JPWO2011013729A1

JPWO2011013729A1 - Ｔｔｋ阻害作用を有する縮合イミダゾール誘導体

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Publication number: JPWO2011013729A1
Application number: JP2011524822A
Authority: JP
Inventors: 兼一日下部; 弘志吉田; 浩平野津; 浩橋詰; 元太只野; 佐藤　淳; 佐藤　　淳; 友亮田村; 恭典三岡
Original assignee: Oncotherapy Science Inc
Current assignee: Oncotherapy Science Inc
Priority date: 2009-07-30
Filing date: 2010-07-29
Publication date: 2013-01-10
Also published as: EP2460805A1; US20120059162A1; TW201107329A; WO2011013729A1

Abstract

本発明は、下記一般式で示されるＴＴＫ阻害作用を有する化合物及び当該化合物を含有する医薬品に関する。式（Ｉ）中、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＲ１−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）、（−ＣＲ２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ７＝）等、Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環等、Ｌは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＡ−等、Ｚは式：−ＮＲ３Ｒ４で示される基または式：−ＯＲ５で示される基であり、Ｒ１〜Ｒ３，Ｒ６，Ｒ７は水素等、Ｒ４およびＲ５は、置換もしくは非置換のアルキル等、Ｒ８は置換もしくは非置換のシクロアルキル等である。

Description

本発明は、ＴＴＫ（ＴＴＫプロテインキナーゼ）活性の阻害・抑制作用を有する縮合イミダゾール誘導体に関する。他の局面では、本発明は、この縮合イミダゾール誘導体を含む医薬に関する。

タンパク質キナーゼとは、他のタンパク質分子にリン酸基を付加する（リン酸化する）酵素である。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからタンパク質分子内のアミノ酸残基にある水酸基にリン酸基を移し共有結合させる活性を有する。多くのタンパク質キナーゼはタンパク質分子中のセリンとスレオニンの水酸基に反応するもの（セリン／スレオニンキナーゼ）、チロシンの水酸基に反応するもの（チロシンキナーゼ）、これら３種類全てに反応するもの（二重特異性キナーゼ）がある。タンパク質キナーゼの活性は精密に調節されており、タンパク質キナーゼ自身もリン酸化によって調節を受けることもある。これらの調節は他の活性化（または抑制）タンパク質や低分子化合物の結合、細胞内での局在変化などによって起きる。キナーゼの機能異常は病気の原因になることも多い。

ＴＴＫプロテインキナーゼは、基質となるタンパク質中のセリン、スレオニンおよびチロシン残基をリン酸化する（例えば、非特許文献１参照）二重特異性キナーゼである。キナーゼ活性を発現するのに必要とされるキナーゼドメインが知られている（例えば、非特許文献１および２参照）。内因性の基質として、Mad1（例えば、非特許文献３参照）、Spcl10p（Nuflp）（例えば、非特許文献４参照）、CHK2（例えば、非特許文献５参照）、Borealin（例えば、非特許文献６参照）などが知られている。ＴＴＫ発現は、細胞増殖と相関し、そして細胞周期の制御において役割を果たす。また、特許文献１には、ＴＴＫが悪性卵巣癌で発現していること、ＴＴＫの発現量を測定する工程を含むスクリーニング方法が記載されている。また、特許文献２には、ＴＴＫ活性の検出による癌細胞の特定方法、腫瘍成長を抑制する薬剤の特定に関する出願であり、スクリーニング方法としてtau、cdc25、およびそれらの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。また、特許文献３には、ＴＴＫ活性のクリーニング方法としてp38MAPKの部分ペプチドを基質として利用したＴＴＫ活性測定方法が記載されている。またＴＴＫ阻害剤の例としては、特許文献４および５に記載されるものが挙げられる。

縮合イミダゾール誘導体には、イミダゾピラジンおよびイミダゾピリダジン誘導体が含まれる。イミダゾピラジンおよびイミダゾピリダジン誘導体の例としては、特許文献６〜１６および非特許文献７に記載されるものが挙げられるが、ＴＴＫ阻害剤として知られるものはない。

国際公開第０１／９４６２９号パンフレット国際公開第０２／０６８４４４号パンフレット特開２００７−１０４９１１号公報国際公開第２００９／０２４８２４号パンフレット国際公開第２００９／０３２６９４号パンフレット国際公開第２００７／０５６４６８号パンフレット国際公開第２００７／０５８８７３号パンフレット国際公開第２００７／０５８９４２号パンフレット国際公開第２００９／０１７７０１号パンフレット国際公開第２００８／０３０７９５号パンフレット米国特許出願公開第２００４／０２２０１８９号明細書米国特許出願公開第２００５／０００９８３２号明細書米国特許出願公開第２００８／００４５５３６号明細書国際公開第２００７／０１３６７３号パンフレット国際公開第２００９／０２４５８５号パンフレット国際公開第２００８／０７９４６０号パンフレット

Millsら、J.Biol.Chem. (1992) 267,16000-16006 Lindbergら、Oncogene (1993) 8,351-359 Liuら、Mol.Biol.Cell. (2003) 14,1638-51 Friedmanら、J.Biol.Chem. (2001) 276,17958-17967 Weiら、J.Biol.Chem. (2005) 280,7748-7757 Jellumaら、Cell (2008) 25,233-246 Goodacreら、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16(6),1582-1585

本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては有効な医薬を提供することを課題とする。

上記課題は、本発明において提供される化合物およびその関連発明（例えば、医薬組成物、ＴＴＫ阻害剤など）によって解決された。

本出願人は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物を見出した。したがって、本化合物は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害することによって有効と考えられる疾患において有用である。

したがって、例えば、本発明は、以下の項目を提供する。

（１Ａ）式（Ｉ’）：

（式中、
ＸおよびＹは、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−）または（−Ｎ＝、＝Ｎ−）であり、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｚは式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基または式：−ＯＲ^５で示される基であり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ_２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｌは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^Ｄ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ^８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
Ｒ^８とＲ^ＡもしくはＲ^Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２の整数であり、
（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である。

ただし、（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）であり、Ｚが式：−ＯＲ^５で示される基である場合は、Ｒ^６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である場合は、Ｒ^８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ^８とＲ^Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：

を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（２Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）または（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−）（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（３Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）または（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）である、項目（１Ａ）または（２Ａ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（４Ａ）Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４（ここで、Ｒ^３およびＲ^４は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）〜（３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（５Ａ）Ｚが式：−ＮＨＲ^４（ここで、Ｒ^４は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）〜（４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（６Ａ）Ｒ^４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、項目（１Ａ）〜（５Ａ）の記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（７Ａ）Ｚが式：−ＯＲ^５（ここで、Ｒ^５は項目（１Ａ）と同義）で示される基である、項目（１Ａ）〜（６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（８Ａ）Ｒ^５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、項目（１Ａ）〜（７Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（９Ａ）Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、項目（１Ａ）〜（８Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１０Ａ）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−（ここで、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃおよびｎは項目（１Ａ）と同義）である、項目（１Ａ）〜（９Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１１Ａ）Ｒ^８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、項目（１Ａ）〜（１０Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１２Ａ）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ａ）〜（１１Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１３Ａ）Ｒ^６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、項目（１Ａ）〜（１２Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１４Ａ）Ｒ^７が水素である、項目（１Ａ）〜（１３Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１５Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）（ここで、Ｒ^１は項目（１Ａ）と同義）であり、
Ｚが式：−ＮＨＲ^４で示される基であり、
Ｒ^４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ａ）〜（１４Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１６Ａ）（Ｘ、Ｙ）が、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−）（ここで、Ｒ^２は項目（１Ａ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、項目（１Ａ）〜（１５Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１７Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。

（１８Ａ）ＴＴＫ阻害剤である項目（１７Ａ）記載の医薬組成物。

（１９Ａ）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１７Ａ）または（１８Ａ）記載の医薬組成物。

（２０Ａ）癌の治療および／または予防のための、項目（１７Ａ）〜（１９Ａ）のいずれかに記載の医薬組成物。

（２１Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。

（２２Ａ）癌の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。

（２３Ａ）癌の治療および／または予防のための、項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（２４Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤。

（２５Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗癌剤。

（２６Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。

（２７Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。

（２８Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。

（２９Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。

（３０Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。

（３１Ａ）項目（１Ａ）〜（１６Ａ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。

また、本発明は、例えば、以下の項目を提供する。

（１Ｂ）式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷは、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）であり、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｚは式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基または式：−ＯＲ^５で示される基であり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ_２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基、式：−ＳＲ’で示される基、式：−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）_２で示される基または式：−Ｏ−Ｎ（Ｒ"）_２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｌは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^Ｄ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ^８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
Ｒ^８とＲ^ＡまたはＲ^８とＲ^Ｃが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２の整数であり、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である。

ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＯＲ^５で示される基である場合は、Ｒ^６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である場合は、Ｒ^８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ^８とＲ^Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：

（２Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^７は項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（３Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｎ＝）（ここで、Ｒ^７は項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）または（２Ｂ）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（４Ｂ）Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４（ここで、Ｒ^３およびＲ^４は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）〜（３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（５Ｂ）Ｚが式：−ＮＨＲ^４（ここで、Ｒ^４は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）〜（４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（６Ｂ）Ｒ^４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、項目（１Ｂ）〜（５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（７Ｂ）Ｚが式：−ＯＲ^５（ここで、Ｒ^５は項目（１Ｂ）と同義）で示される基である、項目（１Ｂ）〜（６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（８Ｂ）Ｒ^５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、項目（１Ｂ）〜（７Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（９Ｂ）Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、項目（１Ｂ）〜（８Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１０Ｂ）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−（ここで、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃおよびｎは項目（１Ｂ）と同義）である、項目（１Ｂ）〜（９Ｂ）のいずれかに化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１１Ｂ）Ｒ^８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、項目（１Ｂ）〜（１０Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１２Ｂ）Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ｂ）〜（１１Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１３Ｂ）Ｒ^６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、項目（１Ｂ）〜（１２Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１４Ｂ）Ｒ^７が水素である、項目（１Ｂ）〜（１３Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１５Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（ここで、Ｒ^１およびＲ^７は項目（１Ｂ）と同義）であり、
Ｚが式：−ＮＨＲ^４で示される基であり、
Ｒ^４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、項目（１Ｂ）〜（１４Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１６Ｂ）（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（ここで、Ｒ^２およびＲ^７は項目（１Ｂ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、項目（１Ｂ）〜（１５Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（１７Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。

（１８Ｂ）ＴＴＫ阻害剤である項目（１７Ｂ）記載の医薬組成物。

（１９Ｂ）ＴＴＫに関連する疾患、障害または状態の処置または予防のための医薬である項目（１７Ｂ）または（１８Ｂ）記載の医薬組成物。

（２０Ｂ）癌の治療および／または予防のための、項目（１７Ｂ）〜（１９Ｂ）のいずれかに記載の医薬組成物。

（２１Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、癌の予防または治療方法。

（２２Ｂ）癌の治療薬および／または予防薬の製造のための、項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。

（２３Ｂ）癌の治療および／または予防のための、項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。

（２４Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有するＴＴＫ阻害剤。

（２５Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する抗癌剤。

（２６Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫系疾患治療剤。

（２７Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。

（２８Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する自己免疫疾患治療剤。

（２９Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を製造する方法、システム、装置、キットなど。

（３０Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を調製する方法、システム、装置、キットなど。

（３１Ｂ）項目（１Ｂ）〜（１６Ｂ）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用する方法、システム、装置、キットなど。

従って、本発明のこれらおよび他の利点は、以下の詳細な説明を読めば、明白である。

本発明は、ＴＴＫプロテインキナーゼの有効な阻害剤を提供し、ひいては癌などのＴＴＫに関連する疾患、障害または状態に対する有効な医薬を提供する。

以下、本発明を最良の形態を示しながら説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の修飾語など（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」などの冠詞など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当上記分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。

以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は本明細書中、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わされて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。

本明細書において使用される略語を以下に記載した。

本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。

本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１０個の直鎖状または分枝状のアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシルなどが挙げられる。例えば、炭素数１〜６または１〜４個のアルキルであり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシルが挙げられる。

本明細書中、「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを包含し、例えば、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1、3-ブタジエニル、3-メチル-2-ブテニルなどが挙げられる。

本明細書中、「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個またはそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられる。さらに１個またはそれ以上の二重結合を有していてもよい。

本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素数３〜１５の環状飽和炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、橋かけ環式炭化水素基、スピロ炭化水素基などが挙げられる。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、橋かけ環式炭化水素基が挙げられる。

なお、本明細書中、「橋かけ環式炭化水素基」とは、２つ以上の環が２個またはそれ以上の原子を共有している炭素数５〜１２の脂肪族環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびビシクロ［３．２．１］オクチル、トリシクロ［２．２．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．１］ノナン、１−アダマンチル、２−アダマンチルなどが挙げられる。

また、本明細書中、「スピロ炭化水素基」とは、２つの炭化水素環が１個の炭素原子を共有して構成されている環から水素を１つ除いてできる基を包含する。具体的にはスピロ［３．４］オクチルなどが挙げられる。

本明細書中、「シクロアルケニル」は、炭素数３〜７個の環状の不飽和脂肪族炭化水素基を包含し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルが挙げられ、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。シクロアルケニルには、環中に不飽和結合を有する橋かけ環式炭化水素基およびスピロ炭化水素基も含む。

本明細書中、「アリール」とは、単環もしくは縮合環の芳香族炭化水素環を包含する。これは上記「シクロアルキル」、下記「ヘテロアリール」、下記「ヘテロサイクリル」と可能な全ての位置で縮合していてもよい。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが挙げられる。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。例えば、フェニルが挙げられる。

本明細書中、「芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む芳香族の６員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環芳香族炭化水素環は、６員の芳香族炭化水素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。縮合芳香族炭化水素環は、６員の芳香族炭化水素環が、１〜４個の６員の芳香族炭化水素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい環を包含する。例えば、６員芳香族炭化水素環が挙げられる。芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、テトラヒドロナフタレン環、１，４−ベンゾジオキサン環などが挙げられる。例えば、ベンゼン環、ナフタレン環が挙げられる。

本明細書中、「非芳香族炭化水素環」とは、環内に炭素原子のみを含む非芳香族の３〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環非芳香族炭化水素環は、３〜８員の非芳香族炭化水素環から誘導される、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。縮合非芳香族炭化水素環は、５〜８員の非芳香族炭化水素環が、１〜４個の５〜８員の非芳香族炭化水素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい基を包含する。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば、５〜６員非芳香族炭化水素環が挙げられる。非芳香族炭化水素環としては、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクオクタン環、シクロプロペン環、シクロブテン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環、シクロヘプテン環が挙げられる。例えば、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロペンテン環、シクロヘキセン環が挙げられる。

本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む５〜８員の芳香族炭化水素環を包含する。これは上記「シクロアルキル」、上記「アリール」、下記「ヘテロサイクリル」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）などが挙げられる。

本明細書中、「ヘテロサイクリル」とは、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよく、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい非芳香族複素環を包含する。また、そのような非芳香族複素環がさらに炭素数１〜４のアルキル鎖で架橋されていてもよく、非芳香族複素環（５〜６員環が挙げられる）や芳香族炭化水素環（例えば、ベンゼン環）が縮合していてもよい。非芳香族であれば、飽和でも不飽和でもよい。例えば５〜８員環である。例えば、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピロリジノン、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、イミダゾリジニル（例えば、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル）、イミダゾリジノン、ピラゾリニル（例えば、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、４−ピラゾリジニル）、ピペリジノン、ピペリジノ、ピペリジニル（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、ピペラジノン、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル）、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。

本明細書中、「芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１個以上含む芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。単環芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族炭化水素環から誘導される環を包含する。該単環芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。縮合芳香族複素環は、酸素原子、硫黄原子、および／または窒素原子を環内に１〜４個含んでいてもよい５〜８員の芳香族炭化水素環が、１〜４個の６員の芳香族炭化水素環もしくは他の５〜８員の芳香族複素環と縮合している環を包含する。該縮合芳香族複素環は、置換可能な任意の位置に結合手を有していてもよい。例えば、５〜６員芳香族複素環が挙げられる。芳香族複素環としては、例えば、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインド−ル環、インド−ル環、インダゾール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環、ベンゾジオキソール環などが挙げられる。例えば、チオフェン環、ピリジン環、フラン環、チアゾール環、オキサゾール環、ピリミジン環が挙げられる。

本明細書中、「非芳香族複素環」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子および／または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜８員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリン環、ピロリジン環、ピロリジノン環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、ピペリジノン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピペラジノン環、モルホリン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、ジヒドロピラン環、ジヒドロフラン環などが挙げられる。例えば、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環が挙げられる。

本明細書中、「アシル」とは、ホルミル、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルカルボニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニルカルボニル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールカルボニル、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルカルボニルを包含する。

本明細書中、「アルキレン」とは、メチレンが１〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンなどが挙げられる。

本明細書中、「アルケニレン」とは、メチレンが２〜６個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが二重結合であるものを包含する。

