KR102153320B1 - Mnk1 및 mnk2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도 - Google Patents

Mnk1 및 mnk2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR102153320B1
KR102153320B1 KR1020147027686A KR20147027686A KR102153320B1 KR 102153320 B1 KR102153320 B1 KR 102153320B1 KR 1020147027686 A KR1020147027686 A KR 1020147027686A KR 20147027686 A KR20147027686 A KR 20147027686A KR 102153320 B1 KR102153320 B1 KR 102153320B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
compound
aryl
heterocyclyl
carbocyclyl
Prior art date
Application number
KR1020147027686A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150002639A (ko
Inventor
카소움 나크로
아디사야마니 제야라즈 두라이스와미
로히타 라오 첸나마네니
Original Assignee
에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치 filed Critical 에이전시 포 사이언스, 테크놀로지 앤드 리서치
Publication of KR20150002639A publication Critical patent/KR20150002639A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102153320B1 publication Critical patent/KR102153320B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 MAP 키나제 상호작용 키나제들 MNK2a, MNK2b, MNK1a, 및 MNK1b의 억제제로 작용하는 특정 화합물들(예를 들면, 이미다조피라진, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진 및 이미다즈피리미딘 화합물들)에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물들을 포함하는 약학적 조성물, 및 질병(예를 들면, 증식성 질병(예를 들면, 암), 염증성 질병, 알츠하이머 병)의 예방 및 치료를 위한 약물 제조 및 이들 질병의 치료방법에 관한 것이다.

Description

MNK1 및 MNK2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도{BICYCLIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS MNK1 AND MNK2 MODULATORS AND USES THEREOF}
본 발명은 MNK1 및 MNK2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 출원은 2012년 3월 30일 출원된 영국 특허 출원 제1205669.3호에 대해 우선권을 주장하며, 이는 본 출원에 참조로 병합된다.
인간 MAP 키나제-상호작용 키나제(MAP Kinase-interacting kinases)는 MAP 키나제 신호-병합 키나제 (MNKs1)로도 알려져 있으며, ERK 또는 p38 MAP 키나제들에 의해 직접적으로 활성화되며 비특이적으로(ubiquitously) 발현되는 단백질-세린/트레오닌 키나제이다.2;3 이들은 선택적 스플라이싱에 의해 두 유전자(유전자 기호: MKNK1 및 MKNK2)로부터 유도된 4개의 단백질들의 그룹을 포함한다. MNK1a/b 및 MNK2a/b 단백질들은 C-말단에서 상이하며, 각각의 경우 a-형태는 MAP 키나제-결합 영역이 없는 b-형태보다 더 긴 C-말단을 보유한다. 모든 형태의 N-말단은 임포틴 α(Importin α) 및 번역 인자 스캐폴드 단백질 진핵 개시 인자(eIF4G)와 결합하는 폴리염기 영역을 함유한다. MNK1a/b 및 MNK2a/b의 촉매 영역들은 3개의 특이한 특징, 2개의 짧은 삽입체 및 DFD 트리펩티드 특징을 공유하며, 다른 키나제들은 DFG를 갖는다. Mnk 이소형태들은 그들의 활성, 조절 및 서브셀 국부화 측면에서 현저히 상이하다. 가장 잘 특징화된 MNK 기질은 eIF4E이다. eIF4E의 인산화의 세포적 역할은 아직 불명확하지만, 이는 핵으로부터 mRNA의 정의된 세트의 수송을 촉진할 수 있다. 다른 Mnk 기질들은 특정 mRNA들의 안정화/번역을 조절하는 AU-풍부(rich) 요소들에 결합한다.1 MNK1은 악성 혈액에서 고도로 발현되고, MNK1 및 MNK2 모두 신경교종 및 난소암과 같은 고형 종양에서 상승조절된다.6;7
진핵 개시 인자-4 E(eIF4E)는 cap 의존성 mRNA 번역 및 mRNA 수송 인자로서의 증식 및 생존에 연관된 유전자들의 발현을 조절한다. eIF4E는 유방암10, 전립선 암1 1 및 일부 백혈병12을 포함하는 일부 인간 암들에서 이상조절되며(dysregulated), eIF4E의 상승된 레벨은 좋지 않은 예후의 지표이다.12;13 더욱이, eIF4E의 과발현 및 이상조절은 마우스 모델에서 증가된 종양 개수, 침범 및 전이를 유발하며13 eIF4E 의 유전자 이식에 의한 발현은 다양한 암들을 유발한다.13;14 eIF4E의 과발현은 약하게 경쟁적인 mRNA의 번역의 특이적 증가를 야기하며, 이들 중 다수는 섬유아세포 성장 인자 2 및 혈관 내피세포 성장 인자,15-17 사이클린 D1,18 및 리보뉴클레오티드 환원효소19와 같은 세포 성장 및 신생혈관생성을 자극하는 생성물들을 인코딩한다. 일련의 증거들은 eIF4E가 암 발전 및/또는 진행에 있어 핵심 역할을 함을 지지하고 있다. 첫 번째로, eIF4E의 과발현은 세포들의 종양성 변형을 야기하거나 종양성 특징들을 부각시킬 수 있다.20;21 두 번째로, 안티센스 RNA로 eIF4E를 감소시키거나, 억제 4E-BP 단백질의 과발현에 의해 그 기능을 감소시킴으로써 많은 세포주들의 종양성 특징들을 억제할 수 있다.10;22;23 세 번째로, 고체 종양 클래스의 대부분에서 eIF4E의 증가된 발현이 관찰된다. 이들은, 방광,24 유방,25;26 자궁,27 머리 및 목,28-30 및 전립선 암31을 포함한다. 마지막으로, eIF4E의 발현 및 활성 모두 성장 인자 및 암유전자에 의해 복수의 레벨에서 조절되며, 이는 상기 단백질이 융합 변형 신호 경로의 연관이 있음을 제시한다.
eIF4E는 각각 ERK1/2 및 p38 MAP 키나제의 다운스트림에서의 분열 촉진 및 스트레스 신호에 의한 활성화에 응답하여 MNK1/2 세린/트레오닌 키나제에 의해 인산화된다.2;3 MNK1/2에 의한 세린 209에서의 eIF4E 인산화는 변형 활성을 촉진하는데 요구된다.33;34 놀랍게도, MNK1/2 이중 녹-아웃 쥐는 뚜렷한 표현형을 갖고 있지 않으며,35 이는 MNK에 의한 인산화가 포유류 eIF4E의 작용에 어떤 효과가 있는지 의문을 불러일으킨다. 그럼에도 불구하고, Ser-209 상에서의 eIF4E의 MNK 인산화는 eIF4E의 암유전자 활성에 중요한 것으로 여겨진다.34
따라서, eIF4E의 인산화 방지에 의한 MNK1/2의 억제자는 고-eIF4E 의존성 암에서의 신뢰성있는 치료 접근법을 제공할 수 있다.
연구결과들은 eIF4E 인산화 뿐만 아니라 eIF4E의 과발현이 적어도 부분적으로 항-세포사멸 단백질인 Mcl-1 의 상승을 통해 암세포 생존을 촉진함을 보여주고 있다.34 Mcl-1은 매우 짧은 반감기를 갖는 Bcl2 패밀리에 속하며, Mcl-1 mRNA 번역은 eIF4E에 고도로 의존성이 강하다. 따라서, Mnk에 의한 eIF4E 인산화의 억제는 Myc-유도 림프종34에서와 같이 종양 세포 사멸을 유도할 수 있다.
만성 골수성 백혈병(Blast crisis chronic myeloid leukemia, BC-CML) 자기 재생(self-renewal) 능력을 획득한 GMPs(granulocyte macrophage progenitor-like cells)의 개체수의 확장을 특징으로 하며,37 이는 통상의 혹은 만성기(chronic phase, CP)의 GMPs에서는 관찰되지 않는 특징이다. 자기-재생능력은 β-카테닌 활성화에 의해 중재되는 것으로 판단되며, 병의 지속성, 약물 저항성을 위한 저장소로서의 활성에도 기여할 수 있다. β-카테닌 활성화에 기여하는 메커니즘은 불분명하며, BC-CML 조절을 증진하는 것이 확인될 필요가 있다. 선행 작업이 약물-저항성 및 BC 임상병리학에 있어서 비정상 mRNA 번역을 암시하였으며, 이에 따라 β-카테닌-중재 자기-재생 조절에서의 번역 장치의 역할에 대해 연구되었다.38-40 면역 형광법(immunofluorescence, IF)을 활용하여, BC-GMPs가 일반 제대혈로부터 분리된 GMPs에 비해 핵 β-카테닌을 활성화는 것으로 확인되었으며, 이는 eIF4E의 증가된 발현 및 Ser209에서의 인산화와 연관된다. CML 세포주(K562 및 KCL22)에서의 생화학적 유전적 접근법을 통해, eIF4E 과발현이 β-카테닌 활성을 증가시키는데 충분함이 밝혀졌다(핵 β-카테닌, β-카테닌 리포터 분석, 및 β-카테닌-조절 유전자의 발현에 대한 면역형광법에 의해 측정됨). eIF4E의 인산-돌연변이체(phospho-mutant)(S209A, S209D)의 발현에 의해. 베타-카테닌 전사 활성의 증가는 Ser209에서의 인산화에 의존함이 발견되었다.
이러한 결과들과 함께, 작은 분자에 의한 siRNA-중재 녹다운 혹은 MNK1/2 키나제의 억제(생체 내에서 eIF4E 인산화를 중재하는)는 eIF4E의 과발현에 의해 유도된 베타-카테닌 활성 증가를 억제하였다. 기계적으로, eIF4E는 2단계 메커니즘을 통해 베티-카테닌 신호를 활성화한다. 첫 번째로, eIF4E 과발현은 총 세포 베타-카테닌을 증가시켰으며, 두 번째로, eIF4E 인산화는 베타-카테닌 핵 전좌를 촉진하였다. 후자의 단계는 핵 전좌에 연관된 것으로 알려진 사이트인 Ser552에서의 증가된 베타-카테닌 인산화와 연관되었으며, AKT에 의해 직접적으로 조절되었다. 이러한 모델과 정합되어, siRNA-중재 녹다운 혹은 AKT의 소분자 억제(AKT 억제자 IV)는 베타-카테닌 전사 활성에서의 eIF4E-중재 증가를 방지하였다. 베타-카테닌 활성화 및 기초 BC GMPs 세포들의 자기-재생 능력 에서의 eIF4E 인산화의 중요성이 평가되었다. CGP57380 치료, 그러나 이매티닙 또는 다사티닙을 제외한 치료는 eIF4E 인산화를 억제하였으며, BC GMPs에서의 활성 핵 베타-카테닌 축적을 방지하였다. MNK1/2 억제의 효과가 인 비트로 및 인 비보 분석을 모두 사용하여 BC 세포들의 줄기 세포 기능 상에서 평가되었다. 인 비트로 시리얼 리플레이팅 분석에서, CGP57380이 CD34+ BC 세포들(T315I 돌연변이를 수반하는)의 능력을 손상시키나, 정상 CD34+ 세포들은 손상시키지 않았으며, 메틸셀룰로오스 내에서 8주 이상 연속적으로 리플레이트되었다. 흥미롭게도, 이매티닙(imatinib) 또는 대사티닙(dasatinib) 중 어느 하나로의 치료는 BC-CML의 연속적 리플레이트 능력을 단지 부분적으로 손상시켰다. CGP57380을 이용한 BC CD34+ CML 세포들(정상 제대혈 CD34+ 세포들은 제외하고)의 인 비트로 치료는 NSG 쥐로 접속되는 능력을 지연시켰다. 최종적으로, 환자-유도 BC-GMPs의 백혈별 줄기 세포(leukemia stem cell, LSC)를 평가하기 위한 인 비보 연속 이식 분석법이 개발되었다. BC GMPs 또는 BC CD34+ CML 세포들이 8주 내지 10주 동안 치사량에 가깝게 조사된 NSG 쥐 내부에 주입되었다. 접합에 이어서, 쥐들은 3주 연속적으로 CGP53780(40 mg/kg/d) 또는 대사티닙(5mg/kg/d), 비히클로 처리되었다. 이어서, 인간 CD34+ 세포들이 쥐로부터 분리되고, 제2 수여자 쥐에게 이식되었다. 16주에서, 인 비보에서 대사티닙이 아닌 CGP57380 치료가 BC 세포들이 NSG 쥐에 연속 이식되는 것을 방지함이 발견되었다. 요약하면, 이러한 결과들은 다음을 보여준다: 1. eIF4E는 정상 GMPs가 아닌 BC 내의 Ser209에서 과발현 및 인산화된다; 2. eIF4E 인산화는 BC GMPs에서 베타-카테닌 신호를 활성화한다; 3. MNK 억제는 BC GMPs에서 eIF4E 인산화 및 베타-카테닌 신호를 방지한다; 4. MNK 억제는 BC GMPs가 백혈별 줄기 세포로 작용하는 것을 방지한다. 이러한 연구들은 MNK1/2 키나제의 약리학적 억제가 BC CML에 있어 치료적으로 유용할 수 있음을 제시한다.
eIF4E의 발현 레벨 및 eIF4E 인산화도는 도 4에 도시된 바와 같이 P38 키나제, MAPK 키나제 및 AKT/mTOR 경로41를 포함하는 경로에 의해 조절된다. 라파마이신과 같은 mTOR 억제제는 인산화된 eIF4E의 레벨을 감소시킨다.42 단일 제제로서 mTOR 억제제는 이식-연관 림프종43;44, Kaposi 육종,45;46 결절성 경화증-연관 성상세포종,47 및 외투세포 및 다른 비-Hodgkin 림프종48 과 같은 일부 암종에 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 두 mTOR 억제제들이 현재 신장암 치료를 위해 시판되고 있다.49;50
라파마이신에 의한 mTOR의 억제는 또한 증가된 eIF4E-EBP1 레벨을 야기하는 EBP1의 mTOR 촉매된 인산화를 억제한다. 결과적으로, 라파마이신은 eIF4E-결합 단백질의 인산화를 감소시켜 번역 개시를 억제하며, 따라서 개시 복합체에 대한 eIF4E 접근성을 감소시킨다.
라파로그를 이용한 치료는 일반적으로 종양 제거보다는 임상적으로 안정적 질병 또는 부분적 완화를 유도한다.51 이러한 차선의 약물 효과는 mTORC1 억제제의 세포독성 특징보다는 적어도 부분적으로 세포분열억제에 기인하는 것으로 여겨진다. 그러므로, 이상적으로 암의 완전한 치료에 다다를 수 있는 약물의 조합 치료의 가능성이 존재한다. 그러나, 일반적으로 DNA 복제에 타겟팅된 표준 항암치료 제제인, mTORC1 억제제를 다른 약물과 결합하려는 대부분의 시도는 실망스러웠으며, 때때로 약물 길항작용까지 일어났다. 시스-플라틴52 또는 메토트렉세이트와 결합된 mTOR의 예비임상 연구가 가장 유망하다.
MNK1/2 및 mTOR 키나제 억제제를 사용한 조합 치료는 특정 타입의 암 치료를 위한 가능한 전략이 될 수 있다.54 WO 2010/055072는 암치료를 위한 소분자, 항체 및 siRNA와의 MNK 및 mTOR 결합 치료를 개시하고 있으며, 최근의 연구들은 MNK 및 mTOR의 결합이 피부의 T 세포 림프종 세포에서의 세포사멸을 유도함을 지지하고 있다.42
마크로파지는 TNF와 같은 염증유발 사이토킨을 생성하는 세포 표면 상의 특정 TLRs를 통해 다양한 박테리아 생성물에 의해 촉발되는 내생 면열의 주요 효과인자이다. E. coli LPS는 TLR4 멤브레인 신호 복합체를 연관시킴으로써 마크로파지 유전자 발현, 특히 TNF의 잠재적 자극원이다.56 TLR 신호경로가 마크로파지 상의 상용의 TLR 아고니스트 패널의 패널 사용을 통해 MnK 발현을 요구함이 밝혀졌다. TNF 생산은 Salmonella LPS (TLR4), ODN2006 (TLR9), HKLM (TLR2), FSL (TLR6/2) 및 이미퀴모드(imiquimod)(TLR7) 자극에 대한 반응으로 증가된다. 각각의 경우, TNF의 생산은 도오즈 의존적 방식으로 MNK 키나제 억제자 CGP57380에 의헤 억제되고57 복수의 내생 염증유발 사이토킨의 방출이 영향을 받으며 이는 염증에 있어서 MNK의 중심적 역할을 지지한다.
불균일 핵 리보뉴클레오단백질 A1(hnRNPA1)이 MNK1/2에 의해 인산화될 때 세포질 스트레스 그래뉼(SGs) 내에 스트레스 관련 조건에서 축적됨이 보고되었다. hnRNPA1는 poly(A) mRNA에 결합된 핵을 탈출하고, 이러한 복합체는 MNK1/2에 의한 hnRNPA1 인산화 및 이의 세포질 SGs에의 재위치를 위해 요구된다. MNK1/2에 의한 hnRNPA1의 인산화는 3'UTR mRNA에의 결합 친화도를 감소시키며, 결과적으로 MnK 억제는 TNF mRNA와의 hnRNAPA1 연관을 증진시킨다. TNF 유전자 전사 레벨은 비자극된 T세포내에서는 검출될 수 없으며, 자극시 급격히 증가된다. TNF 상에서의 MNK 억제효과는 MNK 억제가 TNF mRNA의 레벨에 영향이 없으므로, 번역 레벨에 보다 가까울 것으로 보인다.59 더욱이, SG의 형성은 MNK 억제에 의해 방지되는 것으로 보고되며,60 따라서, 인산화된 hnRNPA1가 결합된 mRNA가 국소화될 수 있는 곳에서 SGs에 의해 제공되는 보호를 제거한다.
MNK 억제제들은 마크로파지에서의 내생 면역 반응을 조절할 수 있다. 항염증 특질을 갖는 화합물은 염증 유발 사이토킨의 방출을 억제할 것이다.
MNK1/2는 eIF4E에 추가하여 다수의 상이한 단백질들을 인산화시키는 것으로 또한 보고되었다. 이들 중 3개는 hnRNPA1,60 cPLA2 및d Sprouty2이다.62;63 이들의 역할 및 기능은 여전히 연구되고 있다. 이들 중, hnRNPA1는 대장암에서 과발현되고, 이는 향상된 세포 증식성을 갖는 암 세포들에서의 텔로미어 반복단위의 유지에 기여할 수 있다.64 또한 hnRNPA/B 의 발현 레벨은 비-소형 세포 폐암에서 완화되는 것으로 보고되었다.65
MNK 억제제들은 잠재적으로 유방,66 전립선,11 악성 혈액(예를 들면, CML, AML), 머리와 목, 결장,67 방광, 전립선 선종, 폐, 경부 및 림프종68;68;69을 포함하는 암들의 치료에 유용하다.
본 발명은 MNK1 및 MNK2 조절제로서 바이시클릭 헤테로아릴 및 이의 용도에 관한 것이다.
일 측면에 있어서, 본 발명은 키나제 억제제, 특히 MAP 키나제 상호작용 키나제 1 및 2(MNK1 and MNK2)의 억제제로서 화합물에 관한 것이다. 특정 실시예들에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112014093788048-pct00001
R1,R2,R3,R5,R6,R7,R8,R9,X1,X2,X3,X4,X5,X6,X7, 및 X8 는 본 출원에서 설명되는 바와 같다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 이러한 화합물들을 포함하는 약학적 조성물들, 및 MNK1 및 MNK2 경로와 관련된 오작용과 연관된 질병의 예방 및 치룔를 위한 약물 제조를 위한 용도에 관한 것이며, 여기서 MNK1 및 MNK2는 이에 제한되는 것은 아니나, 암(혈액 및 고체 종양), 염증 질환, 알츠하이머 병, 대사 장애(비만, 당뇨)와 같은 MNK 과발현, eI4FE 과발현, P38 키나제 경로에 있어 중요한 역할을 하며, 또한 이러한 장애들을 본 출원에 설명된 화합물들을 일 이상의 추가 제제와 조합하여 단일 제제로서 사용하여 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시예들에 있어서, 추가 제제는 키나제 억제제이다. 일부 실시예들에 있어서, 추가 제제는 mTOR 억제제이다. 예시적인 mTOR 억제제는 시롤리무스(sirolimus), 템시롤리무스(temsirolimus), 에베로리무스(everolimus), 및 리다포롤리무스(ridaforolimus)를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 추가 제제는 PI3-키나제 억제제이다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 예를 들면, 치환된3,6-디페닐이미다조[1,2-a]피리딘; 3,6-디페닐이미다조[1,2-a]피라진; 3,6-디페닐이미다조[1,2-b]피리다진; 3,5-디페닐피라졸로[1,5-a]피리미딘; 1,6-디페닐-1H-이미다조[4,5-c]피리딘; 1,6-디페닐-1H-벤조[d]이미다졸과 같은 화학식(I)의 화합물의 합성 및 분리 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 6(ETC-10445-3), 실시예 1(ETC-5336) 및 실시예 2(ETC-6740)가 BC-CML 세포주 및 기초(primary) 세포들에서 eIF4E 인산화를 방지함을 설명하고 있다. (A)는 다양한 농도의 화합물들로 24시간 동안 처리된 K562 세포주들의 웨스턴 블롯 분석이다. (B-D)에서 BC-CML 세포들이 다양한 화합물들로 48시간 동안 처리되었다. 약물 치료 48시간 후, 세포들은 핵 활성 베타-카테닌 및 인광-eIF4E 레벨을 위한 면역형광 분석을 위해 배양되었다.
도 2는 BC-CML 기초 세포들의 연속적 리플레이팅(serial replating) 효율에 대한 실시예 6(ETC-0445-3), 실시예 1(ETC-5336), 및 실시예 2(ETC-6740)의 효과들을 도시하고 있다. 콜로니(colony) 형성 및 연속적 리플레이팅 분석이 정상 및 BC-CML 기초 샘플들 상에서 수행되었다. CD34+ 세포들(A) 제대혈 및 (B-D) BC CML 세포들이 48시간 동안 화합물들로 처리되었다. 약물 처리 48 시간 후, 1x104 세포들이 콜로니 형성 세포(CFC) 분석울 위해 플레이팅되었다; 콜로니들은 계수되고, 개별적으로 연속적 리플레이팅을 위해 선별되었다. 개별 콜로니들이 제3 플레이팅에 8주에 걸쳐 리플레이트되는 능력에 의해 연속적 리플레이팅 효율이 평가되었으며, 제1 콜로니 형성 분석 판독에 대한 퍼센트로 표시되었다.
도 3은 실시예 176(ETC-7114) 및 실시예 62(ETC-7168)이 BC-CML 세포주에서 eIF4E 인산화를 방지함을 나타내고 있다. (A)는 다양한 농도의 화합물들로 24시간 동안 처리된 K562 세포주들의 웨스턴 블롯 분석이다. BC-CML 환자들로부터의 샘플들은 다양한 화합물들로 24시간 동안 처리되었다. 약물 처리 24시간 후, 세포들은 핵 활성 베타-카테닌 및 인광-eIF4E 레벨을 위한 면역형광 분석을 위해 배양되었다.
도 4는 MNK 및 mTOR(PNAS 2010, 107 (32), 13975-13976) 사이의 경로 연결을 도시하고 있다.
정의( Definitions )
화학적 정의
특정 작용기들 및 화학적 용어들에 대한 정의는 아래와 같이 보다 상세하게 설명된다. 화학 원소들은 주기율표, Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed의 내부 커버에 따르며, 특정 작용기들은 일반적으로 여기에서 정의된다. 추가적으로, 유기화학의 일반 원칙과 특정 작용 잔기들 및 반응성은 Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, JohnWiley&Sons, Inc., NewYork, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.에서 정의된다.
본 출원에서 설명되는 화합물들은 일 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 이성질체 형태들, 예를 들면, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들면, 본 출원에 설명되는 화합물들은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체 형태로 존재하거나, 라세미 혼합물 및 일 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체이성질체의 혼합 형태로 존재할 수 있다. 이성질체들은 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염들의 형성 및 결정화를 포함하는 당해 기술분야에 널리 알려진 방법을 통해 혼합물로부터 분리될 수 있으며; 또는 원하는 이성질체들이 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참조할 수 있다. 본 발명은 추가적으로 다른 이성질체들이 실질적으로 제거된 개별 이성질체체로서 본 출원에 설명된 화합물들을 포괄하며, 이와는 달리 다양한 이성질체들의 혼합물로서 제공된다.
본 출원에 사용되는 용어 "지방족(aliphatic)"은 포화 및 불포화, 비방향족, 직쇄(즉, 비분지된), 분지된, 비사이클릭 및 사이클릭(즉, 카르보사이클릭) 탄화수소 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 지방족 그룹은 선택적으로 일이상의 작용기로 치환된다. 당업자에게 이해될 수 있듯이, "지방족"은 이에 제한되는 것은 아니나, 알킬, 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl), 시클로알킬 및 시클로알케닐 잔기 및 이들의 조합을 포함하는 것으로 의도된다.
수치 범위가 나열되는 경우, 각 수치 및 그 범위의 서브-범위도 포괄되는 것으로 의도된다. 예를 들면, "C1- 6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1- 6, C1- 5, C1- 4, C1-3, C1- 2, C2- 6, C2- 5, C2- 4, C2- 3, C3- 6, C3- 5, C3- 4, C4- 6, C4- 5, 및 C5- 6 알킬을 포괄하는 것으로 의도된다.
"알킬(alkyl)"은 1 내지 20개의 탄소 원자("C1-20 알킬")를 갖는 직쇄 혹은 분지된 포화 탄화수소 그룹의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 10개의 탄소 원자들("C1 -10 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자들 ("C1 -9 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자들("C1- 8 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자들("C1- 7 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자들("C1- 6 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자들("C1- 5 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자들("C1-4 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자들("C1-3 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자들("C1- 2 알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 1개의 탄소 원자("C1 알킬")를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자들("C2- 6 알킬")을 갖는다. C1-6 알킬기들의 예들은 메틸(C1), 에틸(C2), n-프로필(C3), 이소프로필(C3), n-부틸(C4), 터트-부틸(C4), sec-부틸(C4), 이소-부틸(C4), n-펜틸(C5), 3-펜타닐(pentanyl)(C5), 아밀(amyl)(C5), 네오펜틸(C5), 3-메틸-2-부타닐(C5), 3차 아밀(tertiary amyl)(C5), 및 n-헥실(C6)을 포함한다. 알킬기의 추가적인 예들은 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 다르게 특정되지 않으면, 알킬기의 각 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다. 즉, 비치환("비치환된 알킬") 혹은 일 이상의 치환기들로 치환("치환된 알킬")될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 알킬기는 비치환 C1-10 알킬(예를 들면, -CH3)이다. 특정 실시예들에 있어서, 알킬기는 치환된 C1-10 알킬이다.
"알케닐(alkenyl)"은 2 내지 20개의 탄소 원자들을 가지며, 일 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며, 3중 결합은 없는("C2-20 알케닐") 직쇄형 혹은 분지형 탄화수소 그룹의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자들("C2- 10 알케닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자들("C2- 9 알케닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자들("C2- 8 알케닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자들("C2- 7 알케닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자들("C2-6알케닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자들("C2- 5 알케닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자들("C2- 4 알케닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자들("C2- 3 알케닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자들("C2 알케닐")을 갖는다. 일 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(2-부테닐과 같이) 혹은 말단(1-부테닐과 같이)에 위치할 수 있다. C2-4 알케닐기의 예들은 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예들은 상술한 C2-4 알케닐기와 함께 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 추가적인 알케닐의 예들은 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다. 다르게 특정되지 않는 한, 알케닐기의 각 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다. 즉, 비치환("비치환된 알케닐") 혹은 일 이상의 치환기들로 치환("치환된 알케닐")될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 알케닐기는 비치환 C2-10 알케닐이다. 특정 실시예들에 있어서, 알케닐는 치환된 C2-10 알케닐이다.
"알키닐(alkynyl)"은 2 내지 20개의 탄소 원자들을 가지며, 일 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 가지며, 선택적으로 일 이상의 이중 결합을 갖는("C2-20 알키닐") 직쇄형 혹은 분지형 탄화수소 그룹의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 10개의 탄소 원자들("C2-10 알키닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자들("C2-9 알키닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자들("C2- 8 알키닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자들 ("C2- 7 알키닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자들("C2- 6 알키닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자들("C2- 5 알키닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자들을("C2-4알키닐") 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자들("C2- 3 알키닐")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자들("C2 알키닐")을 갖는다. 일 이상의 탄소-탄소 3중 결합은 내부(2-부티닐과 같이) 혹은 말단(1-부티닐과 같이)에 위치할 수 있다. C2- 4 알키닐기의 예들은, 비제한적으로, 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알키닐기의 예들은 상술한 C2-4 알키닐기와 함께 펜티닐(C5), 헥시닐(C6) 등을 포함한다. 추가적인 알키닐의 예들은 헵티닐(C7), 옥티닐(C8) 등을 포함한다. 다르게 특정되지 않는 한, 알키닐기의 각 예는 독립적으로 선택적으로 치환될 수 있다. 즉, 비치환("비치환된 알키닐") 혹은 일 이상의 치환기들로 치환("치환된 알키닐")될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 알키닐기는 비치환 C2-10 알키닐이다. 특정 실시예들에 있어서, 알키닐는 치환된 C2-10 알키닐이다.
"카르보시클릴(carbocyclyl)"혹은"카르보시클릭(carbocyclic)"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자들("C3-10 카르보시클릴")을 가지며, 비방향족 고리 시스템에서 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 시클릭 탄화수소 그룹의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시예들에 있어서, 카르보시클릴기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자들("C3-8 카르보시클릴")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 카르보시클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자들("C3- 6 카르보 시클릴")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 카르보시클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자들("C3- 6 카르보시클릴")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 카르보시클릴기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자들("C5- 10 카르보시클릴")을 갖는다. 예시적인 C3- 6 카르보시클릴기들은, 비제한적으로, 시클로프로필(C3), 시클로프로페닐(C3), 시클로부틸(C4), 시클로부테닐(C4), 시클로펜틸(C5), 시클로펜테닐(C5), 시클로헥실(C6), 시클로헥세닐(C6), 시클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보시클릴기들은, 비제한적으로, , 상술한 C3-6 카르보시클릴기와 함께 시클로헵틸(C7), 시클로헵테닐(C7), 시클로헵타디에닐(C7), 시클로헵타트리에닐(C7), 시클로옥틸(C8), 시클로옥테닐(C8), 바이시클로(bicyclo)[2.2.1]헵타닐(C7), 바이시클로[2.2.2]옥타닐(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보시클릴기들은, 비제한적으로, 상술한 C3-8 카르보시클릴기들과 함께 시클로노닐(C9), 시클로노네닐(C9), 시클로데실(C10), 시클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10), 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 상술한 예들에서, 특정 실시예들에 있어서, 카르보시클릴기는 모노시클릭("모노시클릭 카르보시클릴") 또는 바이시클릭 시스템("바이시클릭 카르보시클릴")과 같은 융합(fused), 브릿지드 혹은 스피로 고리 시스템을 함유하며, 포화 혹은 부분적으로 불포화될 수 있다. "카르보시클릴"은 또한 상기에 정의된 카르보시클릴 고리가 일 이상의 아릴 혹은 헤테로아릴기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 부착점은 카르보시클릴 고리 상에 있으며, 이 경우 탄소의 수는 상기 카르보시클릭 고리 시스템 내의 탄소수를 지칭한다. 다르게 특정되지 않는 한, 카르보시클릴기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환된다. 즉, 비치환("비치환된 카르보시클릴") 혹은 일 이상의 치환기들로 치환("치환된 카르보시클릴")될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 카르보시클릴기는 비치환 C3-10 카르보시클릴이다. 특정 실시예들에 있어서, 카르보시클릴기는 치환된 C3-10 카르보시클릴이다.
일부 실시예들에 있어서, "카르보시클릴"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자들을 갖는 모노시클릭, 포화된 카르보시클릴기("C3-10 시클로알킬")이다. 일부 실시예들에 있어서, 시클로알킬기는 3 내지 8 개의 고리 탄소 원자들("C3 -8 시클로알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 시클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자들("C3- 6 시클로알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 시클로알킬기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자들("C5- 6 시클로알킬")을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 시클로알킬기는 5 내지 10 개의 고리 탄소 원자들("C5- 10 시클로알킬")을 갖는다. C5- 6 시클로알킬기의 예들은 시클로펜틸(C5) 및 시클로헥실(C5)을 포함한다. C3- 6 시클로알킬기의 예들은 상술한 C5-6 시클로알킬기와 함께 시클로프로필(C3) 및 시클로부틸(C4)을 포함한다. C3-8 시클로알킬기의 예들은 상술한C3-6 시클로알킬기들과 함께 시클로헵틸(C7) 및 시클로옥틸(C8)을 포함한다. 다르게 특정되지 않는 한, 시클로알킬기의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 시클로알킬") 혹은 일 이상의 치환기들로 치환("치환된 시클로알킬")될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 시클로알킬기는 비치환 C3-10 시클로알킬이다. 특정 실시예들에 있어서, 시클로알킬기는 치환된 C3-10 시클로알킬이다.
"헤테로시클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로시클릭(heterocyclic)"은 고리 탄소 원자들 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자들을 가지며, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 3- 내지 10-원(membered) 비방향족 고리 시스템("3-10원 헤테로시클릴")을 지칭한다. 일 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로시클릴기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 범위에서 탄소 혹은 질소 원자가 될 수 있다. 헤테로시클릴기는 모노시클릭("모노시클릭 헤테로시클릴") 혹은 바이시클릭 시스템("바이시클릭 헤테로시클릴")과 같이 융합, 브릿지드 혹은 스피로 시스템일 수 있으며. 포화되거나 혹은 부분적으로 불포화될 수 있다. 헤테로시클릴 바이시클릭 고리 시스템은 하나 혹은 2개의 고리들에 일이상의 헤테로원자들을 포함할 수 있다. "헤테로시클릴"은 또한, 상기에 정의된 헤테로시클릴 고리가 일 이상의 카르보시클릴기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 부착점은 카르보시클릴 혹은 헤테로시클릴 고리에 있으며, 또는 상기에 정의된 헤테로시클릴 고리가 일 이상의 아릴 혹은 헤테로아릴기와 융합된 고리 시스템을 포함하고, 부착점은 헤테로시클릴 고리에 위치하며, 이 경우 고리 멤버들의 수는 상기 헤테로시클릴 고리 시스템 내의 고리 멤버들의 수를 지칭한다. 다르게 특정되지 않는 한, 헤테로시클릴의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되며, 즉 비치환("비치환된 헤테로시클릴") 혹은 일 이상의 치환기들로 치환("치환된 헤테로시클릴")될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 헤테로시클릴기는 비치환 3-10원 헤테로시클릴이다. 특정 실시예들에 있어서, 헤테로시클릴기는 치환된 3-10원 헤테로시클릴이다.
일부 실시예들에 있어서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자들 및 1-4개의 고리 헤테로원자들을 갖는 5-10원 비방향족 고리 시스템이며, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다("5-10 원 헤테로시클릴"). 일부 실시예들에 있어서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자들 및 1-4개의 고리 헤테로원자들을 갖는 5-8원 비방향족 고리 시스템, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다("5-8 원 헤테로시클릴"). 일부 실시예들에 있어서, 헤테로시클릴기는 고리 탄소 원자들 및 1-4개의 고리 헤테로원자들을 갖는 5-6원 비방향족 고리 시스템이며, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다("5-6 원 헤테로시클릴"). 일부 실시예들에 있어서, 5-6원 헤테로시클릴기는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자들을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 5-6 원 헤테로시클릴기는 질소, 산소 및 황에서 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자들을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 5-6원 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황에서 선택된 하나의 고리 헤테로원자를 갖는다.
