精製’得到標題化合物（197mg, 80%)白色固體。 1H-NMRC 40 0MHz, DMSO-de) ^2.61(s,3H),7.85(s,lH),7.9l (d, 1H), 8. 17(d, 1H) MS(ESI)m/z=247(M+H)+ 步驟5 : 4-(8-(曱硫基）咪唑[l 2-a]吡畊-3-基）笨甲 酸甲酯 於4-(4, 4, 5, 5-四曱基-1,3, 2-二噚硼烷-2-基）笨甲酸 甲酯（5. 24g，20mmol)、3-溴-8-(甲硫基）咪唑[1，2-a]吡 哄（119mg，l.〇〇mmol)、及碳酸鈉（4.24旦，4〇111111〇1)之二嗜烧 (100mL)溶液中，加入 pdCl2(dppf)(i. 6〇g，2. 0_〇〇，於加 熱回流下搜拌2小時。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酿 並分離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以飽和 重碳酸鈉水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將 有機相過濾後減壓濃縮’將得到的殘渣以中壓石夕膠管柱層 析（己院：乙酸乙g旨=4 :1)精製，得到標題化合物（2. 3 9 g, 4 0 %) 白色固體。 102 201107329 MS(ESI)m/z=300(M+H)+ 步驟6 : 4 - (8 -(甲硫基）n米。坐[1，2 - a ] °比啡-3 -基）苯甲酸 於4-(8-(甲硫基）咪唑[1, 2-a]吡畊-3-基）苯甲酸甲酯 (10.(^，33.4|11111〇1)之1'肝-甲醇（1:1，16〇1111)溶液中，加入 1^011(2.80舀，66.8111111〇1)之水（8〇111[)溶液，於室溫擾拌2小 時。於反應溶液中加入1NHC1，調製為pH = 4後，將有機溶 劑餾去。於得到之殘渣中加入水、及乙酸乙酯，稀釋後， 將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以飽和重碳酸鈉 水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相過 濾後減壓濃縮，得到標題化合物（8. 6Og, 90%)白色固體。 MS(ESI)m/z=286(M+H)+ 步驟7:N-環丙基- 4-(8-(甲硫基）咪唑[1，2-a]吡畊-3-基）苯曱醯胺 於4-(8-(甲硫基）咪唑[1，2-a]吡哄-3-基）笨曱酸 (8.00g，28.1mmol)、環丙胺（3‘2〇g，56.2mmol)、及 DIEAC10. 9g，84.Ommol)之 DMF(50mL)溶液中’加入 ΜΤΊΙ(16. Og，42_ 2mmol) ’於室溫攪拌π小時。於反應溶液 中加入水、及乙酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併之有機相以飽和重碳酸鈉水溶液、及飽和食鹽水清 洗’以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，將得到之 殘產以中壓石夕膠管柱層析（己烷：乙酸乙酯=2 :1)精製，得到 標題化合物（5. 40g, 60%)白色固體。 MS(ESI)m/z=325(M+H)+ 步驟8 : N~環丙基-4-(8-(甲基磺醯基）咪唑[1，2-a]吡 103 201107329 哄-3-基）笨甲醯胺 於N-環丙基-4-(8-(曱硫基）咪唑tl，2_a]吡哄_3 一基） 苯甲酿胺（7. 50g，23. 2mm〇l)之二氯甲烷（15〇mL)溶液中加 入 m-CPBA(12. Og，69. 6mmol)，於室溫攪拌 17 小時。 應溶液加水分離後’將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有 機相以飽和重碳酸鈉水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸 鎂乾燥。將有機相過濾後、減壓濃縮，將得到的殘洁以中 壓石夕膠管柱層析（己烧：乙酸乙酯=3 :1)精製，得到標題化合 物（7. 00g，80%)白色固體。 MS(ESI)m/z=357(M+H)+ 步驟9 :標題化合物 於N-環丙基-4-(8-(甲基磺醯基）咪唑[1，2-a]吡口井 基）苯曱醯胺（150mg，0.42mmol)之二噚烷（imL)溶液中，加 入（四氫-211_。比喃-4-基）曱胺（96.711^，0.84111111〇1)，於加熱 回流下攪拌1 2小時。於反應溶液中加水並分離後，將水相 以乙酸乙酯萃取’將合併的有機相以水、及飽和食鹽水主 洗’以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，將得到之 殘渣以中壓矽膠管柱層析（氯仿：甲醇=2〇 : 1)精製，得到松 題化合物（5911^，0.15111111〇1，36%)黃色固體。 1H-NMR(400MHz, DMSO-de)5 0. 60(m, 2H), 0. 71(m,2H),l. 25 (m, 2H), 1. 63(m, 2H), 1. 98(m, 1H), 2. 88(m, 1H), 3. 25(m, 2¾) ,3. 38(m, 2H), 3. 84(m, 2H), 7. 36(d, 1H), 7. 65(t, 1H), 7. 73( m, 3H), 7. 80(s, 1H), 7. 98(d, 2H), 8. 55(d, 1H) MS(ESI)m/z=392(M+H)+ 104 201107329 LC/MS tR=0. 90min 實施例卜3 N-環丙基-4-(8-((四氫-2H-吡喃基）曱氧基）σ米唑 [1，基）笨曱酿胺
於（四氣”喊-4-基）甲醇（5. 87mg, 〇· 〇51mm〇1)、及 氫化鈉（6 0%wt, 4mg)之THF(0. 54mL)溶液中，加入N-環丙基 -4-(8-(曱基確醯基）σ米。坐[1，2-a]吡哄-3-基）苯甲醯胺 (18mg，0.051mmol) ’於室溫攪拌5分鐘。於反應溶液中加 水並分離後，將水相以乙酸酯萃取，將合併的有機相以飽 和氣化敍水溶液 '及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將 有機相過濾後，減壓濃縮，並將得到之殘渣以逆相分取液 體層析（C18管柱；水/乙腈/〇· 1%甲酸；1〇 —1〇〇%乙腈梯度） 精製’得到標題化合物（11. 4mg，〇. 〇29mmol，36%)。 MS(ESI)m/z=393(M+H)+ LC/MS tR=1.40min 實施例1 - 4 105 201107329 N-環丙基-4_(8-異丁氧基咪唑[1，2-a]。比畊-3-基）苯甲醯 胺
HN々〇 標題化合物，依照實施例1 -3之方法合成。 MS(ESI)m/z=351(M+H)+ LC/MS tR=l.72min 106 201107329
表1-1B載之化合物依照上述寅施例記載之方法合成 貢磕例 R 物性資料 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) 6 0.60 (m, 2H), 0.71 (m. 2H). 0.84 (d, 6H). 2.03 (m. 1H). 2.88 0 (m, 1H), 3.31 (m, 2H). 7.34 (d, 1H), 7.60 (t, 1H), 實施例卜6 7.75 (m. 4H), 7.98 (d. 2H), 8.55 (d. 1H). HN>〇 MS (ESI) m/r = 350 (M+H)*. l MS (ESI) m/z = 364 (M+H)\
< MS (ESI) m/z = 378 (M+H)*. 實施例1-8
寅施例T-9
MS (ESI) m/z = 392 (M+H)*. 107 201107329 【表1 — IB】 實施例編號 s施仞1-10
物性S料 MS (ESI) m/2 = 386 (M+H)*. g施扨丨-Π
MS (ESD m/z = 462 (Μ+ΗΓ. 貝施例1-12
MS (ESI) m/z = 352 {Μ+ΗΓ. MS (ESI) m/z = 324 (M+H)". g施仞1-13
HN
Me MS (ESI) m/z = 400 (M+H)*
HN d 108 201107329 【表1 — 1C】
寅施例號碼 R
物性資料_ MS (ESI) m/z = 418 (Μ+Η)*. 寅施例1-15 寅施例1-16
MS (ESI) m/z = 366 (M+H)*. 罝施例
MS (ESI) m/z = 414 (M+H)*. 芦施例1-18
MS (ESO m/z = 338 (Μ+ΗΓ. MS (ESI) m/z = 366 (M+H)*. 109 201107329 【表1 _ ID】 罝施例號碼 寅施例1-20
''物性資料’_ MS (ES!) m/z = 364 (Μ+ΗΓ. g施例1-25
MS (ESI) m/z = 324 (Μ+Η)*· wmm t-31
MS (ESI) m/z = 338 (M+H)' 贾施例1-32
MS (ESI) m/z = 352 (M+H)*. 寅施例1-33
MS (ESI) m/z = 386 (M+H)*. 寅施例1-34
MS (ESI) m/z = 368 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.02 min. 110 201107329
【表1 — IE】 寅施例號碼 R 寅施例1-35
物性資料_ MS (ESI) m/z = 351 (M+H)' LC/MS tR = 1.10 min. 【表1 — 2 A】 表t-2
R、NH
广0 I 表1-2記載之化合物依照上述貿施例記載之方法合成 寅施例號碼
R 寅施例1-36
黃施例丨-38
物性資料_ tH-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 0.26 (m. 2Η), 0.43 (m. 2H), 0.61 (m, EH). 0.72 (m, 2H), 1.17 (m, 1H), 2.89 (m. 1H), 3.36 (t, 2H), 7.35 (d. IH). 7.59 (t, 1H)t 7.77 (m, 4H), 7.98 (d. 2H), 8.55 (d, IH). MS (ESQ m/z =^348 (M+H)' _ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d^ 6 0.60 (m. 2H), 0.73 (m, 2H), 0.95 (m. 3H). 1.68 (m, 2H), 2.89 (m, IH), 3.49 (d. 2H), 7.33-8.04 (m. 7H), 8.61 (d, IH). 9.65 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 336 (M+H)'_ 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) 6 0.60 (m. 2H). 0.72 (m, 2H), 2.88 (m. IH). 4.68 (m, 2H), 6.25 (d, IH), 6.37 (m, IH). 7.38 (d. IH), 7.55 (d, 1H). 7.75 <d, 2H). 7.83 (d, 2H). 7.99 (m. 3H), 8.56 (d, IH). MS (ESI) m/z = 374 (M+H)*.
Ill 201107329 【表 1- 2B】 罝施例號碼 R 物性資料 g施例1-39 广〇 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) «5 0.60 (m, 2H), 0.71 (m. 2H), 2.88 (m. 1H). 5.96 (s. 2H). 6.84 (m. LJJ 2H). 6.95 (ε. 1H). 7.35 (d. 1H), 7.78 (m. 4H), T 7.97 (d, 2H), 8.11 (t, 1H), 8.55 (d, 1H). / MS (ESI) m/z = 428 (M+H)*. -S施例1-40 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (m, ZH), 0.72 (m, 2H), t.56 (m. 2H). 1.65 (m, 2H). 1.72 ΛΊ (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.88 (m, 1H). 4.46 (m, 1H), 7.33 (d. 1H). 7.37 (d. 1H). 7.77 (m, 4H), 7.99 (d. 2H). 8.56 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 362 (M+H)*. ;寅施例1-41 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) 6 0.59 (m. 2H). ll^J 0.71 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 4.76 (d, 2H). I 7.24-8.01 (m, 12H), 8.57 (t, 1H), 9.21 (s, 1H), / MS (ESI) m/z = 384 (Μ+ΗΓ. 寅施例1-42 Me 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.25 (ε. 3H), 2.88 (m, 1H). 4.85 (d. 2H), 7.09-8.13 (m, 13H). 8.56 (d, 1H). 1 MS (ESI) m/z = 398 (Μ+ΗΓ. V ;g施例1-43 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-d6) 5 0.61 (m. 2H). ψ 0.73 (m. 2H). 0.93 (d, 6H), 1,58 (m. 2H). 1.68 Me^S (m, tH), 2.89 (m. 1H). 3.54 (m, 2H). 7.33-8.03 γ (m, 7H). 8.60 (d, tH), 9.46 (s. IH). MS (ES1> m/z = 364 (M+H)' 罝施例1-44 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.61 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.37 (m, 4H). 1.Θ9 9m, 4H), 1.92 (d. 2H). 2.68 (m, IH). 4.03 (d, 1H). 7.18 9d, IH), 7.35 (d, IH), 7.76 (m. 4H), 7.98 Cd. 2H). 8.55 {d, 1H). MS (ESI) m/z = 376 (M+H)*. 寅施例1-45 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.60 (m, 2H), MeO 0.71 (m, 2H), 2.B8(m, tH), 3.29 (s, 3H), 3.56(t, Ί 2H), 3.83 (m. 2H). 7.37 (d, IH). 7.43 (t. IH). / 7.78 (m, 4H), 7.99 (d. 2H), 8.56 (d, IH). MS (ESI) m/z = 352 (M+H)*. 112 201107329 【表1 — 2 C】 寅施例號碼 R 物性資料
Me 貢施例1-46
寅施例1-47 OMe
1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.68 (m. 2H), 0.71 (m, 2H), 0.87 (m. 4H). 1.30 (m, 4H), 1.63 (t, 2H), 2.88 (m, 1H). 3.46 (m, 2H). 7.35 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.97 (d, 2H), 8.04 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 364 (M-t-H)*._ 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) 6 0.60 (in, 2H), 0.72 (m. 2H), 2.89 (t, 3H), 3.73 (m, 8H), 6.78 (d. 1H), 6.86 (m, 2H). 7.39 (d. tH). 7.54 (t. 1H), 7.77 (m. 4H). 7.98 (d, 2H). 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 458 (M+H)+.
g施例1-48 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) 6 Ο.βΟ (m, 2H), 0.71 (m, 2H). 1.79 (m. 2H). 2.40 (m, 6H), 2.88 (m, 1H). 3.53(m, 2H), 3.63 (m, 4H), 7.36 (m, 1H), 7.77 (m, 5H), 7.98 (d. 2H). 8.55 (d. 1H). MS (ESI) m/z = 421 (M+H)*. 寅施例 1-49 HO、 Ύ 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.61 (m. 2H), 0.72 (m, 2H), 1.50 (m. 2H), 1.67 (m, 2H). 2.89 (m, 1H), 3.51 (m, 5H). 7.35 (m, 1H), 7.74-8.00 (m, 7H). 8.57 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 366 (M+H)*. 寅施例1-50 Me, Me人/ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 6 0.54 (m, 2H), 0.65 (mr 2H)t €.83 (m. 3H), 1.14 (m. 3H), 1.50 (m, 1H) 1.61 (m, tH) 2,82 (m. 1H), 4.14 (m, 1H), 7.08 (d. 1H), 7.28 (d, tH). 7.67-7.93 (m. 6H), 8.49 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 350 (M+H)' 寅施例 1-51 Me Ή X 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.60 (m, 2H). 0.72 (m. 2H), 2.22 (m. 3H). 2.88 (d. 1H). 4.62 (d. 2H), 5.9β{πι. 1H), 6.11 (d, 1H), 7.38 (d. 1H), 7.75 (d. 2H), 7.82 (d, 2H), 7.89 (m. 1H), 7.98 (d, 2H), 8.55 (d. 1H). MS (ESI) m/z = 388 (M+H)*, 113 201107329 【表 1 — 2D】 寅施例號碼 R 物性資料 罝施例1-52 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) β 0.60 (m, 2Η), ί 0.71 (m. 2Η). 2.88(m. 1H). 4.67 (d. 2H), 7.12 (t, [j^ 2H), 7.33 (d. 1H), 7.40 (m, 2H). 7.75 (d. 2H). 7.7Θ (d, 1H), 7.83 (s. 1H), 7.98 (d, 2H), 8.22 (t, V/ 1H), 8.55 (d. tH). MS (ESO m/z = 402 (M+H)*. 宜施例丨卜S3 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d„) 6 0.60 (m, 2H), -N 0.71 (m. 2H). 2.89 (s. 1H), 2.99 (t, 2H). 3.75 (m. 2H), 7.32 (t. 1H), 7.37 (d, 1H), 7.74 (m. 5H), I 7.98 (d. 2H), 8.41 (d. 1H), 8.47 (s, 1H), 8.56 (d, / 1H). MS (ESI) m/z = 399 (M+H)' 贾施例1-54 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.61 (m, 2H), OMe T 0.71 (m. 2H), 2.88 (m, 1H). 3.71 (s, 3H). 4.61 (d. [Is] 2H), 6.86 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7.76 (m. 3H), 7.82 (s. 1H), 7.98 (d. 2H). 8.10 (t, 1H). 8.55 (d. tH). MS (ESI) m/z = 414 (M+H)' 貢施例卜55 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.61 (m, 2H). _ 0.71 (m, 2H). 1.68 (m. 2H), 2.17 (m, 2H). 2.27 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 4.65 (m. 1H). 7.35 (d, 1H). / 7.77 (m. 5H0. 7.98 (d. 2H). 8.56 (d. 1H). MS (ESO m/z = 348 (M+H)*. S施例1-56 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.61 (m, 2H), 0.73 (m, 2H), 1.76 (m. 6H). 2.89 (m, 1H), 3.12 L^N (m, 2H), 3.38 (m. 2H). 3.60 (m. 2H). 3.89 (m, Ί 2H). 7.41 (m. 1H). 7.75-8.21 (m, 7H). 8.58 (d. / 1H). MS (ESI) m/z = 405 (M+H)*. 贾施例1-57 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.60 (m, 2H), ^ 0.72 (m. 2H). 2.88 (m. tH). 4.85 (d. 2H). 6.94 Ss^ (m, 1H), 7.05 (t, 1H). 7.33 (m, IH), 7.40 (d, tH), 7.75 (d, 2H). 7.83 (t, 2H)t 7.98 (d, 2H). 8.21 (t. ’ 1H), 8,55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 390 (Μ+ΗΓ. 114 201107329
【表1 - 2E】 寅施例號碼 R 寅施例1-58
寅施例1-50
宣施例1-61
物性資料 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 0.60 (m. 2H). 0.71 (tn. 2H). 2.87 (m, 1H)r 3.64 (s. 3H), 3.78 (s, 3H), 4.68 (d, 2H). 6.78-8.01 (m. 11H). 8.58 (d, tH), MS (ESI) m/z = 444 (Μ+H)^._ 1 H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (m, 2H), 0.71 (m, 2H). 1.49 {m. 2H). 1.58 (m. 2H), 1.94 (m. 4H). 2.26 (t. 2H), 2.88 (m. 1H), 3.55 (m, 2H), 5.44 (s. 1H), 7.37 (m, 2H), 7.76 (m, 4H). 7.98 (d, 2H), 8.55 (d. 1H). MS (ESI) m/z = 402 (M+H)*. 1 H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.61 (m, 2H). 0.72 (m. 2H). 2.88 (m. 1H), 3.05(m. 2H). 3.75 Cm. 2H), 7.29 {s. 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 (d. 2H). 7.66 (t, 1H), 7.76 (m. 4H). 7.79 (d, 2H), 7.98 (d. 2H), 8.56 (d. 1H). MS (ESI) m/z = 477 (M+H)，. 1 H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 6 0.61 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 2.90 (m, 1H). 4.98 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.77-8.85 (m, 12H). MS (ESU m/z = 385 (M+H)". 寅施例1-62 /T-NH 1 H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) 6 0.61 Cm, 2H), 0.71 (m, 2H), 2.07 (m, 2H). 2.89 (m, 1H). 3.47 (m, 2H). 4.06 (t, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.23 (s. 1H), 7.36 (d, 1H), 7.68 (s. 1H). 7.78 (m, 5H), 7.99 (d, 2H), 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 402 (M+H)\ 寅施例1-83 OMe 1 H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) 6 0.61 Cm. 2H), 0.72 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.05 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.59 (m, 2H),7.33 (d. 1H), 7.75-8.60 (m, 7H). 9.45 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 366 (M+H)*. 寅施例1-64 a 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.60 (m, 2H), 0.73 (m. 2H). 1.50-2.01 (m. I2H). 2.85 (m, 1H), 4.12 (m, 2H), 7.33 (d. 1H)? 7.75-8.03 (m, 6H), 8.61 (d. 1H) 9.12 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 390 (M+H)*.
C 115 201107329 【表 1 — 2F】 i寅施例號碼 R 物性資嵙 罝施例1-β5 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.60 (m, 2H), HN J} "1 0.74 (m, 2H). 2.89 (m. 1H). 3.15 (m, 2H). 3.85 (s, 1H), 6.98-8.61 (m, 13H). 9.65 (s, tH) 10.9 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 437 (M+H)*. 宣施例1-66 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (m, 2H), Me. 0.73 (m, 2H), 0.88 (t. 6H). 1.61 (t, 4H), 2.89 (m, Me Ί 1H). 4.12 (m, 1H), 7.10 (d, 1H). 7.33 (d, 1H), / 7.73-8.00 (m. 6H), 8.55 (d. 1H). MS (ESI) m/z = 364 (M+H)*. 宣施例1-67 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 6 0.61 (m, 2H), 〇J^)> 0.72 (m, 2H). ί.80 (m. 2H). 1.92 (m, 2H), 2.22 ^ (m. 2H). 2.89 (m. 1H). 3.26 (t. 2H), 3.34 (m. 2H). 3.45 (m. 2H), 7.36 (ti, tH), 7.58 (t, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.55 (d, 1H). MS (ESI> m/z = 4te (M+H)' g施例1-68 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 6 0.60 (m, 2H), jfe 0.72 (m, 2H). 0.892 (m, 6H), t.18 (d, 3H), 1.31 Μβ·^Ν (m. 1H), 1.68 (m. 2H). 2.89 («η, 2H). 4.45 (m, Me八/ 1H), 7.20-8.11 (m. 8H), 8.56 (m, tH). MS (ESI) m/z = 378 (M+H)*, g施例1-69 1H-NMR (400 MHz· DMSO"de) δ 0,60 (m, 2H), N 0.71 (m, 2H), 1.79 (m. 2H). 2.23 (m, 6H), 2.40 (t, ^ 2H). 2.B8 (m, 1H), 3.5t (m, 2H). 7.35 (d, 1H). k/ 7.76(m, 5H). 7.98 (d, 2H). 8.55 (d, 1H). MS (ESI> m/z = 379 (M+H)' §施例1-70 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 Cm, 2H), Me Γ 0.71 (m, 2H), 0.87 (m. 3H). 1.30 (m, 6H). 1.61 ] (m, 2H)t 2.88 (m, 1H), 3.46 (m, 2H). 7.35 (d, 1H). S 7.56(t. 1H). 7.78 (m, 4H). 7.98 (d, 2H). 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 378 (M+H)*. 黃施例1-71 1H-NMR (400 MHz. DMSO-dd) δ 0.61 (m, 2H), || 0.71 (m, 2H). 2.88 (m. 1H). 3.02 (t. 1H). 4.23 (m, 1 2H), 7.42 (d, IK). 7.76 (d, 2H). 7.86 (t. 2H), 7.98 / (m, 3H). 8.56 (d, tH). MS (ESI) m/z = 332 (M+H)*. 116 201107329 【表 1 — 2G】 罝施例號碼 R 物性資料 罝施例1-72 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 6 0.69 Cm, 2H), || 0.85 (m, 2H), 2.90 (m. 1H), 4.90 (d, 2H). 7.35 (d. y N 2H), 7.49 (d, tH), 7.80 (m. 5H), 8.00 (t. 2H), 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 385 (M+H)*. 寅施例1-73 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) <5 0.60(m, 2H). y 'J1 0.71 (m, 2H). 2.68(m, 1H). 4.33 (d, 1H), 4.71 (d. 2H), 7.33 (m. 2H), 7.78 (m. 5H), 7.98 (d. 2H). 8.29 (t. 1H). 8.57(t. 2H). MS (ESI) m/z = 385 (M+H)*. 寅施例1-74 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) (S 0.61 (m, 2H), 0.71 (m. 2H). 1.74 (m, 2H), 1.88 (t, 2H), 2.06 (t. Me"N*^N 2H), 2.22 (s. 3H). 2.86 (m, 3H). 4.03 (m, 1H). 7.32 (d, 1H), 7.35 (d, 1H). 7.77 (m, 4H), 7.99 (d. 2H). 8.56 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 391 (M+H)' 寅施例1-75 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) <S 0.69 (m, 2H), j—·^ 0.86 (m. 2H), 0.87 (s, 2H), 1.31 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 2.17 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.82 (m. 3H), 3.93 (m, 1H). 4.25 (m, 1H), 7.26(d. 1H), 7.78 (d, / 2H). 7.94 (t, 2H). 8.04 (d. 2H). MS (ESI) m/z = 378 (M+H)*. ;贾施例1-76 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.61 (m. 2H), Me 0.72 (m, 2H)t 1.57 (m. 1H), 1.72 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 3.39 (m, 3H). 3.55(m, 2H>, 7.37 (d,1H). 7.77 (m.5H)f 7.99 (d. / 2H). 8.58 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 405 (M+H)*. :音施例1-77 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (m, 2H), “ 0.7t (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 2.89 (m, 1H). 3.40 (d, 2H)f 7.24 (t. 1H)t 7.35 (df 1H), 7.76 (t. 3H)( 7.81 V (s, 1H). 7.99 (d. 2H). 8.56 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 364 (M+H)' g施例1-78 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d«) 6 0.60 (m, 2H), Me Me 0.71 (m. 2H). 0.87 (m, 6H),1.34 (m, 4H). 1.71 (m, KJ 1H), 2.88(m. 1H). 3.41 (t. 2H), 7.35 (d. 1H), 7.45 (t. 1H), 7.75 (t. 4H). 7.98 (d, 2H). 8.55 (d. / 1H). MS (ESI) m/z = 378 (M+H)*, ：> 117 201107329 【表 1 — 2H】 炱施例號碼 R 物性資料 g施例t-79 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.60 (m. 2Η), 0.71 (m. 2H). 1.57 (d, 3H). 2.88 (m. 1H). 5.42 HJ (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.29 (m, 3H). 7.45 (m, T 2H), 7.76 (m. 3H). 7.84 (s, 1H). 7.91 (d, 1H), Me / 7.97 (d, 2H), 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 398 (M+H)*. ;寅施例丨-80 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) d 0.61 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 0.87 (m, 3H). 1.22 (m. 3H), 1.34 (m, 2H). 1.51 (m. tH), 1.67 (m, 1H). 2.89 (m, S 1H), 4,32 (m. 1H), 7.18 (d. tH), 7,35 (d. 1H). Me人/ 7.75 (m, 3H), 7.79 (s, 1H). 7.98 (d, 2H). 8.56 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 364 (M+H)+. ·:貢施例1-81 tH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.60 (π>, 2H), 0.71 (m. 2H), 2.89 (m. 1H). 2.96 (m, 2H>, 3.72 (m, 2H), 7.20 (m, tH), 7.28 (m, 4H). 7.39 (m, Ί 1H), 7.59 (t, 1H). 7.78 (m. 4H), 7.98 (d. 2H), / 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 398 (M+H)+. S施例丨卜82 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d〇) δ 0.60 (m, 2H), Me 0.72 (m, 2H), 1.21 (m, 3H). 2.89 (m. 1H). 3.51 〇 (m, 2H), 7.36 Cd. 1H). 7.76 (m, 3H), 7.80 (s. 1H), ’ 7.98 (d, 2H), 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 322 (M+H)*. !贾施例1-83 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 0.60 (m, 2H), Me 0.71 (m. 2H). 1.17 (m, 6H), 4.35(m, 1H). 7.21 (d, X y 1H),7.36 (d. 1H), 7.59 (t. 4H). 7.98 (d, 2H), 8.55 Μθ / ,、 f (d, 1H), MS (ESI) m/z = 336 (M+H)\ .宜施例1-84 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 6 0.68 (m, 2H), Me Me 0.851 (m. 2H). 1.59 (s. 9H), 2.90 (m. 1H)( 7.41 Me人/ (d. 1H), 7.67 (s, 1H). 7.73 (m, 3H), 7.98 (d. 2H). MS (ESI) m/z = 350 (M+H)". .g施例1-85 1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 0.71 (m, 8H), Λ 2.90 (m. 2H)( 7.40 (d, 1H). 7.78 (m, 5H), 7.98 / (d. 2H). 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 334 (M+H)*. 118 201107329 黃施例號碼 R 物性資珥 0 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (m. 2H), 0.71 {m. 2H). t.57 (d, 3H), 2.88 (m. 1H). 5.42 罝施例1-79 (m. tH), 7.20 (m. 1H), 7.29 (m, 3H). 7.45 (m. 2H). 7.76 (m, 3H), 7.84 (s, 1H). 7.91 (d. 1H), Me^y 7.97 (d, 2H), B.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 39β (M+H)*. Me 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 6 0.61 (m. 2H), 0.72 (mt 2H), 0.87 (m. 3H). 1.22 (m. 3H), 1.34 (m, 2H), 1.51 (m. tH), 1.67 (m, 1H). 2.89 (m, ;寅施例1-80 1H), 4.32 (m. 1H), 7.18 (d. 1H), 7.35 (d. 1H). Me八/ 7.75 (tn. 3H), 7.79 (s, 1H). 7.98 (d. 2H). 8.56 (d. 1H). MS (ESI) m/z = 364 (M+H)". 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.60 (m, 2H),
丨寅施例1-81 0.71 (m. 2H). ZM (m. 1H). 2.96 (m, 2H). 3.72 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.28 (m, 4H), 7.39 (m, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.78 (m. 4H), 7.98 (d. 2H), 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 398 (M+H)*.
Me 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.Θ0 (m, 2H), 0.72 (m, 2H), 1.21 (m, 3H). 2.89 (m, tH), 3.51 黃施例丨1-82 V (m, 2H), 7.36 (d. 1H). 7.76 (m, 3H), 7.80 (s. 1H). 7.98 (d, 2H), 8.55 (d, tH). MS (ESI〉m/z = 322 (M+H)' 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) (5 0.60 (m. 2H), Me 0.71 (m, 2H). 1.17 (m, 6H). 4.35(m, 1H). 7.21 (d, ;g施例 1-83 1H)J.36 (d, 1H). 7.59 (t. 4H). 7.98 (d. 2H), 8.55 Μβ ’ (d, tH). MS (ESI) m/z = 336 (M+H).. :貢施例1-84 荖施例1-85 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.68 (m, 2H), Me^e 0.851 (m, 2H). 1.59 (s. 9H). 2.90 (m. 1H). 7.41
Me^y (d, 1H). 7.67 (s. 1H). 7.73 (m. 3H), 7.98 (d. 2H). MS (ESI) m/z = 350 (M+H)*.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (m, 8H), 2.90 (m. 2H). 7.40 (d, 1H>, 7.78 (m. 5H), 7.98 (d. 2H). 8.55 (d. 1H). MS (ESI) m/z = 334 (M+H)*.
C 119 201107329 【表 1-21】 実施例番号 R 物性宁一夕 実施例1-86 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.66 (m, 2H), 0.91 (m, 2H). t.73 (m, 8H), 2.20 (s. 7H), 2.93 (m, V V , 1H), 7.36 (ε 1H). 7.56 (m. 4H), 7.87 <d, 2H). ’ MS (ESI) m/z = 428 (M+H)*. 実施例1-87 1H-NMR (400 MHz, DMS〇-de) fi 0.60 (m, 2H), 0.71 (m. 2H). 1.11 (d, 3H), 2.88 (m. 1H), 3.38 HO丫 Me (m, 1H). 3.50 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.91 (d, \/ 1H). 7.29 (t. 1H), 7.35 (d, 1H). 7.78 {m, 4H), 7.99 (d, 2H). 8.55 (d. 1H). MS (ESI) m/z = 352 (M+H)\ 実施例1-88 1H-NMR (400 MHz. DMS0-de) δ 0.60 (m, 2H), Me 0.72 (m. 2H), 0.87 (m. 6H). 1.14 (m, 1H), 1.45 L,Me (m. 1H), 1.83 (m, 1H), 2.89 (m, tH). 3.30 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 7.35 (d. 1H). 7.54 (t. 1H), / 7.77 (m, 4H), 7.99 (d. 2H). 8.55 (d, 1H). MS (ESI) m/z : 364 (M+H)' 実施例1-89 0 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.68 (m, 2H), X 0.83 (m, 2H), 2.65 (t, 2H). 2.89 (m, 1H), 3.84 (t, Η?Ν i 1 2H), 7.36 (d, 1H), 7.72 (m, 4H), 7.97 (d, 2H). f MS (ESI) m/z = 365 (M+H)". 実施例1-90 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.59 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 2.89 (m, 1H). 3.66 (s, 2H). 4.64 (d, Me" J 2H), 6.83 (d. 1H). 7.38-7.99 (m, 9H). 8.58 (d. Y 1H). MS (ESI) m/z = 388 (M+H)*. 実施例1-91 Λ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) <5 0.59 (m, 2H). Ύ 0.70 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 2.12 (m. 2H), 2.89 (m. 1H), 3.47 (m. 1H). 6.76 {s, 1H). k/ 7.34 (d, 2H). 7.63-7.98 (m, 7H), 8.56 (d, 1H). MS (ESI) m/z = 379 (M+H)'. 実施例1-92 Me 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) S 0.60 (m, 2H). N-N 0.72 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.49 (d, 2H). 7.38-8.00 (m. 10H). 8.56 (d. 1H). Ly MS (ESI) m/z = 388 (M+H)' 実施例1-93 MS (ESI) m/z = 370 (M+H)*. LC/MS tR = 1.72 min. 120 201107329 【表1 — 2J】 寅施例號碼 R 物性資料 Η2Ν 丫。 MS (ESI) m/z = 427 <Μ+Η)". LC/MS tR = 0.99 min. 寅施例1 -94 6 V MS (ESI) m/z = 433 (M+H)", LC/MS tR = 0.88 min. 寅施例1-95 V MS (ESI) m/z = 294 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 0.86 min. 寅施例1-96 實施例1-97 4-(6-溴-8-(異丁基胺基）咪唑[1，2-a]吡畊-3-基）-N-環丙 基苯甲醯胺 [步驟1-1] 〇
η
h2n—^
HATU; DIEA NMP,室溫 62% 121 201107329 SMe [步 K2-3] MeSNa ⑴ MeOH.室溫 77%
DMA. 10CTC
[步驟2-2] y〇Et OEt (1-2 eq)
Br
S >-NH SMe
【步R2-1] n^YNH2 nbs . νΧ.νη2 DMS0>H20,.室溫 Br 62% 84% B〆 ( H2〇回流2小時 99% me N Pd(PPh3)4, Na2C〇^JC溶液
EtOK 7彳夕口亡工—二
130VC 79% SMe
[步 R2-6] m-CPBA DCM,]室溫 l
[步 K2-7] η2ιτ DMA*室溫 25% (2步®)
Me^Me SlH
步驟1-1: 4-(環丙基胺曱醯基）笨基硼酸頻哪醇酯 於4-羧基苯基硼酸頻哪醇酯（19.2g，77ram〇1) '環丙胺 (8.84g,10.7mL,155mm〇l)、及三乙基胺（11 8gll6mm〇1) 之 DMF(96mL)溶液中’加入 HATU(32.4g，85mm〇1)，於室溫 授掉1小時。於冰冷下’於反應溶液中滴加水（96mL)，滤 取得到的固體，以水清洗’得到標題化合物 (13. 7g，47· 6mmol, 62%)白色固體。 lH-NMR(300MHz,DMS〇-d6)(5 0.54-0.60(ln>2H),0 63-0 71 (
m, 2H), 1. 29(s, 12H), 2. 80-2. 88(m, 1H), 7 71(d J = 7 7Hz (L H), 7. 81 (d, J = 7. 7Hz, 2H), 8. 48(d,J = 4.2Hz 1H) MS(ESI)m/z=288(M+H)+ 122 201107329 步驟2-1: 3,5-二溴吡畊-2-胺 方、比[I 井-2-胺（456g，4.79mol)之 DMS0-水（4.61kg-114g) 溶液中’於冰冷下加入NBS(1.79kg，10.lm〇i)，於同溫攪 拌5〗4。於冰冷下，於反應溶液中以冰水、及乙酸乙酯 稀釋後將水相以乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以水清 洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，得到標題 化合物（830g，3_28mmol，69%)茶色固體。 MS(ESI)m/z=252(M+H)+ 步驟2-2: 6,8-二溴咪唑[i，2-a]吡畊 於 3’ 5-二溴吡畊-2-胺（l〇18g，4. 03mol)之水（l〇kg)溶 液中，於室溫加入2-溴-1，卜二甲氧基乙烷 (1· 79kg’ 4· 14mol)，於加熱回流下攪拌2小時。於反應溶 液中加入水（15.3kg)、及碳酸氫納（744g)，再攪拌15分 鐘’遽取得到的固體，得到標題化合物 (1106g，3. 99mmol，99%)茶色固體。 1H-NMR(400MHz, DMSO-de) 5 7. 90(s, 1Η),8.23(s,1 Η), 9 02 (s, 1Η) 步驟2-3: 6-溴-8-(甲硫基）咪唑[l，2-a]吡哄 於3, 5-二溴吡哄-2-胺（1018g，4. 03mol)之水（丨此心溶 液中’於冰冷下加入NBS(1. 79kg，10. lmol)，於同溫搜掉5 小時。於冰冷下，於反應溶液中以冰水、及乙酸乙醋稀釋 後，將水相以乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以水清洗， 並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，得到標題化 合物（830g，3. 28mmol，69%)茶色固體。 123 201107329 1H-NMR (400MHz，CDC 1〇δ2·68( s，1H)，7.58(s，1H)，7.67(s ，1H)，7. 97(s，1H) 步驟2-4: 6-溴-3-碘-8 —(甲硫基）咪唑π，2_3]<_ 於20mL微波反應容器中，在6_溴_8_(甲硫基）咪唑 [1，2-a]吡哄（2. 93g’ 12. 〇mm〇1)2 DMA(1〇mL)溶液中加入 NIS(4.46g，19.8mm〇l)並加蓋，使用 Biotage 0ptimizer 反應裝置，於100°C攪拌10分鐘。於反應溶液中加入水、 及乙酸乙醋並分離後’將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的 有機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。將有 機相過濾、後減壓濃縮，得到標題化合物 (3.72g，10.lmmol，84%)。 1H-NMR( 30 0MHz’ CDC13)62.72(s，3H)，7.74(s，1H)，7.96(s ，1H) 步驟2-5:4-(6-溴-8-(甲硫基）咪唑[1，2_3]吡哄_3_ 基）-N-環丙基苯曱醯胺 於20mL微波反應容器中，於6 -漠-3-蛾-8-(甲硫基） 咪唑[1，2-a]°比哄（1. 07g，2_ 89mmol)、4-(環丙基胺甲醯基） 苯基蝴酸，頻哪醇酯（830mg，2. 89mmo 1) '及2M碳酸氫納水 溶液（4. 34mL)之乙醇（1 OmL)溶液中，加入 Pd(PPh3)4(167mg，0·145mmol)並加蓋，使用 Biotage Optimizer反應裝置，於130°C攪拌5分鐘。於反應溶液中， 加入水、及乙酸乙酯並分離後’將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併之有機相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。 將有機相過濾後減壓濃縮。將得到的殘渣以中壓矽膠管枝 124 201107329 層析（己烷/乙酸乙酯；1 0-50%乙酸乙酯梯度）精製，得到押 題化合物（920mg，2. 28mmol，79%)。 1H-NMR( 300MHz, CDCb) ^ 0. 63-0. 6 6(m, 2H), 0. 88-0. 92(m 2H),2.68 (s, 3H), 2. 92-2. 94 (m, 1H), 6. 30 (s, 1H), 7. 58 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 7. 74 (s,lH),7.90 (d, J = 8. 4Hz, 2H), 8. 04 (s, 1H) 步驟2-6:4-(6-溴-8-(曱基磺醯基）咪唑tl，2 —a]哎 哄-3 -基）- N-環丙基苯曱酿胺 於4-(6-漠- 8- (甲硫基）σ米。坐[l，2-a]0比哄-3-基）-N -環 丙基苯甲醯胺（1.〇舀，2.48_〇1)之氣仿（2〇1111^)溶液中，於室 溫加入m-CPBA(l. 71g，9. 91mmol)，攪拌終夜。於反應溶液， 以碳酸鈉水溶液、及氯仿稀釋後，將水相以氣仿萃取。將 合併的有機相以水清洗並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後 減壓濃縮’得到標題化合物（852mg, 1. 96mmol，79%)。 1 H-NMR( 300MHz，CDC105 0.6 3-0.68( m，2H)，0.88-0.92(m， 2H),2.91-2.96(m, lH),6.37(s,lH),7.60(d,J = 6.6Hz,2H), 7. 96(d, J = 6. 6Hz,2H),8.08(s, lH),8.52(s, 1H) 步驟2-7:4-(6 -漠-8-(異丁基胺基）咪嗤[i，2-a]°比 哄-3-基）-N-環丙基苯曱醯胺 於5mL微波反應容器中，於4-(6-溴-8-(曱基磺醯基） 〇米σ坐[l，2-a] 0比哄-3-基）環丙基苯曱醯胺 (830mg，1. 91_〇1)之 DMA(3mL)溶液中加入異丁基胺 (559mg，0· 764mmo 1)並加蓋’使用 biotage Optimizer 反 應裝置於13 0 °C攪拌5分鐘。於反應溶液中加入水、及乙 125 201107329 酸乙酯並分離後’將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機 相以水、及飽和食鹽水清洗’並以硫酸鎂乾燥。將有機相 過濾後減壓濃縮。將得到的殘渣以中壓;5夕膠管柱异析（己产 /乙酸乙酯；10-70%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 (212mg，0. 495mmol，26%)。 lH-NMR(400MHz,DMSO-de)5 0. 65-0. 6 9(m,2H),〇.88-0 95( m,2H),1.04 (d, 6H, J = 6. 9Hz), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.93-2.97 (m,lH), 3.46 (dd, 2H, J = 6. 0Hz, 6. 9Hz), 6. 17 (t, ih J = 6.0Hz),6.31(brs,1H),7.5 6-7.6 0(m, 3H),7. 65(s, 1H), 7 .88-7.91(m,2H) MS(ESI)m/z=428(M+H)+ LC/MS tR=2. 07min 實施例1-98 4-(6-(4-氰基苯基）-8-(異丁基胺基）咪唑[1，2-a]吼卩井-3-基）-N-環丙基苯曱醯胺
於5mL微波反應容器中，於4-(6-溴-8-(異丁基胺基） 126 201107329 咪唑[l，2-a]吡哄-3-基）-N-環丙基苯甲醯胺 (257mg，0. 60mmol)、4-氰基苯基硼酸（l〇6mg，0· 72mmol)、 及2M碳酸氫鈉水溶液（〇. 60mL)之乙醇（2. 5mL)溶液中加入 PdC 12(PPh3)2(21 mg)並加蓋，使用 Bi〇tage Optimizer 反 應裝置於130C撲掉10分鐘。於反應溶液中加入水、及乙 酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機 相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相過 渡後減壓濃縮。將得到的殘潰以中壓石夕膠管柱層析（己烧/ 乙酸乙酯；1 0-70%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 (77mg，0· 171mmol，29%)。 lH-NMR(400MHz,DMSO-d6)(5 0.58-0.63(iii,2H),0 70-0 76( m, 2H), 0. 97(d, 6H, J = 6. 9Hz), 2. 09-2. 18(m, 1H), 2 87-2. 93 (m, 1H), 3. 44 (t, 2H, J = 6. 4Hz), 7. 82-7. 91(m, 5H), 8. 02(d, 2H, J = 8. 6Hz), 8. 22(d, 2H, J = 8. 6Hz), 8. 31(s, 1H), 8. 56(d, 1 H, J = 4. 4Hz) MS(ESI)m/z=451(M+H)+ LC/MS tR=2. 29min 127 201107329 【表1 — 3 A】 表1-3
表1-3記載之方法依照上述g施例記載之方法合成 寅施例號碼 R 物性資料 貢施例 ί-99
Me
MS <ESI> m/z; = 461 (M+H)' LC/MS tR = 2.13 min. g施例
MS (ESI) m/z = 432 (Μ+Η)\ LC/MS tR = 2.t9 min. 1H-NMR(400 MHz. DMSO-d») δ 0.58-0.63 (m, 2H). 0.70-0.76 (m, 2H), 0.97 (d. 6H, J = 6.6 Hz), 2.09-2.18 (m. 1H), 2.86-2.93 (m, 1H). 3.44 (dd, 2H. J = 6.0 Hz. 6,9 Hz), 寅施例 1-HH σ' 7.33-7.38 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 3H), 7.98-8.03 (π», 4H). 8.14 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 4.4 Hz). MS (ESI) m/z = 426 (M+H)*. LC/MS t„ = 2.49 min. MS (ESI) m/z = 482 (M+H)*. g施例1-102 Mejax LC/MS tR = 2.94 min. Mele 128 201107329 【表 1 一 3B】 寅施例號碼 R 物性資料 寅施例1-103 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) 6 0.58-0.63 (m. 2H). 0.70-0.76 (m, 2H), 0.96 (d. βΗ, J = 6.6 Hz). 2.10-2.17 (m. 1H). 2.87-2.93 (m, \ 1H), 3.42 (t, 2H. J = 6.5 Hz). 7.58-7.61 (m, <fj^ 1H)T 7.64-7.67 (m. 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), s 7.70-7.82 (m, 3H), 7.99-8.03 (m, 3H). 8.10 (s. tH), 8.56 (d, 1H. J = 4.2 Hz). MS (ESI) m/z = 432 (Μ+Η)\ LG/MS tR = 2.41 min. 罝施例丨-104 MS (ESI) m/z = 452 (M+H)*. LC/MS tR = 2.59 min. 貢施例1-105 Me MS (ESI) m/z = 445 (M+H)*, LC/MS tR = 2.11 min, 〇八 Me 寅施例 1H06 MS (ESI) m/z = 451 (M+H)'. LG/MS tR = 2.40 min. 寅施例卜107 MS (ESI) m/z = 427 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.50 min. u 寅施例1-108 MS (ESI) m/z = 416 (M+H)\ LC/MS tR = 2.48 min. U 黃施例卜109 MS (ESI) m/z = 428 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.89 min. 寅施例丨-110 〇 MS (ESI) m/z = 494 (Μ+ΗΓ. LC/MS t„ = 2.15 min. 129 201107329 【表1— 3C】 音施例號碼 R 物性資料 寅施例 1-111 αχ 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-de) δ 0.58-0.63 (m, 2H). 0.70-0.76 {m, 2H). 0.98 (d, 6H, J = 6.6 Hz). 2.09-2.18 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.45 (t, 2H. J = 6.5 Hz), 7.83-7.92 (m, 4H), 7.98-8.04 (m, 4H). 8.36 (s. tH), 8.57 (d, 1H. J = 4.4 Hz). 8.61-8.64 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 427 (M+H)\ LC/MS tp ~ 1.37 min. S施例 1-112 MS (ESI) m/z = 482 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2,48 min. 寅施例 1-113 FJ〇r^x MS (ESI) m/z = 470 (M+H)*. LC/MS tR = 2.60 min. 炱施例 1-114 MS (ESI) m/z = 441 (M+H)+. LC/MS tR = 1*64 min. 炱施例 1-115 cTb MS (ESI) m/z = 559 (Μ+ΗΓ. LC/MS tft = 2.40 mm. §施例 1-116 MS (ESI) m/z - 532 (Μ+Η)\ LC/MS tR = 2.32 min. 寅施例 1-117 O_0l7x MS (ESI) m/z = 555 (M+H)' LC/MS tR= 1.39 min. 萁施例 1-118 Vi Η Η MS (ESI) m/z = 564 (Μ+ΗΓ. LC/MS tn = 2.05 min. 130 201107329 【表 1 - 3D】 寅施例號碼 R 物性資料 贾施例1-119 \ MS (ESI) m/r = 533 (M+H)*. H LC/MS tR = 1.94 min. 罝施例1-t20 MS (ESI) m/z = 476 (M+H)*. CI\T-^5TA LC/MS tR = 2.13 min. 寅施例1-121 \ MS (ESI) m/z = 538 (M+H)*. 0 LC/MS tR = 2.01 min. 人 :炱施例卜彳之之 〇 MS (ESI) m/z = 554 (M+H)*. Me'N^^N-V^A LC/MStR=1'37min· (ile H U 施例1-彳23 MS (ESI) m/z = 441 (Μ+ΗΓ. NH， LC/MS tR = 2.11 min. g施例1-124 MS (ESI) m/z = 441 (M+H)'. LC/MS tR = 1.92 min. u 寅施例1-125 v MS (ESI) m/z = 530 (M+H)·. LC/MS tR = 2.24 min. 0 寅施例 MS (ESI) m/z = 444 (M+H)*. LO/MS tR = 1.61 min. HO^N^ 寅施例1-127 MS (ESI) m/z = 525 (U+H)\ LC/MS tR = 1.50 min. 131 201107329 【表1- 3E】 寅施例號碼 R 物性資料 宣施例 1-128 V〆 MS (ESI) m/z = 535 (M+H)4. LC/MS tR = 1.44 min. .g施例 1-129 ςΓκ" MS (ESI) m/z = 538 (M+H)+. LC/MS tR = 1.83 min. 寅施例 1-130 Me入 MS (ESI) m/z = 364 (M+H)' LC/MS tR= 1.34 min. 寅施例1-131
MS (ESI) m/z : 444 (Μ+Η)' LC/MS tR = 2.80 min. 寅施例丨-132
MS (ESI) m/z = 469 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.70 min. 寅施例1-133
Me MS (ESlWz = 448 (M+H)' LC/MS tR = 2.48 min. .寅施例1-134
MS (ESI) m/z = 470 (M+H)\ LC/MS tR = 2.08 min.