本明細書中、「アルキニレン」とは、メチレンが２〜６個連続した２価の基であって、炭素−炭素結合の少なくとも１つが三重結合であるものを包含する。

本明細書中、「アルコキシ」とは、例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、３−ヘキシルオキシ、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ等が挙げられる。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられる。また例えば、Ｃ１−Ｃ４アルコキシが挙げられる。特に炭素数を指定した場合は、その数の範囲の炭素数を有する「アルコキシ」を意味する。

本明細書中、「Ｒ^８とＲ^ＡもしくはＲ^Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」とは、以下の環が挙げられる。

（ここで、Ｒとしては、例えば、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる）。

本明細書中、「Ｒ^８とＲ^ＡもしくはＲ^Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」とは、例えば以下の環が挙げられる。

本明細書中、「置換もしくは非置換のアルキル」、「置換もしくは非置換のアルケニル」、「置換もしくは非置換のアルキニル」、「置換もしくは非置換のシクロアルキル」、「置換もしくは非置換のシクロアルケニル」、「置換もしくは非置換のアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロアリール」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のアシル」、「置換もしくは非置換のアルキレン」、「置換もしくは非置換のアルケニレン」、「置換もしくは非置換のアルキニレン」、「置換もしくは非置換のアルキルスルホニル」、「置換もしくは非置換のアリールオキシ」「置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ」、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ」または「Ｒ^８とＲ^ＡもしくはＲ^Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、ハロゲン化アルキル（例：ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＣｌ_３）、ニトロ、ニトロソ、シアノ、アルキル（例：メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル）、アルケニル（例：ビニル）、アルキニル（例：エチニル）、シクロアルキル（例：シクロプロピル、アダマンチル）、シクロアルキルアルキル（例：シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル）、シクロアルケニル（例：シクロプロペニル）、アリール（例：フェニル、ナフチル）、アリールアルキル（例：ベンジル、フェネチル）、ヘテロアリール（例：ピリジル、フリル）、ヘテロアリールアルキル（例：ピリジルメチル）、ヘテロサイクリル（例：ピペリジル）、ヘテロサイクリルアルキル（例：モルホリルメチル）、アルコキシ（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハロゲン化アルコキシ（例：ＯＣＦ_３）、アルケニルオキシ（例：ビニルオキシ、アリルオキシ）、アリールオキシ（例：フェニルオキシ）、アルキルオキシカルボニル（例：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、アリールアルキルオキシ（例：ベンジルオキシ）、非置換アミノ、置換アミノ［例：アルキルアミノ（例：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ）、アシルアミノ（例：アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ）、アリールアルキルアミノ（例：ベンジルアミノ、トリチルアミノ）、ヒドロキシアミノ］、アルキルアミノアルキル（例：ジエチルアミノメチル）、スルファモイル、チオ、オキソ、カルバモイルなどからなる群から選択される。１〜４個の当該置換基で置換されていてもよい。

本明細書中、「置換もしくは非置換のアミノ」および「置換もしくは非置換のカルバモイル」の置換基としては、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、ヘテロサイクリルオキシカルボニル、スルファモイル、カルバモイル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロサイクリルスルホニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロサイクリルスルフィニル、ヒドロキシ、メルカプト、スルフィノ、スルホ、アミノなどが挙げられる。

本明細書中、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。

例えば、ａ１：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。

例えば、ａ２：（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。

例えば、ａ３：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族複素環もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。

例えば、ａ４：（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ）で置換された芳香族複素環もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。

例えば、ａ５：（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換されたピリジンもしくは非置換のピリジンが挙げられる。

例えば、ａ６：（ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換もしくは非置換のアミノ）で置換されたピリジンもしくは非置換のピリジンが挙げられる。

上記ａ１〜ａ６は下記（Ａ１）、（Ａ２−１）〜（Ａ２−１０）、（Ａ３−１）〜（Ａ３−１０）と適宜組合せて用いることができる。

本明細書中、「Ｒ^８とＲ^ＡもしくはＲ^Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、オキソ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。

本明細書中、「Ｒ^８とＲ^ＡもしくはＲ^Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって形成する、置換もしくは非置換の含窒素複素環」における置換基としては、例えば、オキソ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アシルが挙げられる。

本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキル」、「置換もしくは非置換のアルコキシ」、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」および「ハロゲン化アルキル」のアルキル部分は、上記「アルキル」を意味する。

本明細書中、「置換もしくは非置換のアルコキシ」および「ハロゲン化アルコキシ」のアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」を意味する。

本明細書中、「置換もしくは非置換のシクロアルキルアルキル」のシクロアルキル部分は、上記「シクロアルキル」を意味する。

本明細書中、「置換もしくは非置換のアリールアルキル」、のアリール部分は、上記「アリール」を意味する。

本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキル」のヘテロアリール部分は、上記「ヘテロアリール」を意味する。

本明細書中、「置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」を意味する。

本発明の化合物の製薬上許容される塩としては、以下の塩が挙げられる。

塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、メグルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジアミン塩などの脂肪族アミン塩；N,N-ジベンジルエチレンジアミン塩、ベネタミン塩などのアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩などのヘテロ環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩などの塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。

酸性塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などの酸性アミノ酸などが挙げられる。

本明細書中、溶媒和物とは、本発明の化合物またはその製薬上許容される塩の溶媒和物を意味し、例えば、アルコール（例：エタノール）和物や水和物などが挙げられる。水和物としては、１水和物、２水和物などを挙げることができる。

さらに、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物の一つ以上の水素、炭素または他の原子は、水素、炭素または他の原子の同位体で置換され得る。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。また、医薬品としても有用である。

本発明の式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、および³⁶Clのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素が包含される。本発明の放射性標識化合物は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）および（Ｉ’）のトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）および（Ｉ’）の特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばPd/Cの存在下、塩基の存在または非存在下で、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含してもよい。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、文書Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A),Chapter 6 (1987年).を参照にできる。14C-標識化合物は、14C炭素を有する原料を用いることによって調製できる。

（本発明の好ましい縮合イミダゾール誘導体化合物）
このＴＴＫ阻害活性を有する医薬組成物に含まれる化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物もしくはプロドラッグ（エステル、アミドなど）において、上記置換基は、本明細書において記載される任意の置換基であり得、例えば、課題を解決するための手段において例示した任意の好ましい置換基を使用することができる。

本発明の縮合イミダゾール誘導体を考慮する場合、以下の要素を考慮することができる。

本発明の好ましい実施形態を、以下（Ａ１）〜（Ａ３）に例示する。各記号は上記記載と同義である。

（Ａ１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

一般式［Ｉ’］：

において、
ＸおよびＹとしては、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ）は（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−）または（−Ｎ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。

例えば、（Ｘ、Ｙ）は（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）または（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−）が挙げられる。

例えば、（Ｘ、Ｙ）は（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）または（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。

ここで、Ｒ^１およびＲ^２としては、各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。

Ｚとしては、式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基または式：−ＯＲ^５で示される基が挙げられる。

例えば、Ｚとしては、式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基が挙げられる。

例えば、Ｚは、式：−ＮＨＲ^４で示される基である。

ここでＲ^３としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。

ここでＲ^４としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。

例えば、Ｒ^４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。

また、Ｚとしては、式：−ＯＲ^５で示される基が挙げられる。

ここでＲ^５としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。

例えば、Ｒ^５としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルが挙げられる。

Ｒ^６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ_２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基または式：−ＳＲ’で示される基が挙げられる。

ここで、Ｒ’としては、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。

例えば、Ｒ^６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。

Ｒ^７としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルが挙げられる。

Ｒ^７は、例えば、水素である。

Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環が挙げられる。

例えば、Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。

Ｌとしては、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^Ｄ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンが挙げられる。

例えば、Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−が挙げられる。

例えば、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−である。

Ｒ^８としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。

例えば、Ｒ^８としては、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールが挙げられる。

例えば、Ｒ^８は置換もしくは非置換のシクロアルキルである。

さらに、例えば、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。

ここで、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄとしては各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。

また、Ｒ^８とＲ^ＡもしくはＲ^Ｃが隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成していてもよい。

ｎとしては、１または２の整数が挙げられる。

さらに例えば、（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である。

ただし、（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）であり、Ｚが式：−ＯＲ^５で示される基である場合は、Ｒ^６はハロゲンではない。

ただし、（Ｘ、Ｙ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である場合は、Ｒ^８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ^８とＲ^Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素ヘテロ環を形成しない。
さらに、以下に示される化合物：

を除く。

以下の実施形態もまた、１つの実施形態であり得る。

（Ａ２−１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

一般式［Ｉ’］：

において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｒ^４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。

Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^８としては、置換もしくは非置換のシクロアルキルが挙げられる。

Ｒ^６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−）が挙げられる。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^８としては、置換もしくは非置換のシクロプロピルが挙げられる。

Ｒ^６としては、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−４）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−５）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ａとしては、（ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアミノ）で置換された芳香族炭化水素環もしくは非置換の芳香族炭化水素環が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^６としては、（シアノ、アミノまたはアルキル）で置換されたアリールもしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアシルが挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−６）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ａとしては、置換もしくは非置換の芳香族複素環が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−７）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−８）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ａとしては、置換もしくは非置換のピリジンが挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−９）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ２−１０）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

一般式［Ｉ’］：

において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

一般式［Ｉ’］において、
（Ｘ、Ｙ）は、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−）が挙げられる。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−４）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−５）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−６）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−７）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−８）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−９）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

（Ａ３−１０）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４で示される基が挙げられる。

Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−が挙げられる。

Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

本発明の好ましい実施形態を、さらに以下（Ｂ１）〜（Ｂ３）に例示する。各記号は上記記載と同義である。

（Ｂ１）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

一般式［Ｉ］：

において、
Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷとしては、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）が挙げられる。

例えば、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）が挙げられる。

例えば、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）としては、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｎ＝）が挙げられる。

ここで、Ｒ^３としては、水素または置換もしくは非置換のアルキルが挙げられる。

ここで、Ｒ^４およびＲ^５としては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルが挙げられる。

例えば、Ｚとしては、式：−ＮＲ^３Ｒ^４（ここで、Ｒ^３およびＲ^４は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。

ここで、例えば、Ｒ^４としては、（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルが挙げられる。

例えば、Ｚとしては、式：−ＮＨＲ^４（ここで、Ｒ^４は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。

例えば、Ｚとしては、式：−ＯＲ^５（ここで、Ｒ^５は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）で示される基が挙げられる。

ここで、例えば、Ｒ^５としては、置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルが挙げられる。

Ｒ^６としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ_２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基、式：−ＳＲ’で示される基、式：−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）_２で示される基または式：−Ｏ−Ｎ（Ｒ"）_２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）が挙げられ、
ここで、Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルが挙げられる。

例えば、Ｒ^６としては、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノが挙げられる。

例えば、Ｒ^７としては、水素が挙げられる。

例えば、Ｌとしては、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−（ここで、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃおよびｎは項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）が挙げられる。

ここで、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄとしては、各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルが挙げられ、またはＲ^８とＲ^ＡまたはＲ^８とＲ^Ｃが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよい。

例えば、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。

ｎとしては、１または２の整数が挙げられる。

（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である。

ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＯＲ^５で示される基である場合は、Ｒ^６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である場合は、Ｒ^８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ^８とＲ^Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。

さらに、以下に示される化合物：

を除く。

以下の実施形態もまた、１つの実施形態であり得る。

（Ｂ２）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

一般式［Ｉ］において、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（ここで、Ｒ^１およびＲ^７は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）であり、
Ｚが式：−ＮＨＲ^４で示される基であり、
Ｒ^４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである。

（Ｂ３）
各置換基の定義は、特に断りのない限り、上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義である。

一般式［Ｉ］において、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（ここで、Ｒ^２およびＲ^７は項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である。

別の実施形態において、本発明は、上記のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、あるいはそのプロドラッグ（例えば、エステル類、アミド類）を含有する医薬組成物を提供する。

本明細書において「プロドラッグ」「プロドラッグ化合物」とは、化学的または代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によってまたは生理条件下で分解することによって薬学的に活性を示す本発明の化合物の誘導体である。いろいろな形のプロドラッグが、当該技術分野において知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献（ａ）〜（ｆ）を参照することができる。式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物のプロドラッグは、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中に存在する官能基を、生体内で開裂すると親化合物が放出されるような修飾方法で修飾することによって製造される。例えば、プロドラッグは、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中のヒドロキシ、スルフヒドリルまたはアミノ基が、生体内で開裂されるとそれぞれ遊離ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生する基と結合している式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物を含む。プロドラッグの例は、これらに限定されないが、式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体）、カルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などを含む。
（ａ）Design of Prodrugs,edited by H.Bundgaard,(Elsevier,1985) and Methods
in Enzymology,Vol.42.p.309-396,edited by K.Widder,et al.(Academic Press,1985)；
（ｂ）A Textbook of Drug Design and Development,edited by Krogsgaard-Larsen；
（ｃ）H.Bundgaard,Chapter 5"Design and Application of Prodrugs",by H.Bundgaard p.113-191(1991)；
（ｄ）H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；
（ｅ）H.Bundgaard,et al.,Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；および
（ｆ）N.Kakeya,et al.,Chem Pharm Bull,32,692(1984)。

１つのプロドラッグ基の例は、ヒトまたは動物体内で開裂して親酸を生じる薬学的に許容しうるエステルのin vivo開裂可能エステル基である。例えば、プロドラッグ基は、それが結合しているカルボキシ基と一緒になって、Ｃ_1-6アルキルエステルまたはＣ_1-6シクロアルキルエステル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルまたはシクロペンチルのエステル；Ｃ_1-6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステル；Ｃ_1-6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル；フタリジルエステル；Ｃ_3-8シクロアルコキシカルボニルオキシＣ_1-6アルキルエステル、例えば、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル、例えば、５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル；Ｃ_1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチルエステル；アミノカルボニルメチルエステルおよびそのモノ−またはジ−Ｎ−（Ｃ_1-6アルキル）変型、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステルおよびＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステルのような薬学的に許容しうるエステル、および置換もしくは非置換の複素環式基の薬学的に許容しうるエステルを形成する。１つの実施形態では、プロドラッグは、イソプロピルまたはシクロペンチルのようなＣ_1-4アルキル基、またはＮ−メチルテトラヒドロピリジルのような置換されていてよい複素環式基より選択されるものとのエステルが挙げられる。

上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む本発明の医薬組成物は、ＴＴＫ阻害剤であることをも特徴とする。したがって、ＴＴＫの阻害を必要とする患者に投与することによって薬効を発揮する任意の医薬組成物が提供される。

別の実施形態では、本発明は、癌または免疫疾患の処置または予防のための医薬であって、上記に列挙した具体的な化合物の任意の化合物を含む医薬を提供する。

（製造方法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。

以下に、本発明の化合物の製造方法を記載する。

本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。

原料化合物は、市販の化合物であるか、特許文献３〜１６および非特許文献７に記載されたもの、このほか本明細書において記載されたものならびに本明細書において他に引用された文献に記載されるものならびに他に公知の化合物を利用することができる。

本発明の化合物の中には、互変異性体、位置異性体、光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。

また、本発明の化合物およびその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。

これらの誘導体は、体内にて変換されて活性化されるものであり、本明細書において「プロドラッグ」とも称する。プロドラッグの例としては、例えば、上記塩、溶媒和物のほか、エステル（例えば、アルキルエステルなど）、アミドなども含まれることが理解される。

本発明の化合物の例は、実施例において種々列挙されており、当業者はこれらを参考にして、本発明の例示されていない化合物をも製造、使用することができる。

本発明はまた、本発明の化合物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。

（一般合成法）
実施例に記載した本発明の化合物の代表的な一般合成法を、一般合成法１〜７に示した。実施例に記載の化合物は、概ねこれらに従って合成したが、特にこれらの方法に限定されるものではない。化合物の製造にあたり利用可能な反応溶媒、塩基、パラジウム触媒、およびホスフィン配位子を下記に記載した。一般合成法１〜７においては、それらの中でも好ましいものを提示したが、特にそれらに限定されるものではない。
（１）反応溶媒：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類（例、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、飽和炭化水素類（例、シクロヘキサン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、エステル類（例、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル類（例、アセトニトリルなど）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノールなど）、水およびそれらの混合溶媒など。
（２）塩基：金属水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど）、金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウムなど）、金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、炭酸水素ナトリウム、金属ナトリウム、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジンなど）、アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓｅｃ−ＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ））など。
（３）Ｐｄカップリングに使用するパラジウム触媒：Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、ＰｄＣｌ_２など。
（４）ホスフィン配位子：ＰＰｈ_３、ＢＩＮＡＰ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｓ−Ｐｈｏｓ、Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＤＰＰＦ、Ｐ(ｔ−Ｂｕ)_３、トリスｏ−トリルホスフィンなど。

（一般合成法１：（Ｘ、Ｙ）＝（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）の場合の合成方法）

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
上記スキームの方法に従い、式Ａ１で示される化合物から、式Ａ８または式Ａ９で示される化合物を製造することができる。以下に詳細を記載する。