예시적인 하나의 헤테로원자를 함유하는 3-원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 아지르디닐(azirdinyl), 옥시라닐(oxiranyl), 티오레닐(thiorenyl)을 포함한다. 예시적인 하나의 헤테로원자를 함유하는 4-원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl) 및 티에타닐(thietanyl)을 포함한다. 예시적인 하나의 헤테로원자를 함유하는 5-원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 디하이드로퓨라닐(dihydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 디하이드로티오페닐(dihydrothiophenyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl) 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자들을 갖는 예시적인 5-원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 디옥소라닐(dioxolanyl), 옥사설퓨라닐(oxasulfuranyl), 디설퓨라닐(disulfuranyl) 및 옥사졸리딘(oxazolidin)-2-온을 포함한다. 3개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 5-원 헤테로시클릴기들은, 비제한적으로, 트리아졸리닐(triazolinyl), 옥사디아졸리닐(oxadiazolinyl), 및 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl)을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기들은, 비제한적으로, 피페리디닐(piperidinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로피리디닐(dihydropyridinyl), 및 티아닐(thianyl)을 포함한다. 2개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기들은, 비제한적으로, 피페라지닐(piperazinyl), 모폴리닐(morpholinyl), 디티아닐(dithianyl), 및 디옥사닐(dioxanyl)을 포함한다. 2개의 헤테로원자들을 함유하는 예시적인 6-원 헤테로시클릴기는, 비제한적으로, 트리아지나닐(triazinanyl)을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로시클릴기들은, 비제한적으로, 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl) 및 티에파닐(thiepanyl)을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8-원 헤테로시클릴기들은, 비제한적으로, 아조카닐(azocanyl), 옥세카닐(oxecanyl), 및 티오카닐(thiocanyl)을 포함한다. C6 아릴 고리에 융합된 예시적인 5-원 헤테로시클릴기들(여기서 5,6-바이시클릭 헤테로시클릭 고리로도 지칭된다)은, 비제한적으로, 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 디하이드로벤조퓨라닐(dihydrobenzofuranyl), 디하이드로벤조티에닐(dihydrobenzothienyl), 벤족사졸리노닐(benzoxazolinonyl) 등을 포함한다. 아릴 고리에 융합된 예시적인 6-원 헤테로시클릴기들(여기서, 6,6-바이시클릭 헤테로시클릭 고리로도 지칭된다)은, 비제한적으로 테르라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl) 등을 포함한다.
"아릴(aryl)"은 방향족 고리 시스템에 제공되는 6-14개의 고리 탄소 원자들 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭(예를 들면, 바이시클릭 혹은 트리시클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들면, 시클릭 어레이에 공유된 6, 10 또는 14개의 파이전자들)의 라디칼을 지칭한다("C6-14 아릴"). 일부 실시예들에 있어서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자들("C6 아릴"; 예를 들면, 페닐)을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자들("C10 아릴"; 예를 들면, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸)을 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 아릴기는 14개의 고리 원자들("C14 아릴"; 예를 들면, 안트라실)을 갖는다. "아릴"은 또한 상기에 정의된 아릴 고리가 일 이상의 카르보시클릴 혹은 헤테로시클릴기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 라디칼 혹은 부착점은 아릴 고리 상에 위치하며, 이 경우 탄소 원자들의 수는 아릴 고리 시스템 내의 탄소 원자들을 지칭한다. 다르게 특정되지 않는 한, 아릴기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되며, 즉 비치환("비치환된 아릴") 혹은 일 이상의 치환기들로 치환("치환된 아릴")될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 아릴기는 비치환 C6-14 아릴이다. 특정 실시예들에 있어서, 아릴기는 치환 C6-14 아릴이다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"은 방향족 고리 시스템 내에 제공된 고리 탄소 원자들 및 1-4개의 고리 헤테로원자들을 갖는 5-10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들면, 시클릭 어레이에 6 혹은 10개의 파이 전자를 공유하는)의 라디칼을 지칭하며, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다("5-10원 헤테로아릴"). 일 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착점은 원자가가 허용하는 탄소 혹은 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이시클릭 고리 시스템은 하나 혹은 2개의 고리 내에 일 이상의 헤테로원자들을 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기에 정의된 헤테로아릴 고리가 일 이상의 카르보시클릴 혹은 헤테로시클릴기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 부착점은 헤테로아릴 고리 상에 위치하고, 이 경우, 고리 멤버들의 수는 헤테로아릴 고리 시-템의 고리 멤버들의 수를 지칭한다. "헤테로아릴"은 또한, 상기에 정의된 헤테로아릴 고리가 일 이상의 아릴기와 융합된 고리 시스템을 포함하며, 부착적음 아릴 혹은 헤테로아릴 고리에 위치하며, 이 경우 고리 멤버들의 수는 융합된(아릴/헤테로아릴) 고리 시스템 내의 고리 멤버들의 수를 지칭한다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 바이시클릭 헤테로아릴기(예를 들면, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카바졸릴 등)에서 부착점은 고리 상에, 즉 헤테로원자를 함유한 고리(예를 들면, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들면, 5-인돌릴) 상에 위치할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템 내에 제공된 고리 탄소 원자들 및 1-4 고리 헤테로원자들을 갖는 5-10원 방향족 고리 시스템이며, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다("5-10 원 헤테로아릴"). 일부 실시예들에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템 내에 제공된 고리 탄소 원자들 및 1-4 고리 헤테로원자들을 갖는 5-8원 방향족 고리 시스템이며, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다("5-8 원 헤테로아릴"). 일부 실시예들에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템 내에 제공된 고리 탄소 원자들 및 1-4 고리 헤테로원자들을 갖는 5-6원 방향족 고리 시스템 이며, 각 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택된다("5-6 원 헤테로아릴"). 일부 실시예들에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자들을 가진다. 일부 실시예들에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시예들에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황에서 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 다르게 특정되지 않는 한, 헤테로아릴기의 각 경우는 독립적으로 선택적으로 치환되며, 즉 비치환("비치환된 헤테로아릴") 혹은 일 이상의 치환기들로 치환("치환된 헤테로아릴")될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 헤테로아릴기는 비치환 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시예들에 있어서, 헤테로아릴기는 치환 5-14원 헤테로아릴이다.
하나의 헤테로원자를 함유한 예시적인 5-원 헤테로아릴기들은, 비제한적으러, 피롤릴, 퓨라닐 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자들을 함유한 예시적인 5-원 헤테로아릴기들은, 비제한적으로, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자들을 함유한 예시적인 5-원 헤테로아릴기들은, 비제한적으로, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자들을 함유한 예시적인 5-원 헤테로아릴기들은, 비제한적으로, 테트라졸릴을 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유한 예시적인 6-원 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자들ㄴ을 함유한 예시적인 6-원 헤테로아릴기들은, 비제한적으로, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3개 혹은 4개의 헤테로원자들을 함유한 예시적인 6-원 헤테로아릴기들은, 비제한적으로, 트리아지닐 및 테트라지닐을 각각 포함한다. 하나의 헤테로원자를 함유한 예시적인 7-원 헤테로아릴기들은, 비제한적으로, 아제피닐(azepinyl), 옥세피닐(oxepinyl) 및 티에피닐(thiepinyl)을 포함한다. 예시적인 5,6-바이시클릭 헤테로아릴기들은, 비제한적으로, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤조이소퓨라닐, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 푸리닐(purinyl)을 포함한다. 예시적인 6,6-바이시클릭 헤테로아릴기는, 비제한적으로, 나프티리디닐(naphthyridinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl), 및 퀴나졸리닐(quinazolinyl)을 포함한다.
"부분적으로 불포화된(partially unsaturated)"는 적어도 하나의 이중 혹은 3중 결합을 포함하는 그룹을 지칭한다. 용어 "부분적으로 불포화된"은 복수의 불포화 사이트를 갖는 고리들을 포괄하는 것으로 의도되나, 본 출원에 정의된 방향족 그룹들(예를 들면, 아릴 혹은 헤테로아릴기)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 유사하게. "포화된(saturated)"은 이중 혹은 3중 결합을 포함하지 않으며, 즉 모두 단일 결합인 그룹을 지칭한다.
본 출원에 정의된, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기들은 선택적으로 치환된다(예를 들면, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로시클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 혹은 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴기). 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "선택적으로"와 무관하게, 그룹(예를 들면, 탄소 혹은 질소 원자)내에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용가능한 치환기, 예를 들면, 치환시 안정한 화합물, 예를 들면 자발적으로 재배열, 고리화, 제거 또는 다른 반응과 같은 변형을 초래하지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 다르게 지시되지 않는 한, "치환된" 그룹은 상기 그룹의 일 이상의 치환가능 지점에 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조 내의 일 이상의 지점이 치환될 때, 상기 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물에서 모든 허용가능한 치환기들로의 치환을 포함하는 것으로 간주되며, 본 출원에 설명되는 임의의 치환기는 안정한 화합물을 형성한다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 조합들을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족시킬 수 있는 본 출원에 개시된 임의의 적절한 치환기들을 가질 수 있으며, 안정한 잔기를 형성할 수 있다.
예시적인 탄소 원자 치환기들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3-C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1- 10 퍼할로알킬, C2- 10 알케닐, C2- 10 알키닐, C3- 10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하며,
각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹으로 치환되며,
또는 탄소 원자 상의 두 개의 제미날(geminal) 수소들은 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 혹은 =NORcc 그룹으로 대체되고;
Raa의 각 경우는 독립적으로, C1-10 알킬,C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 또는 두 개의 Raa 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹들로 치환된다;
Rbb의 각 경우는 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 또는 두 개의 Rbb 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹들로 치환된다;
Rcc의 각 경우는 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되며, 또는 두 개의 Rcc 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹들로 치환된다;
Rdd의 각 경우는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬,C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rgg 그룹들로 치환되거나, 두 개의 제미날 Rdd 치환기들이 결합되어 =O 혹은 =S를 형성할 수 있다;
Ree의 각 경우는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rgg 그룹들로 치환된다;
Rff의 각 경우는 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 또는 두 개의 Rff 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rgg 그룹들로 치환된다;
Rgg의 각 경우는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1- 6 알킬, -ON(C1- 6 알킬)2, -N(C1- 6 알킬)2, -N(C1- 6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1- 6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1- 6 알킬)(C1- 6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1- 6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3-C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이며; 또는 두 개의 제미날 Rgg 치환기들이 결합되어 =O 혹은 =S을 형성할 수 있고; X-는 반대이온(counterion)이다.
"반대이온(counterion)" 혹은 "음이온성 반대이온"은 전기적 중성을 유지하기 위해 양이온성 4차 아미노 그룹과 연관된 음전하 그룹이다. 예시적인 반대이온들은 할라이드 이온들(예를 들면, F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, 설포네이트(sulfonate) 이온(예를 들면, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포(camphor) 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등), 및 카르복실레이트 이온(예를 들면, 아세테이트, 에타노에이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트(glycerate), 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트 등)을 포함한다.
"할로" 혹은 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br), 혹은 요오드(요오도, -I)을 지칭한다.
질소 원자들은 원자가가 허용하는 한 치환 혹은 비치환될 수 있으며, 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 질소 원자 치환기의 예들은, 이에 제한되는 것은 아니나, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하거나, 질소원자에 부착된 두 개의 Rcc 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹들로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd 는 상기에 정의된 바와 같다.
특정 실시예들에 있어서, 질소원자에 존재하는 치환기는 질소 보호기(아미노 보호기로도 지칭된다)이다. 질소 보호기들은, 이에 제한되는 것은 아니나, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬(예를 들면, 아랄킬, 헤테로아랄킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴기를 포함하며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹들로 치환되고, Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd 는 상기에 정의된 바와 같다. 질소 보호기들은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 본 출원에 참조로서 병합되는 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, JohnWiley & Sons, 1999 에 상세한 내용이 포함되어 있다.
아미드 질소 보호기(예를 들면, -C(=O)Raa)는 이에 제한되는 것은 아니나, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드(picolinamide), 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-히드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드(nitrocinnamide), N-아세틸메티오닌, o-니트로벤즈아미드, 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함한다.
카르바메이트(carbamate) 질소 보호기(예를 들면, -C(=O)ORaa)는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트 (Fmoc), 9-(2-술포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 2,7-di-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트 (DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트 (Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트 (hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트 (Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트 (DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트 (TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카르바메이트 (Bpoc), 1-(3,5-di-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'- and 4'-피리딜)에틸 카르바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디시클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카르바메이트 (Adoc), 비닐 카르바메이트 (Voc), 알릴 카르바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카르바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-히드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸술포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트 (Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디히드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트러페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 시클로부틸 카르바메이트, 시클로헥실 카르바메이트, 시클로펜틸 카르바메이트, 시클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-퓨라닐메틸 카르바메이트, 2-요오도에틸 카르바메이트, 이소보리닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐(isonicotinyl) 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸시클로부틸 카르바메이트, 1-메틸시클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-시클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함한다.
설폰아미드(sulfonamide) 질소 보호기(예를 들면, -S(=O)2Raa)는, 이에 제한되는 것은 아니나, p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), methane설폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 페나실설폰아미드를 포함한다.
다른 질소 보호기는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자시클로펜탄 어덕트 (STABASE), 5-치환 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자시클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피룰린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-히드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-시클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-시클로헥세닐)아민, N-보란(borane) 유도체, N-디페닐보리닉 산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포아미데이트(phosphoramidates), 디벤질 포스포아미데이트, 디페닐 포스포아미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)를 포함한다.
특정 실시예들에 있어서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기(히드록실 보호기로도 지칭된다)이다. 산소 보호기는, 이에 제한되는 것은 아니나, -Raa,-N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, - P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2를 포함하며, Raa, Rbb 및 Rcc 는 본 출원에서 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며, 본 출원에 참조로서 병합되는 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세 사항들이 포함되어 있다.
예시적인 산소 보호기는, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아야콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4′-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4′,4″-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4′,4″-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4′,4″-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4′,4″-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1′-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디설퓨란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트(레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트), 알킬 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트(Fmoc), 알킬 에틸 카르보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카르보네이트(Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트(Peoc), 알킬 이소부틸 카르보네이트, 알킬 비닐카르보네이트 알킬 알릴 카르보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카르보네이트, 알킬 벤질 카르보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카르보네이트, 알킬 S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트(Ts)를 포함한다.
특정 실시예들에 있어서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기이다(티올 보호기로도 지칭된다). 황 보호기는, 이에 제한되는 것은 아니나, -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, 및 -P(=O)(NRbb)2 을 포함하며, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본 출원에서 정의된 바와 같다. 황 보호기는 당해 기술 분야에서 잘 얄려져 있으며, 본 출원에 참조로 병합되는 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons,1999,에서 상세히 기재된다.
상기 및 다른 예시적인 치환기들은 하기의 상세한 설명, 실시예 및 청구항들에서 보다 자세히 기술된다. 본 발명은 치환기들의 상기의 예시적인 리스트들에 의해 어떤 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
다른 정의들
본 출원에서 사용되는 용어 "이의 약학적으로 허용가능한 형태(pharmaceutically acceptable form thereof)"는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구약물, 토토머, 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및/또는 본 발명 화합물의 폴리모프를 지칭한다.
특정 실시예들에 있어서, 약학적으로 허용가능한 형태는 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 출원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 의학적 판단의 범위 내에서, 부적절한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 저급 동물의 조직과 접촉 용도에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들면, Berge et al.은 본 출원에 참조로 병합되는 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19,에서 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 설명하고 있다. 본 발명의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염은 적절한 무기 및 유기산과 염기로부터 수득되는 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 추가염들의 예들은 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 혹은 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되거나 이온교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법들에 의한 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염들은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염들은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염들을 포함한다. 대표적인 알칼리 혹은 알칼리 토금속 염들은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가적인 약학적으로 허용가능한 염들은, 적절한 경우, 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용히여 형성된 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
특정 실시예들에 있어서, 약학적으로 허용가능한 형태는 수화물 혹은 용매화물이다. 본 출원에 사용되는 용어 "수화물(hydrate)"은 일 이상의 물분자와 비-공유적으로 결합한 결합한 화합물을 지칭한다. 유사하게, 용어 "용매화물(solvate)"는 일 이상의 유기 용매 분자와 비공유적으로 결합된 화합물을 지칭한다.
특정 실시예들에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 형태는 전구약물이다. 본 출원에 사용되는 용어 "전구약물(prodrug)"은 모체 화합물의 방출을 위해 신체내에서 변형을 요구하는 상기 모체 화합물의 유도체를 지칭한다. 특정한 경우들에 있어서, 전구-물은 모체 화합물보다 향상된 물리적 및/또는 전달 특성을 갖는다. 전구약물은 일반적으로 모체 화합물과 결합된 약학적 및/또는 약동역학적 기반 특징들을 향상시키기위해 설계된다. 전구약물의 장점은 모체 화합물에 비해 임상 pH에서의 투여를 위해 향상된 수용해성과 같은 물리적 특징에 기인하며, 또는 소화관으로부터 흡수가 향상되며, 또는 장기간 저장을 위해 약물 안정상이 향상될 수 있다. 최근, 일부 생가역적 타입의 유도체들이 개발되어 전구약물 설계에 활용되고 있다. 카르복실 또는 히드록실 관능성을 갖는 화합물들의 전구약물 타입으로서 에스테르를 사용하는 것이, 예를 들면, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Interaction by Richard Silverman(Academic Press (1992))에서 당해 기술분야 개시되어 있다
특정 실시예들에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 형태는 토토머이다. 본 출원에 사용되는 용어 "토토머(tautomer)"는 적어도 하나의 수소 원자의 형식 이동 및 적어도 하나의 원자가의 변화로부터 야기되는 상호전환가능한 2이상의 화합물을 포함한다(예를 들면, 단일 결합에서 이중 결합, 3중 결합에서 단일 결합, 또는 그 반대). 토토머들의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 일부 요인들에 의존한다. 토토머화(즉, 토토머 쌍을 제공하는 반응)은 산 혹은 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 토토머화는 케토-엔올; 아미드-이미드; 락탐-락팀; 엔아민-이민; 및 엔아민-(다른)-엔아민 토토머화를 포함한다.
특정 실시예들에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 형태는 이성질체를 포함한다, 본 출원에 사용되는 용어 "이성질체(isomer)"는 임의의 그리고 모든 형태의 기하 이성질체 및 입체이성질체(예를 들면, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 등)를 포함한다. 예를 들면, "이성질체"는 cis- 및 trans-이성질체, E- 및 Z- 이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함하며, 이들은 모두 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들면, 이성질체/거울상 이성질체는, 일부 실시예들에 있어서, 대응하는 거울상이성질체가 실질적으로 제거되어 제공될 수 있으며, 또한 "광학적으로 풍부(optically enriched)"한 것으로 지칭될 수 있다. 본 출원에 사용되는 "광학적으로 풍부한"은 화합물이 하나의 거울상 이성질체가 상당히 높은 비율로 구성됨을 의미한다. 특정 실시예들에 있어서, 본 발명의 화합물은 바람직한 거울상 이성질체의 중량비가 적어도 약 90%로 구성될 수 있다. 다른 실시예들에 있어서, 화합물은 바람직한 거울상 이성질체의 중량비가 적어도 약 95%, 98% 혹은 99%로 구성될 수 있다. 바람직한 거울상 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 및 키랄염의 형성 및 결정화를 포함하는 당해 기술분야에 알려진 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 분리되거나 비대칭 합성법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참조할 수 있다.
특정 실시예들에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 폴리모프이다. 본 출원에 사용되는 용어 "폴리모프(polymorph)"는 일 이상의 결정 형태/구조로 존재하는 결정 화합물을 지칭한다. 폴리모피즘이 상이한 결정 패킹의 결과로 존재할 때, 이는 패킹 폴리모피즘(packing polymorphism)로 지칭된다. 폴리모피즘은 또한 입체적 폴리모피즘 내의 동일한 분자의 다른 형태이성질체의 존재로부터 야기될 수 있다. 수도폴리모피즘(pseudopolymorphism)에서 상이한 결정 형태는 수화 또는 용매화의 결과이다.
투여가 고려되는 "개체(subject)"는 이에 제한되는 것은 아니나, 인간(즉, 임의의 연령의 남성 혹은 여성, 예를 들면, 소아 개체(예를 들면, 유아, 어린이, 청소년) 혹은 성인 개체(예를 들면, 청년, 중년 성인 혹은 장년 성인)) 및/또는다른 영장류(예를 들면, 필리핀 원숭이, 붉은털 원숭이); 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개와 같이 상업적으로 구할 수 있는 포유류를 포함하는 포유류; 및/또는 닭, 오리, 거위 및/또는 칠면조와 같이 상업적으로 구할 수 있는 것을 포함하는 조류를 포함한다.
"치료(treat, treating, treatment)"는 개체가 질환(예를 들면, "MNK1- 혹은 MNK2-연관"질병, 장애 혹은 증상, 예를 들면, MNK1- 및/또는 MNK2가 역할을 하는 것으로 알려진 질병, 장애 혹은 증상)을 앓는 동안 일어나는, 증상의 심각도를 완화시키며 증상의 진행을 지연 혹은 감소시키는("치유적 처리(therapeutic treatment)") 행위를 포괄한다. "치료"는 또한 개체가 질환을 앍기 전에 일어나며, 질환의 심각도를 억제 혹은 감소시키는 행위도 포괄한다("예방적 치료(prophylactic treatment)").
본 출원에서 사용되는 "억제(inhibition, inhibiting, inhibit)"은 비히클에 대해 특정 생물학적 과정의 활성을 감소, 지연, 중지 혹은 방지하는 화합물의 능력을 지칭한다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 생물학적 과정은 인 비트로(예를 들면, 생화학적 혹은 세포적 분석)이다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 생물학적 과정인 인 비보이다.
화합물의 "유효량(effective amount)"은 원하는 생물학적 반응을 유도하는데, 예를 들면, 증상을 치료하는데 충분한 양을 지칭한다. 당업자에게 이해될 수 있듯이, 본 출원에서 사용되는 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종말점, 화합물의 약동역학, 치료되는 증상, 투여 모드, 및 개체의 나이 및 건강과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 치유적 및 예방적 치료를 포괄한다.
화합물의 "치료적으로 유효량(therapeutically effective amount)"은 질환의 치료 또는 상기 질환과 연관된 일 이상의 증상들의 지연 혹은 최소화에 치료적으로 이득을 제공하는데 충분한 양이다. 화합물의 치료적으로 유효량은 치료제제의 단독 혹은 다른 치료법과 조합된 양을 의미하며, 이는 질환 치료에 치료적 이득을 제공한다. 용어 "치료적으로 유효량"은 질환의 증상 혹은 원인의 전체적 치료, 감소 또는 회피를 증진하며, 다른 치료 제제의 치료적 효과를 향상시킬 수 있는 양을 포괄한다. 일부 실시예들에 있어서, 치료적으로 유효량은 세포 성장을 억제하고 또는 세포 사멸을 유도하는데 유효한 양이다.
화합물의"예방적으로 유효량(prophylactically effective amount)"은 질환 또는 상기 질환과 연관된 일 이상의 증상을 방지하고 또는 재발을 방지하는 데 충분한 양이다. 화합물의 예방적으로 유효량은 치료 제제의 단독 혹은 다른 제제와 조합되어 질환 방지에 있어 예방적 이점을 제공하는 양을 의미한다. 용어 "예방적으로 유효량"은 전체적인 예방효과를 향상시키고 또 다른 예방 제제의 예방 효과를 향상시키는 양을 포괄한다.
본 출원에 사용되는 용어 "키나제(kinase)"는 도너 분자에서 억셉터 분자로 포스페이트 기, 예를 들면 단백질 혹은 지질 분자의 아미노산 잔기를 전달할 수 있는 전달효소(transferase) 클래스의 효소를 지칭한다. 대표적인, 비제한적 키나제의 예들은 Abl, ACK, Akt1/PKBα, Akt2/PKBβ, Akt3/PKBγ, ALK1, ALK2, Alk4, AMPKα1/β1/γ1, AMPKα1/β1/γ2, AMPKα1/β1/γ3, AMPKα1/β2/γ1, AMPKα2/β1/γ1, AMPKα2/β2/γ2, Abl2, ARKS, Ask1, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Axl, BARK1, Blk, Bmx, B-Raf, Brk, BrSK1, BrSK2, Btk, CaMK1α, CaMK1β, CaMK1γ, CaMK1δ, CAMK2α, CaMK2β, CAMK2δ, CAMK2γ, CAMK4, CAMKK1, CAMKK2, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK9, CDK1/cyclin B, CDK2/cyclin A, CDK2/cyclin E, CDK3/cyclin E, CDK5/p25, CDK5/p35, CDK6/cyclinD3, CDK7/cyclin H/MAT1, CDK9/cyclin T1, CHK1, CHK2, CK1(γ), CK1δ, CK2α1, CK2α2, cKit, c-RAF, CLK1, CLK2, CLK3, COT, Csk, DAPK1, DAPK2, DAPK3, DCAMLK2, DDR2, DMPK, DRAK1, DYRK1A, DYRK2, DYRK3, eEF2K, EGFR, EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EphB1, EphB2, EphB3, EphB4, ErbB4, Erk1, Erk2, FAK, Fer, Fes, FGFR1, Flt2, Flt4, FLT3 D835Y, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Fgr, Flt1, Flt3, Fms, FRK, FynA, GCK, GPRK5, GRK2, GRK4, GRK6, GRK7, GSK3α, GSK3β, Hck, HER2, HER4, HIPK1, HIPK2, HIPK3, HIPK4, IGF1R, IKKβ, IKKα, IKKε, IR, InsR, IRR, IRAK1, IRAK2, IRAK4, Itk, JAK2, JAK3, JNK1, JNK2, JNK3, KDR, KHS1, Kit, Lck, LIMK1, LKB1, LOK, LRRK2, Lyn A, Lyn B, MAPK1, MAPK2, MAPK12, MAPKAP-K2, MAPKAP-K3, MAPKAPK2, MAPKAPK3, MAPKAPK5, MARK1, MARK2, MARK3, MARK4, MELK, MEK1, MEK2, MEKK2, MEKK3, Mer, Met, MET M1250T, MINK, MKK4, MKK6, MKK7β, MLCK, MLK1, MLK3, MNK1, MNK2, MRCKα, MRCKβ, MSK1, MSK2, MSSK1, STK23, STK4, STK3, STK24, MST1, MST2, MST3, MST4, MUSK, mTOR, MYO3β, MYT1, NDR1, NEK11, NEK2, NEK3, NEK6, NEK7, NEK9, NLK, NUAK2, p38α, p38β, p38δ, p38γ, p70S6K, S6K, SRK, PAK1/CDC42, PAK2, PAK3, PAK4, PAK5, PAK6, PAR-1Bα, PASK, PBK, PDGFRα, PDGFRβ, PDK1, PEK, PHKG2, PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ, Pim1, Pim2, PKAcα, PKAcβ, PKAcγ, PKA(b), PKA, PKBα, PKBβ, PKBγ, PKCα, PKCβ1, PKCβ2, PKCβ11, PKCδ, PKCε, PKCγ, PKCμ, PKCη, PKCι, PKCθ, PKCζ, PKD1, PKD2, PKD3, PKG1α, PKG1B, PKN1, PKN2, PKR, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, Polo, PRAK, PRK2, PrKX, PTK5, PYK2, QIK, Raf1, Ret, RIPK2, RIPK5, ROCK1, ROCK2, RON, ROS, Rse, RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, SAPK2a, SAPK2b, SAPK3, SAPK4, SGK1, SGK2, SGK3, SIK, MLCK, SLK, Snk, Src, SRPK1, SRPK2, STK33, SYK, TAK1-TAB1, TAK1, TBK1, TAO1, TAO2, TAO3, TBK1, TEC, TESK1, TGFβR1, TGFβR2, Tie2, TLK2, TrkA, TrkB, TrkC, TSSK1, TSSK2, TTK, TXK, TYK2, TYRO3, ULK1, ULK2, WEE1, WNK2, WNK3, Yes1, YSK1, ZAK, ZAP70, ZC3, 및 ZIPK를 포함한다.
실시예들에 대한 상세한 설명
일 측면에 있어서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태를 제공한다.
Figure 112014093788048-pct00002
(I)
X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4, X5, X6 는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X1, X2, X3, X4, X5, 및 X6 중 적어도 하나는 N이며;
X7은 N 또는 CR10 이며;
X8은 N 또는 CR11 이며;
점선 및 실선이 겹친 선은 원자가가 허락하는 단일 혹은 이중 결합을 나타내며;
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이며;
각 R은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹들이 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이며; 그리고
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, R1 및 R11, R10 및 R11, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 은 선택적으로 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5-6원 카르보시클릴, 아릴, 헤테로시클릴 혹은 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
일반적으로 상술한 바와 같이, R1은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이다. 일부 실시예들에 있어서, R1은 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R1은 할로겐이다. 일부 실시예들에 있어서, R1은 -CN, -CH2OH, -CH2NH2, -C(O)Ra, -CH2Rb, -CH(OH)Rc, 또는 -SO2Ra 이며, Ra, Rb, 및 Rc 는 본 출원에서 설명되는 바와 같다. 일부 실시예들에 있어서, R1은 -C(O)R 이며, R은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다.
일반적으로 상술한 바와 같이, R2는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R 또는 -NRC(O)N(R)2 이다. 일부 실시예들에 있어서, R2는 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R2는 할로겐이다. 일부 실시예들에 있어서, R2는 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -OH, -OC1-6 알킬, -SR, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHEt,-N(Et)2, -NHi-Pr, -NC(O)Rc, SRc, -S(O)Re, -S(O)2Re, -CN, -CH2OH, -CH2NH2, -N(R)2, -NO2, -CONH2, -CONHR, -CONRR, -C(O)R, C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRcRf, -C(OH)RR, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬, 모노 또는 폴리시클릭 아릴, 또는 모노 혹은 폴리시클릭 헤테로아릴이다. 일부 실시예들에 있어서, R2는 할로겐, -H, -ORc, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRfRg, -NH2, -NHRd, -NRdRf, -SRc, -S(O)R, -S(O)2R, -CN, -NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 및 모노 혹은 폴리시클릭 아릴로 구성된 그룹에서 선택된 치환기들로 1 내지 3회 선택적으로 치환된다. 일부 실시예들에 있어서, R2는 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3 이다.
일부 실시예들에 있어서, R1 및 R2는 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5-원 고리 헤테로시클릭 또는 헤텔로아릴 잔기(moiety)를 형성한다.
일반적으로 상술한 바와 같이, R3은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R 또는 -NRC(O)N(R)2 이다. 일부 실시예들에 있어서, R3은 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R3은 할로겐이다. 일부 실시예들에 있어서, R3은 -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -CHF2, -OH, 또는 -OMe 이다. 일부 실시예들에 있어서, R3은 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3 이다.
일반적으로 상술한 바와 같이, 각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시예들에 있어서, R4는 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R4는 할로겐이다. 일부 실시예들에 있어서, R4는 플루오로 혹은 클로로이다. 일부 실시예들에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시예들에 있어서, R4는 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 일부 실시예들에 있어서, R4는 비치환 C1-6 알킬이다. 일부 실시예들에 있어서, R4는 수소 혹은 Me이다.
일반적으로 상술한 바와 같이, R5는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이다. 일부 실시예들에 있어서, R5 는 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R5는 할로겐이다. 일부 실시예들에 있어서, R5 는 -F, -Cl, Me, -CF3, -OCF3, -OH, -OMe, -CN, 또는 -CONH2 이다.
일반적으로 상술한 바와 같이, R6은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이다. 일부 실시예들에 있어서, R6은 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R6은 할로겐이다. 일부 실시예들에 있어서, R6은 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3 이다.
일반적으로 상술한 바와 같이, R7은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이다. 일부 실시예들에 있어서, R7은 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R7은 할로겐이다. 일부 실시예들에 있어서, R7은 -H, -F, -Cl, Me, -CF2H, -CF3, -OH, -NH2, -NHMe, -N(Me)2, -CO2H, -CONH2, -CN, -OMe, 알킨, -CH2OH, -CH2NH2, -NHCOCH3, -CONHOH, -SO2NH2, -SO2Me, 모르폴린, 1-메틸피페라진, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시예들에 있어서, R7은 -CN이다. 일부 실시예들에 있어서, R7은 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3 이다.
일부 실시예들에 있어서, R6 및 R7은 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 고리 헤테로시클릭 혹은 헤테로아릴 잔기를 형성한다. 특정 실시예들에 있어서, R6 및 R7이 벤젠 고리와 함께 융합되어 형성된 헤테로시클릭 혹은 헤테로아릴 잔기는 다음의 화학식들 중 하나이다.
Figure 112014093788048-pct00003
일반적으로 상술한 바와 같이, R8은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이다. 일부 실시예들에 있어서, R8은 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R8은 할로겐이다.
일반적으로 상술한 바와 같이, R9는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이다. 일부 실시예들에 있어서, R9는 수소이다. 일부 실시예들에 있어서, R9는 할로겐이다.
일부 실시예들에 있어서, 각 Ra는 독립적으로 -ORf, NHRc, NRcRf, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 실시예들에 있어서, 각 Ra 는 독립적으로 -ORf, NHRc, NRcRf, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 또는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된 1-2 헤테로 원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클릴이다.
일부 실시예들에 있어서, 각 Rb는 독립적으로 -ORf, -NHRc, -NRcRf, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C(O)Rc, -C(O)ORc, 또는 -C(O)NRcRf 이다. 일부 실시예들에 있어서, Rb는 질소, 산소 및 황에서 독립적으로 선택된 1-2 헤테로 원자를 갖는 선택적으로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로시클릴이다. 일부 실시예들에 있어서, Rb 는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 모노 혹은 폴리시클릭 아릴, 또는 모노 혹은 폴리시클릭 헤테로아릴이다. 특정 실시예들에 있어서, Rb 는 할로겐, -H, -ORc, -C(O)Rb, -C(O)ORc, -C(O)NRcRf, -NHRd, -NRdRf, -SRc, -S(O)R, -S(O)2R, -NH2, -CN, -NO2, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐,C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, 모노시클릭 아릴, 및 폴리시클릭 아릴로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택된 치환기로 1 내지 3회 선택적으로 치환된다.
일부 실시예들에 있어서, 각 Rc는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시예들에 있어서, Rc는 C1-6 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, t-부틸), 시클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로시클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 일부 실시예들에 있어서, Rc는 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시예들에 있어서, Rc는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 선택적으로 치환된 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
일부 실시예들에 있어서, 각 Rd는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, -CORc, S(O)Rc, S(O)2Rc, 선택적으로 치환된 알킬아릴, 또는 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 실시예들에 있어서, Rd는 알킬, -CORc, S(O)Rc, S(O)2Rc, 페닐, 벤질, 치환된 벤질 또는 아릴이다.
일부 실시예들에 있어서, 각 Re는 독립적으로 수소, 할로, -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NHSO2Rc, -NRfSO2Rc, -NRcRf, -CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CORc, 또는 -NHCORc 이다. 일부 실시예들에 있어서, Re는 -H, -F, -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NHSO2Rc, -NRcRf, -CN, 아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로아세틸, 아세틸, 또는 NH-아세틸이다.
일부 실시예들에 있어서, 각 Rf는 독립적으로 -H 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, 각 Rg는 독립적으로 수소, 할로, -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NHSO2Rc, -NRfSO2Rc, -NRcRf, -CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CORc, 또는 -NHCORc 이다. 일부 실시예들에 있어서, Rg는 -H, -F, -OH, -ORc, -NH2, -NHRc, -NHSO2Rc, -NRcRf, -CN, 아릴, 헤테로시클릴, 트리플루오로아세틸, 아세틸, 또는 NH-아세틸이다.
일부 실시예들에 있어서, Rd 및 Re 는 각각 플루오로이다. 일부 실시예들에 있어서, Rd 및 Re 는 각각 메틸이다. 일부 실시예들에 있어서, Rd 및 Re는 함께 =O을 형성한다. 일부 실시예들에 있어서, Rd 및 Re 는 함께 4-, 5-, 또는 6-원 스피로-융합 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성한다.
일부 실시예들에 있어서, Rd 및 Rg 는 각각 플루오로이다. 일부 실시예들에 있어서, Rd 및 Rg 는 각각 메틸이다. 일부 실시예들에 있어서, Rd 및 Rg는 함께 =O을 형성한다. 일부 실시예들에 있어서, Rd 및 Rg 는 함께 4-, 5-, 또는 6-원 스피로-융합 헤테로사이클 또는 카르보사이클을 형성한다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 -CN 또는 -SONH2. 일부 실시예들에 있어서, R1은 다음 중에 하나이다:
Figure 112014093788048-pct00004
여기서, Ra, Rb, Rc, 및 Rd 는 본 출원에서 정의된 바와 같으며, n은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시예들에 있어서, R1은 -C(O)R이며, R은 선택적으로 치환된 헤티로시클릴이다. 일부 실시예들에 있어서, R1은 -C(O)R이며, R은
Figure 112014093788048-pct00005
이다. 일부 실시예들에 있어서, R1은 -C(O)R이며, R은 다음중 하나이다:
Figure 112014093788048-pct00006
일부 실시예들에 있어서, Ra는 다음 중 하나이다:
Figure 112014093788048-pct00007
일부 실시예들에 있어서, Ra는 다음 중 하나이다:
Figure 112014093788048-pct00008
일부 실시예들에 있어서, Rb는 다음 중 하나이다:
Figure 112014093788048-pct00009
, n은 1 또는 2이다.