罝施例 1-135 HO^ MS (ESI) m/z = 470 (M+H)+. LC/MS tR - 2.08 min. 宣施例 Me O N \ MS (ESI) m/z = 54ί (M+H)*. LG/MS tR = 2.60 min. 1-136 -le I U 132 201107329
【表 1 — 3F】 貴施例號碼 R 物性資料 寅施例 1-137 . MS (ESI) m/z = 541 (M+H)*. Me 0 LC/MS tR = 2.59 min. ::火 λΧ/ Η 寅施例1-138 〇 MS (ESI) m/z = 609 (M+H)' 八人LC/MS tR = 1.68 mm. H ^ 黃施例1-139 〇 MS (ESI) m/z = 582 (M+H)*. O^l^yv LC/MStR=1-77min· 寅施例1Η 40 〇 MS (ESI) m/z = 527 (M+Hr. MeO〜^N人LC/MS tR= 1.85 min. H u 寅施例1-14t 〇 MS (ESI) m/z = 575 (M+H)*. \//〇 Λ 1 Λ \ LC/MS tR = 1.74 min. Me^ 寅施例1-142 H〇 MS (ESI) m/z = 543 (M+H)*. un Ί f \ LC/MS tR = 1.53 min. 寅施例1-M3 MS (ESI) m/z = 469 (M+H)+. \ LC/MS tR= 1.70 min. H2^ iTj S施例1-144 〇 MS (ESI) m/z = 552 (M+H)*. ^nX^A LC/MS tR= 1.78 min. 寅施例〗Η 45 〇 MS (ESI) m/z = 539 (Μ+ΗΓ. a 儿 a \ LC/MS tR= 1.85 min. 〇〇\XX 133 201107329 【表 1 - 3G】 寅施例號碼 R 物性資料 寅施例 1-146 ΜθΌ η fV 0 MS (ESI) m/z = 609 (M+H)\ V LC/MS tR= 1.64 min. 寅施例 1-147 0 MS (ESI) m/z = 582 (M+H)' LC/MS tR = 1 ·72 min. 寅施例 1-148 0 MS (ESI) m/z = 527 (M+H)\ LC/MS tR - 1.81 min. 宜施例 1-149 η jfrx ^ 0 〇 MS (ESI) m/z = 575 (M+H)\ LC/MS tR = 1.68 min. 炱施例 1-150 v^x Η。」0 MS (ESI) m/z = 543 (M+H)+. LC/MS tR = 1.48 min. 寅施例 1-151 Η2Ν^αχ MS (ESI) m/z = 469 (M+H)". LC/MS tR = 1.64 min. 實施例丨1-152 Μ6Ό/7Χ 0 MS (ESI) m/z = 552 (M+H)\ LC/MStR=丨·76 min. 炱施例 1-153 0 MS (ESI) m/z = 539 (M+H)4. LC/MS tR = 1.83 min. 寅施例 1-154 ΜθΌ Η ^ΎΝΧ7χ MS (ESI) m/z = 567 (M+H)' LC/MS tR= 1.22 min. 134 201107329
表 1 — 3H 実施例番号
CT 実施例1-155 ι α 物性X—夕 MS (ESI) m/z = 554 (M+H)+. LC/MS tR = 1.89 min. 実施例1-156
Me0Yt)
MS (ESI) m/z = 513 (Μ+ΗΓ. LC/MS t„ = 2.02 min. 実施例1-157
MS (ESI) m/z = 483 (M+H)*. LC/MS tR = 1.88 min. 実施例1-158
MS (ESI) m/z = 596 (M+H)*. LC/MS tR = 1.27 min. 実施例1-159 実施例丨-160
MS (ESI) m/z = 528 (M+H)*. LC/MS tR = 1.18 min. MS (ESI) m/z = 567 (M+H)*. LC/MS tR = 1.17 min. 実施例1-161
MS (ESI) m/z = 554 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.84 min. 実施例1-162
MS (ESI) m/z = 513 (M+H)*. LC/MS tR = 2.01 min. 実施例1-163
MS (ESI) m/z = 483 (Μ+ΗΓ. LC/MS t„ = 1.83 min. £： 135 201107329 【表 1-31】 寅施例號碼 R 物性資料 g施例1-164 MS (ESI) m/z = 596 (M+H)*. LC/MS = 1 24 min· H 寅施例1-165 \ MS (ESI) m/z = 528 (Μ+ΗΓ, 9 LC/MS tR = 1.11 min. 择施例1-166 MS (ESI) m/z = 498 (M+Hr. H HjNNLC/MS tR = 1.19 min. 寅施例]1-代7 MS (ESI) in/z = 525 (M+H)*. O^X^、 LC/MS tR= 2 08 min' 宾施例1-168 Me、 MS (ESI) m/z = 552 (Μ+ΗΓ. 7 , H \ LC/MS tR = 1.28 min, u 寅施例1-169 N MS (ESI) m/z = 498 (M+H)\ LC/MS tR = 1.14 min. 2 H P施例1-170 \ MS (ESI) m/z = 525 (M+H)*. LC/MS tn = 1.99 min, H 寅施例1-171 MS (ESI) m/z = 552 (M+H)+. LC/MS tR = 1.26 min. 〇r^ Me〆 g施例1-172 MS (ES!) m/z = 450 (M+H)' Me LC/MS tR = 1.70 min. 0 136 201107329 【表1 — 3J】
:宣施例號碼 R g 施例 1-173 H0^w\ 物性資嵙 MS (ESI) m/z = 406 (M+H)*. LC/MS tR = 1.51 min. :贾施例卜174
HO MS (ESI) m/z = 420 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.79 min. 丨寅施例Ί-175
MS <ESI> m/z: = 498 (M+H)‘· 【表1 — 4 A】 表卜4 η
HN 〇 b 表1 ·4記載之化合物依上述記載之貢施例合成 寅施例號碼
R 寅施例1-176
物性資料 MS (ESI) m/z = 468 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.06 min. 寅施例丨77 MS (ESI) m/z = 474 (M+H)' LC/MS tR = 2.00 min. 201107329 【表1 — 4B】 寅施例號碼
R 寅施例1-178
物性資箱_ MS (ESI) m/z = 493 (Μ+Η)*. LC/MS tR= 1.94 min. g施例1-179
MS (ESI) m/z = 469 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.07 min. 寅施例1-180
Br入 MS (ESI) m/z = 470 (M+H)*. LC/MS tR = 1.66 min. 【表1 _ 5 A】 表卜5 r、nh
b 表1-5記載之化合物依照上述g施例記載之方法合成 寅施例號碼 R 物性資料 炱施例1-181 C〇 MS (ESI) m/z = 456 (M+H)*. LC/MS tR = 2.95 min. V MS (ESI) m/z = 456 (M+H)4. LC/MS tR = 2.93 min.
138 201107329
【表1 — 5 B】 實施例號碼 R 物性資料 寅施例1-183
MS (ESI) m/z = 541 (Μ+Η)*. LC/MS t„ = 1.85 min. 寅施例1-184
MS (ESI) m" = 526 (Μ+Η)' LC/MS tR = 1.68 min. 黃施例Ί-185
MS (ESI) m/z = 468 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 3.54 min. 袁施例t-186
MS (ESI) m/z = 526 (M+H)*. LC/MS tR = 3.25 min. .寅施例1-187
MS (ESI) m/z = 512 (M+H)*. LC/MS tR = 3.02 min. 寅施例| 1-188 OMe
MS (ESI) m/z = 444 (M+H)' LC/MS t„ = 2.87 min. 贾施例1-189
MS (ESI) m/z = 456 (M+H)' LC/MS tR = 2.80 min. 罝施例1-190
OH
MS (ESI) m/z = 430 (M+H)*. LC/MS tR = 2.56 min. 139 201107329 【表1 — 5C】 物性資料_ MS (ESI) m/z = 444 (M+H)*. LC/MS tR = 2.69 min.
寅施例號碼 R
寅施例1-191
贲施例1H92 OH \ MS (ESI) m/z = 458 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.77 min. Me MS (ESI) m/z = 483 (M+H)4. rs LC/MS tR = 1.71 min. 寅施例1-193 MS (ESI) m/z = 467 (M+H)*. LC/MS tR = 2.68 min. §施例 1-195 Me 丫 0 MS (ESI) m/z = 511 (M+H)". LC/MS tR = 2.75 mm. 罝施例 1-196 H2N MS (ESI) m/z = 497 (M+H)\ LC/MS tR = 2.02 min. 宣施例 1-197 \ MS (ESI) m/z = 424 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.89 min. 140 201107329 【表1 — 5 D】 寅施例號碼 R 物性資料 寅施例t-198
MS (ESI) m/z = 543 (M+H)*. LC/MS t„ = 3.12 min. 〇γ〇 MS (ESI) tn/z = 569 (M+H)，. LC/MS tR = 3.31 min.
5认1 Me.八0八Ν' LC/MS tR = 2.08 min. ,N' 寅施例1-201 黃旌例1-202
MS (ESI) m/z = 583 (M+H)*. LC/MS tR = 3.29 min. g施例1-203
MS (ESI) m/z = 443 (M+H)*. LC/MS tR = 1.70 min. 141 201107329
【表 1 — 5E】 g施例號碼 R 物性資料 g施例1-204 H MS (ESI) m/z = 469 (M+H)*· f 一. ;寅施例1-205 MS (ESI) m/z = 483 (Μ+ΗΓ. Λ 一^. 寅施例Μ-206 HN产、 MS (ESI) m/z = 484 (M+H)' LC/MS tR= 1.56 min. V 淳施例卜207 NH2 MS (ES1> m/z = 483 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.90 min. 頃施例1-208 MS (ESI) m/z = 410 (M+H)". 丨丨 LC/MS tR = 2.78 min. V ;g 施例 1-209 MS <ESI> m/z = 444 (M+Hr. OH Me__Me LC/MS = 2,77 min, V 冥施例丨1-210 H〇 MS (ESI) m/z = 458 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2,90 min. Me--Me V ;貢施例1-211 Me MS (ESD m/z = 485 (M+H)' 人 LC/MS tR - 1.73 min. Me Me--Me V 142 201107329 【表1 — 6 A】 表1-6
R、NH
h> 表1-6B載之化合物依照上述寅施例記載之方法合成 寅施例號碼 R ϋί料 寅施例卜212
MS (ESI) m/z = 491 (Μ+Η)*. LC/MS tR = 3.25 min. 罝施例1-213
MS (ESI) m/z = 448 (M+H)*. LC/MS tR = 2.76 min. g施例1-214 寅施例1-215
MS (ESI) m/z = 499 (Μ+Η)' LC/MS tp — 2.89 min. MS (ESI) m/z = 520 (M+H)*. LC/MS tR = 2.83 min. 寅施例1-216
MS (ESI) m/z = 508 (Μ+Η)\ LC/MS tR = 1.86 min. 143 201107329
【表 1- 6B】 罝施例號碼 R 物性資料 S施例1-217 OH MS (ESI) m/z = 483 (M+H)*. LC/MS tR = 2.83 min. \ g施例1-218 〇H MS (ESI) m/z = 453 (M+H)4. 、~ 宣施例丨-219 MS (ESI) m/z = 449 (M+H)". Y LC/MS tR = 3.25 min. V 炱施例1-220 ^ MS (ESI) m/z = 492 (M+H)'. N-cy-S LC/MS tR = 2.88 min. V 寅施例1-221 〇^\ MS (ESI) m/z = 507 (M+H)*. 气—一 寅施例1-222 MS (ESI) m/z = 495 (M+H)\ 〇 J LC/MS tR = 2.B9 min. V 罝施例1-223 〇 MS (ESI) m/z = 492 (M+H)\ HN-f LC/MS tR = 2,78 min. 寅施例丨-224 j~y MS (ESI) m/z = 556 (M+H)' LC/MS tR = 2.86 min. 0=S. 0，\ 罝施例1-225 卜 MS (ESI) m/z = 507 (M+H)+. HNyN. LC/MS tR = 2.70 min. 〇 V 144 201107329
【表1 — 6 C】 宣施例號碼 R
物性資嵙 MS (ESI) m/z = 515 (M+H)' LC/MS tR = 3.11 min. 寅施例I 1-227
MS (ESI) m/z = 536 (M+H)*. LC/MS tR = 2.75 min. g施例1-228
MS (ESI) m/z = 515 (M+H)*. LC/MS t„ = 3.05 min.
V 黃施例1-229
MS (ESI) m/z = 521 (M+H)*. LC/MS tR = 1.94 min. 〇 MS (ESI) m/z = 628 (Μ+ΗΓ.
黃施例1-232
MS (ESI) m/z = 614 (M+H)+. LC/MS tR = 3.51 min. 寅施例彳-233
MS (ESI) m/z = 534 (M+H)*. LC/MS t„ = 2.89 min. 145 201107329 【表1 — 6D】 寅施例號碼 R 物性資料
寅施例1-236
MS (ESI) m/z = 459 (M+H)*. LC/MS tR s 2.99 min. 寅施例1-237 MS (ESI) m/z = 527 (M+H)*. LC/MS tR = 2.79 min. 萁施例1-238
MS (ESI) m/z = 467 (Μ+Η)\ LC/MS tR = 2.90 min. 寅施例1-239
MS (ESI) m/z = 535 (M+H)*. LC/MS tR = 3.20 min. 實施例1-240 環己基甲基（3-(4-(環丙基幾基）苯基）-8-((四氫- 2H-°比喃 -4-基）曱基胺基）咪唑[1, 2-a]吡畊-6-基）胺甲酸第三丁酯 146 201107329 SMe [步驟1] Zn(CN)2 Pd2(dba)3 DPPF DMA, 120X 69% 【步驟2] SMe SMe 0Γ)
EtOH, 80°C 73%
【步驟3] TMSCI
EtO
SMe [步驟4] LiOH水溶液 THF,室温 76%
[步驟5] DPPA Et3N SMe 26%
Br [步驟6] Br NaK Kl SMe
H [步驟7] 1) m-CPBA_ CHCI3:室溫 2) NMP: 120"C H2KT
DMA，室溫 72% 87%
HN
I 步驟1 : 8-(曱硫基）咪唑[1, 2-a]吡畊-6-甲腈 於 6-溴-8-(曱硫基）咪唑[1，2-a]吡啡（5. 00g, 20.5mmol)、Zn(CN)2(5.05g，43.0mmol)、及 DPPF(2.27g, 4.10mmol)之 DMA(lOOmL)溶液中，加入 Pd2(dba)3(1.88g， 0. 205mmol)，於120°C攪拌5小時。於反應溶液中加入乙 酸乙酯並稀釋，將析出之不溶物以矽藻土過濾除去後減壓
S 147 201107329 濃縮。將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙 酯；10-100%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 (2. 70g，14.2mmol，69%) 〇 1H-NMRC30 0MHz,CDCls)5 2. 67(s, 3H), 7. 68(d,J = l. 2Hz, 1H ),7. 77(d, J = l.2Hz,1H),8.29(s,1H) 步驟2: 3-溴-8-(甲硫基）咪唑[1, 2-a]吡哄-6-曱腈 於8-(甲硫基）咪唑[1，2-a]吡畊-6-曱腈（2. 66g, 14.Omol)之乙醇（80mL)溶液中加入 NBS(2.74g, 1 5. 4mmo 1 )，於室溫攪拌4小時。於反應溶液中加入重碳酸 鈉水溶液、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙醋萃取。 將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗並以硫酸鎮乾 燥。將有機相過濾後減壓濃縮。得到的固體以己院/乙酸乙 酉旨使固化’得到標題化合物（3. 25g，12. 1 mmol，86%)。 1H-NMRC300MHz, DMSO-de) (5 2. 65(s, 3H), 8. 01 (S) 1 Η), 9. 18 (s，1H) 步驟3: 3-溴-8-(甲硫基）咪嗤[1，2-a]。比d井-6-叛酸乙 酯 於3 -溴- 8- (甲硫基）咪唑[1，2-a]吡哄-6-甲猜（1 61g 5. 98mmol)之乙醇（80mL)溶液中，加入三甲基石夕基氣 (7.7mL，60mmol)後’於8(TC攪拌36小時。將反應溶液以 水稀釋並濃縮後’將得到的固體以中壓矽膠管柱層析（己烧 /乙SiL乙Sa，10-100/0乙酸乙醋梯度）精製’得到標題化合物 (1 · 38g，4. 36mmol，73%)。
1H-NMRC 30 0MHz, CDCh) <5l.44(t,J = 7.1Hz,3H),2.75(s 3H 148 201107329 ),4. 46(q, J = 7. 1Hz, 2H), 7. 70(s, 1H), 8. 60(S) 1H) 步驟4 : 3 -溴-8 -(甲硫基）咪唑[i，2 - a ]吡畊-6 -緩酸 於3 -溴-8-(甲硫基）味唾[i，2-a]n比哄-6-緩基乙醋 (63mg，0. 20mmol)之THF溶液（2mL)中加入2· 5N氫氧化鐘水 溶液（1 · 0mL)’於室溫搜拌20分鐘。將反應溶液以喊清洗 後’加入10 /ό择樣酸水溶液、及乙酸乙醋並分離。將水相 以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清 洗，並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。將得到 的殘渣以逆相分取液體層析（C18管柱；水/乙腈/〇. 1%甲 酸，1 0 -1 0 0 %乙腈梯度）精製，得到標題化合物 (44mg，0.15mmol，76%)。 lH-NMR(300MHz, DMSO-de) δ 2. 66(s,3Η), 7.93(s, 1H),8.54 (s, 1H) 步驟5: 3 -溴- 8- (曱硫基）〇米。坐[i，2-a]。比哄-6-基胺曱 酸第三丁酯 於3 -溴-8 -(曱硫基）咪唾[1，2 - a ] n比哄-6 -叛酸 (29mg，0. lOmmol)、及三乙基胺（42/z L，0· 30mmol)之第三丁 醇（7. OmL)溶液中’加入DPPA(27/(Z L，〇· 12m丨nol)後，於過 熱回流下攪拌4小時。於反應溶液中加水、及乙酸乙醋並 分離後’將水相以乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以水、 及飽和食鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓 濃縮。得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙 酯；10-100%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 (9. 3mg, 0. 026mmol, 26°/〇) ° 149 201107329 1H-NMR(300MHz, CDCls) <5 1. 54(s, 9H), 2. 58(s, 3H), 6. 97(s ,1H), 7. 57(s, 1H), 8. 44(s, 1H) 步驟6 : 3 -溴-8 -(曱硫基）咪。坐[1，2 - a ]〇比哄-6 -基（環 己基曱基）胺曱酸第三丁酯 於3-溴-8-(曱硫基）咪唑[1，2-a]吡哄-6-基胺曱酸第 三丁酯（360mg，1.00ininol)、氫化鈉（6〇%wt，80mg, 2. Ommol )、及峨化卸（〇.83g，5. Ommol)之 DMA(7. OmL)溶液 中’加入（漠甲基）環己烧（〇.7〇mL，5.0mmol)後，於室溫授 拌6小時》於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離後， 將水相以乙酸乙酯萃取。將合併之有機相以水、及餘和食 鹽水清洗’並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。 將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙 酯；1 0 -1 0 0 %乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 (340mg,0.747mmol,72%) ° 1H-NMRC 30 0MHz, CDCh) δ 〇-92-〇.99(m,2H),l.〇9-1.19(m, 3 Η )，1 · 5 0 (s，9 Η )，1 · 6 2 -1 · 7 0 ( m，6 Η )，2. 6 2 (s, 3 Η ), 3. 83(d, ] = Ί. 2Hz, 2Η), 7. 61(s, 1Η), 8. 12(s, 1Η) MS(ESI)m/z=455(M+H)+ 步驟7: 3-溴-8-((四氫-2Η-吡喃-4-基）曱基胺基）咪 °坐[1，2-a] °比哄-6-基（環己基甲基）胺甲酸第三丁醋 於3->臭-8_(曱硫基）味0坐[1，2-&]°比[1井-6-基（環己基甲 基）胺曱酸第三丁醋（320mg，0. 700mmol)之氣仿（9, 6mL)溶 液中’於室溫加入m-CPBA(388mg)，攪拌6小時。於反應 溶液’以碳酸納水溶液、及氣仿稀釋後，將水相以乙酸乙 150 201107329 酉曰卒取，將合併的右逢 機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以 硫酸鎮乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮得到殘渣。 於5mL微波反應容器，於得到之殘潰之關p(4.5mL)溶液中 加入（四氫-2H-吡喃_4_基）甲基胺（281邶，2· 44關〇1)並加 蓋，使用Biotage 〇pt imizer反應裝置，於丨2〇。〇攪拌5 分鐘。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離後，將水 相以乙酸乙S旨萃取’將合併的有機相以水、及飽和食鹽水 清洗，並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。將得 到的殘渣以逆相分取液體層析（C18管柱；水/乙腈/〇 1%甲 酸’ 10-100%乙腈梯度）精製，得到標題化合物 (280mg，0.535mmol, 87%)。 MS(ESI)m/z=522(M+H)+ 步驟8 :標題化合物 於5mL微波反應容器中，於3_溴_8_((四氫-2H-吡喃 -4-基）曱基胺基）咪唑[!，2-a]<•比畊_6—基（環己基曱基）胺 曱酸第三丁酯（26 5mg，0.51 mmol)、4-(環丙基胺曱醯基） 苯基删酸頻哪醇酯（168mg，〇. 585mmol)、及2M碳酸氫鈉水 溶液（0.75mL)之乙醇（2.7mL)溶液中加入PdCl2(PPh3)2 (llmg)並加蓋’使用Bi〇tage 〇pt imizer反應裝置於i3〇t 攪拌10分鐘。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離 後’將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以水、及飽 和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃 縮。得到的殘渣以逆相分取液體層析（C i 8管柱；水/乙腈 /0.1% 151 201107329 曱酸；10-100%乙腈梯度）精製，得到標題化合物 (268mg, 0.444mmol,88%) ° lH-NMR( 300MHz,DMSO-de)δ 0. 58-0. 63(m,2Η),0.70-0.76( m, 2Η), 0. 88-1.34(m,8Η),1.40(s,9Η),1. 5 6-1.68(m,7Η),1 .98(m, 1H), 2. 85-2. 91(m, 1H), 3. 23(t, J = 10. 8Hz, 2H), 3. 83 -3. 87(m, 2H), 7. 69(d, J = 8. 1Hz, 2H), 7. 79(s, 1H), 7. 85(s, 1 H), 7. 90(t, J = 6. 0Hz, 1H), 7. 99(d, J = 8. 1Hz, 2H), 8. 55(d, J = 4.2Hz,1H) 實施例1 - 2 41 4-(6-（環己基甲基胺基）_8-((四氫- 2H-d比喃-4-基）甲基胺 基）p米。坐[1，2-a]°itD井-3-基）-N -環丙基苯曱醯胺
於環己基甲基（3-(4-(環丙基幾基）笨基）-8-((四氫 -2H-0比喃基）甲基胺基）咪唑[1，2-a] °比哄-6-基）胺甲酸 第三丁酯（1 7· 7mg，0. 0294_〇1)中加入 TFA(2. 4mL)，搜摔 15分鐘。於反應溶液中加入重碳酸鈉水溶液、及乙酸乙酉旨 並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以水、 152 201107329 及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相過遽後減壓 濃縮。將得到的殘渣以逆相分取液體層析（C18管柱；水/ 乙腈/0.1%曱酸；10-100%乙腈梯度）精製，得到標題化合物 (12_ 2mg，0. 〇243麵1，83%)。 MS(ESI)ra/z=503(M+H)+ LC/MS tr = 2.06miη 實施例1-242 3-(4-(環丙基胺曱酿基）笨基）-8-((四氫-2 H - °比。南-4 —基） 曱基胺基）咪唑[1，2-a]吡哄-6-羧曱醯胺 f步》2]
步驟1 : 3 -溴- 8 -(甲硫基）咪。坐[1, 2 - a ]0比哄-6 -叛曱醯 胺 於3-溴-8-(曱硫基）咪唑[1, 2-a]吡畊-6-曱腈（1. 6lg， 5. 98mmol)之乙醇（8〇mL)溶液中，加入三甲基石夕基氣 (7. 7mL，60mmol)後’於80°C攪拌36小時。將反應溶液以 153 201107329 水稀釋並濃縮後’將得到的固體以中壓矽膠管柱層析（己烧 /乙酸乙0曰；1〇-1〇〇%乙酸乙醋梯度）精製，得到標題化合物 (130mg，0. 45 2πππο1，8%)。 MS(ESI)m/z=287(M+H)+ 步驟2: 3-(4-(環丙基胺甲醯基）苯基）—8_(甲硫基）味 〇坐[1，2-&]°比哄-6_叛曱酿胺 於5mL微波反應容器中，於3-溴-8-(甲硫基）味嗤 [1，2-a]吡畊-6-羧曱醯胺（130mg，0. 45mmol)、4-(環丙基胺 曱醢基）本基删酸，頻哪醇西旨（150mg，0.52mmol)、及2M碳 酸氫鈉水溶液（0· 675mL)之乙醇（2· 6mL)溶液中，加入 Pd(PPh3)4(16mg，0. 01 39mmol)並加蓋，使用 Biotage Optimizer反應裝置於120°C攪拌20分鐘。於反應溶液中 加入水、及乙酸乙酯並分離後’將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥。 將有機相過濾後減壓濃縮將得到的殘渣以逆相分取液體層 析（C18管柱；水/乙腈/ 0· 1%曱酸；10-100%乙腈梯度）精製， 得到標題化合物（120mg，0. 327mmol，73%)。 lH-NMR(300MHz,DMSO-de)δ 0. 56-0. 62(m, 2Η),0. 69-〇.75( m, 2Η), 2. 72(s, 3Η), 2. 8 5-2. 91(m, 1Η), 7. 80(d, J = 8. 2Hz, 2Η ),7.85(s, lH),8.01(d,J = 8.2Hz,3H),8.03(s,lH),8.09(Sj 1H), 8. 57 (d, J = 4. 0Hz, 1H), 8. 65(s, 1H) MS(ESI)m/z=368(M+H)+ 步驟：3-(4-(環丙基胺曱醯基）苯基）-8-(甲基磺醯基） 咪唑[1，2-a]吡畊-6-羧曱醯胺 154 201107329 於3-(4-(環丙基胺甲醯基）苯基）-8-(甲硫基）咪唑 [1,2-a] °比 口井-6-叛甲醢胺（125mg,0.340mmol)之氯仿 (2.51111)溶液中，於室溫加入111-匸？8八（235111忌，1.02111111〇1)， 攪拌3小時。於反應溶液中以碳酸鈉水溶液、及氯仿稀釋 後，濾取析出之固體，以氯仿清洗，得到標題化合物 (98. 4mg，0· 246mmol, 72°/。）淡黃色固體。 1H-NMRC 30 0MHz,DMSO-de) 5 0. 57-0. 62(m,2H),0.67-0.76( m,2H),2.84-2.93(m,1H),3.70(s,3H),7.87(d,J=8.4Hz,2H ),8. 00(s, 1H), 8. 04(d, J = 8. 4Hz, 3H), 8. 14(s, 1H), 8. 36(s, 1H), 8. 61 (d, J = 4. 3Hz, 1H), 9. 07(s, 1H) 步驟4 :標題化合物 於5mL微波反應容器中，於3-(4-(環丙基胺甲醯基） 苯基）-8-(曱基績酿基）咪唾[i，2-a]°比π井-6-缓曱醯胺 (93.〇mg，〇.233mmol)之 NMP(0.93mL)溶液中，加入（四氫 -2H--比喃-4-基）甲基胺（1 34mg，1. 1 6mmol)並加蓋，使用 Biotage Optimizer反應裝置於130°C攪拌5分鐘。於反應 溶液中加水、及乙酸乙酯並分離後’將水相以乙酸乙酯萃 取’將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸 鎮乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。將得到的殘渣以逆相 分取液體層析（C18管柱；水/乙腈/ 〇_ 1%曱酸；ι〇_1〇〇%乙 猜梯度）精製’得到標題化合物（32.1mg，〇.〇74mmol，32%) 淡黃色非晶物。 1H-NMR( 30 0MHz, DMSO-de) <5 0. 55-0. 62(m, 2H), 0. 66-0. 73( 2H),1.24-1.36 (m,2H),1.63(d,J = ll.1Hz,2H),1.91-2.0 155 201107329
Km, 1 Η), 2. 81-2. 90(m, 1H), 3. 21-3. 29(m, 2H), 3. 48-3. 52( in, 2H), 3. 81-3. 86(m, 2H), 7. 58(s, 1H), 7. 73-7. 77(m, 1H), 7 .83(s, 1H), 7. 90(d, J = 8. 4Hz, 2H), 8. 01(d, J = 8. 4Hz, 2H), 8. 33(s,1H),8.46(d,J = 4.3Hz,1H), 8. 51(s, 1H) MS(ESI)m/z=435(M+H)+ LC/MS tR = 2. 5Omin 【表1 — 7 A】 表1-7
HN ° l 表1-7記載之化合物依照上述寅施例記載之方法合成 寅施例號碣 R 物性資料 MS (ESI) m/z = 432 (M+H)'. 宜施例1-2« LC/MS tR - 1.6Θ min.
IH-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.56-0.62 (m, 2H), 0.88-0.75 (m. 2H), 1.22-1.35 (m. 2H). 1.60-1.60 (m, 2H), 2.02 (s, 1H). 2.88 (s. 1H), 3.20-3.30 (m, 3H), 3.50 (br s, 2H), 3.80-3.88 (m. 2H), 7.80-7.85 (m. 3H), 7.94-8.03 (m, 3H). 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 8.43 (s. 1H), 8.55 (s. 1H), 8.59 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 9.37 (ε, tH). MS (ESI) m/z = 494 (M+H)' LC/MS tR = 1.70 min. IH-NMR (300 MHr, OMSO-de) δ 0.58 (br s, 2H), 0.70-0.71 (m, 2H). 1.16-1.30 (m. 2H). 1.63 (d. J = 12.1 Hz, 2H), 1.Θ5 (ε. 1H). 2.88 (s. 1H). 3.23-3.26 (m. 2H), 3.39 (br s. 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 6.34 (s, 2H). 6.95 (d. J = 7.3 Hz. 1H), 7.06 (s, 1H). 7.53 (d, J = 7.6 Hz. 1H), 7.77-7.84 (m. 3H). 7.91 (s. 1H). 7.93-8.00 (m. 3H), 8.53 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 508 (M+H)*. LC/MS tn = 1.69 min. 156 201107329
表 1 - 7B 贲施例號碼
R 物性資料
寅施例 1-246 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.60 (br s, 2H), 0.71-0.72 (m. 2H). 1.26-1.29 (m. 2H). 1.63 (d. J = 12.1 Hz. 2H). 1.99 (br s, 1H), 2.88 (br s. tH). 3.24-3.26 (m, 2H). 3.47 (br s, 2H), 3.82-3.85 (m, 2H). 7.79 (br s, 3H), 7.84-7.93 (m, 2H), 8.00 (br s. 3H). 8.07 (d, J = 11.1 Hz, 1H). 8.32 (s, 1H). 8.55 (s. 1H). MS (ESJ) m/z = 511 (M+H)\ LC/MS tR = 1.96 min. 黃施例1-250 CXa 寅施例 1-247 rvx MS (ESI) m/z = 473 (M+H)*. LC/MS tR - 0.95 min. 寅施例 1-248 CXa MS (ESI) m/z = 486 (M+H)+. LC/MS tp = 1.89 min. 宣施例 1-249 ^rx 〇 MS (ES〇 m/z = 515 LC/MS tR = 1.38 min. MS (ESI) m/z = 488 LC/MS tB = 1.74 min. 實施例1-251 N-環丙基-4-(6-(哌啶-1-羰基）-8-((四氫-2H-吡喃-4-基） 曱基胺基）咪唑[1，2-a]。比哄-3-基）苯甲醯胺 157 201107329 ο [步驟1] /~\ ΗΝ > SMe '、_! Ν，Λν_；Ν, HATLU1.2 當里)KmJ d,EA(2*®. Br NMP.荃溫 SMe ,) [步 ®2] Me Me-1-0 Me—I'-q Me B- ，，HN-〇
O
Br
(1.2當星） PdCI2(d|)pfi.DCM <0.05 當星） 2IVI NK2C03 (2當星ί) DMF,90°C ..0.