方法Ａ−１：

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
式Ａ２で示される化合物は、式Ａ１で示される化合物に、アンモニア水溶液を反応させることにより製造することができる。

封管条件下で１００〜１５０℃程度の温度で実施することが望ましく、場合によってはジオキサン、DMF、NMPなどの溶媒と水との混合溶媒を用いて、更に昇温してもよい。

方法Ａ−２：

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
式Ａ３で示される化合物は、式Ａ２で示される化合物に式Ａ１０で示される化合物、または式Ａ１１で示されるアセタールを反応させることにより製造することができる。反応溶媒は、水が好ましく、場合によってはDMF、NMP、DMA、またはジオキサンなどの溶媒を混合させて用いることができる。反応温度は、１００℃程度が好ましく、場合によっては封管条件下で１５０℃まで昇温させてもよい。

方法Ａ−３：

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
式Ａ４で示される化合物は、式Ａ３で示される化合物をハロゲン化することにより製造することができる。ハロゲン化試薬としては、NBS、NIS、NCS、または臭素を用いることができ、反応溶媒としては上記（１）記載の溶媒が挙げられる。メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、NMP、ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、または酢酸なども用いることができる。ハロゲン化試薬としては、NBS、またはNISを用い、反応溶媒はアルコール系溶媒、またはDMF、NMPを用いることが望ましい。反応温度は、室温程度でよいが、場合によっては１００℃程度まで昇温してもよい。

方法Ａ−４：

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ５で示される化合物は、式Ａ４で示される化合物にアルキルチオールのナトリウム塩を反応させることにより製造することができる。アルキル基としてはメチル基が好ましく、反応溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルスルホキシド、NMP、及びDMFなどを用いることができる。反応温度は、１００℃程度まで昇温させるか、還流条件下で実施するのが望ましい。

方法Ａ−５：

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ６で示される化合物は、式Ａ５で示される化合物と式Ａ１２で示されるボロン酸、またはボロン酸エステル（すなわち、Ｒ^９＝Ｈまたはアルキル）とのスズキカップリング反応により製造することができる。鈴木カップリング反応は、公知の方法を用いることにより実施できるが、上記（３）に記載のパラジウム触媒と、場合によっては上記（４）に記載のホスフィン配位子を用い、反応溶媒はジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒、及びそれらと水との混合溶液を用いることができる。塩基は上記（２）に記載のもの、好ましくは、金属塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなど）、有機アミン（例、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、２，６−ルチジンなど）を用いることができる。反応温度は、６０〜１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。

方法Ａ−６：

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ７で示される化合物は、式Ａ６で示される化合物をm-CPBAにより酸化することで製造することができる。溶媒は、クロロホルム、及びジクロロメタンなどのハロゲン系の溶媒が好ましく、反応温度は室温で進行する。

方法Ａ−７：

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ８で示される化合物は、式Ａ７で示される化合物にＮＨＲ^３Ｒ^４で示されるアミンを反応させることにより製造できる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒を用いることができる。反応温度は１００℃程度、または溶媒の還流条件下で実施するのが好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。

方法Ａ−８：

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式Ａ９で示される化合物は、式Ａ７で示される化合物に、水素化ナトリウム存在下、Ｒ^５ＯＨで示されるアルコールを反応させることで製造することができる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒を用いることができる。反応温度は１００℃程度、または溶媒の還流条件下で実施するのが好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置を用いてさらに昇温させても良い。

（一般合成法２：（Ｘ、Ｙ）＝（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−）の場合の合成方法）

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＬＧは脱離基またはハロゲンを示し、ＺはＮＲ^３Ｒ^４またはＯＲ^５を示す。）
上記スキームにより、式Ｂ１で示される化合物より式Ｂ４で示される化合物を合成することができる。以下に詳細を記載する。

方法Ｂ−１：
式Ｂ２で示される化合物は、方法Ａ−３と同様の条件で、式Ｂ１で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。好ましくは、ハロゲン化試薬としてNBS、またはNISを用い、アルコール系溶媒を用いることが望ましい。反応温度は、室温程度でよいが、場合によっては１００℃程度まで昇温してもよい。

方法Ｂ−２：
式Ｂ３で示される化合物は、方法Ａ−７またはＡ−８と同様の条件で、式Ｂ２で示される化合物にＮＨＲ^３Ｒ^４で示されるアミンまたはＲ^５ＯＨを反応させることにより製造できる。

方法Ｂ−３：
式Ｂ３で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｂ３で示される化合物と式Ａ１２で示されるボロン酸、またはボロン酸エステル（すなわち、Ｒ^９＝Ｈまたはアルキル）とのスズキカップリング反応により製造することができる。

（一般合成法３：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ^６部分の修飾方法)

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ^３Ｒ^４またはＯＲ^５を示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式（Ｉ）および（Ｉ’）で示される化合物におけるＲ^６部分を、上記に記載の方法Ｃ−１〜５により様々な基で修飾することができる。

方法Ｃ−１：
式Ｃ２で示される化合物は、方法Ａ−７と同様の条件で、式Ｃ１で示される化合物にＮＨＲ^ａＲ^ｂで示されるアミンを反応させることにより製造できる。式中、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは独立して、任意に置換されたアルキルであるか、またはＲ^ａとＲ^ｂとは隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素へテロ環を形成してもよい。

方法Ｃ−２〜Ｃ−５：
式Ｃ３〜Ｃ６で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、それぞれ式Ｃ１で示される化合物と上記のボロン酸またはボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。式中、Ａｒは任意に置換されたアリールであり、Ｈｅｔ−Ａｒは任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄおよびＲ^ｅは、Ｈまたはアリールである。

（一般合成法４：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ−Ｒ^８部分の修飾方法）

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ^３Ｒ^４またはＯＲ^５を示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ−Ｒ^８部分を上記スキームに従い、さまざまな置換基に変換することができる。

方法Ｄ−１：
式Ｄ２で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｄ１で示される化合物と上記式で示されるボロン酸、またはボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。

式Ｄ２で示される化合物において、Ｌ−Ｒ^８がＣＯ_２−ａｌｋで示される場合、以下の方法Ｄ−２により式Ｄ３に変換することができる。

方法Ｄ−２：
式Ｄ３で示される化合物は、式Ｄ２で示される化合物を加水分解することにより製造できる。反応溶媒は、ジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、DMSO、及びNMPなどの溶媒と水を混合して用い、
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを用いることができる。反応温度は室温が望ましいが、反応の進行が遅い場合はさらに昇温させても良い。

方法Ｄ−３：
式Ｄ４で示される化合物は、方法Ａ−７と同様の条件で、式Ｄ３で示される化合物に式ＮＨＲ^８Ｒ^Ａで示されるアミンを反応させることにより製造できる。

（一般合成法５：ボロン酸エステルの合成方法）

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示す。）
上記スキーム１）〜３）に従い、式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＬ−Ｒ^８部分を合成するためのボロン酸エステルを製造することができる。

方法Ｅ−１：
式Ｅ２で示される化合物は、式Ｅ１で示される化合物を式ＮＨＲ^ＡＲ^８で示される化合物と縮合させることにより合成できる。反応溶媒としては、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどを用いることができる。縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスフェート（ＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏｐ）、ＨＡＴＵ、ＤＰＰＡ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、4-（4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル）-4-メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ−ＭＭ）などを用いることができる。また、これらの試薬は、例えば1−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などと組合せて使用することができる。場合によっては、トリエチルアミンやDIEAなど有機アミン存在下で実施することが好ましい。反応温度、および反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。

方法Ｅ−２：
式Ｅ３で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｅ２で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。

方法Ｅ−３：
式Ｅ５で示される化合物は、方法Ｅ−１と同様の条件で、式Ｅ４で示される化合物を式ＨＯ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^８で示されるカルボン酸と縮合させることにより合成できる。

方法Ｅ−４：
式Ｅ６で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｅ５で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。

方法Ｅ−５：
式Ｅ８で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｅ７で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルとのスズキカップリング反応により製造することができる。

（一般合成法６：（Ｘ、Ｙ）＝（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−）の場合の別の合成方法）

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＬＧは脱離基またはハロゲンを示し、ＺはＮＲ^３Ｒ^４またはＯＲ^５を示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
上記スキームの方法に従い、式Ｆ１で示される化合物から、式Ｆ９で示される化合物を製造することができる。以下に詳細を記載する。

方法Ｆ−１：
式Ｆ２で示される化合物は、方法Ａ−３と同様の条件で、式Ｆ１で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。

方法Ｆ−２：
式Ｆ３で示される化合物は、方法Ａ−２と同様の条件で、式Ｆ２で示される化合物に、式Ｆ１０で示される化合物、または式Ｆ１１で示されるアセタールを反応させることにより製造することができる。

方法Ｆ−３：
式Ｆ４で示される化合物は、方法Ａ−４と同様の条件で、式Ｆ３で示される化合物にアルキルチオールのナトリウム塩を反応させることにより製造することができる。

方法Ｆ−４：
式Ｆ５で示される化合物は、方法Ａ−３の方法と同様に、式Ｆ４で示される化合物をハロゲン化することにより製造できる。

方法Ｆ−５：
式Ｆ６で示される化合物は、方法Ａ−５と同様の条件で、式Ｆ５で示される化合物と上記式で示されるボロン酸エステルまたはボロン酸とのスズキカップリング反応により製造することができる。

方法Ｆ−６：
式Ｆ７で示される化合物は、方法Ａ−６と同様の条件で、式Ｆ６で示される化合物をm-CPBAにより酸化することで製造することができる。

方法Ｆ−７：
式Ｆ８で示される化合物は、方法Ａ−７またはＡ−８と同様の条件で、式Ｆ７で示される化合物にＮＨＲ^３Ｒ^４で示されるアミンまたはＲ^５ＯＨを反応させることにより製造することができる。

方法Ｆ−８：
式Ｆ９で示される化合物は、上記一般合成法３に記載の方法により、式Ｆ８で示される化合物から製造することができる。

（一般合成法７：式（Ｉ）および（Ｉ’）におけるＲ^６部分の別の修飾方法）

（式中、各記号は上記項目（１Ａ）または（１Ｂ）と同義であり、Halはハロゲンを示し、ＺはＮＲ^３Ｒ^４またはＯＲ^５を示し、alkはＣ１〜Ｃ３アルキルを示す。）
式（Ｉ）および（Ｉ’）の化合物におけるＲ^６部分を上記スキームに従い、さまざまな置換基に変換することができる。

方法Ｇ−１：
式Ｇ２で示される化合物は、式Ｇ１で示される化合物とZn(CN)₂および上記（３）に記載のパラジウム触媒と、場合によっては上記（４）に記載のホスフィン配位子を用いることにより製造することができる。反応溶媒はジオキサン、THF、DMEなどのエーテル系溶媒、エタノール、メタノールなどのアルコール系溶媒、DMF、DMA、及びNMPなどの溶媒、及びそれらと水との混合溶液を用いることができる。反応温度は、６０〜１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。

方法Ｇ−２：
式Ｇ３で示される化合物は、式Ｇ２で示される化合物とトリメチルシリルクロリド、およびアルコール溶媒（alk-OH）を用いることにより製造することができる。アルコール溶媒としては、エタノールおよびメタノールなどが挙げられる。反応温度は、６０〜１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。

方法Ｇ−３：
式Ｇ４で示される化合物は、方法Ｄ−２と同様の条件で、式Ｇ３で示される化合物を加水分解することにより製造できる。

方法Ｇ−４：
式Ｇ５で示される化合物は、式Ｇ４で示される化合物をアジド化合物とアルコール溶媒存在下で反応させることにより製造することができる。アジド化合物としては、ＤＰＰＡが好ましく、またアルコール溶媒としてｔ−ＢｕＯＨを用いることで対応する化合物を得ることができる。反応温度は、６０〜１００℃程度まで昇温させるか、反応溶媒の還流条件下で実施することができる。

方法Ｇ−５：
式Ｇ６で示される化合物は、式Ｇ５で示される化合物を塩基存在下でハロゲン化アルキルと反応させることにより製造することができる。塩基は上記（２）に記載のもの、好ましくは、水素化ナトリウムを用いることができる。反応温度、および反応時間は特に限定されないが、通常は室温にて反応を実施し、反応の進行が遅い場合には加温することによって反応が促進される場合もある。

方法Ｇ−６：
式Ｇ７で示される化合物は、式Ｇ６で示される化合物を脱保護することにより製造することができる。脱保護は、例えばＴＦＡを用いて、室温で実施することができる。

（一般合成法８）

上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｈ１）から化合物（Ｈ９）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。

工程1：
化合物（Ｈ２）は、化合物（Ｈ１）とアミン（R³-NH₂）との付加反応により製造することができる。本反応は、エタノールなどのアルコール系溶媒、NMP、またはDMFなどの溶媒中で、DIEAなどの3級アミン、または炭酸カリウムなどの無機塩基存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は50〜100℃が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに加温することができる。

工程2：
本工程は、化合物（Ｈ２）のアミノ基に保護をかける工程である。保護基としてはカーバメート系の保護基が好ましく、特にBoc基が好ましい。本反応は、過剰量のBoc₂Oを用いて、触媒量のDMAP存在下、THFなどの溶媒中、室温〜50℃程度の反応温度で実施することができる。

工程3：
本工程は、化合物（Ｈ３）と各種求核剤との置換反応、またはパラジウム触媒などを用いたクロスカップリング反応により、置換基R⁶を導入して、式（Ｈ４）に示される化合物を合成する工程である。なお式（Ｈ４）に示す化合物と、式（Ｈ４−１）、式（Ｈ４−２）、および式（Ｈ４−３）に示す化合物は同義である。アミン（R^6AR^6ANH）に示されるR^6Aはそれぞれが独立しており、別の置換基で置換されてもよい。

工程3-1は、化合物（Ｈ３）とアミン（R^6AR^6ANH）とのBuchwald反応により化合物（Ｈ４−１）を製造する工程である。本反応は、当業者に公知の方法であるが、例えばパラジウム触媒としては、Pd(OAc)₂、またはPd₂(dba)₃などを用い、配位子としてはXantphos、またはRuPhos、反応溶媒としてはジオキサン、及びトルエン、塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、及びナトリウム-t-ブトキシドが挙げられる。反応温度は、50℃〜溶媒還流温度程度が好ましいが、反応の進行が遅い場合にはマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに昇温することができる。本工程においては特にR^6Aに示される置換基がかさ高い場合、配位子としてRuPhos、塩基としてナトリウム-t-ブトキシドを用いるのが好ましい。またアミンの塩酸塩を使用する場合は、ジオキサン溶媒を用いる条件が好ましい。

工程3-2は、化合物（Ｈ３）とアルコール、またはフェノール誘導体（R^6A-OH）との反応により化合物（Ｈ４−２）を製造する工程である。本反応は、R^6A−OHで示される化合物を、THFなど溶媒中で水素化ナトリウムなどの塩基で処理した後に、化合物（Ｈ３）を添加し、室温〜100℃程度の温度で実施することができる。反応の進行が遅い場合にはマイクロウェーブ反応装置などを用いてさらに昇温することができる。また、R^6Aがかさ高い脂肪族アルコールの場合、パラジウム触媒を用いることで反応を促進できる場合がある。パラジウム触媒としては、Pd₂(dba)₃、配位子としてX-Phos、溶媒としてはトルエン、またはジオキサンを用いることができる。

工程3-3は、化合物（Ｈ３）と有機ボロン酸またはボロン酸エステル（R^6A-B(OR)₂）との鈴木反応により化合物（Ｈ４−３）を製造する工程である。Rは、水素、またはアルキル基を示し、それぞれが環を形成してもよい。鈴木反応は、当業者に公知の方法で、各種文献の条件を使用することができるが、パラジウム触媒としては、PdCl₂(dppf)・CH₂Cl₂、またはPdCl₂(dtbpf)、塩基としては炭酸カリウム水溶液、または炭酸ナトリウム水溶液、溶媒としてはTHF、ジオキサン、DMF、およびNMPなどを用いることができる。反応温度は室温〜溶媒還流温度程度が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いて更に昇温することができる。

工程4：
本工程は、化合物（Ｈ５）を製造する工程であるが、方法Ａ−３の化合物（Ａ４）と同様の方法で実施することができる。

工程5：
本工程は、化合物（Ｈ６）を製造する工程であるが、方法Ａ−５の化合物（Ａ６）と同様の方法で実施することができる。

工程6：
本工程は、化合物（Ｈ６）のPGで示される保護基を脱保護し、化合物（Ｈ７）を製造する工程である。保護基がBoc基（PG = Boc）の場合、30〜50％TFA/ジクロロメタンで処理することにより実施することができる。

工程7：
本工程は、化合物（Ｈ７）にハロゲンを導入し、化合物（Ｈ８）を製造する工程である。ハロゲン化反応は、当業者にとって公知の反応条件を用いることで実施できるが、例えば、N-フルオロ−2,6−ジクロロピリジニウムトリフラートなど求電子的なフッ素化試薬を用いることでフッ素基、NCSを用いることでクロロ基、NBSや臭素を用いることでブロモ基、及びNISやヨウ素を用いることでヨウ素基をそれぞれ導入できる。