일부 실시예들에 있어서, Rc는 다음 중 하나이다.
Figure 112014093788048-pct00010
, n은 1 또는 2이다.
일부 실시예들에 있어서, R1 및 R2는 함께 다음을 형성한다:
Figure 112014093788048-pct00011
일부 실시예들에 있어서, R2 는 -H, -CN, -NH2, -SO2NH2,
Figure 112014093788048-pct00012
이다.
일부 실시예들에 있어서, R2, R3, R4, R5, R6, R8, 및 R9 는 각각 수소이다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다.
Figure 112014093788048-pct00013
(Ia)
여기서
X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 하나는 N이며;
X7은 N 또는 CR10 이며;
X8은 N 또는 CR11 이며;
점선 및 실선이 겹친 선은 원자가가 허락하는 단일 혹은 이중 결합을 나타내며;
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이며;
각 R은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹들이 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이며; 그리고
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, R1 및 R11, R10 및 R11, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 은 선택적으로 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5-6원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭 혹은 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Ia-i)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00014
(Ia-i)
여기서,
X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 하나는 N이며;
X7은 N 또는 CR10 이며;
X8은 N 또는 CR11 이며;
점선 및 실선이 겹친 선은 원자가가 허락하는 단일 혹은 이중 결합을 나타내며;
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, 및 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이며;
각 R은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹들이 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이며; 그리고
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, R1 및 R11, R10 및 R11, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 은 선택적으로 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5-6원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭 혹은 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00015
(Ib)
여기서,
X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4, X5, X6 은 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이며;
X7은 N 또는 CH 이며;
X8은 N 또는 CH 이며;
점선 및 실선이 겹친 선은 원자가가 허락하는 단일 혹은 이중 결합을 나타내며;
R1은 -C(O)R이며, R은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며;
R2, R3, R6, 및 R7은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3이고; 또는 R6 및 R7은 함께 결합하여 5-6원 융합 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하고; 그리고
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Ib-i)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00016
(Ib-i)
여기서,
X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4, 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 하나는 N이며;
X7은 N 또는 CH 이며;
X8은 N 또는 CH 이며;
점선 및 실선이 겹친 선은 원자가가 허락하는 단일 혹은 이중 결합을 나타내며;
R1은 -C(O)R이며, R은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며;
R2, R3, R6, 및 R7은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3이고; 또는 R6 및 R7은 함께 결합하여 5-6원 융합 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하고; 그리고
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, R4는 수소이다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Ib-ii)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00017
(Ib-ii)
여기서,
X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4, 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X1, X2, X3, X4, 및 X5 중 적어도 하나는 N이며;
X7은 N 또는 CH 이며;
X8은 N 또는 CH 이며;
점선 및 실선이 겹친 선은 원자가가 허락하는 단일 혹은 이중 결합을 나타내며;
R1은 -C(O)R이며, R은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며;
R2, R3, R6, 및 R7은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3이고; 또는 R6 및 R7은 함께 결합하여 5-6원 융합 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하고; 그리고
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Ic)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00018
(Ic)
여기서,
X1, 및 X2는 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X7은 N 또는 CR10 이며;
X8은 N 또는 CR11 이며;
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R10, 및 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이며;
각 R은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹들이 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이며; 그리고
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, R1 및 R11, R10 및 R11, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 은 선택적으로 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5-6원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭 혹은 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Ic-i)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00019
(Ic-i)
여기서,
X1, 및 X2는 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4, 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X7은 N 또는 CH 이며;
X8은 N 또는 CH 이며;
R1은 -C(O)R이며, R은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며;
R2, R3, R6, 및 R7은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3이고; 또는 R6 및 R7은 함께 결합하여 5-6원 융합 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 잔기를 형성하고; 그리고
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Id)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00020
(Id)
여기서,
X1, 및 X2는 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X7은 N 또는 CR10 이며;
X8은 N 또는 CR11 이며;
점선과 실선이 겹친 선 중 하나는 단일 결합, 다른 하나는 이중 결합이며;
R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R10, 및 R11 은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, -CN, -OR, -SR, -N(R)2, -NO2, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)NROR, -S(O)R, -SO2R, -SO2N(R)2, -OC(O)R, -NRC(O)R, -NRSO2R, 또는 -NRC(O)N(R)2 이며;
각 R은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 카르보시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며; 또는 동일한 질소 상의 2개의 R 그룹들이 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클을 형성하며;
각 R4는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족이며; 그리고
R1 및 R2, R2 및 R3, R3 및 R4, R1 및 R11, R10 및 R11, R5 및 R6, R6 및 R7, R7 및 R8, 또는 R8 및 R9 은 선택적으로 함께 결합되어 선택적으로 치환된 5-6원 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭 혹은 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(Id-i)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태가 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00021
(Id-i)
여기서,
X1, 및 X2는 독립적으로 N 또는 C 이며;
X4, 및 X5는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
X7은 N 또는 CH 이며;
X8은 N 또는 CH 이며;
점선과 실선이 겹친 선 중 하나는 단일 결합, 다른 하나는 이중 결합이며;
R1은 -C(O)R이며, R은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이며;
R2, R3, R6, 및 R7은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬, 또는 -OCF3이고; 또는 R6 및 R7은 함께 결합하여 5-6원 융합 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 형성하고; 그리고
각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
일부 실시예들에 있어서, 상기에 설명된 임의의 화학식에 있어서, X7 및 X8은 각각 CH이다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)의 화합물이 제공된다.
Figure 112014093788048-pct00022
일부 실시예들에 있어서, 화학식(II), (III), (IV), (V), (VI) 또는 (VII)에서, R1은 본 출원에서 설명된 -C(O)R 이다.
일부 실시예들에 있어서, 화학식(IIa), (IIIa), (IVa), (Va), (VIa), 또는 (VIIa)의 화합물이 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00023
일부 실시예들에 있어서, 화학식 (IIa-i), (IIIa-i), (IVa-i), (Va-i), (VIa-i), 또는 (VIIa-i)의 화합물이 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00024
일부 실시예들에 있어서, 화학식(IIb), (IIIb), (IVb), (Vb), (VIb), 또는 (VIIb)의 화합물이 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00025
일부 실시예들에 있어서, 화학식 (IIb-i), (IIIb-i), (IVb-i), (Vb-i), (VIb-i), 또는 (VIIb-i)의 화합물이 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00026
일부 실시예들에 있어서, 화학식(IIc), (IIIc), (IVc), (Vc), (VIc), 또는 (VIIc)의 화합물이 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00027
Figure 112014093788048-pct00028
일부 실시예들에 있어서, R은 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시예들에 있어서, 다음 중 하나의 화합물이 제공된다:
Figure 112014093788048-pct00029
본 발명은 또한 본 출원에 설명된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태(예를 들면, 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물)의 유효량을 포함하며, 선택적으로, 약학적으로 허용가능한 부형제(excipient)를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적으로 허용하는한 부형제는 소정의 특정 투약 형태에 적합한 임의의 모든 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 혹은 서스펜션 제제, 계면 활성제, 등장성 제제, 증점 혹은 유화제, 보존제, 고체 바인더, 윤활제 등을 포함한다. 약학적 조성물 제제의 제형 및/또는 제조에 대한 일반적 고려사항들이, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980), 및 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)에서 발견될 수 있다.
본 출원에서 설명된 약학적 조성물은 약리학에서 공지된 임의의 방법을 통해 제조될 수 있다. 일반적으로 제조 방법들은 본 발명의 화합물("활성 제제")을 캐리어 및/또는 일 이상의 다른 부가성분과 조합하는 단계, 및 필요 및/또는 바람직하다면, 원하는 단일- 혹은 멀티-도오즈 유닛으로 생성물을 형태화 및/또는 패키징하는 것을 포함한다.
약학적 조성물은 단일 유닛 도오즈 및/또는 복수의 단일 유닛 도오즈로 제조, 패키지 및/또는 벌크로 판매될 수 있다. 본 출원에 사용되는"유닛 도오즈(unit dose)"는 소정의 활성 제제의 양을 포함하는 약학적 조성물의 분리된 양이다. 상기 활성 제제의 양은 일반적으로 개체에 투여되는 상기 활성 제제의 투여량 및/또는 이러한 투여량의, 예를 들면, 1/2 혹은 1/3 도오즈와 같은 편리한 분할과 동일하다.
본 발명의 약학적 조성물 내의 활성 제제, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 임의의 추가 제제들의 상대적 양은 처리되는 개체의 성질, 사이즈 및/또는 상태에 의존하며, 추가적으로 조성물이 투여되는 루트에 의존할 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 0.1% 내지 100% (w/w) 활성제제를 포함할 수 있다.
제공되는 약학적 조성물의 제조에 사용되는 약학적으로 허용가능한 부형제는 불활성 희석제, 분산 및/또는 분쇄 제제, 계면 활성제 및/또는 유화제, 분해제, 바인딩제, 보존제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일을 포함한다. 코코아 버터 및 좌약 왁스, 착색제, 코팅제, 감미, 향료 및 방향제와 같은 부형제들도 조성물 내에 존재할 수 있다.
예시적인 희석제들은 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 소듐 포스페이트 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 마이크로결정 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말 설탕 등과 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 분쇄 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 클레이, 알긴산, 구아검, 시트러스 펄프, 아가, 벤토나이트, 셀룰로오스 및 나무 생성물, 천연 스펀지, 양이온-교환 수지, 칼슘 카보네이트, 실리케이트, 소듐 카르보테이트, 가교 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분(소듐 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(크로스카멜로오스), 메틸셀룰로오스, 전호화전분(starch 1500), 미세결정 전분, 물 불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 소듐 라우릴 설페이트, 4차 암모늄 화합물 등 및 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 계면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제(예를 들면, 아카시아, 아가, 알긴산, 소듐 알기네이트, 트래거캔스, 콘드럭스, 콜레스테롤, 잔탄, 펙틴, 젤라틴, 노른자, 카세인, 울 팻(wool fat), 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드 클레이(예를 들면, 벤토나이트(알루미늄 실리케이트) 및 Veegum(마그네슘 알루미늄 실리케이트)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예를 들면, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머(예를 들면, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리 아크릴산, 아크릴산 폴리머, 및 카르복시비닐 폴리머), 캐라지난, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 분말 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(Tween 80), 소르비탄 모노팔미테이트(Span 40), 소르비탄 모노스테아레이트(Span 60), 소르비탄 트리스테아레이트(Span 65), 글리세릴 모노올리에이트, 소르비탄 모노올리에이트(Span 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(Myrj 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 카스토르 오일, 폴리에톡실레이티드 카스토르 오일, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 솔루톨(Solutol)), 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들면, CREMOPHOR), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(Brij 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올리에이트, 소듐 올리에이트, 포타슘 올리에이트, 에틸 올리에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, Pluronic F-68, Poloxamer P188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 소듐 등, 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
예시적인 바인딩제는 전분(예를 들면, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당(예를 들면, 수크로오스, 글루코오스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토오스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검(예를 들면, 아카시아, 소듐 알기네이트, 아이리쉬 이끼 추출물, 판와르 검, 개티 검, 이사폴 허스크 점액, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 마이크로결정 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 및 라치(larch) 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 실리식 산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알코올 등 및/또는 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이팅제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및 다른 보존제들을 포함한다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르빅 산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸레이티트 히드록시애니솔, 부틸레이트드 히드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타바이설파이트, 프로피오닉산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트 및 소듐 설파이트를 포함한다.
예시적인 킬레이팅제는 에틸렌 디아민 테트라 아세트산(EDTA) 및 이의 염 및 수화물(예를 들면, 소듐 에데테이트(edetate), 디소듐 에데테이트, 트리소듐 에데테이트, 칼슘 디소듐 에데테이트, 디포타슘 에데테이트 등), 시트르산 및 이의 염 및 수화물(예를 들면, 시트르산 모노하이드레이트), 푸마르산 및 이의 염 및 수화물, 말릭 산 및 이의 염 및 수화물, 인삼 및 이의 염 및 수화물, 및 타트타르산 및 이의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레솔, 클로로자일렌올, 크레솔, 에틸 알코올, 글리세린, 헥사티딘, 이미두레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 니트레이트, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 히드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오네이트, 및 소르빅산을 포함한다.
예시적인 알코올 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 히드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알코올을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 디하이드로아세트산(dehydroacetic acid), 아스코르빅산, 소르빅산 및 피틱산을 포함한다.
다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테로옥심(deteroxime) 메실레이트, 세트리미드, 부틸레이티드 히드록시애니솔(BHA), 부틸레이티드히드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 설페이트(SLS), 소듐 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, Glydant Plus, Phenonip, 메틸렌파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, 및 Euxyl을 포함한다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 보존제는 항산화제이다. 다른 실시예들에 있어서, 상기 보존제는 킬레이팅제이다.
예시적인 완충제는 시트레이트 버퍼 용액, 아세테이트 버퍼 용액, 포스페이트 버퍼 용액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루코닉산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로파노익산, 칼슘 레불리네이트, 펜타노익산, 디베이직 칼슘 포스페이트, 인산, 트리베이직 칼슘 포스페이트, 칼슘 히드록사이드 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 혼합물, 디베이직 포타슘 포스페이트, 모노베이직 포타슘 포스페이트, 포타슘 포스페이트 혼합물, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 락테이트, 디베이직 소듐 포스페이트, 모노베이직 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 히드록사이드, 알루미늄 히드록사이드, 알긴산, 피로겐-프리 물, 등장 염수, 링거액, 에틸 알코올 등 및 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 탈크, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 야채 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 루신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페이트, 등 및 이들의 조합을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드, 살구 커널, 아보카도, 바바, 베르가못, 블랙 커런트 씨, 보리지, 케이, 카모마일, 카놀라, 캐러웨이, 카나우바, 카스토르, 계피, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 면화 종자, 에뮤, 유칼리 나무, 달맞이꽃, 생선, 아마씨, 게라니올, 조롱박, 포도 씨, 해이즐 넛, 우슬초, 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 너트, 라반딘, 라벤더, 레몬, 리씨아 쿠베바, 마카데미아 너트, 아욱, 망고 씨, 메도우 폼 씨, 밍크, 육두구, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜 커널, 복숭아 커널, 땅콩, 양귀비 씨앗, 호박 씨앗, 유채, 쌀겨, 로즈마리, 홍화, 샌달 우드, 사스쿠아나, 풍미, 갈매나무, 참깨, 쉐어 버터, 실리콘, 콩, 해바라기, 녹차 나무, 엉겅퀴, 동백, 베티버, 호두 및 밀 배아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은, 이에 제한되는 것은 아니나, 부틸 스테아레이트, 카프릴릭 트리글리세리드, 카프릭 트리글리세리드, 시클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및 이들의 조합을 포함한다.
구강 및 비경구 투여를 위한 액상 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 서스펜션, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 제제에 부가하여, 상기 액상 투여 형태는 예를 들면, 물 혹은 다른 용매, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예를 들면, 면화종자, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 카스토르 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 용해 제제 및 유화제와 같은 당해 기술 분야에 널리 공지된 불활성 희석제를 포함할 수 있다. 불활성 희석제에 부가하여, 구강 조성물은 웨칭제, 유화 및 서스펜딩제, 감미제, 향료 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시예들에 있어서, 본 발명의 콘쥬게이트들은 CREMOPHOR, 알코올, 오일, 변형 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 시클로덱스트린, 폴리머, 및 이들의 조합곽 같은 용해제제와 혼합된다.
예를 들면, 멸균 주사 용액 또는 올리지너스(oleaginous) 서스펜션과 같은 주사가능 제제는 적절한 분산 혹은 웨팅제 및 서스펜딩제를 사용하여 당해 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사 제제는 예를 들면, 1,3-부탄디올 용액과 같은 비독성 비경구적 허용가능한 희석액 혹은 용매 내의, 멸균 주사가능 용액, 서스펜션 혹은 에멀젼일 수 있다. 채용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매들 중에서, 링거액, U.S.P. 및 등장 소듐 클로라이드 용액이 있다. 추가적으로, 멸균, 고정 오일이 전통적으로 용매 혹은 서스펜딩 매체로 사용된다. 이러한 목적으로, 임의의 무자극 고정 오일이 합성 모노- 혹은 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있다. 추가적으로, 올레산과 같은 지방산이 주사액 제조에 사용된다.
주사 제형은 예를 들면, 박테리아-유지 필터를 통한 여과, 또는 멸균수 혹은 다른 멸균 주사 매체에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태의 멸균제를 결합함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 혹은 근육 내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직한 경우가 자주 있다. 이는 낮은 수용성을 갖는 결정 혹은 비정형 물질의 액상 서스펜션을 사용하여 수행될 수 있다. 약물의 흡수속도는 용해속도에 의존하며, 이어서 결정 사이즈 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 이와는 달리, 비경구 투여된 약물 형태의 지연 흡수는 약물을 오일 비히클에 용애 혹은 서스펜딩시킴으로서 수행될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 캡슐, 태블릿, 알약, 파우더 및 그래뉼을 포함한다. 이러한 고체 투약 형태에 있어서, 활성 제제는 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 실리식산과 같은 필러 또는 증량제 b) 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아와 같은 바인더 c) 글리세롤과 같은 보습제 d) 아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 혹은 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카르보네이트와 같은 분해제 e) 파라핀과 같은 용액 지연제 f) 4차 암모늄 염과 같은 흡수 가속제 g) 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 웨팅제 h) 카올린 및 벤토나이트 클레이와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제 와 같은 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 캐리어와 혼합될 수 있다.
유사한 타입의 고체 조성물은 락토오스 혹은 밀크 슈가 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연성 및 강성-충진된 젤라틴 캡슐 내 필러로서 채용될 수 있다. 태블릿, 드라제, 갭슐, 알약 및 그래뉼의 고체 투약 형태는 약학 제형 기술에서 잘 알려진 장(enteric) 코팅 및 다른 코팅들과 같은 코팅 및 껍질로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 활성제제 만을 방출하거나, 또는 바람직하게는 내부 장관의 특정 부분에서는, 선택적으로 지연 방식으로 방츨하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 내장 조성물의 예들은 고분자 물질 및 왁스를 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 락토오스 혹은 밀크 슈가 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연성 및 강성-충진된 젤라틴 캡슐 내 필러로서 채용될 수 있다.
활성 성분은 상기에 언급한 일 이상의 부형제로 마이크로-인캡슐화된 형태일 수 있다. 태블릿, 드라제, 캡슐, 알약 및 그래뉼의 고체 투약 형태는 약학적 제형 분야에서 잘 알려진 장 코팅, 방출 조절 코팅 및 다른 코팅들과 같은 코팅 및 껍질로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 제제는 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 일반적인 경우, 불활성 희석제 외의 추가 물질들, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정 셀룰로오스와 같은 태블릿화 윤활제 및 태블릿화 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 태블릿 및 알약의 경우, 투약 형태는 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화 제제를 포함할 수 있으며, 활성 성분만을, 혹은 바람직하게는 지연 방식으로 선택적으로 장관의 특정 부분에서 방출하는 조성물일 수 있다. 내장 조성물의 예들은 고분자 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국부 및/또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 파우더, 용액, 스프레이, 흡입제 및/또는 패치를 포함할 수 있다. 일반적으로, 상기 활성 성분은 멸균 조건에서 약학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 임의의 필요한 보존제 및/또는 요구되는 버퍼와 혼합될 수 있다. 추가적으로, 본 발명은 경피 패치의 용도를 고려하며, 이는 신체에 활성 성분의 조절된 전달에 있어 부가 이점을 갖는다. 이러한 투약 형태는 예를 들면, 적절한 매체 내에 상기 활성 성분을 용해 및/또는 디스펜싱함으로써 제조될 수 있다. 이와는 달리 또는 부가적으로, 속도는 속도 조절 멤브레인을 제공 및/또는 고분자 매트릭스 및/또는 젤 내에 상기 활성성분을 분산함으로써 조절될 수 있다.
본 출원에 설명된 약학적 조성물의 피내 전달 사용을 위한 적당한 장치 미국 특허 제4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; 및 5,417,662호에 개시된 바와 같은 짧은 바늘 장치를 포함한다. 내피 조성물은 PCT 공개공보 WO 99/34850호에 개시된 것과 같은, 피부 내부로 바늘의 유효 침투 길이를 제한하는 장치, 및 이의 기능적 균등물에 의해 투여될 수 있다. 제트 주사 장치는 액체를 진피로 액체 제트 인젝터 및/또는 각질층을 뚫는 바늘을 통해 전달하여 진피에 도달해 제트를 생성하는 것이면 적절하다. 제트 주사 장치는 예를 들면,
미국 특허 제5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460호; 및 PCT 공개공보 WO 97/37705 및 WO 97/13537호에 개시된다. 압축 가스를 사용하여 파우더 형태의 백신을 피부 외층을 통해 진피로 가속시키는 탄도 파우더/입자 전달 장치가 적절하다. 이와는 달리 또는 추가적으로, 종래의 시린지가 전통적인 피내 투여의 망투(mantoux) 방법에서 사용될 수 있다.
국부 투여를 위한 적절한 제형은, 이에 제한되는 것은 아니나, 액체 및/또는 도포제와 같은 세미 액체 제제, 로션, 오일 인 물 및/또는 크림과 같은 물 인 오일 에멀젼, 연고 및/또는 페이스트, 및/또는 용액 및/또는 서스펜션을 포함한다. 국부-투여가능한 제형은, 예를 들면, 약 1% 내지 약 10%(w/w) 활성 성분을 포함하나, 활성 성분의 농도는 용매 내의 활성 성분 용해 한도만큼 높을 수 있다. 국부 투여를 위한 제형은 본 출원에 설명된 일 이상의 추가적인 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 구강 동공을 통해 폐 투여에 적합한 제형 내에 제조, 패키지 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은 활성 성분을 포함하며, 약 0.5 내지 7 나노미터 또는 약 1 내지 6 나노미터 범위의 직경을 갖는 건조 입자들을 포함할 수 있다. 이러한 조성물들은 추진제가 유도되어 파우더를 분사할 수 있는 건조 파우더 저장소를 포함하는 장치를 사용 및/또는 봉지된 콘테이너 내에 낮은 끓는점 추진제 내에 용해 및/또는 서스펜딩된 활성 성분을 포함하는 장치와 같은 자기 추진 용매/파우더 디스펜싱 콘테이너를 사용하여 투여를 위한 건조 파우더의 용이한 형태일 수 있다. 이러한 파우더는 적어도 98 중량%의 입자들이 0.5 나노미터 이상의 직경을 갖고 95% 이상의 수의 입자들이 7 나노미터 이하의 직경을 갖는 입자들을 포함할 수 있다. 이와는 달리, 적어도 95 중량%의 입자들이 1 나노밑터를 초과하는 직경을 갖고, 적어도 90% 수의 입자들이 6 나노미터 보다 작은 직경을 갖는다. 건조 파우더 조성물은 슈가와 같은 고체 미세 파우더 희석제를 포함할 수 있으며, 유닛 도오즈 형태로 편리하게 제공된다.
낮은 끓는점 추진제는 일반적으로 대기압에서 65oF 아래의 끓는점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 일반적으로, 상기 추진제는 조성물의 50 내지 99.9%(w/w)를 구성하고, 활성 성분은 조성물의 0.1 내지 20%(w/w)를 구성한다. 상기 추진제는 액체 비-이온성 및/또는 고체 음이온성 계면활성제 및/또는 고체 희석제(활성 성분을 포함하는 입자와 동일 차수의 입자 사이즈를 가질 수 있는)와 같은 추가적인 성분들을 더 포함할 수 있다.
폐 전달을 위해 제형된 본 발명의 약학적 조성물은 용액 및/또는 서스펜션의 액적 형태로 활성 성분을 제공할 수 있다. 이러한 제형은 수용액 및/또는 희석 알코올 용액 및/또는 서스펜션으로 제조, 패키지 및/또는 판매될 수 있으며, 선택적으로 멸균되어 활성 성분을 포함하며, 네뷸리제이션 및 또는 원자화 장치를 사용하여 편리하게 투여될 수 있다. 이러한 제형은 이에 제한되는 것은 아니나, 사카린 소듐과 같은 감미제, 휘발성 오일, 완충제, 표면 활성제 및/또는 메틸히드록시벤조에이트와 같은 보존제를 포함하는 일 이상의 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 이러한 투여 경로에 의해 제공되는 상기 액적은 약 0.1 내지 약 200 나노미터 범위의 평균 직경을 가질 수 있다.
폐 전달을 위해 유용한 본 출원에 설명된 제형들은 본 발명의 약학적 조성물의 비강내 전달에 유용하다. 비강내 투여에 적합한 또 다른 제형은 활성 성분을 포함하며, 0.2 내지 500 마이크로미터의 평균 입자를 갖는 거친 파우더이다. 이러한 제형은 비공에 가깝게 위치된 파우더 콘테이너로부터 비강 통로로 빠른 흡입에 의해 투여될 수 있다.
비강 투여를 위한 제형은, 예를 들면, 약 0.1%(w/w)에서 약 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 본 출원에 설명된 일 이상의 추가 성분들을 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 구강 투여를 위한 제형으로 제조, 패키지 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들면, 태블릿 및/또는 기존 방법을 사용하여 만들어진 로젠지 형태일 수 있으며, 예를 들면, 0.1% 내지 20%(w/w)의 활성 성분을 함유할 수 있으며, 구강내 용해가능 및/또는 분해가능한 조성물 및, 선택적으로 본 출원에 설명된 일 이상의 추가 성분을 포함하는 밸런스로 포함할 수 있다. 이와는 달리, 구강 투여를 위한 제형은 활성 성분을 포함하는 파우더 및/또는 에어로졸 및/또는 원자화 용액 및/또는 서스펜션을 포함할 수 있다. 이러한 파우더화, 에어로졸화된 제형들은, 분산될 때, 약 0.1 내지 200 나노미터 범위의 평균 입자 및/또는 액적 사이즈를 가질 수 있으며, 본 출원에 설명된 일 이상의 추가 성분들을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 점안 투여를 위한 제형으로 제조, 패키지 및/또는 판매될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들면, 안구 액적 형태일 수 있으며, 예를 들면, 수용액 또는 오일 액체 캐리어 내의 활성 성분의 0.1/1.0%(w/w) 용액 및/또는 서스펜션을 포함할 수 있다. 이러한 액적은 추가적으로 완충제, 염 및/또는 본 출원에 설명된 일 이상의 추가 성분들을 포함할 수 있다. 다른 점안-투여가능 유용한 제형들은 마이크로결정 형태 및/또는 리포솜 제제 내에 활성 성분을 포함할 수 있다. 귀 액적 및/또는 안구 액적은 본 발명의 범위에 있는 것으로 고려된다.
본 출원에 제공되는 약학적 조성물의 설명들은 주로 인간 투여에 적합한 약학적 조성물에 관한 것이나, 당업자라면 이러한 조성물들은 일반적으로 모든 종류의 동물들에 적합함을 이해할 것이다. 인간 투여에 적합한 약학적 조성물을 다양한 동물들에 투여하기위한 변형들은 잘 이해되며, 통상의 기술을 가진 수의 약학자라면 통상의 실험으로 이러한 변형을 설계 및/또는 수행할 수 있다.
본 발명은 키트(kit)(예를 들면, 약학적 팩)도 포괄한다. 제공되는 키트는 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물 및 콘테이너(예를 들면, 비알, 앰퓰, 병, 시린지 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 다른 적절한 콘테이너)를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 제공되는 키트는 선택적으로 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물의 희석액 또는 서스펜션을 위한 약학적 부형제를 포함하는 제2 콘테이너를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 발명의 콘테이너 또는 제2 콘테이너 내에 제공되는 약학적 조성물 또는 화합물이 결합되어 하나의 유닛 투약 형태를 형성한다.
선택적으로, 단일 콘테이너는 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물, 및/또는 서스펜션 또는 희석액을 위한 약학적으로 허용가능한 부형제를 저정하기 위한 일 이상의 부품들을 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 단일 콘테이너는 변형에 적합하여, 콘테이너는 부품들및/또는 개별 부품의 성분들의 조합이 가능하도록 물리적 변형을 수용할 수 있다. 예를 들면, 호일 또는 플라스틱 가방이 2 이상의 부품들을 포함할 수 있으며, 이는 봉지를 분리하라는 신호가 발생되면 2개의 부붐들의 조합을 허용하기 위해 파괴될 수 있는 천공된 봉지에 의해 분리된다. 키트는 따라서 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물 및 일 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 제공하는 멀티-부품 콘테이너를 포함할 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 키트에 사용 지시가 추가적으로 제공된다. 이러한 지시는 일반적으로, 예를 들면 투약 및 투여 지시를 제공한다. 다른 실시예들에 있어서, 지시는 특정 콘테이너 및/또는 투여 시스템에 대한 특별화된 지시와 관련된 추가 상세사항을 제공할 수 있다. 더욱이, 지시는 추가적 치료 제제와 결합 및/또는 조합 사용을 위한 특별 지시를 제공할 수 있다.
본 출원에 제공되는 화합물들은 일반적으로 투여의 용이성 및 균일성을 위해 투약 유닛 형태로 제형된다. 그러나, 본 발명의 조성물의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 참석 의사에 의해 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 임의의 특정 개체 혹은 기관에 대한 치료적으로 유효 도오즈 레벨은 질병, 장애 또는 치료되어야 할 증상 및 장애의 심각도; 사용되는 특정 활성 성분의 활성; 사용되는 특정 조성물; 개체의 나이, 체중, 일반적 건강, 성별 및 영양; 투여 시간, 투여 경로 및 사용된 특정 활성 성분의 방출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 활성 성분과 함께 사용되는 약물; 및 기타 의학 분야에서 고려되는 다른 요인들을 포함하는 다양한 요인들에 의존할 것이다.
본 출원에 제공되는 화합물 및 조성물들은 장내(예를 들면, 경구), 비경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막내, 피하, 뇌 실내, 경피, 내피, 직장, 질내, 복강 내, 국소(분말, 연고, 크림, 및/또는 액적 등), 점막, 비강, 구강, 설하; 기관 내 점적, 기관지 점안; 및/또는 흡입; 및/또는 구강 스프레이, 비강 스프레이, 및/또는 에어로졸을 포함하는 임의의 경로에 의해 투여될 수 있다. 특히 고려되는 경로는 구강 투여, 정맥 내 투여(예를 들면, 조직적인 정맥 내 주사), 혈액 및 또는 림프 공급을 통한 영역 투여, 및/또는 해당 사이트에 직접 투여이다. 일반적으로, 가장 적절한 투여 경로는 제제의 성질(예를 들면, 소화관 환경에서의 안정성), 및/또는 개체의 상태(예를 들면, 개체가 구강 투여를 수용할 수 있는지)를 포함하는 다양한 요인에 의존한다.
치료양 획득을 위해 요구되는 화합물의 정확한 양은 예를 들면, 종류, 나이, 및 개체의 일반적 상태, 부작용 또는 장애의 심각도, 특정 화합물의 특성, 투여 방식 등과 같이 개체에 따라 달라질 것이다. 바람직한 투약은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 매 3일마다. 매 주마다. 매 2주마다. 매 3주 마다, 또는 매 4주 마다 전달될 수 있다. 특정 실시예들에 있어서, 바람직한 투약은 복수의 투여를 사용하여 전달될 수 있다(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 그 이상의 투여).
특정 실시예들에 있어서, 70 kg 성인 인간에게 하루 일 이상 투여를 위한 화합물의 유효량은 유닛 투약 형태 마다 화합물 약 0.0001 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 2000 mg, 약 0.0001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1000 mg 를 포함할 수 있다.
특정 실시예들에 있어서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료 효과를 얻기 위해 매일 일회 이상 개체의 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 및 보다 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg를 전달하기에 충분한 투약 레벨일 수 있다.
본 출원에 설명된 도오즈 범위는 성인에게 제공된 약학적 조성물의 투여를 위한 가이드를 제공한다. 예를 들면, 어린이 혹은 청소년에게 투여될 양은 의료 종사자 또는 당업자에 의해 결정될 수 있으며, 성인 투여량보다 낮거나 동일할 수 있다.
또한, 본 출원에 설명된 화합물 또는 조성물은 일 이상의 추가적인 치료적 활성 제제와 조합되어 투여될 수 있다. 상기 화합물 또는 조성물은 추가 치료적 활성 제제와 조합 투여되어 이들의 생접근성을 증진시키고 대사작용을 감소 및/또는 조절할 수 있다. 또한 채용된 치료는 동일한 장애에 대한 원하는 효과를 얻을 수 있으며, 및/또는 다른 효과를 얻을 수 있다.
상기 화합물 또는 조성물은 일 이상의 추가 치료 활성 제제에 동시에, 이전에 또는 후속으로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각 제제는 그 제제에 대해 결정된 도오즈 및/또는 시간 계획으로 투여될 것이다. 또한, 이러한 조합에 사용되는 상기 추가 치료 활성 제제는 단일 조성물 내에 함께 투여되거나 다른 조성물로 분리 투여될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 식이요법에 채용되는 특정 조합은 본 발명의 화합물과 상기 추가 치료 활성 제제 및/또는 획득되어야 할 원하는 치료효과와의 정합성이 고려될 것이다. 일반적으로, 조합 사용되는 상기 추가 활성 제제는 개별적으로 사용되는 레벨을 초과하지 않는 레벨로 사용되는 것으로 기대된다. 일부 실시예들에 있어서, 조합 사용되는 레벨은 개별 사용되는 레벨보다 낮을 수 있다.
예시적인 추가 치료 활성제제는, 이에 제한되는 것은 아니나, 약물 분자(예를 들면, 시행규칙(CFR)에 제공된 미국 식약청에 의해 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 모노사카라이드, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 핵단백질, 무코단백질, 지질단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 글리코단백질, 스테로이드, 핵산, DNAs, RNAs, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포와 같은 소 유기 분자를 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 추가 치료 활성 제제는 키나제 억제제이다.
본 발명은 또한, 키트(예를 들면, 약학적 팩)를 포괄한다. 제공되는 키트는 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물 및 콘테이너(예를 들면, 비알, 앰퓰, 병, 시린지 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 다른 적절한 콘테이너)를 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 제공되는 키트는 선택적으로 본 발명의 약학적 조성물 또는 화합물의 희석액 또는 서스펜션을 위한 약학적 부형제를 포함하는 제2 콘테이너를 더 포함할 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 본 발명의 콘테이너 또는 제2 콘테이너 내에 제공되는 약학적 조성물 또는 화합물이 결합되어 하나의 유닛 투약 형태를 형성한다. 일부 실시예들에 있어서, 제공되는 키트는 사용 지시를 더 포함할 수 있다.
본 출원에 설명된 화합물 및 조성물들은 일반적으로 일 이상의 키나제의 억제에 유용하다. 특정 실시예들에 있어서, 본 출원에 설명된 화합물 및 조성물들은 일반적으로 MNK1 및/또는 MNK2의 억제에 유용하다. 일부 실시예들에 있어서, 개체 내의 키나제-연관 장애의 치료 방법이 제공되며, 이는 치료가 필요한 개체에 본 출원에 설명된 화합물(예를 들면, 화학식(I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예들에 있어서, 개체 내의 MNK1- 및/또는 MNK2-연관 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 치료가 필요한 개체 내에 본 출원에 설명된 화합물(예를 들면, 화학식(I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 유효량은 치료적으로 유효한 양이다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 유효량은 예방적으로 유효한 양이다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 개체는 MNK1- 연관 장애를 앓고 있다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 개체는 MNK1-중재 장애에 노출되어 있다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 개체는 MNK2- 연관 장애를 앓고 있다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 개체는 MNK2-중재 장애에 노출되어 있다.