SMefV
O >J【步fi£3] mCPBA(2 富虽） \ DCM.室溫 mM〇
Me.、 0 -0 【步驟4】 ·，'丫，··'νη2 (5 富星:)
义 \ ΝΜΡ. V >微波 130nC .Λ-〇 HN % K 、ί 'ΝΗ Μ J、y.N' -¾::又〆 V λ'0 ΗΝ k 步驟1 : (3-溴-8-(甲硫基）咪唑[1，2-a]吡哄-6-基）（略 咬-1-基）甲酮 於3-溴-8-(曱硫基）咪唑[1，2-a]吡π井-6-竣酸 (543mg，1.89mmol)、哌啶（〇.279mL，2.83nnnol)、及 Diea (〇.65811^’3.77111111〇1)之關？（5.〇1111)溶液中，加入11八111] (860mg，2. 26mmol)，於室溫攪拌終夜。於反應溶液中加入 水、及乙酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合併 的有機相以飽和重碳酸鈉水溶液 '及飽和食鹽水清洗，以 硫酸鎮乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以 中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯；20-50%乙酸乙酯梯度） 精製，得到標題化合物（562mg, 1. 58mmo 1，84%)白色固體。 lH-NMR(400MHz, DMSO-de) (5 1. 50-1. 67(brm, 6H), 2. 60(s, 3 H),3.45-3.64(m,4H),7.87(s,lH),8.27(s,lH) MS(ESI)m/z=355(M+H)+ L C / M S t r = 1. 6 4 m i n 158 201107329 步驟2 : N-環丙基-4-(8-(甲硫基）_6_(哌啶—卜幾基）味 唑[1，2-a]吡畊-3-基）笨曱醯胺 於（3-漠-8-(甲硫基）咪唑[1，2-a]吡哄-6-基）（味0定 -1-基）曱酮（250mg，0· 704mmol)、4-(環丙基胺甲醯基）笨基 硼酸頻哪醇酯（242mg，0· 844mmol)、及2M碳酸氫納水溶液 (0· 704mL)之 DMF(3. OmL)溶液中，加入 PdCl2(dppf )/CH2Cl2 (28. 7mg，0. 035mmol ) ’於90°C攪拌8小時。於反應溶液中 加次水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙醋萃取， 將合併之有機相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。 將有機相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓碎膠管柱 層析（己烷/乙酸乙酯；50-1 00%乙酸乙酯梯度）精製，得到才票 題化合物（185mg, 0· 425πηπο1, 60%)黃色固體。 lH-NMR(400MHz, DMSO-de) (5 0. 59(br s, 2H), 0. 67-0. 74 (m, 2H),1.52-1.67(m,6H),2.61(s,3H), 2.87(s, 1H), 3. 57(s, 4 H), 7. 77(d, J = 8. 1Hz, 2H), 7. 98-8. 01 (m, 3H), 8. 43(s, 1H), 8.56(br s,1H) MS(ESI)m/z=436(M+H)+ LC/MS tR=l. 56min 步驟3:N-環丙基- 4- (8_(曱基續醢基）-6-(〇底咬-l-幾 基）咪唑[1，2-a]吡畊-3-基）苯甲醯胺 於N-環丙基-4-(8-(甲硫基）-6_(哌啶-卜羰基）咪唑 [1, 2-a]吡畊-3 -基）笨甲醯胺（171呢，〇. 393mm〇l)之氣仿 (3. OmL)溶液中，於室溫添加 m_CPBA(203mg，1. 18_〇1)， 攪拌4小時。於反應溶液中加入飽和重碳酸鈉水溶液、及
159 S 201107329 乙酸乙醋並分離後’將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有 機相以飽和重碳酸鈉水溶液、及飽和食鹽水清洗，並以硫 酸鎮乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中 壓石夕膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯；50-1 00%乙酸乙酯梯度） 精製’得到標題化合物（2〇8mg〇.444mm〇1，>1〇〇%)茶色固 體。 1H-NMR(400MHz,DMSO-de)5 0.60(br s, 2H), 0. 71-0.72(m, 2H), 1. 55-1. 58(brm,7H),2.72(s,1H),2.88(s,2H),3.55(s ，3H), 3. 63(br s, 4H), 7. 87(d, J = 8. 1Hz, 2H), 8. 03(d, J = 8. 1 Hz, 2H), 8. 37(s, 1H), 8. 59(s, 1H), 8. 97(s, 1H) MS(ESI)m/z=468(M+H)+ LC/MS tR=1.30min 步驟4 :標題化合物 於5mL微波反應容器中，於N-環丙基-4-(8-(甲基續 醯基）-6-(哌啶-1-羰基）咪唑[1，2-a]吡哄-3-基）苯甲醯胺 (183mg，0· 391_〇1)之 NMP(3. OmL)溶液中，加入（四氫-2H-°比喃-4-基）甲基胺（〇.239mL，1. 96mmol)並加蓋，使用 Biotage Optimizer反應裝置於130°C攪拌5分鐘。於反 應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙 酯萃取，將合併之有機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以 硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。得到之殘潰以乙 酸乙酯/醚使固化，得到標題化合物 (127mg，0. 252_〇1，64%)。 lH-NMR(300MHz,DMSO-de)δ 0.58(br s, 2H),0.68-0. 7〇(m 160 201107329 - 2H), 1. 20-1.23 (m,2H), 1.49-1. 66(m, 11H), 1.97(s, 1H),2. 86(s，lH)，3.22 (t，J = 11.5Hz，2H)，3.56(s，5H)，3.78-3.88 (m, 2H), 7. 78(s, 1H), 7. 90(d, J = 7. 8Hz, 2H), 8. 01(br s, 4H), 8.44(s,2H) MS(ESI)m/z=503(M+H)+ LC/MS tR=l. 54min 實施例1_ 2 5 2 N-環己基-3_(4-(環丙基胺曱醯基）苯基）-8-((四氫-2H-。比 喃-4-基）甲基胺基）_〇坐[l，2-a]0比哄-6-叛曱酿胺
標題化合物，依照實施例 1-251之方法合成 (127mg，0.252mmol)。 1H-NMRC 300MHz, DMSO-de) 5 0. 58(br s,2H), 0.6 6-0. 74(m, 2H),1. 16-1.73(m, 12H),1.81(br s,2H),2. 00(br s,1H), 2.85(br s,1H),3.25(t,J = ll. 6Hz, 2H), 3. 46(br s,2H), 3. 75-3. 90(m, 3H), 7. 90-7. 91(m, 3H), 7. 96-8. 01(m, 3H), 8. 36(s, 1H), 8. 46(s, 1H), 8. 51(s, 1H) MS(ESI)m/z-517(M+H)+ LC/MS tR=l. 89min 161 201107329 (實施例2) 實施例2-1 4-(6-氣- 8-(異丁基胺基）咪》坐[1，2-b]塔哄-3-基）-N-環丙 基苯甲醯胺
ϊ> 步驟1 : 8-溴-6-氣-3-蛾咪°坐[1，2~b ]塔口井 於8-溴-6-氣咪唑[l，2-b]嗒畊.鹽酸鹽（i〇g，37.im〇i) 之 DMF(lOOmL)溶液中加入 NIS(9. 58g，42. 6mmol)，於 80〇c 攪拌1小時。將反應溶液放入冰水淬熄後，濾取析出之固 體。將得到的固體以中壓石夕膠管柱層析（己院/乙酸乙 酯；5-40%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 (9. 1 lg, 25· 4mmol, 68%)黃色固體。 1H-NMR( 3 0 0MHz, DMSO-de) <5 7.98(s,1H),7.98(s>1H) 步驟2:6-氣-3-碘-!^-異丁基咪唑[1，2-13]嗒卩井_8_胺 162 201107329 於5mL微波反應容器中’於8_溴—6-氯-3-埃咪唑 [1，2-b]嗒哄（6〇〇mg，1. 67mmol)之 NMP(2. 4mL)溶液中加入 異 丁基胺（490mg，6. 70mmol)並加蓋，使用 Biotage Optimizer反應裝置於130°C攪拌10分鐘。於反應溶液中 加入水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎮乾 燥。將有機相過慮後減壓濃縮。將得到的殘潰以中壓石夕膠 管柱層析（己院/乙酸乙酯；10-60%乙酸乙酯梯度）精製，得 到標題化合物（542mg，1 · 55mmol，92%)淡黃色固體。 1H-NMRC 30 0MHz, DMSO-de) (5 0.88(s,3H),0.90(s,3H),1.94 -1.96(m,1H),3.ll(br s，1H)，6.29(s，1H)，7.61(s，1H)，8.(U-8. 03(brm，1H) 步驟3:標題化合物 於6-氣-3 -蛾-N-異丁基咪嗤[i，2-b] °荅d井-8-胺 (50 0mg，1. 43mmol )、4-(環丙基胺曱醯基）苯基硼酸 頻 哪醇酯（ 573mg，2. OOmmol)、及2M碳酸鈉水溶液（1. 78mL) 之乙醇（7. 5mL)溶液中加入 PdCl2(PPh3)2(l〇〇mg， 0· 143mmo 1)，於加熱回流下攪拌20小時。於反應溶液中加 入水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，將 合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎮乾燥。 將有機相過濾後減壓濃縮，得到標題化合物 (352mg，〇· 917mmol, 64°/。）淡黃色固體。 1H-NMRC 30 0MHz,DMSO-de) ^ 0. 58-0. 74(ra, 4H), 0. 93(d,6H, J = 6. 6Hz), 2. 0 0(m, 1H), 2. 85(m, 1H), 3. 16(m, 2H), 6. 34(s, 1 163 201107329 Η), 7. 9l(m, 2H), 8. 06(m, 1 Η), 8. 08(s, 1Η), 8. 15(111, 2H), 8. 4 8(d, 1H, J = 3.9Hz) MS(ESI)ra/z=384(M+H)+ LC/MS tR=2. 28min 實施例2-2 4-(6-(環己基胺基）-8-(異丁基胺基）咪唑[1，2_b]嗒畊-3-基）-N-環丙基苯曱醯胺
於4-(6 -氧-8-(異丁基胺基）咪唾[i，2-b] «•荅η井一 3-基）-Ν-環丙基苯甲醯胺（2. 0g，5. 21mmol)，及氫化納 (60%wt，l.〇g, 26.1mmol)之 THF(30mL)溶液中，加入環己 基胺（1. 29g，13· Ommol)並於室溫攪拌30分鐘。將反應溶液 分別移到5個2 0 m L微波反應容器後，使用b j 〇 t a g Optimizer反應裝置’於170°C攪拌4〇分鐘。於反應溶液 中加入水、及乙酸乙酯並分離後’將水相以乙酸乙醋萃取， 將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥。 164 201107329 將有機相過濾後減壓濃縮。將得到的殘渣以逆相分取液體 層析（C18管柱；水/乙腈/ 0.1 %甲酸；10-100%乙腈梯度）精 製，得到標題化合物（60. 3mg, 0. 135mmol, 3%)淡黃色固體。 1H-NMRC300MHz, DMSO-de) <5 0. 56-0. 74(m, 4H), 0. 93(d, 2H, J = 6.6Hz),1.12-1.46(m,5H),1.62-1.80(m,3H),1. 94-2. 10 (m, 3H), 2. 85 (m, 1H), 2. 9 9 (m, 2H), 3. 61 (m, 1H), 5. 58(s, 1H), 6. 31(d, 1H, J = 6. 9Hz), 6. 89(t, 1H, J = 5. 7Hz), 7. 83(s, 1 H),7.86(m,2H),8.32(ra,2H),8.44(d, 1H, J = 3. 9Hz) MS(ESI)m/z=447(M+H)+ LC/MS tr=1. 98min 實施例2-3 4-(6-氯-8-((四氫-2H-吡喃-4-基）曱基胺基）咪唑[1，2-b] 嗒畊-3-基）-N-環丙基苯曱醯胺
標題化合物，依照實施例2-1之方法合成。 1H-NMRC300MHz,DMSO-do)δ 0. 58-0. 74(m,4Η), 1.20-1.33( m, 2H), 1. 60-1. 6 5 (m, 2H), 1. 95(m,1H),2.86(m, 1H),3.2 0-3 .33(m, 4H), 3. 85 (m, 2H), 6. 40(s, 1H), 7. 91 (m, 2H), 8. 07(s, 1H), 8. 0 9(m, 1H), 8. 15(m, 2H), 8. 48(d, 1H, J = 3. 9Hz) 165 201107329 MS(ESI)m/z=426(M+H)+ LC/MS tR=l. 90mi n 實施例2-4 4-(6-(4 -胺曱酿基苯基）-8-((四氫- 2H-d比喃-4-基）曱基胺 基）咪唑[1，2-b]嗒畊-3-基）-N-環丙基笨甲醯胺
B(OH)2 Pd(PPh3)4: Na2C03：iK溶液 h2n
EtOH, 徴波 16〇‘C H2N 49%
於5mL微波反應容器中，於4-(6-氣-8-((四氫-2H-吡 喃-4-基）曱基胺基）°东°坐[1，2-b] °荅哄-3 -基）-N-環丙基苯 甲醯胺（130mg，0· 305mmol)、4-胺甲醯基苯基硼酸 (76mg，0. 458minol )、及2M碳酸鈉水溶液（0. 458mL)之乙醇 (0.30mL)溶液中’加入 PdCl2(dppf)(24.9mg，0.031mmol) 並加蓋，使用Biotage Optimizer反應裝置於160°C攪拌 1 0分鐘。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離後，將 水相以乙酸乙酯萃取’將合併之有機相以水、及飽和食鹽 水清洗，並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，得 到之殘渣以氣仿使固化，得到標題化合物 (76· 4mg，0· 150mmol，49%)淡黃色固體。 1H-NMRC30 0MHz,DMSO-de)5 0. 56-0. 62 (m,2H),0. 6 7-0. 74( 166 201107329 m,2H), 1.23-1. 37(m,2H), 1.65-1. 6 9 (m, 2H), 1.94-2.0 6(m, lH),2.8 4-2.90(m, lH))3.23-3.26(m,2H),3.37-3.41(m,2H ),3. 85(dd, J = ll. 1, 2. 8Hz, 2H), 6. 78(s, 1H), 7. 48(s, 1H), 7 .66-7.70(m,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),8.01(d, J=8.5Hz,2 H), 8. 08(s, 1H), 8. ll(s, 1H), 8. 15(d, J = 8. 5Hz, 3H), 8. 33 (d, J = 8. 5Hz, 2H), 8. 47(d, J = 4. 3Hz, 1H) MS(ESI)m/z=511(M+H)+ LC/MS tR = 2. 80min 實施例2-5 4-(6-(4-氰基苯基）-8-((四氫-2H-»比喃-4-基）甲基胺基） 咪唑[1，2-b]嗒畊-3-基）-N-環丙基苯甲醯胺
4-(6-(4-胺曱醯基苯基）-8-((四氫-2H-。比喃-4-基）甲基胺 基） 於咪唑[1, 2-b]嗒啡-3-基）-N-環丙基苯曱醯胺 (64mg，0. 125mmol)、及吡啶（70· 4mg，0. 890mmol)之二噚烷 (0.64mL)溶液中’於 0C 加入 TFAA(113mg，0.539mmol)後， 於室溫授拌終夜。將反應溶液加入碳酸鉀水溶液、及乙酸 167 201107329 乙酯並分離後， 將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相
度）精製，得到標題化合物（13· lmg，〇. 027mm〇1，21%)淡黃色 固體。 1H-NMRC300MHz,DMSO-de)δ 0. 56-0. 63(m,2H),0.67-0.74( in, 2H), 1. 22-1. 36(m, 2H), 1. 66(d, J = ll. 9Hz, 2H), 1. 94-2. 0 5(m, 1H), 2. 83-2. 91(m, 1H), 3. 22-3. 39(m, 4H), 3. 85(d, J = 9 .9Hz, 2H), 6. 82(s, 1H), 7. 75-7. 80(m, 1H), 7. 95(d, J = 8. 4Hz ,2H), 8. 01(d, J = 8. 4Hz, 2H), 8. 12(s, 1H), 8. 26-8. 31 (m, 4H),8.48(d,J = 4. 1Hz, 1H) 實施例2-6 4，4’- (8-((四氫- 2H-吡喃-4-基）甲基胺基）咪唑[1,2-b]嗒 哄-3, 6-二基）雙（N-環丙基苯曱醯胺）
標題化合物依照實施例2-4之方法合成。 MS(ESI)m/z=551(M+H)+ LC/MS tR = 2. 96min 168 201107329 【表2 - 1】 表2-1
Me Me
NH
l 表2-1記載之化合物依照貴施例2*4之方法合成 黃施例號碼
R 貢施例2-7
:貢施例丨2-8
Me
物性資料_ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d*) δ 0.56-0.76 (m, 4H). 0.97 (d. 6H. 6.6 Hz), 2,07 (m, 1H). 2,87 (m. 1H). 3.29 (dd, 2H, J=6.6. 6.3 Hz). 6.68 (s, 1H), 7.50-7.04 (m. 4H). 7.95 (m, 2H). 8.07 (m. 2H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (m, 2H), 8.48 (d, 1H, J = 4.2 Hz). MS (ES〇 m/z = 426 (M+H)' LC/MS tH = 2.50 min._ MS (ESI) m/z = 461 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.28 min. 169 201107329 【表2 — 2 A】 表2-2 π
表2-2Β載之方法依照寅施例2-5,g施例2-87(Ν鄰接位為1或2級破之情形),或 寅施例2-88(Ν藓接位為3級碳之情形)之方法合成 g施例號碼 R 物性資料 冥施例2-9
Me
MS (ESI) m/z = 503 (Μ+Η)*. LC/MS t„ = 1.92 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 50.56-0.75 (m, 4H), 1.13-1.48 (m, 8H). 1.57-1.80 {m, 2H). t.72-1.84 (m. 2H), 1.94 (m, tH). 2.02-2.12 (m. 2H). 2.85 (m. 1H), 3.08 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22-3.34 (m. 2H), 3.59 (m, 1H), 3.81-3.90 S施例 2-10 Λ (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.30 (d, J = 6.9 Hz. 1H), 6.94 (t, J = H 6.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 8.44 (d, J = 3.9 Hz, tH). MS (ESI) m/z = 489 (M+H)*. LC/MS tR = !.59 min. 寅施例2-11 C^NA 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) 50.55-0.74 (m. 4H), 1.15-1.30 (m, 2H). 1.48-1.78 (m, 8H). t.86-2.08 (m. 3H), 2.87 (m. 1H). 3.08 <t. J = 6.6 Hz. 2H). 3.22-3.34 (m, 2H), 3.81-3.90 (m. 2H), 4.06 (m, 1H). 5.60 (s, 1H), 6.41 (d. J = 5.7 Hz. 1H). 6.94 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.87 (d, Η J = 8.4 Hz. 2H), 8.32 (d. J = 8.4 Hz, 2H). 8.41 (d. J = 4.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 475 (M+H)*. LC/MS tR = 1.51 min. 170 201107329 【表 2— 2B】 罝施例號碼 R 物性資料 寅施例2-12 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dB) 5 0.55-0.74 (m, 4H), 1.17-1.34 (m. 2H). t.53-1.70 (m, 8H). 1.94 (m. 1H). 2.88 (m. 1H). 3.22 (t. J = 6.6 Hz. 2H). 3.25-3.34 (m. 2H)t 3.42-3.52 (m, 4H), 4.80-3.90 (m, 2H), 5.98 (s, 1H). 7.01 (t, J = 6.3 Hz. 1H), 7.88 (ε, 1H). 7.88 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 8.26 (d, J = 8.7 Hz. 2H), 8.43 (d. J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z - 475 (M+H)*. LC/MS tR = 1.62 min. 寅施例2-13 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-de) δ 0.56-0.75 (m, 4H), 1.14-1.31 (m. 2H). 1.40-1.56 {m. 2H). 1.58-1.67 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H). 2.86 (m. 1H), 3.09 (t. J = 6.3 Hz, 2H). 3.22-3.32 (m, 2H). 3.42-3.54 (m, 2H), \ 3.76-3.97 (m, 5H), 5.60 (s. 1H), 6.44 (d. J = 6.9 Hz. 1H), H 7.00 (t J = 6.3 Hz, 1H). 7.83 (s, 1H). 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 8.29 (d, J = 8.4 Hz. 2H). 8.43 (d. J = 3.9 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 491 (M+H)*. LC/MS tft= 1.18 min. 寅施例2-14 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) <5 0.56-0.74 (m, 4H), 1.16-1.34 (m. 2H). t.58-1.68 (m. ZH). 1.95 (m. 1H). 2.87 (m, 1H). 3.23 (t, J = 6.3 Hz. 2H), 3.26-3.32 (m. 2H), \ 3.39-3.48 (m, 4H). 3.72-3.80 (m, 4H). 3.81-3.90 (m, 2H), 「八1}1〆 6.01 (s, 1H). 7.14 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 7.91 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.43 (d, J = 4.2 Hz, IH). MS (ESI) m/z = 477 (M+H)*. LC/MS tR = 1.27 min. 寅施例2-15 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.56-0.76 (m. 4H), 0.97 (d, 6H, 6.6 Hz), 2.07 (m, IH), 2.87 (m, 1H), 3.29 (dd, 2H. \ J=6.6. 6.3 Hz), 6.68 (s, IH), 7.50-7.64 (m. 4H). 7.95 (m, i ^ 2H). 8.07 (m, 2H). 8,11 (s, IH), 8.36 (m, 2H), 8.48 (d, IH, N J Me" ^ J = 4.2 Hz) MS (ESI) m/z = 490 (M+H)". LC/MS tR = 0.89 min. 171 201107329 【表 2— 2C】 寅施例號碼 R 物性資料 寅施例 2-16 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) <5 0.54-0.74 (m. 4H), 0.90-1.07 (m, 2Η), 1.12-1.32 (m, 4H), 1.57-1.88 (m, 7H), 1.94 (m, 1H), 1.94 (m. 1H). 2.85 (m, 1H), 3.04-3.14 (m. 4H), 3.80-3.92 (m, 2H), 5,63 (ε, 1H). 6.44 (t. J = 5.4 Hz, H 1H), 6.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 7.81 (s, 1H), 7.85 (d. J = 8.4 Hz, 2H). 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 8.43 (d. J = 4.2 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 503 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.96 min. 寅施例2H7 1H-NMR (300 MHr, DMSO-de) <S 0.56-0.75 (m. 4H), 0.90-1.07 (m, 2H), 1.10-2.06 (m. 14H), 2.85 (m. JH), 2.91 (s, 3H), 3.16-3.30 (m. 4H), 3.80-3.90 (m, 2H). 4.13 (m, Γ Ί v 1H), 5.79 (s, 1H), 7.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 ^ Hz. 2H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.31 (d. J = M® 8.4Hz，2H).8.44(d.J = 3.9Hz,1H). MS (ESI) m/z = 503 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.77 min. 罝施例2H8 tH-NMR (300 MHz, DMSO-de) <S 0.54-0.74 (m, 4H), 1.14-1.32 (m. 2H). 1.56-1.67 (m, 2H), 1.94 (m. tH). 2.86 (m, 1H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22-3.30 (m. 2H). 3.31 (s. 3H), 3.37-3.46 (m, 2H). 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2H), ΜβΟ^-νΝΛ 3.82-3.92 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 6.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), H 6.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (s. 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 4.2 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 465 (M+H)' LC/MS tR = 1.16 min. 貢施例2-19 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 0.55-0.75 (m, 4H), 0.93 and 0.95 (each s, total 3H), 1.00-2.06 <m, 13H), 2.14 (m, 1H), 2.86 (m, 1H). 3.04-3.14 (m. 2H), 3.20-3.34 (m, 2H), 3.53 (m. 1H). 3.82-3.92 (m, 2H), 5.74 and 5.59 (each s, total 1H), 6,26 (d, J = 6.9 Hz, 1H). 6.97 (d, J = 7.8 Hz, Η 1H). 7.78-7.90 (m, 3H), 8.26-8.35 (m, 2H), 8.40 and 8.45 (each d, J = 4.4 Hz, total 1H), MS (ESI) m/z = 503 (M+H)' LC/MS tR = 1.77 min. 172 201107329 【表： 2- 2D】 寅施例號碼 R 物性資料 黃施例2-20 Me Me八Ν入 Η 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.55-0.75 (m. 4Η), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.22 (d. J = 6.3 Hz. 6H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.86 (m, IH). 3.09 (t, J = 5.4 Hz. 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.81-3.90 (m. 2H). 3.93 (m. 1H), 5.59 (s, IH), 6.24 (d. J = 7.2 Hz, 1H). 6.30 (t. J = 6.0 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 4.5 Hz, IH). MS (ESI) m/z = 449 (M+H)*. LC/MS tB = 1.39 min.
:寅施例 2-21 H
寅施例2-22
寅施例2-23 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) ¢0.55-0.75 (m. 4H), 0.98 (t. J = 7.5 Hz. 3H). 1.15-1.32 (m. 2H). 1.56-1.72 (m. 4H), 1.95 (m, 1H). 2.86 (m. 1H), 3.09 (t, J = 6.6 Hz. 2H), 3.15-3.30 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.41 (t, J = 5.4 Hz. 1H). 6.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 7.81 (s, 1H). 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.30 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 3.δ Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 449 (M+H)' LC/MS tR = 1.38 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de> <5 0.55-0.75 (m, 4H), 0.97 (d. J = 6.9 Hz, 6H). 1.15-1.32 (m. 2H), 1.58-1.68 (m. 2H), 1.86-2.06 (m. 2H), 2.86 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 4H), 3.22-3.30 (m, 2H). 3.81-3.Θ0 (m, 2H). 5.64 (s, 1H). 6.48 (t, J = 5.4 Hz. 1H). 6.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (s. 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.30 (d. J = 8.4 Hz. 2H), 8.42 (d. J = 3.9 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 463 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.49 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.55-0.75 (m, 4H)t 1.17-1.35 (mf 2H). 1.58-1.69 (m, 2H). 1.75-2.08 (m. 5H), 2.86 (m. 1H). 3.12 (m. 1H). 3.18-3.40 (m. 6H). 3.68-3.80 (m, 2H). 3.81-3.90 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.09 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.42 (d, J = 3.9 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 500 (M+H)' LC/MS tR = 1.38 min. 173 201107329 【表 2- 2E】 黃施例號碼 R 物性資料 g施例2-24 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.55-0.75 (m. 4H), 1.12-1.35 (m, 2H), 1.t9 (d, J = 6.6 Hz. 6H), 1.58-1.70 (no, 2H). 1.96 (m, 1H), 2.86 (m. 1H). 2.86 (s, 3H). 3.20-3.30 丄6 \ (m, 4H). 3.82-3.82 (m, 2H). 4.56 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), Me 7 6.97 (t. J = 6.0 Hz, 1H). 7,87 (s· 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, Me 2H), 8.28 (dt J = 8.4 Hz, 2H)( 8,42 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 463 (M+H)' LC/MS tR = 1.50 min. 貢施例2-25 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.56-0.75 (m. 4H), 1.14-1.32 (m, 2H). 1.57-1.67 (m. 2H). 1.68-1.84 (m. 2H), 1.85-2.02 (m. 3H), 2.30-2.46 (m. 2H). 2.87 (m. 1H). 3.09 ^ (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.22-3,32 (m. 2H), 3.80-3.91 (m, 2H), νΛ 4.18 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.67 (d, J = 6.6 Hz. 1H). 6.97 (t, H J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (s. <H). 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.42 (d. J = 3.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 461 (M+H)*. LC/MS tR = 1.43 min. 黃施例2-26 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.56-0.74 (m, 4H), 1.16-1.35 (m, 2H). 1.45-1.57 (m, 2H), t.58-1.68 (m. 2H), 1.86-2.02 (m. 3H). 2.86 (m. 1H). 3.11-3.30 (m. 6H), 3.28 广八'N，\ (s, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.78-3.91 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 7.03 ..J (t, J = 6.6 Hi, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hr, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 4.2 Hr. ΙΗλ MS (ESI) m/z = 505 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.39 min. g施例2-27 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.55-0.75 (m, 4H), t.20 (t. J = 6.9 Hz. 3H), 1.16-1.36 (m. 2H), 1.51-1.82 (m. 8H), 1.86-2.04 (m. 3H). 2.85 (m. 1H), 3.16-3.34 (m, 4H), 3.43 ΛΊ . (q. J = 6.9 Hz, 2H). 3.80-3.90 (m. 2H). 4.5t (m. 1H). 5.77 (s. 1H), 6.98 (t, J = 6.0 Hz. 1H), 7.87 (s. IH). 7.87 (d, J = Me」 8.7 Hz. 2H), 8.29 (d. J = 8.7 Hz, 2H)f 8.43 (d. J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 503 LC/MS tB = 1.75 min. 174 201107329 【表： 2- 2F】 寅施例號碼 R 物性資鸦 〇r\ Me tH-NMR (300 MHz. DMSO-de) 6 0.56-0.74 {m, 4H). 1.18-1.36 (m. 2H). 1.53-1.96 (m, 11H), 2.83 (m. 1H). 2.90 (s, 3H), 3.18-3.34 (m. 4H). 3.80-3.90 (m, 2H), 4.68 (m, 寅施例 2-2S 1H), 5.86 (s, 1H). 6.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.42 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 489 (M+H)4. LC/MS t„ = 1.69 min. 黃施例 2-29 αΝλ 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.54-0.74 (m. 4H), 1.16-1.34 (m, 2H). 1.50-1.80 (m. 8H). 1.86-2.04 (m. 3H), 2.85 (m, 1H). 3.16-3.32 (m. 4H), 3.30 (s, 3H), 3.54 (brs. 4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.49 (m, 1H). 5.90 (s, 1H), 7,05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d. J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), OMe 8.27 (d, J = 8.7 Hz. 2H). 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 533 (M+H)*. LC/MS tR = 1.70 min. F3C)入 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d«) δ 0.54-0.74 (m. 4H), 1.15-1.32 (m. 2H). 1.56-1.68 (m. 2H). 1.95 {m. 1H). 2.86 (m. 1H). 3.12 (t, J = 6.6 Hz. 2H). 3.22-3.34 (m, 2H), 3.80-3.91 (m. 2H), 4.05-4.20 (m. 2H), 5.71 (s, 1H). 7.03 (t. 寅施例2-30 J = 6.0 Hz, 1H). 7.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 7.85 (s. 1H). 7.88 (d. J = 8.4 Hz. 2H). 8.23 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (d. J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 489 (M+H)4. LC/MS tR = 1.38 min. S施例 2-31 CXN入 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.75 (m, 4H), 1.18-1.33 (m, 2H). 1.50-1.80 (m, 8H), 1.85-2.00 (m. 3H). 2.15 (m, 1H), 2.33 2.85 (m, 1H). 3.35-3.65 (m. 6H), 3.80-.4.24 (m, 2H). 4.43-4.58 (m, 2H), 4.79 (t, J = 5.1 Hz. 1H). 5.62 (s, 1H). 7.87 (d. J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (s. 1H). OH 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 519 (M+H)*. LC/MS tB = 1.32 min.
C 175 201107329 【表 2- 2G】 罝施例號碼 R 物性資箱 寅施例2-32 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.55-0.75 (m, 4H), 0.92 (d. J = 6.6 Hz, 6H), 1,16-1.34 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.93 (m, 1H). 2.18 (m. 1H), 2.85 (m. TH), 3.17-3.32 (m, ρ3〇/\ΝΛ 4H), 3.42 (d. J = 6.9 Hz, 2H), 3.78-3.90 (m. 2H), 4.47 (q. J l Me = 9.0 Hz, 2H), 5.91 (s. tH), 7.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 7.88 (d, J = 8.4 Hz. 2H). 7.90 (s. 1H). 8.22 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.48 (d. J = 3.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 545 (M+H)*. LC/MS tR = 1.88 min. S施例2-33 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d«) <5 0.28-0.35 (m, 2H), 0.44-0.52 (m, ZH), 0.55-0.75 (m, 4H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.08-1.35 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 2H). 1.94 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.85 (m, 1H). 3.17-3.38 (in, 6H), 3.42 (d, J = V 6.0 Hz. 2H). 3.80-3.90 (m, 2H). 5.77 (s. 1H). 7.04 {t. J = 1 6.3 Hz. 1H). 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.88 Cs. tH), 8.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 8.45 (d. J = 3.9 Hz, 1H), MS (ESI) m/z = 517 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.86 min. 寅施例2-34 1H-NMR (300 MHz. DMSO-ds) δ 0.55-0.76 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 2H). 1.58-1.72 (m. 2H). 1.99 (m. 1H). 2.85 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 2H). 3.23-3.34 (m. 2H), 3.82-3.93 Γ 1 V (m, 2H), 6.30 (s. 1H). 6.79-6.92 Cm, 3H), 7.21 (t. J = 6.0 Hz. 1H), 7.84-7.94 (m, 4H), 8.16 (m, 1H), 8.23 (d. J = 8.4 Au π Hz. 2H), 8.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 9.79 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 499 (M+H)*. LC/MS tR = 1.38 min. g施例2-35 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d«) δ 0.53-0.74 (m, 4H)r 1.16-1.34 (m, 2H). 1.58-1.72 (m. 2H). 1.96 (m. JH). 2.82 (m, 1H). 3.18-3.32 (m, 4H), 3.82-3.92 (m. 2H), 6.13 (s, 1H), 7.35 (d. J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz. 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.94 〇H H (s. 1H), 7.97 (m, 1H). 8.4) (d. J = 3.9 Hz, 1H). 12.75 (brs, tH). MS (ESI) m/z = 500 (M+H)' LC/MS tR = 1.05 min. 贾施例丨2-36 〇 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 入 MS (ESI) m/z = (M+H)*. jl h LC/MS tR = min. 176 201107329 【表 2- 2H】 寅施例號碼 R 物性資料 寅施例2-37 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.59-0.69 (m, 2H), 0.82-0.92 (m, 2H). 1.29-1.47 (m, 2H), 1.49-1.79 (m. 6H), 1.81-1.97 (m, tH). 1.97-2.18 (m, 6H). 2.24-2.34 (m. 2H), \ 2.41-2.52 (m, 1H). 2.84-2.97 (m, 1H). 3.05-3.18 (m, 2H), HN x Ί 3.29-3.42 (m. 2H). 3.99 (dd, J = 11.54, 4.39 Hz. 2H), U\ 4.35-4.44 (m. 1H), 5.34-5.41 (m. 1H). 5.48-5.59 (m. 1H), ly—^ 6.19-6.30 (m. 1H). 7.54-7.62 (m. 1H), 7.77 (d. J = 8.52 Hz. 2H). 8.06 (d, J = 8.52 Hz. 2H), MS (ESI) m/z = 527 (M+H)*. LC/MS tR = 1.90 min. 寅施例2-38 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) 6 0.53-0.63 (m, 2H), 0.65-0.76 (m, 2H). 1.13-1.32 (m, 2H). 1.36-1.68 (m. 5H), 1.68-1.83 (m, 4H), 1.86-2.06 (m, 4H), 2.09-2.24 (m. 2H), \ 2.77-2.89 (m, 1H). 3,03-3.13 (m, 2H). 3.20-3.29 (m. 2H), 3.80-3.93 (in, 2H), 4.49-4.72 (m, 1H), 5.59(s, 1H), 6.16 (d, JY J = 7.69 Hz, 1H). 6.88-7.00 (m, 1H), 7.81 (d. J = 8.79 Hz, 2H). 7.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.24 Hz. 2H), 8.45 (d, J = 3.85 Hz, tH). MS (ESI) m/z = 529 (M+H)*. LC/MS tfj ™ 2.01 rnin. :g施例2-39 1H-NMR (400 MHz. CDCl3) δ 0.62-0.67 (m. 2H), 0.86-0.93 (m, 2H). 1.39-1.50 (m, 2H). 1.73-1.81 (m. 2H), 1.94-2.04 (m. 1H). 2.14-2.23 (m. 2H), 2.69 (t. J = 8.1 Hz, 1 H). 2.90-2.98 (m. IH). 3.31 (t, J = 6.1 Hz. 2H). 3.40 (dt. « \ J = 2.0, 11.7 Hz. 2H), 4.01 (dd. J = 3.0, 11.7 Hz, 2H). 4.12 \/j (t, J = 7.1 Hz. 2H). 5.83 (t, J = 5.6 Hz, IH). 6.25 (s. IH), 7.51 (s. IH). 7.79 (s. 1H). 7.83 (d. J = 8.6 Hz. 2H). 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 475 (M+H)' LC/MS tB = 1.57 min. §施例2-40 JH-NMR (300 MHz. DMSO-d6) 6 0.62-0.68 (m, 2H), 0.88-0.94 (m, 2H). t.37-1.49 (m. 2H). 1.75 (d, J = 13.2 Hz. 2H). 1.92-2.07 (m, 3H), 2,32-2.40 (m. 2H), 2.90-2.98 〇w〇 (m, 1H). 3.22-3.30 (m. 4H〉，3.40 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.98-4.10 (m. 4H). 5.92 (t, J = 5.6 Hz. tH), 6.24 (s. IH), 6.26 (s, IH), 7.79 (s. 1H). 7.83 (d, J = 8.1 Hz. 2H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 525 CM+IH)' LC/MS tR = 1.69 min. 177 201107329 【表2- 21】 耷施例號碼 R 物性資料 峋丫、' 宣施例2-41 〇 J Me 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 60.60 (s, 2H). 0.71 (d, J =5.6 Hz, 2H). 1.19 (d, J = 5.6 Hz. 6H). 1.26-1.29 (m, 2H). 1.65 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 2.48 (t, J = 11.2 Hz. 3H), 2.87 (s, 1H), 3.24-3.30 (m, 2H). 3,70 (s, 2H), 3.86 (d. J = 9.6 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H). 6.02 (ε. 1H), 7.03 (s, 1H). 7.91 (s, 3H). 8.25 (d, J = 8.0 Hz. 2H), 8.4Θ (s, JH). MS (ESI) m/z = 505 (Μ+ΗΓ. LC/MS t„ = t.52 min. g施例 2-42 θ^ΝΛ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«) 6 0.65 (s, 2H), 0.71 (s, 2H), 1.27 (s, 2H). t.68 (s, 2H). 1.99 (s, 1H). 2.89 (s. 1H), 3.17 (s, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.85 (s. 2H), 6.f2 (s, 1H), 6.93 (s. 1H). 7.33 (s, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.71 (s, 2H). 7.98 (s, 3H). 8.22 (s. 2H), 8.64 (s, 1H), 9.35 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 483 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.54 min. 獅 2-43 CXN入 Η 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (ε, 2H). 0.71 (d. J =5.6 Hz, 2H), 1.22-1.36 (m, 6H), 1.63 (d. J = 12.8 Hz, 2H), 1.Θ1 (d, J = 9.6 Hz. 3H). 2.09 (d, J = 9.6 Hz, 2H). 2.86 (s, 1H). 3.08 (s, 2H). 3.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz. 1H), 3.86 (d. J = 10.0 Hz. 2H).4.15 (s. 1H), 4.67 (s. 1H), 5.59 (s, 1H). 6.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.84-7.88 (m. 3H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.49 (s. IH). MS (ESI) m/z = 505 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.09 min. Me v 罝施例 2-44 Me—I— MeH 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 6 0.59 (s, 2H), 0.70 (d, J =5.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), t.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.91 (s, IH), 2.88 (s, IH). 3.07 (s. 2H). 3.27 (t. J =12.0 Hz, 2H). 3.86 (d, J = 10.0 Hz, 2H). 5.67 (s, IH), 6.07 (s, IH). 6.84 (s. IH), 7.78 (s, IH). 7.89 (d. J = 8.0 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.46 (s. IH). MS (ESI) m/z = 463 (M+H)*. LC/MS tB = 1.48 min. 178 201107329 【表2 — 2 J】 寅施例號碼 R 物性資料 g施例2-46
寅施例2-47
炱施例丨2-48
寅施例2-49
OH
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.57-0.63 (2Η, m), 0.69-0.76 (2H. m), 1.23-1.35 (2H. m). 1.67 (2H, d. J = 12.4 Hz), t.96 (1H, s). 2.62 (2H, d. J = 10.0 Hz). 2.69 (1H, d. J = 5.6 Hz). 2.84-2.97 (2H. m), 3.23-3.33 (4H, m), 3.87 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.96-4.05 (3H. m), 6.02 (1H. s), 7.07 (IH, t, J = 6.0 Hz). 7.91 (3H. d, J = 8.0 Hz), 8.26 (2H. d. J =8.4 Hz). 8.48 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 506 (M+HV. LC/MS tR = 0.85 min. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-dB) δ 0.59 (2H, s), 0.70-0.76 (6H, m), 1.15-1.33 (2H. m). 1.65 {2H, d. J = 12.0 Hz). 1.91-2.08 (2H. m). 2.87 (1H, s). 3.26 (2H. d, J = 10.4 Hz). 3.50 (2H, d, J = 20.8 Hz), 3.64 (1H. s), 3.84 (3H. s), 6.05 (1H, sX 7.14 (tH. t. J = 5.2 Hz), 7.90-7.91 (3H, m), 8.26 (2H. d. J = 6.0 Hz). 8.44 (1H, s), MS (ESI) m/z = 544 (M+H)". LC/MS tR= t.37 min._ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.55-0.60 (2H, m). 0.64-0.73 (2H, m). 1.14-1.32 (2H. m). 1.63 (2H, d. J = 12.0 Hz), 1.84 (3H,s), 1.93 (1H. br s). 2.61 (IH.t. J= 1t.6 Hz), 2.85-2.94 (2H, m). 3.58-3.65 (2H. m), 3.82-4.00 (5H. m). 5.99 (IH. s). 7.13 (1H, t. J = 6.0 Hz). 7.89 (3H, d. J = 7.2 Hz), 8.02 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.23 (2H. d. J = 8.4 Hz), 8.42 (1H. d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 548 (M+H)*. LC/MS tR = 1.21 min. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 0.55-0.60 (2H. m), 0.64-0.72 (2H. m). 1.25 (2H, dq. J = 4.2, 12.0 Hr), t.63 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.94 (IH, br s). 2.65 (IH. t. J = 11.2 Hz). 2.81-2.95 (2H. m), 3.22-3.26 (1H, m). 3.48-3.65 (4H, m), 3.82-4.06 (5H, m), 4.83 (IH, s), 5.98 (IH, s). 7.! 1 〇H. s). 7.88 (3H, d, J = 10.8 Hz), 8.24 (2H, d. J = 8.0 Hz), B.43 (IH. d, J = 4.4 Hz). MS (ESI) m/z = 507 (M+H)*. LC/MS tR = 1.10 min. 179 201107329 【表 2- 2Κ】 s施例號碼 R 物性資料 寅施例2-50 Me Me*^AN 入 Η 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 0.58 (2Η. ε), 0.69 (2Η, d. J = 6.8 Hz), 0.94 (4Η, t, J = 8.0 Hz). 1.17-1.23 (6H, m). 1.43-1.52 (1H. m), 1.61-1.68 (3H. m). 1.93 (1H, br s), 2.86 {1H. br s). 3.07 (2H, t J = 6.0 Hz), 3,70-3.78 (IH, m). 3.85 (2H, d. J = 8.4 Hz), 5.61 (1H, s), 6.22 (1H, d. J = 7.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.80 〇H, s). 7.86 (2H. d, J = 8.8 Hz), 8.29 (2H. d, J = 8.0 Hz), 8.42 (1H. s). MS (ESI) m/z = 463 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.49 min.