工程8：
本工程は、クロスカップリング反応などを用いて化合物（Ｈ８）のハロゲンを置換して、置換基R²を導入し化合物（Ｈ９）を製造する工程である。工程３−１、工程３−２、および工程３−３の方法により、R²にアミノ基、アルコキシ基、フェノキシ基、アリール基、ヘテロアリール基などを導入することができる。また、方法Ｇ−１の化合物（Ｇ２）の製造法と同様に実施することでシアノ基を導入することができる。

（一般合成法９）

工程1：
本工程は、化合物（Ｈ３）にハロゲン基を導入して化合物（Ｉ１）を製造する工程であるが、方法Ａ−３の化合物（Ａ４）と同様の方法で実施することができる。

工程2：
本工程は、化合物（Ｉ２）を製造する工程であるが、方法Ａ−６の化合物（Ａ６）と同様の方法で実施することができる。

工程3：
本工程は、化合物（Ｈ６）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３−１、工程３−２、及び工程３−３と同様の方法で実施することができる。

工程4：
本工程は、化合物（Ｈ７）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程６と同様の方法で実施することができる。

（一般合成法１０）

上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｊ１）から化合物（Ｊ８）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。

工程1：
化合物（Ｊ２）は、化合物（Ｊ１）とアルコール（alk-OH）との反応により製造することができる。本反応は、THF、DMF、及びNMPなどの溶媒中、アルコール（alk-OH）、EDC、HATUなどの縮合剤、及び触媒量のDMAP存在下、室温で実施することができる。

工程2：
化合物（Ｊ３）は、化合物（Ｊ２）とヒドラジン水和物(NH₂NH₂)との反応により製造することができる。本反応は、THFなどの溶媒中、室温〜50℃の反応温度で実施することができる。

工程3：
本工程は、化合物（Ｊ３）とギ酸との反応により、化合物（Ｊ４）を製造する工程である。本反応は、トルエンなどの溶媒中、50〜100℃の反応温度で実施することができる。

工程4：
本工程は、化合物（Ｊ４）を加水分解することにより、化合物（Ｊ５）を製造する工程であるが、方法Ｄ−２と同様の方法で実施することができる。

工程5：
本工程は、化合物（Ｊ６）を製造する工程であるが、方法Ｇ−４と同様の方法で実施することができる。

工程6：
本工程は、化合物（Ｊ６）とアルコールを、光延反応により縮合させて化合物（Ｊ７）を製造する工程である。光延反応は当業者に公知の方法で実施することができる。

工程7：
本工程は、化合物（Ｊ８）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３−１〜３−３、工程４〜８と同様の方法で実施することができる。

（一般合成法１１）

上記スキームに示す方法に従い、化合物（Ｋ１）から化合物（Ｋ１３）を合成することができる。各式に示す記号は、前記と同じ意味を示す。

工程1：
化合物（Ｋ２）は、化合物（Ｋ１）とフェノールとの反応により製造することができる。本反応は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、トリエチルアミンなどの3級アミン存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0〜50℃が好ましい。

工程2：
化合物（Ｋ３）は、化合物（Ｋ２）とニトロメタンとの反応により製造することができる。本反応は、DMSOなどの溶媒中で、カリウム-t-ブトキシドなどの塩基の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0〜50℃が好ましい。

工程3：
化合物（Ｋ４）は、化合物（Ｋ３）とヒドロキシルアミン塩酸塩の反応により製造することができる。本反応は、エタノールなどの溶媒中で実施することができる。反応温度は室温〜100℃が好ましい。

工程4：
化合物（Ｋ５）は、化合物（Ｋ４）とアルキル 2-クロロ-2-オキソアセテート（例えば、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート）との反応により製造することができる。本反応は、THFなどの溶媒中で、DIEAなどの塩基の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0〜50℃が好ましい。

工程5：
化合物（Ｋ６）は、化合物（Ｋ５）とアンモニア・メタノール溶液との反応により製造することができる。反応温度は0〜50℃が好ましい。

工程6：
化合物（Ｋ７）は、化合物（Ｋ６）を還元することにより製造することができる。本反応は、THF/メタノール/水などの混合溶媒中で、鉄粉などの還元剤の存在下で実施する条件を用いることができる。反応温度は0〜100℃が好ましい。

工程7：
化合物（Ｋ８）は、化合物（Ｋ７）とトリホスゲンとの反応により製造することができる。本反応は、ジオキサンなどの溶媒中で、0〜100℃の反応温度で実施することができる。

工程8：
化合物（Ｋ９）は、化合物（Ｋ８）とフェニルホスホン酸ジクロリド、及びオキシ塩化リンなどの試薬との反応により製造することができる。反応温度は100〜200℃程度が好ましく、反応の進行が遅い場合はマイクロウェーブ反応装置などを用いて更に昇温することができる。

工程9：
本工程は、化合物（Ｋ１０）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程1と同様の方法で実施することができる。

工程10：
化合物（Ｋ１１）は、化合物（Ｋ１０）のハロゲンをカルボン酸に変換することにより製造することができる。本反応は、化合物（Ｋ１０）とn-ブチルリチウム/ヘキサン溶液を反応させ、さらにCO₂（ドライアイス）を加えることで実施することができる。反応温度は、-78℃が好ましい。

工程11：
本工程は、化合物（Ｋ１２）を製造する工程であるが、一般合成法８の工程３−１〜３−３と同様の方法で実施することができる。またアミノ基を導入する場合は、（Ｋ１１）と対応するアミンを、NMPなどの溶媒中、100〜200℃で反応させることもできる。

工程12：
本工程は、化合物（Ｋ１２）とアミン（R^AR⁸NH）を反応させ、化合物（Ｋ１３）を製造する工程であるが、方法Ｅ−１と同様の方法で実施することができる。

本発明の製造は、上記好ましい実施形態を適宜改変し、あるいは組合せ、あるいは公知技術を付加することによって実施することができる。

本発明の化合物は、保護基を用いて保護することができる。例えば、代表的には、ハロゲン（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆなど）、低級（ここでは、代表的にＣ１−Ｃ６を示すがこれに限定されない。）アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなどを表す。）において、適宜の置換基を当該分野で公知の手法により保護することによって製造することができる。このような保護基としては、例えばエトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなどの、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Green著、John Wiley & Sons Inc.（１９８１年）などに記載されている保護基をあげることができる。保護基の導入および脱離方法は、有機合成化学で常用される方法［例えば、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc.（１９８１年）参照］などに記載の方法あるいはそれらに準じて得ることができる。また、各置換基に含まれる官能基の変換は、上記製造法以外にも公知の方法［例えば、Comprehensive Organic Transformations、R.C.Larock著（１９８９年）など］によっても行うことができ、本発明の化合物の中には、これを合成中間体としてさらに新規な誘導体へ導くことができるものもある。上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。

（ＴＴＫプロテインキナーゼ）
「ＴＴＫプロテインキナーゼ」とは、特許文献３において記載され、定義された酵素であり、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ NM_003318として登録されたアミノ酸配列、または当該アミノ酸配列において、１もしくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されたものであって、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドなどが挙げられる。ここで、好ましいアミノ酸配列については、特許文献３に列挙されている任意のものを採用することができる。ここで、「ＴＴＫプロテインキナーゼの活性」および「ＴＴＫ活性」とは、スレオニンおよび／またはセリンおよび／またはチロシンのリン酸化を意味する。例えば、ｐ３８ＭＡＰＫ（特許文献３参照）においては１８０番目のスレオニンおよび／または１８２番目のチロシンのリン酸化が挙げられる。ＴＴＫ活性は、特許文献３のスクリーニング方法に使用する測定方法を用いて測定することが可能である。ポリペプチドがキナーゼ活性を有するか否かは、例えば、ポリペプチド、ＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸基供与体を接触させ、ＴＴＫ活性を測定し、同一の条件における野生型ＴＴＫプロテインキナーゼのＴＴＫ活性と比較することにより、調べることができる。公知のＴＴＫ活性測定用基質およびリン酸供与体を利用することができる。また、本発明記載の新規ＴＴＫ活性測定用基質を用いてもよい。ＴＴＫ活性については、非特許文献１に記載されるようなものを参酌することができる。そして、ＴＴＫ活性の測定は、例えば、特許文献３に記載されたものを挙げることができる。そして、ＴＴＫプロテインキナーゼは、ＴＴＫプロテインキナーゼ活性を有するポリペプチドであればよく、つまり、キナーゼ活性ドメインとして公知である特許文献３に記載のアミノ酸配列において、１もしくは数個のアミノ酸が欠失、付加、挿入または置換されていてもよく、かつキナーゼ活性を有するものであるアミノ酸配列を含有するポリペプチドであればよい。ポリペプチドの全長や修飾基の付加、アミノ酸残基の改変などは必要に応じて適宜選択され、本明細書に記載の配列のみに限定されない。したがって、本明細書では、単に「ＴＴＫ」と称したときにおいても、格別の注釈がない限りこの「ＴＴＫプロテインキナーゼ」と同義に用いられることが理解される。なおＴＴＫには、以下の別名があり、これを参照することもできる。
TTK → ＴＴＫプロテインキナーゼ（TTK PROTEIN KINASE）
hMPS1 → ヒト単極紡錘体１（human MONOPOLARSPINDLE 1）
PYT → ホスホチロシン−ピックドスレオニンキナーゼ（PHOSPHOTYROSINE-PICKED THREONINE KINASE）
MPS1L1 → 単極紡錘体１−様１（MONOPOLARSPINDLE 1-LIKE 1）
ESK → ESK、マウスESK(=EC STY キナーゼ)のホモログ（ESK; MOUSE HOMOLOG OF ESK(=EC STY Kinase)）。

本発明のスクリーニング方法により得られた化合物またはその塩は、ＴＴＫ活性の上昇に関連して発症する疾患に対する治療または予防作用を発揮し得る。例えば、本発明のスクリーニング方法によれば、ＴＴＫ活性の上昇が関与して発症する癌、免疫疾患などに有効な治療剤または予防剤の候補化合物をスクリーニングすることができる。

上記「癌」としては、固形癌、血管腫、血管内皮腫、肉腫、カポシ肉腫および造血器腫瘍などの種々の悪性新生物が例示され、大腸癌および肝癌などが包含され、さらにこれら癌の転移をも包含する。本発明は、ＴＴＫキナーゼの作用を阻害し、上記病気を治療する医薬品を製剤化するのに特に有用になるような特定の特性を有する新規の一連の化合物の発見に成功した。特に、本化合物は、充実性腫瘍か、血液の腫瘍のいずれかとして発生するＴＴＫキナーゼが活性であることがわかっているガンのような増殖性の病気の治療において、特に、結腸直腸のガン、乳ガン、肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガンまたは膀胱ガンおよび腎臓ガン、同様に、白血病およびリンパ腫のような病気において有用である。

「免疫疾患」としては、例えば、アトピー、喘息、リウマチ、膠原病、アレルギーなどが例示される。

また、本発明の化合物またはその塩により、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連する疾患、例えば、ＴＴＫプロテインキナーゼが関与する癌、免疫疾患などの治療または予防に用いるための医薬組成物が提供される。

上記医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩を有効成分として含有することに１つの特徴がある。したがって、該医薬組成物は、ＴＴＫプロテインキナーゼに関連して発症する疾患に対して、該酵素の活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。例えば、本発明の医薬組成物は、癌、免疫疾患など、特に、ＴＴＫ活性に関連して発症する癌、免疫疾患などに対して、該酵素活性の抑制を介して作用し得るという優れた効果を発揮する。該医薬組成物を癌の治療または予防に用いる場合は、通常の癌療法、例えば、放射線療法、化学療法、とりわけ腫瘍細胞を事前感応化するためのDNA劣化剤を施すのと同時に、またはその前でも使用できる。

上記医薬組成物中における前記化合物またはその塩の含有量は、治療目的の疾患、患者の年齢、体重などにより適宜調節することができ、治療上有効量であればよく、低分子化合物または高分子化合物の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．０００１〜１０ｍｇであることが望ましい。

上記医薬組成物は、前記化合物またはその塩を安定に保持し得る種々の助剤をさらに含有してもよい。具体的には、有効成分の送達対象となる部位に到達するまでの間に、有効成分が分解することを抑制する性質を呈する薬学的に許容されうる助剤、賦形剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などが挙げられる。

上記医薬組成物の投与形態は、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。前記投与形態としては、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、局所投与などが挙げられる。

また、上記医薬組成物の投与量も、有効成分の種類；投与対象となる個体、器官、局所部位、組織；投与対象となる個体の年齢、体重などに応じて、適宜選択される。投与としては、特に限定されないが、有効成分が、低分子化合物または高分子化合物である場合、前記有効成分の量として、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、ポリペプチドまたはその誘導体の場合、例えば、０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、核酸またはその誘導体の場合、例えば、０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の１回投与量となるように、１日につき、複数回、例えば、１〜３回投与することなどが挙げられる。

（医薬）
本発明の化合物またはその製薬上許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが好ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用される。

投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが好ましく、経口または例えば、直腸内、口腔内、皮下、筋肉内、静脈内などの非経口をあげることができる。

投与形態としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、座剤、注射剤などがある。経口投与に適当な、例えば乳剤およびシロップ剤のような液体調製物は、水、ショ糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性製剤からなる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。

局所製剤は、活性化合物を１種もしくはそれ以上の媒質、例えば鉱油、石油、多価アルコールなどまたは局所医薬製剤に使用される他の基剤中に溶解または懸濁させて調製する。

腸内投与のための製剤は、通常の担体、例えばカカオ脂、水素化脂肪、水素化脂肪カルボン酸などを用いて調製し、座剤として提供される。

本発明では、非経口剤においても、経口剤で例示したグリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。

本発明の化合物もしくはその製薬上許容される塩の有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年令、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常、投与量は、１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／人、好ましくは５〜５００ｍｇ／人であり、投与回数は、１日１回または分割して投与するのが好ましい。

本発明の化合物は、好ましくは、p38MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニングの場合のＴＴＫＩＣ_５０が被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性が１μＭ以下、好ましくは、０．１μＭ以下、より好ましくは、０．０１μＭ以下の値を有するもの、あるいは、癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング（A549アッセイ）の場合には、１０ｎＭ〜１０μＭの範囲内、好ましくは、１０μＭ未満、より好ましくは、１μＭ未満のＩＣ_５０値をもつような化合物である。

製剤化に関するさらなる情報については、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＣｏｒｗｉｎＨａｎｓｃｈ；ＣｈａｉｒｍａｎｏｆＥｄｉｔｏｒｉａｌＢｏａｒｄ），ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ１９９０年の第５巻の第２５．２章を参照することができる。

本発明はまた、本発明の医薬組成物を製造するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。

本発明はまた、本発明の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を使用するシステム、装置、キットにも関する。そのようなシステム、装置、キットの構成要件は、当該分野において公知のものを利用することができ、当業者は適宜設計することができることが理解される。

本発明の化合物は、医薬としての有用性を備えた化合物である。ここで、医薬としての有用性としては、代謝安定性がよい点、薬物代謝酵素の誘導も少ない点、他の薬剤を代謝する薬物代謝酵素の阻害も小さい点、経口吸収性の高い化合物である点、クリアランスが小さい点、または、半減期が薬効を発現するために十分長い点などが含まれる。

本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。

以下、実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、この実施例などにより本発明の技術的範囲が限定されるものではない。

使用機器、および測定条件などは下記に記載したものを採用した。

LC/MS分析は、Waters社のシステムを使用した（ZQ2000質量検出器；1525 HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。分析は、逆相C18カラム（Waters, X-Bridge C18, 4.6×50 mm, 5 uM）を使用し、水／アセトニトリル（0.1% ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速3 mL/minにおいて10−100%アセトニトリル（3分リニアグラジエント）、及び100%アセトニトリル（1分）で実施した。記載したLC/MS t_Rは、LC/MS分析における目的化合物の保持時間（分）を示し、ピーク検出は254 nmにおけるUVを用いた。

逆相分取液体クロマトグラフィーは、Waters社のシステムを用いて実施した（ZQ 2000質量検出器；2525 HPLCポンプ；2996フォトダイオードアレイ検出器；2777オートサンプラー）。逆相C18カラム（Waters, X-Bridge, 19×50 mm, 5 uM）を使用し、水／アセトニトリル（0.1% ギ酸）を溶出溶媒として用いた。溶出条件は、流速25 mL/minで10−100%アセトニトリル（5分リニアグラジエント）、及び100%アセトニトリル（2分）で実施した。

シリカゲルクロマトグラフィーは、山善（YFLC−Wprep2XY）、モリテックス（Purif-α2）、及びイスコ社（Combi Flash Companion）のシステムを使用した。カラムは山善のHi-Flash column（S〜5L）を用い、溶出溶媒は、ヘキサン／酢酸エチル、またはクロロホルム／メタノールを使用した。