본 출원에 사용되는 용어 "키나제-연관 장애(kinase-related disorder)"(예를 들면 "MNK1- 및/또는 MNK2-연관 장애")는 키나제(예를 들면, MNK1 및/또는 MNK2)가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질병, 장애 또는 병리학적 상태를 의미한다. 일부 실시예들에 있어서 본 발명의 개시사항은 MNK1 및/또는 MNK2가 역할을 하는 것으로 알려진 일 이상의 질병의 심각도를 치료 또는 감소시키는 것과 연관된다.
특정 실시예들에 있어서, 키나제-연관 상태(예를 들면, MNK1- 및/또는 MNK2-연관 상태)는 증식성 질병, 신경퇴화적 질병, 자가면역 질병 및 염증성 질병으로 구성된 그룹에서 선택된다.
특정 실시예들에 있어서, 증식성 질병, 예를 들면, 암 치료에 유용한 화합물이 제공된다. 예시적인 암은, 이에 제한되는 것은 아니나, 청신경암; 선암; 부신 암; 항문 암; 혈관 육종(예를 들면, 림프관육종, 림프관내피육종, 혈관 육종); 맹장 암; 양성 단클론 감마 병증; 담도암(예를 들면, 담관암); 방광암; 유방암(예를 들면, 유방, 유방의 유두 암, 유방암, 유방의 수질암의 선암); 뇌종양(예를 들면, 수막종, 아교 모세포종, 신경 교종(예를 들면, 성상 세포종, 핍지교종), 모세포종); 기관지암; 유암종; 자궁 경부암(예를 들면, 자궁 선암); 융모상피암; 척삭; 두개 인두종; 대장암(예를 들면, 결장암, 직장암, 결장 선암); 결합 조직 암; 상피 암; 상의세포종; 내피육종(예를 들면, 카포시 육종, 여러 특발성 출혈성 육종); 자궁 내막 암(예를 들면, 자궁 경부암, 자궁 육종); 식도암(예를 들면, 식도, 바렛 위선암); 유잉 육종; 눈의 암 (예를 들면, 안구 내 흑색종, 망막 모세포종); 과호산구증가증; 담낭 암; 위암 (예를 들어, 위 선암); 위장관 간질 종양(GIST); 생식 세포 암; 두경부 암(예를 들면, 머리 및 목 편평 상피 세포 암, 구강암(예를 들면, 구강 편평 상피 세포 암), 후두암(예를 들면, 후두암, 인두암, 비인두암, 구인두암)); 조혈암(예를 들면, 급성 림프 구성 백혈병 (ALL 백혈병)(예를 들면, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들면, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들면, B-세포 CML, T-세포 CML), 만성 림프 구성 백혈병(CLL)(예를 들면, B-CLL 세포, T-세포 CLL)); 호지킨 림프종(HL)과 같은 림프종(예를 들면, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비호지킨 림프종 (NHL)(예를 들면, 확산성 대 세포 림프종(DLCL)과 같은 B-세포 NHL)(예를 들면, 대 확산 B-세포 림프종), 여포성 림프종, 만성 림프 구성 백혈병/소 림프구성 림프종(CLL/SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 한계영역 B-세포 림프종(예를 들어, 점막 관련 림프 조직(MALT) 노드 한계 림프종, 구역 B-세포 림프종, 비장 한계 영역 B-세포 림프종), 일차 종격동 B-세포 림프종, 버킷 림프종, 림프 림프종(즉, 발덴스트롬 마크로글로불린 혈증), 털 세포 백혈병(HCL), 면역아세포 대 세포 림프종, 전구체 B-림프 림프종 및 일차 중추 신경계(CNS) 림프종; 및 전구체 T-림프 구성 림프종과 같은 T-세포 NHL/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종 (CTCL)(예를 들어, 진균증 , Sezary 증후군), 혈관면역모세포 T-세포 림프종, 결절성 자연살해 T 세포 림프종, 장 병증 타입 T-세포 림프종, 피하 지방층 염과 같은 T-세포 림프종, 및 퇴행성 대 세포 림프종); 전술한 일 이상의 백혈병/림프종의 혼합물; 및 다발성 골수종(MM)), 중쇄 질병(예를 들면, 알파 사슬 질병, 감마 사슬 질병, MU 체인 질환); 혈관 모세포종; 하인두암; 염증성 근섬유 종양; 임뮤노사이트 아밀로이드증; 신장암(예를 들어, 일명 신아세포종, 일명 Wilms 종양, 신세포 암); 간암(예를 들어, 간세포 암(HCC), 악성 간암); 폐암(예를 들어, 기관지 암종, 소세포 폐암(SCLC), 비소 세포 폐암(NSCLC), 폐의 선암종); 평활근 육종(LMS); 비만 세포증(예를 들어, 전신성 비만 세포증); 근육암; 골수이 형성 증후군(MDS); 중피종; 골수 증식 질환 (MPD) 예를 들어, 진성 적혈구 베라(PV), 필수 혈소판 (ET), 특발성 골수 화생 (AMM) 일명 골수섬유증(MF), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 염증 세포의 침윤 백혈병(CNL), 호산구 증후군(HES)); 신경 모세포종; 신경 섬유종(예를 들면, 신경 섬유종증(NF)는 타입 1 또는 타입 2, 신경초종증); 신경 내분비 암(예를 들어, 위장췌장 신경내분비종양 (GEP-NET), 카르시노이드 종양); 골육종(예를 들면, 골암); 난소암 (예를 들면, 낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암); 유두 선암; 췌장암(예를 들면, 췌장 선암, 관내 유두상 점액성 종양 (IPMN), 아일렛 세포 종양); 음경 암 (예를 들어, 음경과 음낭의 파제트 병); 송과체종; 원시 신경 외배엽 종양(PNT); 형질 세포 종양; 부신 생물 증후군; 상피내 신 생물; 전립선암(예를 들면, 전립선 선암종); 직장암; 횡문근 육종; 침샘암; 피부암 [예를 들면, 편평 상피 세포 암(SCC), 각질극세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종 (BCC)]; 소장암 (예를 들어, 맹장암); 연부 조직 육종(예를 들면, 악성 섬유 조직 구종(MFH), 지방 육종, 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 연골 육종, 섬유 육종, 점액육종); 피지선 암; 소장암; 한선암종; 활막종; 고환암(예를 들면, 정상피종, 고환 암종 배아); 갑상선 암(예를 들면, 갑상선의 유두상암, 갑상선 유두상암(PTC), 갑상선 수질 암); 요도암; 질암; 외음부암(예를 들어, 외음부 파제트 병)을 포함한다.
특정 실시예들에 있어서, 제공되는 화합물은 신경퇴화성 질병의 치료에 유용하다. 예시적인 신경퇴화성 질병은, 이에 제한되는 것은 아니나, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 진핵성 핵상마비, 피질기저 퇴화, 전측두엽 변성, 픽(Pick) 병, 파킨슨 병, 루이바디병, 및 근위축성 측색 경화증(ALS)을 포함한다.
특정 실시예들에 있어서, 제공되는 화합물은 자가면역 질병 치료에 유용하다. 예시적인 자가면역 질병은, 이에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 관절염, 통풍성 관절염, 골관절염과 같은 퇴행성 관절 질환, 전신성 홍 반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 강직성 척추염, 미분화 척추염, 베체트 병, 용혈성 자가 면역 빈혈, 다발성 경화증, 근 위축성 측삭 경화증, 아밀로시스, 급성 통증 어깨, 건선성 관절염, 청소년 관절염, 천식, 동맥 경화, 골다공증, 기관지염, 건염, 활액낭염, 피부상태(예를 들면, 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증(가려움증)), 야뇨증, 산성 질환, 위장 장애(예를 들면, 위궤양, 국한성 장염, 게실염, 위장 출혈, 호산 위장 장애(예를 들어, 호산 구성 식도염, 호산 위염, 호산 구성 위장염, 호산 대장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환(GERD), 염증성 장 질환(IBD) (예를 들면, 크론 병, 궤양성 대장염, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 증후군, 불확정 대장염)과 염증성 장증후군(IBS)에서 선택된), 스틸 병, 중증 근무력증, 하시모토 갑상선염, 오드 갑상선염, 그레이브스 병, 급성 파종성 뇌척수염, 애디슨 질환, 안구간대경련-근간대경련 증후군, 항 인지질 항체 증후군, 자가 면역 간염, 소아 지방 변증, 굿파스처 증후군, 시신경염, 피부 경화증, 원발성 담즙성 간경변, 라이터 증후군, 따뜻한 자가면역 용혈성 빈혈, 전신 탈모증, 만성 피로, 자율신경 실조증, 신경근육긴장증, 외음부통 및 카스트로프로키네틱 제제에 의한 질환(예를 들어, 장폐색, 수술후 장폐색증 및 패혈증 동안 장폐색; 위 식도 역류 질환(GERD); 호산구성 식도염, 당뇨병성 위 마비 등의 마비; 비 궤양성 소화 불량증(NUD) 및 비심장 흉통(NCCP, costo-연골염 포함)과 같은 식품 불내성 및 음식에 대한 알레르기 및 기타 기능성 장 질환)을 포함한다.
특정 실시예들에 있어서, 제공되는 화합물은 염증성 질환의 치료에 유용하다. 용어 "염증성 질환(inflammatory disease)"은 고통 발적(혈관확장 및 증가된 혈류로 인한 홍조), 종창(유체의 과도한 인입 또는 제한된 배출로 인한 종양) 및/또는 기능 상실 (부분전, 전체적, 일시적 또는 영구적일 수 있는 기능상실)의 신호로 특징되는 증상들을 지칭한다. 염증은 매우 다양한 형태를 가지며, 이는 비제한적인 예로서, 급성, 접착성, 위축성, 카타르성, 만성, 간경변, 확산, 전파, 삼출성, 섬유소, 섬유화, 초점, 육아 종성, 증식, 비대, 간질, 전이성, 괴사, 폐색, 연조직, 플라스틱, 생산, 번식성, 위 막성, 화농성, 경화성, 장액형성, 장액성, 간단한, 특정의, 아급성, 화농성, 독성 외상 및/또는 궤양성 염증을 포함한다.
예시적인 염증성 질환은, 이에 제한되는 것은 아니나, 여드름, 천식, 동맥염이, 관절염(예, 다발성 동맥염, 일시적 동맥염, 결절성 동맥염, 타카야수 동맥염), 관절염(예를 들어, 결정성 관절염, 골관절염, 건선성 관절염, 통풍성 관절염, 반응성 관절염, 류마티스성 관절염 및 라이터 관절염), 강직성 척추염, 아밀로시스, 근 위축성 측삭 경화증, 자가 면역 질환, 알레르기 또는 알레르기 반응, 동맥 경화, 기관지염, 활액낭염, 만성 전립선염, 결막염, 샤가스 병, 만성 폐쇄성 폐질환, 서마토마이오시티스, 안구 건조 증후군, 게실염, 당뇨병(예를 들어, 타입 I 진성 당뇨병, 타입 II 진성 당뇨병), 피부 질환(예를 들어, 건선, 습진, 화상, 피부염, 소양증(가려움증)), 자궁내막증, 길랑-바레 증후군, 감염, 허혈성 심장질환, 가와사키 병, 사구체 신염, 치은염, 과민 반응, 두통(예를 들어, 편두통, 긴장 두통), 장폐색(예를 들어, 수술 후 장폐색, 패혈증시 장폐색), 특발성 혈소판 --감소성 자반증, 간질성 방광염(고통스러운 방광 증후군), 위장 장애(예를 들면, 소화성 궤양, 지역 장염, 게실염, 위장 출혈, 산성 위장 장애(예를 들면, 호산 구성 식도염, 호산 구성 위염, 호산 구성 위장염, 호산 구성 대장염), 위염, 설사, 위식도 역류 질환 (GERD), 염증성 장 질환(IBD)(예를 들면, 크론 병, 궤양 성 대장염, 교원성 대장염, 림프성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 증후군, 불확정 대장염)에서 선택), 염증성 장 증후군(IBS), 루푸스, 다발성 경화증, 반상경피증, 근무력증, 심근 허혈, 신 증후군, 천포창 심상 성, 악성 아니에미아(aneaemia), 소화성 궤양, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변, 뇌 질환과 연관된 신경염증(예를 들어, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병), 전립선, 뇌 방사선과 연관된 만성손상, 골반 염증성 질환, 재관류 손상, 지역 장염, 류마티스 열, 전신성 홍 반성 루푸스, 강피증, 사이에로도마, 사르코이드 증, 척추성 관절염, 쇼그렌 증후군, 갑상선염, 이식 거부 반응, 건염, 외상 혹은 부상(예를 들어, 동상, 화학 자극 물질, 독소, 흉터, 화상, 부상), 혈관염, 백반증 베게너 육아 종증과 관련된 염증을 포함한다. 특정 실시예들에 있어서, 염증성 장애는 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염), 염증성 장질환, 염증성 장증후군, 천식, 건선, 자궁 내막증, 간질성 방광염, 전립선염, 맹장염, 블라우 증후군, 안검염, 기관지염, 자궁 경부염, 담관염, 담낭염, 만성 재발성 다발성 골수염(CRMO) 크라이오포린 연관 주기적 증후군(CAPS), 누낭 선염, 피부 근염, 안구 건조 증후군, 뇌염, 심장 내막염, 자궁 내막염, 장염, 상과염, 부고환염, 가족성 차가운 유도 자가염증증후군, 가족성 지중해 열(FMF), 근막염, 결합조직염, 간염, 화농성 한섬염, 후두염, 유방염, 뇌막염, 메발로네이트 키나제 결핍(MKD), Muckle-Well 증후군, 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 염증성 골용해, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 늑막염, 정맥염, 과민성 폐장염, 폐렴, 직장염, 폐섬유증, 신우신염, 농피증 및 여드름 증후군 (PAPA), 화농성 균 관절염, 비염, 난관염, 축농증, 구내염, 활막염, TNF 수용체 연관 주기적 증후군(TRAPS), 편도선염, 미분화 관절증, 포도막염, 질염 및 외음염 중에서 선택된다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 염증성 질환은 급성 염증성 질환(예를 들면, 감염으로 인한 염증)이다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 염증성 질환은 만성 염증성 질환(예를 들면, 천식, 관절염, 염증성 장질환으로부터 야기되는 질환)이다. 상기 화합물은 또한 외상 및 비-염증성 근육통과 연관된 염증을 치료하는데 유용하다. 상기 화합물은 또한 암과 연관된 염증을 치료하는데 유용하다.
특정 실시예들에 있어서, 제공된 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나, 류마티스 관절염, 골관절염, 통풍, 다발성 관절염, 및 건선 관절염을 포함하는 관절병 및 골관절병의 심각도를 치료 혹은 완화하는데 유용하다.
특정 실시예들에 있어서, 제공된 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나, 궤양 성 대장염, 염증성 장질환, 크론 병, 안구 건조증, 알레르기성 비염, 알레르기성 피부염, 낭포성 섬유증, 만성 폐쇄성 기관지염 및 천식을 포함하는 급성 및 만성 염증성 질환의 심각도를 치료 또는 완화하는데 유용하다.
특정 실시예들에 있어서, 제공된 화합물은 혈관 증식 장애, 동맥 경화증 및 재협착을 포함하는 건선 또는 평활근 세포 증식을 포함하는 초고증식 질환의 심각도를 치료 또는 완화하는데 유용하다.
특정 실시예들에 있어서, 제공된 화합물은 자궁 내막증, 자궁 근종, 자궁 내막 증식증, 및 양성 전립선 비대증의 심각도를 치료 또는 완화하는데 유용하다.
일부 실시예들에 있어서, 제공되는 화합물은 비제한적인 예로서, 그래프트 vs 호스트 질환, 이식, 수혈, 과민증, 알레르기(예를 들어, 꽃가루, 라텍스, 약물, 음식, 곤충독, 동물 머리, 동물의 비듬, 먼지 진드기 혹은 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알레르기), I 형 과민 반응, 알레르기성 결막염, 알레르기 성 비염 및 아토피성 피부염을 포함하는 면역-연관 증상 혹은 질병에서 선택된 일 이상의 질병 혹은 증상의 심각도를 치료 또는 완화하는데 유용하다.
일부 실시예들에 있어서, 제공된 화합물은 종양형성을 치료하는데 유용하다.
일부 실시예들에 있어서, 제공된 화합물은 대사 장애(예를 들면, 비만, 당뇨)를 치료하는데 유용하다.
일부 실시예들에 있어서, 본 출원의 개시사항은 MNK1을 본 출원에 설명된 화합물(예를 들면, 화학식(I)의 화합물), 혹은 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 유효량에 접촉시키는 것을 포함하는 MNK1 억제 방법을 제공한다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원의 개시사항은 MNK2를 본 출원에 설명된 화합물(예를 들면, 화학식(I)의 화합물), 혹은 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 유효량에 접촉시키는 것을 포함하는 MNK2 억제 방법을 제공한다. MNK1 혹은 MNK2는 정제된 것이거나 크루드 상태일 수 있으며, 세포, 조직 또는 개체내에 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 방법은 인 비트로 및 인 비보의 MNK1 또는 MNK2 활성 모두를 억제하는 것을 포괄한다. 특정 실시예들에 있어서, 상기 방법은 예를 들면, 어세이 방법과 같은 인 비트로 방법이다. 당업자라면 MNK1 또는 MNK2의 억제가 억제제에 의해 모든 MNK1 또는 MNK2가 동시에 억제될 필요는 없음을 이해할 것이다. 예시적인 MNK1 또는 MNK2의 억제 레벨은 적어도 10% 억제, 약 10% 내지 약 25% 억제, 약 25% 내지 약 50% 억제, 약 50% 내지 약 75% 억제, 적어도 50% 억제, 적어도 75% 억제, 약 80% 억제, 약 90% 억제, 및 90% 이상 억제를 포함한다.
일부 실시예들에 있어서, 본 출원에 설명된 화합물(예를 들면, 화학식(I)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체(예를 들면, 키나제-연관 장애를 갖는 것으로 진단된 개체) 내의 키나제 활성을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시예들에 있어서, 본 출원에 설명된 화합물(예를 들면, 화학식(I)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 형태, 또는 이의 약학적 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 개체(예를 들면, MNK1- 및/또는 MNK2-연관 장애를 갖는 것으로 진단된 개체) 내의 MNK1 및/또는 MNK2 활성을 억제하는 방법이 제공된다.
실시예(Examples)
화학식(I)의 화합물이 합성되었으며, 이들의 MNK1/2 키나제 억제 능력이 효소 및 세포-기반 분석을 통해 평가되었다. 이와 함께, 다른 키나제들의 억제 능력도 평가되었다. 효소 분석은 화학식(I)의 화합물들이 1000 nM 내지 10 nM 범위의 IC50 값으로 MNK1 및 MNK2의 억제제임을 보여주었다. Hela 세포주에서의 eIF4e 인산화 억제는 효소 IC50 보다 평균 10배 높은 IC50 값을 보여주었다. 이러한 세포-기반IC50S는 40nM 내지 3mM 범위의 낮은 편차를 갖는다.
이러한 바이시클릭 분자들의 치료적 잠재성을 추가적으로 평가하기 위해, 일부 종양타입(tumotype) 세포주들의 성장을 억제하는 이들의 능력이 평가되었다. 이러한 분석의 기술적 상세 설명이 아래에 제공된다.
효소 및 세포-기반 eIF4E 인산화 분석 및 열 이동 분석(Thermal Shift assay)
생물학적 방법
본 발명에 설명된 화합물들이 MNK1 및 MNK2 키나제에 결합하여 억제한다. 이들은 당해 기술분야에 공지된 인 비트로 및 인 비보 분석을 사용하여 분석되었다.
열 이동 분석
열 이동 분석은 화합물에 결합시 단백질의 열 안정성 증가로부터 기인하는 녹는점 변화를 측정함으로써 소분자의 단백질에의 결합을 모니터하는데 사용된다. 열적으로 유도된 단백질의 언폴딩 형광 염료 Sypro Orange의 존재하에 실시간 PCR 시스템을 사용하여 모니터된다. Sypro Orange의 내생 형광이 수용액 환경에서 소광된다; 그러나 언폴딩 단백질의 노출된 소수성 잔기와 같이 소수성 비극성 환경에서는, 화합물은 풍부하게 형광된다. 이는 단백질의 언폴딩이 형광 증가를 측정함으로써 모니터될 수 있게 한다. 녹는점은 단백질의 절반이 언폴드 상태에 있는 온도로 정의된다.
소분자량 화합물 결합시 MNK1 및 MNK2의 녹는점 증가가 N-말단 GST 태그(글루카티온-S-트랜스퍼라아제)를 갖는 재조합 전체 길이 인간 효소를 사용하여 결정되었다. 단백질은 E.coli에서 발현되었고 Profinia Protein Purification System(BioRad, Hercules, CA)을 사용하여 글루타티온 세파로오스 상에서 정제되었으며, GST 태그는 PreScission 프로테아제를 사용하여 제거되었다. 두 재조합 효소들이 버퍼 A(10mM Tris/HCl pH7.5, 50mM NaCl, 1mM DTT) 내에서 62.5μM의 농도로 희석되었다. 분석될 화합물들은 100% DMSO 내에 용해되어 최종농도 100μM로 조절되었다. 반응 혼합물은 5μM enzyme(MNK1 또는 MNK2), 4μM 화합물, 17μl 버퍼 A 및 5μl 5X Sypro Orange로 구성되어 최종 부피 25μl가 되었다. 열 분석이BioRad CFX96 RTPCR 장치 상에서 20초 유지 시간으로 0.5oC 승온에서, 20oC 내지 90oC 의 온도로 수행되었다.
데이터는 형광 강도를 온도 함수로 플롯팅하여 분석된다. 녹는점 곡선의 S자형 영역 이전 또는 이후에 나타나는 판독은 무시된다. 형광 수치는 각 화합물에 대해 최대 판독(UL)에 100, 최소 판독(LL)에 0으로 표준화된다. 곡선은 비선형 회귀(GraphPad Prism, GraphPad Software Inc.)를 사용한 볼츠만 방정식에 피팅된다. 변이 곡선의 변곡점, Tm(V50)이 볼츠만 방정식을 이용하여 계산된다:
Y = [LL + (UL - LL)] / [1 + exp(Tm-t/α)]
t=온도, LL 및 UL은 각각 최소 및 최대 강도, α는 Tm 내의 곡선에서의 기울기이다. 열 이동은 화합물의 존재 및 부존재하에서 녹는점들 사이의 차이로 정의된다.
인 비트로 MNK 키나제 분석
MNK1 및 MNK2 억제제 활성이 E.coli에서 발현된 재조합 키나제 도메인을 사용하여 결정되었다. MNK1 및 MNK2 들이 GST 융합 단백질로서 발현되었고, GST 태그는 PreScission 프로테아제를 사용하여 제거되었다. 10-15 mg/ml로 농축 후, 단백질은 액상 질소 내에서 플래시 냉각되었고, -80oC 에서 저장되었다. MNK1 및 MNK2 는 MEK1의 연속적 활성 돌연변이를 사용하여 활성화된 재조합 ERK2를 사용하여 활성화되었으며, ERK2 및 MEK1 모두 N-말단에서 his 태그된 단백질로 E.coli에서 발현되었다. 재조합 ERK2는 11.3 μM 의 키나제를 1 μM MEK1 및 100 μM ATP로 배양하여 활성화 되었다. 이러한 반응 혼합물은 즉시 MNKs의 활성화에 사용되었다. MNK1의 활성화는 5.0 μM의 MNK1을 0.3 μM의 활성화된 ERK2 및 500 μM의 ATP로 30oC에서 6시간 배양하여 수행되었다. MNK2의 활성화는 50 μM의 MNK2를 3.0의 활성화된 ERK2 및 500 μM ATP로 30oC에서 2시간 동안 배양하여 수행되었다. 활성화된 MNKs는 -20oC에서 분석이 요구될 때까지 저장되었다.
키나제 분석은 Caliper Life Sciences (Mountain View, CA) Microfluidics LabChip® Platform 상에서 수행되었다. 효소 활성이 마이크로타이터 플레이트로부터 LabChip 내부로 "시핑(sipping)"반응에 의해 분석된다. 데이터 사인은 칩 내의 전기영동에 의하고 LED 유도 형솽에 의해 검출되는 비-인산화 펩티드 기질 및 인산화 생성물의 이동성 이동에 의해 발생된다. 형광 신호의 크기는 반응 정도를 나타낸다. 데이터는 기질 및 생성물 피크 및 생성물의 상대적 높이/(생성물+기질) 피크 비율 계산에 의해 분석되어 보고된다.
하기의 버퍼들이 키나제 활성 분석에 사용되었다.
재구성(reconstitution) 버퍼: 10mM HEPES/NaOH pH7.5, 0.003% Brij® L23, 0.004% TWEEN® 20.
기질 버퍼: 245mM HEPES/NaOH pH7.5, 0.003% Brij® L23, 0.004% TWEEN® 20, 26mM MgCl2.
종결(Termination) 버퍼: 100mM HEPES/NaOH pH7.3, 0.022% Brij® L23, 5.6% DMSO, 0.16% CR3, 11.2mM EDTA pH8.0.
분리 버퍼: 100mM HEPES/NaOH pH7.3, 0.02% Brij® L23, 5% DMSO, 0.1% CR3, 1mM EDTA pH8.0.
펩티드 기질(JH3): 5-FAM-TATKSGSTTKNRFVV-CONH2.
MNK1 분석은 65nM의 활성화된 MNK1 및 1μl의 테스트 화합물을 15μl 부피의 재구성 버퍼 내의 마이크로타이터 플레이트에 첨가함으로써 수행되었다. 플레이트는 10μl의 기질 버퍼 내에 3.9μM의 JH3 및 3.12mM ATP의 첨가 전에 22oC에서 15분 동안 배양되고, 추가적으로 28oC에서 60분간 배양되었다. 반응은 45μl 의 종결 버퍼 첨가로 정지되었다. 26μl 분석 부피 내의 MNK1, JH3 펩티드, ATP 및 화합물의 최종 농도는 각각 40nM, 1.5μM, 1.2mM, and 1X 이다.
MNK2 분석은 32.5nM의 활성화된 MNK1 및 1μl의 테스트 화합물을 15μl 부피의 재구성 버퍼 내의 마이크로타이터 플레이트에 첨가함으로써 수행되었다. 플레이트는 10μl의 기질 버퍼 내에 3.9μM의 JH3 및 650μM ATP의 첨가 전에 22oC에서 15분 동안 배양되고, 추가적으로 28oC에서 60분간 배양되었다. 반응은 45μl 의 종결 버퍼 첨가로 정지되었다. 26μl 분석 부피 내의 MNK2, JH3 펩티드, ATP 및 화합물의 최종 농도는 각각 20nM, 1.5μM, 250μM, and 1X 이다.
억제 상수(IC50)가 키나제 활성 대 로그 화합물 농도를 플롯팅하고, GraphPad Prism(GraphPad Software Inc.)을 사용한 비선형 회귀 알고리즘에 의해 보정하여 결정되었다.
MNK 세포-기반 분석
eIF4E의 Ser209가 MNK 효소에 의해 단독으로 인산화된다고 보고되어 왔다. Hela 세포에서 이러한 과정을 억제하는 화합물의 능력이 Perkin Elmer (Waltham, MA)의 AlphaScreen SureFire® assay platform을 사용하여 조사되었다. Ser209 상에서 인산화된 eIF4E가 두 항체들에 의해 인식된다. 첫 번째는 스트렙트아비딘 코팅된 도너 비드에 융합되어 Ser209로부터 멀리 에피토프에 결합되고, 두 번째는 억셉터 비드에 콘쥬게이션된 단백질 A에 융함되어 인산화된 Ser209에 결합된다. eIF4E의 인산화는 상기 두 항체들을 인접하게 위치시키고 레이저에 의해 흥분될 때 싱글렛 산소가 억셉터 비드를 흥분시키는 도너 비드에 의해 방출되어 광 방출을 야기한다. 이는 eIF4E Ser209 인산화 및 세포에서의 이의 억제를 모니터링할 수 있게 한다.
Hela 세포들이 100μl의 배양 배지 내에서 마이크로타이터 플레이트(웰 당 30,000 세포) 내부로 씨딩되고, 37oC에서 24시간 동안 배양되었다. 배지는 흡입(aspiration)에 의해 제거되고, 세포들은 테스트 화합물을 포함한 50μl 세럼 프리 배지 내에 재서스펜딩되고 37oC에서 2시간 동안 배양되었다. 배양 배지는 다시 흡입에 의해 제거되고 세포들은 라이시스(lysis) 버퍼(Perkin Elmer SureFire® Assay Kit에서 제공됨) 내에서 재서스펜딩되었다. 350rpm으로 22oC에서 20분 동안 교반 후에, 4μl가 384 well OptiPlate™ (Perkin Elmer, Waltham, MA)로 전달되었다. 5μl의 억셉터 혼합물이 각 웰에 첨가되었다; 플레이트는 봉지되고 22oC에서 2시간 동안 부드럽게 교반되었다. 이어서, 약한 광에서, 2μl의 도너 혼합물이 각 웰에 첨가되고, 플레이트는 알루미늄 호일로 봉지되고, 22oC에서 2시간 동안 부드럽게 교반되었다. EnVision® plate reader (Perkin Elmer, Waltham, MA)를 사용하여 방출을 측정하였다.
억제 상수(IC50)이 AlphaScreen 신호 대 로그 화합물 농도를 플롯팅하고 GraphPad Prism (GraphPad Software Inc.)를 사용한 비선형 회귀 알고리즘을 사용하여 보정함으로써 결정되었다.
세포 독성(cell cytoxicity) 분석
방법론
암세포주들 MV-4-11(백혈병), P116.c139(급성 T 세포 백혈병) 및 D1.1 (급성 T 세포 백혈병)이 ATCC로부터 구입되고, 제조자의 추천사항에 따라 배양되었다. eIF4E를 과발현하는 K562 세포들(골수성 백혈병)이 또한 세포독성 분석을 위해 사용되었다. 48 시간 동안 처리된 세포들에 대해, 5000개의 세포들이 70 μl의 흑색, 플랫-바텀 96-웰 플레이트 내의 성장 배지에 씨딩되었다. 6일 동안 처리된 세포들에 대해, 1000개의 세포들이 70 μl의 흑색, 플랫-바텀 96-웰 플레이트 내의 성장 배지에 씨딩되었다. 화합물들, 세르코스포라미드(Cercosporamide), 실시예 176(ETC-7114), 실시예 175(ETC-7117), 실시예 133(ETC-7165) 및 실시예 62 (ETC-7168)들이 0.003 μM 내지 50 μM 범위의 도오즈로 처리되었다. 50 μl의 희삭된 화합물들이 세포들에 첨가되고 5% CO2, 37oC에서 배양되었다. 48시간 혹은 6일 처리 후에, CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega, Madison, WI)에 의해 세포 생존력이 결정되었다. 120μl의 제제가 세포들에 첨가되고, Tecan Safire Reader을 사용하여 발광이 측정되었다. 데이터는 Graphpad Prism 소프트웨어를 이용해 분석되었으며, 제공되는 도면들은 반 최대 억제 농도(IC50)을 지시한다. 에러바는 표준편차(SD)를 나타낸다.
결과
표 1: 48시간 처리후의 IC50(μM)
Figure 112014093788048-pct00030
표 2: 6일 처리후의 IC50(μM)
Figure 112014093788048-pct00031
검토(Discussion)
일반적으로, 6일 처리 후의 세포들에서 IC50이 48시간 처리 후의 세포들보다 낮았다.
3개의 테스트 세포주들 중, MV-4-11 세포주가 모든 테스트 화합물들에 가장 민감하다.
4개의 화합물들 중, 실시예 176(ETC-7114) 및 실시예 62 (ETC-7168)이 가장 세포독성을 가진다. 실시예 176(ETC-7114) 및 실시예 62(ETC-7168)의 IC50은 3개의 테스트 세포주들에서 치료기간과 무관하게 각각 1μM 이하 및 2μM이하이다. eIF4E을 과발현하는 K562 세포들에서 실시예 176(ETC-7114) 및 Example 62 (ETC-7168)의 IC50은 치료 기간이 6일로 증가할 때 반 이상으로 감소하였다. 이러한 데이터들은 실시예 176(ETC-7114) 및 Example 62 (ETC-7168)의 세포독성 효과가 비-세포주 특이적일 수 있음을 제시한다.
처리 기간은 테스트 세포주들에서 실시예 175(ETC-7117) 및 실시예 133(ETC-7165)의 세포족성 효과에 영향을 미친다. 48 시간에서 6일로 연장된 치료 기간은 P116.c139 세포들에서 반 이상으로 IC50을 감소시킬 수 있다. 그러나, eIF4E을 과발현하는 K562 세포들 및 D1.1 세포들에서 실시예 175(ETC-7117) 및 실시예 133(ETC-7165)의 IC50은 처리 기간에 영향을 받지 않았다. 이러한 데이터는 실시예 175(ETC-7117) 및 실시예 133(ETC-7165)의 세포독성 효과가 보다 세포주 특이적일 수 있음을 제시한다.
면역형광 및 연속 리플레이팅 분석(Immunofluorescence and Serial Replating Assays)
방법
제대혈(Cord Blood: CB) 샘플을 Cord Blood bank로부터 구입하였다. CML 샘플들은 로컬 IRB-승인 절차에 따라 서명된 정보 동의 후에 Singapore General Hospital로부터 수득하였다. MNCs는 Ficoll 분리를 사용하여 수득하였고 CD34+ 세포들은 형광자성 비드(Miltenyi Biotech,Germany)에 의해 선택되었다.
세포 배양 및 세포주의 생성
K562 세포주가 ATCC로부터 획득되고, 10% FCS, L-글루타민, 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI에서 성장되었다.
연속 리플레이팅 분석
CD34-풍부 CB 및 BC 세포들이 해동되고, 세럼-프리 StemPro 배지(Invitrogen, Carlsbad, CA)에서 하룻밤동안 회수되고, 인간 성장 인자 및 1x 영양 보충제(Invitrogen)가 보충되었다. 세포들은 이어서 48시간 동안 약물 처리, 배양, 세척, 및 메틸셀룰로오스(H4434, STEMCELL Technologies, Canada)에서 씨딩되었다. 콜로니들은 2주후에 계수되고, 각각 선별되고, 96-웰 포맷 내의 신선한 메틸셀룰로오스 내에 리플레이되고, 2주째에 계수되었다. 연속 리플레이의 3차 라운드(3주 이상 배양 제공)가 수행되었다.
면역형광 분석
세포들(1 x 105)은 유리 슬라이드 상에서 사이토스펀(cytospun) 되고, 4% 파라포름알데히드로 고정되고, 활성화 베타-카테닌에 대한 쥐 모노클로날 항체(clone 8E7, Millipore, UK) 또는 포스포-eIF4E S209에 대한 토끼 모노클로날 항체들(EP2151Y, Abcam, UK)로 염색되었다. 슬라이드들은 이어서 PE-콘쥬게이트 항-마우스 또는FITC-콘쥬게이트 항-토끼 항체들 중 하나로 염색되었다. 이미지들은 40x 배율의 형광 현미경(Olympus IX71S1F3)을 사용하여 획득하였다.
웨스턴 블롯
지수적으로 성장하는 세포들이 2 x 105 cells/ml로 플레이트되었고, 전체 세포 용해물은 웨스턴 블롯 분석을 위해 eIF4E, 포스포-eIF4E을 인식하는 항체들(Cell signaling Technology) 사용하여 가공되었다.