:寅施例2-51 tH-NMR (400 MHz, DMSO-d„) δ 0.59 (2H, s). 0.69 (2H, d. J = 4.4 Hz), 1.25 (2H, q, J = 8.8 Hz). 1.52-1.65 (4H, m), 1.90 (2H. d. J = 12.0 Hz). 2.90 (3H, t. J = 12.4 Hz). 3.84 (2H. d, J = 8.8 Hz), 4.25 (2H, d, J = 12.0 Hz), 6.02 (1H, s), 7.09 (1H, s). 7.87 (2H, s), 7.89 (tHr s). 8.23 (2H, d. J = 8.0 Hz). 8.43 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 543 (M+H)' __LC/MS tR = 1.78 min._ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.59 (2H, s). 0.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.16-1.23 (6H, m). 1.62 (2H, d. J = 12.4 Hz). 1.92 (1H, s). 2.86 (1H. s), 3.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), Me 3.50 (1H. dd. J = 3.2. 10.0 Hz). 3.85 (2H, d. J = 7.2 Hz), 寅施例 2-52 ΜβΟ^ΑΝΛ, 4.03 (1H, t. J = 6.2 Hz). 5.64 {1H, s). β.27 (1H, d. J = 6.8
Hz). 6.97 (tH, s). 7.81-7.87 (3H. m), 8.27 (2H, d, J = 6.8 Hz). 8.42 (1H, s). MS (ESI) m/z = 479 (M+H)*. LC/MS tR = 1.27 min. 寅施例2-53 tH-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.60 (2H, s). 0.70 (2H, s), t.26 (3H. d, J = 9.6 Hz). 1.64 (2H, d. J = 10.8 Hz), 1.96 (7H, s). 2.88 (1H. s). 3.20-3.30 (3H, m). 3.84 (3H. s), 5.62 (1H. s). 6.99 (1H. s). 7.88 (3H. s). 8.34 (2H. s). 8.42 (1H, s). MS <ESI) m/z = 461 (M+H)，， LC/MS tR = 1.43 min. 180 201107329 【表2- 2L】 寅施例號碼 R 物性資料'
寅施例2-54
Me
寅施例2-55 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) 5 0.59 (2H, s), 0.70 (2H, s), 1.23 (5H. s), 1.63 {3H. d, J = 12.0 Hz), 1.94 (2H, s). 2.32 (2H. d. J = 17.6 Hz), 2.79-2.85 (3H, m). 3.09 (2H. s), 3.86 (3H, d. J = 10.0 Hz), 4.40 (IH, s), 5.62 (1H, s), 5.78 (2H. s), 6.60 (1H. s), 6.96 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.89 (2H. d, J = 8,4 Hz), 8.34 (2H. d, J = 8.4 Hz). 8.43 (1H, s). MS (ESI) m/z = 473 (M+H)' LC/MS tR = 2.68 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.59 (2H, s). 0.70 (2H, s). 0.91 (2H, d, J = 6.4 Hr), 0.99 (2H. d, J = 6.4 Hz). 1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25 (3H. br s). 1.64 (2H. d. J = 12.8 Hz), 1.96 (2H, s). 2.87 (tH, s), 3.09 (2H, s), 3.77 (1H, s), 3.87 (2H. d. J = 10.4 Hz). 5.67 (1H, s), 6.24 (1H, s). 6.89 (1H. s), 7.82 (1H. s), 7.87 (2H, d, J = 8.0 Hz). 8.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 〇H, s). MS (ESI) m/z = 477 (M+Hr. LC/MS t„ = 2.75 min. 寅施例2-56 Me. 入 H 1H-NMR C400 MHz, DMSO-de) <5 0.60 (2H, s). 0.71 (2H, s). 0.94 (6H. t. J = 6.4 Hz), 1.25 (3H. br s). 1.54-1.86 (6H. m). 1.95 (tH, s), 2.87 (1H, s). 3.09 (2H, s), 3.63 (1H, s), 3.87 (2H, d, J = 10.0 Hz). 5.67 (1H. s), 6.18 (1H, d. J = 6.4 Hz), 6.89 (1H. s), 7.82 (1H, s). 7.88 (2H. d. J = 8.0 Hz), 8.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H. s). MS (ESI) m/z = 477 (M+H)*. LC/MS tR = 2.72 min. 1H-NMR C400 MHz., DMSO-d6) 6 0.60 (2H, s). 0.71 (2H, s), 0.85 (1H, s). 0.98 (9H. s), 1.23 (4H. br s). 1.64 (2H, d, J = 12,4 Hz), 1.95 (1H, s), 2.87 (1H. s). 3.12 (4H. d, J = 寅施例2-57 Me \ 16.8 Hz). 3.86 (2H, d, J = 9.2 Hz), 5.77 (1H. s). 6.32 (1H. s), 6.88 (1H, s). 7.82 (1H, s). 7.89 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.32 (2H. d, J = 8.0 Hz). 8.46 (1H, s). MS (ESI) m/z = 477 (M+H)' LC/MS tR = 2.81 min. 181 201107329 【表 2— 2M】 寅施例號碼 R 物性資料 寅施例.2-S8 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.59 (2Η. β), 0.70 (2Η, s). 0.91 (3Η, s), 1.18-1.25 (6H. m). 1.42 (3H. ε), 1.64 (2H, d. J = 10.0 Hz). 1.94 (1H, s), 2.87 (1H, s), 3.09 (2H, s), $ \ 3.85 (3H, s), 5.61 (tH, s), 6.22 (1H, s), 6.91 (1H, ε), 7.82 (ih, s), 7.87 (2H, d. J = 8.0 Hz), 8.30 (2H, d. J = 8.0 Hz), 8.44 (1H. s). MS(ESl)m/z = 477 (M+H)·· LC/MS tR = 2.78 min. 寅施例2-59 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.59 (2H. s), 0.70 (2H, s), 0.91 (3H, s), 1.18-1.25 (6H, m), 1.42 (3H, s), t.64 (2H, d. J = 10.0 Hz). 1.94 (1H, s). 2.87 (1H, s), 3.09 (2H, s), 3.85 (3H. s). 5.61 (1H. s). 6.22 (1H, s). 6.91 (1H. s), 7.82 θ J,e Η {1H, s), 7.87 (2H, d. J = 8.0 Hz). 8.30 (2H, d. J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, s). MS (ESI) m/z = 477 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.81 min. 寅施例丨2-60 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.60 (2H. s), 0.70 (2Ht s). 0.98 (9H. s), 1.12 (3H, d. J = 5.2 Hz). 1.25 (2H. br s), 1.65 (2H. d. J = 12.0 Hz), 1.96 (1H. s), 2.87 (<H. s). 3.09 Me Me \ (2H. s), 3.86 (3H. s), 5.76 (1H. ε). 6.05 (1H, d. J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.31 v e Me M (2Ht d. J = 8.4 Hz), 8.45 (1Hr s). MS (ESI) m/z = 491 (M+H)' LC/MS tR = 2,85 min. 罝施例2-61 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (2H. s). 0.71 (2H, s), 1.25 (2H. s), t.37 (3H. d, J = 6.4 Hz), 1.64 (2H. d, J = 12.4 Hz), 1.96 (1H, s), 2.87 (1H, s). 3.12 (2H, s), 3.87 (2H, % d. J = 9.2 Hz), 4.75 (1H, e). 5.70 (1H. s), 6.90 (1H. d. J = FsC^N^ 7.6 Hz), 7.20 (1H. s). 7.85 (1H. s). 7.90 (tH, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (2H. d. J = 8,0 Hz), 8.46 (1H. s). MS (ESI) m/z = 503 CM+H)*. LC/MS tR = 1.51 min. §施例2-62 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) <5 0.60 (2H. s). 0.70 (2H, s), 1.26 (2H, d. J = 10.0 Hz). 1.64 (2H, d, J = 13.2 Hz), HO、 1.94-2.04 (5H, m), 2.88 (1H. s). 3.86 (ZH. d, J = 10.0 Hz), N\ 4.06 (1H. s). 5.70 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.89 (3H. s). 8.35 VJ (2H. d, J = 8.4 Hz), 8.43 (1H, s). MS (ESI) m/z = 491 (M+H)*. LC/MS tR = 1.18 min. 182 201107329 【表 2- 2N】 寅施例號碼 R 物性資料 黃施例2-63 MS (ESI) m/z = 503 (M+H)*. ^ LC/MS tR = 1.66 min. L» 炱施例2-64 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.59 (2H, s), 0.71 (2H, d. J = 4.4 Hz), 1.23 (2H, d, J = 11.6 Hz), 1.63 (2H, d. J = 11.6 Hz), 1.72 (6H, s). 1.93 〇H. s)? 2.12 (10H, d. J = 11.6 HN入 Hz). 2.86 (1H, s). 3.06 (2H, s). 3.25-3.31 (2H. m). 3.86 (2H. d, J = 8.4 Hz), 5.68 (1H, s), 6.01 (1H. s), 6.86 (1H, s). /L-J 7.82 (1H. s), 7.86 (2H. d. J = 8.0 Hz). 8.31 (2H, d, J = 8.0 Hz). 8.49 (1H, s). MS (ESI) m/z = 541 (M+H)' LC/MS tR = 1.81 min. 寅施例2-65 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d0) δ 0.60 (2H. s). 0.71 (2H, s). 1.26 (2H. s), 1.65 (2H. d, J = 10.4 Hz). 2.06-1.94 (3H. \ m), 2.51 (1H, s), 2.88 (1H, s). 3.54 (3H, s). 3.85 (2H, s), 4.42 (1H, s). 5.01 (1H. s). 5.63 (1H. s), 7.02 (tH. s). 7.89 ^ (3H. s). B.35 (2H. s), 8.42 (1H. s). MS (ESI) m/z = 477 (M+H)'. LC/MS tR = 1.11 min. 寅施例2-66 1H-NMR (400 MHz, DMS0-d6) «5 0.60 (2H. s), 0.70 (2H. s), 1.26 (2H, d, J = 10.0 Hz), 1.64 (2H. d, J = 12.4 Hz), Λ 1.97 (5H. s), 2.86 (1H. s), 3.23 (1H. d, J = 14.0 Hz). 3.32 MeO^ Λ \ (3H, s). 3.57 (2H, s), 3.86 (2H. d. d = 9.2 Hz), 4.21 (1H. s), 5.69 (tH, s), 7.08 (1H. s), 7.87-7.90 (3H. m). 8.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.45 (1H, s). MS (ESI) m/z = 505 (M+H)*. LC/MS tR = 1.46 min. 寅施例2-67 1H-NMR (400 MHz, DMS0-de) δ 0.60 (2H, s). 0.71 (2H, d. J = 5.2 Hz). 1.17-1.25 (3H. m). 1.63 (4H. d. J = 10.4 F Hz). 1.96-2.11 (7H. m). 2.87 (1H, s), 3.10 (2H. s). 3.28 F—(2H. t, J = 11.2 Hz), 3.85 (3H, s). 5.62 (1H. s), 6.48 (1H, s), 6.99 (1H, s). 7.85 (1H. s). 7.90 (2H, d, d = 8.0 Hz), 8.30 H (2H. d. J = 8.0 Hz), 8.45 (1H, s) MS (ESI) m/z = 525 (M+H)*. LC/MS tR = 1*57 min. 183 201107329 【表2— 20】 罝施例號碼 R 物性資料 Me \ 寅施例 2-68 /_ Me MeH 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.61 (ZH, s). 0.71 (2H, s), 0.63 (3H. s). 1.22 {2H, q. J = 11.2 Hz). 1.36 (6H, s). 1.62 (2H. d, J = 12,4 Hr), 1.87-1.98 (3H. m). 2.88 (1H. s), 3.07 (2H, s). 3.26 (2H. t, J = 11.2 Hz). 3.85 (2H. d, J = 10,4 Hz). 5.73 (1H. s), 5.95 (1H. s). 6.84 (1H. s), 7.79 (1H. s), 7.01 (2H, d. J = 7.2 Hz), 8.24 (2H, d, J = 7,2 Hz), 8.48 (1H, s). MS (ESI) m/r = 477 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.54 min. g施例 2-69 Η2ΝΛ 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 0.60 (ZH. s). 0.71 (2H, d, J = 5.2 Hz), 1.23-1.26 (2H. m). 1.63 (2H, d. J = 13,6 Hz), 1.95 (1H, s), 2.87 (1H, s), 3.11 (1H, s), 3.18 (1H, d, J =4.8 Hz). 3.27 (2H. t. J = 11.2 Hz), 3.86 (2H, d, J = 11.2 Hz). 5.63 (1H, s). 5.81 (2H. s), 7.00 (1H. s), 7.81 (1H. s), 7.87 (2H, d, J = 8.4 Hz). 8.27 (2H, d, J = 8.4 Hz). 8.45 (1H, s). MS (ESI) m/z = 407 (M+H)+. LC/MS tR = 0.94 min. 寅施例2-70 Αη η 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.61 (2H, s), 0.71 (2H, d. J = 6.0 Hz). 1.18-t.27 (2H. m), 1.37 (2H, s). 1.54-1.78 (8H, m), 1.94 (1H, s). 2.87 (1H. s), 3.09 (2H, s), 3.28 (2H, t. J = 11.6 Hz), 3.75 (1H. s), 3,86 (2H. d, J = 11.6 Hz), 4.03 (1H. s). 4.61 (1H, s), 5.81 (1H, s). 6.07 (IH. d, J = 7.2 Hz), 6.91 (1H. s), 7.83 (1H. s). 7.88 (2H, d. J = 8.4 Hz), 8.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.46 (IH. s). MS (ESI) m/z = 505 (M+H)*. LC/MS tR = 1.28 min. g施例 2-71 Jh2 h 1H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ 0.60 (2H. s). 0.72 (2H, s), 0.85 (IH. s), 1.15-1.30 (8H. m). 1.64 (3H, d, J = 11.2 Hz). 1.72 (1H, s), 1.94 (IH. s), 2.27 (IH. s), 2.61 (IH. s), 2.87 (1H. s), 3.10 (2H. s), 3.86 (3H. d. J = 11.6 Hz), 5.64 (tH. s). 5.77 (1H. s), 6.17 (tH, s), 6.35 (IH. s). 6.94 (IH, s). 7.84 (1H, s), 7.88 (2H. d. J = 8.0 Hz), 8.30-8.33 (2H, m). 8.46 (tH, s). MS (ESI) m/z = 504 (M+H)*. LC/MS tR = 0.99 min. 184 201107329
【表2- 2P】 寅施例號碼 R 寅施例2-72 〇// 寅施例2-73
寅施例2-74
寅施例2-75
黃施例2-76
物性資料 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) fi 0.60 (2H. s). 0.72 (2H, s). 1.24 (3H. d, J = t1.6 Hz), 1.63-1.66 (6H, m), 1.94 (1H, s), 2.21 (1H, s), 2.72 (1H, s). 2.86 (1H, s), 3.10 (2H, s), 3.87 (2H. d. J = 9.6 Hz). 4.0S 〇H, d. J = 14.8 Hz), 5.64 (1H, s), 6.63 (1H, s). 7.10 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.91 (2H, d, d = 8.0 Hz), 8.t5 (2H. d. J = 8.0 Hz). 8.47 (1H, s). MS (ESI) m/z = 539 (M+H)' LC/MS tR = 1.13 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ Ο.βΟ (2H. s), 0.72 (2H, s). 0.85 (1H, s), 1.24 (4H. s), 1.55 (2H. d. J = 12.4 Hz). 1.65 (1H. d, J = 13.2 Hz). 1.74 C»H, s), 1.90 (5H. s), 2.05-2.14 (3H. m). 2.86 (1H. s), 3.10 (2H, s). 3.86 (2H. s), 3.94 (1H, s). 5.84 (1H, s). 6.40 (1H, s). 6.89 (1H. s), 7.86 (3H, d. J = 8.0 Hz), 8.32 (2H, d, J = 8.0 Hz). 8.47 (1H, s). MS (ESI) m/z = 541 (M+H)*. LC/MS tR = 1.88 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0,58 (2H. s). 0.69 (2H, d. J = 7.2 Hz>, 1.10-1.29 (2H, m), 1.42 (10H. s). 1.63 (2H, d, J = 13.2 Hz). 1.94 (1H. s), 2.23 (2H, s). 2.85 (1H, s). 3.06 f2H, s). 3.85 (2H, d, J = 10.4 Hz), 5.79 (2H, d. J = 8.4 Hz), 6.84 〇H, s), 7.77 C1H. s), 7.86 (2H, d. J = 8.4 Hz), 8.22 (2H, d, J = 8.4 Hz). 8.44 (tH. s). MS (ESI) m/z = 503 (M+H)'. LC/MS tR = 2.08 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.59 (2H, m), 0.66-0,70 (2H, m), 1.14-1.24 (2H, m), 1.50 (3H. s), 1.60-1.65 (7H. m). 1.93 (1H. s), 2.17 (2H. s), 2.81-2.88 (1H, m), 3.05 (2H, t, J = 6.4 Hz). 3.85 (2H, d, J = 11.2 Hz), 5.64 (1H, s), 6,17 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.79 (1H. s), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hr). 8.27 (2H. d, J = 8.8 Hz). 8.43 (1H, d. J =4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 489 (M+H)*. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.61 (2H. s). 0.72 (2H, d. J = 6.0 Hz), 0.86 (1H, s). 1.24-t.28 (6H. m), 1.95 (tH. s). 2.88 (1H. s). 3.28 (2H, t, J = 11.2 Hz), 3.86 (2H. d, J = 9.4 Hz), 6.23 (1H. s). 7.69 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.09 (1H, s). 8.21 (2H, d, J = 8.4 Hz). 8.48 (1H, s). MS (ESI) m/z = 501 (M+H)*. LC/MS tR = 1.21 min. 185 201107329 【表 2- 2Q 】 寅施例號碼 R 物性資料 罝施例2-77 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.60 (2Η. s), 0.72 (2H, d, J = 5.6 Hz). 0.86 (1H. s), 1.24-1.28 (4H. m). 1.49-1.67 (9H. m). 1.89-1.92 (3H, m), 2.88 (1H, s), 3.28 (4H, t, J = Γ ^ \ 11.2 Hz), 3.86 (2H, d. J = 8.8 Hz), 6.26 (1H. s). 7.71 (1H, ,,s), 7.93 (2H. d. J = 8.0 Hz). 8.09 {1H, s), 8.20 (2H, d, J = II 8.4 Hz). 8.26 (tH, s). 8.48 (1H, s). MS (ESI) m/z = 513 (M+H)*. LC/MS tR = 1,21 min. g施例2-78 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d0) δ 0.62 (2H. s). 0,72 (2H, d. d = 5.6 Hz), 1.05 (6H. t, J = 7.2 Hz). 1.25-1.28 (2H, m), 1.66 (2H. d. J = 13.2 Hz), 2.00 (1H, s), 2.21 (1H. s). 2.89 Me丫Me (1H. s), 3.14 (2H. s). 3.31 (2H. t, J = 11.6 Hz). 3.88 (2H, d, I \ J = 10.4 Hz), 4.65 (1H, s), 5.92 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 广丨〆\ 3 M 9.6 Hz). 7.20 (ίΗ. s), 7.89 (1H. b). 7.94 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H, s). MS (ESI) m/z = 531 (M+H)' LC/MS tR = 1.70 min. 寅施例2-79 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 Ο.βΟ (1H. s). 0.71 (1H, d. J = 5.6 Hz), 0.86 (OH. s), 0.94 (1H, d. J = 4.8 Hz), 1.09-1.28 (4H. m), 1,49 (3H. s), 1.61-1.68 (4H. m). 1.99 (1H. s). 2.23 (2H. d. J = 13.6 Hz). 2.87 (1H, s), 3.11 (2H, ?J^ \ s), 3.31 (2H, t, J = 12.0 Hz), 3.62 (2H, s), 3.88 (2H, d. J = ^ / 7.6 Hz). 5.91 (1H, s), 6.25 (1H. s), 6.90 (1H, s). 7.91 (2H, Me H d. J = 8.0 Hz), 7.99 (1H. s), 8.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.48 (1H. s). MS (ESI) m/z = 505 (M+H)*. LC/MS tR = 1.26 min. g施例2-80 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.61 (2H, s). 0.71 (2H, d. J = 6.4 Hz), 1.18-1.28 (2H. m), 1.58-1.66 (4H, m), 1.75 (1H. s). 1.94-2.05 (2H, m). 2.88 (1H, s), 3.09 (2H. s), \ X 3.20-3.31 (4H, m). 3.74-3.88 (4H, m). 4.01 {1H, d. J = F-r^-N^ 11.2 Hz). 5.73 (IH, s), 6.46 (tH, s). 7.09 (1H. s), 7.91 (3H. d, J = 8.8 Hz), 8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz). 8.50 (1H, s). MS (ESI) m/z = 525 (M+H)' LC/MS tR = 1.50 min. 186 201107329 【表2— 2R】 寅施例號碼 R 物性資料 罝施例2-81 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.60 (2H. s), 0.70 (2H, d, J = 5.6 Hz). 0.97 (10H. s), 1.24 {3H. s), 1.45 (6H. s), 1.63 (2H. d, J = 12.4 Hz), 1.97 (3H, s). 2.87 (tH. s). 3.06 (2H, s). 3.28 (2H. t, J = 11.S Hz), 3.86 (2H. d, J = 9.6 Hz), 5.68 (1H, s), 5.99 (1H, s), 6.B2 (1H. s), 7.77 (1H. s). 7.88 (2H. d. J = 8.4 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.47 (1H. s). MS (ESI) m/z = 519 (M+H)4. LC/MS tR = J.82 min. ;寅施例2-82 Me Me Me 丫乂 fA Me H 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (2H. s). 0.70 (2H, d. J = 6.0 Hz), 0.90 (6H. d. J = 7.2 Hz). 1.23 (6H. s). 1.64 (2H, d, J = 12.8 Hz), t.97-2.01 (3H, m). 2.73 (1H. s). 2.86 (1H, s). 3.07 (2H, s). 3.27 (2H. d. J = 10.8 Hz), 3.86 (2H, d. J = 7.6 Hz), 5.74 (1H. s), 5.94 (1H. s), 6.84 (1H, s). 7.78 (tH. s), 7.88 (2H, d. J = 7.6 Hz), 8.23 (2H. d. J = 8.0 Hz), 8.4β (1H. s). MS (ESI) m/z = 49“Μ+Η)' LC/MS tB = 1.Θ6 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.6t (2H. s). 0.71 (2H, d. J = 6.4 Hz). 1.18-1.28 (2H. m). 1.58-1.66 (5H, m), 1.75 (tH. s), t.95-2.05 (2H, m). 2.88 (1H, s), 3.09 (2H. s), 3.21-3.31 (2H, m), 3.74-3.79 (2H. m). 3.87 (2H. d. J = 滨施例2-83 人N入 H 10.4 Hz), 4.03 (2H. d, J = 9.2 Hz), 5.73 (1H, s), 6.46 (1H, s). 7.09 (1H. s), 7.91 (3H. d, J = 8.8 Hr), 8.28 (2H, d. J = 8.4 Hz). 8.50 (1H, s). MS (ESJ) m/z = 491 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.29 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60 (2H. s), 0.71 (2H, d. J = 5.2 Hz), 1.24 (2H. d, J = 6.4 Hz). 1.57-1.64 (4H. m). 1.94 {1H, s), 2.86 (1H, s), 3.10 (2H, s), 3.28 (1H. t, J = j=\ 11.6 Hz). 3.86 (2H, d. J = 10.0 Hz). 5.24 (1H. t. J = 6.4 溴施例2-84
Hz), 5.69 (1H, s), 6.96 (2H, d. J = 5.2 Hz), 7.03 〇H, t, J = ,.A.KI\ 6.0 Hz), 7.08 (1H. s). 7.32 (tH, d. J = 4.4 Hz), 7.82 (1H, s),
Me N v H 7.86 (1H, d. J = 8.0 Hz). 8.19 (2H, d, J = 8.0 Hz). 8.44 (1H, s). MS (ESI) m/z = 517(M+H)+. LC/MS tR = 1.53 min. 187 201107329
【表2— 2S】 罝施例號碼 R 宜施例2-85
炱施例2-86
f3c η 物性資料_ 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.63 (2Η, s). 0.74 (2H. d. J = 7.2 Hz), t.27-1.35 (2H, m), 1.45 (6H, s), 1.67 (2H, d, J = 10.4 Hz). 2.90 (1H. s), 3.29 (2H. d. J = 10.4 Hz), 3.88 (2H. d. J = 8.8 Hz), β.26 (1H. ε). 7.72 (1H, s). 7.96 (2H, d. J = 8.4 Hz). 8.10 (1H, s). 8.21 (2H, d. J = 8.4 Hz). 8.51 (1H. d. J =4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 473 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.09 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 0.60-0.61 (m, 2H). 0.67-0.73 (m, 2H). 1.22-1.26 (m, 2H). 1.65-1.89 (m, 6H), 1.96-2.06 (m, 3H). 2.85-2.88 (m, 1H), 3.09 (t. J = 6.4 Hr, 2H). 3.27 {d, J = 11.2 Hz. 2H). 3.87 (dd. J = 11.2. 2.6 Hz, 2H), 5.75 (s. 1H). 6.52 (s. 1H). 7.07 (t, J = 6.0 Hz. 1H). 7.83 (s, 1H). 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.23 (d. J = 8.4 Hz, 2H). 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 543 (M+H)*. LC/MS tR = 2.12 min. 實施例2-87 4-(6-(第二丁基胺基）_8-((四氫- 2H -0比喃-4-基）甲基胺基） 咪唑[1，2-b]嗒畊-3-基）-N-環丙基苯甲醯胺
DMF:室溫
[步驟1-1] C] (2 當星:) HATU (1.1 當星），DEA (1.5 當星.；) 188 201107329
步驟1 -1 : 4-(環丙基胺甲醯基）笨基硼酸頻哪醇酯 於4-羧基苯基硼酸頻哪醇酯（19. 2g，77_〇1)、環丙基 胺（10.7mL,155mmol)、及三乙基胺（11.8mL， 116mmol)之 DMF(96mL)溶液中，加入 HATU(32.4mg，85mmol)，於室溫搜 拌1小時。將反應溶液冷卻至〇°C，滴加水（96mL)。濾取 析出之固體，以水清洗，得到標題化合物 (13. 7g，47. 6mmol，62%)白色固體。 1H-NMR(300MHz, DMSO-de) <5 0. 57-0. 58(m, 2H), 〇. 6 3-0. 72 ( m, 2H), 1. 29(s, 12H), 2. 83-2. 85(m, 1H), 7. 71 (d, J = 4. 1Hz, 2 H), 7. 81(d, J = 7. 7Hz, 2H), 8. 48(d, J = 4. 2Hz, 1H) 189 201107329 MS(ESI)m/z=288(M+H)+ LC/MS tR=l. 72mi n 步驟2-1:6 -氣- N-((四氫- 2H -吡喃-4-基）曱基）咪唑 [1，2-b]°荅哄-8-胺 於 8-溴-6-氣咪唑[1，2-b]嗒畊鹽酸鹽（111g, 414mmol)、及 DIEA(217mL，1243mmol)之乙醇（400mL)溶液 中’加入4 -胺基甲基四氫比喊（76g，663nnnol)，於加熱回 流下攪拌2小時。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分 離後，以矽藻土將不溶物過濾除去，將水相以乙酸乙酯萃 取’將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗’並以硫酸 鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，得到標題化合物 (73g，274mmol, 66%)茶色固體。 1H-NMRC 3 0 0MHz, DMSO-de) 5 1. 13-1. 30(m,2H),1. 54-1.65( m, 2H), 1. 82-2. 〇〇(m, 1H), 3. 20-3.28(m,4H),3.80-3.84(m, 2H), 6.23(s,1H), 7. 49(d,J = 1. 2Hz,1H),7. 94-7.96(m,2H) MS(ESI)m/z=267(M+H)+ LC/MS tR=l. 33min 步驟2-2: 6-氣咪唑[l，2-b]嗒畊-8-基（（四氫-2H-吡 喃-4-基）曱基）胺曱酸第三丁酯 於6-氣-N-((四氫-2H-吡喃-4-基）曱基）咪唑[1，2-b] 嗒哄-8-胺（73g，274mmol)、及 Boc2〇(131g，602mmol)之 THF(300mL)溶液中’於室溫加入 MAP(3 34g，27.4mmol) 後’於5 0 °C攪拌2小時。將反應溶液以飽和重碳酸鈉水溶 液稀釋’將THF減壓鶴去後，加入乙酸乙酯並分離。將水 190 201107329 相以乙酸乙酯萃取’將合併的有機相以水、及飽和食鹽水 清洗，以硫酸鎂乾燥。將得到的固體以中壓矽膠管柱層析 (己院/乙酸乙S旨；10-60%乙酸乙g旨梯度）精製，得到標題化 合物（88· 6g，242mmol ,88%)無色固體。 1H-NMRC300MHz, DMSO-de) δ 1. 1〇Ί· 15(m, 2Η), 1. 35(s, 10H ),1.53-1.56(m,2H),1.67-1.69(m,lH),3.15(t,J = l〇.8HZ) 2H),3.76(dd,J=11. 3,2.9Hz,2H),3. 93(d,J=7.3Hz,2H),7. 46(s, 1H), 7. 81(br s, 1H), 8. 32(br s,lH) MS(ESI)m/z=367(M+H)+ LC/MS tR=l. 93min 步驟2-3: 6-(第二丁基胺基）咪唑[l，2-b]嗒哄-8-基 ((四氫-2H-吡喃-4-基）曱基）胺曱酸第三丁酯 於6 -氣σ米嗤[l，2_b]°荅哄-8-基（（四氫-211-11比喃-4 -基） 曱基）胺曱酸第三丁 g旨（20g，54.5mmol)、第二丁基胺 (27. 5mL, 273mmol)、Xantphos(12. 6g, 21· 8mmol)、及碳酸 鉀（37·7g,273mmol)之二卩琴烧（300mL)溶液中，加入 Pd(0Ac)2(2.49g，10.9mmol)’於加熱回流下攪拌1小時。 於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙 酸乙酯萃取，將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗， 並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。將得到的殘 渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯；30-1 〇〇%乙酸乙酯 梯度）精製，得到標題化合物（12. 5g, 31. Ommo 1,57%)淡黃色 非晶物。 1H-NMR(3〇〇MHz, DMSO-de) 5 〇· 90(t, J = 7.4Hz,3H),l. 13-1. 191 201107329
16(m,5H),1.36(s,9H),1.46-1.72(m,5H),3. 18(t, Jsl0· 8H z, 2H), 3. 67-3. 81(m, 5H), 6. 56(s, 1H), 6. 66(d, J = 7· 6Hz, 1H),7.33(d,J = 0.9Hz,1H),7.77(d, J = 0. 9Hz, 1H) MS(ESI)m/z=404(M+H)+ LC/MS tR=l. 39min 步驟2-4: 6-(第二丁基胺基）-3-碘咪唑[1,2 — b]嗒 哄-8-基（（四氩- 2H-0比喃-4-基）曱基）胺甲酸第三丁酿 於6-(第二丁基胺基）咪唑[1，2-b]嗒畊-8-基（（四氫 -2H-吡喃-4-基）甲基）胺甲酸第三丁酯（12. 5g，31. 〇m〇l)之 DMF(lOOmL)溶液中，加入 NIS(7. 67g，34. lmmol)，於室溫 攪拌3小時。於反應溶液中加入10%NaHS〇3水溶液、及乙 酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機 相以1 0%碳酸鉀水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾 燥。將有機相過濾後減壓濃縮，得到標題化合物 (16_7g, 31.5mmol，>100%)淡黃色非晶物。 1H-NMR(300MHz, DMSO-de) <5 0. 93(t, J = 7. 4Hz, 3H), 1. 19-1. 21(m,5H),1.35(s,9H),1.49-1. 65(m, 5H), 3. 17(t, J = ll. OH z, 2H), 3. 74-3. 79(m, 5H), 6. 63(s, 1H), 7. 45(s, 1H) MS(ESI)m/z=530(M+H)+ LC/MS tR = 2. 24min 步驟2-5: 6-(第二丁基胺基）-3-(4-(環丙基胺甲醯基） 苯基）咪唑[1，2-b]嗒畊-8-基（（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基） 胺甲酸第三丁酯 於6-(第二丁基胺基）-3-碘咪唑[1，2-b]嗒畊-8-基 192 201107329 ((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）胺曱酸第三丁酯 (1 6. 7g，31· 5mmol)、4-(環丙基胺甲醯基）笨基硼酸頻哪醇 酯（10. 9g，3 7. 9mmol)、及 2M 碳酸鈉水溶液（47. 3mL，95mmol) 之 DMF(lOOmL)溶液中加入 PdCMdppf)/CH2Cl2(2. 58g， 3. 15mmol) ’於50°C攪拌5小時。於反應溶液中加入水、 及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的 有機相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機 相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己 烧/乙酸乙S旨；4 0 -1 0 0 %乙酸乙g旨梯度）精製，得到標題化合 物（14. 4g，25. 6mmol，81%)茶色非晶物。 1H-NMR(300MHz,DMSO-de) 5 0. 57-0.64(m,2H),〇.66-0.74( m,2H), 0.96(t, J=7.4Hz,3H),1.15-1.26(m,5H),1.37(s,9H ),1.49-1.77 (m,5H),2.81-2.9 0(m, 1H),3. 19(t, J = ll. 1Hz, 2H), 3. 73-3. 82(m, 5H), 6. 68(s, 1H), 6. 91(d, J = 7. 1Hz, 1H), 7. 91(d, J=8.6Hz,2H),7.98(s,1H),8.29(d,J=8.4Hz,2H), 8 .45(d, J-4.0Hz,1H) MS(ESI)m/z=563(M+H)+ LC/MS tR=l. 69rain 步驟2-6:標題化合物 於6-(第二丁基胺基）-3-( 4-(環丙基胺甲醯基）苯基） 咪唑[1，2-b]嗒哄-8-基（（四氫-2H-。比。南—4—基）甲基）胺曱 酸第三丁醋（14. 4g，25. 6mmol)之二氣甲烷（7〇mL)溶液中 加入TFA(30mL)，於室溫攪拌1小時。於反應溶液中加入 2mo 1 /L氫氧化納水洛液（20OmL)中和後，加入乙酸乙酷並 193 201107329 以10%石炭 。將有機 固化，得 分離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機才 酸鉀水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮乾2 相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣使用甲醇/水使 到標題化合物（10· 3g，22. 2mmol，87%)白色固體 1H-NMRC400MHz, DMSO-de) δ 0.59(s,2H),〇 7nr ou、 * ' u^s,^H),〇.93
-0. 97(m,2H),1.18-1.24(m,6H), 1. 45-1. 52(m 1Hx , D iH), 1.63(d ,J = 13.2Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 3. 09 (s> 2H) 3.27(t，J = ll·2Hz，2H)，3.74-3.76(m，1H),3.86(d,J = l〇 4H ’ z, 2H), 5. 63(s, 1H), 6. 24(d, J = 6. 0Hz, 1H), 6. 88(s, 1H) 7 8 2(s, 1H)，7· 88(d, J = 7. 6Hz, 2H)，8. 31(d, J = 8. 4Hz, 2H)，8 45 (s, 1H) MS(ESI)m/z=463(M+H) LC/MS tR=l. 47min 實施例2-88 N-環丙基-4-(8-((四氫-2H- °比喃-4-基）甲基胺 基）-6-(1, 1，卜三氟-2-甲基丙-2-基胺基）咪唑[1，2-b]嗒 哄-3-基）笨甲醯胺 QTNH2 0 + Me Me (1.5當星） 【步K1-3]】 1) Pd(OH)2 HCI Me MeOH:室溫9小時I 丨 H2N —|—CF^ Me 2) HCI/BtOAc 丨甲苯 回流 [步驟1·1]
[步驟1-2] KHF2 (0.75 當虽） TFA (1.25 當星） DMF p當里） tmscf3(15 ns) ► MeCN，0 CC，荃溫
HN
Me—I—Me CF3 194 201107329 众 、NBoc Λ> [步驟2·2] NIS(1.1 當 Μ) DMF:室溫
Os 众 HCI Me I【步购·” H2N+CF3 二（2.0當虽)
Me Me—^ Me—、< Me
Pd2(dba)3(0.1 富星） NBoc RuPhos (0.4 當Μ:)
NaOt-Bu (3.2 當 1) α，〜hT，〜 二□号疾 *. 110·Ό [步歧2-3] 刚-
Me F3。卞[f N Me H ^<3 (1.2當星） PdCI2(dppf)，CH2C丨2 (0.10 當星) 2M Na2C〇37K溶液（3 當里） DMF, 50CC
'm ^ JvO1 F3C—h-N N ^
H
I l 步驟卜U-苯基-N-(丙-2-叉）甲基胺 於丙酮（103mL，1 400mmol)之曱苯（250mL)溶液中加人 苄胺（51. 0mL，467mmol)，使用 Dean-Stark — 面將水顧去— 面於過熱回流下攪拌7小時。將反應溶液減壓濃縮，將甲 笨、及丙酮餾去後，將得到之殘渣蒸餾精製，得到標題化 合物（47. lg，320mmol，69%， bp49-52t： (0· 8_Hg))無色液 體。 1H-NMRC300MHz, CDCh) 5 1. 94-1. 95(m, 3H), 2. 08-2. l〇(m, 3H), 4. 45 (s, 2H), 7. 23-7. 26(m, 1H), 7. 30-7. 3 6(m, 4H) 步驟卜2:N-苄基-l，l，i-三氟-2-曱基丙—2-胺 於 1-苯基-N-(丙-2-叉）甲基胺（20g，136mmol)、DMF(31· 7mL， 408mmol)之乙腈（l40mL)溶液中，於（Tc 加入 KHF2(7.96g， 102mmol)後’滴加 TFA(13. lmL，170mmol)、及三氟甲基三 曱基矽烷（30. 5mL，204mm〇l )。於室溫攪拌4小時後，於反 195 201107329 應溶液中加入飽和碳酸鈉水溶液並中和。添加乙酸乙酯並 分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以水、 及飽和食鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥。將得到的殘渣蒸德並 精製，得到標題化合物（150g，69mm〇l，51%， bp55-59°C (1. lmmHg))無色液體。 1H-NMRC3 00MHz, CDCh) 5 1.32-1. 32(m, 6H), 3. 85(s, 2H), 7 .28-7.34 (m,5H) MS(ESI)m/z=218(M+H)+ LC/MS tn= 1. 11 inin 步驟1-3:1，1,1-三氟-2-甲基丙-2-胺 鹽酸鹽 於N-苄基-1，1，卜三氟-2-曱基丙-2-胺（15.0g， 69. Ommol)之二噚烷（lOOmL)溶液中加入 Pd(〇H)2(2. 25g， 3. 2 0mmo 1)後，於氫氣氛圍下撥拌2小時。將反應溶液以石夕 藻土過濾後，加入4mol/L鹽酸之乙酸乙酯溶液（35mL)。將 浴劑減壓農縮後’將得到之殘渣使用己烧/乙酸乙酯使固 化’知到標題化合物（4. 40g，26· 9mmol, 39%)白色固體。 lH-NMR(300MHz, CDCh) δ 1. 67(s, 6H), 2. 10(br s, 2H) 步驟2-1:(四氫-2H-11比喃-4-基）曱基（6-(l，l，l-三氟 -2 -曱基丙-2-基胺基）咪唑[1，2-b]嗒哄-8-基）胺曱酸第三 丁酯 將 Pd2(dba)3(6.24g，6.81mmol)、及 Ruph〇s(l2.7g， 27.3mmol)之二卩萼烷（250mL)溶液於室溫攪拌5分鐘後，加 入6 -氯咪。坐[1，2-b]。荅哄-8-基（（四氫- 2H-吼喃-4-基）甲基） 胺甲酸第三丁酯（25.0g，68. lmmol )、l，l，i-三ι_2 —甲基丙 196 201107329 -2-胺 鹽酸鹽（22. 3g，136mm〇l)、及第三丁醇鈉 (21. 〇g，218mmol) ’於加熱回流下攪拌6小時。於反應溶液 中加入水、及乙酸乙酯並分離後’將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾 燥。將有機相過濾後減壓濃縮。將得到的殘渣以中壓石夕膠 ί柱層析（己烧/乙酸乙g旨；30-100%乙酸乙g旨梯度）精製，得 到標題化合物（2 2. 1 g，48. 3mmo 1，71 %)淡茶色非晶物。 1H-NMR( 3 0 0MHz,DMSO-de) 5 1.36(s,9H), 1.64(s,6H),3. 17 (t,J = l〇.8Hz,2H),3.74-3.83(m,4H),6.74(s,lH),6.9〇(s, 1H),7.39(d,J=l.1Hz,1H),7.82(d, J=l.2Hz,1H) MS(ESI)m/z=l.55(M+H)+ LC/MS tR=458min 步驟2-2: 3-埃- 6-(1, 1，1_二氟-2-曱基丙_2~基胺基） 咪唑[1，2-b]嗒哄-8-基（（四氫-2H-吡喃—4-基）曱基）胺甲 酸第三丁酯 標題化合物，依照實施例2-87(步驟2-4)之方法合成 (26.9g，46.1mmol，95%)。 lH-NMR( 300MHz，DMSO-d<〇 5 1· 35(s，9H)，1. 71(s，6H)，3. 17 (t, J = 10. 8Hz, 2H), 3. 75-3. 78(m, 4H), 6. 80(s, 1H), 7. 1 〇(S) 1H), 7. 51(s, 1H) MS(ESI)m/z=584(M+H)+ LC/MS t«=2. 32min 步驟2-3: 3-(4-(環丙基胺甲醯基）笨基 三氟-2-甲基丙-2-基胺基）咪。坐[1，2-b]嗒畊-8-基（（四氫 197 201107329 -2H-吡喃-4-基）甲基）胺甲酸第三丁酯 標題化合物，依照實施例2-87(步驟2_5)之方法合成 (26.8g，43_5mmol，94%)。 1H-NMRC300MHz, DMSO-de) <5 0. 56-0. 61 (m, 2H), 0. 6 7-0. 73( m, 2H), 1. 36-1. 39(m, 2H), 1. 37(s, 9H), 1. 53_L 57(m) 2H), 1
• 66(s，6H)’1.98(s，2H)，3.19(t，J = i〇8Hz，2H)，3.74-3.84(m，4H)，6.85(s，1H)，7. l〇(s，lH)，7.9i(d，j = 8 7Hz,2H ),7. 96(s, 1H), 8. 12(d, J = 8. 7Hz, 2H), 8. 49(d, J = 4. 3Hz, 1H) MS(ESI)m/z=617(M+H)+ LC/MS tn=l· 80min 步驟2-4:標題化合物 標題化合物，依照實施例2-87(步驟2_6)之方法合成 (17. 5g，33. 9_〇1，78%)。 1H-NMRC 30 0MHz, DMSO-de) (5 0. 54-〇. 74(m, 4H), 1. 1 6-1. 32( m，2H), 1. 56-1. 70(m,2H),1.64(s，6H),l.95(m,1H)，2.85(m ,1H),3.08(t, J=6.0Hz,2H),3.22-3.34(m,2H),3.81-3.92 (m，2H)，5. 80(s，1H), 6. 47(s, 1H)，7. U(t，J = 6. 0Hz，1H)，7 79(s，1H)，7.88(d，J = 8.4Hz，2H)，8. I5(d，j = 8 4Hz，2H)，8 4 5(d, J=4.2Hz,1H) MS(ESI)m/z=517(M+H)+ LC/MS tR=l. 55min 實施例2 - 8 9 4-(6-(環己基胺基）-8-((四氫-2H—比喃-4-基）曱氧基）咪 唑[1，2-b]嗒畊-3-基）-N-環丙基笨甲醯胺 198 201107329
標題化合物，使用實施例2-1 (步驟丨） 〜2H、 、及 , 之（四1 0比喃-4 -基）曱醇、及氫化納作為驗，依昭脊 ，，、、見她例2” 2-1之方法合成。 lH-NMR(40 0MHz, CDCla) <5 0. 65-0. 67(m, 2H), 〇 87_n ’ · U · 9 3 ( m,
2H),1.19-1.33(m,3H),1. 39-1. 52(m, 4H), 1. 66-1 76(m 1H ),1. 77-1. 91(m, 4H), 2. 12-2. 21(m, 2H), 2. 23-2. 35(m, 1H) 2.90-2.98 (m, 1H),3.46(t, J = ll. 7Hz, 2H), 3. 69-3. 80(m, lH),3.9 7-4.05(m,4H),4.14(d)J = 6.6Hz,lH),5.75(s,lH), 6. 25(s, 1H), 7. 77-7. 81(m, 3H), 8. 20(d, J = 8. 1Hz, 2H) MS(ESI)m/z=490(M+H)+ LC/MS tR=l. 58min 實施例2-90 4-(6-(2-氣笨氧基）-8-((四氫_2H-°比喃-4-基）曱基胺基） 咪唑[1, 2-b]嗒畊-3-基）-N-環丙基苯曱醯胺 199 201107329
I ° HN々 )> b 步驟1: 6-氣-3-碘咪唑[l，2-b]嗒畊-8-基（（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）胺曱酸第三丁酯 於6 -氯°米β坐[1，2-b]11 荅哄-8-基（（四氫-211-°比°南-4-基） 甲基）胺曱酸第三丁酯（1.25g，3.40mol)之DMF(lOmL)溶液 中加入NIS(1.92g，8.51mmol)，於室溫攪拌17小時。於反 應溶液中加入10%NaHS〇3水溶液、及乙酸乙酯並分離後， 將水相以乙酸乙酯萃取’將合併的有機相以1 〇 %礙酸斜水 溶液、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。將得到的殘 渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯；20 — 50%乙酸乙酯 梯度）精製，得到標題化合物（1. 66g，3· 36mmol, 99%)黃色非 晶物。 1H-NMR(300MHz, DMSO-de) 5 1. 01-1 · 20(m,2H), 1.33(s,9H) 200 201107329 ; ，1.46-1.57(m，2H)，1.58-1.75(m，lH)，3.13(t，J = l〇.9Hz，2 H)，3.69-3.80 (m，2H),3.89(d，J = 7.2Hz，2H)，7. 53(s，1H)， 7. 92(s, 1H) MS(ESI)m/z=493(M+H)+ LC/MS tR = 2.50min 步驟2: 6-氣-3-(4-(環丙基胺甲醯基）苯基）咪唑 [l，2-b]°荅哄-8-基（（四氫- 2H-0比喃-4-基）曱基）胺甲酸第 三丁酯 於6 -氣-3-破11米吐[1，2-1)]°荅〇井-8-基（（四氫- 2H-°比〇南 -4-基）曱基）胺甲酸第三丁酯（4.03g，8.18mmol)、4~(環丙 基胺曱醯基）苯基硼酸頻哪醇酯（2· 82g，9. 81mmol)、及2M 碳酸鈉水溶液（5. 73mL，11. 5mmol)之DMF(40mL)溶液中，加 入 Pd(PPh3 ) 4 ( 4 73mg，0.409mmol)，於 10(TC 攪拌 23 小時。 於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙 酸乙醋萃取，將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗， 以硫酸鎮乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣 以中壓石夕膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯；5〇_1〇〇%乙酸乙酯梯 度）精製’得到標題化合物（1· 54g，2 93mmol，36%)黃色油。 1H-NMR(30 0MHz, CDCh) <5 0. 64-0. 72(m, 2H), 0. 90-0. 96(m, 2H),1.26-1.4l(m,2H),1.52(s,9H),1.56-1.67(m,2H),1. 7 4-1.89(m,1H),2.92-3.02(m,1H),3.26-3.38(ra, 2H), 3. 95( dd, J = ll. 6, 2. 7Hz, 2H), 4. 20(d, J = 7. 2Hz, 2H), 6. 36(s, 1H), 7. 18(s, 1H), 7. 90(d, J = 6. 0Hz, 2H), 8. 06(s, 1H), 8. 15(d, J=6.0Hz,2H) 201 201107329 步驟3: 6-(2-氣苯氧基）- 3-(4-(環丙基胺曱醯基）笨 基）咪11 坐[1，2-b]°荅哄-8-基（（四氫- 2H-0比喃-4-基）曱基）胺 甲酸第三丁酯 將2-氣笨酚（ 293g，2. 28mmol) '及60%氫化鈉 ( 300mg，2.00mmol)之 NMP(5.0mL)溶液於 4(TC 攪拌 30 分鐘 後，加入6-氯-3-(4-(環丙基胺曱醯基）苯基）咪唑[I 2_b] 嗒哄_8-基（（四氫-2H-吡喃-4-基）曱基）胺曱酸第三丁酯 ( 300mg，0.570mmol)，於l〇(rC攪拌8小時。於反應溶液加 入飽和鼠化敍水溶液、及乙酸乙g旨並分離後，將水相以乙 酸乙醋萃取’將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗， 並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。將得到之殘 渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯；5〇_1〇〇%乙酸乙酯 梯度）精製，得到標題化合物（282mg, 0. 456mmol, 80%)白色 固體。 MS(ESI)m/z=618(M+H)+ LC/MS tR=2. 29miη 步驟4 :標題化合物 於6-(2-氣苯氧基）-3-(4-(環丙基胺甲醯基）苯基）咪 嗤[1，2-b]塔畊-8-基（（四氮-2Η-吡喃-4-基）甲基）胺曱酸 第三丁酯（282mg，0. 456mmol)、碘化鉀（303mg, 1. 83mmol) 之乙腈（4. 〇mL)溶液中加入氣三曱基矽烷（〇· 233mL, 1. 83mmo 1)，於室溫攪拌2小時。於反應溶液中加入飽和重 碟酸納水溶液’濾取析出之固體。將得到的殘渣使用己烷/ 乙酸乙醋清洗’得到標題化合物（167mg〇321mm〇171%) 202 201107329 : 白色固體。 1H-NMRC30 0MHz, DMSO-de) <5 0. 52-0. 74(m, 4H), 1. 1 6-1. 35( m,2H),1.60-1.72(m,2H),1. 99(m,1H),2.83(m,1H),3.22-3 .32(m,4H),3.81-3.91(m, 2H), 6. 20(s, 1H), 7. 38(m, 1H), 7. 46-7. 50(m, 2H), 7. 63(d, J = 8. 7Hz, 2H), 7. 65(m, 1H), 7. 80(t ,J = 6. 0Hz, 1H), 7. 86(d, J = 8. 7Hz, 2H), 8. OKs, 1H), 8. 40(d, J=3. 9Hz,1H) MS(ESI)in/z = 518(M + H) + LC/MS tR=l. 96min 203 201107329 【表2 — 3 A】 表2-3 ο
ΗΝ^0 b 表2-3記載之化合物依照g施例2-90之方法合成 耷施例號碼 R 物性資料 1H-NMR (300 MHz, DMS0-de) 6 0.52-0.74 (m. 4H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H). 1.95 (m. 1H), 2.83 (m, 1H). 3.15-3.32 (m. 4H). 3.78-3.90 (m. 2H). 5.25 (s, 2H). 6.01 (s. 1H), 6,32-6.47 (m, 3H)t 7.06 貢施例 2-91 (t. J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 6.3 Hz. 1H), 7.75 (d. J =8.7 Hz. 2H). 8.01(5. 1H). 8.07 (d, J = 8.7 Hz. 2H). 8.43 (d. J = 3,9 Hz, tH). MS (ESI) m/ί： = 499 LC/MS tfi = t.47 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) 6 0.52-0.74 (m. 4H). 1.16-1.33 (m. 2H), 1.57-1.69 (m. 2H), 1.95 (m. 1H). 2.83 (m, 1H). 3.17-3.32 (m. 4H), 3.80-3,90 (m, 2H), 5.06 (s, ZH), 5.97 (s, 1H)t 6.63 (d, J = 9.0 Hr, 2H)t 贸施例 2-θ2 6.94 (d. J = 9.0 Hz. 2H), 7.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 7.72 ' (d, J = 8.7 Hr, 2H), 8.00 (s. 1H), 8.05 {d, U = 8.7 Hz. 2H). 8.43 (d. J = 3.9 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 499 (M+H)*. LC/MS t„ = t.23 min. 204 201107329 【表 2— 3B】 寅施例號碼 R 物性資料 貢施例2-93 c，XX0x 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d,) δ 0.53-0.75 (m. 4Η). 1.16-1.34 (m, 2H). 1.58-1.71 (m, 2H), 1.99 (m, 1H). 2.83 (m. 1H). 3.18-3.32 (m. 4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 7.34 (d. J = 9,0 Hz, 2H), 7.53 (d. J = 9.0 Hz, 2H). 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7,81 (t. J = 6.0 Hr. 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 8.02 (ε, 1H). 8.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 518 (M+H)*. LC/MS tR = 2.02 min. 黃施例2-94 Η〇Χ>.λ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.54-0.75 (rn. 4H). 1.15-1.34 (m. 2H), 1.58-1.70 (m, 2H). 1.96 (m. 1H). 2.84 (m. 1H), 3.17-3.30 (m, 4H), 3.80-3.90 (m. 2H), 6.02 Cs. 1H). 6.83 (d, d = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d. J = 8.7 Hz, 2H). 7.67 (t. J - 6.0 Hz. 1H), 7.71 (d. J = 8.7 Hz. 2H), 8.00 (s. 1H). 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 8.43 (d, J =3.9 Hz. 1H), 9.45 (ε, 1H). MS (ESI〉m/z = 500 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.55 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.52-0.74 (m. 4H). 1.16-Ϊ.34 (m, 2H), 1.60-1.72 (m. 2H), 1.99 (m. 1H). 2.83 (m, 1H), 3.20-3.30 (m. 4H), 3.73 (s, 3H). 3.82-3.92 (m. 2H). 6.00 (s. 1H), 7.03 (dt. J = 1.5 Hz. g施例 2-95 WA.〇A 7.8 Hz. 1H). 7.20-7.27 (m. 2H). 7.33 (m, 1H), 7.63 (d. 〇Me J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 6.3 Hz, 1H). 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 7.99 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.2 Hr, 1H). MS (ESI) m/z = 514 (M+H)*. LC/MS tR = 1.77 min. g施例2-96 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 0,52-0.74 (m. 4H). 1.17-1,35 (m. 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H). 3.18-3.32 (m. 4H), 3.80-3.91 (m. 2H). f^ji 6.19 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hr, 1H), 7.61 (t. J = 7.8
Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz. 2H). 7.77-7.86 (m. 3H), CF3 7.88 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 8.02 (s, 1H), 8.40 (d. J = 4.2
Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 552 (M+H)' LC/MS tR = 2.01 min. 205 201107329 【表 2- 3C】 炱施例號碼 R 物性資料 貢施例2-97 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.54-0.73 (m, 4H), 1.16-1,34 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.83 (m. 1H). 3.14-3.34 (m, 4H), 3.80-3.92 (m. 2H). 4.96 (s, 2H), 6.06 (s. 1H). 6.62 (dt, J = 1.5 Hz. 7.8 Hz, Γ 1 \ 1H). 6.83 (dd, J = 1.5 Hz, 7.8 Hz, 1H). 6.98-7.09 (m, l[ 2H). 7.66 (t. J = 6.3 Hz, 1H). 7.68 {d, J = 8.7 Hz. 2H), NH 2 8,00 (s, 1H), 8.02 (d. J = 8.7 Hr, 2H), 8.42 (d, J = 4.2 Hr, 1H). MS (ESI) m/z = 499 (M+HV. LC/MS tR = 1.89 min. S施例丨2-98 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.54-0J5 (m. 4H). 1.16-1,34 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 2H)f 1.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.20-3.32 (m, 4H). 3.82-3.92 (m, 2H), Γ 1 \ 5.02 (s. 2H), 6.10 (s, tH). 6.62 (m, 1H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.68 {d. J = 8.7 Hz, 2H). 7.69 (m, tH), 8.00 (d. J KIU 2 = 8.7 Hr. 2H). 8.01 (s. 1H). 8.43 (d, J = 4.2 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 517 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.71 min. 寅施例2-99 tH-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.53-0.74 (m, 4H). 1.16-1.38 (m. 2H)r 1.58-1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.82 (m. 1H). 3.18-3.32 (m. 4H), 3.82-3.92 (m, 2H), 6.13 (s. tH). 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1H). 7.45 (m. 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 7.64-7.72 (m, 2H). 7.86 (d. J 〇A〇h = 8.7 Hz. 2H), 7.94 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.41 (d. J = 3.9 Hz. 1H). 12.75 (brs. 1H). MS (ESI) m/z = 528 (M+H)*. LC/MS tR = 1.51 min. 寅施例2-100 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.S4-0.74 (m. 4H). 1.16-1.35 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 2H), 1.99 (m. 1H), 2.01 (s. 3H). 2.83 (m, 1H), 3.20-3.34 (m, 4H), \ 3.81-3.91 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 7.15-7.32 (m. 3H), 7.67 (d. J = 8.4 Hz, 2H). 7.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.94 Me^NH (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.97 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.42 ° (d, J = 4.2 Hz. IH). 9.43 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 541 (M+H)' LC/MS tR= 1.50 min. 206 201107329