1H NMRスペクトルは、Varian Gemini-300（300 MHz）、及びBruker AV-400（400 MHz）を使用して測定した。ケミカルシフトは、TMS（テトラメチルシラン）を内部標準として、δ値（ppm）で記載した。分析結果には、s：シングレット、d：ダブレット、t：トリプレット、q：カルテット、m：マルチプレット、br：ブロード、を略語として使用した。

マイクロウェーブ反応装置は、Biotage社 initiator 8、及びinitiator 60を使用した。

（評価方法）
p38 MAPKペプチドを用いたTTKキナーゼ活性抑制作用を有する化合物のスクリーニング
被検物質1.0μL（溶媒：10%(v/v)DMSO）、TTK溶液5μL（組成：4μg/ml TTK、25mM Tris-HCl、pH7.5、5mM β-グリセロホスフェート、2mM DTT、0.1mM Na₃VO₄、5mM MgCl₂、0.1%(w/v)BSA)、基質溶液5μL（組成：60μM p38 MAPKペプチド、60μM ATP、25mM Tris-HCl、pH7.5、5mM β-グリセロホスフェート、2mM DTT、0.1mM Na₃VO₄、5mM MgCl₂、0.1%(w/v)BSA)をポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で混和し、恒温湿潤器に入れた。温度25℃、湿度95%で一晩静置した後、反応停止液（組成：25mM Tris-HCl、pH7.5、100mM EDTA、0.01%(v/v) TritonX-100、0.1%(w/v)BSA）50μLを加え混和した。

ここから1.7μL抜き取り、ポリプロピレン製384穴マイクロタイタープレート（コーニング社）中で反応停止液60μLと混和した後、40μLを384穴黒色NeutrAvidinプレート（ピアス社）に移し、シールをして室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS（組成：10mM Tris、40mM Tris-HCl、150mM NaCl₂、0.05%(v/v)Tween 20）100μLで3回洗浄後、１次抗体溶液（Anti-phosphop38抗体-28B10 (Cell Signaling社、#9216)）を40μL加えて室温下1時間インキュベートした。同様にTTBS 100μLで3回洗浄後、2次抗体溶液(Eu-N1 labeled Anti-mouse IgG（Perkin Elmer社、#AD0124）)を40μL加えて、室温下30分間インキュベートした。プレートをTTBS 100μLで5回洗浄後、エンハンス液(Perkin Elmer社)を40μL加えて室温下5分間インキュベートし、ARVO(Perkin Elmer社)により615nmの蛍光値を測定した。被検物質なしの場合の蛍光値を基準に、被検物質の抑制活性を算定し、TTKキナーゼ活性抑制作用を示した化合物をTTK活性抑制剤の候補化合物として得た。

癌細胞増殖阻害化合物のスクリーニング
10%のFBS（ハイクローン社）を加えたD-MEM(ナカライテスク社)により（以下、培養液）、適当な濃度に調整した細胞浮遊液（RERF-LC-AI、A549 : 1×10⁴/ml、MRC5 : 3×10⁴/mlと1×10⁵/ml）を100μL/ウェルで96ウェルプレート（以下、ウェルプレート）に加えて、１日間37度のＣＯ_２インキュベータで培養した。96ウェルアッセイブロック内にTTKキナーゼ活性抑制作用を示した10mMの化合物（100%DMSO溶液）を998μLの培養液に2μL加えて20μM溶液を作成し、二倍希釈系列で10濃度調製した。次に、細胞を用意したウェルプレートの各ウェルに、上記化合物希釈液を100μL/ウェルずつ加えて、200μL/ウェルとした。その後、さらに3日間37度のＣＯ_２インキュベータで培養した。ウェルプレートの各ウェルに細胞数測定用WST-8キット（キシダ化学）溶液を10μLずつ添加し、ＣＯ_２インキュベータ内で1〜4時間呈色反応を行った。マイクロプレートリーダーで450nm（参照波長620nm）の吸光度を測定した後、被検物質なしの場合の吸光度値を基準に被検物質の抑制活性を算定し、癌細胞での増殖阻害作用を示した化合物を選択した。

（実施例１）
実施例1-1
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド

工程1：3-クロロピラジン-2-アミン
2,3-ジクロロピラジン（5.0 g、33.6 mmol）、および28%アンモニア水（20 mL）を封管中、100℃で18時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、得られた固体をろ取することにより3-クロロピラジン-2-アミン（3.46 g, 100%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 130 (M+H)⁺.

工程2：8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン
48%臭化水素水（0.893 mL）、及び水（9 mL）に、2-ブロモ-1,1-ジエトキシエタン（5.98 mL, 38.5 mmol）を加え、過熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びエチルエーテルを加え分離した。水相をエチルエーテルにて抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣、及び3-クロロピラジン-2-アミン（2.0 g, 15.4）のジメトキシエタン（22 mL）溶液に、48%臭化水素水（0.3 mL）を加え、過熱還流下で3時間撹拌した。得られた固体をろ取し、エーテルで洗浄することにより8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン（2.07 g, 88%）を黒色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 154 (M+H)⁺.

工程3：8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
8-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.15 g, 5.12 mmol）のジメチルスルホキシド（5 mL）溶液に、メチルメルカプタンナトリウム（100 mg, 1.55 mmol）を加え、85℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、有機相をろ過後、減圧濃縮することにより8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（192 mg, 90%）を固体として得た。
MS (ESI) m/z = 166 (M+H)⁺.

工程4：3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.15 g, 5.12 mmol）、臭化カリウム（119 mg, 1.00 mmol）、及び酢酸ナトリウム（798 mg, 3.00 mmol）のメタノール（5 mL）溶液に、臭素（20 mL）を0℃にて加え、同温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製することにより表題化合物（197 mg, 80%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.61 (s, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.17 (d, 1H).
MS (ESI) m/z = 247 (M+H)⁺.

工程5：メチル 4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンゾエート
メチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾエート（5.24 g, 20 mmol）、3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（119 mg, 1.00 mmol）、及び炭酸ナトリウム（4.24 g, 40 mmol）のジオキサン（100 mL）溶液に、PdCl₂(dppf)（1.60 g, 2.0 mmol）を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 4:1）にて精製することにより表題化合物（2.39 g, 40%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 300 (M+H)⁺.

工程6：4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)安息香酸
メチル 4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンゾエート（10.0 g, 33.4 mmol）のTHF-メタノール（1:1, 160 mL）溶液に、LiOH（2.80 g, 66.8 mmol）の水（80 mL）溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に1N HClを加えpH = 4に調製した後に、有機溶媒を留去した。得られた残渣に水、及び酢酸エチルを加え希釈した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（8.60 g, 90%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 286 (M+H)⁺.

工程7：N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)安息香酸（8.00 g, 28.1 mmol）、シクロプロパンアミン（3.20 g, 56.2 mmol）、及びDIEA（10.9 g, 84.0 mmol）のDMF（50 mL）溶液に、HATU（16.0 g, 42.2 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 2:1）にて精製することにより表題化合物（5.40 g, 60%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 325 (M+H)⁺.

工程8：N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（7.50 g, 23.2 mmol）のジクロロメタン（150 mL）溶液に、m-CPBA（12.0 g, 69.6 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル = 3:1）にて精製することにより表題化合物（7.00 g, 80%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 357 (M+H)⁺.

工程9：表題化合物
N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（150 mg, 0.42 mmol）のジオキサン（1 mL）溶液に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（96.7 mg, 0.84 mmol）を加え、加熱還流下で12時間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール = 20:1）にて精製することにより表題化合物（59 mg, 0.15 mmol, 36%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.60 (m, 2H), 0.71 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.73 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.55 (d, 1H).
MS (ESI) m/z = 392 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 0.90 min．

実施例1-3
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド

(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール（5.87 mg, 0.051 mmol）、及び水素化ナトリウム（60% wt, 4 mg）のTHF（0.54 mL）溶液に、N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（18 mg, 0.051 mmol）を加え、室温で5分間撹拌した。反応溶液に水を加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（11.4 mg, 0.029 mmol, 36%）を得た。
MS (ESI) m/z = 393 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.40 min．

実施例1-4
N-シクロプロピル-4-(8-イソブトキシイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド

表題化合物は、実施例1-3の方法に準じて合成した。
MS (ESI) m/z = 351 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.72 min.

実施例1-97
4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1-1: 4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸, ピナコールエステル
4-カルボキシフェニルボロン酸, ピナコールエステル（19.2 g, 77 mmol）、シクロプロパンアミン（8.84 g, 10.7 mL, 155 mmol）、及びトリエチルアミン（11.8 g, 116 mmol）のDMF（96 mL）溶液に、HATU（32.4 g, 85 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水(96 mL)を滴下し、得られた固体をろ取し、水で洗浄することにより表題化合物（13.7 g, 47.6 mmol, 62%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.54-0.60 (m, 2H), 0.63-0.71 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 2.80-2.88 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 288 (M+H)⁺.

工程2-1: 3,5-ジブロモピラジン-2-アミン
ピラジン-2-アミン（456 g, 4.79 mol）のDMSO-水（4.61 kg-114 g）溶液に、NBS（1.79 kg, 10.1 mol）を氷冷下で加え、同温で5時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に氷水、及び酢酸エチルで希釈した後に、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（830 g, 3.28 mmol, 69%）を茶色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 252 (M+H)⁺.

工程2-2: 6,8-ジブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン（1018 g, 4.03 mol）の水（10 kg）溶液に、2-ブロモ-1,1-ジメトキシエタン（1.79 kg, 4.14 mol）を室温にて加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水（15.3 kg）、及び炭酸水素ナトリウム（744 g）を加えて、
更に15分撹拌し、得られた固体をろ取することにより表題化合物（1106 g, 3.99 mmol, 99%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H).

工程2-3: 6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
3,5-ジブロモピラジン-2-アミン（1018 g, 4.03 mol）の水（10 kg）溶液に、NBS（1.79 kg, 10.1 mol）を氷冷下で加え、同温で5時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に氷水、及び酢酸エチルで希釈した後に、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（830 g, 3.28 mmol, 69%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.68 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.97 (s, 1H).

工程2-4: 6-ブロモ-3-ヨード-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
20 mLマイクロウェーブ反応容器に6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（2.93 g, 12.0 mmol）のDMA（10 mL）溶液にNIS（4.46 g, 19.8 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて100℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（3.72 g, 10.1 mmol, 84%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.72 (s, 3H), 7.74 (s, 1H), 7.96 (s, 1H).

工程2-5: 4-(6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
20 mLマイクロウェーブ反応容器に6-ブロモ-3-ヨード-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（1.07 g, 2.89 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸, ピナコールエステル（830 mg, 2.89 mmol）、及び2M 炭酸水素ナトリウム水溶液（4.34 mL）のエタノール（10 mL）溶液にPd(PPh₃)₄（167 mg, 0.145 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて130 ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-50%酢酸エチルグラジエント）にて精製し、表題化合物（920 mg, 2.28 mmol, 79%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.63-0.66 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.92-2.94 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H).

工程2-6: 4-(6-ブロモ-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
4-(6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（1.0 g, 2.48 mmol）のクロロホルム（20 mL）溶液に、m-CPBA（1.71 g, 9.91 mmol）を室温で加え、終夜撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、水相をクロロホルムで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（852 mg, 1.96 mmol, 79%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.63-0.68 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.52 (s, 1H).

工程2-7: 4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド
5 mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-ブロモ-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（830 mg, 1.91 mmol）のDMA（3 mL）溶液にイソブチルアミン（559 mg, 0.764 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて130 ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%酢酸エチルグラジエント）にて精製し、表題化合物（212 mg, 0.495 mmol, 26%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ0.65-0.69 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 2H), 1.04 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.96-2.05 (m, 1H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.46 (dd, 2H, J = 6.0 Hz, 6.9 Hz), 6.17 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 6.31 (brs, 1H), 7.56-7.60 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.88-7.91 (m, 2H).
MS (ESI) m/z = 428 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.07 min．

実施例1-98
4-(6-(4-シアノフェニル)-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

5 mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-ブロモ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（257 mg, 0.60 mmol）、4-シアノフェニルボロン酸（106 mg, 0.72 mmol）、及び2M 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.60 mL）のエタノール（2.5 mL）溶液にPdCl₂(PPh₃)₂（21 mg）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて130 ℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；10-70%酢酸エチルグラジエント）にて精製し、表題化合物（77 mg, 0.171 mmol, 29%）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.58-0.63 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H), 0.97 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.87-2.93 (m, 1H), 3.44 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 7.82-7.91 (m, 5H), 8.02 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.22 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 8.31 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J = 4.4 Hz).
MS (ESI) m/z = 451 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.29 min.

実施例1-240
tert-ブチルシクロヘキシルメチル(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カーバメート

工程1: 8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
6-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン（5.00 g, 20.5 mmol）、Zn(CN)₂（5.05 g, 43.0 mmol）、及びDPPF（2.27 g, 4.10 mmol）のDMA（100 mL）溶液にPd₂(dba)₃（1.88 g, 0.205 mmol）を加え、120℃で5時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて希釈し、析出した不溶物をセライトろ過にて除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（2.70 g, 14.2 mmol, 69%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 2.67 (s, 3H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H).

工程2: 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（2.66 g, 14.0 mol）のエタノール（80 mL）溶液に、NBS（2.74 g, 15.4 mmol）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで固化させることにより表題化合物（3.25 g, 12.1 mmol, 86%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.65 (s, 3H), 8.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).

工程3: エチル 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキシレート
3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（1.61 g, 5.98 mmol）のエタノール（80 mL）溶液に、トリメチルシリルクロリド（7.7 mL, 60 mmol）を加えた後、80℃で36時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し濃縮した後に、得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.38 g, 4.36 mmol, 73%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H).

工程4: 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸
エチル 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキシレート（63 mg, 0.20 mmol）のTHF溶液（2 mL）に2.5N 水酸化リチウム水溶液（1.0 mL）を加えて室温で20分間撹拌した。反応溶液をエーテルで洗浄した後に、10%クエン酸水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製し、表題化合物（44 mg, 0.15 mmol, 76%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 2.66 (s, 3H), 7.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).

工程5: tert-ブチル 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イルカーバメート
3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸（29 mg, 0.10 mmol）、及びトリエチルアミン（42 μL, 0.30 mmol）のtert-ブタノール（7.0 mL）溶液に、DPPA（27 μL, 0.12 mmol）を加えた後、過熱還流下で4時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（9.3 mg, 0.026 mmol, 26%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.54 (s, 9H), 2.58 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).

工程6: tert-ブチル 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート
tert-ブチル 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イルカーバメート（360 mg, 1.00 mmol）、水素化ナトリウム（60% wt, 80 mg, 2.0 mmol）、及びヨウ化カリウム（0.83 g, 5.0 mmol）のDMA（7.0 mL）溶液に、(ブロモメチル)シクロヘキサン（0.70 mL, 5.0 mmol）を加えた後、室温で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（340 mg, 0.747 mmol, 72%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.92-0.99 (m, 2H), 1.09-1.19 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.62-1.70 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 455 (M+H)⁺.

工程7: tert-ブチル 3-ブロモ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート
tert-ブチル 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート（320 mg, 0.700 mmol）のクロロホルム（9,6 mL）溶液に、m-CPBA（388 mg）を室温で加え、6時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し残渣を得た。

5 mLマイクロウェーブ反応容器に得られた残渣のNMP（4.5 mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（281 mg, 2.44 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて120 ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製し、表題化合物（280 mg, 0.535 mmol, 87%）を得た。
MS (ESI) m/z = 522 (M+H)⁺.

工程8: 表題化合物
5 mLマイクロウェーブ反応容器にtert-ブチル 3-ブロモ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル(シクロヘキシルメチル)カーバメート（265 mg, 0.51 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸ピナコールエステル（168 mg, 0.585 mmol）、及び2M 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.75 mL）のエタノール（2.7 mL）溶液にPdCl₂(PPh₃)₂（11 mg）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて130 ℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製し、表題化合物（268 mg, 0.444 mmol, 88%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.58-0.63 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H), 0.88-1.34 (m, 8H), 1.40 (s, 9H), 1.56-1.68 (m, 7H), 1.98 (m, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1Hz, 2H), 8.55 (d, J = 4.2 Hz, 1H).

実施例1-241
4-(6-(シクロヘキシルメチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

tert-ブチルシクロヘキシルメチル(3-(4-(シクロプロピルカルボニル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)カーバメート（17.7 mg, 0.0294 mmol）にTFA（2.4 mL）を加え15分間撹拌した。反応溶液に重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製し、表題化合物（12.2 mg, 0.0243 mmol, 83%）を得た。
MS (ESI) m/z = 503 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.06 min．

実施例1-242
3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド

工程1: 3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル（1.61 g, 5.98 mmol）のエタノール（80 mL）溶液に、トリメチルシリルクロリド（7.7 mL, 60 mmol）を加えた後、80℃で36時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し濃縮した後に、得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（130 mg, 0.452 mmol, 8%）を得た。
MS (ESI) m/z = 287 (M+H)⁺.