검토(Discussion)
도 1a에 도시된 바와 같이, 증가된 농도의 약물에 의한 K562 세포들의 처리는 도오즈 의존적 eIF4E 인산화 감소를 야기한다. BC-CML 세포주에서 관찰되는 것과 유사하게, 우리는 증가된 도오즈의 약물로 BC-CML 기초 세포들을 치료하는 것은 또한 eIF4E 인산화 뿐만 아니라 활성 베타-카테닌의 도오즈 의존적 감소를 야기한다(도 1b-d). BC 백혈병 줄기 세포(LSCs)의 자기 재생 능력에 대한 베타-카테닌 및 eIF4E 인산화 감소의 기능적 결과는 다음에 평가되었다. 우리는 상술한(Jamieson et al., 2004) 연속 리플레이팅 분석을 수행하였다. 중요하게도, 연속 리플레이팅 분석은 BC-GMPs에서의 베타-카테닌-유도 자기-재생과 잘 연관되었고, 또한 다양한 융합-유전자 유도 LSCs의 인 비보 연속-이식 능력과도 잘 연관되었다(Huntly et al., 2004). 정상 CB CD34+ 세포들을 사용하여 우리는 조절 처리된 세포들이 3회까지(인 비트로에서 8주 이상과 균등) 연속 리플레이팅될 수 있음을 발견하였다. 우리는 또한 실시예 6(ETC-0445)으로 처리가 DMSO와 비교하여 연속 리플레이팅 효율을 크게 변경하지 않음을 발견하였다(도 2a). 이와는 달리, CD34+BC 세포들에 있어서, 실시예 6(ETC-0445) 및 실시예 1(ETC-5336)의 증가된 도오즈로의 처리는 DMSO와 비교하여 연속 리플레이팅 효율을 지연시킨다(도 2b 및 2c). CD34+BC 세포의 실시예 2(ETC-6740)의 증가된 도오즈로의 처리는 연속 리플레이팅 효율을 10.0 μM 및20.0 μM에서 지연시킬 뿐만 아니라, BC 세포들의 연속 리플레이팅 능력을 잠재적으로 손상시켰다(도 2d).
참조문헌
Huntly, B. J., Shigematsu, H., Deguchi, K., Lee, B. H., Mizuno, S., Duclos, N., Rowan, R., Amaral, S., Curley, D., Williams, I. R., et al. (2004). MOZ-TIF2, but not BCR-ABL, confers properties of leukemic stem cells to committed murine hematopoietic progenitors. Cancer Cell 6, 587-596.
Jamieson, C. H., Ailles, L. E., Dylla, S. J., Muijtjens, M., Jones, C., Zehnder, J. L., Gotlib, J., Li, K., Manz, M. G., Keating, A., et al. (2004). Granulocyte-macrophage progenitors as candidate leukemic stem cells in blast-crisis CML. N Engl J Med 351, 657-667.
실시예 176(ETC-7114) 또는 실시예 62(ETC-7168)로 K562 세포들의 처리는 eIF4E 인산화의 감소를 야기한다(도 1a); eIF4E 인산화 억제에 부가하여, BCR-ABL의 인 비보 기질인 CrKl의 인산화 감소로 나타나는 바와 같이 BCR-ABL 활성의 감소가 관찰된다. eIF4E 인산화의 감소는 또한 면역 형광 분석을 사용하여 나타나는 바와 같이 핵 베타-카테닌 축적의 감소를 수반한다(도 1b 및 c).
합성예
하기의 실시예들은 본 발명의 범위를 제한함이 없이 본 발명을 예시적으로 설명하기 위해 제공된다.
약어들
CAN: 아세토니트릴
AcOEt: 에틸 아세테이트
AcOH: 아세트산
AUC: 곡선 아래 면적(area under the curve)
Brine(염수): 물 내의 NaCI 포화용액
cat.: 촉매
d: day(s)
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필-에틸-아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
DMSO-d6: 과중수소화(per-deuterated) 디메틸설폭사이드
dppf: 1,1'- 비스(디페닐포스피노) 페로센
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드)
Ether: 디에틸에테르
EtOH: 에탄올
h: hour(s)
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트
Methanaminium
HBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
hOBt: N-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
L: litre(s)
LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
Me: 메틸
MeOH: 메탄올
min: minute(s)
m.p.: 녹는점
MS: 질량 분광법
NBS: N-브로모숙신이미드
NEt3: 트리에틸아민
NIS: N-요오도숙신이미드
NMM: N-메틸모르폴린
NMR: 핵 자기 공명
Pd(dppf)Cl2: [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔랴듐(II)
rt: 상온
THF: 테트라하이드로퓨란
TFA: 트리플로오로아세틱 산
TLC: 박막 크로마토그래피
예를 들면, 개시 물질, 중간체 혹은 생성물과 같은 본 발명의 화합물은 본 출원에 설명되는 바와 같이 제조되거나, 본 출원에 의도되는 방법에 의해 공지된 방법의 적용 혹은 변형에 의해 제조된다.
본 발명에 따라 유용한 화합물들은 본 출원에 의도되는 방법에 의해 공지된 방법의 적용 혹은 변형에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면, 본 출원에 참조로서 전체로 병합되는 Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, (1989)에 개시된 바에 의할 수 있다.
Figure 112014093788048-pct00032
일반 공정 A
Figure 112014093788048-pct00033
DMF 내의 4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익 산, N-메틸모르폴린 및 HATU 용액에, 소정의 아민(RR'NH)이 첨가되고, 수득되는 혼합물은 질소 분위기 하에서 10시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물에 부어지고 침전물이 여과에 의해 분리되고 건조되어 지시되는 바와 같이 사용 및 정제되는 소정의 아미드를 수득하였다.
일반 공정 B
Figure 112014093788048-pct00034
1,4-디옥산 내의 할로겐화 바이시클릭 유도체 용액에, 보로닉 산 또는 보로네이트 에스테르 유도체, K3PO4 및 물 및 Pd(PPh3)4 가 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기하에서 12 시간 동안 90oC로 가열되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 소정의 생성물을 수득하였다.
Figure 112014093788048-pct00035
중간체 1: 4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익 산
Figure 112014093788048-pct00036
단계 1: 톨루엔(400 mL) 내의 6-브로모이미다조[1, 2-a] 피라진(30 g, 151 mmol) 용액 내에, 순차적으로Cs2CO3(123g,378mmol), 4-(에톡시카르보닐)페닐보로닉 산(35.2g,181mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(3.70g,4.50mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기 하에서 12 시간 동안 90o에서 교반되고, 이어서 셀라이드를 통해 여과되었다. 여과물은 농축되고, 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 n-헥산/EtOAc 70:30)에 의해 정제되어 에틸 4-(이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조에이트(16g, 39%)을 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 9.35 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.32 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz 3H); MS (ESI) m/z 268 [C15H13N3O2+H]+.
단계 2: CCl4/CH3OH(200/50mL) 내의 4-(이미다조 [1, 2-a]피라진-6-일)벤조에이트(16.0 g, 59.8 mmol) 용액에 N-브로모숙신아미드(12.7 g, 71.8 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반되고, 이어서 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과물은 농축되고, 물에서 재서스펜딩되고, CH2Cl2 로 추출되었다. 유기상이 농축되어 에틸 4-(3-브로모이미다조 [1, 2-a]피라진-6-일)벤조에이트(18.0 g, 87%)를 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 9.17 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 345 [C15H12BrN3O2]+
단계 3: THF/ CH3OH(300/100mL) 내의 ethyl 4-(3-bromoimidazo [1, 2-a]pyrazin-6-yl)benzoate (27.0 g, 77.9 mmol) 용액에, LiOH(26.0 g, 623 mmol) 및 물(100 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 5시간 동안 상온에서 교반되고, 농축되고, 물(200 mL)로 희석되고, HCl 수용액으로 pH 3까지 산성화되었다. 침전물은 여과를 통해 분리되고 건조되어 4-(3-브로모이미다조 [1, 2-a]피라진-6-일)벤조익 산(14.0 g, 56%)을 화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ:9.17(s,1H),8.68(s,1H),8.25(d,J = 8.4 Hz 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H); MS (ESI) m/z 316 [C13H8BrN3O2]+.
중간체 2 및 3: (4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure 112014093788048-pct00037
단계 1: DMF 내의 6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘(2.4 g, 12.1 mmol) 용액에, 순차적으로 (4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(80% of 4.1 g, 12.1 mmol), 물(30mL) 내의NaHCO3(3.1g,36.3mmol) 용액, 물(3mL) 및 (A-Phos)2PdCl2(400mg,0.60mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 4시간 동안 90oC에서 가열되고, 물(100mL)로 희석되고, EtOAc(3×100 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5 내지 85:15)에 의해 정제되어 (4-(이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.5 g, 65%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 4.0, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (m, 4 H) 7.39 (d, J = 8.0, 1 H), 3.84 (br s, 2 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.40 (br s, 4 H), 2.35 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 322 [M+1]
단계 2: ACN (15 mL) 및 DCM (5 mL) 내의 ((4-(이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.4 g, 4.36 mmol) 용액에, 0oC에서 N-브로모숙신이미드(0.93 g, 5.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온으로 가열하면서 9분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되고 물로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 화합물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 ((4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.0 g, 83%)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.82 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.50 (m, 4 H), 3.84 (bs, 2 H), 3.50 (br s, 2 H), 2.39 (bs, 4 H), 2.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 400.
중간체 4 및 5: 4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익 산 및(4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논
Figure 112014093788048-pct00038
단계 1: DMF (200 mL) 내의 에틸 4-(이미다조 [1, 2-a]피라진-6-일)벤조에이트(8.00 g, 29.9 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드(8.10 g, 36.0 mmol)가 첨가되고, 혼합물은 2시간 동안 60oC에서 가열하고, 얼음 물 상에 부었다. 침전물은 여과를 통해 분리되고 건조되어 에틸 4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조에이트(11 g, 94%)를 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.13 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 4.37-4.31 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 393 [C15H12IN3O2]+.
단계 2: THF/CH3OH/H2O(200/50/50mL) 내의 에틸 4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조에이트(11 g, 30.5 mmol) 및 LiOHㅇH2O(5.00g,121mmol) 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축되고, 물(20 mL)로 희석되고, HCl 수용액으로 pH 2 까지 산성화되었다. 침전물은 여과를 통해 분리되고 건조되어 4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(8.00 g, 72%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 9.12 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (s, 1H); MS (ESI) m/z 366 [C13H8IN3O2+H]+.
단계 3: N-메틸모르폴린(6.90 mL, 54.64 mmol), HATU(15.58 g, 40.98 mmol) 및 N-메틸피페라진(4.15 mL, 40.98 mmol)이 순차적으로 DMF(50mL) 내의 4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(10.0 g, 27.32 mmol) 용액에 첨가되었다. 수득된 혼합물은 상온에서 3시간 동안 질소 분위기에서 교반되고, 물(100mL)로 희석되었다. 침전물은 여과에 의해 분리되고, 건조되어 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(모르폴리노)메타논(10.5 g, 86%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 447 [C18H18IN5O]+.
중간체 6: (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐) (모르폴리노) 메타논의 합성
N-메틸-모르폴린(3.0 mL, 7.5 mmol), HATU (7.5 g, 27 mmol) 및 모르폴린(1.26 g, 14.85 mmol)을 순차적으로 DMF(10mL) 내의 4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(5.0 g, 3.25 mmol) 용액에 첨가하였고, 수득되는 혼합물을 물(50mL)로 희석시키고, 침전물은 여과하고 건조시켜 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(모르폴리노)메타논(2.0 g, 65%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 3.4-3.9 (m, 8H); MS (ESI) m/z 434 [C17H15IN4O2+H]+.
중간체 7: (4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(모르폴리노)메타논
DMF(70mL) 내의 4-(3-브로모이미다조[1, 2-a]피라진-6-일)벤조익산(8.00 g, 25.14 mmol) 용액에 순차적으로 N-메틸-모르폴린(5.5 mL, 50.28 mmol), HATU(14.4 g, 37.71 mmol) 및 모르폴린 (3.32 mL, 37.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 질소 분위기 하에서 3시간 동안 상온에서 교반하고, 이어서 물(50mL)로 희석되었다. 침전물은 여과에 의해 분리되고 건조되어 화합물 (4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(모르폴리노) 메타논(6.40 g, 66%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 387 [C17H15BrN4O2+H]+.
중간체 8: (6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤즈아미드 5a 및 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴
DMF(20.0mL) 내의 3-브로모-6-요오도이미다조[1, 2-a]피라진(500 mg, 1.50 mmol) 용액에 4-카르바모일페닐보로닉 산(305 mg, 1.84 mmol), Na2CO3(408mg,3.84mmol), 물(2.00mL) 및 Pd(PPh3)4(36mg,0.03mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 2시간 동안 90oC에서 가열되고, 물로 희석되었다. 침전물은 여과에 의해 분리되고 진공 건조되어 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤즈아미드(300 mg, 61%)를 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.04 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H); MS (ESI) m/z 317 [C13H9BrN4O]+.
중간체 9: 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴
DMF(50mL) 내의 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피라진(3 g, 9.26 mmol) 용액에 4-시아노페닐보로닉 산 3(1.632 g, 11.1 mmol), K3PO4(4.91g,23.15mmol), Pd(PPh3)4(0.534mg,0.46mmol) 및 물(5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 1시간 동안 90oC에서 가열되고, 물이 상기 혼합물에 첨가되어 침전을 유도하였다. 침전물은 여과에 의해 분리되고 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 페트롤리움 에테르/EtOAc 1:1)에 의해 정제되어 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(2.5 g, 90%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.88 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.05-7.99 (m, 4H); MS (ESI) m/z 301.1 [C13H7BrN4+2]+.
실시예 1: (4-(3-(4- 히드록시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00039
제목의 화합물이 개시물질로서 4-(3-브로모이미다조 [1, 2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸시클로헥실)메타논(중간체 7) 및 4-히드록시페닐보로닉 산을 사용하여 일반 공정 B를 따라 제조되었다. 반응 크루드 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)을 사용하여 정제되어 (4-(3-(4-히드록시 페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(930 mg, 40%, AUC HPLC 98.2%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21 (s,1H), 8.54 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H); MM (ESI) m/z 414 [C24H23N5O2+H]+.
실시예 2: (4-(3-(4- 히드록시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 페닐 )( 모르폴리노 ) 메타논
Figure 112014093788048-pct00040
제목 화합물이 개시 물질로서 ((4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(모르폴리노)메타논(중간체 7) 및 4-히드록시페닐보로닉 산을 사용하여 일반 공정 B를 따라 제조되었다. 반응 크루드 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)를 통해 정제되어 4-(3-(4-히드록시페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(모르폴리노)메타논(150 mg, 32%, AUC HPLC 97.6%)을 오프-화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.88 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (bs, 8H); MS (ESI) m/z 401 [C23H20N4O3+H]+.
실시예 3: 4-(6-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00041
단계 1: 제목 화합물이 일반 공정 A를 따라 제조되었으며, 반응 크루드 생성물은 다음 단계에서 추가적인 정제없이 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.08 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.40 (bs, 2H), 1.51 (bs, 2H), 1.34 (s, 2H), 1.02 (s, 6H); MS (ESI) m/z 460 [C20H21IN4O]+.
단계 2: 제목 화합물이 일반 공정 B를 따라 (4,4-디메틸피페리딘-1-일)(4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)메타논 및 4-카르바모일페닐보로닉 산을 개시 물질로 하여 제조되었다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 용리액 CH2Cl2/CH3OH 90:10)에 의해 정제되어 6-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤즈아미드(130 mg, 34%, AUC HPLC 95.4%)를 오프 화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.26 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.25 (bs, 1H), 5.74 (bs, 1H), 3.75 (bs, 2H), 3.39 (bs, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1.32 (bs, 2H), 1.02 (s, 6H); MS (ESI) m/z 453 [C27H27N5O2+H]+.
중간체 10: 4-(3-(4-카르바모일페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익 산
Figure 112014093788048-pct00042
단계 1: 1,4-디옥산(25 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤즈아미드(2.00 g, 6.30 mmol) 용액에 순차적으로 4-(에톡시카르보닐)페닐보로닉 산(1.30 g, 6.90 mmol), Na2CO3(3.30g,6.90mmol) 및 Pd(PPh3)4(363mg,0.31mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기하에서 16시간 동안 90℃에서 가열되고, 이어서 셀라이트 단패드를 통해 여과되었다. 여과물은 감압하에서 농축되고, 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제되어 에틸 4-(3-(4-카르바모일페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조에이트(1.50 g, 62%)을 노란색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 387 [C22H18N4O3+H]+.
단계 2: THF/CH3OH(20/10mL) 내 에틸 4-(3-(4-카르바모일페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조에이트(1.50 g, 12.7 mmol) 용액에 LiOHㅇH2O(870mg,20.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 상온에서 5시간 동안 교반되고, 이어서 감압하에서 농축되어 부피가 감소되었다. 잔여물은 물(20mL)로 희석되고, 2M HCl 수용액으로 pH 3까지 산성화되었다. 침전물은 여과에 의해 분리되고 건조되어 4-(3-(4-카르바모일페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익 산(750 mg, 93%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.30 (s,1H), 9.06 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.49 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 359 [C20H14N4O3+H]+.
실시예 4: 4-(6-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드
Figure 112014093788048-pct00043
단계 1: tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트를 개시물질로 사용하여 일반 공정 A에 따라 tert-부틸1-(4-(3-(4-카르바모일페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일) 벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트를 제조하였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제되어 boc 보호된 중간체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.28 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.16-8.13 (m, 3H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.89 (s, 1H ), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 4H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.23 (s, 9H); MS (ESI) m/z 541 [C30H32N6O4+H]+.
단계 2: CH2Cl2(5mL) 내 tert-부틸 1-(4-(3-(4-카르바모일페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일) 벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(500 mg, 0.98 mmol) 용액에 1,4-디옥산 (0.15 mL, 0.82 mmol) 내 20% HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축되어 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드 염(90 mg, 15%, AUC HPLC 96%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.54 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23-8.18 (m, 4H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.80 (bs, 1H), 3.89-3.85 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 477 [C25H24N6O2+H]+.
실시예 5: 4-(6-(4-(4- tert - 부틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00044
제목 화합물을 N-t-부틸 피페라진을 사용하여 일반 공정 A에 따라 제조하였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 용리액 CH2Cl2/CH3OH9 7:3)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-tert-부틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤즈아미드(158 mg, 70%, AUC HPLC 96%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.28 (s,1H), 9.00 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.45 (bs, 1H), 3.65 (bs, 1H), 2.82 (bs, 1H), 2.70-2.65 (m, 3H), 1.80 (bs, 3H), 1.54 (s, 9H); MS (ESI) m/z 483 [C28H30N6O2+H]+.
실시예 6: 4-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- a ]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00045
불활성 분위기 하의 톨루엔(4 mL) 및 에탄올(2 ml) 내 (4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(200 mg, 0.50 mmol) 용액에, K2CO3(138mg,1.00mmol), 4-시아노페닐보로닉산(110mg,0.75mmol) 및 Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 오븐에서 15분 동안 140oC로 가열되고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(154.7 mg, 73%, AUC HPLC 99%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16 (d, =8.1Hz,2H),8.11-8.04(m,4H),7.51(d,=8.1Hz,2H),3.63(bs,2H),3.46-3.20(m,2H),2.32(bs,4H),2.20(s,3H); MS (ESI) m/z 423 [C25H21FN6O+H]+.
실시예 7: 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00046
불활성 분위기 하의 톨루엔(3 mL) 및 물(1.5 ml) 내 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(모르폴리노)메타논(200 mg, 0.52 mmol) 용액에, 연속적으로 K2CO3(127g,0.92mmol), 4-시아노페닐보로닉 산(111mg,0.52mmol) 및 Pd(PPh3)4(53 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 15분 동안 140oC에서 마이크로웨이브 처리되고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 DCM/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(100 mg, 53%, AUC HPLC 95%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.88-3.22 (m, 8H); MS (ESI) m/z 410 [C24H19N5O2+H]+.
실시예 8: 2-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- a ]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00047
불활성 분위기 하, 톨루엔(8 mL) 및 에탄올(4 ml) 내 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(400 mg, 0.89 mmol) 용액에, K2CO3(247mg,1.79mmol), 2-시아노페닐보로닉 산(197mg,1.34mmol) 및 Pd(PPh3)4(103 mg, 0.089 mmol)이 첨가되었다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 오븐에서 15분 동안 140oC로 가열되고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어, 2-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(134 mg, 35%, AUC HPLC 99%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ㅴ9.13 (d, J = 0.8 Hz,1H), 8.65 (d, J= 0.8 Hz,1H), 8.06 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 2.52-2.42 (m, 4H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) ㅴ 171.99, 143.89, 141.99, 140.85, 139.26, 137.46, 136.94, 135.46, 135.09, 132.04, 131.99, 131.26, 128.72, 127.97, 125.66, 55.96, 55.53, 46.01, 43.00; MS (ESI) m/z 423 [C25H22N6O + H]+.
실시예 9: 4-(6-(4-(4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- a ]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00048
단계 1: DMF (10.0 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익 산(100 mg, 0.294 mmol) 용액에 HATU (168 mg, 0.441 mmol), N-메틸모르폴린(59 mg, 0.588 mmol) 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트(126 mg, 0.588 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하에서 16시간 동안 교반되었고, 물(20mL)로 희석되고, DCM(3×20 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 boc-보호된 유도체를 노란색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3+H]+.
단계 2: 메탄올(3 mL) 및 디옥산(3 mL) 내 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트(0.294 mmol) 용액에, 디옥산(3mL) 내 4M HCl 용액이 첨가되었다. 수득된 혼합물은 상온에서 18 시간 동안 교반되고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 예비(preparative) HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH0.01%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(63.3 mg, 50%, AUC HPLC 96%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.22 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.91 (bs, 1H), 3.17-3.11 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.51 (bs, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.10, 144.07, 142.39, 141.09, 139.45, 137.02, 136.83, 134.47, 133.68, 129.78, 128.56, 128.03, 119.37, 115.42, 113.53, 57.32, 31.51; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
실시예 10: 4-(6-(4-(4-(2- 아미노에틸 )피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2- a ]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00049
단계 1: DMF (5.0 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익 산(50 mg, 0.147 mmol) 용액에 HATU(84 mg, 0.221 mmol), N-메틸 모르폴린(30 mg, 0.294 mmol) 및 tert-부틸 2-(피페리딘-4-일)에틸카르바메이트(67 mg, 0.294 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 16시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 카르바메이트 유도체를 노란색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 551 [C32H34N6O3+H]+.
단계 2: DCM(1 mL) 내 tert-부틸2-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)에틸카르바메이트(0.147 mmol) 용액에 TFA(1 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되고 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH0.01%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(15.9 mg, 22%, AUC HPLC 99%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13-8.11 (m, 3H), 8.01-7.96 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.69-4.66 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.91 (bs, 1H), 1.89 (bs, 1H), 1.75-1.64 (m, 4H), 1.30-1.27 (m, 2H); 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ 171.92, 167.39, 144.03, 142.35, 141.11, 139.14, 137.48, 136.83, 134.46, 133.65, 129.74, 128.50, 127.94, 119.39, 115.32, 113.48, 43.46, 38.38, 34.93, 34.58, 33.46, 32.58; MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+H]+.
실시예 11: 4-(6-(4-(4- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00050
DMF (0.56 mL) 내 4-(3-(4-카르바모일페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(100mg, 0.279 mmol) 용액에 인 옥시클로라이드(51 μl, 0.558 mmol)를 적하하면서 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기로 4시간 동안 교반되었고, 이어서 4-메틸피페리딘-4-올(43 mg, 0.279 mmol) 및 무수 피리딘(1 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0oC로 냉각되고, 인 옥시클로라이드(28 μl, 0.307 mmol)가 적하되며 첨가되었다. 반응 혼합물은 적어도 30분 동안 0oC에서 교반되고 하룻밤동안 상온으로 승온되었다. 반응 혼합물은 물(25mL)로 희석되고 EtOAc (3x25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(36 mg, 31%, AUC HPLC 93%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)d 9.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98-7.95 (m, 3H), 7.91-7.88 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 5.48-5.23 (br s, 1H), 4.17 (bs., 1H), 3.88 (bs., 2H), 3.50 (bs., 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.74 (s., 3H); 13CNMR(400MHz,CDCl3)δ144.12, 141.20, 140.31, 137.37, 136.99, 136.25, 133.45, 132.49, 128.18, 126.49, 125.66, 118.13, 112.69, 112.38, 23.10; MS(ESI)m/z 420 [C26H21N5O+H]+.
실시예 12: 4-(6-(4-(4- 에틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00051
단계 1: 일반 공정 A에 따라 (4-에틸피페라진-1-일)(4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)메타논이 제조되었으며, 반응 크루드 생성물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.11 (s, 1H), 8.72 (s,1H), 8.10 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (bs, 2H), 3.51 (bs, 4H), 2.39 (bs, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.00 (s, 3H); MS (ESI) m/z 461 [C19H20IN5O]+
단계 2: 제목 화합물이 일반 공정 B에 따라 (4-에틸피페라진-1-일)(4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)메타논 및 4-시아노페닐보로닉 산을 개시물질로 사용하여 제조되었다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(95 mg, 20%, AUC HPLC 95.7%)을 라이트 그린 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.30 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d J = 8 Hz, 2H ), 7.55 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 6H), 1.10 (t, J = 5.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
실시예 13: 4-(6-(4-(4- 이소프로필피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00052
단계 1: 일반 공정 A에 따라 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논을 제조하고, 반응 크루드 생성물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.35 (d, J = 8.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 475 [C20H22IN5O]+.
단계 2: 일반 공정 B에 따라 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논 및 4-시아노페닐보로닉산을 개시물질로 사용하여 4-(6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴을 제조하였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 용리액 CH2Cl2/CH3OH 98:2)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(60 mg, 23%, AUC HPLC >99%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03-8.09 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (bs, 4H), 2.66-2.72 (m, 1H), 2.49 (bs, 4H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+H]+.
실시예 14: 4-(6-(4-(4- 시클로프로필피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00053
단계 1: 일반 공정 A에 따라 (4-시클로프로필피페라진-1-일)(4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)이 제조되었으며, 반응 크루드 생성물은 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.21 (s, 1H), δ 8.89 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75 (bs,4H), 3.53 (bs, 4H), 2.84-2.90 (m, 1H), 1.10 (s, 2H), 0.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 473 [C20H20IN5O+H]+.
단계 2: 제목 화합물이 일반 공정 B에 따라 (4-시클로프로필피페라진-1-일)(4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐) 메타논 및 4-시아노페닐보로닉 산을 개시 물질로 사용하여 제조되었다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 97:3)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(65 mg, 28%, AUC HPLC 96.9%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03-8.09 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (bs, 4H), 2.62 (bs, 4H), 1.64-1.67 (m, 1H), 0.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 449 [C27H24N6O+H]+.
실시예 15: 4-(6-(4-(4- 히드록시피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00054
단계 1: 일반 공정 A에 따라 1-(4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-온이 제조되었고, 반응 크루드 생성물은 다음 단계에서 추가 정제없이 사용되었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (bs, 2H), 3.51 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.41 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 446 [C18H15IN4O2+H]+.
단계 2: 일반 공정 B에 따라 1-(4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-온 및 4-시아노페닐보로닉 산을 개시 물질로 사용하여 4-(6-(4-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴이 제조되었다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 100-200 용리액 CH2Cl2/CH3OH 97:3)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(20 mg, 24%, AUC HPLC 96.9%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.31(s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04-8.09 (m, 4H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (bs, 8H); MS (ESI) m/z 422 [C25H19N5O2+H]+.
단계 3: 메탄올(5 mL) 내 4-(6-(4-(4-옥소피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(140 mg, 0.34 mmol) 용액에 소듐 보로하이드라이드(19 mg, 0.5 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 1시간동안 교반되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 90:10)애 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(65 mg, 50%, AUC HPLC >99%)을 회색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.30 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.03-8.09 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.22 (bs, 8H); MS (ESI) m/z 424 [C25H21N5O2+H]+.
중간체 11: 에틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조에이트
Figure 112014093788048-pct00055
단계 1: DMF(100 mL) 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(5.00 g, 16.7 mmol) 용액에 4-(에톡시카르보닐)페닐보로닉산(4.90 g, 25.2 mmol), Na2CO3(4.40g, 41.5mmol), 물(5.0mL) 및 Pd(PPh3)4(386mg,0.33mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기에서 90oC에서 2시간 동안 가열되고, 물로 희석되었다. 침전물은 여과에 의해 분리되고 진공 건조되어 에틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조에이트(2.80 g, 46%)를 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.08-8.02 (m, 6H), 4.38-4.33 (m, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 369 [C22H16N4O2+H]+
단계 2: THF/CH3OH/H2O(50/20/20mL) 내 에틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조에이트(2.80 g, 7.61 mmol) 용액에 LiOH·H2O(1.25g,30.5mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 12시간 동안 교반되고, 작은 부피로 농축되었다. 잔여물은 물(20mL)로 희석되고 pH 2까지 산성화되었다. 침전물은 여과되고 건조되어 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(2.00 g, 80%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 9.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 8.06-8.02 (m, 6H); MS (ESI) m/z 341 [C20H12N4O2+H]+.
실시예 16: 4-(6-(4-(4-히드록시-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00056
DMF(1.5 mL) 내 of 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익 산(100 mg, 0.294 mmol) 용액 에 HATU(168 mg, 0.442 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(130 μl, 1.178 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하 1 시간동안 교반되고, 4-메틸피페리딘-4-올 하이드로클로라드(89 mg, 0.587 mmol)가 추가되었다. 반응 혼합물을 18시간 더 교반하고, 물(25mL)로 희석하고, EtOAc(3x25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층은 Na2SO4a 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(73mg, 57%,AUC HPLC 97%)를 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400MHz ,CDCl3) d 9.28 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.35 (bs, 1H), 3.51-3.38 (m., 3H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.32 (s, 3H); 13CNMR(400MHz,CDCl3) δ169.70, 144.12, 141.20, 140.29, 137.33, 136.86, 136.24, 133.45, 132.47, 128.19, 127.70, 126.54, 125.68, 118.13, 112.70, 112.39, 68.13, 30.41; MS(ESI) m/z 438 [C26H23N5O2+H]+.
실시예 17: 4-(6-(4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00057
제목 화합물이 일반 공정 A에 따라 using 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산 및 1-메틸-호모피페라진을 개시 물질로 사용하여 제조되었다. 반응 혼합물은 상온에서18시간 동안 불활성 분위기에서 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, EtOAc(3×30 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN, 물, 포르믹산 0.1%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(11mg, 17%, AUC HPLC 99%)을 화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11-8.01 (m, 4H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70-3.60 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.29 (d, J = 26.0 Hz, 3H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
실시예 18: 4-(6-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴 하이드로 클로라이드
Figure 112014093788048-pct00058
단계 1: tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일) 벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트를 일반 공정 A에 따라 제조하고, 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 용리액 CH2Cl2/CH3OH97:3)에 의래 정제되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.30 (s,1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 4H), 2.10-2.06 (m, 4H), 1.45 (bs, 9H); MS (ESI) m/z 523 [C30H30N6O3+H]+.
단계 2: 1,4-디옥산(0.15mL,0.82mmol) 내 CH2Cl2(5mL) 및 20% HCl 용액의 혼합물 내의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(100 mg, 0.90 mmol) 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 농축되어 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(52 mg, 59%, AUC HPLC 98.0%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.32 (s,1H), 9.04 (s, 1H), 8.3 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18-8.16 (m, 3H), 8.07-8.04 (m, 4H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 458 [C25H22N6O+H]+.
실시예 19: 4-(6-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00059
제목 화합물이 일반 공정 A에 따라 4,4-디메틸피페리딘을 개시 물질로 사용하여 제조되었다. 반응 크루드 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 100-200 용리액, CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4,4-디메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(35 mg, 14%, AUC HPLC 95%)을 라이트 브라운 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.29 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99-7.89 (m, 5H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75 (bs, 2H), 3.39 (bs, 2H), 1.49 (bs, 2H), 1.32 (bs, 2H), 1.01 (s, 6H); MS (ESI) m/z 436 [C27H25N5O+H]+.
실시예 20: 4-(6-(4-(4-( 아미노메틸 )-4- 히드록시피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조[ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00060
단계 1: THF 내 t-부틸-4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 8.69 mmol) 용액에 DMAP(110 mg, 0.86 mmol) 및 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트(1.5 g, 10.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 70oC로 가열되고 6시간 동안 교반되고 에틸 아세테이트로 희석되었다. 유기층은 차례로 1N HCl(2×10 mL) 및 염수로 세척되고 Na2SO4, 상에서 건조되고, 여과 및 농축되었다. 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 n-헥산/EtOAc 70:30)에 의해 정제되어tert-부틸 4-히드록시-4-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.00 g, 84%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 6.90 (bs, 1H), 3.79 (bs, 2H), 3.41 (bs, 2H), 3.25-3.18 (m, 4H), 1.57 (bs, 4H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 327 [C13H21F3N2O4+H]+.
단계 2: 1,4-dioxane (10 mL) 내의 1,4-디옥산 및 30% HCl 용액 혼합물 내 tert-부틸 4-히드록시-4-((2,2,2-트리플루오로아세트아미도)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 8.69 mmol)을 준비하였다. 반응 혼합물은 3시간 동안 상온에서 교반되고 농축되어 2,2,2-트리플루오로-N-((4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드(400 mg, 90%)를 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 5.08 (bs, 1H), 3.37 (bs, 2H), 3.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10-3.07 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.57-1.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 227 [C8H14ClF3N2O2+H]+.
단계 3: DMF(5 mL) 내 4-(3-(4-히드록시페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)벤조익산(300 mg, 0.88 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(270 mg, 3.57 mmol), HATU(503 mg, 1.32 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-N-((4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드(350 mg, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 10시간 동안 상온에서 교반되고, 물을 더하여 중단시켰다. 수용성 상은 CH2Cl2 로 추출되고 유기층은 염수로 세척되고, Na2SO4, 상에서 건조되고 , 여과 및 농축되었다. 크루드 화합물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)로 정제되어 N-((1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(70 mg, 20%)를 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.29 (s, 2H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.20 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 3.28 (bs, 1H), 3.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (bs, 1H), 1.52-1.40 (m, 4H); MS (ESI) m/z 549 [C28H23F3N6O3+H]+.
단계 4: 메탄올(5 mL) 내 N-((1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)-4-히드록시피페리딘-4-일)메틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(100 mg, 0.17 mmol) 용액에 K2CO3(97mg,0.44mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 감압하에서 농축하였다. 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 90:10)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-(아미노메틸)-4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(50 mg, 40%, AUC HPLC 96.7%)을 라이트 옐로우 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.20 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 3H), 8.02-7.96 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.41 (bs, 1H), 3.65-3.49 (bs, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.77-1.63 (m, 4H); MS (ESI) m/z 453 [C26H24N6O2+H]+.
실시예 21: 4-(6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00061
제목 화학물이 일반 공정 A에 따라 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산 및 NN-디메틸-4-아미노피페리딘을 개시 물질로 사용하여 제조하였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크라마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 96:4)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(65 mg, 22%, AUC HPLC 96%)을 오프 화이드 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.31 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.24 (s,1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.04-8.09 (m,4H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 (bs, 4H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.85 (t, 6H), 2.25 (bs, 4H); MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+H]+.
실시예 22: N -(1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 벤조일 )피레리딘-4-일) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00062
제목 화합물을 일반 공정 A에 따라 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산 및 4-N-아세트아미도-피페리딘을 개시물질로 사용하여 제조하였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 93:7)에 의해 정제되어 N-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)아세트아미드(80 mg, 29%, AUC HPLC 96%)를 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.21 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.02-7.96 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.96 (bs, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.09 (bs, 1H), 2.51 (bs, 2H), 4.59 (bs, 1H), 2.02 (bs, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.88 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 465 [C27H24N6O2+H]+.
실시예 23: 4-(6-(4-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴 하이드로클로라이드 염
Figure 112014093788048-pct00063
단계 1: tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트를 일반 공정 A에 따라 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산 및 tert-부틸 4-메틸피페레딘-4-일카르바메이트를 개시물질로 사용하여 제조하였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.30 (s,1H), 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (bs, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.21 (bs, 3H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.37-1.30 (m, 13H); MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3+H]+.
단계 2: 1,4-디옥산(0.15 mL, 0.82 mmol) 내 CH2Cl2(5mL) 및 20% HCl 용액 혼합물 내의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(150 mg, 0.27 mmol) 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축되어 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드 염(76 mg, 60%, AUC HPLC 97%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.32 (s,1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.09-8.04 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.39-3.29 (m, 3H), 1.76-1.58 (m, 4H), 1.39 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 473 [C26H24N6O+H]+.
실시예 24: 4-(6-(4-(2-옥사-7- 아자스피로[3.5]노난 -7-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00064
제목 화합물을 일반 공정 A에 따라 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난을 개시물질로 사용하여 제조히였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(58 mg, 25%, AUC HPLC 96%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.30 (s,1H), 9.04 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (bs, 4H), 3.53 (bs, 2H), 3.28 (bs, 2H), 1.78-1.72 (m, 4H); MS (ESI) m/z 450 [C27H23N5O2+H]+.