【表2— 3D】 寅施例號碼 R g施例2-101
g施例2H02
Me 寅施例2-103
冥施例2-104
物性資料 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) <5 0.59 (br s. 2H). 0.67-0.75 (m. 2H). 1.20-1.35 (m, 2H). 1.62-1.73 (m. 2H), 1.99 (s. 1H), 2.21 (s. 3Ηλ 2.85 (br s, 1H), 3.22-3.34 (m, 4H), 3.88 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H). 7.20-7.30 (m. 2H). 7.30-7.36 (m, 1H). 7.36-7.43 (m, 1H). 7.64-7.77 (m. 3H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz. 2H), 8.04 (s. 1H). 8.44 (s, tH). MS (ESI) m/z = 498 (M+H)\ LC/MS tR = 1.98 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.56 (br s. 2H), 0,65-0.73 (m, 2H). 1,17-1.31 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.95 <br s. 1H). 2.35 (s, 3H). 2.83 (br s. 1H), 3.18- 3.30 (m. 4H), 3.84 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H). 7.03-7.16 (m. 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H). 7.68-7.75 (m, 3H). 7.96-8.04 (m. 3H), 8.43 (s, 1H). MS (ESI) m/z = (M+H)' LC/MS tR = 1.59 min. 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d6) δ 0.56 (br s. 2H), 0.64-0.72 (m, 2H), 1,17-1.31 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.94 (br s, 1H). 2.35 (s, 3H), 2.83 (s, 1H), 3.19- 3.30 (m. 4H). 3.84 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 5.74 (s. 1H), 6.05 (s. 1H). 7.15 (d, J = 7.6 Hz. 2H), 7.26 (d. J =7.6 Hz. 2H). 7.66-7.74 (m, 3H). 7.95-8.03 (m, 3H). 8.42 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 498 (M+H)*. LC/MS tR = 2.00 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCi3) 6 0,60-0.65 (m, 2H), 0.88 (q, J = 6.1 Hz. 2H). 1.38-T.49 (m, 2H). 1.77 (dd, J = 2.0. 13.7 Hz, 2H). 1.93-2.04 (m, 1H), 2.86-2.94 (m. 1H), 3.26 (t, J = 6.1 Hz. 2H). 3.42 (dt. J = 2.0, 11.7 Hz. 2H). 4.03 (dd, J = 11.7. 3.0 Hz. 2H), 5.88 (s, 2H), 6.16 (s, 1H). 7.22-7.31 (m, 3H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.77 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hr. 2H). MS (ESI) m/z = 484 (M+H)". LC/MS tR = 2.06 min. 207 201107329
【表2- 3E】 寅施例號碼 R S施例2-105
;贾施例2-106
萁施例2-107
Me 寅施例2-108
OMe MeO MeO
ο入 物性資料__ 1H-NMR (400 MHz. CDCI3) δ 0.60-0.65 (m. 2Η). 0.88 (q. J = 6.6 Hz, 2H), t.40-1.52 (m. 2H), 1.78 (d, J =12.7 Hz, 2H). 1.96-2.06 (m, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 3.28 (t. J = 6.1 Hz. 2H), 3.43 (t. J = 11.7 Hz. 2H), 4.00- 4.07 (m. ZH), 5.89-5.94 (m, 1H). 5.96 (s. 1H). 6.16 (br s. 1H), 7.18-7.33 (m, 4H). 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H). 7.84 (d, J = 8.1 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 502 (M+H)*. LC/MS tB = 2.11 min.__ 1H-NMR (400 MHz, CDCI,) δ 0.60-0.66 (m. 2H). 0.89 (q, J = 6.4Hz, 2H), 1.39-1.50 (m, 2H). 1.74-1.80 (m. 2H), 1.94-2.06 (m. 1H), 2.87-2.95 (m. 1H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H). 3.38-3.46 (m, 2H), 4.03 (dd. J = 11.7. 3.5 Hz. 1H). 5.87 (s. 1H>. 5.95 (t. J = 6.6 Hz, 1H), 6.19 Cbr s, 1H), 6.97-7.06 (m, 3H), 7.35-7.42 (m, 1H). 7.65 (d. J = 8.6 Hz, 2H). 7.78 (s, 1H). 7.93 (d. J =8.6 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 502 (M+H)*. LC/MS tR = 2.14 min._ 1H-NMR (400 MHz, CDCIS) 6 0.59-0.65 (m, 2H), 0.88 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.39-1.53 (m, 2H). t .75-1.84 (m. 2H). 1.95-2.05 (m, 1H). 2.t9 (s, 6H). 2.86-2.93 (m, 1H), 3.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.39-3.47 (m. 2H), 4.00- 4.07 (m, 2H). 5.82 (t J = 5.6 Hz. 1H), 5.92 (s, 1H). 6.14 (br ε, 1H). 7.14 (s, 3H). 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H). 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 512 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.29 min._ 1H-NMR (400 MHz, CDCIS) <5 0.62-0.67 (m. 2H), 0.88 (q. J = 6.6 Hz. 2H), 1.38-1.50 (m. 2H). 1.77 (d. J =11.7 Hz. 2H). 1.93-2.03 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 3.26 (t. J = 6.6 Hz. 2H). 3.38-3.45 (m, 2H). 3.82 (s, 6H), 3.90 (s, 3H). 3.99-4.06 (m, 2H), 5.85 (s, 1H), 5.89 (t. J = 5.1 Hz, 1H). 6.21 (br s, 1H). 6.52 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.79 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 574 (M+H)*. LC/MS tR = 1.96 min. 201107329 【表 2— 3F】 萁施例號碼 R 物性資料 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 0.59-0.66 (m, 2H). 0.85-0.92 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 2H). 1.73-1.79 (m. 2H), 1.92-2.03 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 3.25 (t, J =6.6 Hz, 2H), 3.37-3.45 (m, 2H). 3.81 (s, 3H), 寅施例2-109 MeO人人0〆、 3.99-4.05 (m, 2H), 5.84-5.91 (m. 2H). 6.19 (br s, 1H), 6.79-6.86 (m, 3H)t 7.33 (t. J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J =8.1 Hz. 2H). 7.78 (s. 1H), 7.97 (d. J = 8.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 514 (M+HT. LC/MS tR = 2.09 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) 6 0.57-0.58 (m. 2H). 0.68-0.69 (m. 2H). 1.22-1.26 (m. 2H). 1.63 (d, J = 11.0 Hz, 2H), t.97-2,00 (m. 1H). 2.83-2.84 (m, 1H), 3.25-3.29 (m. 4H), 3.85 (dd, J = 11.3. 2.6 Hz. 2H), 3罝施例2-Π0 6.06 (s. 1H). 6.62-6.70 (m. 3H), 7.24 (t. J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 8.03 (d, J = 7.5 Hz. 3H), 8.44 (d, J = 4.1 Hr, 1H). 0,68 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 500 (M+H)*. LC/MS tR = 1.58 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) 6 0.55-0.57 (m. 2H). 0.66-0.72 (m, 2H), 1.23-1.32 (m. 2H). 1.65 (d, J =
g施例 I 2-111
寅施例2-112 11.3 Hz. 2H), 1.97-1.98 (m. 1H), 2.81-2.84 (m, 1H). 3.25-3.28 (m. 4H). 3.86 (dd, J = 11.1, 2.9 Hz. 2H), 6.17 (s, 1H), 7.61-7.85 (m, 7H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (ε. 1H), 8.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 552 (M+H)' LC/MS tfi = 2.10 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.56-0.58 (m. 2H). 0.67-0.70 (mr 2H), 1.24-1.28 (m, 2H). 1.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.97-2.00 (m. 1H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.25-3.27 (m, 4H). 3.85-3.87 (m, 5H). 6.16 (s. 1H). 6,85-6.89 (m, 1H). 7.10 (dd, J = 12.5, 2,9 Hz. 1H), 7.37 (t J = 9.1 Hz. 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 7.78 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.0t (s, 1H), 8.43 (d. J = 4.1 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 532 (M+H)' LC/MS tR = 1.89 min. 209 201107329 【表2— 3G】 g施例號碼 R 物酿料_ 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) <5 0.56-0.59 (m. 2H). 0.66-0.72 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 2H), 1.66 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.97-2.00 (m. 1H). 2.82-2.84 Cm, 1H). 3.23- 3.27 (m. 4H). 3.86 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz. 2H). 6.07 (s. 1H). 6.88 (td. J = 7,6. 1.4 Hz, 1H), 7.02 (d. J =7.6 Hz, 1H). 7.14-7.18 (m. 2H). 7.61-7.65 (m, 3H). 7.95-7.98 (m. 3H), 8.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 500 (M+H)' LC/MS tR = 1.61 min. _______ 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) 6 0.56-0.60 (m. 2H). 0.69-0.71 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 2H). 1.66 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.97-1.99 (m, 1H), 2.83-2.85 (m, tH). 3.28 (t, J = 10.7 Hz. 4H). 3.84-3.88 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 7.28-7.31 (m. 1H), 7.36-7.39 (m, tH). 7.48-7.53 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 8.09 (ε, 1H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 518 (M+H)\ LC/MS tR = 2.03 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.55-0.57 (m. 2H). 0.66-0,72 (m. 2H). 1.23-1.31 (m, 2H). 1.65 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.97-1.98 (m. 1H). 2.82-2.84 (m. 1H), 3.24- 3.26 (m. 4H), 3.85 (dd, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H〉， 6.18 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 7.84-7.86 (m, 3H). 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H). 8.40 (d, J = 4.2 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 552 (M+H)*. LC/MS tn = 2.10 min. _ 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) 6 0.54-0.59 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H). 1.22-1.30 (m, 2H). 1.64 (d, J = 11.6 Hz. 2H), 1.95-1.98 (m. 1H). 2.79-2.84 (m, 1H), 3.23-3.27 (m, 4H), 3.85 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 2H), 4.55 (d. J = 5.8 Hz. 2H). 5.29 (t. J = 5.7 Hz. 1H). 6.09 (s. 1H). 7.14-7.16 (m. 1H), 7.20-7.23 (m. 2H), 7.41 (t, J = S.O Hz, 1H), 7.69-7.77 (m, 3H), 7.98-8.00 (m, 3H), 8.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 514 (M+H)*. LC/MS tR= 1.53 min. 罝施例2-113
ςχ〇Λ OH
;音施例2-115 F3Xi。入
201107329
【表2— 3H】 黃施例號碼 R 物性資料 寅施例2-1Π
寅施例2_118
F
OH 罝施例2-1
OH 寅施例2-120
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) ¢0.57-0.58 (m. 2H). 0.66-0.72 (m, 2H)· 1.26-1.30 (rn, 2H), 1,66 (d, J = 12.6 Hz. 2H), 1.97-1.9& (m, 1H). 2.82-2.84 (m, 1H), 3.25- 3.28 (m. 4H). 3.86 (dd, J = 11.1, 2.7 Hz. 2H). 6.11 (s. 1H), 6.89 (td, J = 8.2, 5.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H). 7.66-7.69 (m, 3H), 7.93 (d. J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (ε, 1H), 8.42 (d. J = 4.0 Hz, 1H), 9.80 (s. 1H). MS (ESI) nn/z = 518 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.64 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) d 0.57-0.58 (m, 2H). 0.68-0.69 (m, 2H), 1.26-1.28 (m, 2H). 1.66 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.97-2.00 (m. 1H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.25- 3.28 (m. 4H), 3.86 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz. 2H). 6.09 (s, 1H), 6.99-7.03 (m. 2H), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d. J = 8.6 Hz. 3H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz. 2H). 8.00 (s, 1H). 8.42 (d. J = 4.0 Hz, 1H), 9.56 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 518 (M+H)\ LC/MS tf, = 1,65 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-ds) 6 0.55-0.61 (m. 2H). 0.63-0.73 (m, 2H), 1.26 (ddd, J = 24.5, 12.1, 4.2 Hz. 2H), 1.66 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.94-2.01 (m. 1H), 2.81-2.86 (m. 1H), 3.25-3.28 (m. 4H), 3.86 (dd, J = 11.2, 2.9 Hz. 2H), 6.06 (s. 1H), 6.38 (s, tH), 7.62 (t, J =6.1 Hz, 1H). 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 7.79 (d. J = 6.4 Hz, 1H), 7.96-8.00 (m. 4H), Θ.13 (s, 1H). 8.42 (d, J = 4.2 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 501 (M+H)*. LC/MS tR = 0.94 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 0.57-0.58 (m. 2H). 0.66-0.73 (m, 2H). 1.26-1.30 (m, 2H). 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), t.97-1.98 (m, 1H). 2,82-2.85 (m, 1H), 3.25- 3.28 (m. 4H), 3.86 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz. 2H). 6.09 (s, 1H), 6.27 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m. 2H). 7.67-7.72 (m, 3H). 7.99 (t, J = 4.3 Hz. 3H). 8.42 (d, J = 4.2 Hz. 1H), 12.04 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 501 (M+H)*. LC/MS tR = 1.22 min. 211 201107329 實施例2-121
標題化合物依照實施例2-90之方法合成。 1H-NMRC30 0MHz, DMSO-de) <5 0. 31 -0. 33 (m, 2H), 0. 47-0. 53 ( m,2H),0.55-0.58(m,2H),0.66-0. 72(m,2H),1.18-1.21(m, 1H), 2. 82-2. 84(m, 1H), 3. 24(t, J = 6. 2Hz, 2H), 6. 06(s, 1H), 6. 85-6. 91(m, 1H), 7. 02(d, J = 7. 2Hz, 1H), 7. 1 6(t, J = 7. 4Hz, 2H), 7. 52(t, J = 6. 0Hz, 1H), 7. 6 5(d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 96(d, J =8. 4Hz, 2H), 8. OKs, 1H), 8. 41(d, J = 4. 0Hz, 1H),9.55(s,1H) MS(ESI)m/z=456(M+H)+ LC/MS tR=l. 89min 212 201107329 【表2 — 4 A】 表2-4
表2-1記載之方法依照g施例2-87之方法合成 寅施例號碼 罝施例2-122 :寅施例I 2-123 R 物性資料_ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«) 6 0.58 (br s. 2H), 0,66-0.74 (m. 2H), 1.12-1.25 (m, 3H), 1.28-1.42 (m. 2H), 1.57-1.66 (m, 1H), 1.69-1.79 (m. 2H), 1.98-2.08 (m. 2H). 2.81-2.90 (m. 1H). 3.55 (br s. 1H), 3.81 (s, 3H), 4.36 (d. J = 5.3 Hz, 2H). 5,54 (s, 1H). 6.32 (d. J =6.8 Hz, 1H), 6.79 (d. J = B.3 Hz, 1H). 7.48-7.56 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 3H), 8.18 (s, 1H), 8.31 (d. J = 7.8 Hz, 2H). 8.43 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 5t2 (M+H)' LC/MS tR = 1.70 min. 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.60 (br s. 2H), 0.67-0,74 (m, 2H), 1.11-1.24 (m, 3H), 1.29-1.43 (m, 2H). t.58-1.67 (m. 1H). 1.69-1.79 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H). 2.86 (s. 1H). 3.55 (br s. tH), 3.82 (s. 3H), 4.43 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 6.33 (d. J = 6.3 Hz, 1H). 6.72 (s. 1H). 6.96 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 3H), 8.11 (d. J = 4.8 Hz, 1H). 8.33 (d. J = 8.3 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 512 (Μ+ΗΓ. LC/MS t„ = 1.58 min. OMe
S 213 201107329 【表 2- 4B】 炱施例號碼 R 物性資料 罝施例2-124 1H-NMR (400 MHz. DMSO-d*) 6 0.59 (br ε, 2Η). 0.66-0.74 (m. 2Η). 0.92 (d. J = 6.1 Hz, 3H), 1.13-1.30 (m. 3H), 1.31-1.45 (m, 2H), 1.61 (br s, 1H). 1.75 (br OMe Me^ J ε, 2H). 2.00-2.19 (m. 3H). 2.85 (s, tH), 2.97-3.21 (m, 'Y 2H). 3.21-3.30 (m, 5H), 3.60 (br s. 1H), 5.58 (s, 1H), ^NH 6.32 (d, J = 6.1 Hz. 1H), 6.81 (s. 1H), 7.80-7.92 (m. 一 3H)r 8.32 (d. J = 8.1 Hz. 2H). 8.44 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 477 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.72 min. ;音施例2-125 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0.57-0.61 (m. 2H), 0.68-0.73 (m. 2H), 0.91-0.99 (m, 2H), 1.16-1.28 (m, 6H), 1.35-1.44 (m. 2H), 1.Θ2-1.80 (m, 9H). 2.06-2.09 (m. 2H), 2.82-2.8Θ (m, 1H), 3.03 (t. J = 6.34 Hz, 2H), 3,57-3.64 (m, 1H). 5.58 (ε. 1H), 6.30 (d. J = 7.10 Hz, l 1H), 6.83 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.11 Hz, NH i 2H), 8.32 (d. J = 8.62 Hz. 2H), 8.43 (d. J = 4.06 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 487 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.29 min. ;g施例 2-126 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.61 (m. 2H), 0.68-0.73 (m. 2H), 1.19-1.28 (m, 5H). t.35-1.41 (m. 2H), 1.63-1.68 Cm. 4H), 1.75-1.84 (m, 4H), 2.05-2.0Θ (m. 2H). 2.14 (s, 3H), 2.76 (d, J = 10.65 Hz, 2H), (^N·^ 2.82-2.89 (m, 1H), 3.06 (t. J = 5.83 Hz, 2H), 3.56-3.65 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.29 (d. J = 7.10 Hz, l 1H), 6.87 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.86 (d. J NH i = 8.62 Hz, 2H). 8.32 (d, J = 8.62 Hz, 2H). 8.43 (d, J = 4.06 Hz. tH). MS (ESI) m/z = 502 (M+H)' LC/MS tR = 1.29 min. 214 201107329 【表2— 4C】 寅施例號碼 R 物性資料 TH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0.63-0.67 (m, 2H), 0.90 (q, J = 6.42 Hz, 2H), 1.17-1.31 (m, 6H), Me 丫。 t.39-1.50 (m. 3H). 1.66-1.72 {m, 2H), 1.79-1.94 (m, 6H), 2.14-2.18 (m. 2H). 2.52-2.59 (m, 1H). 2.90-2.97 Λ (m. 1H), 3.01-3.09 (m. tH). 3.10-3.22 (m. 2H). 罝施例2-127 X 3.67-3.76 (m. 1H), 3.83-3.87 (m, 1H). 4.02 (d. J = 7.10 Hz, 1H). 4.66-4.70 (m, 1H), 5.35 (s. 1H), 5.60 (br s, 1H), 6,25 (s. 1H), 7.67 (ε, 1H), 7.79 (d. J = 8.62 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.11 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 530 (M+H)\ LC/MS t„ = 1.70 min. <> 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.57-0.63 (m. 2H), 0.67-0.75 (m. 2H), 1.15-1.30 (m, 4H), t.33-1.46 (m, 2H). 1.60-1.92 (m. 8H), 1.98-2.12 (m, 5H). 2.65-2.75 (m. 1H), 2.82-2.91 (mt IH). 3.18-3.26 (m, 2H), 寅施例2-128 3.56-3.68 (m. 1H), 5.58-5.62 (m, 1H). 6.28-6.35 (m, 1H). 6,76-6.82 (m. 1H), 7.81-7.90 (m. 3H). 8.30-8.36 (m. 2H). 8.42-8.47 (m. 1H). MS (ESI) m/z = 459 (M+H)*. LC/MS tR = 2.06 min. 宣施例2-129 9 tH-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.57-0.61 (m, 2H). 0.68-0.73 (rn, 2H), 1.17-t.33 (m, 6H). 1.33-1.46 (m. 2H). 1.46-1.82 (m. 10H). 2.07 (d, J = 10.14 Hz, 2H). 2.27-2.35 (m. tH), 2.82-2.89 (m, tH), 3.09 (t J = 6.59 Hz. 2H), 3.56-3.67 (m, 1H). 5.61 (s. IH). 6.31 (d. ^ΝΗ f J = 7.10 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.83 Hr. 1H), 7.83 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.62 Hz. 2H), 8.32 (d. J = 8.62 Hz, 2H). 8.44 (d. J = 4.06 Hz. IH). MS (ESI) m/z = 473 (Μ+ΗΓ. LC/MS t„ = 2.20 min. 215 201107329 【表2 — 4D】 罝施例號碼 R 物性資料
__OH 寅施例2-130 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.57-0.61 (m. 2H), 0.68-0.73 (m. 2H), 1.18-1.29 (m. 3H). 1.33-1.46 (m. 2H), 1.46-1.54 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 3H). 1.73-1.82 (m. 2H), 2.03-2.12 (m, 2H). 2.86 (dq, J = 14.83, 3.72 Hz, 1H), 3.19 (q, J = 6.76 Hz. 2H), 3.42-3.4Θ (m. 2H), 3.56-3.67 (m, 1H). 4.44 (t, J = 5.07 Hz. 1H), 5.58 (s, 1H), 6.31 (d, J = 7.10 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 5.83 Hz, 1H), 7.83 (s. 1H). 7.87 (d. J = 8.62 Hz, 2H), 8.32 (d. J =8.62 Hz. 2H), 8.44 (d, J = 4.06 Hz, 1H). MS (ESU m/z = 463 (M+H)+. LC/MS tR = 1.56 min.
1H-NMR (400 MHz, CDCIa) δ 0.83-0.67 (m, 2H). 0.90 (q, J = 6.42 Hz, 2H), 1.18-1.32 (m. 5H), 1.39-J.53 (m. 5H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.76-1.86 (m, 4H). 2.12-2.20 (m. 4H). 2.60-2.74 (m. 4H). 2.90-2.97 (m, 1H), 3.12 (t, J = 6.59 Hz. 2H). 3.66-3.77 (m, 1H), 4.01 (d, J = 7.60 Hz. 1H), 5.34 (s. 1H), 5.57 (br ε, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.66 (s, 1H). 7.79 (d, J = 8.62 Hz, 2H). 8.22 (d. J = 8.11 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 505 (M+H)' LC/MS tR = 2.70 min. 直施例2-132 1H-NMR (400 MHz. CDCI3) δ 0.31 (q, J = 5.07 Hz. 2H), 0.60-0.67 (m, 4H), 0.89 (q, J = 6.42 Hz. 2H), 1.13-1,31 (m. 5H). 1.30-1.50 (m, 2H). 1.67-1.72 (m, 1H), 1.78-1.83 (m. 2H). 2,14-2.18 (m. 2H). 2.90-2.97 (m, 1H). 3.09 (dd, J = 6.84, 5.32 Hz, 2H). 3.66-3.75 NH (m. 1H), 4.00 (d, J = 7.10 Hz. 1H), 5.34 (s, 1H), 5.61 一 (t, J = 5.07 Hz, tH). 6.26 (s. 1H), 7.68 (ε, 1H), 7.79 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.11 Hz, 2H). MS (ES[) m/z = 445 (M+H)+, LC/MS tR= 1.87 min. 216 201107329 【表2— 4E】 罝施例號碼 r 物性資料 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 0.63-0.67 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 8H), 1.18-1.31 (m, 4H), 1.39-1.49 (m. 6H), 1.57-1.72 (m. 4H), 1.78-1.83 (m, 2H). 2.15-2.19 Me Me (m. 2H). 2.90-2.97 (m. IH), 3.15 (t, J = 6.08 Hz, 2H). giS例 2-133 3.66-3.75 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.36 (s, k,,,, 1H), 5.47 (t. J = 5.58 Hz. 1H), 6.27 (s. 1H). 7.26 (s.
NH 1H), 7.66 (s. 1H). 7.79 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 8.22 (d. J =8.62 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 475 (M+H)". LC/MS tR = 2.25 min. F A 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.62 (m. 2H). 0.68-0.73 (m. 2H), 1.12-1.27 (m, 3H). 1.29-1.43 (m. 2H), 1.58-1.68 (m, 1H). 1.70-1.80 (m, 2H), t.97-2.07 (m. 2H), 2.81-2.90 (m. 1H). 3.50-3.61 (m. 1H). 4.42 寅施例2-134 Y (d, J = 6.08 Hz. 2H), 5.47 (s, 1H). 6.30 (d, J = 6.59 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.87 Hz. 2H). 7.38-7.41 (m, 2H), 7.54 (t, J = 6.34 Hr. 1H). 7.86 (t. J = 4.06 Hz. 3H). 8.32 (d, J = 8.62 Hz. 2H). 8.44 (d, J = 3.55 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 499 (M+H)+. LC/MS tR = 2.08 min. /ie 1H-NMR (400 MHz. CDCI3) <S 0.65 (s. 2H), 0.85-0.92 (m. 6H), 1.20-1.33 (m. 9H). t.38-1.51 (m. 9HX1.38-1.51 (m. 2H), 1,66-1.73 (m, 1H), 1.76-1.85 (m. 2H), 2.12-2.20 (m. 2H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.02 宣施例2-135 Me— —Me (d. J = 6.08 Hz, 2H). 3.65-3.76 (m, 1H). 3.95-4.02 kNH 1 (m, 1H), 5.39 (s, 1H). 5.53-5.59 (m. 1H), 6.24 (s. 1H), 7.67 Cs, 1H). 7.7fl (d. J = 8.11 Hz. 2H). 8.22 (d, J = 8.11 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 461 (M+H)+. LC/MS tR = 2.08 min. 217 201107329 【表2 — 4F】 贸施例號碼 R 物性涵
寅施例2-136 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 0.62-0.6Θ (m, 2H), 0.85-0.93 (m. 2H). 1.17-1.32 (m, 4H), 1.38-1.50 (m, 3H), 1.65-1.74 (m, tH). t.75-1.85 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H). 2.80 (t. J = 5.58 Hz. 2H). 2.83 (t, J = 6.34 Hz. 3H). 3.43-3.48 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 1H), 3.86 (t, J = 5.32 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H). 6.25 (s, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.79(d.J = 8.11Hz,2H),8.21(d,J = 8.11Hz,2H). MS (ESI) m/r = 495 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.61 min. tH-NMR (400 MHz, CDCIa) 6 0.63-0.67 (m, 2H). 0.89 (q, J = 6.25 Hz, 2H). 0.93-0.98 (m. 3H), 1.02 (d, J = 6.59 Hz, 2H). 1.19-1.32 (m. 4H), 1.39-1.56 (m,
Me 4H). 1.66-1.85 (m, 5H). 2.13-2.20 (m, 2H). 2.90-2.97 ΜβΎ^ (m. 1H), 3.00-3.07 (m, 1H). 3.13-3.19 (m, 1H), 1..,,, 3.66-3.76 (m, 1H), 4.00 (d. J = 7.10 Hz. 1H), 5.35 (s,
NH J„ 1H), 5.52-5.60 (m. 1H), 6.25 (s, 1H). 7.67 (s. 1H), 7.79 (d. J = 8.62 Hz. 2H). 8.22 (d, J = 8.62 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 481 (M+H)' LC/MS tR = 2.12 min. ,OMe 1H-NMR (400 MHz, CDCIS) <5 0.63-0.67 (m, 2H). 0.89 (q. J = 6.42 Hz. 2H). 1.18-1.30 (m. 3H). 1.39-1.50 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 3H). 1.77-1.83 (m, 4H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 1H). 3.27 (q, J 罝施例2-U8 ^NH 1 =6.42 Hz, 2H). 3.36 (s, 3H)t 3.43 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.00 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H). 5.53-5.59 (m, 1H). 6.24 (s, 1H). 7.66 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.62 Hz, 2H). 8.22 (d, J = 8.62 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 477 (M+H)' LC/MS tR = 1.79 min.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.65 (s, 2H), 0.84-0.93 (m. 3H), 0.93-1.00 (m, 6H). 1.17-1.32 (m, 5H), 1.37-1.52 (m, 3H). 1.65-1.84 (m, 5H). 2.12-2.21 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 1H>. 3.21-3.29 (m, 2H), 3.66-3.77 (m. 1H). 3.97-4.04 (m, 1H). 5.36 (s. 1H), 5.43 (br ε, 1H), 6.25 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.79 (d, d = 7.60 Hz, 2H). 8.22 (d. J = 8.11 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 461 (Μ+Η)\ LC/MS tR = 2.14 min. 218 201107329 【表 2— 4G】 s施例號碼 R 物性資料 O^OMe 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.63-0.67 (m, 2H), 0.87-0.92 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m. 4H). 1.38-1.51 (m, 2H). 1.66-1.85 (m. 5H). 2.12-2.20 (m, 2H). 2.90-2.97 (m. 1H), 3.21 (q, J 耷施例2-140 ^NH 1 =6.42 Hz. 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.00 (d. J = 7.60 Hz, 1H). 5.36 (s. 1H). 5.46-5.51 (m. (H), 6.24 (s, 1H), 7.67 (s. 1H). 7.79 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.23 (d. J = 8.62 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 491 (M+H)*. LC/MS tR = 1.76 min. 萁施例I 2-丨41 寅施例2-142 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.63-0.67 (m. 2H). 0.87-0.92 (m. 2H), 1.04 (t, J = 7.35 Hz, 3H), 1.18-1.32 (m. 3H), 1.38-1.5 丨（m,2H).1.e6-1.85(m· 5H), 2.12-2.20 (m, 2H), 2.90-2.97 (m, 1H). 3.21 (q. J =6.42 Hz, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.00 (d. J = 7.60 Hz. 1H). 5.36 (s. 1H), 5.47-5.50 (m. 1H), 6.24 (s. 1H), 7.67 (s, tH), 7.79 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.62 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 433 (M+H)*. LC/MS tR = 1.85 min. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0.63-0.67 (m, 2H). 0.87-0.92 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.60 Hz, 3H), 1.18-1.33 (m. 9H). 1.38-1.51 (m, 2H). 1.59-1.74 (m. 〇H 3H), 1.76-1.85 (m, 2H). 2.12-2.21 (m, 2H). 2.90-2.97
Me—^Me (m. 1H), 3.45-3.51 (m, 1H). 3.67-3.75 (m. 1H). 3.98 、NH (d, J = 7.60 Hz. 1H), 5.34 (s, 2H). 6.24 (s, 1H), 7.66 — (s, 1H), 7.79 (d. J = 8.11 Hz. 2H), 8.22 (d. J = 8.11
Hz, 2H). MS (ES[) m/z = 463 (M+H)' LC/MS tR = 1.59 min. 219 201107329 【表2- 4H】 寅施例號碼 寅施例 2-143 R 物性資料 1H-NMR (400 MHz, CDCI,) 6 0.63-0.67 (m, 2H), 0.87-0.92 (m, 2H), 1,17-1.32 (m, 5H), 1.36-1.47 (m, 8H). 1.65-1.73 (m. 1H), 1,74-1.85 (m. 2H), 2.11-2.19 „ (m, 2H), 2.80-2.98 (m, 2H), 3.23 (d, J = 6.08 Hz. 2H),
Me\ I 3.64-3.75 (m, 1H), 3.99 (d, J = 7.10 Hz. 1H), 4.12 (q,
Me^NH J = 7.10 Hz. 1H). 5.45 (s. 1H). 5.91-5.97 (m, 1H), ~~ 6.26 (s. 1H), 7.66 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.62 Hz. 2H), 8.21 (d. J = 8.62 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 447 (M+H)*. LC/MS tR = 1.93 min. 寅施例 2-144 丫 1H-NMR (400 MHz. CDCI3) 6 0.63-0.67 (m, 2H). 0.87-0.92 (m. 2H), 1.18-1.32 (m, 3H). 1.40-1.50 (m, 2H), 1.67-1.72 (m. 1H), 1.78-1.83 (m. 2H). 2.12-2.20 (m. 2H). 2.91-2.97 (m. 1H), 3.62-3.77 (m, 3H), 4.06 (d. J = 7.10 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 5,82-6.12 (tn, 1H), 6.24 (s. 1H). 7.60 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 8.21 (d. J = 8.62 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 455 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.83 min. F 1H-NMR (400 MHz. CDCIS) δ 0.63-0.67 (m. 2H). 0.90 (q, J = 6.25 Hz, 2H). 1.19-1.33 (m, 3H), 1.38-1.51 (m. 2H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.76-1.85 (m, 2H). 2.12-2.20 (m. 2H). 2.90-2.97 (m. 1H), 3.67-3.78 寅施例 2-145 F— —F (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.08 (d. J = 7.10 Hz, tH), 1 5.51 (s, IH). 5.81 (t, J = 6.59 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.70 (s. 1H). 7.80 (d. J = 8.11 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 8.11 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 473 LC/MS tR = 2.03 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.56-0.63 (2H, m).
I g施例 2-146 0.65-0.74 (2H. m). 1.18-1.46 (5H, m), 1.64-1.80 (5H, m). 1.96-2.09 (5H, m). 2.81-2.90 (1H. m), 3.03-3.17 (6H, m), 3.56-3.65 (1H. m), 5.61 (1H, s)t 6.30 (1H. d, J = 7.0 Hz), 7.07 OH, t. J = 6.2 Hz), 7.84-7.87 (3H, m), 8.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 4.1 Hz). MS (ESI) m/z = 537 (M+H)*. LC/MS tB = 1.60 min. 220 201107329 【表2— 41】 寅施例號碼 R 物性資料 寅施例2-147
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.56-0.61 (2Η, m), 0.65-0.74 (2H, m). 1.15-1.44 (5H, m). 1.63-1.67 (1H, m), 1.75-1.79 (2H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.81-2.89 (1H. m). 3.53-3.62 (1H. m). 4.67 (2H. d. J = 6.2 Hz), 5.64 (1H, s), 6.39 (1H, d，J = 6.9 Hz). 7.58 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.84-7.88 (4H, m), 8.30 (2H, d, J = 8.4 Hz). 8.44 (1H. d. J = 3.8 Hz). 8.98 (1H, s). MS (ESI) m/z = 488 (Μ+ΗΓ. 寅施例2-148
LC/MS tR = 1.54 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) fi 0.57-0.63 (2H, in), 0.65-0.74 <2H. m). 1.17-1.45 (5H, m). 1.63-1.68 (1H, m), t.76-1.80 (2H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.81-2.90 (1H, m). 3.58-3.67 (4H, m), 4.41 (2H. d, J = 5.6 Hz), 5.68 (1H. s). 6.40 (1H. d. J = 7.2 Hz). 7.00 (1H. s), 7.38 (1H, t, J = 5.6 Hz), 7.66 (1H. s), 7.84-7.87 (3H, m). 8.31 (2H, d. J = 8.4 Hz). 8.44 (1H. d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 485 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.17 min. 宣施例2-MS Me /TN; 1H-NMR (300 MHz. DMS〇-d6) δ 0.56-0.62 (2H, m), 0.65-0.74 (2H. m), 1,16-1.45 (5H, m), 1.63-1.67 (1H. m), 1.75-1.79 (2H, m), 2.04-2.07 (2H, m). 2.81-2.89 (IH, m). 3.54-3.63 (4H, m), 4.26 (2H. d, J = 5.6 Hz), 5.62 (1H, s), 6.37 〇H. d, J = 7.0 Hz). 6.96-6.99 (2H, > m), 7.52 (1H, s), 7.B3-7.87 (3H, m). 8.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 4.1 Hz). MS (ES!) m/z = 485 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.21 min. 貢施例2-150 Me N-N V 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) <5 0.56-0.62 (2H, m), 0.65-0.74 {2H. m). 1.16-1.45 (5H, m). 1.63-1.79 (3H. m), 2.04-2.08 (2H, m). 2.81-2.89 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.78 (3H, s). 4.24 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.60 (1H, s), 6.34 C1H, d. J = 7.0 Hz), 7.16 (1H. t, J = 6.1 Hz), 7.40 (1H, s), 7.59 (1H, s). 7.83-7.87 (3H, m). 8.31 (2Hr df J = 8.4 Hz). 8.44 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 485 (M+H)+. LC/MS tR = 1.47 min.
C 221 201107329 【表 2- 4J】 寅施例號碼 R 物性資嵙 罝施例2-151 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) <5 0.56-Ο.βΙ (2Η, m). 0.65-0.74 (2Η, m). 1.15-1.26 (3H, m), 1.32-1.44 (2H, m>, 1.63-1.66 (1H, m). 1.74-1.79 (2H, m), 2.03-2.06 (2H. m), 2.81-2.89 (1H. m). 3.53-3.62 (1H, m). 4.60 q)> (2H, d, J = 6.0 Hz). 5.62 (1H, s), 6.38 (1H. d, J = 6.9 T Hz), 6.98 (1H. dd. J = 5.0, 3.6 Hz). 7.07 (1H, d, J = NH 3.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 5.0 Hz). 7.53 (tH, t, J = 6.0 Hz), 7.84-7.87 (3H. m), 8.31 (2H. d, J = 8.4 Hz). 8.44 (1H, d, J = 4.1 Hz). MS (ESI) m/z = 487 (M+H)*. LC/MS tR = 1.86 min. g施例丨2-152 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) <S 0.56-0.62 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m), 1.16-1.29 (3H, m), 1.33-1.45 (2H, m), 1.63-1.67 (1H. m), 1.75-1.79 (2H, m), 2.03-2.08 /=\ (2H, m), 2.81-2.89 (1H. m), 3.53-3.63 (1H. m), 4.41 (2H, d. J = 6.0 Hz), 5.66 (1H. s). 6.33 (1H. d. J = 2.7 kNH Hz), 6.38-6.41 (2H. m), 7.32 (1H, t. J = 6.0 Hz), J_ 7.58-7.59 (1H, m). 7,84-7.87 (3H, m>, 8.31 (2H. d. J =8.5 Hz). 8.44 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 471 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.74 min. 施例2-彳53 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.59-0.62 (2H, m), 0.65-0.74 (2H. m), 0.84-0.88 (1H, m). 1.18-1.49 (10H, m), 1.63-1.67 (1H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.05-2.08 (2H. m)t 2.84-2.89 (7H, m). 3,01 (2H. d, J = 6.0 Hz). 3.56-3.65 (1H. m). 5.68 (1H. s), 6.29 (1H, I d, J = 6.9 Hz), 6.61 (1H, t. J = 6.0 Hz). 7.85-7.87 i (3H, m), 8.32 (2H, d. J = 8.4 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 514 (M+H)' LC/MS tR = t.25 min. 222 201107329 【表 2- 4K】 宣施例號碼 R 物性資斜 炱施例2-154 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.59-0.62 (2Η. m). 0.65-0.74 (2H, m). 1.12-1.43 (5H. m). 1.61-1.65 (IH. m). 1.73-1.77 (2H, m), 2,00-2.04 (2H, m), 2.81-2.89 rj^ (IH, m). 3.52-3.60 (IH, m). 4.53 (2H. d. J = 6.0 Hz), 5.46 (1H. s), 6.37 (1H. d. J = 7.0 Hz), 7.26-7.35 (2H, L m). 7.53 (IH, t. J = 6.0 Hz). 7.76 (IH. t. J = 7.7 Hz). NH ' 7.85-7.88 (3H. m). 8.32 (2H. d. J = 8.1 Hz). 8.44 (IH, d, J = 4.1 Hz). 8.55 (IH, d, J = 4.9 Hz). MS (ESI) m/z = 482 {M+H)*. LC/MS tR - 1.49 min. g施例2-155 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.57-0.61 (2H. m). 0.65-0.74 (2H, m). 1.11-1.21 (3H, m), 1.30-1.42 (2H. m). 1.61-1,65 (1H, m). 1.72-1.76 (2H, m), 1.99-2.03 (2H. m), 2.81-2.90 (1H. m), 3.50-3.60 (1H. m), 4.48 (ZH, d. J = 6.1 Hz), 5.38 (1H. s). 6.31 (IH, d, J = 6.7 I Hz), 7.33 (2H. d, J = 4.8 Hz), 7.63 (IH, t, J = 6.1 Hz). 、NH i 7.85-7.88 (3H. m). 8.31 (2H. d. J = 8.1 Hz). 8.44 (IH, d, J = 3.8 Hz). 8.51 (2H, d, J = 4.8 Hz). MS (ESI) m/z = 482 LC/MS t„ = 1.25 min. 223 201107329 表2- 4L】 寅施例號碼 寅施例2-156 物性資料_ 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.56-0.61 (2Η, m), 0.65-0.74 (2H, m). 1.13-1.23 (3H, m), 1.31-1.43 (2H, m), 1.62-1.65 (1H. m). 1.73-1.77 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 4.46 (2H, d. J = 6.0 Hz), 5.50 (1H, δ), 6.33 (1H. d, J = 6.9 Hz), 7.36 (tH, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.62 (1H. t, J = 6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz). 7.84-7.87 (3H, m), 8.31 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.43-8.47 (2H, m), 8.60 (1H. s). MS (ESI) m/z = 482 (M+H)*. LC/MS tp = 1.30 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.61 (2H, m), 0.65-0.74 (2H. m), 1.16-1.45 (5H, m), 1.63-1.67 (1H. m). t.75-1.79 (2H, m>. 2.05-2.08 (2H, m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 4.25 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.60 (1H, s). 6.34 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.4fl (IH. d, J = 寅施例2-157 1.2 Hz), 7.23 (1H, t. J = 6.0 Hz), 7.60 (2H, s), 7.84-7.87 (3H. m), 8.31 (2H. d, J = 8.4 Hz). 8.44 (IH, d, J = 3.7 Hz). MS (ESI) m/z = 471 (M+H)' LC/MS tR = 1.72 min.
罝施例2-158 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) <5 0.58-0.64 (2H, m), 0.67-0.73 (2H, m). 1.21-1.43 (6H, m). 1.62-1.66 (1H, m). 1.74-1.78 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m)t 2.39 (3H, s), 2.82-2.91 (1H. m). 4.52 (2H, d, J = 5.0 Hz). 5.91 (tH, s). 6.25 (1H, s), 7.89-7.94 (3H. m). 8.27 (2H, d. J = 7.3 Hz). 8.36 (1H, s), 8.56 (1H. d. J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 486 (M+H)*. LC/MS tR= 1.68 min.