工程2: 3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
5 mLマイクロウェーブ反応容器に3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（130 mg, 0.45 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸, ピナコールエステル（150 mg, 0.52 mmol）、及び2M 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.675 mL）のエタノール（2.6 mL）溶液にPd(PPh₃)₄（16 mg, 0.0139 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて120 ℃で20分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（120 mg, 0.327 mmol, 73%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56-0.62 (m, 2H), 0.69-0.75 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.85-2.91 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 8.03 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 368 (M+H)⁺.

工程:3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド
3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（125 mg, 0.340 mmol）のクロロホルム（2.5 mL）溶液に、m-CPBA（235 mg, 1.02 mmol）を室温で加え、3時間撹拌した。反応溶液に炭酸ナトリウム水溶液、及びクロロホルムで希釈した後に、析出した固体をろ取し、クロロホルムにて洗浄することにより表題化合物（98.4 mg, 0.246 mmol, 72%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.57-0.62 (m, 2H), 0.67-0.76 (m, 2H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H).

工程4: 表題化合物
5 mLマイクロウェーブ反応容器に3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-(メチルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド（93.0 mg, 0.233 mmol）のNMP（0.93 mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（134 mg, 1.16 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて130 ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製し、表題化合物（32.1 mg, 0.074 mmol, 32%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.55-0.62 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 2H), 1.63 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.73-7.77 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.46 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 435 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.50 min.

実施例1-251
N-シクロプロピル-4-(6-(ピペリジン-1-カルボニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド

工程1: (3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン
3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸（543 mg, 1.89 mmol）、ピペリジン（0.279 mL, 2.83 mmol）、及びDIEA（0.658 mL, 3.77 mmol）のNMP（5.0 mL）溶液に、HATU（860 mg, 2.26 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 20-50%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（562 mg, 1.58 mmol, 84%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.50-1.67 (br m, 6H), 2.60 (s, 3H), 3.45-3.64 (m, 4H), 7.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 355 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.64 min．

工程2: N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
(3-ブロモ-8-(メチルチオ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)(ピペリジン-1-イル)メタノン（250 mg, 0.704 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸ピナコールエステル（242 mg, 0.844 mmol）、及び2M 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.704 mL）のDMF（3.0 mL）溶液にPdCl₂(dppf)/CH₂Cl₂（28.7 mg, 0.035 mmol）を加え、90℃で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 50-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（185 mg, 0.425 mmol, 60%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.59 (br s, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 1.52-1.67 (m, 6H), 2.61 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 3.57 (s, 4H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.98-8.01 (m, 3H), 8.43 (s, 1H), 8.56 (br s, 1H).
MS (ESI) m/z = 436 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.56 min．

工程3: N-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
N-シクロプロピル-4-(8-(メチルチオ)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（171 mg, 0.393 mmol）のクロロホルム（3.0 mL）溶液に、m-CPBA（203 mg, 1.18 mmol）を室温で加え、4時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 50-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（208 mg, 0.444 mmol, >100%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.60 (br s, 2H), 0.71-0.72 (m, 2H), 1.55-1.58 (br m, 7H), 2.72 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.63 (br s, 4H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.97 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 468 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.30 min．

工程4: 表題化合物
5 mLマイクロウェーブ反応容器にN-シクロプロピル-4-(8-(メチルスルホニル)-6-(ピペリジン-1-カルボニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド（183 mg, 0.391 mmol）のNMP（3.0 mL）溶液に(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミン（0.239 mL, 1.96 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて130 ℃で5分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／エーテルにて固化させることにより表題化合物（127 mg, 0.252 mmol, 64%）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.58 (br s, 2H), 0.68-0.70 (m, 2H), 1.20-1.23 (m, 2H), 1.49-1.66 (m, 11H), 1.97 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.22 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 5H), 3.78-3.88 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 (br s, 4H), 8.44 (s, 2H).
MS (ESI) m/z = 503 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.54 min．

実施例1-252
N-シクロヘキシル-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサアミド

表題化合物は、実施例1-251の方法に準じて合成した(127 mg, 0.252 mmol)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.58 (br s, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H), 1.16-1.73 (m, 12H), 1.81 (br s, 2H), 2.00 (br s, 1H), 2.85 (br s, 1H), 3.25 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.75-3.90 (m, 3H), 7.90-7.91 (m, 3H), 7.96-8.01 (m, 3H), 8.36 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.51 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 517 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.89 min．

（実施例２）
実施例2-1
4-(6-クロロ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1: 8-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン
8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン・塩酸塩（10 g, 37.1 mol）のDMF（100 mL）溶液に、NIS（9.58 g, 42.6 mmol）を加え、80℃で1時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけてクエンチした後に析出した固体をろ取した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 5-40%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（9.11 g, 25.4 mmol, 68%）を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (s, 1H), 7.98 (s, 1H).

工程2: 6-クロロ-3-ヨード-N-イソブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
5 mLマイクロウェーブ反応容器に8-ブロモ-6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン（600 mg, 1.67 mmol）のNMP（2.4 mL）溶液にイソブチルアミン（490 mg, 6.70 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて130 ℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-60%酢酸エチルグラジエント）にて精製し、表題化合物（542 mg, 1.55 mmol, 92%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.94-1.96 (m, 1H), 3.11 (br s, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.01-8.03 (br m, 1H).

工程3: 表題化合物
6-クロロ-3-ヨード-N-イソブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（500 mg, 1.43 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸ピナコールエステル（573 mg, 2.00 mmol）、及び2M 炭酸ナトリウム水溶液（1.78 mL）のエタノール（7.5 mL）溶液にPdCl₂(PPh₃)₂（100 mg, 0.143 mmol）を加え、加熱還流下で20時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（352 mg, 0.917 mmol, 64%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.58-0.74 (m, 4H), 0.93 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 2.00 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.06 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.48 (d, 1H, J = 3.9 Hz).
MS (ESI) m/z = 384 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.28 min．

実施例2-2
4-(6-(シクロヘキシルアミノ)-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

4-(6-クロロ-8-(イソブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（2.0 g, 5.21 mmol），及び水素化ナトリウム（60% wt, 1.0 g, 26.1 mmol）のTHF（30 mL）溶液にシクロヘキシルアミン（1.29 g, 13.0 mmol）を加え30分間室温で撹拌した。反応溶液を5本の20 mLマイクロウェーブ反応容器に分割して移した後、Biotage Optimizer反応装置を用いて170 ℃で40分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製し、表題化合物（60.3 mg, 0.135 mmol, 3%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56-0.74 (m, 4H), 0.93 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.12-1.46 (m, 5H), 1.62-1.80 (m, 3H), 1.94-2.10 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 5.58 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.83 (s, 1H), 7.86 (m, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.44 (d, 1H, J = 3.9 Hz)
MS (ESI) m/z = 447 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.98 min．

実施例2-3
4-(6-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

表題化合物は、実施例2-1の方法に準じて合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.58-0.74 (m, 4H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.91 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.15 (m, 2H), 8.48 (d, 1H, J = 3.9 Hz).
MS (ESI) m/z = 426 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.90 min．

実施例2-4
4-(6-(4-カルバモイルフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

5 mLマイクロウェーブ反応容器に4-(6-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（130 mg, 0.305 mmol）、4-カルバモイルフェニルボロン酸（76 mg, 0.458 mmol）、及び2M 炭酸ナトリウム水溶液（0.458 mL）のエタノール（0.30 mL）溶液にPdCl₂(dppf)（24.9 mg, 0.031 mmol）を加えキャップし、Biotage Optimizer反応装置を用いて160℃で10分間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をクロロホルムを用いて固化させることにより表題化合物（76.4 mg, 0.150 mmol, 49%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56-0.62 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 1.
23-1.37 (m, 2H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 3.23-3.26 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 511 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.80 min．

実施例2-5
4-(6-(4-シアノフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

4-(6-(4-カルバモイルフェニル)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド（64 mg, 0.125 mmol）、およびピリジン（70.4 mg, 0.890 mmol）のジオキサン（0.64 mL）溶液に、TFAA（113 mg, 0.539 mmol）を0℃加えた後、室温で終夜撹拌した。反応溶液を炭酸カリウム水溶液、および酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（13.1 mg, 0.027 mmol, 21%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56-0.63 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H), 1.22-1.36 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.83-2.91 (m, 1H), 3.22-3.39 (m, 4H), 3.85 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.26-8.31 (m, 4H), 8.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H).

実施例2-6
4,4'-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3,6-ジイル)ビス(N-シクロプロピルベンズアミド)

表題化合物は、実施例2-4の方法に準じて合成した。
MS (ESI) m/z = 551 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.96 min.

実施例2-87
4-(6-(sec-ブチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1-1: 4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸ピナコールエステル
4-カルボキシフェニルボロン酸ピナコールエステル（19.2 g, 77 mmol）、シクロプロピルアミン（10.7 mL, 155 mmol）、及びトリエチルアミン（11.8 mL, 116 mmol）のDMF（96 mL）溶液に、HATU（32.4 mg, 85 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、水(96 mL)を滴下した。析出した固体をろ取し、水で洗浄することにより表題化合物（13.7 g, 47.6 mmol, 62%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.57-0.58 (m, 2H), 0.63-0.72 (m, 2H), 1.29 (s, 12H), 2.83-2.85 (m, 1H), 7.71 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 288 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.72 min．

工程2-1: 6-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン
8-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン塩酸塩（111 g, 414 mmol）、及びDIEA（217 mL, 1243 mmol）のエタノール（400 mL）溶液に4-アミノメチルテトラヒドロピラン（76 g, 663 mmol）を加え、加熱還流下で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、不溶物をセライトろ過で除去して、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（73 g, 274 mmol, 66%）を茶色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.13-1.30 (m, 2H), 1.54-1.65 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 4H), 3.80-3.84 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 2H).
MS (ESI) m/z = 267 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.33 min．

工程2-2: tert-ブチル 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
6-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミン（73 g, 274 mmol）、およびBoc₂O（131 g, 602 mmol）のTHF（300 mL）溶液に、DMAP（3.34 g, 27.4 mmol）を室温で加えた後、50℃で2時間撹拌した。反応溶液を飽和重曹水で希釈し、THFを減圧留去した後に、酢酸エチルを加えて分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた固体を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-60%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（88.6 g, 242 mmol, 88%）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.10-1.15 (m, 2H), 1.35 (s, 10H), 1.53-1.56 (m, 2H), 1.67-1.69 (m, 1H), 3.15 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H).
MS (ESI) m/z = 367 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.93 min．

工程2-3: tert-ブチル 6-(sec-ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（20 g, 54.5 mmol）、sec-ブチルアミン（27.5 mL, 273 mmol）、Xantphos（12.6 g, 21.8 mmol）、及び炭酸カリウム（37.7 g, 273 mmol）のジオキサン（300 mL）溶液にPd(OAc)₂（2.49 g, 10.9 mmol）を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル; 30-100% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（12.5 g, 31.0 mmol, 57%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.13-1.16 (m, 5H), 1.36 (s, 9H), 1.46-1.72 (m, 5H), 3.18 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.67-3.81 (m, 5H), 6.56 (s, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 404 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.39 min．

工程2-4: tert-ブチル 6-(sec-ブチルアミノ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル 6-(sec-ブチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（12.5 g, 31.0 mol）のDMF（100 mL）溶液に、NIS（7.67 g, 34.1 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に10% NaHSO₃水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（16.7 g, 31.5 mmol, >100%）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.19-1.21 (m, 5H), 1.35 (s, 9H), 1.49-1.65 (m, 5H), 3.17 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.74-3.79 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 7.45 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 530 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.24 min．

工程2-5: tert-ブチル 6-(sec-ブチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル 6-(sec-ブチルアミノ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（16.7 g, 31.5 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸ピナコールエステル（10.9 g, 37.9 mmol）、及び2M 炭酸ナトリウム水溶液（47.3 mL, 95 mmol）のDMF（100 mL）溶液にPdCl₂(dppf)/CH₂Cl₂（2.58 g, 3.15 mmol）を加え、50℃で5時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 40-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（14.4 g, 25.6 mmol, 81%）を茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.57-0.64 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.15-1.26 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.49-1.77 (m, 5H), 2.81-2.90 (m, 1H), 3.19 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.73-3.82 (m, 5H), 6.68 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 563 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.69 min．

工程2-6: 表題化合物
tert-ブチル 6-(sec-ブチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（14.4 g, 25.6 mmol）のジクロロメタン（70 mL）溶液にTFA（30 mL）を加え、
室温で1時間撹拌した。反応溶液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(200 mL)を加えて中和した後に、酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール/水を用いて固化させることにより表題化合物（10.3 g, 22.2 mmol, 87%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.59 (s, 2H), 0.70 (s, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H), 1.18-1.24 (m, 6H), 1.45-1.52 (m, 1H), 1.63 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 2.86 (s, 1H), 3.09 (s, 2H), 3.27 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.74-3.76 (m, 1H), 3.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.24 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 463 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.47 min．

実施例2-88
N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド

工程1-1: 1-フェニル-N-(プロパン-2-イリデン)メチルアミン
アセトン（103 mL, 1400 mmol）のトルエン（250 mL）溶液にベンジルアミン（51.0 mL, 467 mmol）を加え、ディーンスタークを用いて水を留去しながら過熱還流下で7時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮してトルエン、及びアセトンを留去した後に、得られた残渣を蒸留して精製することにより表題化合物(47.1 g, 320 mmol, 69%, bp 49-52℃(0.8 mmHg))を無色液体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.94-1.95 (m, 3H), 2.08-2.10 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H).

工程1-2: N-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン
1-フェニル-N-(プロパン-2-イリデン)メチルアミン（20 g, 136 mmol）、DMF（31.7 mL, 408 mmol）のアセトニトリル（140 mL）溶液にKHF₂（7.96 g, 102 mmol）を0℃にて加えた後に、TFA(13.1 mL, 170 mmol)、及びトリフルオロメチルトリメチルシラン(30.5 mL, 204 mmol)を滴下した。室温にて4時間攪拌した後に、反応溶液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を蒸留して精製することにより表題化合物(15.0 g, 69 mmol, 51%, bp 55-59℃(1.1 mmHg))を無色液体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.32-1.32 (m, 6H), 3.85 (s, 2H), 7.28-7.34 (m, 5H).
MS (ESI) m/z = 218 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.11 min．

工程1-3: 1,1,1-トルフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン塩酸塩
N-ベンジル-1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン（15.0 g, 69.0 mmol）のジオキサン（100 mL）溶液にPd(OH)₂（2.25 g, 3.20 mmol）を加えた後に、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後に、4 mol/L塩酸の酢酸エチル溶液(35 mL)を加えた。溶媒を減圧濃縮した後に得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いて固化させることにより表題化合物(4.40 g, 26.9 mmol, 39%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.67 (s, 6H), 2.10 (br s, 2H).

工程2-1: tert-ブチル (テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル(6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル)カーバメート
Pd₂(dba)₃（6.24 g, 6.81 mmol）、及びRuPhos（12.7 g, 27.3 mmol）のジオキサン(250 mL)溶液を室温で5分間撹拌した後に、tert-ブチル 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（25.0 g, 68.1 mmol）、1,1,1-トルフルオロ-2-メチルプロパン-2-アミン塩酸塩（22.3 g, 136 mmol）、及びナトリウム-t-ブトキシド（21.0 g, 218 mmol）を加えて加熱還流下で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル; 30-100% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（22.1 g, 48.3 mmol, 71%）を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.36 (s, 9H), 1.64 (s, 6H), 3.17 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.74-3.83 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 1.55 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 458 min．

工程2-2: tert-ブチル 3-ヨード-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(26.9 g, 46.1 mmol, 95%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.35 (s, 9H), 1.71 (s, 6H), 3.17 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.75-3.78 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 584 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.32 min．

工程2-3: tert-ブチル 3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-87(工程2-5)の方法に準じて合成した(26.8 g, 43.5 mmol, 94%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56-0.61 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.98 (s, 2H), 3.19 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.74-3.84 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 617 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.80 min．

工程2-4: 表題化合物
表題化合物は、実施例2-87(工程2-6)の方法に準じて合成した(17.5 g, 33.9 mmol, 78%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.54-0.74 (m, 4H), 1.16-1.32 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.08 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22-3.34 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 517 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.55 min．

実施例2-89
4-(6-(シクロヘキシルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

表題化合物は、実施例2-1(工程1)で(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール、及び水素化ナトリウムを塩基として用い、実施例2-1、及び2-1の方法に準じて合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.65-0.67 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 1.19-1.33 (m, 3H), 1.39-1.52 (m, 4H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.77-1.91 (m, 4H), 2.12-2.21 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.46 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.69-3.80 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 4H), 4.14 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.77-7.81 (m, 3H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z = 490 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.58 min．

実施例2-90
4-(6-(2-クロロフェノキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1: tert-ブチル 6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（1.25 g, 3.40 mol）のDMF（10 mL）溶液に、NIS（1.92 g, 8.51 mmol）を加え、室温で17時間撹拌した。反応溶液に10% NaHSO₃水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 20-50%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.66 g, 3.36 mmol, 99%）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 1.01-1.20 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.58-1.75 (m, 1H), 3.13 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.69-3.80 (m, 2H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.92 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 493 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.50 min．

工程2: tert-ブチル 6-クロロ-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル 6-クロロ-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（4.03 g, 8.18 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸ピナコールエステル（2.82 g, 9.81 mmol）、及び2M 炭酸ナトリウム水溶液（5.73 mL, 11.5 mmol）のDMF（40 mL）溶液にPd(PPh₃)₄（473 mg, 0.409 mmol）を加え、100℃で23時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 50-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.54 g, 2.93 mmol, 36%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 0.64-0.72 (m, 2H), 0.90-0.96 (m, 2H), 1.26-1.41 (m, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.74-1.89 (m, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 2H), 3.95 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 2H).