실시예 25: 4-(6-(4-(2-옥사-6- 아자스피로[3.3]헵탄 -6-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00065
제목 화합물을 일반 공정 A에 따라 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산 및 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄을 개시물질로 사용하여 제조하였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 93:7)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(40 mg, 33%, AUC HPLC 96%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.30 (s,1H), 9.09 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01-8.10 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.70 (bs, 4H), 4.50 (bs, 2H), 4.20 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 422 [C25H19N5O2+H]+.
실시예 26: 4-(6-(4-(4- tert - 부틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00066
제목 화합물을 일반 공정 A에 따라 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산 및 N-t-부틸 피페라진을 개시물질로 사용하여 제조하였다. 반응 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 95:5)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-tert-부틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(137 mg, 27%, AUC HPLC 98%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.13-8.03 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.59 (bs, 2H), 2.49-2.43 (m, 6H), 1.02 (s, 9H); MS (ESI) m/z 465 [C28H28N6O+H]+.
실시예 27: 4-(6-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-3- 메틸페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00067
단계 1: 불활성 분위기 하의 DMF(60mL) 내 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피라진(5.00 g, 15.4 mmol) 용액에 Na2CO3(4.08g,38.6mmol), 4-시아노페닐보로닉 산(2.66g,16.9mmol) 및 Pd(PPh3)4(356 mg, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 80oC에서 48시간 동안 교반되고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제되어 크루드 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(1.51 g, 33%)을 분홍 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (q, J =7.8 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 301 [C13H7BrN4+H]+.
단계 2: 4-보로노-2-메틸벤조익산(100 mg, 0.55 mmol), K2CO3(138mg,1.00mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(73.1mg,0.01mmol)가 순차적으로 불활성 분위기 상온에서 DMF 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(150 mg, 0.50 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 환류되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과 및 감압하 농축되어 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메틸벤조익산(105 mg, 83 %)을 갈색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) 12.87 (bs, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 5H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H); MS (ESI) m/z 355 [C21H14N4O2+H]+.
단계 3: DMF(3mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메틸벤조익산(50 mg, 0.14 mmol) 용액에 HATU(80 mg, 0.21 mmol), N-메틸 모르폴린(57 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 하이드로클로라이드(56 mg, 0.30 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온, 불활성 분위기에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 EtOAc)에 의해 정제되어 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(63 mg, 83%)를 오프 화이트 파우더로 수득하였다. MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
단계 4: DCM(3 mL) 내 TFA(3 mL) 내 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트 용액을 상온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되고, 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액t ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(38 mg, 94%, AUC HPLC 98%)을 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 6H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 3.60 (bs, 1H), 3.43 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.97 (bs, 3H), 2.38 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.97 (bs, 1H), 1.71 - 1.42 (m, 2H); 13CNMR(400MHz,CD3OD) δ171.84, 163.22, 163.88, 162.53, 143.96, 142.33, 141.26, 138.66, 137.22, 136.79, 134.45, 133.65, 129.74, 127.91, 127.57, 127.21, 125.59, 119.72, 119.38, 115.20, 113.47, 46.00, 40.81, 31.85, 31.36, 30.84, 19.05; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.
실시예 28: 4-(6-(4-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐)-3- 메틸페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00068
단계 1: DMF(3mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메틸벤조익산(55 mg, 0.15 mmol) 용액에 HATU(86 mg, 0.30 mmol), N-메틸 모르폴린(31 mg, 0.30 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 하이드로클로라이드(65 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온, 불활성 분위기에서 18시간 동안 교반되고 물(10mL)로 희석되고, 수용성 상은 DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 EtOAc)에 의해 정제되어 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메틸벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트, 7(36 mg, 83%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
단계 2: DCM(3 mL) 및 TFA(3 mL) 내 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메틸벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하 농축되고 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(37 mg, 54%, AUC HPLC 99%)을 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 9.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05-7.86 (m, 6H), 7.32 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.37-3.90 (m, 2H), 3.78-3.51(m, 1H), 3.61-3.32 (m, 1H), 2.98 (t, J = 8.6 Hz, 3H), 1.93-1.64 (m, 2H), 1.61 (bs, 2H), 1.36 (s, 3H); 13CNMR(400MHz,CD3OD) δ 170.32, 142.54, 140.94, 139.92, 137.19, 136.04, 135.36, 134.88, 132.27, 128.43, 126.51, 124.11, 117.95, 113.77, 112.07, 37.45, 36.95, 36.30, 17.72; MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+H]+.
실시예 29: 4-(6-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-3- 플루오로페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00069
단계 1: 4-보로노-2-플루오로벤조익산(102 mg, 0.55 mmol), K2CO3(138mg,1.00mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(73.1mg,0.01mmol)을 불활성 분위기의 DMF 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(150 mg, 0.50 mmol) 용액에 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물은 18시간 동안 환류되고, 물(10mL)로 희석되고 DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 크루드 -(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-플루오로벤조익산(161 mg, 67 %)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 359 [C20H11FN4O2+H]+.
단계 2: DMF(3 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-플루오로벤조익산(60 mg, 0.17 mmol) 용액에 연속적으로 HATU(95 mg, 0.25 mmol), N-메틸모르폴린(67 mg, 0.67 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 하이드로클로라이드(67 mg, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 불활성 분위기, 상온에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, 수용성 상은 DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어(실리카 겔, 용리액 EtOAc) 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(70 mg, 76%)를 오프 화이트 파우더로 수득하였다. MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O+H]+.
단계 3: DCM(3 mL) 및 TFA(3 mL) 내 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(70 mg, 0.13 mmol) 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하 농축되고, 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(39 mg, 53%, AUC HPLC 98%)을 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, J =1.4 Hz, 1H), 9.00 (d, J =1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07-7.91 (m, 6H), 7.50 (t, J =7.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.39-3.18 (m, 2H), 2.98 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 12.1Hz, 1H), 1.97 (d, J =11.7 Hz, 1H), 1.97-1.45 (m, 2H); 13CNMR(400MHz,CD3OD) δ 170.23, 166.98, 161.24, 158.80, 144.16, 142.48, 141.84, 139.82, 136.98, 134.49, 133.61, 130.45, 129.86, 128.20, 125.04, 124.85, 124.06, 124.03, 119.40, 115.980, 115.24, 115.01, 113.61, 46.78, 41.45, 32.61, 31.88; MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O+H]+.
실시예 30: 4-(6-(4-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐)-3- 플루오로페닐 )이미다조[ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00070
단계 1: DMF(3mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-플루오로벤조익산(90 mg, 0.25 mmol) 용액에 연속적으로 HATU(95 mg, 0.25 mmol), N-메틸모르폴린(55 mg, 0.50 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 하이드로클로라이드(106 mg, 0.50 mmol)가 연속적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 불활성 분위기에서 상온으로 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, 수용성 상은 DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 EtOAc)에 의해 정제되어 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-플루오로벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트를 오프 화이트 파우더로 수득하였다. MS (ESI) m/z 455 [C26H23FN6O+H]+.
단계 2: DCM(3 mL) 및 TFA(3 mL) 내 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-플루오로벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하 농축되고, 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(42 mg, 37% over 2 steps, AUC HPLC 99%)을 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.02-7.94 (m, 6H), 7.50 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.49-3.34 (m, 2H), 2.05-1.76 (m, 4H), 1.50 (s, 3H); 13CNMR(400MHz,CD3OD) δ 165.53, 159.80, 157.35, 142.70, 140.99, 140.55, 140.47, 138.36, 138.33, 135.50, 133.03, 132.13, 129.03, 128.40, 126.75, 123.36, 123.18, 122.60, 117.94, 114.54, 113.81, 113.57, 11.16, 52.22, 42.86, 37.46, 35.17, 34.42, 20.74; MS (ESI) m/z 455 [C26H23FN6O+H]+.
실시예 31: 4-(6-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐)-3- 클로로페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00071
단계 1: 4-보로노-2-클로로벤조익산(110 mg, 0.55 mmol), K2CO3(138mg,1.00mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(73.1mg,0.01mmol)를 순차적으로 불활성 분위기의 DMF 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(150 mg, 0.50 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물은 80oC에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-클로로벤조익산(127 mg, 68 %)을 갈색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 375 [C20H11ClN4O2+H]+.
단계 2: 불활성 분위기의 DMF(3 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-클로로벤조익산(53 mg, 0.14 mmol) 용액에 HATU(80 mg, 0.21 mmol), N-메틸 모르폴린(57 mg, 0.56 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트 하이드로클로라이드(56 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 EtOAc)에 의해 정제되어 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-클로로벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(70 mg, 89%)를 오프 화이트 파우더로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.26(s,1H),8.61(s,1H),8.23(d,J = 2.7 Hz, 1H), 8.07-7.96 (m, 2H), 7.93-7.81 (m, 4H), 7.35 (m, J = 9.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.44 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.94 (m, 3H), 2.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 457 [C23H21ClN6O+H]+.
단계 3: DCM(5mL) 내의 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-플루오로벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(70 mg, 0.13 mmol) 용액에 TFA(5 mL)를 첨가하고, 수득된 혼합뭉은 상온에서 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압하 농축되고, 예비 HPLC(C18, 용리액t ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(15 mg, 26%, AUC HPLC 97%)을 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.04-8.15 (m, 2H), 7.98 (m, J = 7.6 Hz, 4H), 7.45 (m, J = 9.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 3.11-3.27 (m, 2H), 2.98 (m, J = 6.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 1.70-1.45 (m, 2H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ 167.27, 167.15, 142.72, 140.99, 139.16, 139.04, 138.33, 135.51, 135.34, 135.21, 133.03, 132.15, 130.59, 130.50, 128.42, 127.91, 127.49, 127.44, 126.75, 125.32, 125.27, 114.50, 112.14, 45.44, 44.87, 39.84, 39.03, 31.72, 31.13, 30.85; MS (ESI) m/z 457 [C23H21ClN6O+H]+.
실시예 32: 4-(6-(4-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐)-3- 클로로페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00072
단계 1: DMF(2mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-클로벤조익산(75 mg, 0.20 mmol) 용액에 연속적으로 HATU(114 mg, 0.30 mmol), N-메틸 모르폴린(61 mg, 0.40 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트 하이드로클로라이드(86 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온, 불활성 분위기에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, 수용상 상은 DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 EtOAc)에 의해 정제되어 tert-부틸 1-(2-클로로-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트를 오프 화이트 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 471 [C26H23ClN6O+H]+.
단계 2: DCM(3 mL) 및 TFA(3 mL) 내 tert-부틸 1-(2-클로로-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하 농축되고, 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)-3-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(11 mg, 13% over 2 steps, AUC HPLC 99%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (d, J =1.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21-7.88 (m, 2H), 7.98 (m, J = 5.7 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32-4.00 (m, 1H), 3.71-3.51 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 2H), 1.93-1.51(m, 4H), 1.37 (d, J = 4.0 Hz, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ 170.32, 142.54, 140.94, 139.92, 137.19, 136.04, 135.36, 134.88, 132.27, 128.43, 126.51, 124.11, 117.95, 113.77, 112.07, 43.01, 37.45, 36.95, 36.3, 17.72; MS (ESI) m/z 471 [C26H23ClN6O+H]+.
실시예 33: 4-(6-(3- 메톡시 -4-(피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00073
단계 1: 1,4-디옥산 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(2.00 g, 6.91 mmol) 용액에 물 및 Pd(PPh3)4(498mg,0.43mmol) 내 3-메톡시-4-(메톡시카르보닐)페닐보로닉 산(1.76 g, 8.7 mmol), Na2CO3(1.46g,13.8mmol) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기하 3시간 동안 90oC에서 교반되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과물은 농축되고, 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 98:2)에 의해 정제되어 메틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시벤조에이트(1.20 g, 44%)를 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 9.87 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI), m/z 385 [C22H16N4O3+H]+.
단계 2: THF/CH3OH(40/10mL) 내 메틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시벤조에이트(1.20 g, 3.20 mmol) 용액에 물(10mL) 내 LiOH (440 mg, 9.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 5시간 동안 교반되고, 진공 농축되었다. 잔여물은 물(10mL)로 먼저 희석되고, 2N HCl 수용액을 사용하여 pH3까지 산성화되었다. 노란색 침전물이 여과를 통해 분리되고 물로 세척되고 진공 건조되어 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시벤조익산(800 mg, 80%)을 라이트 옐로우 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ: 9.91 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H); MS (ESI), m/z 371 [C21H14N4O3+H]+.
단계 3: DMF(5 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시벤조익산(300 mg, 0.81 mmol) 교반 용액에 N-메틸모르폴린(250 mg, 2.43 mmol), HATU(465 mg, 1.22 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(230 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 10시간 동안 상온에서 교반되고, 염수로 세척되고, Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/CH3OH 97:3)에 의해 정제되어 tert-부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(100 mg, 30%)를 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.29 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI) m/z 539 [C30H30N6O4+H]+.
단계 4: 1,4-디옥산(1 mL) 내 1,4-디옥산 및 30% HCl 용액의 혼합물 내 tert-부틸4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(50 mg, 0.09 mmol) 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하고 감압하 농축하였다. 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 10% CH2Cl2/CH3OH 90:10)에 의해 정제되어 4-(6-(3-메톡시-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(25 mg, 30%, AUC HPLC 88%)을 라이트 옐로우 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.21 (bs, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.02-7.96 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.89-3.84 (m, 2H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.14 (bs, 2H), 3.03 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 439 [C25H22N6O2+H]+.
실시예 34: 4-(6-(2- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00074
단계 1: DMF(2 mL) 및 물(1,3 mL) 혼합물 내 4-(6-브로모이미다조 [1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(50 mg, 0.167 mmol) 용액에 Na2CO3(35mg,0.334mmol), 4-보로노-3-플루오로벤조익산(33mg,0.183mmol) 및 Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브 반응기에서 140oC로 0.5시간 동안 가열되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과물은 감압하 농축되고 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-플루오로벤조익산(25.0 mg, 42.3%, AUC HPLC 99%)을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10-8.01 (m, 5H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 12.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 359 [C20H11FN4O2+H]+.
단계 2: CH2Cl2(2mL) 및 DMF(1,3mL) 혼합물 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-3-플루오로벤조익산(30 mg, 0.083 mmol) 용액에 순차적으로 DIPEA(60 mL, 0.351 mmol), HOBt(23 mg, 0.175 mmol), EDCI·HCl(33 mg, 0.175 mmol) 및 N-메틸 피페라진(14 mL, 0.125 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기에서 16시간 동안 교반되고, 용매가 진공에서 제거되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 4-(6-(2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(16 mg, 45%, AUC HPLC 99%)을 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.36 (s, 1 H), 9.01 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15-8.03 (m, 4H), 7.44 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.64-3.62 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O+H]+.
실시예 35: 3- 플루오로 -4-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2- a ]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00075
불활성 분위기의 톨루엔(4 mL) 및 에탄올(2 ml) 혼합물 내 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(200 mg, 0.45 mmol) 용액에 K2CO3(124mg,0.89mmol), 4-시아노-2-플루오로페닐보로닉산(88mg,0.54mmol) 및 Pd(PPh3)4(52 mg, 0.045 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 140oC로 15분 동안 가열되고, 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 3-플루오로-4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(18.1 mg, 9%, AUC HPLC 96%)을 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.21 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.53 (bs, 2H), 2.55-2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.97, 160.63, 143.81, 142.39, 140.94, 139.19, 138.00, 136.99, 133.17, 130.43, 128.75, 127.91, 122.44, 122.00, 121.61, 118.25, 116.42, 115.57, 55.98, 55.58, 46.01; MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O+H]+.
실시예 36: 4-(6-(6-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐)피리딘-3-일) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00076
단계 1: DMF/H2O(6:1,3.5mL) 혼합물 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(140 mg, 0.468 mmol) 및 메틸5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜리네이트(246 mg, 0.936 mmol) 용액에 Na2CO3(148mg,1.40mmol)이 첨가되었다. Pd(PPh3)4(54mg,0.046mmol)을 첨가하기전 서스펜션은 격렬하게 5분 동안 N2로 탈기하면서 교반되었다. 혼합물은 100oC로 3시간 동안 가열되고, 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸5-(3-(4-시아노페닐) 이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피콜리네이트(120 mg, 72%)를 오프 화이트 고체로 수득하였다.
단계 2: 메탄올(3 ml) 내 메틸 5-(3-(4-시아노페닐) 이미다조[1,2-a]피라진-6-일)피콜리네이트(60 mg, 0.169 mmol) 및 5N 소듐 히드록사이드 용액(135 mL, 0.676 mmol)을 상온에서 1 시간동안 교반하였다. 5N 염산(319 mL)이 상기 반응 용액에 상온에서 첨가되고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. DMF(1.5 mL) 내 크루드 산용액(50 mg, 0.146 mmol)에 순차적으로 N-메틸 피페리진(41 mL, 0.366 mmol), HBTU(139 mg, 0.366 mmol), HOBt (38 mg, 0.278 mmol) 및 DIPEA(127 mL, 0.733 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온, 불활성 분위기에서 교반되고, 물(3mL)로 희석되고 CH2Cl2(3×10mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 갈색 고체의 4-(6-(6-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(35 mg, 56%, AUC HPLC 96%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.57 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1H), 8.13-8.02 (m, 4H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.45-2.37 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.20 (s,3H); MS (ESI) m/z 424 [C24H21N7O+H]+.
실시예 37: 4-(6-(5-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐)피리딘-2-일) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00077
단계 1: 무수 DMF(0.5 mL) 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴e(50 mg, 0.167 mmol), 에틸 6-브로모니코티네이트(39 mg, 0.167 mmol), PdCl2(PPh3)2(12mg,0.016mmol), 및 헥사메틸디틴(35mL, 0.167 mmol) 혼합물을 100oC에서 3시간 동안 가열하고 상온으로 냉각하고, 용매를 진공 제거하였다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 메틸 6-(3-(4-시아노페닐) 이미다조[1,2-a]피라진-6-일)니코티네이트(29.6 mg, 48%)를 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.42 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.53-8.46 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 370 [C21H15N5O2+H]+.
단계 2: 에탄올(1mL)내 메틸 6-(3-(4-시아노페닐) 이미다조[1,2-a]피라진-6-일)니코티네이트(20 mg, 0.054 mmol) 및 5N 소듐 히드록사이드 용액(43 mL, 0.216 mmol)을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 5N 염산 용액(101mL)이 반응 용액에 첨가되고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어, 추가 정제없이 바로 다음단계에서 사용되었다.
DMF(0.5 mL) 내의 상기의 산 용액(15mg, 0.043mmol)에 순차적으로 N-메틸피페라진(12 mL, 0.109 mmol), HBTU(42 mg, 0.109 mmol), HOBt(12 mg, 0.083 mmol) 및 DIPEA(13 mL, 0.073 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온, 불활성 분위기에서 12시간동안 교반되고, 물(1mL)로 희석되고, EtOAc(3×5 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 라이트 갈색 고체의 4-(6-(5-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)피리딘-2-일)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(12 mg, 66%, AUC HPLC 93.6%)을 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.34 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05-7.98 (m, 3H), 3.68-3.63 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 424 [C24H21N7O+H]+.
실시예 38: 4-(6-(2-히드록시-4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00078
단계 1: DMF(5mL) 내 3-메톡시-4-브로모벤조익산(500 mg, 2.16 mmol) 용액에 NMM(0.44g, 4.32mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU(1.23 g, 3.24 mmol)를 상온에서 첨가하여 30분 동안 교반하였다. 1-메틸피페라진(0.24 g, 2.38 mmol)이 첨가되어, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 350 mg (83%)의 (4-브로모-3-메톡시페닐)(4-메톡시피페라진-1-일)메타논(AUC LC-MS 83%)을 갈색 고체로 수득하였다.
단계 2: (4-브로모-3-메톡시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(350 mg,) 1,4-디옥산(10 mL) 용액에 비스(피나콜라토)디보론(0.30 g, 1.19 mmol), KOAc (330 mg, 3.36 mmol), PdCl2dppf(24mg,0.03mmol) 및 dppf(18mg,0.033mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 90oC로 16시간 동안 가열되고, EtOAc로 희석되고, 물로 세척되고, 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어, 갈색 액체의 350mg (3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
단계 3: 1,4-디옥산(5mL) 및 물(5mL) 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴 (232 mg), (3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(350 mg), K3PO4(412mg,1.94mmol) 혼합물에 Pd(PPh3)4(56mg,0.048mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 90oC로 아르곤 분위기에서 16시간 동안 가열되고, 물로 희석되고, EtOAc로 추출되었다. 유기상은 차례로 물, 염수로 세척되고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 오프 화이트 고체의 4-(6-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐) 페닐) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(80 mg, 30%, AUC HPLC 99.3%)를 수득하였다. m.p. 311-318oC.1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ (ppm): 9.27 (s, 1 H), 9.14 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.14-7.12 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84(bs, 2 H), 3.54 (bs, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.36 (bs, 2 H), 2.34 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453.32 [C26H24N6O2+H]+.
단계 4: 무수 DCM(5mL) 내 4-(6-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(150 mg)을 BBr3으로 상온에서 3시간 동안 처리하였다. TLC에 의해 지시되는 반응 완료후, 반응 혼합물은 NaHCO3로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC에 의해 정제되어 오프 화이트 고체의 4-(6-(2-히드록시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(50 mg, 34%, AUC HPLC 97%)을 수득하였다. m.p. 237-241oC.1HNMR(400MHz,DMSO-d 6 ) δ (ppm): 11.15 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H), 9.31 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 8.09-8.01 (m, 4 H), 6.95 (s, 2 H), 3.59 (bs, 2 H), 3.34 (bs, 2 H), 2.49 (bs, 2 H), 2.27 (bs, 2 H), 2.19 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 439.2 [C25H22N6O2+H]+.
실시예 39: 4-(6-(3- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00079
단계 1: DMF(15mL) 내 4-브로모-2-메톡시 벤조익산(1 g, 4.34 mmol) 용액에 NMM(0.876 mL, 8.68 mmol)이 첨가되고, 상온에서 HATU(2.08 g, 6.51 mmol) 첨가후 30분간 교반하였다. 1-메틸피페라진(0.478 mg, 4.78 mmol)이 첨가되고, 상온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 페트롤륨 ether/EtOAc 100:0 내지 50:50)에 의해 정제되어 오프 화이트 고체로 (4-브로모-2-메톡시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.1 g, 81%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.33 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.6-2.9 (m, 8H), 2.83 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 315.10 [C13H17BrN2O2+2]+.
단계 2: 1,4-디옥산(20mL) 내 (4-브로모-2-메톡시페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.1 g, 3.52 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.07 g, 4.23 mmol), KOAc(1.03 g, 10.56 mmol) 혼합물을 아르곤으로 30분간 탈기시켰다. PdCl2dppf(75mg,0.1mmol), dppf(56mg,0.1mmol)가 첨가되고, 아르곤으로 30분간 다시 탈기시키고, 반응 혼합물은 90oC에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 800mg의 다크 브라운 액체의 (2-매톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(5 mL) 내 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(678 mg, 1.88 mmol), 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(400 mg, 1.34 mmol), K3PO4(568.1mg,2.68mmol) 혼합물에 Pd(PPh3)4(77mg,0.05mmol)이 첨가되었다. 유기상은 물 및 염수로 세척되고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC에 의해 정제되어 옅은 브라운 고체의 4-(6-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(180 mg, 30%, AUC HPLC 96.7%)을 수득하였다. m.p. 188-192oC.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ (ppm): 9.19 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.00-7.94 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.80(bs, 2 H), 3.34 (bs, 2 H), 2.54 (s, 2 H), 2.45 (bs, 1 H), 2.38 (bs, 1 H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 453.30 [C26H24N6O2+H]+.
실시예 40: 4-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1- 일설포닐 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00080
1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐설포닐)피페라진(240 mg, 0.656 mmol), K3PO4(212mg,1mmol) 및 Pd(PPh3)4(28mg,0.025mmol)을 순차적으로 상온에서 1,4-디옥산/H2O(10:1mL) 혼합물 내 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(150 mg, 0.5 mmol) 용액에 아르곤 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 6시간 동안 환류되고, 물(10mL)로 희석되고, EtOAc(3×50 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 오프 화이트 고체의 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(80 mg, 36%, AUC HPLC 99.1%)을 수득하였다. m.p. 220-228oC.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ (ppm): 9.30 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 7.92-7.85 (m, 4 H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.08(bs, 4 H), 2.50-2.48 (m, 4 H), 2.27 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 459.27 [C24H22N6O2S+H]+.
실시예 41: (4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2- a ]피라진-6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00081
불활성 분위기 하의 톨루엔(4 mL) 및 에탄올(2 ml) 내 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피레라진-1-일)메타논(150 mg, 0.34 mmol) 용액에 K2CO3(93mg,0.67mmol), 4-클로로페닐보로닉산(79mg,0.50mmol) 및 Pd(PPh3)4(39 mg, 0.034 mmol).을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 반응기에서 140oC에서 15분간 가열하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체로서 (4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(128.4 mg, 66%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.50-2.33 (m, 7H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ169.78, 143.84, 140.70, 139.63, 137.76, 136.14, 135.34, 135.33, 129.98, 129.36, 127.84, 126.45, 126.41, 126.24, 112.54, 55.27, 54.79, 46.03; MS (ESI) m/z 432 [C24H22ClN5O+H]+.
실시예 42: 4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00082
불활성 분위기 하, 톨루엔(3mL) 및 에탄올(1.5mL) 내 6-브로모-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진(200 mg, 0.65 mmol) 용액에 연속적으로 K2CO3(180mg,1.30mmol), 4-카르바모일페닐보로닉산(117mg,0.71mmol) 및 Pd(PPh3)4(75 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 140oC에서 30분간 가열되고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/EtOAc 3:2)에 의해 정제되어 백색 고체의 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤즈아미드(31 mg, 83%, AUC HPLC 97%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.26 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.13 - 8.02 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H); 13CNMR(100MHz,DMSO-d 6 ) δ 167.43, 142.93, 140.29, 138.83, 187.92, 135.55, 133.99, 133.30, 129.74, 129.38, 127.87, 126.43, 126.21, 126.01, 114.30; MS (ESI) m/z 390 [C19H13ClN4O+H]+.
실시예 43: 1-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 벤조일 )피페리딘-4-온
Figure 112014093788048-pct00083
단계 1: DMF(20mL) 내 6-브로모-3-요오도이미다조[1,2-a]피라진(3.00 g, 9.26 mmol) 용액에 Na2CO3(2.46g,23.2mmol), 4-클로로페닐보로닉산(1.60g,10.2mmol) 및 Pd(PPh3)4(214 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 수득된 혼합물은 80oC에서 18시간 동안 불활성 분위기에서 교반되고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/EtOAc 3:2)에서 정제되어 노란색 고체로 6-브로모-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.03(d,J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (q, J =12.3 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 308 [C13H7BrN4+H]+.
단계 2: 불활성 분위기 하, DMF(24 mL) 및 물(4.8 mL) 혼합물 내 6-브로모-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진(2.78 g, 9.03 mmol) 용액에, K2CO3(2.50g,18.1mmol), 4-보로노벤조익산(1.65mg,9.94mmol) 및 PdCl2dppf(1.32 g, 1.81 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 140oC에서 30분간 가열하고, 감압하에서 농축하였다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 9:1)에 의해 정제되어 갈색 고체로 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산 5 (326 mg, 11%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.02 (bs, 1H), 9.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 13CNMR(100MHz,DMSO-d 6 ) δ 167.05, 142.99, 140.33, 140.30, 137.64, 135.62, 133.35, 130.56, 129.81, 129.66, 129.40, 126.42, 126.31, 114.72; MS (ESI) m/z 350[C19H12ClN3O2+H]+.
단계 3: DMF(5 mL) 내 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(45 mg, 0.13 mmol) 용액에 순차적으로 HATU(73 mg, 0.19 mmol), N-메틸모르폴린(52 mg, 0.51 mmol) 및 피페리딘-4-온(45 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 갈색 고체의 1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-온(41 mg, 75%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.11 (s, 1H), 8.74 - 8.79 (m, 1H), 8.00 - 8.08 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.12-3.61 (m, 3H), 3.45 (bs, 1H), 2.70-2.36 (m, 1H), 1.91-1.62 (m, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ208.88, 1.72.48, 171.94, 164.41, 143.52, 143.47, 141.05, 140.96, 139.31, 138.96, 137.41, 137.35, 136.89, 136.40, 135.00, 134.92, 130.90, 128.70, 128.53, 127.89, 127.84, 127.22, 115.16, 115.09, 99.62, 96.49, 46.52, 40.93, 36.99, 36.14; MS (ESI) m/z 431 [C24H19ClN4O2 + H]+.
실시예 44: (4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 페닐 )(4- 히드록시피페리딘 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00084
MeOH (3 mL) 내 1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-온(22 mg, 0.05 mmol) 용액에 NaBH4(5mg,0.13mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응은 물(10mL)을 적하 첨가로 종료시키고, DCM(3×10 mL)을 사용하여 수용액이 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01%HCOOH)에 의해 정제되어 백색 고체의 (4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-히드록시피페리딘-1-일)메타논(10 mg, 45%, AUC HPLC >99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (bs, 1H), 3.91 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 3.68 (bs, 1H), 3.46-3.19 (m, 2H), 2.04-1.74 (m, 2H), 1.67-1.39 (m, 2H); 13CNMR(400MHz,CD3OD) δ 172.00, 143.69, 141.66, 140.95, 139.15, 137.42, 136.35, 135.43, 130.89, 128.56, 128.46, 127.44, 115.12, 67.64, 46.48, 40.87, 35.45, 34.75; MS (ESI) m/z 433 [C24H21ClN4O2 + H]+.
실시예 45: (4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 페닐 )(4- 에틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00085
0oC에서 DCM(5 mL) 내 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(50 mg, 0.14 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드(36 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 감압하 농축되고, 잔여물에 DMF(5 mL), 1-에틸피페라진(92 mg, 0.23 mmol) 및 KOH용액(0.10 ml, 13 M in THF)을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 18시간 동안 상온에서 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 갈색 고체의 (4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메타논(28 mg, 44%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.80 (bs, 4H), 3.10 -2.79 (m, 6H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13CNMR(100MHz,DMSO-d 6 ) δ 171.92, 143.84, 141.82, 140.56, 139.58, 136.24, 136.22, 135.84, 130.88, 130.81, 128.89, 128.46, 127.86, 127.49, 115.11, 53.17, 52.79, 10.67; MS (ESI) m/z 446 [C25H24ClN5O + H]+.
실시예 46: (4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 페닐 )(피페라진-1-일) 메타논 2,2,2- 트리플루오로아세테이드 염
Figure 112014093788048-pct00086
단계 1: DMF(5 mL) 내 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(50 mg, 0.14 mmol) 용액에 HATU(82 mg, 0.22 mmol), N-메틸 모르폴린(29 mg, 0.29 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이드(54 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기로 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/HCOOH 0.01%)에 의해 정제되어 갈색 고체의 tert-부틸4-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(23 mg, 31%, AUC HPLC 100%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.33(s,1H),8.54(s,1H),7.96(d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.84-3.60 (bs, 2H), 3.60-3.28 (bs, 6H), 1.46 (s, 9H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.97, 162.65, 154.55, 143.07, 140.40, 139.28, 137.46, 136.05, 135.90, 133.08, 129.61, 127.89, 126.69, 125.36, 112.64, 80.47, 28.36; MS(ESI)m/z 518 [C28H28ClN5O3 + H]+.
단계 2:　DCM(5 mL) 및 TFA(5 mL)의 혼합물 내 tert-부틸4-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(66 mg, 0.65 mmol) 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하고, 감압하 농축하여 갈색 고체의 TFA 염으로 (4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(피페라진-1-일)메타논(24 mg, 69 %, AUC HPLC 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.29(d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 5H), 3.20 (s, 4H); 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.01, 142.99, 140.34, 138.97, 138.12, 136.21, 134.45, 132.67, 130.23, 129.65, 127.99, 126.99. 126.88, 125.02, 112.75, 43.42, 29.69; MS(ESI)m/z 418 [C23H20ClN5O + H]+.
실시예 47: (4- 아미노피페리딘 -1-일)(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 페닐 ) 메타논 2,2,2- 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112014093788048-pct00087
단계 1: DMF(5mL) 내 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조익산(70 mg, 0.20 mmol) 용액에 연속적으로 HATU(114 mg, 0.30 mmol), N-메틸 모르폴린(41 mg, 0.40 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(80 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온, 불활성 분위기에서 18시간 동안 교반하고, 물(10mL)로 희석시키고, DCM(3×10 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01%HCOOH산)에 의해 정제되어 갈색 고체의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(47 mg, 44 %, AUC HPLC 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ9.30(s,1H),8.53(s,1H),7.92(t,J = 7.3 Hz, 3H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.21- 2.83 (m, 2H), 1.97 (bs, 2H), 1.43 (s, 9H); 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.72, 162.92, 155.09, 143.03, 140.39, 139.36, 137.27, 136.51, 135.80, 133.20, 130.09, 129.59, 127.64, 126.66, 126.60, 125.44, 112.64, 79.67, 47.92, 46.55, 41.22, 33.10, 32.15, 28.39; MS(ESI)m/z 532 [C29H30ClN5O3 + H]+.
단계 2: DCM(5 mL) 및 TFA(5 mL)의 혼합물 내 tert-부틸1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(40 mg, 0.08 mmol) 용액을 18시간 동안 상온에서 교반하고, 감압하 농축하여 갈색 고체의 TFA염 형태의 (4-아미노피페리딘-1-일)(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)메타논(54 mg, >99%, AUC HPLC 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.71 (bs, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.45 (m, J = 3.4 Hz, 1H), 3.30-2.85 (m, 2H), 2.28-1.91 (m, 2H), 1.62 (bs, 2H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ172.04, 143.03, 141.45, 140.50, 139.00, 137.041, 136.68, 133.66, 131.50, 131.04, 130.94, 130.58, 128.76, 128.60, 128.02, 126.78, 117.47, 115.32, 114.65, 47.09, 41.61, 32.74, 31.48, 30.76; MS (ESI) m/z 432 [C23H20ClN5O + H]+.
실시예 48: N -(1-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 벤조일 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00088
DMF(3 mL) 내 (4-아미노피페리딘-1-일)(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)메타논(16 mg, 0.04 mmol) 용액에 피리딘(0.05 mL) 및 2,2,2-트리플루오로아세틱 안하이드라이드(0.3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되고, 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01%HCOOH)에 의해 정제되어 노락색 고체의 N-(1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(13 mg, 63 %, AUC HPLC 99%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (bs, 1H), 4.05 (m, J = 5.7 Hz, 1H), 3.80 (bs, 1H), 3.25 (bs, 1H), 3.00 (bs, 1H), 2.00 (bs, 1H), 1.88 (bs, 1H), 1.58 (bs, 2H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ170.63, 157.09, 156.35, 142.41, 140.45, 139.30, 137.92, 135.67, 134.86, 134.86, 134.38, 129.44, 127.09, 126.46, 126.11, 120.32, 117.47, 114.62, 113.69, 111.77, 46.44, 40.91, 31.11, 30.32; MS (ESI) m/z 528 [C26H21ClF3N5O + H]+.
실시예 49: N -(1-(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 벤조일 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00089
DMF(3 mL) 내 (4-아미노피페리딘-1-일)(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)메타논(16 mg, 0.04 mmol) 용액에 연속적으로 피리딘(0.05mL) 및 아세틱 안하이드라이드(0.3mL, 3.18mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되고, 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 백색 고체의 N-(1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)-2,2,2-아세트아미드(11 mg, 61 %, AUC HPLC >99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.13 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55 (bs, 1H), 3.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.74 (bs, 1H), 3.24 (bs, 1H), 3.07 (bs, 1H), 2.03-1.81 (m, 5H), 1.32-1.60 (m, 2H); 13CNMR(400MHz,CD3OD) δ 172.61, 172.03, 143.83, 141.86, 140.75, 139.39, 137.21, 136.27, 135.79, 130.87, 128.49, 127.87, 127.54, 115.10, 42.30, 42.30, 33.22, 32.31, 22.66; MS (ESI) m/z 474 [C26H24ClN5O2 + H]+.