Me ή 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.61 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m). 1.(6-1.44 (5H, m), 1.63-1.67 (IH, m). 1.75-1.79 (2H. m). 2.03-2.07 (2H, m). 2,81-2,89 (1H. m), 3.57-3.59 (IH, m), 3.79 (3H, s). 4.34 (2H, d, g施例2H59 J = 5.9 Hz), 5.59 (1H, s), 6.15 (IH. s), 6.41 (1H, d. J X =7.0 Hz). 7.14 (IH. t. J = 5.0 Hz). 7.59 (1H. s). 7.84-7.87 (3H. m), 8,31 (2H. d, J = 8.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESO m/z = 485 (Μ+Η)\ LC/MS tR = 1.51 min. 224 201107329
【表2— 4M 宣施例號碼 R 物性資料 i=\ VN 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-de) δ 0.56-0.61 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m). 1.13-1.43 (5H, m). 1.61-1.65 (1H. m), 1.73-1.77 (2H, m)t 2.01-2.04 (2H. m), 2.81-2.89 (1H, m). 3.51-3.62 (1H, m). 4.73 (2H. d. J = 5.9 Hz), g施例2-160 X 5.56 (1H, s), 6.46 (IH, d, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.75-7.79 (2H, m). 7.85-7,88 (3H. m), 8.32 (2H, d, J = 7.8 Hz). 8.45 (1H. d. J = 3.8 Hz). MS (ESI) m/z = 488 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.60 min.
Me 丫 Me 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.57-0.63 (2H. m), 0.65-0.74 (2H, m). 1.24-1.46 (11H, m), 1.63-1.67 (IH, m), 1.76-1.81 (2H. m). 2.07-2.10 (2H, m), 2.81-2.90 (1H. m), 3.56-3.67 (1H, m), 3.97-4.09 (1H, 寅施例2-161 〇、NH 1 m). 6.05 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 6.9 Hz). 7.85-7.88 (3H, m). 8.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.1 Hz), 10.08 (1H. s). MS (ESI) m/z = 449 (Μ+Η)\ LC/MS tR = 1.81 min. 寅施例2-162
Me、^CF3 、NH 5t 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 0.56-0.63 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m). 1.12-1.46 (8H, m). 1.63-1.67 (1H. m), t.76-1.80 (2H, m), 2.05-2.09 (2H, tn). 2.81-2.88 (2H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.47-3.64 (2H, m), 5.64 (1H, s), 6.42 (1H, d, J = 6.9 Hz). 7.10 (1H, t, J = 6.1 Hz). 7.85-7.86 (3H. m). 8.31 (2H. d. J = 8.7 Hz), 8.45 (1H, d, ϋ = 4.1 Hz). MS (ESI) m/z = 501 (M+H)' LC/MS tR = 1.95 min. 耷施例2-163 Me 丫 Me 0=S、 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-d6) <5 0.57-0.63 (2H, m). 0.66-0.74 (2H. m). 1.20-1.46 (11H, m). 1.63-1.67 (1H, m), 1.76-1.80 {2H. m). 2.05-2.08 (2H, m), 2.81-2.90 (1H, m). 3.50-3.59 (2H, m), 6.68 (1H, s), 6.98 (1H. d, J = 6.7 Hz). 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz). 8.04 (1H, s). 8.31 (2H, d. J = 8.4 Hz). 8.48 (1H. d, J = 4.1 Hr). MS (ESI) m/z = 497 (M+H)'. LC/MS tR = 1.88 min. 225 201107329 【表2 _ 4 N】 寅施例號碼 R 物性資料 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.58-0.62 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m), 0.91-1.42 (8H. m), 1.62-1.86 (7H, 寅施例2-164 OH ό m), 2.06-2.09 (2H, m), 2.83-2.90 (1H. m), 2.99-3.08 (2H. m). 3.17 (2H, d, J = 5.3 Hz). 3.60-3.62 (1H. m), 4.09 (1H. q. J = 5.3 Hz), 4,48 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.57 {1H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, t, J = 5.9 VNH Hz), 7.82 (1H, s), 7.86 (2H. d. J = 8.4 Hz). 8.32 (2H. d, J = 8.4 Hz). 8.43 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 503 (M+H)' LC/MS tR = 1.53 min. 〇 tH-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.56-0.62 (2H, m), 0.65-0.74 (2H. m). 1.15-1.44 (5H, m), 1.62-1.79 (3H, m), 2.04-2.07 (2H. m), 2.81-2.89 (1H, m), 3.53-3.62 贸施例2H65 6h (1H, m). 4.14 (2H. d, J = 6.0 Hz), 5.57 (1H, s). 6.33 (2H, d, J = 9.2 Hz). 7.26 (1H. d. J = 2.4 Hz). 7.38 (1H, 、NH t, J = 6.0 Hz). 7.48 (1H. dd. J = 9.2, 2.4 Hz), 7.84-7.87 (3H. m), 8.31 {2H, d, J = 8.5 Hz). 8.44 (1H, d, J = 4.t Hz), 11.50 (1H. s). MS (ESI〉m/z = 498 (M+H广. LC/MS ^ = 1.36 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) <5 0.56-0.63 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m). 1.13-1.46 (8H, m), 1.63-1.67 (1H, m). 1.76-1.80 (2H. m). 2.06-2.09 (2H. m), 2.81-2.90
MeO丫Me (1H, m). 3.13-3.26 (2H, m). 3.30 (3H. s), 3.56-3.65 罝施例2-166 L (2H, m). 5.63 (1H. s). 6.36 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.60 NH t
I (1H, t. J = 5.8 Hz), 7.83-7.87 (3H, m), 8.32 (2H, d, J =8.5 Hz). 8.45 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 463 (M+H)*. LC/MS tR = 1.61 min._ 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) 6 0.56-0.62 (2H, m), 0.65-0.72 (2H, m). 1.17-1.42 (5H, m), 1.62-2.08 (9H, m). 2.83-2.88 (1H, m), 3.23 (2H, t, ϋ = 5.9 Hz), / 〇 3.56-3.68 (2H. m), 3.76-3.83 (1H, m), 4.06-4.14 (1H. 寅施例 2-167. T m). 5.67 (1H. s), 6,36 (1H. d. J = 6.9 Hz), 6.67 (1H, t, NH J = 6.0 Hz), 7.83-7.87 (3H, m). 8.32 (2H. d, J = 8.5 ~~ Hz), 8.45 (1H, d, J = 4.0 Hz). MS (ESI) m/z = 475 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR - 1.63 min. 226 201107329
【表2- 40】 音施例號碼 R 寅施例 2-188
OH
;寅施例2-1β9
物性資料 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.59-0.62 (2Η. m). 0.65-0.74 (2H. m), 0.91 (3H, d. J = 6.7 Hz), 1.17-1.46 C5H. m), 1.63-1.6? (IH. m). 1.76-1.80 (2H, m), 1.95-2.08 (3H. m). 2.81-2.90 (1H. m). 2.9B-3.07 (1H, m). 3.14-3.23 (1H, m), 3,36-3.40 (2H, m), 3.56-3.65 (IH, m), 4.64 (IH. t. J = 4.7 Hz). 5.59 (IH, s), 6.33 (1H. d. J = 6.9 Hz), β.85 (1H. t. J = 5.7 Hz). 7.82-7.87 (3H. m). 8.32 (2H. d, J = 8.4 Hz). 8.44 (IH. d, J = 3.8 Hz). MS (ESI) m/z = 463 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.48 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-ds) 6 0.56-0.63 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m). 1.21-1.66 (10H, m), t.75-1.80 (2H, m), 2.05-2.08 (2H, m). 2.81-2.90 (1H. m). 3.17 (2H, d, J = 5.8 Hz), 3.61-3.64 (5H. m). 4.89 (1H. s). 5.70 (IH, s). 6.31-6.35 (2H. m), 7.85-7.88 (3H, m). 8.32 (2H, d. J = 8.7 Hz). 8.45 (IH, d. J = 4.1 Hz). MS (ESI) m/z = 505 (M+H)*. LC/MS t„ = 1.43 min. 實施例2-170 4-(6-(環己氧基）-8-((四氫-2H-。比喃-4-基）曱基胺基）咪 唑[1, 2-b]嗒畊-3-基）-N-環丙基苯甲醯胺
【步騾1] (3.0當畺 NaH (2.5 當虽）
NMP, CTC〜罜溫
\> \> 227 201107329 步驟1: 6-(環己氧基）咪唑[l，2-b]嗒哄-8-基（（四氫 -2H-吼喃-4-基）曱基）胺甲酸第三丁酯 將環己醇（0· 259mL，2. 45mmol)、及 60%氫化鈉（82mg, 2. 04mmol)之NMP(3_ OmL)溶液於40°C攪拌30分鐘後，加入 6-氟咪。坐[i，2-b]°荅哄-8-基（（四氫- 2H-0比喃-4-基）甲基） 胺甲酸第三丁酯（ 300mg, 0. 818mmol)，於室溫攪拌1小時。 於反應溶液中加入10%檸檬酸水溶液、及乙酸乙酯並分離 後’將水相以乙酸乙醋萃取’將合併的有機相以水、及飽 和食鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。 將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯； 20-75%乙酸乙醋梯度）精製’得到標題化合物 (239mg，0· 554mmol，68%)白色非晶物。 MS(ESI)m/z=431(M+H)+ LC/MS tR=2. 35min 步驟2: 6-(環己氧基）-3-破咪。坐[1，2-b]塔哄-8-基 ((四氫- 2H-°比0南-4 -基）曱基）胺曱酸第三丁醋 標題化合物依照實施例2-87(步驟2-4)之方法合成 (268mg，0.481mmol, 87%)。 MS(ESI)m/z=557(M+H)+ LC/MS tR=3. 04miη 步驟3: 6-(環己氧基）-3-(4_(環丙基胺甲醯基）苯基） 咪唑[1，2_b]嗒哄-8-基（（四氫-2H-吡喃-4-基）曱基）胺曱 酸第三丁酯 於6-(環己氧基）-3-碘咪唑[1，2-b]嗒哄-8-基（（四氫 228 201107329 -2H_吡喃-4-基）甲基）胺甲酸第三丁酯（267mg， 0.480mmol)、4-(環丙基胺甲醯基）苯基硼酸 頻哪醇酯 (207mg，0.072mm〇l)、及碳酸_(199mg l 44mm〇1)之 MF/ 水（3.0mL/0.3mL)溶液中，加入 pdCl2(dtbpf)(15 6mg， 0.024mmol)，於50°C攪拌2小時。於反應溶液中加入水、 及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的 有機相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機 相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓石夕膠管柱層析（己 烧/乙酸乙醋；10-30%乙酸乙酿梯度）精製’得到標題化合物 (283mg，0· 480mmol，1 00%)白色非晶物。 MS(ESI)m/z=590(M+H)+ LC/MS tR = 2. 62miη 步驟4:標題化合物 標題化合物’依照實施例2-87(步驟2-6)之方法合成 (182mg，0.371_ol，77%)。 lH-NMR(400MHz, CDCls) (5 0. 62-0. 68(m, 2H), 0 9〇(q j = 6 3 Hz, 2H),1.23-2.18(m,15H),2.9〇-2.98(m, 1H) 3 20(t J = 6.6Hz，2H)，3.40(t，J = 11.2Hz，2H)，4.〇i(dd，j = 3 5 ,2H), 4.90-4.99 (m, 1H), 5.65(S,1H), 5.72(t J = 6 1Hz 1H), 6. 26(s, 1H), 7. 73(s, 1H), 7. 8l(d, J = 8. 1Hz, 2H)’ 8 16( d, J = 8. 1Hz, 2H) MS(ESI)m/z=490(M+H)+ LC/MS tR=2. 30min 實施例2-171 229 201107329 N-環丙基- 4- (6-(1-曱基環己氧基）-8-((四氫-2H-0比喃-4-基）甲基胺基）咪唑[1，2-b]嗒畊-3-基）苯甲醯胺
步驟1: 6-U-甲基環己氧基）咪唑[i，2-b]嗒哄-8-基 ((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）胺曱酸第三丁酯 將1-曱基環己醇（747mg，6.54mmol)、及60%氫化鈉 (262mg，6.54mmol)之曱笨（30mL)溶液於4(TC攪拌30分鐘 後’加入6-氣咪唑[l，2-b]嗒哄-8-基（（四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）胺曱酸第三丁醋（8〇〇mg, 2. 18麗〇1)、Pd2(dba)3 (200mg，〇.218mmol)及 X-Phos(208mg、0.436minol)，於 10 0 °C授拌8小時。於反應溶液加入水、及乙酸乙酯並分離 後’將水相以乙酸乙酯萃取’將合併之有機相以水、及飽 和食鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。 將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙 酯；10-50%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 230 201107329 . (543mg，1. 22mmol，56%)淡茶色非晶物。 lH-NMR(40 0MHz, DMSO-de) d 0.87-1.66(m,31H),2.19-2.30 (m,2H),3.14(t,J=10.8Hz,2H),3.75(dd,J=11.3,2.4Hz,2H ),3. 85(d, J = 7. 1Hz, 2H), 6. 77(s, 1H), 7. 54(d, J = l. 2Hz, 1H) ,8.00(d,J=l.2Hz,1H) MS(ESI)m/z=445(M+H)+ LC/MS tR=2. 51min 步驟2: 3-碘-6-U-甲基環己氧基）咪唑[1,2-b]嗒 明^8 -基（（四氫4-基）甲基）胺甲酸第三丁酉旨 標題化合物，依照實施例2-87(步驟2-4)之方法合成 (699mg,1.23mmol, 100%)。 1H-NMRC40 0MHz, DMSO-de) 5 1. 12-1. 70(in, 29H), 2. 35(d, J = 12. 8Hz, 2H), 3. 14(t, J = 10. 8Hz, 2H), 3. 70-3. 85(m, 4H), 6. 8 7(s,1H), 7. 67(s,1H) MS(ESI)id/z = 571(M + H) + LC/MS tR = 3. 12min 步驟3: 3 -（4-(環丙基胺甲醯基）笨基）-6-(1-曱基環 己氧基）咪唑[1, 2-b]嗒畊-8-基（（四氫- 2H-吡喃-4-基）曱 基）胺曱酸第三丁酯 標題化合物依照實施例2-1 70(步驟3)之方法合成 (599mg,0·992mmol， 81%)。 lH-NMR(400MHz, DMSO-de) <5 0. 56-0. 65(m, 2H), 0. 67-0. 76( m,2H),1. 11-1.80(m,26H),2.26-2.39(m, 2H),2.83-2. 93(m ,1H),3.17(t,J = 10.8Hz,2H), 3. 78(dd, J = ll. 2, 2. 4Hz, 2H), 231 201107329 3. 87(d, J = 7. 2Hz, 2H), 6. 93(s, 1H), 7. 95(d, J = 8. 6Hz, 2H), 8 .12-8. 18(m,3H),8.50(d,J = 4. 2Hz, 1H) MS(ESI)m/z=604(M+H)+ LC/MS tR = 2. 65min 步驟4 :標題化合物 標題化合物依照實施例 2-90(步驟4)之方法合成 (113mg, 0· 225_〇1，23%)。 1H-NMRC30 0MHz, DMSO-de) (5 0. 59-0. 60 (m, 2H), 0. 70-0. 71 ( m, 2H), 1. 18-1. 3l(m, 4H), 1. 53-1. 63(111, 1 1 Η), 1. 9 7-2. 01 (m ,1H), 2. 29-2. 33(m, 2H), 2. 86-2. 88(ra, 1H), 3. 18-3. 25(m, 4H), 3. 85(dd, J = ll. 3, 2. 6Hz, 2H), 5. 74(s, 1H), 7. 32(t, J = 6 .0Hz, 1H),7.91(d,J = 8.4Hz,3H),8. 16(d,J = 8.6Hz,2H),8.4 6(d,J=4.2Hz,lH)MS(ESI)m/z=504(M+H)+ LC/MS tR = 2. 12rain 232 201107329 【表2- 5A】 表2-5 π
r°
I 表2-5記載之化合物,於使用1或2級醇時依寅施例2·170,便用3級醇時，依照寅施例2-171合成 寅施例號碼 R 物性資料 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) <5 0.61-0.67 (m. 2H). 0.90 (q, J =6.4 Hz, 2H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.90-2.02 (m. 1H), 2.90-2.97 (m. 1H), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 黃施例2-172 Me、〇入 2H), 3.36-3.44 (m. 2H). 3.98-4.04 (m, 5H). 5.67 (s, 1H), 5.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.25 (s. 1H). 7.73 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.1 Hz. 2H). 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 422 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.69 min. 1H-NMR (400 MHz. CDCI3) δ 0.62-0.67 (m. 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 1.35-1.47 (m. 2H). 1.60-2.08 (m. 11H), 2.90-2.97 (m, 1H), 3.19 (t, J = 6.6 Hz. 2H). 3.35-3.44 (m. 2H), 寅施例2-173 α〇Λ 3.98-4.04 (m, 2H). 5.30-5.37 (m. 1H), 5.63 (s, 1H), 5.66-5.71 (m. 1H), 6.25 <s, 1H). 7.72 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 476 (Μ+·ΗΓ. LC/MS tR = 2.19 min. 233 201107329 【表 2— 5B】 寅施例號碼 R 物性資料 實施例 2-174 1H-NMR (400 MHz. CDCI3) δ 0.64-0.69 (m. 2H), 0.91 (q. J =6.4 Hz. 2H). 1.34-Ϊ.47 (m, 2H), 1.67 (d. J = 6.6 Hr, 3H), 1.71-1.78 (m. 2H), 2.91-3.00 (m. 1H). 3.21 (t. J = 6.6 Hz, 2H). 3.36-3.44 (m, 2H). 4.01 (dd. J = li.4, 3.8 Hz, 2H), Me 5.66-5.72 (m, 1H), 5.75 (s, 1H). 5.98 (q. J = 6.6 Hz, 1H), 6.25 [f'j ° (s. 1H). 7.23-7.31 (m, 1H). 7.38 (t. J = 7.6 Hz. 2H), 7,44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (s. 1H). 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8.1 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 512 (M+H)*. LC/MS tR = 2.26 min. 音施例 2-175 1H-NMR (400 MHz. CDCI,) δ 0.61-0.67 (m, 2H), 0.90 (q. J =6.4 Hz, 2H), 1.34-1.46 (m. 2H), 1.69-1.77 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, tH), 2.90-2.98 (m, 1H). 3.20 (t, J = 6.6 Hz. 2H). 3.35-3.43 (m, 2H). 3.47 (s, 3H), 3.77-3.81 (m. 2H), MeOXv/-v〇^\ 3.97-4.04 (m, 2H). 4.47-4.51 (m. 2H), 5.76 (s. 2H). 6.24 (s. 1H). 7.72 (s, 1H). 7.82 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 8.12 (d. J = 8.6 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 466 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.74 min. g施例2-176 1H-NMR (400 MHz. CDCI3) 6 0.61-0.67 (m. 2H), 0.89 (q, J =6.4 Hz, 2H). 1.38-1.51 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H). 1.94-2.05 (m. 1H), 2.88-2.95 (m. 1H), 3.26 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38-3.46 (m, 2H). 3.99-4.07 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 6.18 (ε, 1H), 7.10-7.16 (m. 2H), 7.19-7.24 (τη, 2H). 7.63 (d, J = 8.t Hz. 2H). 7.77 (s. tH), 7.91 (d. J = 8.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 502 (M+H)*. LC/MS ^ = 2.13 min. 罝施例 2-177 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.54-0.59 (m, 2H), 0.66-0.72 (m. 2H), 1.20-1.31 (m, 2H). 1.64 (d, J = 13.2 Hz, 2H). 1.91-2.00 (m. 1H). 2.80-2.88 (m. 1H), 3.22-3.34 (m, 4H). 3.85 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, 2H). 6,19 (s. 1H). 7.50 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 6.6 Hz. 1H). 7.93-7.99 (m, 4H). 8.04 (s, 1H). 8.41 <cl, J = 4.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 509 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.07 min. 234 201107329 【表 2- 5C】 罝施例號碼 R 物性資料 寅施例2-178 1H-NMR (400 MHz. CDCIj) δ 0.61-0.68 (m. 2H), 0.90 (q, J =6.4 Hz, 2H). 1.34-1.47 (m, 8H). 1.75 (d. J = 12.7 Hz. 2H), 1.90-2.03 (m. »H). 2.90-2.97 (m, 1H), 3.20 (t. J = 6.4 Hz, .. 2H). 3.40 (t. J = 11.7 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz. 2H), Me 人入 5.18-5.27 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.73 (t. J = 5.6 Hz, 1H), 6.26 M® ° (br s, IH), 7.72 (s. 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 450 (M+H)' LC/MS tR = 2.04 min. 寅施例2-179 IH-NMR (300 MHz, DMS〇-de) 6 0,54-0.59 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H), 1.19-1.31 (m, 2H). 1.64 (d. J = 11.2 Hz, 2H). t.91-2.04 (m. 1H), 2.80-2.87 (m. 1H), 3.20-3.40 (m. Με〇Ύ^ 1H). 3.82 (s. 3H), 3.83-3.89 (m. 2H). 6.06 (s. 1H), 7.03 (d. J = 9.1 Hr, 2H). 7.23 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.66-7.74 (m. 3H), 7.99 (d, J = 0.1 Hz. 3H), 8.43 (d, J = 4.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 514 (M+H)*. LC/MS tR = 2.08 min. 罝施例2-180 1H-NMR (400 MHz. CDCIj) δ 0.63-0.69 (m. 2H), 0.90 (q, J =6.4 Hz. 2H), t.34-1.47 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 4H). 1.91- 2.04 (m. 1H), 2.10-2.21 (m, 2H), 2.77-2.S5 (m, 2H), 2.91- 2.97 (οι. 1H), 3.15-3.23 (m, 4H), 3.36-3.44 (m, 2H), HN i 1 i \ 4.0t (dd. J = 3.5. 11.7 Hz, 2H)t 5.01-5.10 (m. 1H). 5.67 (s, ° 1H), 5.73 (t. J = 6.1 Hz, 1H), 6.25 (br s. 1H). 7.73 (s. 1H), 7.81 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 491 (M+H)' LC/MS tR = 1.19 min. 寅施例 2-181 IH-NMR (400 MHz. CDCIS) 6 0.63-0.69 (m. 2H), 0.90 (q. J =6.4 Hz, 2H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.48-1.70 (m, 6H), t.70-1.90 (m, 6H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H). 厂一^ 2.90-2.98 (m, tH), 3.20 (t, J = 6.6 Hz. 2H), 3.36-3.44 (m, ( 1 \ 2H), 4.01 (dd. J = 11.2, 4.1 Hz. 2H), 5.07-5.15 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.68 (t. J = 6.1 Hz, 1H), 6.25 (br s, 1H). 7.72 (s, 1H), 7.81 (d. J = 8.6 Hz. 2H), 8.16 {d. d = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 504 (M+H)' LC/MS tR = 2.47 min. 235 201107329 【表2- 5D】 寅施例號碼 R 物性資料 寅施例2-182 1H-NMR (400 MHz. CDCIS) δ 0.63-0.68 (m. 2H), 0.90 (q. J =6.4 Hz. 2H), 1.34-1.47 (m, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.71-1.78 (m, 2H). 1.90-2.01 (m, 1H), 2.90-2.97 (m. 1H). 3.19 (t, d = 6.6 Hz. 2H). 3.36-3.44 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.2. 3.5 Hz. 2H). 5.60 (s, 1H), 5.65 (t. J = 6.6 Hz, 1H), 6.26 (br s. 1H), 7.69 (s, 1H). 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H). 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 464 (M+H)*, LC/MS tR = 2.04 min. 寅施例 2H83 p3Q^〇A 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 0.57-0.62 (m, 2H)t 0.67-0.72 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H). 1.94-1.95 (m. 1H). 2.86-2.89 (m. 1H), 3.22-3,28 (m, 4H). 3.84 (dd, J = 11.3, 2.7 Hz, 2H). 5.01 (q, J = 9.0 Hz. 2H), 5.99 (s, 1H), 7.70 (t. J = 6.2 Hz. 1H). 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (ε, 1H). 8.20 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.48 (d. J = 4.3 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 490 (M+H)*. LC/MS tR = 1.83 min. Me 咖 2-m F3CA〇A 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.58-0.60 (m, 2H), 0.69-0.71 (m. 2H). 1.20-1.26 (m, 2H). 1.55 (d, J = 6.4 Hz. 3H). t.63 (d. J = 12.4 Hz. 2H), 1.94-1.99 (m, 1H). 2.86-2.89 (m. tH), 3.21-3.25 {m, 4H), 3.84 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 2H), 5.71-5.73 (m, 1H). 5.93 (s, 1H). 7.69 (t. J = 6.1 Hz, 1H). 7.93 (d, J = 8.5 Hz. 2H), 7.98 (s, 1H). B.17 (d. J = 8.4 Hr. 2H), 8.47 (d. J = 4.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/:r = 504 (M+H)' LC/MS tR = 1.93 min. 2-185 巧火。入 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.60-0.61 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.63 (d, J = 12.8 Hr, 2H). 1.79 (s, 6H), 1.93-1.99 (m, 2H), 2.86-2.89 (m. 1H), 3.21-3.25 (m, 4H). 3.84 (dd, J = 11.2, 2.7 Hr. 2H). 5.82 (s. 1H). 7.61 (t. J = 6.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 3H). 8.10 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 51B (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.99 min. 236 201107329 【表2— 5E】 罝施例號碼 R 物性資料 罝施例2-186
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.59-0.6t (m, 2H), 0.68-0.74 (m. 2H). 1.20-1.27 (m. 2H). 1.51-1.61 (m. 5H). 1.95-2.00 (m. 3H). 2.33-2.44 (m, 3H), 2.84-2.87 (m. 1H). 3.18-3.24 (m. 4H), 3.84 (dd, J = 11.3. 2.4 Hz. 2H), 4.83-4.86 (m. JH). 5.79 (s, 1H). 7.46 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 7.90 (d. J = 8.7 Hz, 2H), 7.97 (s. 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 4.0 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 558 (M+H)*. LC/MS tR = 2.12 min. Me 1H-NMR (300 MHz, DMS〇-de) δ 0.59-0.61 (m, 2H), 0.70-0.72 (m, 2H). 0.98 (s. 6H), 1.21-1.35 (m, 4H). 1.50-1.52 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 4H), 1.98-2.01 (m, 3H), 2.86-2.87 (m. 1H), 3.18-3.24 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 11.1, 2.7 S施例2-187 Hz. 2H), 4.86-4.89 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 7.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 7.90 (d. J = 8.6 Hz, 2H). 7.97 (s. 1H). 8.23 (d, J = 8.7 Hz. 2H). 8.46 (d, J = 4.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 518 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.33 min. 寅施例2-188
1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) δ 0.59-0.61 (m. 2H). 0.68-0,75 (m. 2H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.64-1.69 (m, 4H). 1.92-1.99 (m. 2H). 2.28-2.31 (m, 1H), 2.85-2.88 (m. 1H). 3.16-3.27 (m. 4H), 3.57-3.61 (m. 1H), 3.85 (dd, J = 11.3. 2,6 Hz, 2H), 4·70 (d, J = 3.9 Hz, 1H). 4.86 (d. J = 4.9 Hz, 1H>, 5.79 (ε, 1H), 7.42 (t. J = 6.2 Hz, tH), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz. 2H), 8,47 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 506 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.78 min. 宣施例2-189
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.58-0.62 (m, 2H). 0.67-0.72 (m, 2H). 1.24-1.32 {m. 4H), 1.53-1.77 (m, 0H), 1,94-1.95 (m. 1H), 2.10-2.13 (m, 1H). 2.85-2.88 (m, 1H). 3.16-3.34 (m. 8H). 3,83-3.85 (m, 2H). 4.99-5.00 (m, 1H). 5.84 (s, 1H). 7.45 (t, J = 6.0 Hz. 1H). 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H). 8.22 (d. J = 8.0 Hz. 2H). 8.47 (d, J = 4.3 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 505 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1,26 min. s 237 201107329 【表 2—5F】 g施例號碼 R 物性資轺 罝施例2-180 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) <50.60-0.61 (m, 2H), 0.70-0.71 <m. 2H). 1.24-1.26 (m. 2H). 1.62-1.76 (m. 14H), 1.98-2.02 (m. 4H), 2.86-2.87 (m, 1H), 3.18-3.27 (m. 4H), 3.84 (dd. J = 11.2. 2.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H). 5.82 (ε, tH), 7.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H). 7.93 (t. J = 8.2 Hz, 3H). 8.24 (d. J = 8.4 Hz. 2H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 556 (M+H)*. LC/MS tR = 2.90 min. g施例2-191 1H-NMR (300 MHz. DMSO-de) 6 0.59-0.60 (m, 2H), 0.70-0.71 (m, 2H). 1.24-1.26 (m, 2H), 1.59-1.64 (m, 4H), 1.76 (s, 2H), 1.88-1.92 (m. 7H). 2.07-2.11 (m, 2H). 2.30 (s, 2H). 2.85-2.86 (m, 1H), 3.18-3.27 (m. 4H), 3.85 (dd. J = [Pj \ Π.3, 2.8 Hz, 2H), 5.07 (s, 1H), 5.83 (s, 1H). 7.40 (t, J = 6.0 Hz. 1H), 7.90 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 7.98 (s. 1H). 8.24 (d. J = 8.6 Hz, 2H), 8.46 (d, d = 4.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 542 (M+H)*. LC/MS t„ = 2.73 min. 罝施例2-192 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,60-0.61 (m. 2H), 0.70-0.71 (m, 2H). 1.18-1.24 (m. 4H). 1.61-1.99 (m, 10H), 2.26-2.30 (m. 2H). 2.86-2.88 (m, 1H), 3.15-3.26 (m, 4H). , 3.84 (dd, J = 11.2. 2.9 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 7.34 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 2H), Me 8.46 (d. J = 3.9 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 490 (M+H)' LC/MS tR = 2.0t min. 罝施例2-193 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 8 0.60-0.61 (m. 2H), 0.68-0.74 (m. 2H), 1.20-1.28 (m, 2H), 1.63-1.68 (m, 8H), t.91-1.94 (m, 1H), 2.22-2.26 (m, 9H). 2.84-2.87 (m, 1H). tVn \ 3.17-3.25 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 11.2, 2.7 Hz, 2H), 5.69 (s. 1H), 7.36 (t. J = 6.1 Hz, 1H). 7.90 (d. J = 8.4 Hz, 2H). 7.96 (s, 1H). 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 4.0 Hr, 1H). MS (ESI) m/z = 542 (M+H)' LC/MS tR = 2.30 min. 238 201107329 【表' 5G】 寅施例號碼 R 物性資料 IH-NMR (300 MHz. DMSO-de) S 0.57-0.61 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.4 Hz, ZH). 1.92-1.94 (m. JH), 2.84-2.87 (m. 1H), 3.18-3.27 (m, 炱施例2-194 Η。入 4H). 3.85 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 2H), 5.7t (s, tH). 7.38 (t. ϋ = 5.9 Hz, 1H). 7.88-7,90 (m. 3H). 8.25 (d. J = 8.2 Hz, 2H). 8,45 (d, J = 4.0 Hz, 1H). 10.76 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 408 (M+H)' LC/MS tR = 1.08 min. 黄施例 2-195 ΜβγΝ'〇/\ Me IH-NMR (300 MHz. DMSO-d6) 6 0.57-0.61 (m, 2H), 0.69-0.71 (m. 2H), 1,21-1.25 (m. 2H), 1.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.92-1.94 (m. tH), 2.84-2.87 (m. 1H), 3.18-3.27 (m, 4H). 3.85 (dd. J = 11.2. 2.8 Hz, 2H). 5.71 (s, 1H), 7.38 (t, J = 5.9 Hz. 1H). 7.88-7.90 (m. 3H). 8.25 (d, J = 8.2 Hz. 2H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H). 10.76 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 408 (M+H)+. LC/MS tR = 1.08 min. 寅施例2-196 寅施例2-197 IH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.57-0.61 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H), 1.21-1.25 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H). 1.92-1.94 (m. 1H). 2.84-2.87 (m, 1H), 3.18-3.27 (m. 4H). 3.85 (dd, J = 11.2. 2.8 Hz, 2H), 5.7t (s. 1H), 7.38 (t, J = \_J 5.9 Hz, 1H), 7.88-7.90 (m, 3H). 8.25 (d. J = 8.2 Hz. 2H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz. 1H), 10.76 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 408 (M+H)' LC/MS tR = 1.08 min.