工程3: tert-ブチル 6-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
2-クロロフェノール（293 g, 2.28 mmol）、及び60%水素化ナトリウム（300 mg, 2.00 mmol）のNMP(5.0 mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル 6-クロロ-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（300 mg, 0.570 mmol）を加えて100℃で8時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル; 50-100% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（282 mg, 0.456 mmol, 80%）を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 618 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.29 min．

工程4: 表題化合物
tert-ブチル 6-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（282 mg, 0.456 mmol）、ヨウ化カリウム(303 mg, 1.83 mmol)のアセトニトリル（4.0 mL）溶液にクロロトリメチルシラン（0.233 mL, 1.83 mmol）を加え室温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、析出した固体をろ取した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いて洗浄することにより表題化合物(167 mg, 0.321 mmol, 71%)を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.52-0.74 (m, 4H), 1.16-1.35 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.22-3.32 (m, 4H), 3.81-3.91 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3.9 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 518 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.96 min.

実施例2-121

表題化合物は、実施例2-90の方法に準じて合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.31-0.33 (m, 2H), 0.47-0.53 (m, 2H), 0.55-0.58 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H), 1.18-1.21 (m, 1H), 2.82-2.84 (m, 1H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.55 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 456 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.89 min.

実施例2-170
4-(6-(シクロヘキシルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1: tert-ブチル 6-(シクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
シクロヘキサノール（0.259 mL, 2.45 mmol）、及び60%水素化ナトリウム（82 mg, 2.04 mmol）のNMP(3.0 mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（300 mg, 0.818 mmol）を加えて室温で1時間撹拌した。反応溶液に10%クエン酸水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル; 20-75% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（239 mg, 0.554 mmol, 68%）を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI) m/z = 431 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.35 min．

工程2: tert-ブチル 6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(268 mg, 0.481 mmol, 87%)。
MS (ESI) m/z = 557 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 3.04 min．

工程3: tert-ブチル 6-(シクロヘキシルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル 6-(シクロヘキシルオキシ)-3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（267 mg, 0.480 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸ピナコールエステル（207 mg, 0.072 mmol）、及び炭酸カリウム（199 mg, 1.44 mmol）のDMF/水（3.0 mL/0.3 mL）溶液にPdCl₂(dtbpf)（15.6 mg, 0.024 mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 10-30%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（283 mg, 0.480 mmol, 100%）を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI) m/z = 590 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.62 min．

工程4: 表題化合物
表題化合物は、実施例2-87(工程2-6)の方法に準じて合成した(182 mg, 0.371 mmol, 77%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.62-0.68 (m, 2H), 0.90 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.23-2.18 (m, 15H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.20 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 3.5, 11.7 Hz, 2H), 4.90-4.99 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z = 490 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.30 min．

実施例2-171
N-シクロプロピル-4-(6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド

工程1: tert-ブチル 6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
1-メチルシクロヘキサノール（747 mg, 6.54 mmol）、及び60%水素化ナトリウム（262 mg, 6.54 mmol）のトルエン(30 mL)溶液を40℃で30分間撹拌した後に、tert-ブチル 6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（800 mg, 2.18 mmol）、Pd₂(dba)₃(200 mg, 0.218 mmol)、およびX-Phos(208mg、0.436 mmol)を加えて100℃で8時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル; 10-50% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（543 mg, 1.22 mmol, 56%）を淡茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.87-1.66 (m, 31H), 2.19-2.30 (m, 2H), 3.14 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 445 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.51 min．

工程2: tert-ブチル 3-ヨード-6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-87(工程2-4)の方法に準じて合成した(699 mg, 1.23 mmol, 100%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.12-1.70 (m, 29H), 2.35 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.70-3.85 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.67 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 571 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 3.12 min．

工程3: tert-ブチル 3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-6-(1-メチルシクロヘキシルオキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例2-170(工程3)の方法に準じて合成した(599 mg, 0.992 mmol, 81%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56-0.65 (m, 2H), 0.67-0.76 (m, 2H), 1.11-1.80 (m, 26H), 2.26-2.39 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.17 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.12-8.18 (m, 3H), 8.50 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 604 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.65 min．

工程4: 表題化合物
表題化合物は、実施例2-90(工程4)の方法に準じて合成した(113 mg, 0.225 mmol, 23%)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 0.59-0.60 (m, 2H), 0.70-0.71 (m, 2H), 1.18-1.31 (m, 4H), 1.53-1.63 (m, 11H), 1.97-2.01 (m, 1H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.86-2.88 (m, 1H), 3.18-3.25 (m, 4H), 3.85 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 7.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H).MS (ESI) m/z = 504 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.12 min.

実施例2-214
4-(7-クロロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド（300 mg, 0.581 mol）のDMF（3.0 mL）溶液に、NCS（116 mg, 0.871 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、
水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル; 30-100% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（217 mg, 0.394 mmol, 68%）を無色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56-0.74 (m, 4H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.68 (s, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 551 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.12 min．

実施例2-215
N-シクロプロピル７-4-(7-フルオロ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド

N-シクロプロピル-4-(8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-6-(1,1,1-トリフルオロ-2-メチルプロパン-2-イルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアミド（300 mg, 0.581 mol）のDMF（3.0 mL）溶液に、N-フルオロ-2,6-ジクロロピリジニウムトリフラート（275 mg, 0.871 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル; 30-100% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（33 mg, 0.062 mmol, 11%）を淡茶色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.56-0.74 (m, 4H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.56-1.65 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.88 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.59 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.7Hz, 2H), 8.47 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 535 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.86 min.

（実施例３）
実施例3-1
4-(6-(シクロペンチルオキシ)-8-(イソブチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1：エチル 3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボキシレート
3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボン酸（1.00 g, 5.18 mmol）、EDC（1.09 g, 5.70 mmol）、及びDMAP（63 mg, 0.518 mmol）のTHF（10 mL）溶液に、エタノール（1.21 mL, 20.7 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-50% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.14 g, 5.14 mmol, 99%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 221 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.68 min．

工程2：エチル 6-クロロ-3-ヒドラジニルピリダジン-4-カルボキシレート
エチル 3,6-ジクロロピリダジン-4-カルボキシレート（568 mg, 2.57 mmol）のTHF（1.0 mL）溶液に、ヒドラジン水和物（0.275 mL, 5.65 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-100% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（197 mg, 0.908 mmol, 35%）を橙色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 8.44 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 217 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 0.84 min．

工程3：エチル 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボキシレート
エチル 6-クロロ-3-ヒドラジニルピリダジン-4-カルボキシレート（1.99 g, 9.19 mmol）のトルエン（20 mL）溶液に、ギ酸（1.76 mL, 45.9 mmol）を加え、70℃で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（2.10 g, 9.25 mmol, 100%）を肌色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 9.79 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 227 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.06 min．

工程4： 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボン酸
エチル 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボキシレート（2.08 g, 9.18 mmol）のTHF（60 mL）/エタノール（20 mL）溶液に、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.82 mL, 9.64 mmol）を0℃で加え、同温で30分撹拌した。反応溶液に2 mol/L塩酸水溶液（5.0 mL）を加えて中和した後に減圧濃縮した。得られた残渣に水を加えて得られた固体をろ取し、水、およびTHFで洗浄することにより表題化合物（1.75 g, 8.80 mmol, 96%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
LC/MS t_R = 0.58 min．

工程5： tert-ブチル 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イルカーバメート
6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-カルボン酸（50 mg, 0.252 mmol）、およびトリエチルアミン（42 μL, 0.302 mmol）のトルエン（1.0 mL）溶液に、DPPA（65 μL, 0.302 mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した後に、室温に冷却しt-ブタノール（0.5 mL）を加えて更に2時間100℃で撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-100% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（26.2 mg, 0.097 mmol, 39%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.52 (s, 9H), 7.62 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 10.91 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 270 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.85 min．

工程6： tert-ブチル 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
tert-ブチル 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イルカーバメート（72.3 mg, 0.268 mmol）、トリフェニルホスフィン（141 mg, 0.536 mmol）、及びイソブチルアルコール（39.7 mg, 0.536 mmol）のTHF（2.0 mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD)（0.282 mL, 0.536 mmol）を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-25% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（98.9 mg, 0.304 mmol, >100%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.77-1.84 (m, 1H), 4.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 9.00 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 326 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.23 min．

工程7： tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
シクロペンチルアルコール（55 mg, 0.623 mmol）のDMF（3.0 mL）溶液に60%水素化ナトリウム（17 mg, 0.411 mmol）を0℃で加えて10分間撹拌した後に、同温でtert-ブチル 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（95 mg, 0.257 mmol, 純度88%で計算）を0℃で加えた。0℃で更に2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-25% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（59.3 mg, 0.158 mmol, 62%）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.88 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.50 (s, 9H), 1.59-2.07 (m, 9H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 8.83 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 376 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.68 min．

工程8： tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（57 mg, 0.152 mol）のDMF（1.0 mL）溶液に、NIS（51 mg, 0.228 mmol）を加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に10% NaHSO₃水溶液、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-25% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（25 mg, 0.050 mmol, 33%）を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI) m/z = 502 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.68 min．

工程9： tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート
tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（38 mg, 0.067 mmol）、4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニルボロン酸ピナコールエステル（29 mg, 0.101 mmol）、及び炭酸カリウム（28 mg, 0.202 mmol）のDMF/水（1.0 mL/0.1 mL）溶液にPdCl₂(dtbpf)（6.6 mg, 10.1 umol）を加え、90℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル; 0-100%酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（22 mg, 0.041 mmol, 61%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.63-0.70 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 8H), 1.51 (s, 9H), 1.66-2.11 (m, 9H), 2.91-2.99 (m, 1H), 4.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.34-5.40 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z = 535 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.77 min．

工程10：表題化合物
tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル(イソブチル)カーバメート（20 mg, 0.037 mmol）のジクロロメタン（1.0 mL）溶液にTFA（0.5 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に2 mol/L炭酸カリウム水溶液を加えて中和した後に、酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を10%炭酸カリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（9.2 mg, 0.021 mmol, 57%）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.63 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.96-2.09 (m, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 2H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 435 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.52 min．

実施例3-2
4-(6-(シクロペンチルオキシ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1： tert-ブチル 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程6)の方法に準じて合成した(312 mg, 0.848 mmol, 76%; 無色オイル)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.24-1.39 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 11H), 1.70-1.83 (m, 1H), 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.89-3.95 (m, 2H), 4.45 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 9.01 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 368 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.87 min．

工程2： tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程7)の方法に準じて合成した(312 mg, 0.848 mmol, 76%; 無色オイル)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26-1.36 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.60-2.05 (m, 11H), 3.28 (td, J = 11.7, 1.9 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.30-5.36 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 418 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.32 min．

工程3： tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程8)の方法に準じて合成した(245 mg, 0.451 mmol, 108%; 無色オイル)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.24-1.36 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.55-2.14 (m, 11H), 3.27 (td, J = 11.8, 1.9 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.39-5.44 (m, 1H), 6.86 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 544 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.62 min．

工程4： tert-ブチル 6-(シクロペンチルオキシ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程9)の方法に準じて合成した(172 mg, 0.299 mmol, 71%; 白色アモルファス)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.63 (dt, J = 14.4, 6.2 Hz, 2H), 0.68-0.75 (m, 2H), 1.11-1.24 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.53-1.81 (m, 7H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.86-2.92 (m, 1H), 3.17 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.37-5.42 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 577 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.45 min．

工程5：表題化合物
表題化合物は、実施例3-1(工程10)の方法に準じて合成した(131 mg, 0.274 mmol, 93%; 白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.57-0.63 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.58-2.09 (m, 11H), 2.85-2.93 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 4H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.31-5.34 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.99-8.07 (m, 3H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 4.1 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z = 477 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.16 min．

実施例3-3
4-(6-(シクロペンチルアミノ)-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1： tert-ブチル 6-(シクロペンチルアミノ)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
tert-ブチル 6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート（795 mg, 2.16 mmol）のNMP（5.0 mL）溶液に、シクロペンチルアミン（0.639 mL, 6.48 mmol）を加え、110℃で2時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-100% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（531 mg, 1.28 mmol, 59%）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26-1.37 (m, 2H), 1.43-1.80 (m, 18H), 2.06-2.16 (m, 2H), 3.28 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.24 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 8.75 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 417 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.94 min．

工程2： tert-ブチル 6-(シクロペンチルアミノ)-3-ヨード-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程8)の方法に準じて合成した(110 mg, 0.203 mmol, 85%; 白色アモルファス)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.28-1.35 (m, 2H), 1.47-1.78 (m, 18H), 2.11-2.21 (m, 2H), 3.27 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.88-3.95 (m, 2H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.15-4.23 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H).
MS (ESI) m/z = 543 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.30 min．

工程3： tert-ブチル 6-(シクロペンチルアミノ)-3-(4-(シクロプロピルカルバモイル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)カーバメート
表題化合物は、実施例3-1(工程9)の方法に準じて合成した(90 mg, 0.157 mmol, 81%; 白色アモルファス)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.63-0.69 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 2H), 1.26-1.37 (m, 2H), 1.49-1.82 (m, 18H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.28 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.14-4.28 (m, 3H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z = 576 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 2.13 min．

工程4：表題化合物
表題化合物は、実施例3-1(工程10)の方法に準じて合成した(131 mg, 0.274 mmol, 93%; 白色固体)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.58-0.63 (m, 2H), 0.69-0.74 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.51-1.76 (m, 9H), 1.93-2.04 (m, 3H), 2.85-2.92 (m, 1H), 3.11 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z = 476 (M+H)⁺.
LC/MS t_R = 1.93 min．

実施例3-4
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1：フェニル 4-ブロモベンゾエート
4-ブロモベンゾイルクロリド（25 g, 114 mmol），及びフェノール（12.9 g, 137 mmol）のジクロロメタン（250 mL）溶液にトリエチルアミン（19 mL, 137 mmol）を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に2 mol/L塩酸水溶液を加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（29.2 g, 92%）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.18-7.24 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 8.06 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H).

工程2： 1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン
カリウム-t-ブトキシド（35.2 g, 314 mmol）のDMSO（290 mL）溶液に、ニトロメタン（17.0 mL, 314 mmol）を室温で加え、1時間撹拌した後に、フェニル 4-ブロモベンゾエート（25 g, 114 mmol）を加え、さらに室温で2時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、2mol/L塩酸水溶液を加え中和した。得られた固体をろ取することにより表題化合物（36.2 g, 142%；水を含む）を白色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.51 (s, 2H), 7.79-7.88 (m, 4H).

工程3： 1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノンオキシム
1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノン（25.5 g, 104 mmol）のエタノール（240 mL）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（7.26 g, 104 mmol）を室温で加え、加熱還流下で4時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、飽和重曹水、及びジクロロメタンを加え分離した。水相をジクロロメタンにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（24.2 g, 89%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.82 (s, 2H), 7.61-7.72 (m, 4H), 12.40 (s, 1H).

工程4：エチル 3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキシレート 1-(4-ブロモフェニル)-2-ニトロエタノンオキシム（24 g, 93 mmol）、及びDIEA（38.8 mL, 222 mmol）のTHF（240 mL）溶液に、エチル 2-クロロ-2-オキソアセテート（11.4 mL, 102 mmol）を0℃で加え、同温で2時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-25% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（8.99 g, 28%）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.53 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 7.66 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H).

工程5： 3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキサアミド
エチル 3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキシレート（5.54 g, 16.2 mmol）に2 mol/lアンモニア・メタノール溶液（25 mL）を室温で加えて1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することにより表題化合物（4.61 g, 91%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).

工程6： 4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサアミド
3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロイソオキサゾール-5-カルボキサアミド（320 mg, 1.03 mmol）、及び塩化アンモニウム（274 mg, 5.13 mmol）のTHF（3 mL）/メタノール（3 mL）/水（1 mL）溶液に、鉄粉（286 mg, 5.13 mmol）を加え、50℃で2時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過により不溶物を除去し、水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-70% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（56.2 mg, 19%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.27 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 4H), 7.95 (br s, 2H).