실시예 50: (4-(3-(4-(2H- 테트라졸 -5-일) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00090
DMF(3mL) 내 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴메타논(100 mg, 0.16 mmol) 용액에 NH4Cl(30mg,0.56mmol) 및 NaN3(30mg,0.46mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 100oC로 18시간동안 가열되고, 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 백색 고체의 (4-(3-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(25 mg, 33%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.84 (s, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ 172.09, 165.22, 160.86, 143.88, 141.92, 140.60, 139.91, 135.96, 135.77, 130.35, 129.80, 129.15, 127.98, 115.40, 54.60, 44.2; MS (ESI) m/z 366 [C25H23N9O + H]+.
실시예 51: (4- 메틸피페라진 -1-일)(4-(3-(4-( 트리플로우로메틸 ) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2- a ]피라진 -6-일) 페닐 ) 메타논
Figure 112014093788048-pct00091
불활성 분위기하의 톨루엔(4mL) 및 에탄올(2mL) 혼합물 내 (4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(200 mg, 0.45 mmol) 용액에 K2CO3(124mg,0.89mmol), 4-(트리플루오로메틸)페닐보로닉산(101mg,0.54mmol) 및 Pd(PPh3)4(52 mg, 0.045 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 140oC로 15분간 가열하고, 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체로 (4-메틸피페라진-1-일)(4-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)메타논(150 mg, 72%, AUC HPLC 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.18 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.81 (bs, 2H), 3.54 (bs, 2H), 2.55-2.47 (m, 4H), 2.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 172.00, 143.96, 142.16, 140.93, 139.31, 136.90, 136.43, 132.89, 131.85, 129.77, 128.75, 128.19, 127.90, 127.57, 125.52, 115.24, 45.99; MS (ESI) m/z 466 [C25H22F3N5O+H]+.
실시예 52: N -히드록시-4-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피라진 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00092
단계 1: 1,4-디옥산(25mL) 내 (4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸시클로헥실)메타논(1.00 g, 2.5 mmol) 용액에 4-(에톡시카르보닐)페닐보로닉산(970 mg, 5.0 mmol), K3PO4(1.06g,5.0mmol), 물(5mL) 및 Pd(PPh3)4(580mg,0.5mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기에서 90oC로 12시간 동안 가열하고, 냉각 및 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 감압 하 농축되고 잔여물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(용리액 CHCl3/MeOH 94:6)에 의해 정제되어 오프-화이트 고체로 에틸 3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조에이트(600 mg, 55%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 9.28-9.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), δ 8.64-8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.29-8.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.99-7.98 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.96(s, 1H), 7.74-7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48-4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.39 (bs, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.47-1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 470 [C27H27N5O3+H]+.
단계 2: THF/ MeOH/H2O(6/2.5/220mL) 내 에틸3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조에이트(600 mg, 1.28 mmol) 및 LiOH(107 mg, 2.56 mmol) 용액을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 중류되고, 물(200mL)로 희석되고, pH 3까지 HCl 수용액으로 산성화되었다. 백색 침전문이 여과를 통해 분리되고 건조되어 백색 고체로서 3-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조익산(450 mg, 80%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 9.28 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.17-8.11 (m, 5H), 7.94-7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61 (bs, 4H), 2.32 (bs, 4H), 2.19 (s, 3H); MS (ESI) m/z 440 [C25H23N5O3-H]+.
단계 3: CH2Cl2:DMF(3:1, 4 mL) 내 산(50 mg, 0.113 mmol) 용액에 순차적으로 DIPEA(83 mL, 0.476 mmol), HOBt(32 mg, 0.238 mmol), EDCI·HCl(45 mg, 0.238 mmol) 및 NH2-OTHP(26mg,0.226mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하 12 시간 동안 교반되고, 물(3mL)로 희석되고, CH2Cl2(3×10mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피로 정제되어 백색 고체의 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-N-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)벤즈아미드(44.6 mg, 73%, AUC HPLC 94.5%)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.81 (bs, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 10.6, 8.3 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 12 Hz, 2 H), 5.08-5.04 (m, 1H), 4.13-4.06 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 3H), 2.43-2.27 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 3H), 1.63-1.53 (m, 3H); MS (ESI) m/z 541 [C30H32N6O4+H]+.
단계 4:　CH3CN:MeOH(1:1, 0.6 mL) 내 보호된 하이드록사메이트(10 mg, 0.018 mmol) 용액에 상온에서 1M HCl 수용액(0.111 mL)을 첨가하였다. 4시간 교반 후, 용액은 진공 농축되었다. 고체는 헥산에서 연마 및 건조되어 라이트 옐로우 고체의 N-히드록시-4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤즈아미드(5.3 mg, 63%, AUC HPLC 99%)를 수득하였다. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.39 (bs, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.39-3.60 (m, 6H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 457 [C25H24N6O3+H]+.
실시예 53: (4-(3-(4-( 디플루오로메틸 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피라진-6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00093
1,4-디옥산(10 mL) 및 물(1 mL) 내 2-(4-(디플루오로메틸)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(200 mg ,0.5 mmol), (4-(3-브로모이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(317 mg, 1.25 mmol), K3PO4(212mg,1mmol) 혼합물에 Pd(PPh3)4(30mg)이 첨가되고, 반응 혼합물은 1시간 동안 90oC에서 가열되었다. 물아 번응 혼합물에 첨가되고 EtOAc에 의해 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeO 96.5:3.5%) 및 예비 HPLC에 의해 정제되어 오프 화이트 고체의 (4-(3-(4-(디플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피라진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(50 mg, 23%, AUC HPLC 99.59%)을 수득하였다. m.p. 73-86oC.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ (ppm): 9.26 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 7.96-7.94 (m, 3 H), 7.77-7.71 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.76 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.82 (bs, 2 H), 3.47 (bs, 2 H), 2.51 (bs, 2 H), 2.34 (bs, 2H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 448.46 [C25H23F2N5O+H]+.
Figure 112014093788048-pct00094
중간체 12: 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피라다진-6-일)벤조익산
Figure 112014093788048-pct00095
단계 1: 불활성 분위기 하, DMF(20 mL) 및 water (1 mL) 혼합물 내 6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진(1.00 g, 3.58 mmol) 용액에 Na2CO3(759mg,7.16mmol), 4-시아노페닐보로닉산(885mg,5.37mmol) 및 Pd(PPh3)4(414 mg, 0.358 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합뭉은 18시간 동안 90oC로 교반하고 얼음물로 중단시켰다. 침전물은 여과를 통해 분리되고 진공 건조되어 노란색 고체의 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(897 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.24-8.21 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 255 [C13H7ClN4+H]+.
단계 2: 불활성 분위기 하, DMF(20 mL) 및 물(4 mL) 내 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(484 mg, 1.9 mmol) 용액에 Cs2CO3(1.24g,3.8mmol), 4-보로노벤조익산(473mg,2.85mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(278 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 18시간 동안 90oC에서 가열되고 물(20mL)로 희석되고, DCM(3×40 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 갈색 고체로서 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(310 mg, 48%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 341 [C20H12N4O2+H]+.
중간체 13: 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산
Figure 112014093788048-pct00096
단계 1: 4-보로노벤조익산(11.88 g, 71.61 mmol), K3PO4(27.60g,13.02mmol) 및 Pd(PPh3)4(3.75g,3.25mmol)이 상온에서 불활성 분위기 하에 1,4-디옥산/H2O(250:50mL) 혼합물 내 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(10 g, 65.10 mmol) 용액에 순차적으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 6시간 동안 환류되고 물(100mL)로 희석되고, EtOAc(3x100 mL)로 추출되었다. 결합된 수용성 층은 시트르산으로 pH 2까지 산성화되었다. 침전물은 여과를 통해 분리되고 감압하 건조되어 오프 화이트 고체의 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(4.5 g, 57%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.3-8.01 (m, 5H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 240 [M+ H]+.
단계 2: DCM (25 mL) 및 ACN (55 mL) 내 4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(4.5 g, 18.82 mmol) 용액에 NBS (3.68 g, 20.71 mmol)가 첨가되고 0oC에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 여과되고, 물로 세척되고 건조되어 노란색 고체로 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(5.5 g, 93%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.3-8.01 (m, 5H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M]+.
실시예 54: (4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00097
단계 1: 불활성 분위기 하 DMF (20 mL) 및 water (1 mL) 혼합물 내 6-클로로-3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진(1.00 g, 3.58 mmol) 용액에 Na2CO3(759mg,7.16mmol), 4-시아노페닐보로닉산(885mg,5.37mmol) 및 Pd(PPh3)4(414 mg, 0.358 mmol)이 첨가되었다. 수득된 혼합물은 18시간 동안 90oC에서 교반되고, 얼음물로 중단되었다. 침전물은 여과에 의해 분리되고 진공건조되어 노란색 고체의 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(897 mg, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.24-8.21 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.81-7.79 (m, 2H), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 255 [C13H7ClN4+H]+.
단계 2: 불활성 분위기 하, 톨루엔(3 mL) 및 에탄올(1.5 mL) 내 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(200 mg, 0.785 mmol) 용액에 K2CO3(347mg,2.51mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐보로닉산 하이드로클로라이드(268mg,0.942mmol) 및 Pd(PPh3)4(91 mg, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 반응기에서 140oC로 15분간 가열되고, 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체로 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(91.2 mg, 43%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.30 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.23-8.21 (m, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.31 (bs, 1H), 3.97-3.74 (m, 4H), 2.84 (bs, 4H), 2.56 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ169.57, 165.35, 151.41, 140.15, 137.01, 136.67, 134.25, 132.82, 132.60, 128.12, 127.49, 127.05, 126.70, 126.54, 118.75, 116.71, 111.15, 53.78, 44.43; MS (ESI) m/z 423 [C25H22N6O+H]+.
실시예 55: 4-(6-(4-(4- 히드록시피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b]피리다진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00098
질소로 블랭킷된 DMF (8 mL) 및 물(2 mL) 내 (4-히드록시피페리딘-1-일) (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(94 mg, ~0.28 mmol) 용액에 연속적으로 K2CO3(217mg,1.58mmol), Pd(dppf)Cl2(114mg,0.08mmol) 및 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(200mg,0.78mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80oC에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체로 4-(6-(4-(4-히드록시피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(52 mg, 61%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.51-8.47 (m, 3H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.02-7.96 (m, 3H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.37-3.20 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.40 (s, 2H); 13CNMR(100MHz,DMSO-d 4)ppm 168.14, 150.88, 140.10, 138.02, 135.60, 135.37, 132.84, 132.64, 127.37, 127.17, 126.58, 126.22, 125.87, 118.79, 116.89, 109.47, 65.32, 44.49, 34.391, 33.63; MS(ESI)m/z424[C25H21N5O2+H]+.
실시예 56: 4-(6-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00099
단계 1: DMF (10 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(100 mg, 0.294 mmol) 용액에 HATU(168 mg, 0.441 mmol), N-메틸 모르폴린 (59 mg, 0.588 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(126 mg, 0.588 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위시로 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)으로 추출되었다, 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체의 제목 화합물을 수득하였다. MS (ESI) m/z 523 [C30H30N6O3+H]+.
단계 2: DCM(1 mL) 내 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(0.294 mmol) 용액에 TFA (1 mL)가 첨가되었다. 수득된 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되고, 감압하 농축되었다, 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(20.5 mg, 15%, AUC HPLC 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.21 (bs, 1H), 8.14-8.10 (m, 3H), 7.83 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.78 (bs, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.32-3.22(m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.67 (bs, 2H); 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ 171.72, 167.66, 152.79, 141.68, 138.46, 138.03, 135.25, 134.11, 133.59, 128.88, 128.64, 128.17, 127.68, 127.07, 119.71, 118.50, 111.88, 47.10, 41.61, 31.59, 30.85; MS (ESI) m/z 423 [C25H22N6O+H]+.
실시예 57: N -(1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -6-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00100
DMF (10 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(100 mg, 0.294 mmol) 용액에 HATU(224 mg, 0.588 mmol), N-메틸 모르폴린(89 mg, 0.882 mmol) 및N-(피페리딘-4-일)아세트아미드(125 mg, 0.882 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM (3×10 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체의 N-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)아세트아미드(33 mg, 24%, AUC HPLC 98%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-)δ 8.53-8.49 (m, 3H), 8.39 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.03-7.98 (m, 3H), 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.34 (bs, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.59 (bs, 1H), 3.19-3.03 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 5H), 1.35-1.34 (m, 2H); 13CNMR(100MHz,DMSO-)δ 168.31, 168.23, 150.88, 140.12, 137.83, 135.71, 135.38, 132.85, 132.67, 127.39, 127.23, 126.61, 126.27, 125.91, 118.79, 116.93, 109.49, 45.48, 22.63; MS (ESI) m/z 465 [C27H24N6O2+H]+.
실시예 58: 4-(6-(4-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2- b ]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00101
단계 1: DMF(10mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(100 mg, 0.294 mmol) 용액에 HATU(168 mg, 0.441 mmol), N-메틸 모르폴린(59 mg, 0.588 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(126 mg, 0.588 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고 DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체의 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3+H]+.
단계 2: DCM(1mL) 내 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(0.294 mmol) 용액에 TFA (1 mL)가 첨가되었다. 수득된 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되고, 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(23.5 mg, 17%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.18 (bs, 1H), 8.12-8.08 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.36 (bs, 1H), 3.73 (bs, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 1.94-1.85 (m, 4H), 1.53 (s, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ 171.70, 152.75, 138.42, 137.99, 135.25, 134.08, 133.58, 128.89, 128.62, 128.10, 127.63, 127.06, 119.72, 118.48, 111.84, 53.50, 44.88, 39.31, 36.73, 36.01, 22.66; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
실시예 59: 4-(6-(4-(4- 이소프로필피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- b ]피 리다 진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00102
DMF(10mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(55 mg, 0.162 mmol) 용액에 HATU (123 mg, 0.324 mmol), N-메틸 모르폴린(49 mg, 0.486 mmol) 및 1-이소프로필피페라진(62 mg, 0.486 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×20 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(4-이소프로필피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(32 mg, 44%, AUC HPLC 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-)δ 8.53-8.49 (m, 3H), 8.39 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.03-8.01 (m, 3H), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 3.90-3.59 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.75 (bs, 4H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 6H); 13CNMR(100MHz,DMSO-)δ 168.14, 150.84, 137.18, 135.92, 135.42, 132.85, 132.66, 127.79, 127.18, 126.64, 126.28, 125.93, 118.79, 116.92, 109.50, 47.54, 17.43; MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+H]+.
실시예 60: 4-(6-(4-(4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2- b ]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00103
단계 1: DMF (10 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(55 mg, 0.162 mmol) 용액에 HATU (123 mg, 0.324 mmol), N-메틸 모르폴린(49 mg, 0.486 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(104 mg, 0.486 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체의 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3+H]+.
단계 2: DCM (1 mL) 내의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트(0.162 mmol) 용액에 TFA(1mL)를 첨가하였다. 수득된 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되고 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(29.8 mg, 42%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (bs, 1H), 8.13-8.09 (m, 3H), 7.82 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.94 (bs, 1H), 3.40 (bs, 1H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.01(bs, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.37-2.16 (m, 2H), 1.66 (bs, 2H); 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ 171.69, 152.76, 138.39, 138.02, 135.24, 134.09, 133.59, 128.91, 128.62, 128.12, 127.65, 127.06, 119.72, 118.49, 111.84, 57.16, 47.09, 41.58, 30.66, 29.87, 29.16; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
실시예 61: 4-(6-(4-(4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2- b ]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00104
DMF(10mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(120 mg, 0.353 mmol) 용액에 HATU (402 mg, 1.06 mmol), N-메틸 모르폴린(143 mg, 1.41 mmol) 및 1-에틸피페라진(181 mg, 1.41 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5~90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(64.6 mg, 42%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-)δ 8.54 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 8.42 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.03-8.00 (m, 3H), 7.69 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 3.44-3.22 (m, 4H), 3.17-3.04 (m, 6H), 1.24-1.20 (m, 3H); 13CNMR(100MHz,DMSO-)δ 168.45, 162.96, 150.86, 140.21, 136.40, 135.54, 132.93, 132.73, 128.01, 127.34, 126.77, 126.39, 126.02, 118.86, 117.00, 109.62, 51.01, 50.26, 9.12; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
실시예 62: 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00105
불활성 분위기 하, DMF (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 내 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(150 mg, 0.59 mmol) 용액에 Cs2CO3(384mg,1.18mmol), 모르폴리노(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메타논(279mg,0.88mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(86 mg, 0.118 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 140oC에서 30분간 가열되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체로 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(72.1 mg, 35%, AUC HPLC 96%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.31-8.25 (m, 4H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.82-7.81 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 3H), 3.78-3.53 (m, 8H); 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ 169.39, 151.86, 137.43, 136.45, 133.24, 132.63, 132.52, 128.14, 128.08, 127.47, 127.26, 126.86, 126.30, 118.66, 117.32, 111.39, 66.87, 48.21, 42.67; MS (ESI) m/z 410 [C24H19N5O2+H]+.
실시예 63: 4-(6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00106
단계 1: DMF(5 mL) 내 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(500 mg, 1.57 mmol) 용액에 NMM (317 mg, 3.14 mmol)을 첨가하고 이어서 HATU (754.7 mg, 2.35 mmol)를 첨가하였다. 용액은 30분간 상온에서 교반되었다. N,N-디메틸피페리딘-4-아민(221 mg, 1.72 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고, 추가 16분간 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 오프 화이트 고체로 (4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논(350 mg, 52%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 (bs, 1H), 8.3-8.01 (m, 5H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M]+.
단계 2: 1,4-디옥산(25 mL) 및 물(5 mL) 내 (4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논(350 mg, 0.817 mmol), 4-시아노페닐보로닉산(144 mg, 0.981 mmol), K3PO4(346mg,1.63mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(47mg,0.04mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기하에서 6시간 동안 90oC로 가열되고, 물(200 mL)로 희석되었다. 침전물은 여과에 의해 분리되고 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 노란색 고체로 4-(6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(150 mg, 41%, AUC HPLC 98.9%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.77 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.9 (bs, 1H), 3.9 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.38 (bs, 6H), 2.08 (bs, 1H), 1.95 (bs, 1H), 1.52 (b. s, 2H); MS (ESI) m/z 451.2 [C27H26N6O+H]+.
실시예 64: 4-(6-(4-(1,4-옥사제판-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00107
DMF(5mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(200 mg, 0.588 mmol) 용액에 NMM (118.8 mg, 1.176 mmol)을 첨가하고 HATU (376.3 mg, 1.17 mmol)을 첨가 후, 용액은 상온에서 30분간 교반되었다. 1,4-옥사제판(65 mg, 0.646 mmol)이 반응 혼합물에 추가되고 추가로 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc에 의해 희석되고, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 옅은 옐로우 고체로 4-(6-(4-(1,4-옥사제판-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(120 mg, 50%, AUC HPLC 99.42%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 3.9 (m, 5H), 3.7 (bs, 1H), 3.59 (bs, 2H), 2.17 (bs, 1H), 1.87 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 424.31 [C25H21N5O2+H]+.
실시예 65: 4-(6-(4-(피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00108
단계 1: DMF (10 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(120 mg, 0.353 mmol) 용액에 HATU (402 mg, 1.06 mmol), N-메틸 모르폴린(143 mg, 1.41 mmol) 및 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(263 mg, 1.41 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 노란색 고체로 tert-부틸4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 509 [C29H28N6O+H]+.
단계 2: DCM (1 mL) 내 tert-부틸4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(0.353 mmol) 용액에 TFA (1 mL)가 첨가되었다. 수득된 혼합물은 상온에서 18시간 교반되고 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(15.4 mg, 11%, AUC HPLC 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.45 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.26-8.22 (m, 3H), 7.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (bs, 4H), 3.27 (bs, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 171.80, 152.88, 138.46, 137.54, 135.28, 134.19, 133.64, 129.23, 129.11, 128.72, 128.27, 127.85, 127.14, 119.70, 118.58, 112.00, 44.56; MS (ESI) m/z 409 [C24H20N6O+H]+.
실시예 66: N -(1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -6-일) 벤조일 )-4- 에틸피페리딘 -4-일) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00109
단계 1: DMF(10mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(120 mg, 0.353 mmol) 용액에 HATU (402 mg, 1.06 mmol), N-메틸 모르폴린(143 mg, 1.41 mmol) 및 tert-부틸 4-에틸피페리딘-4-일카르바메이트(322 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체로 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-4-에틸피페리딘-4-일카르바메이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 509 [C29H28N6O+H]+.
단계 2: DCM(1 mL) 내 tert-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-4-에틸피페리딘-4-일카르바메이트(0.353 mmol) 용액에 TFA(1mL)이 첨가되었다, 반응 혼합물은 상온에서 18시간 동안 교반되고, 감압하 농축되었다. 크루드 화합물은 다음 단계로 추가 정제없이 이동되었다. (ESI) m/z 409 [C27H26N6O+H]+.
단계 3: DCM(1mL) 내 4-(6-(4-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(0.353 mmol) 용액에 아세틱 안하이드라이드(0.1 mL, 1.06 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 상온에서 1시간동안 교반되고, 감압 하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10) 및 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 N-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피라다진-6-일)벤조일)-4-에틸피페리딘-4-일)아세트아미드(44.2 mg, 25%, AUC HPLC 96%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.02-7.98 (m, 3H), 7.72 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 4.39-4.36 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 1H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.31-2.29 (m, 2H), 2.01(s, 3H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.4 Hz, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ 171.50, 171.37, 152.67, 138.98, 137.55, 135.19, 133.98, 133.59, 133.54, 128.83, 128.45, 127.49, 126.93, 119.70, 118.35, 111.80, 56.18, 45.30, 39.55, 35.26, 34.54, 31.58, 23.64, 7.70; MS (ESI) m/z 493 [C29H28N6O2+H]+.
실시예 67: N -((1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 메틸 ) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00110
단계 1: DMF(10mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(120 mg, 0.353 mmol) 용액에 HATU (402 mg, 1.06 mmol), N-메틸모르폴린(143 mg, 1.41 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일메틸카르바메이트(302 mg, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체의 tert-부틸(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3+H]+.
단계 2: DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL) 내 tert-부틸(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트(0.353 mmol) 용애을 상온에서 18시간 동안 교반하고 감압 하 농축시켰다. 크루드 화합물은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
단계 3: DCM (1 mL) 내 4-(6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(0.353 mmol) 용액에 아세틱 안하이드라이드(0.1 mL, 1.06 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 상온에서 1시간 동안 교반되고, 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10) 및 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 N-((1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸)아세트아미드(40.3 mg, 24%, AUC HPLC 96%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 8.42 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 8.29 (bs, 1H), 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 3H), 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.68-4.65 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.13 (bs, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 2H); 13CNMR(100MHz,CD3OD)δ 173.51, 171.60, 153.21, 139.20, 137.96, 135.24, 134.37, 133.75, 128.78, 128.69, 128.60, 128.07, 127.62, 127.17, 119.75, 118.77, 45.65, 43.39, 37.59, 31.55, 30.70, 29.07, 22.56; MS (ESI) m/z 479 [C28H26N6O2+H]+.
실시예 68: 4-(6-(4-(3- 옥소피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00111
DMF(0.74mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(50 mg, 0.147 mmol) 용액에 HATU (84 mg, 0.221 mmol), N-메틸 모르폴린(65 μL, 0.588 mmol) 및 2-옥소피페라진(18 mg, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반하고, 물(15mL)로 희석하고, EtOAc(3×30 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 92:8)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(3-옥소피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(28 mg, 45%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53-8.46 (m, 3H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.44, 150.95, 140.24, 137.06, 136.24, 135.51, 132.94, 132.79, 127.93, 127.36, 126.74, 126.39, 126.04, 118.92, 117.07, 109.62, 30.70; MS (ESI) m/z 423 [C24H18N6O2+H]+.
실시예 69: 4-(6-(4-(4- 메틸 -3- 옥소피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b]피 리다 진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00112
DMF(0.74mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(50 mg, 0.147 mmol) 용액에 HATU (84 mg, 0.221 mmol), N-메틸 모르폴린(65 μL, 0.588 mmol) 및 1-메틸-2-옥소피페라진 하이드로클로라이드(27 mg, 0.177 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(15mL)로 희석되고, EtOAc(3×30 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 92:8) 및 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.1% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(16 mg, 24%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52-8.47 (m, 3H), 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.25-3.95 (m, 2H), 3.95-3.75 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 2H), 2.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C25H20N6O2+H]+.
실시예 70: 4-(6-(4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00113
DMF(0.74mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(50 mg, 0.147 mmol) 용액에 HATU (84 mg, 0.221 mmol), N-메틸 모르폴린(65 μL, 0.588 mmol) 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(32 mg, 0.177 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(15mL)로 희석되고, EtOAc(3×30 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 90:10)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(17 mg, 23%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ8.53-8.47 (m, 3H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04-7.96 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.55-4.40 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.50-3.20 (m, 4H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.55-2.40 (m, 2H), 2.40-2.20 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.95-1.65 (m, 2H), 1.50-1.35 (m, 2H); 13CNMR(100MHz,DMSO-d 6 ) δ 168.18, 151.03, 140.24, 138.08, 135.75, 135.47, 132.97, 132.80, 127.56, 127.29, 126.73, 126.41, 126.04, 118.92, 117.07, 109.61, 60.71, 55.16, 48.50, 45.75, 30.70; MS (ESI) m/z 506 [C30H31N7O+H]+.
실시예 71: 4-(6-(4-(1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -9-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00114
단계 1: DMF(1.47 mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(100 mg, 0.294 mmol) 용액에 HATU (168 mg, 0.441 mmol), tert-부틸1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드(103 mg, 0.353 mmol) 및 N-메틸모르폴린(162 μl, 1.47 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하에 18시간 동안 교반되고, 물(15mL)로 세척되고, EtOAc(3×30 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 96:4)에 의해 정제되어 노란색 고체의 tert-부틸 9-({4-[3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]페닐}카르보닐)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트(70 mg, 41%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 577 [C34H36N6O3+H]+.
단계 2: tert-부틸9-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트(50 mg, 0.131 mmol)에 CH2Cl2(5mL) 내 20% TFA 가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 20분간 교반되고 감압 하 농축되었다. 잔여물에 포화 소듐 바이카르보네이트(10mL)가 첨가되고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.1% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(4-(1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(37 mg, 89%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54-8.48 (m, 3H), 8.38 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.04-7.97 (m, 3 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 2H), 1.80-1.40 (m, 11H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.36, 164.63, 151.10, 140.29, 138.00, 135.87, 135.50, 133.01, 132.86, 127.61, 127.40, 126.79, 126.49, 126.11, 118.99, 117.14, 109.68, 30.76, 24.82, 18.89; MS (ESI) m/z 477 [C29H28N6O+H]+.
실시예 72: 4-(6-(3- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00115
불활성 분위기 하, 단계 1: DMF(4mL) 및 물(1mL) 내 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(100 mg, 0.39 mmol) 용액에 연속적으로 상온에서 K2CO3(108mg,0.78mmol), Pd(dppf)Cl2(57mg,0.08mmol) 및 4-보로노-2-클로로벤조익산(78mg,0.39mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80oC에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 흑색 고체의 크루드2-클로로-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산을 수득하였다. MS (ESI) m/z 375 [C20H11ClN4O2+H]+.
단계 2: DMF(5mL) 내 2-클로로-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산 용액에 연속적으로 HATU (223 mg, 0.59 mmol), N-메틸 모르폴린(80 mg, 0.78 mmol) 및 1-메틸피페라진(78 mg, 0.78 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, 수용성 상은 DCM(3×15 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(50 mg, 28%, AUC HPLC 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.06-7.97 (m, 3H), 7.96-7.85 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H),7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.60 (s, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ 168.03, 151.17, 141.47, 138.71, 137.81, 135.52, 133.65, 132.25, 130.16, 130.01, 129.61, 128.93, 128.01, 127.73, 127.23, 127.17, 127.11, 119.65, 117.95, 111.78, 55.23, 54.75, 48.42, 46.57, 45.08, 41.43, 30.75; MS (ESI) m/z 457 [C25H21ClN6O + H]+.
실시예 73: 4-(6-(3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00116
단계 1: DMF(4mL) 및 물(1mL) 내 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(100 mg, 0.39 mmol) 용액에 상온에서 불활성 분위기 하에 연속적으로 K2CO3(108mg,0.78mmol), Pd(dppf)Cl2(57mg,0.08mmol) 및 4-보로노-2-플루오로벤조익산(72mg,0.39mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80oC에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되었다. 수용성 상은 DCM(3×15 mL)으로 추출되고, 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 흑색 고체로 크루드 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-플루오로벤조익산을 수득하였다. MS (ESI) m/z 359 [C20H11FN4O2+H]+.
단계 2: DMF(5mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-플루오로벤조익산(~ 0.39 mmol) 용액에 HATU (223 mg, 0.59 mmol), N-메틸모르폴린(80 mg, 0.78 mmol) 및 1-메틸피페라진(78 mg, 0.78 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되었고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(35 mg, 20%, AUC HPLC 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.07-8.33 (m, 3H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.82 (m, 4H), 7.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99 (bs, 2H), 3.61 (bs, 2H), 3.03 (bs, 2H), 2.93 (bs, 2H), 2.67 (s, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ167.15, 166.38, 161.13, 158.67, 151.44, 141.60, 140.24, 140.16, 135.51, 133.56, 135.51, 133.80, 133.56, 131.29, 131.19, 130.15, 127.97, 127.44, 127.15, 126.08, 125.90, 124.73, 124.70, 119.67, 118.14, 115.68, 115.45, 111.89, 55.11, 54.66, 46.59, 44.77, 41.44; MS (ESI) m/z 441 [C25H21FN6O + H]+.
실시예 74: 4-(6-(3- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b]피 리다 진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00117
단계 1: 질소로 블랭킷된 DMF(4mL) 및 물(1mL) 내 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(200 mg, 0.67 mmol) 용액에 연속적으로 K2CO3(185mg,1.34mmol), Pd(dppf)Cl2(98mg,0.13mmol) 및 4-보로노-2-메틸벤조익산(131mg,0.73mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80oC에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 흑색 고체의 크루드 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메틸벤조익산(271 mg)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 355 [C21H14FN4O2+H]+.
단계 2: DMF(5mL) 내 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메틸벤조익산(90 mg, crude) 용액에 HATU (142 mg, 0.38 mmol), N-메틸 모르폴린(52 mg, 0.50 mmol) 및 1-메틸피페라진(51 mg, 0.50 mmol)이 첨가되었다, 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)으로 추출되었다, 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 갈색 고체의 4-(6-(3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(30 mg, 28%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.09-3.85 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ169.86, 165.89, 151.43, 140.16, 136.98, 135.48, 133.71, 132.62, 132.10, 128.96, 126.58, 126.51, 126.08, 125.48, 124.59, 118.29, 117.07, 110.36, 53.90, 53.46, 45.20, 43.59, 39.84, 17.97; MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O + H]+.
실시예 75: 4-(6-(3- 이소프로폭시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐l) 페닐 ) 이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00118
질소로 블랭킷된 DMF(4mL) 및 물(1mL)의 혼합물 내 4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴(100 mg, 0.39 mmol) 용액에 순차적으로 K2CO3(108mg,0.78mmol), Pd(dppf)Cl2(57mg,0.08mmol) 및 (2-이소프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(200mg,0.39mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80oC에서 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐) 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(74 mg, 40%, AUC HPLC 99%)이 수득되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00-8.14 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.16 Hz, 1H) 7.66 -7.74 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 4H), 7.40 (d, J = 6.90 Hz, 1H), 4.69-4.82 (m, 1H) 3.82-4.20 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.90-3.18 (m, 4H), 2.74 (s, 3H), 1.31-1.49 (m, 6H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) d ppm 169.42, 155.57, 152.50, 138.95, 135.28, 133.94, 130.30, 129.05, 128.73, 127.23, 126.91, 120.88, 119.67, 118.36, 112.90, 111.70, 72.498, 55.09, 55.092, 54.63, 48.42, 46.06, 44.56, 40.80, 22.52, 22.36; MS (ESI) m/z 481 [C28H28N6O2+H]+.
실시예 76: 4-(6-(3- 이소프로폭시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조[1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00119
보론 트리브로마이드(195 mg, 0.78 mmol)가 -78oC에서 DCM(10ml) 내 4-(6-(3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐) 페닐) 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(237 mg, 0.49 mmol) 용액에 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 6시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 MeOH 추가로 중지되고 진공 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(3-이소프로폭시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐) 이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(18 mg, 11%, AUC HPLC 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 8.19 (s, 1 H), 8.00-8.12 (m, 1H), 7.70-7.82 (m, 3H), 7.49-7.63 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.48-4.11 (m, 4H), 3.01 (s, 4H), 2.64-2.74 (m, 3 H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ ppm 169.82, 167.16, 155.65, 152.74, 141.68, 139.22, 135.16, 134.13, 133.71, 133.58, 130.52, 128.06, 127.66, 126.91, 126.42, 125.79, 119.83, 119.72, 118.45, 115.15, 111.86, 54.97, 44.70, 40.47; MS (ESI) m/z 439 [C25H22N6O2+H]+
실시예 77: 4-(6-(3-히드록시-4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b]피리다진-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00120
단계 1: DMF(20mL) 내 4-브로모-2-메톡시벤조익산(2 g, 8.66 mmol) 용액에 HATU (4.94 g, 12.99 mmol), N-메틸 모르폴린(1.75 g, 17.32 mmol) 및 모르폴린(0.83 g, 0.95 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0oC에서 16시간 동안 교반되고, 물(15mL)로 희석되고, EtOAc(3×25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 (4-브로모-2-메톡시페닐)(모르폴리노)메타논(1.4 g, 54%)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ ( ppm )7.07-7.04 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.74-3.71 (bs, 4H), 3.69-3.52 (bs, 2H), 3.19-3.66 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 301 [C12H14BrNO3+H]+.
단계 2: 1,4-디옥산(18mL) 내 (4-브로모-2-메톡시페닐)(모르폴리노)메타논(1.19 g, 3.96 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.07 g, 402 mmol), KOAc(1.16 g, 11.89 mmol)의 혼합물에 PdCl2dppf(87.08mg,0.12mmol), dppf(65.97mg,0.12mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90oC에서 아르곤 분위기 하에 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물로 세척되고, 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 갈색 액체의 (2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논(1.23 g, 90%)을 수득하였으며, 이는 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. 질량은 소정의 m/z 345로 나타났다.
단계 3: 1,4-디옥산(18 mL) 및 물(3 mL) 내 (2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논 2 (1.23 g, 3.54 mmol), 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(0.43 g, 2.84 mmol), K3PO4(1.5g,7.08mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(204mg,0.17mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90oC에서 아르곤 하에 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 EtOAc로 추출되고, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 생성뭉은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의해 정제되어 라이트 옐로우 고체로 (4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시페닐)(모르폴리노)메타논(0.7 g, 58.8 %, LC-MS 85%)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ ( ppm ) 8.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H),7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 1H),7.49-7.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.87-3.65 (m, 4H), 3.61-3.33 (m, 2H), 3.29 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 339.14 [C18H18N4O3+H]+.
단계 4: ACN(10mL) 내 (4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시페닐)(모르폴리노)메타논(0.66 g, 1.95 mmol) 용액에 NIS(0.52 g, 2.34 mmol)이 첨가되고, 70oC에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물로 세척되거, 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 녹색 고체의 (4-(3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시페닐)(모르폴리노)메타논(0.88 g, 97%, LC-MS 65%)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ ( ppm )7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83-3.80 (m, 4H), 3.61-3.59 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 465 [C18H17N4O3+H]+.
단계 5: 1,4-디옥산(14mL) 및 물(2mL) 내 (4-(3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메톡시페닐)(모르폴리노)메타논(0.86 g, 1.85 mmol), 4-시아노페닐보로닉산(0.33 g, 2.22 mmol), K3PO4(0.78g,3.7mmol) 혼합물에 Pd(PPh3)4(106.8mg,0.09mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90oC에서 아르곤 하에 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되고, EtOAc로 추출되고, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의해 정제되어 라이트 옐로우 고체의 4-(6-(3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(0.35 g, 43.2 %, LC-MS 99%)을 수득하였다.
단계 6: 0oC로 냉각된 CH2Cl2(10mL) 내 4-(6-(3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(0.25 g, 0.57 mmol) 용액에 BBr3(2mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합무라은 0oC로 냉각되고 CH2Cl2(3x30mL)로 추출되었다. 유기층은 물 및 염수로 세척되고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 화합물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/CHCl3 3:97) 및 예비 TLC에 의해 정제되어 옅은 노란색 고체의 4-(6-(3-히드록시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(80 mg, 33%, AUC HPLC 98.2%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ( ppm ) 9.86 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 10 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (bs, 8 H); MS (ESI) m/z 426 [C24H19N5O3+H]+.