IH-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.57-0.61 (m, 2H), 0.69-0.71 (m. 2H), 1.21-1.25 (m, 2H). 1.63 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.92-1.94 (m. 1H), 2.84-2.87 (m. 1H), 3.18-3.27 (m, 4H). 3.85 (dd, J = 11.2. 2.8 Ης, 2H), 5.71 (s, 1H>, 7.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7,88-7.90 (m, 3H). 8.25 (d. J = 8.2 Hz. 2H), 8.45 (d. J = 4.0 Hz, tH). 10.76 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 408 (Μ+ΗΓ, LC/MS tR = 1.08 min. 239 201107329 【表2- 5H】 寅施例號碼 R 物性資料 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.63-0.69 (m. 2H). 0.90 (q, J = 6.4 Hz. ZH), 1.29-1.58 (m, 7H), 1.67-2.01 (m, 6H), 2.19-2.27 (m. 2H). 2.91-2.Θ8 (m, 1H). 3.20 (t. J = 6.6 Hz, 2H). 3.40 (dt, J = 1.5, 11.7 Hz. 2H). 3.81-3.00 (m, 1H), 4.01 S 施例 12-198 I \ (dd, J = 4.1. 11.7 Hz, 2H), 5.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H). 6.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.81 (d. J = 8.6 Hz, 2H). 8.16 (d. J = 8.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 506 (M+H)*. LC/MS tR = 2.45 min. 【表2- 6A】 表2-6 Π
HN^0 b 表2-6記載之化合物依照上述記載之炱施例2-1及寅施例2*4之方法合成 寅施例號碼 R 物性資料 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0.59 (br s. 2H), 0.66-0.75 (m, 2H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.59-1.69 (m. 2H), 1.99 (s, 1H), 2.87 (s. 1H), 3.13-3.31 (m, 4H), 3.84 (d, J = 10.1 Hz, 2H). 6.85 (s, 1H), 7.80 (br s. 1H), 7.94 (d. J = 7.6 寅施例2-199 XT Hz. 2H), 8.10 (s, 1H), 8.17 (d. J = 7.3 Hz. tH), 8.26 (d, J = n^n 7.3 Hz. 2H). 8.47 (s. )H), 8.66 {d, J = 7.3 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 494 (M+H)*, LC/MS tR = 1.73 min. 240 201107329 【表 2— 6Β】 寅施例號碼 R 物性資料 §施例2-200 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.54-0.64 (nr>, 2H). 0.67-0.77 (m. 2H), 1.19-1.37 (m. 2H), 1.61-1.72 (m, 2H, m), 1.89-2.05 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.B5-3.88 (m, 2H), 6.58 (s. 1H), 7.05 (d, J = 7.97 Hz, 1H). 7.t3 (s, 1H), ί T 7.28-7.36 (m. 2H). 7.57-7.74 (m. 3H). 7.93 (d, J = 9.34 Hz, 2H), 8.16 {d. J = 7.97 Hz. 3H), 8.20 (s, 1H), 8.49 (d, J =4.12 Hz. tH). MS (ESI) m/z = 508 (M+H)' LC/MS tR = 1.91 min. 茸施例2-201 MS (ESI) m/z = 494 (M+H)*. LC/MS tR = 1.73 min. 贾施例2-202 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.55-0.66 (m, 2H), 0.81-0.93 (m, 2H). 1.33-1.53 (m, 2H). 1.63-1.83 (m. 2H), 1.86-2.02 Cm, 1H). 2.45 (s, 3H). 2.83-2.97 (m, 1.0H), 3.26 (t, J = 6.59 Hz, 2H). 3.40 (td, J = 11.81, 1.65 Hz. 2H), 4.00 ί T (dd, J = 11.81, 4.12 Hz. 2H), 5.97-6.13 (m, 2.0H), Me 6.18-6.32 (br s, 1.0H), 7.49-7.66 (m, 3.0H), 7.63-7.79 (d, J = 8.52 Hz. 2H). 7.88 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.52 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 507 (M+H)*. LC/MS tR = 2.03 min. 實施例2-203 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60-0.71 (m. 2.0H), 0.85-0.95 (m. 2H). 1.39-1.56 (m. 2H). t.75-1.86 (m, 2.0H). 1.94-2.09 (m. 1H), 2.88-2.99 (m. 1.0H). 3.28-3.38 \ (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H). 4.03 (dd, J = 10.9. 3.85 Hz, 2H), 6.01-6.10 (m. 1.0H). 6.28-6.34 (m, 1H), 6.38 (s. 1H). 7.62 (t, J = 7.69 Hz, 1H). 7.75 (d. J = 8.59 Hz. 1H), 7.83-7.90 (m, 2H), 8.17 (s. 1H, s), 8.21-8.23 (m, 2H). MS (ESI) m/z = 493 (M+H)*. LC/MS tR = 2.04 min. 241 201107329 【表 2- 6C】 罝施例號碼 R 物性資料 罝施例2-204 1H-NMR (400 MHr. DMSO-d«) δ 0.57-0,69 (m, 2H), 0.80-0.96 (m, 2H), 1.37-1.54 (m. 2.0H), 1.74-1.85 (m, 2H). 1.90-2.09 (m. 1H). 2.85-2.99 (m. 1H), 3.28-3.47 (m, 4H), 4.02 (dd, J = 4.12, 11.54 Hz, 2H), 5.89-6.00 (m, 1H), "j 6.19-6.31 (m, 1H). 6.42 (s. 1H), 7.75 (d. J = 8.24 Hz, 2H), 7.86 (d. J = 6.87 Hz. 2H), 7.86 (s, 1H). 8.05 (d, J = 7.69 Hz. 2H). 8.22 (d, J = 8.52 Hz, 2H). MS (ESI) m/z = 535 (M+H)*. LC/MS tB = 2.38 min. 黃施例2-205 IH-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.57-0.66 (mt 1H), 0.83-0.92 (m. tHH). 1,44 (ddd. J = 24.72. 12.36. 4.94 Hz. 2H), 1.71-1.81 (m. 2H), 1,90-2.06 (m, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H). 3.26-3.28 (m. 2H). 3.37-3.41 (m, 2H), 3.89 (ε, 3H), 4.01 (dd. J = 11.81, 4.12 Hz. 2H), 5.83-5,92 {m. 1H), ί I 6.20-6.25 (m. 1H), 6.41 (s. 1H), 7.27 (d. J = 1.37 Hz, 1H). N^^^0Me 7.39 (dd. J = 7.69. 1.37 Hz, 1H). 7.75 (d, J = 7.69 Hz, 1H), 7.81 (d. J = 8.24 Hz, 2H), 7.86 (s. 1H), 8.17 (d, J = 8.24 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 523 (M+H)' LC/MS tn = t<98 min. 寅施例2-206 IH-NMR (400 MHz. DMSO-d,) S 0.56-0.65 (m. 2HH), 0.83-0.91 (m, 2H), 1.43 (ddd. J = 25.27, 12.36, 4.39 Hz, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.89-2.06 (m. 1H), 2.85-2.94 (m, . 1H). 3.28 (t, J = 6.59 Hz. 2H), 3,39 (dt, J = 1.65, 11.8t Hz. 2H), 4.00 (dd. J = 11.81. 3.57 Hz. 2H). 6.00 (t, d = 4.67 Hz. 1H). 6.19-6.28 (m, 2H). 7.64-7.74 (m. 2H), 7.7Θ-7.79 N / (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.52 Hz. 2H). MS (ESI) m/z = 527 (M+H)*. LC/MS tR = 2.06 min. 負施例2-207 tH-NMR (400 MHz. DMSO-d6) 6 0.61 (s. 2H). 0.72 (s. 2H). 1.16-1.29 (m, 2H), 1.64 (s. 7H), 2.28 (ε, 2H). 2.78 (s, 2H). 2.87 (ε. 1H), 3.26 (t. J = 12.4 Hz. 4H), 3.85 (d. J = 10.0 Hz. 3H), 6.16 (d. J = 19.6 Hz. 2H), 7.44 (s, 1H). 7.91 (d. J = 8.1 Hz. 2H), 8.06 (s. 1H). 8.28 (d, J = 8.1 Hz. 2H). 8.47 (s, 1H). MS (£Sl) in/z = 486 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 2.11 min. 242 201107329 【表2— 6D】 黃施例號碼 R 物性資料 寅施例2-208 IH-NMR (400 MHz. DMSO-de) «5 0.60 (s. 2H), 0.72 (d. J =5.6 Hz. 2H), 1.01-1.06 (m. 1H). 1.19-1.28 (m, 5H), t.62-1.73 (m, 8H), 1.94 (s. 1H). 2.59 (d, J = 6.6 Hz. 2H). 2.88 (ε. 1H). 3.23-3.29 (m. 5H), 3.85 (d, J = 8.3 Hz. 2H), 6.15 (s. 1H), 7.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz. 2H). 8.02 (s. 1H). 8.29 (d. J = 8.0 Hz, 2H). 8.45 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 488 (M+H)+. LC/MS tR = 2.14 min. 寅施例2-209 IH-NMR (400 MHr, DMSO-d6) δ 0.61 (s. 2H), 0.72 (d. J =5.4 Hr. 2H), 1.26 (d. J = 10.0 Hz, 2H). 1.63-1.68 (m. 4H). 1.77-1.80 (m, 2H). 1.96 (s. 1H). 2.78 (s, 2H). 2.87 (s. 1H), 3.24-3.30 (m, 4H), 3.86 (d, J = 10.8 Hz. 2H), 6.20 (s. 1H). 6.38 (s. 1H), 7.40 (s. 1H). 7.92 (d, d = 8.4 Hz. 2H), 8.03 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 8.49 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 472 (M+H)4. LC/MS tR = 1,98 min. 寅施例2-210 IH-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.61 {s, 2H), 0.71 (s, 2H). 1.28 (s. 4H), 1.52-1.75 (m, 8H). 1.95 (s. 1H)t 2.33 (t, J' = 6.8 Hz, 1H). 2.70 (d, J = 6.8 Hz. 2H). 2.89 (s. 1H), 3.24-3.30 (m, 3H), 3.86 (d, J = 11.6 Hz. 2H), 6.17 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.92 (d. J = 7.2 Hz, 2H), 8.03 (s. 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.46 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 474 (M+H)*. LC/MS tR = 2.0t min. 寅施例2-211 IH-NMR (400 MHz, DMS〇-de) 6 0.60 (s, 2H). 0.72 (s, 2H), 1.24-1.33 {m, 2H), 1.65 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.96 (s, \ 1H), 2.86 (s, 3H), 3.86 (s, 4H). 6.53 (s, 1H). 6.79 (s. 1H). 7.53 (s. 1H). 7.94 (d, J = 6.8 Hz. 2H), 8.09 (s. 1H). 8.27 (d. ΗΝ^ J = 6.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 473 (M+H)*. LC/MS tR = 1.01 min. 罝施例2-212 IH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 0.70 (ε, 2H), 0.86 (b, 2H), 1.44-1.48 (m. 2H). 1.81-Ut (m. 3H), 2.03 (s, 3H). \ 2.81-2.91 (m. 4H), 3.22 (d. J = 10.0 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 10.0 Hz. 2H). 4.01 (d, J = 9.6 Hz. 2H). 6.21 (s, 1H). 7.93 HN^ Cs, 3H). 8.29 (s. 2H). MS (ESI) m/z = 475 (M+H)'. LC/MS tR = 0.90 min. 243 201107329 【表2- 6E】 耷施例號碼 R 物性資料 八入 1H-NMR (400 MHz. DMSO-de) δ 0.60 (s, 2Η). 0.71 (d. J =4.4 Hz, 2H), 1.28 (d, J = 10.8 Hz. 2H). 1.05 (d, J = 11.6 Hz. 2H). 1.97 {br s. 1H). 2.09 (d. J = 12.8 Hz, 3H). 2.63 (s, 1H), 2.74 (s. 1H). 2.88 (s. 1H), 3.25-3.30 (m, 3H). 3.66 (s, 寅施例2—213 Υ 〇 2H). 3.85 (d. J = 8.8 Hz. 2H). 4.21 (d. J = 17.6 Hz, 2H), 6.50 (s. 1H). 6.74 (d, J = 9.2 Hz. 1H). 7.40 (s. 1H). 7.94 (d, J = 7.6 Hz. 2H). 8.06 (s, tH), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H). 8.47 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 515 (Μ+Η)λ LC/MS tR = 1.35 min. 實施例2-214 4-(7 -氣- 8- ((四敷- 比喃-4 -基）甲基胺基）-6-(1, 1，1- 三敗-2 -甲基丙-2-基胺基）0米σ坐[1，2-b]°%·哄-3-基）-Ν -環 丙基笨甲醯胺
NC.S(1.5 當里. DMF,荃溫
於N-環丙基一 4-(8-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基胺 基）_6-(1，1，1-三H_2-甲基丙-2-基胺基）σ米唾[1，2-b]塔 畊-3-基）苯甲醯胺（30〇11^，0.581111〇1)之0^|卩（3.〇11^)溶液 中，加入NCS(116mg，0. 871mmol)，於室溫攪拌1小時。於 反應’谷液中加入水、及乙酸乙醋並分離後’將水相以乙酸 244 201107329 .. 乙酯萃取，將合併的有機相以1 〇%碳酸鉀水溶液、及飽和 食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥》將有機相過濾後減壓濃縮。 得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯；30_100% 乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物（217mg， 0.394mmol， 68%) 無色固體。 1H-NMR(400MHz,DMSO-de) δ 0.56-0. 74(m,4Η), 1. 15-1. 32( m,2H),1.54-1.64(m,2H),1.68(s,6H),1.90(m,lH),2.86(m ,ΙΗ), 3.16-3.27 (m,2H), 3.77-3.87 (m, 2H), 4.04 (t,J = 6. 9Hz, 2H), 5. 31(s, 1H), 6. 94(t, J = 6. 3Hz, 1H), 7. 90(d, J = 8 .4Hz,2H), 7.74(s, 1H), 8. 1 〇(d, J = 8. 4Hz, 2H), 8. 49(d, J = 4.2Hz,1H) MS(ESI)m/z=551(M+H)+ LC/MS tR = 2. 12min 實施例2 - 215 N-環丙基7-4-(7-氟-8-((四氫- 2H-吡喃-4 -基）曱基胺 基）-6-(1, 1，1-三氟-2-曱基丙-2-基胺基）咪唑[1，2-b]嗒 畊-3-基）苯曱醯胺 245 201107329
於N-環丙基-4-(8-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基胺 基）-6-(1，1，1-三氟-2-曱基丙-2-基胺基）咪。坐[1, 2-b]。荅 哄-3-基）笨甲醯胺（30〇mg〇.581m〇1)之 DMF(3〇mL)溶液 中’加入N-氟-2,6 -二氣<»比〇定三氟曱續酸酯（275mg, 〇-871mmol) ’於室溫攪拌3小時。於反應溶液中加水 '及 乙酸乙酿並分離後’將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有 機相以1 0%碳酸鉀水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮 乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮。得到的殘渣以中壓石夕膠 管柱層析（己烷/乙酸乙酯；3〇-1 〇〇%乙酸乙酯梯度）精製，得 到標題化合物（33mg，0. 062mmol, 11%)淡茶色固體。 1H-NMR(400MHz,DMSO-de)5 0. 56-0. 74(m,4H), 1. 14-1.30( m，2H)，1. 56-1· 65(m，2H), 1.67(s,6H)，1.88(m，1H),2.86(m > 1H), 3. 18-3. 30 (m, 2H), 3. 59(t, J = 6. 6Hz, 2H), 3. 79-3. 88 (m, 2H), 6. 12(d, J = 2. 4Hz, 1H), 6. 92(m, 1H), 7. 85(s, 1H), 7. 88 (d,J = 8.7Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8. 7Hz, 2H), 8.47 (d, J = 4.2Hz,1H) MS(ESI)m/z=535(M+H)+ 246 201107329 ^ LC/MStR = l. 86mi n 【表2— 7A】
HI'/''。 h 表2-7記載之化合物依照黄施例2-214及寅施例2-215之方法合成 寅施例號碼 R1 R* 物性資料 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.61 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 2H), 1.55-1.69 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 2H), J.82-1.96 (m, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H). 2.84-2.90 (m, 1H), 寅施例2-216 CI CX。入 3.18-3.26 (m, 2H), 3.83 (dd. J = 11.66, 2.53 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.59 Hz. 2H), 5.30-5.34 (m, 1H), 7.02 (t. J = 6.59 Hz, 1H). 7.93 (d. J = 8.62 Hz, 2H). 8.23 (d. J = 8.62 Hz. 2H), 8.46 (d, J = 4.06 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 510 (M+H)*. LC/MS tR = 2.58 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.57-0.61 (m. 2H), 0.68-0.73 (m. 2H), 1.21 (ddd. J = 24.71. 12.29, 4.18 Hr. 2H), 1.57-1.69 (m. 4H). 1.69-1.81 (m, 2H)t 1.82-1.93 (m, 3H). 2.00-2.10 (m, 2H), 寅施例2-217 F ^〇λ 2.84-2.90 (m. tH), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.34 Hz. 2H). 3.82-3.85 (m. 2H), 5.32-5.36 (m, 1H), 7.10-7.16 (m. 1H). 7.92 (d, J = 8.62 Hz, 2H), 8.22 (d, J 二 8.11 Hz, 2H), 8.45 (d. J = 4.06 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 494 (M+H”. LC/MS t„ = 2.37 min. 247 201107329 【表 2- 7B】 寅施例號碼 R1 R2 物性資科 §：施例 2-218 CI 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«) <S 0.57-0.61 (m. 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 1,18-1.28 (m. 2H), 1.53-1.76 <m, 9H), 1.83-1.93 (m, 1H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.83-2.89 (m, 1H). 3.18-3.25 (m. 2H), 3.81-3.84 (m. 2H). 4.02 (t, J = 6.84 Hz. 2H), 4.10-4.15 (m. 1H), 5.81 (d, J = 6.59 Hz, 1H). 6.66 (t, J = 6.84 Hz, 1H). 7.90 (d. J = 8.62 Hz. 2H), 8.30 (d, J = 8.62 Hz. 2H), 8.44 (d. J = 4.06 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 500 (M+H)+. LC/MS tR = 2.39 min. 【表2 _ 8 A】 表2-8
表2-8記載之化合物依照寅施例2~87及2-88之方法合成 g施例號碼 R' R2 物性資料 萁施例2-219 Me \ 嗜 it 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.15-1.32 (m. 2H). 1.56-1.70 (m. 2H). 1.64 (ε, 6H). 1.95 (m, 1H), 2.85 (m. 1H), 3.08 (t. d = 6.6 Hz. 2H). 3.22-3.32 (m. 2H), 3.81-3.91 (m. 2H), 5.81 (s. 1H), 6.52 (s, 1H), 7.16 (t, J= 6.0 Hz. 1H), hnMo b> 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H). 7.88 (s. 1H). 7.90 (m. 1H), 8.16 (dd. J = 1.5 Hz. 12.9 Hz, 1H). 8.32 (m. tH). MS (ESI) m/z = 535 (M+H)*. LC/MS tR = J.75 min. 248 201107329 【表2— 8B】 寅施例號碼 R' R1 罝施例2-220
黃施例2-221 f3c
Me \ 入 Λ Η
寅施例2-222
Me \ PgC"""j.........N \
物性資料 tH-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.50-0.75 (m, 4H). 1.15-1.32 (m, 2H), 1.56-1.72 (m. 2H). 1.65 (s. 6H), 1.95 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.08 (t. J = 6.6 Hz, 2H). 3.22-3.32 (m, 2H). 3.81-3.91 (m. 2H). 5.81 (s, 1H). 6.51 (s, 1H). 7.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz. 1H). 7.85 (s. 1H), 7.93 (dd. J =1.8 Hz, 8.1 Hz. 1H). 8.43 (d. J = 1.8 Hz. 1H), 8.49 (d, J = 4.5 Hz. 1H). MS (ESD m/z = 551 (M+H)*. LC/MS tR = 1.71 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.56-0.76 (m, 4H). 1.15-1.32 (m, 2H), 1.54-1,68 (m. 2H). 1.59 (s. 6H), 1.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H). 3.09 (t. J = 6.6 Hz, 2H). 3.22-3.32 (m, 2H), 3,81-3.91 (m. 2H), 5.82 (s, 1H). 6.49 (s, 1H). 7.19 (t, J = 6.0 Hz. 1H), 7.65 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 7.74 (s. 1H), 7.77 (dd. J =1.5 Hz. 5.4 Hz, 1H). 8.39 (t. J = 8,4 Hi. 1H), 8.57 (d. J = 4.2 Hz. 1H). MS (ES〇 m/z = 535 (M+H)*. LC/MS tB = 1.66 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-ds) δ 0.70 (d, J = 5.7 Hz, 4H). 1.16-1.32 (m, 2H). 1.56-1.70 (m, 2H), 1.63 (s. 6H), 1.94 (m. 1H). 2.9f (m. 1H). 3.09 (t. J =6.6 Hz, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.80-3.92 (m, 2H), 5.83 (ε, 1H), 6.52 (s, 1H). 7.20 (t, J = 6.0 Hr, tH), 7.91 (s, 1H). 8,04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (dd. J = 2.1 Hz, 8.1 Hz, 1H)t 8.71 (d, J = 4.S Hz, 1H). 9.21 (d, J = 2.1 Hr, 1H). MS (ESt)m/z = 5t8(M+Hr. LC/MS tR = 1.74 min. 249 201107329 【表2 _ 8C】i涵涵 ^ R2 寅施例2-223
F3C
Metn
g施例2-224
寅施例2-225
l 物性資料 1H-NMR (400 MHz, DMS〇-de) 6 0.55 (br s, 2H), 0.63-0.72 (m, 2H), 1.15-1.30 (m. 2H). 1.56-1.67 (m. 8H), 1.93 (br s, 1H), 2.35 (s. 3H). 2.77-2.88 (m. 1H). 3.03-3.12 (m, 2H). 3.27 (t, J = Π.1 Hz. 2H), 3.85 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 5.80 (s. 1H), 6.47 (s, tH), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 7.72-7.85 (m, 2H), 8.08 (s. 1H). 8.30 (d, J = 3.5 Hz, tH). MS (ESI) m/z = 518(M+H)*. LC/MS tR = 1.74 min. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.60 (br s, 2H). 0.67-0.75 (m, 2H). 1.23-1.25 (m, 2H). 1.49 (s. 6H). 1.63 (d, J = Π.9 Hz, 2H), 1.86-2.01 (br m, 1H). 2.82-2.91 (m, 1H), 3.04-3.13 (m. 2H), 3.28 (t, J = 11.7 Hz. 2H), 3.81-3.91 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.13 (br s. 1H), 7.62 (s. 1H), 7.81-7.91 (m, 2H), 8.01 (d, J = 12.4 Hz. 1H), 8.62 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 518 (M+H)+. LC/MS tR = 1.74 min. 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.56 (br s, 2H), 0.63-0.71 (m, 2H), 1.13-t.29 (m, 3H). 1.36-1.56 (m, 5H). 1.56-1.70 (m, 4H), 1.88 {br s, 3H). 2.84 (br sf 1H). 3.06-3.08 (br m, 2H), 3.25 (t, J = 11.5 Hz. 2H), 3.79-3.95 (m. 3H), 5.42 (s, 2H), 5.58 (s, 1H). 6.40 (d, J = 5.8 Hz, tH), 6.94 (s. JH). 7.07 (d, J = 7.8 Hz. 1H). 7.28 (s, 1H). 7.34 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 8.31 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 490 (M+H)*. LC/MS tR = 1.31 min. 250 201107329 【表2 — 8 D】 g施例號碼 β R2 寅施例2-226
寅施例2-227
HN
寅施例2-228 ΟΧ.Α Ν ' Η
物性資料_ 1H-NMR (400 MHz. DMS〇-de) δ 0.60 (br s. 2H), 0.65-0.73 (m, 2H)t 1.14-1.28 (m, 3H). 1.36-1.67 (m, 9H), 1.81 (br s, 2H), 1.92 (br s, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.87 (br s. 1H). 3.00-3.10 (br m. 2H), 3,13-3.19 (br m, 2H), 3.25 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.77-3.89 (m, 3H). 4.15-4.17 (m. 1H), 5.59 (s. 1H). 6.27 (d, d = 5.1 Hr. 1H). 6.88 (s, 1H). 7.34 (s. 1H), 7.62-7.73 (m, 2H), 7.79 (s. 1H), 8.49 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 489 (M+H)*. LC/MS tR = t .46 min. 1H-NMR (300 MHz. DMSO-d6) δ 0.59-0.62 (m. 2H), 0.71-0.72 (m, 2H), 1.21-1.25 (m. 2H). 1.58-1.65 (m. 8H), 1.94-1.98 (m, 3H). 2.86-2.88 (m. 1H), 3.09 (t. J = 6.5 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz. 1H). 3.25-3.27 (m. 1H), 3.86 (dd, J = 11.5. 2.6 Hz, 2H), 4.00-4.03 (m. 1H). 5.64 (s. 1H), 6.43 (d, J = 6.0 Hz. 1H). 7.00 (t. J = 6.0 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 3H), 8.52 (d, J = 4.2 Hz. 1H), 8.81 (t, J = 8.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 493 (M+H)*. LC/MS tR = 1.62 min. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 0.56-0.58 (m, 2H). 0.69-0.71 (m, 2H), 1.20-1.28 (m. 2H), 1.60-1.67 (m. 8H). t.97-2.04 (m. 3H). 2.84-2.85 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H)t 3.24-3.27 (m, 2H). 3.86 (dd, J = 11.3. 2.6 Hz, 2H), 4.03-4.04 (m, 1H), 5.62 (s. 1H), 6.47 (d, J = 5.9 Hz. 1H), 6.97 (t. J = 6.1 Hz. 1H). 7J0 (t. J = 8.1 Hz. 1H), 7,90 (s. 1H), 8.02 Cdd, J = 8.1. 1.4 Hz, IH). 8.28 (dd, J = 4.3. 1.6 Hz. 1H). 8.39 (dd, J = 13.2, 1.4 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 493 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.73 min. 251 201107329 【表 2- 8E】 g施例號碼 R* R2 物性資料 g施例2-229 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.61-0.66 (m, 2H), 0.69-0.78 (m, 2H), 1.18-1.27 (m, 2H), 〆 1.54-1.75 (m, 8H), t.95-2.00 (m, 3H). 2.87-2.69 V (m. 1H), 3.08 (t, J = 6.5 Hz. 2H), 3.25-3.27 (m, f \-〇H 1H). 3.86 (dd. J = 11.2. 2.7 Hz, 2H), 4.03-4.07 (m, \^ΧνΛ 2H), 5.60 (s. 1H). 6.41 (d, J = 5.9 Hz, tH). 6.92 (t, H ΗΝ^° J = 6.0 Hz, 1H). 7.70 (dd, J = 8.5. 1.6 Hz. 1H), k 7.84 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.94 (d. J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (s. 1H), 12.93 (s. 1H). MS (ESI) m/z = 49t (M+H)*. LC/MS tR = 1.75 min. 黃施例2-230 1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 0.53-0.54 (m, 2H), 0.69-0.70 (m, 2H), 1.21-1.23 (m, 2H), _ 1.56-1.66 (m, 8H). 2.03-2.06 (m, 3H), 2.82-2.83 \(m, 1H). 3.08 (t, J = e.5 Hz. 2H). 3.23-3.27 (m, f \.C| 1H). 3.84-3.86 (m, 2H), 4.00-4.04 (m. 1H). 5.61 νΑ.ΝΛ (s, 1H). 6.48 (d, J = 5.8 Hz. 1H), 6,99 (t, J = 6.0 H hn^0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), V 8.06 (d, J = 8.1 Hz. 1H), 8.46 (d, J = 4.4 Hz. 1H), 8.66 (s, 1H). MS (ESI) m/z = 509 (Μ+ΗΓ. LC/MS tR = 1.67 min. 黃施例2-231 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 0.60-0.61 (m, 2H), 0.71-0.72 (m, 2H), 1.21-1.23 (m, 2H). 〇| 1.45-1.52 (m, 4H). 1.61-1.65 (m, 4H). 1.88-1.95 (m, 4H). 2.86-2.90 (m, 1H). 3.08 (t J = 6.5 Hz, v 2H). 3.28 (t, J = 11.7 Hr, 2H), 3.85-3.87 (m. 3H), ^ )^〇 5.59 (s. 1H). 6.31 (d, J = 6.1 Hz. 1H), 6.97 (t, J = HI1 6.0 Hz. 1H). 7.59 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, L> tH). 8.01-8.05 (m, 2H). 8.60 (d. J = 4.3 Hz. 1H). MS (ESI) m/z = 509 (M+H)*, LC/MS tR = 1.58 min. 252 201107329 【表 2- 8F】 寅施例號碼 R' R2 物性資料 寅施例2-232 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0.53-0.54 (m. 2H), 0.67-0.69 (m, 2H), 1.21-1.24 (m. 2H), 〆 1.57-1.68 (m, 8H). 2.00-2.02 (m. 3H), 2.37 (s, V 3H), 2.82-2.84 (m, 1H). 3.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), dMe 3.24-3.27 (m. 2H). 3.86 (dd. J = 11.3. 2.6 Hz. 2H). 4.00-4.03 (m. 1H). 5.58 (s, 1H). 6.38 (d. J = 5.7 H hn^0 Hz. 1H), 6·β9 (t. J = 6.0 Hz. 1H). 7.32 (d, J = 8.1 V Hz, tH). 7.74 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.1. 1.5 Hz. 1H). 8.20 (s, 1H), 8.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 489 (M+H)*. LC/MS tft = 1.54 min. S施例2-233 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) (5 0.55-0.58 (m, 2H), 0.69-0.71 (m, 2H), 1.21-1.23 (m, 2H), 〆 1.52-1.68 (m, 8H). 1.95-1.99 (m, 3H). 2.84-2.85 L (m, 1H). 3.08 (t, J = 6.5 Hz. 2H), 3.24-3.27 (m, W ^〇Me 2H). 3.86 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz. 2H). 3.94 (ε, 3H). vA-n\ 4.12-4.15 (m, 1H), 5.60 (s, 1H). 6.42 (d. J = 6.5 H HN^° Hz. tH). 6.93 (t, J = 6.0 Hz. 1H), 7.72-7.77 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.06 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z = 505 (M+H)+. LC/MS tB = 1.66 min. 253 201107329 (實施例3 ) 實施例3-1 三唑并 4-(6-(環戊氧基）-8-(異丁基胺基）-[1，2, 4 [4, 3-b]嗒畊-3-基）-N-環丙基苯甲醯胺
[步政2] EtO NH2NH2(2.2 當星.） THF,室溫
CI
THf=,室溫 [步运1]
EtOH(4.0 當星） DMAP(0.1 當星) EDC(1.1 當虽） [步膘3] HC〇2H (5.0當星) 甲苯·，70 _-_C Cl
N
[步驟4] 2NNaOH(1.1 富星） w- THF/EtOH, 0 yC c,
NHBoc DPPA(1.1 當星:） £t3N(1.1 當星） 甲苯/;荃溫· 50°C 2) t-ΒϋΟΗ, 100"C Q [步驟5]
ky 【步驟7] (2.5 当S) NaH(1_6 当童） In DMF, 0
，卿· NIS(1.5:當虽） DMF.室溫—10ETC
、N.BCC
[步騵6] PPh3(2O 當星i /BuOH (2.0 當星） DIAD(2.0 當虽). THR (TC-* 室溫
C 步驟1 : 乙基3, 6-二氯嗒畊-4-羧酸酯 於 3, 6-二氣。荅哄-4-叛酸（1. 00g，5. 18mmol)、 EDC(1.09g，5.70mmol)、&DMAP(63mg，0.518mmol)iTHF (lOmL)溶液中加入乙醇（1. 21mL, 20. 7mmol)，於室溫攪拌1 小時。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離。將水相 以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以飽和重碳酸鈉水溶 液、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾 254 201107329 _ 後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙 酸乙酿：0 - 5 0 %乙酸乙醋梯度）精製，得到標題化合物 (1. 14g，5. 14_〇1，99%)無色油。 1H-NMRC400MHz,CDC13) 5 1.44(t,J = 7. 1 Hz,3H),4.48(q,J = 7. 1Hz, 2H), 7. 85(s, 1H) MS(ESI)m/z=221(M+H)+ LC/MS tR=l. 68mi n 步驟2 : 6 -氣-3-聯胺基》荅卩井-4-幾酸乙酉旨 於乙基3, 6-二氣嗒畊-4-羧酸酯（568mg，2. 57mmol)之 THF(l.OmL)溶液中’加入聯胺水合物（0.275mL, 5. 65mmol) ’於室溫攪拌1小時。於反應溶液加入水、及乙 酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相 以飽和重碳酸納水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮乾 燥。將有機相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓石夕膠 管柱層析（己烷/乙酸乙酯：〇-1〇〇%乙酸乙酯梯度）精製，得 到標題化合物（197mg，0. 908mmol，35%)橙色固體。 1H-NMR(40 0MHz,CDC13) 5 1.41(t,J = 7.1 Hz,3H),4.20(s,2H )，4. 41(q, J = 7. 1Hz，2H), 7. 75(s，1H), 8. 44(s, 1H) MS(ESI)m/z=217(M+H)+ LC/MS tR = 〇. 84min 步驟3 : 6-氣-[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒哄-8-羧酸乙 酉旨 於乙基 6-氣-3-聯胺基嗒畊-4-羧酸酯 （1.99g，
9. 19mmol)之甲苯（2〇mL)溶液中，加入曱酸（1. 76mL 255 201107329 45. 9mmol) ’於70°C攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮， 得到標題化合物（2.10舀，9.25111111〇1,100%)肉色固體。 lH-NMR(400MHz, CDCh) (5 1. 38(t, J = 7. 1Hz, 3H), 4. 47(q, J = 7. 1Hz, 2H), 7. 89(s, 1H), 9. 79(s, 1H) MS(ESI)m/z=227(M+H)+ LC/MS tR=1. 06mi n 步驟4 : 6-氣-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒畊-8-羧酸 於6-氣-[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒畊-8-羧酸乙酯 (2.08g，9.18mmol)之 THF(60mL)/乙醇（20mL)溶液中，於 〇°C加入2mol/L氫氧化納水溶液（4. 82mL，9. 64mmol)，於同 溫攪拌30分鐘。於反應溶液中加入2mol/L鹽酸水溶液 (5. OmL)，中和後減壓濃縮。得到之殘渣中加水，濾取得到 的固體，以水、及THF清洗，得到標題化合物（1. 75g， 8. 80 mmol, 96%)白色固體。 1H-NMR(40 0MHz, DMS0-d6) (5 7. 80(s, 1H), 9. 76(s, 1H) LC/MS tR=0. 58min 步驟5 : 6-氣-[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒啡-8-基胺曱 酸第三丁酯 於6 -氯-[1，2, 4]三嗤并[4, 3-b] °荅哄-8 -叛酸（50mg， 0.252|11111〇1)、及三乙基胺（42//[，0.302_〇1)之曱苯（1.01111) 溶液中，加入DPPA(65" L，0. 30 2mmol) ’於50°C攪拌2小 時後，冷卻至室溫，加入第三丁醇（〇.5mL)，再於i〇〇°c攪 拌2小時。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離後， 將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以飽和重碳酸鈉 256 201107329 __ 水溶液、及飽和食鹽水清洗’並以硫酸鎮乾燥。將有機相 過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己院 /乙酸乙酯：〇-100%乙酸乙酯梯度）精製’得到標題化合物 (26. 2mg，0. 〇9 7mmol， 39%)白色固體。 1H-NMRC40 0MHz, DMSO-d6) <5 1.52(s,9H),7.62(s,1H),9.60 (s, 1H), 10. 91(s, 1H) MS(ESI)m/z=270(M+H)+ LC/MS ΐκ=1. 85min 步驟6: 6-氣-[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒哄-8-基（異 丁基）胺曱酸第三丁酯 於6-氣-[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒哄-8-基胺曱酸第三 丁酯（72. 3mg, 0. 268mmol)、三笨基膦（141mg，0. 536mmol )、 及異 丁基醇（39. 7mg，0· 536mmol)之 THF(2. OmL)溶液中，於 〇°C添加偶氮二羧酸二異丙酯（DIAD)(0.282mL, 〇· 536mmol)，於室溫攪拌2小時。將反應溶液減壓濃縮， 將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯：0_25〇/〇 乙酸乙醋梯度）精製’得到標題化合物（98. 9mg，〇. 304_〇1， >100%)無色油。
1H-NMR(400MHz, CDCh) δ 0. 88(d, J = 6. 6Hz, 6H), 1. 54(s, 9H )，1. 77-1. 84(m, 1H), 4. 35(d, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 37(s, 1H), 9.00(s,1H) MS(ESI)m/z=326(M+HV LC/MS tr = 2. 23mi n 步驟7: 6-(環戊氧基）-[i，2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒 257 201107329 啡-8-基（異丁基）胺甲酸第三丁酯 於環戊醇（55mg，0. 623_〇1)之DMF(3. OmL)溶液中，於 0<t加入60%氫化鈉（17mg，0.411nunol)並攪拌10分鐘後， 於同溫將6~氣-[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒哄-8-基（異丁基） 胺曱酸第二丁酯（95mg，0.257mmol，以純度88%計算）於〇。匚 添加。於0°C再攪拌2小時
。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以 乙酸乙酿萃取，將合併之有機相以水、及飽和食鹽水清洗， 以硫酸鎮乾燥。將反應溶液減壓濃縮，將得到之殘渣以中 壓石夕膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯：0-25%乙酸乙酯梯度）精 製’得到標題化合物（59.3mg，0.1 58mmol，62%)無色油。 1H-NMR(40 0MHz, CDCla) 5 0.88(d,J = 5.6Hz,6H),1.50(s,9H ),1. 59-2. 07(m, 9H), 4. 14(d, J = 5. 6Hz, 2H), 6. 82(s, 1H), 8 83(s,1H) MS(ESI)m/z=376(M+H)+ LC/MS tR = 2. 68min 步驟8: 6-(環戊氧基）-3 -峨-[1,2, 4]三唾并[4, 3_b] 嗒畊-8-基（異丁基）胺甲酸第三丁酯 於6-(環戊氧基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒哄-8·•基 (異 丁基）胺曱酸第三丁酯（57mg，0· 152mol)之 DMF(1. OmL) 溶液中加入NIS(5lmg，0· 228mmol)，於90°C授拌2小時。 於反應溶液中加入1 〇%NaHS〇3水溶液、及乙酸乙醋並分離 後’將水相以乙酸乙酯萃取’將合併的有機相以i 〇%碳酸 钟水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥。將有機相 258 201107329 、 過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己烧 /乙酸乙S旨：0 - 2 5 %乙酸乙S旨梯度）精製，得到標題化合物 (25mg, 0. 050mmol，33%)白色非晶物。 MS(ESI)m/z=502(M+H)+ LC/MS tR=2· 68min 步驟9. 6-(環戊氧基）-3-(4-(環丙基胺甲酿基）苯 基）-[1，2,4]二0坐并[4，3-b]°合哄-8-基（異丁基）胺曱酸第 三丁酯 於6-(環戊氧基）-3 -碘-[1，2,4]三唑并[4,3-b]°荅 哄-8-基（異丁基）胺曱酸第三丁酯（38mg，〇 〇67mm()n、 4-（ ％丙基胺甲醯基）笨基蝴酸頻哪醇醋（μ呢 0. lOlmmol)、及碳酸鉀（28mg，〇 2〇2_〇1)之 MF/ 水 (l.OmL/O.lmL)溶液中，加入 PdCl2(dtbpf) (6.6呢，1〇1 umol)，於90°C攪拌2小時。於反應溶液中加入水、及乙 酸乙醋並分離後1水相以乙酸乙醋萃取’將合併的有機 相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥。將有機_ 遽後減壓濃縮，將得到的殘潰以中壓石夕膠管柱層析（己燒/ 乙酸乙酯；0-1 00%乙酸乙酯说庙、泣制 ，β , 0知梯度）精製，得到標題化合物 (22mg，0· 041mmol，6 1%)白色非曰曰物。 lH-NMR(400MHz，CDCh) δ 8H), 1. 51 (s, 9H), 〇. 63-0. 70(m，2H)，〇. 87-0. 93(m， 4. 17(d, J = 7. 6Hz,2H),5. (s, 1H), 7. 91(d, J = 8. 1Hz L66~2. 11 (m，9H), 2.91-2.99 (m，lH)， 34~5. 40(m, 1H), 6. 30(s, 1H), 6. 87 ，2H)，8.59(d,J = 8.1Hz，2H) MS(ESI)m/z=535(M+H)+ 259 201107329 LC/MS tR = 2. 77miη 步驟10 : 標題化合物 於6-(環戊氧基）-3-(4-(環丙基胺曱醯基）苯 基）-[1，2’4]二唑并[4,3-b]嗒D井_8_基（異丁基）胺甲酸第 二丁 8曰（20mg，0. 037mmol)之二氣甲烷（J. 〇mL)溶液中，於室 溫加入TFA(0.5mL)，於室溫攪拌i小時。於反應溶液中加 入2m〇l/L碳酸卸水溶液’並中和後，加入乙酸乙醋並分 離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以1〇%碳酸 鉀水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機相 過濾後減壓濃縮，得到標題化合物（9. 2mg，〇. 〇21_〇1，57%) 白色固體。 1H-NMRC400MHz,DMSO-d6)^ 〇.58-0.63(m,2H),0.70-0 74( m,2H)，0·93(d，J = 6.6Hz，6H)，1. 58-1· 68(m，2H)’ 1. 68-1 78 (m，2 H)，1. 8 0 -1. 9 0 (m，2 H)，1. 9 6 - 2. 0 9 (m, 3 H)，2 8 6 - 2 9 3 (m ，1H),3.11-3.18(m，2H)，5.30-5.35(m，1H)，5. 76(d，j = 3 z,1H),8.02(d,J-8.6Hz,3H), 8. 52(d, J = 8. 6Hz, 2H), 8 56(d ,J=4.1Hz,1H) MS(ESI)m/z=435(M+H)+ LC/MS tR=2. 52min 實施例3 - 2 4-(6-(環戊氧基）-8-((四氫—2H-吼喃基）甲基胺 基）-[1，2,4]二嗤并[4,3-b]嗒畊-3-基）環丙基苯曱酿 胺 260 201107329
HN
I I 步驟1 : 6-氣-[1，2,4]三唑并[4, 3-b]嗒畊-8-基（（四 氫-2H-吡喃-4-基）曱基）胺甲酸第三丁酯 標題化合物依照實施例3-1 (步驟6)之方法合成 (312mg, 0· 848mmol，76%;無色油）。 lH-NMR(400MHz, CDCh) <5 1. 24-1. 39(m, 2H), 1. 53-1. 59(m, 11H),1.70-1.83(m,1H), 3. 27(t, J = ll. 7Hz, 2H), 3. 89-3. 9 5 (m, 2H), 4. 45(d, J = 7. 1Hz, 2H), 7. 37(s, 1H), 9. OKs, 1H) MS(ESI)m/z=368(M+H)+ LC/MS tR=1.87min 步驟2: 6-(環戊氧基）-[i，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-8-基（（四氫-2H-吡喃-4-基）曱基）胺甲酸第三丁酯 標題化合物依照實施例3-1 (步驟7)之方法合成 (312mg,0.848mmol，76%;無色油）。