工程7： 3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン
4-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサアミド（1.50 g, 5.32 mmol）のジオキサン（15 mL）溶液にトリホスゲン（0.789 g, 2.66 mmol）を室温で加えて、加熱還流下で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮した後に、ヘキサンで希釈し、得られた固体をろ取することにより表題化合物（1.55 g, 95%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (br s, 4H), 11.66 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).

工程8： 3-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジクロロイソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン
3-(4-ブロモフェニル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-5,7(4H,6H)-ジオン（1.50 g, 4.87 mmol）、及びフェニルホスホン酸ジクロリド（15 mL, 106 mmol）を180℃で2時間撹拌した。反応溶液を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル: 0-20% 酢酸エチルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（1.46 g, 87%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H).

工程9： 3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミン
3-(4-ブロモフェニル)-5,7-ジクロロイソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン（1.46 g, 4.23 mmol）、及びトリエチルアミン（0.704 mL, 5.08 mmol）のTHF（15 mL）溶液に、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（585 mg, 5.08 mmol）を0℃で加え、同温で30分撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（1.82 g, 100%）を淡橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16-1.36 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 3.23-3.36 (m, 2H), 3.43 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.83-3.93 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H).

工程10： 4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
3-(4-ブロモフェニル)-5-クロロ-N-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-7-アミン（500 mg, 1.18 mmol）のTHF（5 mL）溶液に、2.76mol/L n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液（1.28 mL）を-78℃で加え、同温で1時間撹拌した。-78℃で反応溶液にドライアイスを加えて、更に1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を2 mol/L塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（120 mg, 26%）を橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.34 (m, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 3.25-3.43 (m, 4H), 3.81-3.90 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 9.30 (s, 1H).

工程11： 4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（120 mg, 0.309 mmol）のNMP（1 mL）溶液に、シクロペンチルアミン（0.152 mL, 1.543 mmol）を加え、120℃で6時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮することにより表題化合物（45.4 mg, 34%）を茶色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 438 (M+H)⁺.

工程12：表題化合物
4-(5-(シクロペンチルアミノ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（40 mg, 0.091 mmol）、及びシクロプロピルアミン（26.1 mg, 0.457 mmol）のDMF（1 mL）溶液に、HATU（41.7 mg, 0.110 mmol）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した。水相を酢酸エチルにて抽出し、合わせた有機相を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィー（C18カラム；水／アセトニトリル／0.1% ギ酸；10-100%アセトニトリルグラジエント）にて精製することにより表題化合物（25.3 mg, 58%）を橙色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55-0.64 (m, 2H), 0.66-0.76 (m, 2H), 1.13-2.03 (m, 17H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.15-3.41 (m, 4H), 3.78-3.92 (m, 2H), 4.12-4.24 (m, 1H), 6.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H).

実施例3-5
4-(5-(シクロペンチルオキシ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)-N-シクロプロピルベンズアミド

工程1： 4-(5-(シクロペンチルオキシ)-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
4-(5-クロロ-7-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)イソオキサゾロ[4,5-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸（120 mg, 0.309 mmol）のシクロペンタノール（0.5 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（26 mg, 0.64 mmol）を加え、120℃で3時間撹拌した。反応溶液に水、及び酢酸エチルを加え分離した後に、水相を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機相を水、及び飽和食塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相をろ過後、減圧濃縮して得られた残渣を中圧シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール: 0-10% メタノールグラジエント）にて精製することにより表題化合物（17.6 mg, 31%）を黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z = 439 (M+H)⁺.

工程2：表題化合物
表題化合物は、実施例3-4(工程12)の方法に準じて合成した(2.2 mg, 12%; 淡黄色固体)。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.63 (m, 1H), 0.67-0.75 (m, 2H), 1.14-1.30 (m, 2H), 1.59-2.04 (m, 11H), 2.85-2.90 (m, 1H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 5.30-5.39 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.58 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H).
MS (ESI) m/z = 478 (M+H)⁺.

（実施例４）ＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果
以下にＴＴＫアッセイおよびＡ５４９アッセイの結果の代表的なものを示す。表中ＩＣ_５０は、μＭで示す。

（実施例５） CYP3A4蛍光MBI試験
CYP3A4蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による化合物のCYP3A4阻害の増強を調べる試験であり、酵素に大腸菌発現CYP3A4を用いて、7-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（BFC）がCYP3A4酵素により脱ベンジル化し、蛍光を発する代謝物7-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（HFC）を生成する反応を指標として行った。

反応条件は以下のとおり：基質、5.6 μmol/L 7-BFC；プレ反応時間、0または30分; 反応時間、15分; 反応温度、25℃（室温）; CYP3A4含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時62.5 pmol/mL，反応時6.25 pmol/mL（10倍希釈時）；被検薬物濃度、0.625、1.25、2.50、5.00、10.0、20.0 μmol/L（6点）。

96穴プレートにプレ反応液としてK-Pi緩衝液（pH 7.4）中に酵素、被検薬物溶液を上記のプレ反応の組成で加え、別の96穴プレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるNADPHを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5 mol/L Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）＝4:1を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもNADPHを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とK-Pi緩衝液で1/10希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル:0.5 mol/L Tris（トリスヒドロキシアミノメタン）-＝4:1を加えることによって反応を停止した。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である7-HFCの蛍光値を測定した（Ex＝420 nm、Em＝535 nm）。

薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール（100%）とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（%）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。ＩＣ_５０値の差が5μM以上の場合を(+)とし、3μM以下の場合を(-)とした。

（実施例６） CYP阻害試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、ヒト主要CYP5分子種(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)の典型的基質代謝反応として7-エトキシレゾルフィンのO-脱エチル化(CYP1A2)、トルブタミドのメチル−水酸化(CYP2C9)、メフェニトインの4’-水酸化(CYP2C19)、デキストロメトルファンのO脱メチル化(CYP2D6)、テルフェナジンの水酸化(CYP3A4)を指標とし、それぞれの代謝物生成量が被検化合物によって阻害される程度を評価した。

反応条件は以下のとおり：基質、0.5 μmol/L エトキシレゾルフィン(CYP1A2)、100 μmol/L トルブタミド(CYP2C9)、50 μmol/L S-メフェニトイン(CYP2C19)、5 μmol/L デキストロメトルファン(CYP2D6)、1 μmol/L テルフェナジン(CYP3A4); 反応時間、15分; 反応温度、37℃; 酵素、プールドヒト肝ミクロソーム 0.2 mg タンパク質/mL; 被検薬物濃度、1.0、5.0、10、20 μmol/L(４点)。

96穴プレートに反応溶液として、50 mM Hepes 緩衝液中に各5種の基質、ヒト肝ミクロソーム、被検薬物を上記組成で加え、補酵素であるNADPHを添加して、指標とする代謝反応を開始し、37℃、15分間反応した後、メタノール/アセトニトリル＝1/1(v/v)溶液を添加することで反応を停止した。3000 rpm、15分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン(CYP1A2代謝物)を蛍光マルチラベルカウンタで、トルブタミド水酸化体(CYP2C9代謝物)、メフェニトイン４’水酸化体(CYP2C19代謝物)、デキストロルファン(CYP2D6代謝物)、テルフェナジンアルコール体(CYP3A4代謝物)をLC/MS/MSで定量した。

薬物を溶解した溶媒であるDMSOのみを反応系に添加したものをコントロール(100%)とし、被検薬物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性(%)を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ_５０を算出した。

（実施例７） FAT試験
凍結保存しているネズミチフス菌（Salmonella typhimurium TA98株、TA100株）20 μLを10 mL液体栄養培地（2.5% Oxoid nutrient broth No.2）に接種し37℃にて10時間、振盪前培養した。TA98株は9mLの菌液を遠心（2000×g、10 分間）して培養液を除去し、9mLのMicro F緩衝液(K2HPO4：3.5 g/L、KH2PO4：1 g/L、(NH4)2SO4：1g/L、クエン酸三ナトリウム二水和物：0.25 g/L、MgSO₄・7H₂0：0.1 g/L)に菌を懸濁し、110 mLのExposure培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mLを含むMicroF緩衝液)に添加し、TA100株は3.16mL菌液に対しExposure培地120mLに添加し試験菌液を調製した。被験物質DMSO溶液（最高用量50mg/mLから2倍公比で8段階希釈)、陰性対照としてDMSO、陽性対照として非代謝活性化条件ではTA98株に対しては50 μg/mLの4-ニトロキノリン-1-オキシドDMSO溶液、TA100株に対しては0.25 μg/mLの2-(2-フリル)-3-(5-ニトロ-2-フリル)アクリルアミドDMSO溶液、代謝活性化条件ではTA98株に対して40 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液、TA100株に対しては20 μg/mLの2-アミノアントラセンDMSO溶液それぞれ12 μLと試験菌液588 μL（代謝活性化条件では試験菌液498 μLとS9 mix 90 μLの混合液）を混和し、37℃にて90分間、振盪培養した。被験物質を暴露した菌液460 μLを、Indicator培地(ビオチン：8 μg/mL、ヒスチジン：0.2 μg/mL、グルコース：8 mg/mL、ブロモクレゾールパープル：37.5 μg/mLを含むMicroF緩衝液)2300 μLに混和し50 μLずつマイクロプレート48ウェル/用量に分注し、37℃にて3日間、静置培養した。アミノ酸(ヒスチジン)合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、pH変化により紫色から黄色に変色するため、1用量あたり48ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価した。

（実施例８）溶解性試験
化合物の溶解度は、1%DMSO添加条件下で決定した。DMSOにて10 mM化合物溶液を調製し、化合物溶液6 μLをpH 6.8人工腸液（0.2 mol/L リン酸二水素カリウム試液 250 mLに0.2 mol/L NaOH 試液118 mL、水を加えて1000 mLとした）594 μLに添加した。25℃で16時間静置させた後、混液を吸引ろ過した。濾液をメタノール/水--＝1/1にて2倍希釈し、絶対検量線法によりHPLCまたはLC/MS/MSを用いてろ液中濃度を測定した。

（実施例９）代謝安定性試験
市販のプールドヒト肝ミクロソームを用いて、対象化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、肝で代謝される程度を評価した。

ヒト肝ミクロソーム0.5 mgタンパク質/mLを含む0.2 mLの緩衝液（50 mmol/L tris-HCl pH7.4、150 mmol/L塩化カリウム、10 mmol/L 塩化マグネシウム）中で、１ mmol/L NADPH存在下で37℃、0分あるいは30分間反応させた（酸化的反応）。反応後、メタノール/アセトニトリル＝1/1(v/v)溶液の100 μLに反応液50 μLを添加、混合し、3000 rpmで15分間遠心した。その遠心上清中の試験化合物をLC/MS/MSにて定量し、反応後の試験化合物の残存量を0分反応時の化合物量を100%として計算した。

（実施例１０） hERG試験
心電図QT間隔延長のリスク評価を目的として、human ether-a-go-go related gene (hERG) チャンネルを発現させたHEK293細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流K+電流 (IKr)への作用を検討した。

全自動パッチクランプシステム(PatchXpress 7000A, Axon Instruments Inc.)を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を-80 mVの膜電位に保持した後、+50 mVの脱分極刺激を2秒間、さらに-50 mVの再分極刺激を2秒間与えた際に誘発されるIKrを記録した。発生する電流が安定した後、被検物質を目的の濃度(1.0 μM)で溶解させた細胞外液(NaCl: 137 mmol/L、KCl: 4 mmol/L、CaCl₂・2H₂O:1.8 mmol/L、MgCl₂・6H₂O:1 mmol/L、グルコース: 10 mmol/L、HEPES（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethane-sulfonic acid、4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸）: 10 mmol/L、pH-＝7.4)を室温条件下で、10分間細胞に適用させた。得られたIKrから、解析ソフト(DataXpress ver. 1、 Molecular Devices Corporation)を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測した。さらに、被検物質適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群(0.1% ジメチルスルホキシド溶液)と比較して、被検物質のIKrへの影響を評価した。

（実施例１１：製剤例１錠剤）
常法により次の組成からなる錠剤を製造する。
本発明の化合物１００ｍｇ
乳糖６０ｍｇ
馬鈴薯でんぷん３０ｍｇ
ポリビニルアルコール２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム１ｍｇ
タール色素微量。

（実施例１２：製剤例２散剤）
常法により次の組成からなる散剤を製造する。
本発明の化合物１５０ｍｇ
乳糖２８０ｍｇ。

（実施例１３：製剤例３シロップ剤）
常法により次の組成からなるシロップ剤を製造する。
本発明の化合物１００ｍｇ
精製白糖４０ｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル４０ｍｇ
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル１０ｍｇ
チョコフレーバー０．１ｃｃ
これに水を加えて全量１００ｃｃとする。

以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。

本出願は、日本で出願された特願2009-178452を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

本発明は、ＴＴＫキナーゼ依存性疾患を処置するための医薬、それに使用される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。本発明の化合物は上述する実施例の記載の通り、優れたＴＴＫキナーゼ阻害作用を示す。

Claims

式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ、Ｙ、ＶおよびＷは、以下のいずれかの組合せ：
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）であり、
Ｒ^１およびＲ^２は各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ｚは式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基または式：−ＯＲ^５で示される基であり、
Ｒ^３は水素または置換もしくは非置換のアルキルであり、
Ｒ^４およびＲ^５は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシまたは置換もしくは非置換のアルキルスルホニルであり、
Ｒ^６は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、式：−ＳＯ_２−Ｒ’で示される基、式：−ＳＯ−Ｒ’で示される基、式：−ＳＲ’で示される基、式：−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ"）_２で示される基または式：−Ｏ−Ｎ（Ｒ"）_２で示される基（Ｒ"は各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または２つのＲ"は隣接する炭素原子または窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または非芳香族複素環を形成していてもよい。）であり、
Ｒ’は水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルであり、
Ｒ^７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニルまたは置換もしくは非置換のアルキニルであり、
Ａは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環、置換もしくは非置換の芳香族複素環、置換もしくは非置換の非芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｌは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−、−ＮＲ^Ｄ−Ｓ（Ｏ）_ｎ−、置換もしくは非置換のアルキレン、置換もしくは非置換のアルケニレンまたは置換もしくは非置換のアルキニレンであり、
Ｒ^８は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルまたは置換もしくは非置換のアミノであり、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃ、Ｒ^Ｄは各々独立して水素、置換もしくは非置換のアルキルであり、または
Ｒ^８とＲ^ＡまたはＲ^８とＲ^Ｃが、隣接する窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成していてもよく、
ｎは１または２の整数であり、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基である場合は、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である。
ただし、（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＯＲ^５で示される基である場合は、Ｒ^６はハロゲンではなく、
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）であり、Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４で示される基であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−である場合は、Ｒ^８はアミノ、ヒドロキシ、ピリジルもしくはヘテロサイクリルで置換されたアルキルおよび水素ではなく、並びにＲ^８とＲ^Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の含窒素複素環を形成しない。）で示される化合物（ただし、以下に示される化合物：

を除く。）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、−Ｏ−、−Ｎ＝）（ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^７は請求項１と同義）である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−ＣＨ＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）、（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、＝Ｎ−、−Ｎ＝）または（−Ｎ＝、＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｎ＝）（ここで、Ｒ^７は請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｚが式：−ＮＲ^３Ｒ^４（ここで、Ｒ^３およびＲ^４は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｚが式：−ＮＨＲ^４（ここで、Ｒ^４は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルである、請求項４記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｚが式：−ＯＲ^５（ここで、Ｒ^５は請求項１と同義）で示される基である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^５が置換もしくは非置換のアルキルまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリルアルキルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環または置換もしくは非置換の芳香族複素環である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^Ａ−、−ＮＲ^Ｂ−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_ｎ−ＮＲ^Ｃ−（ここで、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｃおよびｎは請求項１と同義）である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^８が置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^６が水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロサイクリル、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキルオキシ、置換もしくは非置換のヘテロサイクリルオキシ、置換もしくは非置換のアシルまたは置換もしくは非置換のアミノである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｒ^７が水素である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−Ｎ＝、＝ＣＲ^１−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（ここで、Ｒ^１およびＲ^７は請求項１と同義）であり、
Ｚが式：−ＮＨＲ^４で示される基であり、
Ｒ^４が（置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のヘテロアリールまたは置換もしくは非置換のヘテロサイクリル）で置換されたアルキルまたは非置換のアルキルであり、Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環であり、
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−であり、
Ｒ^８が置換もしくは非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
（Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ）が、（−ＣＲ^２＝、＝Ｎ−、＝Ｎ−、−ＣＲ^７＝）（ここで、Ｒ^２およびＲ^７は請求項１と同義）であり、
Ａが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素環である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
請求項１〜１６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
ＴＴＫ阻害剤である請求項１７記載の医薬組成物。