1H-NMRC40 0MHz, CDC13) <5 1. 26-1. 36(m, 2H), 1. 50(s, 9H), 1 .60-2.05(m,11H),3.28(td,J=ll.7,1.9Hz,2H),3.92(dd,J 261 201107329 =11.4,2.8Hz,2H),4.24(d, J=7.1Hz,2H),5.30-5.36(m,1H) ,6. 80(s, 1H), 8. 84(s, 1H) MS(ESI)m/z=418(M+H)+ L C / M S t r = 2 · 3 2 m i n 步驟3: 6-(環戊氧基）-3-碘-[1，2,4]三唑并[4,3-b] °荅哄_8 -基（（四氫- 2H-°比0ί^-4-基）曱基）胺甲酸第三丁酉旨 標題化合物依照實施例3-1 (步驟8)之方法合成 (245mg，0. 451mmol，108%;無色油）。 1H-NMRC400MHz, CDCls) (5 1. 24-1. 36(m, 2H), 1. 49(s, 9H), 1 .55-2. 14 (m, 11H), 3. 27(td, J = ll. 8, 1. 9Hz, 2H), 3. 91 (dd, J=ll.9, 2.8Hz,2H),4.20(d,J=7.6Hz,2H),5.39-5.44(m,1H ),6.86(s, 1H) MS(ESI)m/z=544(M+H)+ LC/MS tr = 2. 62min 步驟4: 6-(環戊氧基）-3-(4-(環丙基胺曱醯基）苯 基）-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒畊-8-基（（四氫-2H—比喃-4-基）曱基）胺曱酸第三丁酯 標題化合物依照實施例 3-1 (步驟9)之方法合成 (1 72mg, 0. 299mmol，71% ;白色非晶物）。 1H-NMRC40 0MHz, CDCh) 5 0. 63(dt, J = 14. 4, 6. 2Hz, 2H), 0. 6 8-0.75(m,2H), 1. 11-1. 24(m, 2H), 1. 38(s,9H), 1.53-1.81( m,7H),1.87-1.97(m,2H),2.04-2.ll(m,2H),2.86-2. 92(m, 1H), 3. 17(t, J = 10. 9Hz, 2H), 3. 78(d, J = 9. 1Hz, 2H), 3. 92(d, J=7.6Hz,2H), 262 201107329 . 5. 37-5. 42(m, 1H), 7. 14(s, 1H), 8. 05(d, J = 8. 6Hz, 2H), 8. 5 0 (d,J = 8.6Hz, 2H),8. 58(d,J = 4. 1Hz, 1H) MS(ESI)m/z=577(M+H)+ LC/MS tR = 2. 45min 步驟5 :標題化合物 標題化合物依照實施例 3-1 (步驟 1 0 )之方法合成 (131mg，0. 274mmol，93%;白色固體）。 1H-NMRC4 0 0MHz,DMSO-d6)5 0.5 7-0.6 3(m,2H),0.7 0-0. 74( m,2H),1. 18-1.30(m,2H),1. 58-2. 0 9 (m,11H), 2. 85-2. 93(m ,1H), 3. 17-3. 3 0(in, 4H), 3. 85(d, J = 9. 1Hz, 2H), 5. 31-5. 34 (m, 1H), 5. 83(s, 1H), 7. 9 9-8. 0 7(m, 3H), 8. 52(d, J = 8. 6Hz, 2 H),8. 56(d, J=4.1Hz, 1H) MS(ESI)m/z=477(M+H)+ LC/MS tR = 2. 1 6min 實施例3 - 3 4-(6-(環戊基胺基）-8-((四氫-2H-°比喃-4-基）曱基胺 基）-[1，2,4]三唑并[4, 3-b]嗒哄-3-基）-N-環丙基苯甲醯 胺 263 201107329
PdCI2(dtbpf)(0_15 當星） 2M K2C03 (3 0 當量）
【步驟2] NIS(5.0 當虽） DMF, 50°C
DMF, 90X
•NH
步驟1: 6-(環戊基胺基）-[；i,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-8-基（（四氫-2H-吡喃-4-基）曱基）胺甲酸第三丁酯 於6 -氣-[1，2, 4]三唑并[4, 3-b]嗒哄-8-基（（四氫-2 H-〇比喃-4-基）甲基）胺曱酸第三丁酯（795mg，2. 16mmol)之 NMP(5. OmL)溶液中’加入環戊胺（〇. 639mL，6. 48mmol)，於 110 °C攪拌2小時。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分 離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以飽和重碳 酸鈉水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。將有機 相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠管柱層析（己 烷/乙酸乙酯：0-100%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 (531mg，1. 28mmol，59%)白色非晶物。 1H-NMR(400MHz，CDC10 (5 1. 26-1. 37(m，2H)’ 1. 43-1. 8〇(m 18H),2.0 6-2.16(m,2H),3.28(t,J = 10.9Hz,2H), 3. 88-3 95 264 201107329
， (m, 2H), 4. 09-4. 18(m, 1H), 4. 24(d, J = 7. 1Hz, 2H), 4. 42(d, J =6. 6Hz, 1H),6.60(s,1H),8.75(s,1H) MS(ESI)m/z=417(M+H)+ LC/MS tn=l · 94min 步驟2: 6-(環戊基胺基）-3-碘-[1，2, 4]三唑并 [4, 3-b]嗒啡-8-基（（四氫-2H-。比喃-4-基）曱基）胺甲酸第 三丁酯 標題化合物，依照實施例3-1 (步驟8)之方法合成 (11 Omg，0· 203_〇1，85% ;白色非晶物）。 1H-NMRC40 0MHz, CDC1 a) (5 1. 28-1. 35 (m, 2H), 1. 47-1. 78 (m, 18H),2；11-2. 21(m, 2H),3.27(t, J=ll. 7Hz, 2H),3.88-3.95 (m, 2H), 4. 0 9-4. 15(m, 1H), 4. 15-4. 23(m, 2H), 4. 68(d, J = 6. 1Hz, 1H), 6. 68(s, 1H) MS(ESI)m/z=543(M+H)+ LC/MS tR = 2. 30min 步驟3 : 6-(環戊基胺基）-3-(4-(環丙基胺曱醯基）苯 基）_[1，2，4]二°坐弁[4, 3-b]°荅哄-8_基（（四氮- 2H -。比 °南 _4_ 基）甲基）胺曱酸第三丁酯 標題化合物依照實施例3-1 (步驟9 )之方法合成 (90mg，0. 157mmol, 81%;白色非晶物）。 lH-NMR(40 0MHz, CDCh) 5 0. 63-0. 69(m, 2H), 0. 87-0. 94(m, 2H), 1. 26-1. 37(m,2H),1.49-1.82(m,18H),2.08-2.2 0(m,2 H),2.91-2.99(m,1H),3.28(t,J=ll.4Hz,2H),3.92(d, J=9. 6Hz, 2H), 4. 14-4. 28(m, 3H), 4. 64(d, J = 5. 6Hz, 1H), 5. 30(s, s 265 201107329 1H), 6. 34(s, 1H), 6.66(s,1H),7.89(d, J=8.1Hz,2H),8.65(d, J=8.1Hz,2H) MS(ESI)m/z=576(M+H). LC/MS tR = 2. 13min 步驟4 :標題化合物 標題化合物依照實施例 3-1 (步驟 1 0)之方法合成 (131mg，0. 274mmol, 93%;白色固體）。 1H-NMRC40 0MHz,DMSO-d6)5 0.58-0.6 3(m,2Η),0.69-0. 74( m,2Η), 1. 19-1.28(m, 2Η), 1.51-1.76(m,9Η), 1.93-2.04(m, 3H), 2. 85-2. 92(m, 1H), 3. ll(t, J = 6. 3Hz, 2H), 3. 27(d, J = 11 .7Hz,2H), 3.83-3.90(m,2H),4.02-4.11(m,1H),5.64(s,1H ),6. 76(d, J = 6. 1Hz, 1H), 7. 51(t, J = 5. 8Hz, 1H), 7. 98(d, J = 8.6Hz,2H),8.51(d,J=4. 6Hz,1H),8.60(d,J=8. 6Hz,2H) MS(ESI)m/z=476(M+H)+ LC/MS tr=1. 93min 實施例3-4 4-(5-(環戊基胺基）-7-((四氫-2H-。比喃-4-基）甲基胺基） 異噚唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基）-N-環丙基苯甲醯胺 266 201107329
Br 〇
[步驟1] PhOH (1.2 當星.） (1.2 當垦 I CH2Cl2,室溫
Br Ο
【步驟2] ΜθΝ〇2(2·4 當星） 〇Ph teuOKGJ當星丨 【步驟3] NH2OH HCI (1 0 :當Μ) EtDH:回流 [步驟5]l 2N NH3/MeOH 室溫
.OH
□MS。,室溫. B「 Ο [步驟4]| 當虽.） N〇2 &3N (2,4 當Μ THF/Et20,漥溫
^〇s ^ THF/Me0H/H20, 50^0 p Fe (5.0 掌星） " ’ MH4CI (5.0 當虽> [步驟6] 【步驟η 三光氣 I (0.5 :當星ι 二口咢烷回流
'〇、 [步驟8] ,N PhP0CI2
H2N (1.2當虽.） ,N Et3N(1.2 當量j cr n
【步驟10] BuLi (3_0 當垂） C02 THF, -78+π〜室溫 ,0、 cr n
DMF，室溫:
[步驟12] P>一NHs (5.0 當星. HATU(12 富星） > Η·. — Oyv '.N
267 201107329 步驟1 : 4-溴苯甲酸苯酯 於4-漠苯曱醯氣（25g，114 mmol)，及苯齡（12.9g， 137mmol)之二氣甲烷（250mL)溶液中，於0°C加入三乙胺 (19mL，137mmol)，於室溫攪拌2小時。於反應溶液中加入 2mo 1 /L鹽酸水溶液並分離。將水相以二氣甲烷萃取，將合 併的有機相以飽和重碳酸納水溶液、及飽和食鹽水清洗， 並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，得到標題化 合物（29. 2g，92%)白色固體。 1H-NMRC30 0MHz, CDCh) (5 7. 1 8-7. 24(m, 2H), 7. 24-7. 32(m, 1H),7.40-7.48(m,2H),7.66(dt,J = 8.9,2. 1Hz, 2H), 8. 〇6(d t, J = 8. 9, 2. 1Hz, 2H) 步驟2 : 1-(4-溴苯基）-2-硝基乙酮 於第三丁醇鉀（35.2g，314mmol)之 DMSO(290mL)溶液 中’於室溫加入硝基甲烧（1 7. OmL，314mmo 1)，授拌1小時 後，加入4-溴苯曱酸苯酯（25g，114_〇1)，再於室溫攪拌2 小時。將反應溶液注入冰水中，加入2mo 1 /L鹽酸水溶液並 中和。濾取得到的固體，得到標題化合物（36. 2g，142% ;含 水）白色固體。 1H-NMRC 3 0 0MHz,DMS0-d6)5 6.51 (s,2H),7.79-7.88(m,4H) 步驟3 .1-(4 -漠苯基）-2 -硝基乙酮月亏 於1-(4->臭苯基）-2 -石肖基乙酮（25. 5g, l〇4mmol)之乙醇 (240mL)溶液中，於室溫加入羥基胺鹽酸鹽（7. 26g， 104mmol)，於加熱回流下攪拌4小時。將反應溶液減壓濃 縮後，添加飽和重碳酸鈉水溶液、及二氣甲烷並分離。將 268 201107329 水相以二氯曱烧萃取’合併之有機相以飽和重碳酸納水溶 液、及飽和食鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後 減壓濃縮，得到標題化合物（2 4 · 2 g, 8 9 %)淡黃色固體。 1H-NMRC300MHz, DMS0-d6)^ 5. 82(s, 2H),7.61-7.72(m,4H) ,12.40(s,1H) 步驟4: 3-(4-溴苯基）-4-硝基異卩等唑_5_羧酸乙酯 於1-(4-溴苯基）-2-硝基乙酮肟（24g, 93mmol)、及 DIEA (38. 8mL，222mmol)之 THF(240mL)溶液中，於（TC 加入 2 -氣-2-側氧基乙酸乙酯（11.4mL,l〇2mmol)，於同溫攪拌2 小時。於反應溶液中加入飽和重碳酸鈉水溶液、及乙酸乙 酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取，將合併的有機相以飽 和重碳酸納水溶液、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥。 將有機相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓矽膠管柱 層析（己烷/乙酸乙酯：0-25%乙酸乙酯梯度）精製，得到標 題化合物（8. 99g，28%)黃色油。 1H-NMR( 300MHz, CDCh) 5 1. 44(t, J = 7. 1Hz, 3H), 4. 53(q, J = 7. 1Hz, 2H), 7. 53(dt, J = 8. 9, 2. 1Hz, 2H), 7. 66(dt, J = 8. 9, 2. 1Hz, 2H) 步驟5 ·· 3-(4-溴苯基）-4-硝基異噚唑-5-羧甲醯胺 對於3-(4-溴苯基）-4-硝基異噚唑-5-羧酸乙酯（5. 54g 16. 2mmol )，於室溫加入2mol/l氨•甲醇溶液（25mL)，授 拌1小時。將反應溶液減壓濃縮，得到標題化合物 (4. 61g，91%)淡黃色固體。 1H-NMR( 30 0MHz, DMSO-d6) (5 7. 6 5(d, J = 8. 6Hz, 2H), 7. 79(d, 269 201107329 J=8.6Hz,2H),8.63(s,1H),8.77(s,1H) 步驟6: 4 -胺基- 3- (4 -漠苯基）異曙嗤-5-敌甲醯胺 於3-(4-溴苯基）-4-硝基異噚唑-5-羧曱醯胺（320mg, 1. 03mmol)、及氣化銨（274mg，5. 13mmol)之 THF(3mL)/曱醇 (3mL)/水（lmL)溶液中，加入鐵粉（286mg，5. 13mmol),於 50°C攪拌2小時。將反應溶液以矽藻土過濾將不溶物除 去，加入水、及乙酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗，以硫酸鎮乾燥。 將有機相過濾後減壓濃縮，將得到的殘渣以中壓石夕膠管柱 層析（己烷/乙酸乙酯：0-70%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題 化合物（56. 2mg，19%)淡橙色固體。 lH-NMR(300MHz,DMS0-d6)5 5.27(s,1H),7.69-7 78(m 4H) ,7. 95(br s, 2H) 步驟7 : 3-(4-溴苯基）異噚唑[4,5_d]嘧啶_5,7(4h 6H)-二酮 ’ 於4-胺基-3-(4-演苯基）異曙唾羧甲醯胺（15^ 5. 32mmol)之二曙烧（15mL)溶液於宕、.田* , (0· 789g，2. 66mmol )，於加熱回流下搜掉j ；： 吁。將反應g 液減壓濃縮後’以己烷稀釋，濾取得到之面辨^ u體侍到標題七 合物（1.55g，95%)淡橙色固體。 1H-NMR(3 0 0MHz, DMSO-d6) <5 7. 80(br s,4H),11.66(s,1H),11.75(s, 1H) 步驟8:3-(4-漠笨基) — 5,7-二氣異曙唾[4, 5斗密咬 將 3-(4-漠苯基）異曙唾[4,5_d]n密 ^_57(4h，6h)—_ 270 201107329 酮（1. 50g，4. 87mmol )、及苯基膦酸二氣（1 5mL，1 〇6_〇l)於 1 80°C攪拌2小時。將反應溶液以中壓矽膠管柱層析（己院/ 乙酸乙酯：0-20%乙酸乙酯梯度）精製，得到標題化合物 (1. 46g，87°/。）淡黃色固體。 lH-NMR(300MHz,DMSO-d6)5 7.96(d,J=8.4Hz,1H),8.28(d, J=8.4Hz,1H) 步驟9:3-(4-溴苯基）-5-氣-N-((四氫- 2H-吡n南-4 —基） 甲基）異曙。坐[4, 5_d]a密。定-7-胺 於3-(4-漠苯基）-5, 7-二氣異噚唑[4, 5_d]嘧啶 (1.46g，4.23mmol)、及三乙基胺（〇 7〇4mL，5. 〇8mm〇1)之 THF(15mL)溶液中，於（TC添加（四氫_2H一吡喃_4_基）甲胺 (585mg’5.08_ol)，於同溫攪拌3〇分鐘。於反應溶液中加 入水、及乙酸乙酯並分離後，將水相以乙酸乙酯萃取，將 合併之有機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。 將有機相過濾後減壓濃縮，得到標題化合物（丨· 82g，丨〇〇%) 淡橙色固體。 '1.36(m,2H),1.62-1.72(
(s, 1H) 1H-NMRC300MHz,DMSO-d6)51.16 1
異 ％ 坐[4, 5-d]嘧啶-7-胺（ 5 00mg，1. 18mm〇1 )之 THF(5mL)溶
271 C 201107329 液中’於-78°C加入2. 76mol/L η-丁基鋰/己烷溶液 (1. 28mL) ’於同溫攪拌1小時。k-78°c在反應溶液中加入 乾冰’再攪拌1小時。反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並 分離後’將水相以2mo 1 /L鹽酸水溶液稀釋，以乙酸乙酯萃 取。將合併的有機相以水、及飽和食鹽水清洗，並以硫酸 鎮乾燥。將有機相過濾後，減壓濃縮得到標題化合物 (120mg，26%)橙色固體。 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)5 1.17-1.34(m,2H),1.61-1.71( m, 2H), 3. 25-3. 43(m, 4H), 3. 81-3. 90(m, 2H), 8. 17(d, J = 8. 6 Hz,2H),8.39 (d,J=8.6Hz,2H),9.30(s,1H) 步驟11 . 4-(5-(環戊基胺基）-7-((四氣- 2H-11比π南_4_ 基）甲基胺基）異曙嗤[4, 5-d]°f咬-3-基）苯曱酸 於4-(5-氣-7-((四氫-2H-。比喃-4-基）甲基胺基）異曙 唾[4, 5-d]嘧啶-3-基）苯曱酸（I20mg，0.309mmol)之 NMP(lmL)溶液中，加入環戊胺（0. 152mL，1· 543mmol)，於 12 0 C授拌6小時。於反應溶液中加入水、及乙酸乙酯並分 離後，將水相以乙酸乙酯萃取。將合併的有機相以水、及 飽和食鹽水清洗，並以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓 濃縮，得到標題化合物（45. 4mg，34%)茶色固體。 MS(ESI)m/z=438(M+H)+ 步驟12 :標題化合物 4 -（5-(環戊基胺基）-7-((四氫- 2H-0比喃-4-基）甲基胺 基）異噚唑[4, 5-d]嘧啶-3-基）笨甲酸（40mg，0. 〇91mmol)、 及環丙胺（26.1mg，0.457ininol)之DMF(lmL)溶液中，加入 272 201107329 HATIK41. 7mg’ 〇. 11〇mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應溶 液中加入水、及乙酸乙酯並分離。將水相以乙酸乙酯萃取， 將合併的有機相以飽和重碳酸納水溶液、及飽和食鹽水清 洗’以琉酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，得到的殘 渣以逆相分取液體層析（c 18管柱；水/乙腈/ 〇. 1 %甲酸； 10-100%乙腈梯度）精製’得到標題化合物（25.3mg58%)橙 色固體。 1H-NMR(300MHz, DMS〇-d6) (5 0. 55-0. 64(m,2H), 0.66-0. 76( m,2H),1.13-2.03(m, 17H),2.83-2.93(m,lH),3.15-3.41(in ,4H), 3. 78-3. 92 (m, 2H), 4. 12-4. 24 (m, 1H), 6. 73 (d, J = 6. 2Hz, 1H), 7. 98(d, J = 8. 4Hz, 2H), 8. 45(d, J = 8. 4Hz, 2H), 8. 56(d,J = 4.0Hz, 1H) 貫施例3 _ 5 4-(5-(環戊氧基）-7-((四氫-2H-。比喃-4-基）曱基胺基）異 曙唑[4,5-d]嘧唆-3-基）-N-環丙基苯曱醯胺 273 201107329
I步驟2] 〇-NH2 (5.0 當星} HATU(1.2 當虽） DMF·室溫 ^
Λ° l 步驟1 . 4-(5-(環戍氧基）-7-((四氫- 2H-°比喃-4 -基） 甲基胺基）異噚唑[4, 5-d]嘧啶-3-基）苯甲酸 於4-(5-氣-7-((四氩-2H-吡喃-4-基）甲基胺基）異口萼 唾[4, 5-d]嘯啶-3_基）苯曱酸（12〇mg, 〇 3〇9mm〇1)之環戊醇 (0. 5mL)溶液中加入6〇%氫化鈉（26mg，〇. 64mm〇1)，於12〇它 授拌3小時。於反應溶液加入水、及乙酸乙酯並分離後， 將水相以乙酸乙酯萃取。將合併之有機相以水、及飽和食 鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥。將有機相過濾後減壓濃縮，得 到的殘產以中壓矽膠管柱層析（氯仿/曱醇：〇1 〇%甲醇梯度） 精製，得到標題化合物（17. 6mg，31%)黃色固體。 MS(ESI)m/z=439(M+H)+ 步驟2 :標題化合物 標題化合物依照實施例3_4(步驟12)之方法合成 274 201107329 (2. 2mg，12%;淡黃色固體）。 1H-NMRC300MHz,DMSO-d6)5 0.5 6-0. 63(m, 1 Η), 0. 6 7-0.75 ( m, 2Η), 1. 14-1. 30(m,2Η), 1. 59-2.04(m, 11 Η),2.85-2. 90 (m ,1H), 3. 21-3. 28(m, 2H), 3. 35-3. 42(m, 2H), 3. 81-3. 8 9(m, 2H), 5. 30-5. 3 9 (m, 1H), 8. 01(d, J = 8. 6Hz, 1H), 8. 40(d, J = 8. 6Hz, 2H), 8. 58(br s,lH), 8.76(br s,lH) MS(ESI)m/z=478(M+H)+ (實施例4)TTK分析及A549分析之結果 以下顯示TTK分析及A549分析之代表性結果。表中 IC 5 〇以g Μ表示。 275 201107329 【表3 — 1】 umm' TTK IC50(|iM) A549 IC50 (μ Μ) 寅施例 TTK1C50 (尨 M) A549 ICS0 ("M) 1-1 0.0347 1.0 < ic5C ,< 10 1-155 0.0265 1.0〈丨 cso ^ i〇 1-36 0.0394 10 <IC5c 10 1-156 0.0158 0.5 < ICS0 < 1.0 1-37 0.0456 10 <【c5C (< 10 1-157 0.0106 0-5 < ICS0 £ 1.0 1-43 0.0388 1.0 <icse ,< to 1-158 0.0131 0.5 < Ι〇Μ < 1.0 1-97 0.0492 1.0 <【Csc (< 10 1-159 0.0228 1.0 < 1GS0 S 10 1-98 0.0085 0.05 < ICS0 < 0.5 1-160 0.0383 t.o < ics〇 ^ 10 1-101 0.0113 0.5 < IC50 < 1.0 1-161 0.0221 1-0 < ic5C ,^ 10 1-103 0.0096 0.5 < IC50 < 1.0 1-162 0.0264 1.0 < ic50 i 10 1-105 0.0106 0.5 < ICS0 £ 1.0 1-163 0.0296 0-5 < IC5〇 < 1.0 1-106 0.0405 0.5 < IC50 < 1.0 1-166 0.0206 1.0 < IC50 ^ 10 1-107 0.0242 0.5 < IC50 < 1.0 1-167 0.0134 0.5 < IC50 < 1.0 1-108 0.0493 1_〇〈丨c5C ,< 10 1-168 0.0236 0.5 < IC50 < 1.0 1-110 0.0125 0.5 < IC50 < 1.0 1-169 0.0473 t.〇<IC50 ^ 10 1-111 0.0107 0.05 < ICs〇 < 0.5 1-170 0.0309 1.0 < ics〇 <10 1-114 0.0124 0.05 < ICS0 < 0.5 1-175 0.0085 0.05 < IC50 <0.5 1-115 0.0207 1.0 < ic5C ,< 10 1-177 0.0091 0.05 < ICS0 <0.5 卜116 0.0166 0.5 < IC50 £ 1.0 1-178 0.0067 0Λ5 < IC50 <0.5 1-117 0.0322 10 < ic5C ^ 10 1-179 0.0114 0.05 < IC50 <0.5 1-118 0.0248 0.5 < IC50 < 1.0 1-212 0.0072 0.05 < IC50 <0.5 1-119 0.0157 0.5 < IC50 < 1.0 1-213 0.0161 0.05 < IC50 <0.5 1*120 0.0303 1.0 < IC5c 10 1-214 0.0067 0.05 < IC50 <0.5 卜121 0.0201 0.5 < IC50 ^ 1.0 1-216 0.0204 0.05 < IC50 <0.5 1-122 0.0146 1.〇<IC5c ,< to 1-217 0.0489 1.0〈丨 c50 ,< 10 1-123 0.0115 0.05 < IC50 < 0.5 1-218 0.0144 0.05 < IC50 <0.5 1-124 0.0105 0.5 < ICs〇 < 1.0 1-219 0,0095 0.05 < IC60 <0.5 1-125 0.0252 1.〇<〖C5C ,< 10 1-220 0.0196 0.05 < IC60 <0.5 1-127 0.0259 1.0 < IC5C ,< 10 1-221 0.0095 0.05 < IC50 <0.5 1-138 0.0198 1〇<IC5C ,< 10 1-222 0.0168 0.05 < IC50 <0.5 1-139 0.0216 0.5 < IC50 £ 1.0 1-224 0.0183 0.5 < IC6〇 < 1.0 1-140 0.0122 0.05 < ICS0 < 0.5 1-226 0.0171 0.5 K I〇5〇 < 1.0 1-141 0.0127 1.0 < IC5C ,^to 1-228 0.0205 0.5 < IC50 < 1.0 1-143 0.0134 0.5 < IC5〇 < 1.0 1-230 0.0145 1.0 < ics〇 ,< 10 1-144 0.0442 1.0 <IC5C ,^to 1-233 0.0202 0-5 < IC50 < 1.0 1-147 0.0463 i_o <〖csc 10 1-234 0.0193 0Ό5 < IC50 <0.5 1-148 0.0324 0.5 < IC50 < 1.0 1-235 0.0128 0.05 < IC50 <0.5 1-149 0.0267 1.0 < ICsc 10 1-236 0.0083 0.05 < IC50 <0.5 1-151 0.0065 0.05 < IC50 < 0.5 1-237 0.0399 1.0< ICsc 1〇 1-153 0.0322 1.0 < ic5C ,< 10 1-238 0.0143 0.05 < IC50 <0.5 1-154 0.0242 1.0 <IC5C J10 1-239 0.0048 i.〇<ic60 i〇 276 201107329 【表3 — 2】 寅施例 TTK IC50 (UM) A549 IC50 (ίίΜ) 寅施例 TTK ICS0(i/M) A549 ICS0 (μΜ) 1-243 0.0283 0.5 < IC50 < 1.0 2-35 0.0193 1.0 < IC; s〇^ 10 1-244 0.0134 0 05 < IC50 < 0.5 2-36 0.0442 1.0 < IC； 〆10 1-245 0.0041 0.05 < IC50 < 0.5 2-37 0.0027 ic60 < 0.05 1-246 0.0064 0.05 < ICS0 < 0.5 2-38 0.0045 ICs〇 <0.05 1-247 0.0294 1.0 < 1CS£ ,< 10 2-39 0.022 0.05 < IC5 〇^〇.5 1-248 0.0235 10 <icS[ ,< 10 2-40 0,0075 0.05 < IC5 〇^〇.5 1-249 0.0233 0.5 < IC50 < 1.0 2-41 0.0101 0.05 < IC50 < 0.5 1-250 0.0231 1.0 <ICS( ,< to 2-42 0.013 0.05 < IC5 〇^〇.5 2-2 0.0118 0.05 < IC50 < 0.5 2-43 0.0125 0.5 < IC5I 1.0 2-4 0.0045 1〇<ICst ,< 10 2-44 0.0061 ICS0 < 0.05 2-5 0.0042 ic50 < 0.05 2-46 0.0064 1.0 < IC: 2-6 0.0119 0.05 < IC50 < 0.5 2-47 0.0031 0.05 < IC5 〇10.5 2-7 0.0091 0.5 < IC50 < 1.0 2-48 0.0139 1.0 < 1C; 5〇^1〇 2-8 0.0182 0.5 < IC50 < 1.0 2-49 0.0178 0-5 < IC5l 1.0 2-9 0.0197 0.5 < IC50 <1.0 2-50 0.0086 0.05 < IC5 〇^〇.5 2-10 0.0082 IC50 < 0.05 2-51 0.0134 0.05 < IC50 < 0.5 2-11 0.0053 ICS0 < 0.05 2-52 0.0178 0.05 < IGS 〇^〇.5 2-12 0.0084 0.05 < ICS0 < 0.5 2-53 0.0259 1.0 < IC, 〆1〇 2-13 0.0059 0 05 < IC50 < 0.5 2-54 0.0074 0.05 < IC5 c^O.5 2-14 0.0093 0.05 < IC50 <0.5 2-55 0.0049 0.05 < IC5 〇<0.5 2-15 0.0257 0.05 < IC50 < 0.5 2-56 0.0044 0.05 < IC5 〇<0.5 2-16 0.0048 0.05 < IC50 < 0.5 2-57 0.0045 0.05 < 1C5 〇^〇.5 2-17 0.0031 Ι〇5〇 < 0.05 2-58 0.0055 0.05 < IC50 < 0.5 2-18 0.0184 0.05 < IC50 < 0.5 2-59 0.0052 0.05 < IC50 < 0.5 2-19 0.006 0.05 < IC50 < 0.5 2-60 0.0046 IC50 < 0.05 2-20 0.0036 0.05 < IC50 < 0.5 2-61 0.0051 IC5„ < 0.05 2-21 0.007 0.05 < IC50 < 0.5 2-62 0.0087 0.05 < IC5 〇<〇.5 2-22 0.0062 0.05 < IC50 < 0.5 2-63 0.0029 < 0.05 2-23 0.0088 0.05 < 1C50 < 0.5 2-64 0,0019 IC60 < 0.05 2-24 0.0055 0.05 < IC50 < 0.5 2-65 0.0294 1.0 < 1C： 5〇^ 10 2-25 0.0056 0.05 < IC50 <0.5 2-66 0.0045 0.05 < ICS 0 < 0.5 2-26 0.0089 0.05 < !CS0 < 0.5 2-67 0.0037 0.05 < ICS 〇 ^ 0.5 2-27 0.006 0.05 < 1C50 < 0.5 2-68 0.0029 iCso < 0.05 2-28 0.0037 0.05 < IC50 <0.5 2-70 0.0045 0.05 < IC5 〇 < 0.5 2-29 0.0062 0.05 < IC50 < 0.5 2-71 0.0094 1.0 < IC, 5〇^1〇 2-30 0.0119 0.05 < IC50 < 0.5 2-72 0.0039 0.05 < IC50 < 0.5 2 - 32 0.0039 0 05 < IC50 < 0.5 2-73 0.0035 0.05 < IC5 o ^ 0-5 2-33 0.0054 0.5 < IC50 < 1.0 2-74 0.0026 ic50 < 0.05 2 - 34 0.0037 0.05 < JC50 < 0.5 2-75 0.0036 【C50 S 0.05 277 201107329 【表3 — 3】 罝施例 TTK1CS0 (尨 Μ) Α549 ICS0 (#Μ) 罝施例 TTK IC60(//M) A549 IC50 (fiM) 2-76 0.0189 0.5 < IC5 1.0 2-127 0.005 0.05 < IC5〇 <0.5 2-77 0.0213 0.5 < IC5 1.0 2-128 0.0074 0-05 < ICS0 <0.5 2-78 0.0035 IC5〇 < 0.05 2-129 0.0067 0-05 < IC50 <0.5 2-79 0.0059 0.05 < IC5 0 £ 0.5 2-130 0.0097 0.05 < 1C50 <0.5 2-80 0.004 1CS0 < 0.05 2-131 0.0055 0.05 < 1C50 <0.5 2-81 0.004 ICs〇 < 0.05 2-132 0.0068 0.05 < IC50 <0.5 2-82 0.006 < 0.05 2-133 0.0068 0.05 < IC50 <0.5 2-83 0.0052 0.05 < IC5 〇 ^ 0.5 2-134 0.0066 0.05 < IC50 <0.5 2-84 0.0075 0.05 < IC50 < 0.5 2-135 0.0096 0.05 < IC50 <0.5 2-85 0.004 1.0 < 1C 5〇^1〇 2-136 0.0073 O.OS < IC50 <0.5 2-87 0.0062 0.05 < IC5 0 i 0.5 2-137 0.0073 0.05 < IC50 <0.5 2-88 0.0022 < 0.05 2-138 0.0055 0.05 < IC50 < 0.5 2-89 0-005 0.05 < IC5 ,0 S 0.5 2-139 0.0105 0.05 < IC50 <0.5 2-90 0.0027 0.05 < IC5 ,〇 ^ 0.5 2-140 0.0136 0-5 < ICS0 < 1.0 2-91 0.0023 ICs〇 ^ 0.05 2-141 0.007 0.05 < IC50 <0.5 2-92 0.004 0.05 < IC5 〇 ^ 0.5 2-142 0.013 0.05 < ICS0 < 0.5 2-93 0.0033 0.05 < IC5 〆〇·5 2-143 0.0198 0.5 < ICS0 < 1.0 2-95 0.0025 0.05 < IC50 < 0.5 2-144 0.0035 0.05 < IC50 < 0.5 2-96 0.0075 0.05 < IC50 < 0.5 2-145 0.003 0.05 < IC50 <0.5 2-97 0.0033 < 0.05 2-146 0.0038 0.5 < ICS0 < 1.0 2-98 0.0024 1CS0 < 0.05 2-147 0.0029 0.05 < IC5〇 < 0.5 2-101 0.0025 0.05 < ICS0 < 0.5 2-148 0.0039 0.5 < IC50 £ 1.0 2-102 0.003 0.05 < IC5 0 ^ 0.5 2-149 0.0054 0.05 < 1C60 <0.5 2-103 0.0044 0.05 < IC5 ,0 ^ 0-5 2-150 0,0038 0.05 < IC50 <0.5 2-104 0.0068 ic5〇 < 0.05 2-151 0.0031 0.05 < IC50 <0.5 2-105 0.0066 ics〇 < 0.05 2-152 0.0036 0.05 < IC50 <0.5 2-106 0.0064 IC5〇 < 0.05 2-153 0.0075 0.05 < IC50 <0.5 2-107 0Ό344 0.05 < IC50 < 0.5 2-154 0.005 0.05 < IC50 <0.5 2-109 0.0033 0.05 < IC5 o ^ 05 2-155 0.0041 0.05 < IC50 <0.5 2-110 0.0029 0.05 < ICS ；〇 ^ 0-5 2-156 0.0044 0.05 < IC50 <0.5 2-111 0.0038 0.05 < ICS 〆0.5 2-157 0.0034 0.05 < IC50 <0.5 2-112 0.0027 1CS0 < 0.05 2-158 0.0032 0,05 < IC60 <0.5 2-113 0.0026 ic5〇 < 0.05 2-159 0.0261 0.05 < IC80 <0.5 2-114 0.0025 0.05 < IC50 < 0.5 2-160 0.0031 0.05 < IC50 <0.5 2-116 0.0036 ics〇 < 0.05 2-161 0.0056 0.5 < IC50 < 1.0 2-117 0.0029 ic50 <0.05 2-162 0.0036 0-05 < IC50 <0.5 2-118 0.0022 IC5〇 < 0.05 2-164 0.0033 0-05 < IC50 <0.5 2-125 0.0086 0.05 < ICS i〇 < 0.5 2-165 0.0056 1.0 < IC5C (< 10 2-126 0.0236 0.05 < ICS ,〇 ^ 0-5 2-166 0.0045 0.05 < IC50 <0.5 278 201107329 【表3— 4】 寅施例 TTK】GS0 (//Μ) A549 1C50 (//Μ) 炱施例 TTK1CS0("M) A549 ICS0 {μΜ) 2*167 0.0039 0.05 < IC5i 3 <0.5 2-210 0.0203 1.0 < IC. 5〇^ 10 2-168 0.0033 0.05 < IC5) 5 < 0.5 2-211 0.0083 0.05 < IC5 〇^〇.5 2-169 0.0072 0.05 < IC5) 0.5 2-212 0.0231 1.0 < IC, 〆10 2-170 0.0075 0.05 < IC5( ,^0.5 2-213 0.012 0.05 < IC5 〇^〇.5 2-171 0.0035 0.05 < ICS1 ,<0.5 2-216 0,0027 0.05 < ICS 〇 < 0.5 2-172 0.0203 0-5 < IC5, 1-0 2-217 0.0139 1.0 < IC, 5〇^ 1〇 2-173 0.0054 0.05 < IC5I 0.5 2-218 0.0126 0.5 < IC5 〇 < 1.0 2-174 0.0141 0.05 < IC5( ^0.5 2-219 0.0043 IC5〇 < 0.05 2-175 0.0114 0.05 < IC5l »<0.5 2-220 0.0039 IC50 < 0.05 2*176 0.0056 0.05 < IC5I ^ 0.5 2-225 0.0097 0.05 < IC5 〇 i 0.5 2-t77 0.0143 0.05 < IC5( 〇^〇5 2-226 0.0069 0.05 < IC50 < 0.5 2-178 0.0071 0.05 < IC50 < 0.5 2-227 0.0035 0.05 < ICS ,〇 ^ 0.5 2-179 0.0037 IC5e < 0.05 2-228 0.0036 0.05 < IC5 〇 ^ 0.5 2-180 0.0122 1.0 < ία 1〇 2-229 0.0044 0.05 < IC5 ；〇 ^ 0 5 2-181 0.0102 0.05 < IC5( b^〇.5 2-230 0.0043 IC5〇 < 0.05 2-182 0.0084 0.05 < IC6 〇< 0.5 2-231 0.0057 0.05 < IC50 < 0.5 2-183 0.0057 0.05 < IC5 0.5 2-232 0.0028 0.05 < ICS ；〇 ^ 0.5 2-184 0.0056 0.05 < ICS 〇< 0.5 2-233 0.0057 0.5 < ICS 〇 < 1.0 2-185 0.0027 0.05 < ICS 0^05 3-3 0.145 1.0 < 1C 10 2-186 0.0068 0.5 < ICS! 0 < 1.0 3-4 0.527 2-187 0.0078 0.5 < IC50< 1.0 2-188 0.0053 0.05 < IC5 〇i〇5 2-t89 0.0086 0.5 < IC5 〇< 1-0 2-190 0.0161 1.0 < IC, s〇^ 10 2-Ϊ91 0.0039 0.05 < IC5 〇^〇.5 2-192 0.0021 0.05 < IC50 < 0.5 2-193 0.006 0.05 < IC5 〇<〇.5 2-t95 0.0051 0.05 < IC5 〇^〇.5 2-199 0.0074 0.05 < rc50 < 0.5 2-200 0.0072 iCs〇 < 0.05 2-201 0.02 0.05 < IC5 〇 < 0.5 2-202 0.0035 0.05 < IC5 〇< 0.5 2-203 0.0047 0.05 < IC5 0^05 2-204 0.0044 0.5 < IC5 〇< 1.0 2-205 0.0045 IC^ < 0.05 2-206 0.0028 0.05 < IC5 〇^0.5 2-207 0.0057 0.5 < IC5 2-208 0.0071 0.05 < IC5 〇 < 0.5 2-209 0.0082 0.05 < IC, 〇 ^ 05 (實施例5)CYP3A4螢光MBI試驗 CYP3A4螢光MBI試驗，係利用代謝反應檢查化合物之 279 201107329 CYP3A4抑制之增強之試驗，於酵素使用大腸菌表現 CYP3A4 ’將7-苄氧基三氟曱基香豆素（BFC)以CYP3A4酵素 脱苄基化’以生成發螢光之代謝物7-羥基三氟甲基香豆素 (HFC)之反應作為指標進行。 反應條件如以下：基質、5. 6 mol/L 7-BFC ;預反應 時間、0或30分； 反應時間、15分；反應溫度、25。(：（室溫）；CYP3A4 含量（大腸菌表現酵素）、預反應時間62.5 pm〇i/mL，反 應時6. 25 Pm〇l/mL(l〇倍稀釋時）；受測藥物濃度、 〇. 625、1. 25、2. 50、5. 〇〇、10. 〇、20. 0# m〇l/L(6 點）。 於96孔盤作為預反應液之K_pi緩衝液（pH 7. 4)中， 將酵素、受測藥物溶液以上述預反應之組成加入，在另一 96孔盤中，移入一部分使以基質及K_pi緩衝液稀釋1/1〇, 加入輔酶NADPH，開始作為指標之反應（無預反應），反應 既定時間後，加人乙腈：Q 5mQl/L THs(參經基胺基曱烧） ==4:1，使反應停止。又，於殘留的預反應液中也添加 NADPH，使預反應開始（有預反應），進行既定時間預反應 後，於另一盤中，以基質及K_pi緩衝液稀釋之方式， 移入邛刀，開始作為指標之反應。反應既定時間後，添 加乙腈Umol/L Tris(參經基胺基甲烧）_=4:卜使反應 停止。將進仃過各指標反應之盤，以螢光盤讀取儀，測定 代謝物7-HFC之螢光値(Εχ=42〇Μ、㈣―)。 以僅在反應系中添加溶有藥物之溶劑刪〇者作為對 照(100%)，計算於加有受測藥物溶液之各濃度的殘存活性 280 201107329 - (%)，使用濃度及抑制率，利用邏輯模型，以逆推定計算 ICso。ICse値差為5 v Μ以上之情形，定為（+ )，3 μ Μ以下之 情形，定為（-)。 (實施例6)CΥΡ抑制試驗 使用市售之集合的人肝微粒體，就人腫瘤CYP5分子種 (CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3Α4)之典型的基質代謝反應而 言’以7_乙氧基Resorufin之〇-脱乙基化（CYP1A2)、甲苯 磺丁脲（Tolbutamide)之曱基一氫氧化（CYP2C9)、美芬妥英 (Mephenytoin)之 4’ -氫氧化（CYP2C19)、Dextr〇met〇rfane 之 0 脱甲基化（CYP2D6)、Terf enadinum 之氫氧化（CYP3A4) 作為彳S彳示’ δ平彳貝各代謝物生成量因受測化合物受抑制之程 度。 反應條件如以下：基質、〇. 5// mol/L 乙氧基
Resoruf in(CYPlA2)、l〇〇//mol/L 甲苯磺丁脲（CYP2C9)、 50 μ mol/L S-美芬妥英（Mephenytoin)(CYP2C19)、5// mol/ L Dextrometorfane(CYP2D6)、1/imol/L Terfenad inum (CYP3A4);反應時間、15分；反應溫度、37〇c ;酵素、集合 的人肝微粒體0 · 2mg蛋白質/mL;受測藥物濃度、1. 〇、5. 0、 1 0、20 β mol/L(4 點）。 於96孔盤中，就反應溶液而言，於50mM Hepes緩衝 液中將各5種基質、人肝微粒體、受測藥物以上述組成添 加’並添加輔酶NADPH ’開始作為指標之代謝反應，於 37°C、反應15分鐘後’添加曱醇/乙腈=1 /1 (v/v)溶液使 反應停止。30G0rpin、15分鐘離心操作後，將離心上清中 281 201107329 之Resorufin(CYPlA2代謝物）以螢光多重水平計量器定 量’將曱苯磺丁脲氫氧化體（CYP2C9代謝物）、美芬妥英 (MephenytoinM，氫氧化體（CYP2C19 代謝物）、Dextr〇fane (CYP2D6 代謝物）、Terfenadinum 醇體（CYP3A4 代謝物）以 LC/MS/MS 定量。 以僅在反應系中添加溶有藥物之溶劑DMS0者作為對 照（100%)，計算於加有受測藥物溶液之各濃度之殘存活性 (%)，使用濃度及抑制率’利用邏輯模型以逆推定計算iC5〇。 (實施例7)FAT試驗 將冷；東保存之鼠傷寒桿菌（Salmonelu typhinmrium TA98株、TA100株）2〇//L接種於l〇mL液體培養基 (2.5%Oxoid nutrient broth No.2)，於 37。(：振盪前培養 10小時。TA98株將9mL菌液離心（2000xg、10分鐘），將 培養液除去’於9mLMicro F緩衝液（K2HP〇4 : 3. 5g/L、 KH2P04 : lg/L、（NH4)2S〇4 : lg/L、擰檬酸三鈉二水合物： 0. 25g/L、MgS〇4 . 7H2〇 : 〇. lg/L)將菌懸浮，添加於 u〇mL 之暴露（Exposure)培養基（含生物素：8/zg/mL、組胺酸： 0· 2# g/mL、葡萄糖：8nig/mL 之 MicroF 緩衝液），TA100 株， 對3. 1 6mL菌液添加Exposure培養基1 20mL，製備試驗菌 液。被驗物質DMS0溶液（從最高用量50mg/inL以2倍公比 分8段稀釋）、就陰性對照將DMS0、陽性對照，於非代謝 活化條件對於TA98株，混合50// g/mL之4-硝基喹啉-卜 氧化物DMS0溶液、對於TA100株混合0. 25// g/mL之2-(2-°夫喃基）-3-(5 -硝基-2-β夫喃基）丙晞醢胺DMS0溶液、於代 282 201107329 •. 謝活化條件對於TA98株混合40/zg/mL之2_胺基蒽DMS〇 溶液、對於TA10 0株混合2 0y g/mL之2-胺基蒽DMS〇溶液 1 2 # L與試驗菌液588 " L(代謝活化條件，為試驗菌液 498//L與S9 mix 90//L之混合液）混合，於π。。振盈典養 90分鐘。將暴露於受驗物質之菌液46〇以L，混合於指示 (Indicator)培養基（含生物素：8"g/mL、組胺酸： 〇. 2 y g/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴曱酚紫：37. 5 # g/mL 之 MicroF緩衝液）23〇〇以L，以5〇v L各分注於微井盤48井/ 用量，於37°C靜置培養3日。由於含有因胺基酸（組胺酸） 合成酵素基因之突變而獲得增殖能之菌的井，因pH變化從 紫色變色為黃色’故計數以i用量將48井中變色為黃色之 菌增殖井’與陰性對照群比較並評價。 (實施例8 )溶解性試驗 ,化s物之/谷解度，以i%dmso添加條件下決定。以DMS〇 製備1〇mM化合物溶液，將化合物溶〉夜6以添加於Ph 6.8 人工腸液（〇. 2m〇i/L磷酸二氳鉀試液25〇mL中加入 O.^M/LMaOH 試液 U8mL、水使成 i〇〇〇mL)594 "L。於 2 5 C靜置1 6小時後，將混液吸引過濾。將濾液以曱醇/水 =1/1稀釋2倍，以絕對檢量線法，使用HpLC或lC/ms/ms， 測定濾液中濃度。 (實施例9)代謝安定性試驗 —使用市售之集合的人肝微粒體，使對象化合物反應一 疋寺門矛1J用反應樣本與未反應樣本之比較計算殘存率， 評價以肝代謝之程度。 283 201107329 於含人肝微粒體〇· 5mg蛋白質/mL之〇· 2mL之緩衝液
(50mmol/L tris-HCl pH7. 4、150mmol/L 氣化鉀、l〇mmol/L 氣化鎖）中，於l_〇l/L NADPH存在下於37°C使反應0分 或30分鐘（氧化的反應）。反應後，於甲醇/乙腈= 溶液之100 V L中添加反應液50 // L並混合，於3000rpm離 心1 5分鐘。將此離心上清中之試驗化合物以lc/ms/MS定 量，將反應後之試驗化合物之殘存量，以〇分反應時之化 合物量作為100%計算。 (實施例10)hERG試驗 就心電圖QT間隔延長之風險評價為目的，使用使表現 human ether-a-go-g〇 reiatedgene(hERG)通道之 HEK293 細胞，棟δ寸對於心室再分極過程中發揮重要作用之延遲整 流Κ+電流（IKr)之作用。 使用全自動膜片箝系統（patchXpress 7〇〇〇Α，Αχ〇η Instruments Inc.) ’利用全細胞膜片箝法，將細胞保持 -80mV之膜電位後，記錄進行+5〇mv之脱分極刺激2秒，再 進行-50mV之再分極刺激2秒時，所誘發的IKr。發生的電 流安定後，將受測物質以目的濃度（1〇//M)溶解之細胞外 液（NaCl:137mm〇l/L 、 KCl:4mmol/L 、 CaCl2 · 2H2(h 1. 8mmol/L、MgCl2 · 6H2〇:lmm〇i/L、葡萄糖：i〇mmol/L、HEPES (4-(2-hydroxyethy1)-i-piperazineethane_sulf〇nic 3<21(1、4-(2-羥基乙基）_1_哌哄乙磺酸）：1〇111111〇1几、1311_ = 7. 4)於室溫條件下，使細胞適用丨〇分鐘。從得到之i ， 使用解析軟體（DataXpress 、Molecular Devices 284 201107329 C 〇 r p 〇 r a t i ο η )，以保持膜電位之電流値為基準，計測最大 尾電流之絕對値。又，計算對於受測物質適用前之最大尾 電流的抑制率，與媒體適用群（0. 1 %二曱基亞砜溶液）比 較，並評價對受測物質之I Kr的影響。 (實施例11 :製劑例1錠劑） 依常法製造由其次組成構成之錠劑。 本發明之化合物 1 OOmg 乳 糖 60mg 馬鈐薯澱粉 30mg 聚乙烯基醇 2mg 硬脂酸鎂 lmg 焦油色素 微量。 (實施例12 :製劑例2 散劑） 依常法製造由以下組成構成之散劑。 本發明之化合物 1 5 Omg 乳 糖 280mg 。 (實施例13 :製劑例3 糖漿劑） 依常法製造由以下組成構成之糖漿劑。 本發明之化合物 1 0 Omg 精製白糖 40g 對羥基苯曱酸乙酯 40mg 對羥基苯曱酸丙酯 1 Omg 巧克力香料 0. lcc 於其中加入水使全量為l〇〇cc。 285 201107329 如以上，使用本發明之較佳實施形態例示本發明，但 本發明並不限於此實施形態解釋。本發明，理解為僅應以 專利申請範圍解釋其範圍。該技術領域之人士，可理解由 本發明之具體較佳實施形態之記載，能實施基於本發明之 記載及技術常識為等價之範圍。本說明書引用之專利、專 利出願及文獻，應理解為其内容本身與具體而言記載於本 說明書者為同樣地，其内容於援用作為對本說明書之參考。 本申凊案，係以在日本提申的特願2009-178452為基 礎’其内容完全包含於本說明書。 【產業利用性】 本發明提供用於處置ττκ 用於其之化合物、其在製藥上 合物。本發明之化合物如上述 ττκ激酶抑制作用。 激酶依存性疾病之醫藥、使 可容許之鹽、或此等的溶劑 實施例之記載，顯示優異的 【圖式簡單說明】 無0 【主要元件符號說明】 血0 »**> 286

Claims (1)

  1. 201107329 七、申請專利範圍： 其在製藥上可容許之鹽 1· 一種式（I)矣 + 、、丄"衣不之化合物 或此等的溶劑合物： R6入丫 Z X
    .N ,W
    L-R8 (I) (式中， X、Y、v及w為以下任一組合： N-、― CR7 N ^ 、一N =)或（n (X、y、v、w)為（―N==、=CRl—、 (-CR=、= N-、= 、-CR7')、（ -N=、 -、-CR7=)、（—N=、=CRl—、 =、=CR〗---0-、—N=)， R及R2各自獨立為氫'函素、羥基、氰基、硝基、羧 基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基或取代或 非取代的炔基， 為以式· — NR3R4表示之基或式：—〇R5表示之基， R為氣或取代或非取代的烷基， R4及R5各自想+ & - 合目獨立為虱、取代或非取代的烷基、取代 非取代的按I „ 、取代或非取代的炔基、取代或非取代的環 烧基、取 ""取代的環烯基、取代或非取代的芳基、取 代或非取代的独4 取代的、取代或非取代的雜環基、取代或非 土或取代或非取代的烷基磺醯基， 為氣1素、經基、氛基、取代或非取代的院基、 287 201107329 取代或非取代的烯基、取代 代μ μ 代的块基、取代或非取 代的％烷基、取代或非取代 辰席基、取代或非取代的芳 基、取代或非取代的雜芳基、 代或非取代的胺基、取代戈非=或非取代的雜環基、取 心s I <或非取代的醯基、取代或非取代 的院氧基、取代或非取代的芸 4 代的方氧基、取代或非取代的雜芳 ^基、取代或非取代的魏氧基、取代或非取代的雜環氧 :、取代或非取代的胺甲醯基、式：―s〇2_r，表示之基、 …—S〇—R’表示之基、式紐，表示之基、式：一〇 广C(R:)」表示之基或式、〇-，，）2表示之基(R” :獨立為虱、取代或非取代的烷基，或2個『，與相鄰 原子或氮原子-起形成取代或非取代的非芳香族煙環 或非芳香族雜環）， R為虱、取代或非取代的院基、取代或非取代的胺 土取代或非取代的芳基、取代或非取代的環烧基、取代 或非取代的雜芳基或取代或非取代的雜環基， R7為氫、齒素、羥基、氰基、確基、羧基、取代或非 '’元基取代或非取代的烯基或取代或非取代的炔基， A為取代或非取代的芳香族煙環、取代或非取代的芳 香族雜％、取代或非取代的非芳香族煙環或取代或非取代 的非芳香族雜環， y 為單鍵、—c( = 0)_nrANRB_c( = 〇)—、— s(〇)n -、- NRD-S(Q)n-、取代或非取代的伸院基、取代 或非，代的伸烯基或取代或非取代的伸炔基， R8為氫 '函素、羥基、氰基、羧基 '取代或非取代的 288 201107329 院氧基、取代或非取代的院基、取代或非取代的稀基取 代或非取代的炔基、取代或非取代的環烷基、取代或非取 代的環婦基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的雜芳 基、取代或非取代的雜環基或取代或非取代的胺基， 1^、1^、1^、1^各自獨立為氫、取代或非取代的烷基， 或 R與R8與以相鄰之氮原子—起形成取代或非取 代的含氮雜環， n為1或2之整數， (X、Υ、V、W)為（-Ν = Ζ為式：〜Nr3r4表示之基時 惟 ’（X、γ、V、w)為（―N =)，Z為式·一 OR5表干 ' · 表不之基時，R6不為鹵素， (x、y、v、w)為（〜N==、—Γρ1 7 、 —CR-、=n-、- CR7=)， z為式：〜NR3R4表示之基，τ主 L 為—C(=〇)-NRA-時，R8 不 為經胺基、與其、〇比0定其4、 ^ Α " ^ 或雜環基取代之烷基及氫，且R8 R不與相鄰之氮原子一 馆、，& 趣形成取代或非取代的含氮雜 環Κ惟’不包含下示之化合物： —C R1 —、= ν —、-為 ~C(=〇) — NR; =' CR1 CR N-、一 CR c 289 201107329
    'Ν' H2N
    OMe
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    丨、.凡、/ v > OMe I 人1.5 cr’、VN、1 \ y- W'N OMe、N、/ N I S
    290 201107329 CH -CR7= ) > ( — ]\j CH- 義） N — ) ( R與申請專利範圍第1項所述者同 4·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中ζ為式：肩二 及R與申請專利範圍第i項所述者同義）表示之基。 5.如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製荦上 可容許之鹽或此等的溶劑合 ，、 由咬击其中Z為式：一NHR4(R4盥 申μ專利域第丨項所述者同義）表示之基。 ' 許之6:ΓΓ:範圍第4項之化合物、其在製藥上可容 芳取代戈=劑合物’其中R4為經(取代或非取代的 二=非取代的環烧基、取代或非取代的環稀基、 取代或非取代的雜芳基或取代或非取 院基或非取代之燒I。 、、&基）取代之 其在製藥J -〇R5(R5 病 其在製藥上 7. 如申請專利範圍第1或2項之化合物 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其+ z為 申請專利li圍第i項所述者同義）表示之基: 8. 如申請專利範圍第…項之化： 可容許之鹽或等的溶劑合物，其中：、、其在製藥-基或取代或非取代的雜環錢基。、以非取代的火 9. 如申請專利範圍第1或2項之化入 可容許之鹽或此等的溶劑合物，：物、其在製藥」 芳香族烴環或取代或非取代的芳香族雜環取代或非取代 1 〇.如申請專利範圍第丨或2項之 、 D物、其在製藥i 291 201107329 可容許之鹽或此等的溶劑合物’其中L為—c( = 〇) 一 nrA —、~NRB—c(=〇)—或一 S(0)n—NRC—(R、 申請專利範圍第i項所述者同義）。 11·如申請專利範圍第1或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R8為取代或非取代的 烷基、取代或非取代的環烷基或取代或非取代的芳美。 12. 如申請專利範圍第丨或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中L為一c( = 〇)—nh 一 ’ R8為取代或非取代的環烷基。 13. 如申請專利範圍第丨或2項之化合物、其在製藥上 可容許之鹽或此等的溶劑合物，其中R6為 或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、 環烷基 '取代或非取代的環烯基、取代或非取代的芳基
    取代或非取代的環烷基、取代或非取代的 為虱 '鹵素、取代 、取代或非取代的 292 201107329 取代之炫 烴環， 環烯基、取代或非取代的雜芳基或取代或非 邪取代的雜環基） 基或非取代之烷基，A為取代或非 代的芳香族 NH L 為〜C( = 〇)_ R為取代或非取代的環烷基。 如申凊專利範圍第1項之化人物、甘士 許之鹽或此等…… 其在製藥上可容 等的〉谷劑合物，1中d v τ, …Ν、、=Ν—、m: V'w)為(-CR2 1項所述者同義），a為取代戈非^及R與申請專利範圍第 藥組成物，的… 中"…物'其在製範… 合物。 ’、可谷弄之鹽或此等的溶劑 I8.如申請專利範圍第 — 制劑。 項之醫藥組成物，為TTK抑 293 201107329 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無。 化學式： 五本案^有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的
    六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明關於具有ττκ(ττκ蛋白質激酶）活性之阻礙· 抑制作用之縮合咪唑衍生物。另一方面，本發明關於包含 該縮合咪。坐衍生物之醫藥。 【先前技術】 蛋白質激酶，係指在其他蛋白質分子加成磷酸基（磷酸 化）的酵素。蛋白質激酶，具有將磷酸基從ΑΤΡ移動到位在 蛋白質分子内的胺基酸殘基的羥基並使共價鍵結之活性。 許夕蛋白質激酶有與蛋白質分子中之絲胺酸與蘇胺酸的羥 基反應者（絲胺酸/蘇胺酸激酶）、與酪胺酸之羥基反應者 (酪胺酸激酶）、與此等3種全部反應者（雙重專一性激 酶）°蛋白質激酶之活性受到精密調節，有時蛋白質激酶本
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