실시예 78: 4-(6-(2- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00121
불활성 분위기 하, DMF(10mL) 내 (4-브로모-3-메톡시페닐)(4-메톡시피페라진-1-일)메타논(312 mg, 1.00 mmol) 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이1,3,2-디옥사볼롤란) (280 mg, 1.10 mmol), KOAc (295 mg, 3.00 mmol) 및 PdCl2dppf(22mg,0.03mmol)이 첨가되었다. 수득된 혼합물은 100oC에서 2시간 동안 교반되고 이후, 반응 혼합물은 DMF (8 mL) 및 물 (2 mL)로 희석되고, 4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴 (100 mg, 0.39 mmol), K2CO3(108mg,0.78mmol) 및 추가적으로 PdCl2dppf(57mg,0.08mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 가열되고 3시간 동안 환류되고 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체의 4-(6-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(30 mg, AUC HPLC 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.66-7.78 (m, 4H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.65-4.00 (m, 7H), 2.83-3.01 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ ppm 171.45, 167.58, 159.10, 152.89, 141.44, 139.44, 134.71, 134.21, 133.41, 132.29, 130.47, 129.04, 127.95, 127.76, 127.58, 125.35, 122.63, 120.58, 119.73, 111.91, 111.69, 56.66, 54.99, 444.92; MS (ESI) m/z 453 [C26H24N6O2+H]+.
실시예 79: 4-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐)-3- 니트로페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00122
단계 1: DMF(6ml) 내 2-니트로-4-브로모벤조익산(9.3 mmol)에 NMM(1.87g, 18.6mmol)가 첨가되고, 이어서 HATU (5.3 g, 13.95 mmol)가 첨가되고, 혼합물은 상온에서 30분 동안 교반되었다. 1-Methylpiperazine (1.39 g, 13.95 mmol)이 추가되고, 상온에서 추가 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 갈색 고체의 ((4-브로모-2-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.9 g, 70%, AUC HPLC 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ8.4 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.4 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 3.8 (bs, 2 H), 2.3-2.5 (s, 7 H).
단계 2: 불활성 분위기 하, DMF(10mL) 내 (4-브로모-2-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 6 (328 mg, 1.00 mmol) 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이1,3,2-디옥사보롤란)(280 mg, 1.10 mmol), KOAc(295 mg, 3.00 mmol) 및 PdCl2dppf(22mg,0.03mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 100oC에서 2시간 동안 교반되고 이후, DMF(8 mL) 및 물(2mL)로 희석되고, 4-(6-클로로이미다조[1,2-a]피라진-3-일)벤조니트릴 3(200 mg, 0.78 mmol), K2CO3(217mg,1.58mmol) 및 추가적인 PdCl2dppf(114mg,0.08mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 가열 및 3시간 동안 환류되고 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란색 고체로 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(129 mg, 36% over 2 steps, AUC HPLC 97%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.0, 1.63 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.71-4.05 (m, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.42 (s, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ ppm 168.22, 151.26, 147.63, 141.86, 139.15, 135.75, 134.46, 134.18, 133.78, 130.40, 128.68, 128.24, 127.63, 124.68, 119.67, 118.41, 112.39, 55.35, 54.99, 47.61, 45.88, 42.47; MS (ESI) m/z 468 [C25H21N7O3+H]+.
실시예 80: N-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6-일)-2-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00123
단계 1: DMF(15mL) 내 4-브로모2-니트로벤조익산(2.5 g, 10.16 mmol) 용액에 HATU (5.79 g, 15.24 mmol), N-메틸 모르폴린(2.05 g, 20.32 mmol) 및 모르폴린(0.97 g, 11.18 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0oC에서 상온으로 16시간 동안 교반되고, 물(30mL)로 희석되고, EtOAc(3×100 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 4-브로모-2-니트로페닐)(모르폴린)메타논 (4.2 g, 91.8%, LC-MS 69.8%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ( ppm ) 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67-3.51 (m, 4H), 3.51 (bs, 2H), 3.21 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 316 [C11H11BrN2O4+H]+.
Figure 112014093788048-pct00124
단계 2: 1,4-디옥산(15mL) 내 6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(1.5 g, 9.76 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.65 g, 10.45 mmol), KOAc (2.87 g, 29.29 mmol) 혼합물에 PdCl2dppf(214 mg,0.29 mmol) 및 dppf(162.4 mg,0.29 mmol)이 첨가되고 반응 혼합물은 90oC에서 16시간 동안 아르곤 하에서 가열되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물로 세척되고, 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 갈색 액체의 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(2.15 g, 90%)을 수득하였으며, 이는 다음 단계에서 정제없이 사용되었다. MS (ESI) m/z 246 [C12H16BN3O2+H]+.
단계 3: 1,4-디옥산(30 mL) 및 물(4 mL) 내 (4-브로모-2-니트로페닐)(모르폴리노)메타논(2 g, 7.32 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(2.15 g, 8.78 mmol), K3PO4(3.1g,14.64mmol) 혼합물에 Pd(PPh3)4(423mg,0.36mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90oC에서 16시간 동안 아르곤 하에서 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고, EtOAc로 추출되고, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의해 정제되어 라이트 옐로우 고체의 (4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-니트로페닐)(모르폴리노)메타논(1.25 g, 55.8 %, LC-MS 96.5%)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6)δ ( ppm ) 8.84 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.7 (bs, 4H), 3.55 (bs, 2H), 3.17 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 354 [C17H15N5O4+H]+.
단계 4: ACN (18 mL) 내 (4-(이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-니트로페닐)(모르폴리노)메타논(1.24 g, 3.51 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드(0.95 g, 4.2 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 80oC에서 2시간 동안 교반되고, EtOAc 로 희석되고, 물로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 녹색 고체로 (4-(3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-니트로페닐)(모르폴리노)메타논(1.7 g, 94%, LC-MS 93.3%)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ ( ppm ) 8.84 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85-3.66 (m, 6H), 3.29 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 480 [C17H14N5O4+H]+.
단계 5: 1,4-디옥산(18mL) 및 물(2.5mL) 내 (4-(3-요오도이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-니트로페닐)(모르폴리노)메타논(1.7 g, 3.54 mmol), 4-시아노페닐보로닉 산(0.62 g, 4.25 mmol), K3PO4(1.5 g,7.08 mmol) 혼합물에 Pd(PPh3)4(204 mg,0.17 mmol)이 첨가되고 반응 혼합물은 90oC로 16시간 동안 아르곤 하에 가열되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고, EtOAc 로 추출되고, 물 및 염수로 세척되었다. 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 97:3)에 의해 정제되어 라이트 옐로우 고체의 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(1.1 g, 68.7 %, LC-MS 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ( ppm ) 8.80 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55-8.23 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0, 1H), 3.86-3.67 (m, 4H), 3.66 (bs, 2H), 3.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 455 [C24H18N6O4+H]+.
단계 6: 에탄올(10mL) 내 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)-3-니트로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(0.6 g, 1.32 mmol) 용액에 SnCl2.2H2O(0.89g,3.96mmol) 및 농축 HCl(1mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 90oC에서 3시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하 증발되고, 포화 NaHCO3 수용액에 의해 염기화되고 EtOAc (3 x 30 mL)에 의해 추출되었다. 유기층은 물 및 염수로 세척되고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 노란 고체의 4-(6-(3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(250 mg, 45%, LC-MS 77%)을 수득하였다.
단계 7: 디클로로메탄(10mL) 내 4-(6-(3-아미노-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)벤조니트릴(0.24 g, 0.56 mmol) 용액에 TEA (0.15 mL,1.13mmol) 및 아세틸 안하이드라이드(0.06 mL, 0.85 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물(20mL)로 희석되고 포화 NaHCO3 수용액에 의해 염기화되고, CHCl3(3×50mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 97:3)에 의해 정제되어 옅은 노란 고체의 N-(5-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아세트아미드(100 mg, 38%, AUC HPLC 98.09%)을 수득하였다. m.p: 226-229 oC. NMR: (400 MHz, CDCl3)δ ( ppm ) 9.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.76 (bs, 8H), 2.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 467 [C26H22N6O3+H]+.
실시예 81: N -(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6-일)-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00125
단계 1: 1,4-디옥산(40mL) 내 2-아미노-4-브로모벤조익산(4 g, 18.51 mmol) 용액에 1,4-디옥산(1.81 g, 6.11 mmol) 내 비스(트리클로로메틸)카르보네이트를 0oC에서 적하하며 첨가하였다. 반응 혼합물은 110oC에서 16시간 동안 교반되었다. 용매는 감압하에 증발되고 n-헥산으로 세척되어 7-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(4.3 g, 95.8% LC-MS 97%)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6)δ ( ppm ) 11.8 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 243.02 [C8H4BrNO3+H]+.
단계 2: 건조 DMF(10mL) 내 7-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(1 g, 4.13 mmol), N,N-디메틸피페리딘-4-아민(0.58 g, 4.54 mmol) 용액에 상온에서 DMAP (50.4 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 16시간 동안 교반되고, 물(30mL)로 희석되고, EtOAc (3×100 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되어 (2-아미노-4-브로모페닐)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논(0.97 g, 72.4%, LC-MS 99.5%)을 수득하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ( ppm ) 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.4 (s, 2H), 2.96 (bs, 2H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.89 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327 [C14H20BrN3O+H]+.
단계 3: 디클로로메탄(10mL) 내 (2-아미노-4-브로모페닐)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논 (0.5 g, 1.53 mmol) 용액에 트리에틸아민(0.63 mL, 4.59 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.16 mL, 2.29 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 상온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물(20mL)로 희석되고, 포화 NaHCO3수용액으로 염기화되고, CHCl3(3×50mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 감압하에 농축되어 N-(5-브로모-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)아세트아미드(0.6 g, 88.23%, LC-MS 83%)를 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ ( ppm ) 9.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.6 (bs, 1H), 2.95 (bs, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (bs, 2H), 1.52 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 369.07 [C16H22BrN3O2+H]+.
단계 4: 1,4-디옥산(10mL) 및 물(2mL) 내 N-(5-브로모-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)아세트아미드(0.52 g, 1.42 mmol), 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(416.3 mg, 1.69 mmol), K3PO4(602mg,2.84mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(82mg,0.07mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90oC에서 6시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해 여과되고, CHCl3 내 10% MeOH로 세척되고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH/NH390:10:1)에 의해 정제되어 라이트 옐로우 고체의 N-(2-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐)-5-(이미다조(1,2-a)피리다진-6-일)페닐)아세트아미드(0.5 g, 70 %, LC-MS 81%)를 수득하였다. NMR: (400 MHz, CDCl3)δ (ppm)9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.98 (bs, 1H), 1.75 (bs, 2H), 1.25 (s, 3H); MS (ESI) m/z 406.16 [C23H27N5O2+H]+.
단계 5: ACN(10mL) 내 N-(2-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐)-5-(이미다조(1,2-a)피리다진-6-일)페닐)아세트아미드(0.49 g, 1.21 mmol) 용액에 N-요오도숙신이미드(0.32 g, 1.45 mmol)가 첨가되고 80oC에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc 로 희석되고, 물로 세척되고, 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조및 감압하 농축되어 녹색 고체의 N-(2-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)-5-(3-요오도이미다조[1,2-a]피리다진-6-일)페닐)아세트아미드(0.3 g, 46.7%)를 수득하였다. 크루드 생성물은 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 6: 1,4-디옥산(10mL) 및 물(2mL) 내 N-(2-((4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)-5-(3-요오도이미다조[1,2-a]피리다진-6-일)페닐)아세트아미드(0.3 g, 0.56 mmol), 4-시아노페닐보로닉산(99.4 mg, 0.67 mmol), K3PO4(237mg,101mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(32.3mg,0.03mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은 90oC에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트를 통해 여과되고, CHCl3 내 10% MeOH로 세척되고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC에 의해 정제되어 옐로우 고체의 afford N-(5-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)아세트아미드(50 mg, 17.4 %, LC-MS 95%)를 수득하였다. m.p: 141-146 oC.1HNMR: (400 MHz, CDCl3)δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.75 (d, J = 7.6, 1H), 6.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.95 (bs, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.41 (m, 1H), 2.3 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 1.95 (bs, 2H), 1.65 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 508.16 [C29H29N7O2+H]+.
실시예 82: (4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00126
단계 1: 1,4-디옥산(4.5mL) 내의 불활성 분위기 하 3-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진(500 mg, 2.15 mmol) 용액에 Na2CO3 수용액(3.76mL,2M), 4-클로로페닐보로닉산(336mg,2.15mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(124 mg, 0.108 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 환류, 가열되고, 물(20mL)로 희석되고, DCM(3×30 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란 고체의 6-클로로-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진(243 mg, 43%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.06 (s, 1H), 8.01-7.96 (m, 3H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.11 (d, J = 12 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 264 [C12H7Cl2N3+H]+.
단계 2: 불활성 분위기 하 톨루엔(3 mL) 및 에탄올(1.5mL) 내 6-클로로-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진(200 mg, 0.757 mmol) 용액에 K2CO3(335mg,2.4mmol), 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐보로닉 산 하이드로클로라이드(259mg,0.909mmol) 및 Pd(PPh3)4(88 mg, 0.076 mmol)이 첨가되었다. 수득된 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 140oC, 15분 동안 가열되었다. 이어서, 감압하에서 농축되고, 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란 고체의 (4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(41 mg, 17%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.11-8.06 (m, 5H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.54-7.51 (m, 2H), 3.94-3.67 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.49 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ169.59, 165.33, 150.94, 139.36, 137.12, 136.71, 133.88, 132.95, 129.00, 128.02, 127.98, 127.90, 127.36, 126.89, 126.24, 115.76, 54.12, 44.83; MS (ESI) m/z 432 [C24H22ClN5O+H]+.
실시예 83: (4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6-일)-2- 메틸페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00127
단계 1: DMF(4 mL) 및 물(1mL) 내 6-클로로-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진(308 mg, 1.00 mmol) 용액에 연속적으로 K2CO3(138mg,1.00mmol), Pd(dppf)Cl2(146mg,0.20mmol) 및 4-보로노-2-메틸벤조익산(198mg,1.10mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80oC에서 불활성 분위기 하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×15 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 진공 농축되어 흑색 고체로 크루드 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메틸벤조익산(724 mg)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 364 [C20H14ClN3O2+H]+.
단계 2: DMF(5mL) 내 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메틸벤조익산(363 mg, ~1.00 mmol) 용액에 연속적으로 HATU (1.14 g, 3.00 mmol), N-메틸 모르폴린(400 mg, 4.00 mmol) 및 1-메틸피페라진(200 mg, 2.00 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하에 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×10 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란 고체의 (4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(24 mg, 5%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.05-7.93 (m, 4H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 4.18-3.83 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H); 13CNMR(100MHz,CD3OD) δ 171.40, 166.86, 152.68, 140.84, 138.16, 137.71, 136.82, 134.77, 133.56, 130.39, 129.87, 129.14, 128.97, 128.33, 127.93, 126.71, 126.03, 117.84, 55.26, 54.85, 46.54, 44.94, 41.19, 19.34; MS (ESI) m/z 446 [C25H24ClN6O + H]+.
실시예 84: (4-(3-(1H-인돌-5-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00128
단계 1: DMF(1.5mL) 내 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(100 mg, 0.314 mmol) 용액에 HATU (179 mg, 0.471 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(138 μl, 1.257 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하애 1 시간 동안 교반되고, 1-메틸피페라진(70 μl , 0.628 mmol)이 추가되었다. 반응 혼합물을 18시간 더 교반하고, 물(25mL)로 희석하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 노란 고체의 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.09(d,J = 8.0 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.49 (bs, 3H), 2.50-2.34 (m, 6H); MS (ESI) m/z 400 [C18H18BrN5O+H]+.
Figure 112014093788048-pct00129
단계 2: (4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(100 mg, 0.250 mmol), 1H-인돌-5-일보로닉산(48 mg, 0.300 mmol), Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol) 및 Cs2CO3(163mg,0.50mmol)이 디옥산(2.0mL) 및 물(0.5mL)에 용해되었다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 30분간 110oC로 가열되고, 물(25mL)로 희석되고, EtOAc (3x25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 셀라이트를 통해 여과되고, Na2SO4 상에서 건조되고 감압하 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 노란 고체의 (4-(3-(1H-인돌-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(51 mg, 47%, AUC HPLC 97%)을 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)d 8.45 (s, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.10-8.07 (m, 4H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.29 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.83 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H), 2.50-2.33 (m, 7H); 13CNMR(100MHz,CDCl3):169.67, 150.44, 138.93, 137.35, 137.10, 135.61, 133.08, 130.37, 128.11, 127.80, 127.27, 126.09, 125.00, 121.77, 120.35, 119.87, 114.56, 111.32, 103.30, 46.06; MS(ESI)m/z 437 [C26H24N6O+H]+
실시예 85: 5-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112014093788048-pct00130
(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(100 mg, 0.250 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(78 mg, 0.300 mmol), Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol) 및 Cs2CO3(163mg,0.500mmol)이 디옥산(2.0mL) 및 물(0.5mL)내에 용해되었다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 30분 동안 110oC로 가열되고, 물(25mL)로 희석되고, EtOAc (3x25 mL)에 의해 추출되었다. 결합된 유기층은 셀라이트를 통해 여과되고, Na2SO4 상에서 건조되고 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 노란 고체의 5-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온(33 mg, 29%, AUC HPLC 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.12(d,J = 9.2 Hz, 1H), 8.06-8.04 (m, 4H), 7.99 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.53-2.36 (m, 7H); 13CNMR(100MHz,CDCl3)δ176.79, 169.52, 150.82, 142.26, 139.19, 137.34, 137.08, 132.93, 128.78, 127.89, 127.25, 127.00, 126.29, 125.78, 123.54, 123.03, 115.13, 109.71, 46.04, 36.22; MS(ESI)m/z 453 [C26H24N6O2+H]+.
실시예 86: (4-(3-(1H- 인다졸 -5-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6-일) 페닐 )(4-메틸피페라진-1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00131
(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피라디진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(100 mg, 0.250 mmol), 1H-인다졸-5-일보로닉산(49 mg, 0.300 mmol), Pd(PPh3)4(29mg,0.025mmol) 및 Cs2CO3(163mg,0.500mmol)을 디옥산(2.0mL) 및 물(0.5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물은 마이크로웨이트 반응기에 30분 동안 110oC에서 가열시키고, 물(25mL)로 희석하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 결합된 우기층은 셀라이트를 통해 여과되고, Na2SO4 상에서 건조 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.1% HCOOH)에 의해 정제되어 노란 고체로 (4-(3-(1H-인다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(21 mg, 19%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.62(s,1H),δ8.20(s,1H),8.13-8.05(m,5H),7.66(d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 3.84 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.51-2.34 (m, 7H); MS (ESI) m/z 438 [C25H23N7O+H]+.
실시예 87: (4-(3-(1H- 벤조[d]이미다졸 -5-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6-일)페닐)(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00132
(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(50 mg, 0.125 mmol), 1H-벤조[d]이미다졸-5-일보로닉산(22 mg, 0.137 mmol) 및 Pd(PPh3)4(22mg,0.019mmol)을 디옥산(0.6mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(0.6mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물은 150oC로 마이크로웨이브 반응기에서 10분간 가열되었다. 반응 혼합물은 이어서 물(25mL)로 희석되고, EtOAc (3x25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 셀라이트 상에서 여과되고, Na2SO4 상에서 건조되고 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.1% HCOOH)에 의해 정제되어 노란 고체의 (4-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(15 mg, 27%, AUC HPLC 95%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.55(s,1H),8.18-8.15(m,2H),8.12(t,J = 4.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.56-7.49 (m, 3H), 3.89 (bs, 2H), 3.55 (bs, 2H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.39 (s, 3H); MS (ESI) m/z 438 [C25H23N7O+H]+.
실시예 88: (4-(3-(1H- 벤조[d][1,2,3]트리아졸 -5-일) 이미다조 [1,2-b] 피리다진 -6-일) 페닐 )(4- 메틸피페라진 -1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00133
1,4-디옥산(0.65mL) 및 포화 NaHCO3 용액(0.65mL) 내 (4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(53 mg, 0.132 mmol), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일보로닉산(24 mg, 0.146 mmol) 및 테트라키스(23 mg, 0.020 mmol) 혼합물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 10분간 150oC로 가열하고, 물(25mL)로 희석하고, EtOAc (3x25 mL)로 세척하였다. 수용성 층 상에 잔류하는 크루드 생성물은 감압하 농축하고, 메탄올에 용해시키고, 셀라이트 상에서 여과시키고 여과물은 감압하 농축시켰다. 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.1% HCOOH)에 의해 정제되어 노란 고체의 (4-(3-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(13 mg, 23%, AUC HPLC 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.91(s,1H),8.21-8.14(m,3H),8.06-8.03(m,4H),7.61(d,J= 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.95 (bs, 2H), 3.63 (bs, 2H), 2.68-2.60 (m, 4H), 2.43 (s, 3H); MS (ESI) m/z 439 [C24H22N8O+H]+.
실시예 89: 5-(6-(4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112014093788048-pct00134
단계 1: DMF(3.0mL) 내 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(200 mg, 0.589 mmol) 용액에 HATU (336 mg, 0.884 mmol) 및 N-메틸 모르폴린(259 μl, 2.357 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하에서 1시간 동안 교반되고, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(162 mg, 0.884 mmol)이 추가되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 교반되고, 물(25mL)로 희석되고, EtOAc (3x25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94:5:1)에 의해 정제되어 라이트 옐로우 고체를 수득하였다(128 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ8.25(d,J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.73 (bs, 1H), 4.58 (bs, 1H), 3.85 (bs, 1H), 3.15 (bs, 1H), 2.93 (bs, 1H), 2.68-2.57 (m, 8H), 2.32 (s, 3H), 2.09-1.92 (m, 2H), 1.51 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 483 [C23H27BrN6O+H]+.
단계 2: (4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)메타논(125 mg, 0.258 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(81 mg, 0.310 mmol), Pd(PPh3)4(30mg,0.026mmol) 및 Cs2CO3(169mg,0.517mmol)을 디옥산(2.0mL) 및 물(0.5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 30분간 110oC로 가열되고, 물(25mL)로 희석되고, EtOAc (3x25 mL)로 세척되었다. 수용성 층은 감압하에 농축되었다. 크루드 잔여물은 티클로로메탄에 용해시키고 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 여과물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.1% HCOOH)에 의해 정제되어 노란 고체의 5-(6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온(15 mg, 11%, AUC HPLC 98%)을 수득하였다.
실시예 90: 5-(6-(4-(1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -9-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-b]피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112014093788048-pct00135
단계 1: 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산 및 tert-부틸1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트를 개시물질로 사용하여 일반 공정 A에 따라 tert-butyl 9-(4-(3-(2-옥소인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트을 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 EtOAc/Hexane 60:40)에 의한 정제에 의해 노란 고체를 수득하였다(330mg). MS (ESI) m/z 554 [C27H32BrN5O3+H]+.
단계 2: tert-부틸9-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트(340 mg, 0.521 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(162 mg, 0.625 mmol), Pd(PPh3)4(60mg,0.052mmol)andCs2CO3(340mg,1.042mmol)을 디옥산(4.0mL) 및 물(1.0mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물은 마이크로웨이브 반응기 내에서 30분간 110oC로 가열하고, 물(25mL)로 희석하고, EtOAc (3x25 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층은 셀라이트 상에서 여과되고, Na2SO4 상에서 건조 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)에 의해 정제되어 노란 고체(144mg)을 수득하였다. MS (ESI) m/z 607 [C35H38N6O4+H]+.
단계 3: DCM(3.0mL) 내 tert-부틸9-(4-(3-(2-옥소인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트(142 mg, 0.234 mmol) 용액에 트리플루오로아세틱산(1.0 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기하에 30분간 교반되고, NaHCO3로 중화되고, 물(25mL)로 희석되고, EtOAc (3x25 mL)로 세척되었다. 수용성 층에 잔류하는 크루드 생성물은 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 디클로로메탄 내에 용해되고, 여과되고, 감압하 농축되었다. 잔여물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.1% HCOOH)에 의해 정제되어 노란 고체로 5-(6-(4-(1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온(85 mg, 79%, AUC HPLC 99%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD)d 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 8.09-8.06 (m, 3H), 7.86 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.57-4.38 (m, 2H), 3.73-3.44 (m., 4H), 3.23 (bs, 2H), 2.15-1.79 (m, 10H); 13CNMR(400MHz,CD3OD)δ179.83, 171.80, 152.36, 144.81, 140.39, 138.61, 138.07, 132.82, 130.46, 128.81, 128.58, 128.01, 127.56, 126.70, 124.44, 123.70, 117.22, 110.84, 56.81, 40.76, 30.79, 23.56, 18.69; MS(ESI)m/z 507 [C30H30N6O2+H]+.
실시예 91: 5-(6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2- b ]피리다진 -3-일) 이소인돌린 -1-온
Figure 112014093788048-pct00136
단계 1: DMF (5mL) 내의 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익 산 (200mg, 0.63mmol) 용액에, HATU (479mg, 1.26mmol), N-메틸 모르폴린 (191mg, 1.89mmol) 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민 (242mg, 1.89mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물 (10mL)로 희석되었으며, DCM(3×20mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기막은 Na2SO4 상에서 건조되며, 여과되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)를 통해서 정제되어서, (4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)메타논을 노란색 고체로서 수득하였다. MS (ESI) m/z 428 [C20H22BrN5O+H]+.
단계 2: DMF (4mL) 및 물 (0.8mL) 내의 tert-부틸 4-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.63mmol) 용액에, 불활성 분위기 하에서 Cs2CO3(411mg, 1.26mmol),5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌린-2-온 (245mg, 0.945mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(92mg, 0.126mmol)가 첨가되었다. 상기 결과적인 혼합물은 교반되었고, 90°C에서 18시간동안 가열되었고, 이후 물 (20mL)로 희석되었고, DCM(3×40mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기막은 Na2SO4 상에 건조되었고, 여과되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해서 정제되어서, 5-(6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)이소인돌린-1-온 (66 mg, 22%, AUC HPLC 96%)을 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-)δ 10.56(s, 1H), 8.30-8.02 (m, 6H), 7,88-7.86 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.47 (bs, 1H), 3.62 (bs, 3H), 3.06 (bs, 1H), 2.83 (bs, 1H), 2.35 (bs, 1H), 2.18 (s, 6H), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.37 (bs, 2H); 13CNMR(100MHz, DMSO-)δ 176.28, 168.12, 150.21, 143.46, 138.61, 137.72, 135.92, 132.61, 128.02, 127.43, 126.97, 126.28, 126.24, 125.99, 122.76, 121.43, 115.21, 109.19, 61.09, 54.80, 41.32, 35.81; MS (ESI) m/z 481 [C28H28N6O2+H]+.
실시예 92: 5-(6-(4-(피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure 112014093788048-pct00137
단계 1: DMF (5mL) 내의 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익 산 (200mg, 0.63mmol) 용액에 HATU (479 mg, 1.26 mmol), N-메틸 모르폴린 (191mg, 1.89mmol) 및 tert -부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (352mg, 1.89mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물 (10mL)로 희석되었으며, DCM (3×20mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기막은 Na2SO4 상에서 건조되었으며 여과되었고, 감압 분위기 하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)로 정제되어서 tert-부틸 4-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트을 노란색 고체로 수득하였다. MS (ESI) m/z 486 [C22H24BrN5O3+H]+.
단계 2: DMF (4 mL) 및 물 (0.8 mL) 내의 tert-부틸 4-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.63 mmol) 용액에, 불활성 분위기 하에서 Cs2CO3(411mg,1.26mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)인돌린-2-온(245mg, 0.945mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(92 mg, 0.126 mmol)가 첨가되었다. 상기 결과적인 혼합물은 교반되었고, 90°C에서 18시간동안 가열되었고, 이후 물 (20mL)로 희석되었고, DCM(3×40mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기막은 Na2SO4 상에서 건조되었고 여과되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)로 정제되어서 tert-부틸 4-(4-(3-(2-oxo인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 539 [C30H30N6O4+H]+
단계 3: DCM (1mL) 내의 tert-부틸 4-(4-(3-(2-옥소인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.63mmol) 용액에, TFA (1mL)가 첨가되었다. 상기 결과적인 혼합물은 상온에서 18시간동안 교반되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10) 및 예비 HPLC (C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)로 정제되어서 5-(6-(4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-온 (71mg, 26%, AUC HPLC 99%)을 노란색 고체로서 수득하였다.1H NMR (400 MHz, DMSO-)δ 10.56 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62-3.51 (m, 7H), 2.75-2.69 (m, 4H); 13CNMR(100MHz, DMSO-)δ176.29, 168.24, 150.21, 143.46, 138.61, 137.56, 135.92, 132.60, 128.02, 127.60, 126.97, 126.28, 126.24, 126.00, 122.76, 121.43, 115.20, 109.20, 54.79, 45.71, 35.81; MS (ESI) m/z 439 [C25H22N6O2+H]+.
실시예 93: 5-(6-(4-(1,4- 디아제판 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- b ] 피리다진 -3-일l) 이소인돌린 -1-온
Figure 112014093788048-pct00138
단계 1: DMF(5mL)내 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조익산(200 mg, 0.63 mmol) 용액에 HATU (479 mg, 1.26 mmol), N-메틸 모르폴린(191 mg, 1.89 mmol) 및 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(379 mg, 1.89 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물은 상온에서 불활성 분위기 하애 18시간 동안 교반되고, 물(10mL)로 희석되고, DCM(3×20 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 노란 고체의 tert -부틸 4-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS (ESI) m/z 500 [C23H26BrN5O3+H]+.
단계 2: 불활성 분위기하 DMF(4mL) 및 물(0.8mL) 내 tert -부틸4-(4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(0.63 mmol) 용액에 Cs2CO3(411mg,1.26mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(245mg,0.945mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(92 mg, 0.126 mmol)을 첨가하였다. 수득된 혼합물은 교반되고 90oC로 18시간 동안 가열되고, 물(20mL)로 희석되고, DCM(3×40 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 여과 및 감압하 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10)에 의해 정제되어 갈색 고체의 tert-부틸4-(4-(3-(2-옥소인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트5(310 mg, 48%)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 553 [C31H32N6O4+H]+
단계 3: DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL) 혼합물 내 tert-부틸4-(4-(3-(2-옥소인돌린-5-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(0.63 mmol) 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10) 및 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해 정제되어 노란 고체의 5-(6-(4-(1,4-디아제판-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)이소인돌린-1-온 (46 mg, 16%, AUC HPLC 98%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-)δ 10.55 (s, 1H), 8.29 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.19-8.17 (m, 3H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.68-3.62 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.63-1.56(m, 1H); 13CNMR(100MHz,DMSO-)176.28, 169.60, 150.24, 143.46, 138.61, 135.56, 128.02, 127.27, 127.01, 126.92, 126.28, 126.24, 126.00, 122.76, 121.45, 115.20, 109.20, 48.49, 44.53, 35.80; MS(ESI)m/z 453 [C26H24N6O2+H]+.
실시예 94: 5-(6-(4-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2- b ]피 리다 진-3-일) 인돌린 -2-원
Figure 112014093788048-pct00139
단계 1: DMF(5mL) 내의 4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)벤조산(200mg, 0.63mmol)의 용액에 HATU(479mg, 1.26mmol), N-메틸 모르폴린(191mg, 1.89mmol) 및 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(321mg, 1.89mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 불활성 분위기 하의 실온에서 18시간 동안 교반되었고, 이후에 물(10mL)로 희석되었으며, DCM(320mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며 감소된 압력 하에서 농축되었다. 원료 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10로 용리)로 정제되었으며, 황색의 고체로서 (4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일)메탄원을 얻었다. MS (ESI) m/z 470 [C22H24BrN5O2+H]+.
단계 2: DMF(4mL) 및 물(0.8mL) 내의 (4-(3-브로모이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)페닐)(4-모르폴리노피페리딘-1-일메탄원(0.63mmol)의 용액에 불활성 분위기 하에서 Cs2CO3(411mg, 1.26mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-원(245mg, 0.945mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(92mg, 0.126mmol)가 첨가되었다. 결과로 생성되는 혼합물은 90℃까지 18시간 동안 가열되었고, 이후에 물(20mL)로 희석되었으며 DCM(340mL)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 원료 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5 내지 90:10로 용리)로 정제되었으며, 황색 고체로서 5-(6-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-b]피리다진-3-일)인돌린-2-원(16.2mg, 5%, AUC HPLC 98%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6 )δ10.56(s, 1H), 8.29(d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.19-8.17(m, 3H),(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.88(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.48-4.46(m, 1H), 3.62-3.56(m, 7H), 3.08 (bs, 1H), 2.84(bs, 1H), 2.44-2.41(m, 5H), 1.91-1.76(m, 2H), 1.05-1.03(m, 2H); 13C NMR(100MHz, DMSO-d 6 )δ176.85, 168.69, 150.78, 144.04, 139.19, 138.27, 136.50, 133.18, 128.59, 128.00, 127.54,126.85, 126.82, 126.57, 123.33, 122.01, 115.78, 109.76, 67.03, 61.41, 49.87, 36.38; MS (ESI) m/z 523 [C30H30N6O3+H]+.
Figure 112014093788048-pct00140

중간물 14: 6-브로모-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘의 합성
Figure 112014093788048-pct00141
단계 1: DMF(100mL) 및 물(15mL)의 혼합물 내의 6-브로모-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘(21g, 65.4mmol), 4-클로로페닐브로낙산(11.22g, 71.9mmol), K3PO4(27.7g, 130.8mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(3.77g, 3.27mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 물(200mL)의 첨가 이전에 아르곤 분위기 하에서 90℃까지 6시간 동안 가열되었다. 침전물은 여과에 의해 분리되었고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CHCl3/MeOH 95:5로 용리)로 정제되었으며, 황녹색 고체로서6-브로모-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘(10.6g, 52%)을 얻었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.38(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.82(t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.58(q, J = 5.2 Hz, 4H), MS(ESI) m/z 309 [C13H8BrN2Cl+2H]+.
단계 2: 4-(에톡시카르보닐)페닐브로닉산(3.81g, 19.67mmol), K3PO4(6.95g, 32.78mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.56g, 0.49mmol)가 1,4-디옥산(50mL) 및 물(5mL)의 혼합물 내의 에틸 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(5g, 16.39mmol)의 용액에 실온에서 연속하여 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기 하에서 6시간 동안 환류되었고, 물(100mL)로 희석되었으며, EtOAc(3 x 100mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4, 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 석유 에테르/EtOAc 1:1로 용리)에 의해 정제되었으며, 황백색의 고체로 에틸4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트(2.7mg, 45%)를 얻었다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ9,21(s, 1 H), 8.54(s, 1 H), 8.16(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.857.44(m, 9 H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계 3: THF(40mL) 내의 에틸4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트(2.7g, 7.18mmol)의 용액에 in THF(40mL) 물(10mL) 및 MeOH(10mL) 내의 LiOH(0.9g, 21.54mmol)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반되었고, 감소된 압력 하에서 농축되었으며, 정제 없이 다음 단계에서 사용되는 황백색의 고체로 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조산(900mg, 37%)을 얻었다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 8.88(s, 1 H), 8.13-8.03(m, 6 H), 7.92-7.90(m, 4 H); MS (ESI) m/z 340 [C21H13N3O2+H]+
실시예 95: 4-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00142
DMF(11mL) 및 물(2mL)의 혼합물 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리-3-일)벤조니트릴(210mg, 0.9mmol), (4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)메탄원(388mg, 1.17mmol), NaHCO3(228mg, 2.71mmol)의 용액에 (A-Phos)2PdCl2(31mg, 0.04mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤 분위기 하에서 1시간 동안 90℃까지 가열되었고, 이후에 물로 희석되었으며, EtOAc로 추출되었다. 유기 상은 브라인 용액으로 세척되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었으며, 여과되었고 감소된 압력 하에서 농축되었다. 잔여물은 분취 TLC에 의해 정제되었으며, 옅은 황색의 고체로서4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(130mg, 45%, AUC HPLC 순도 98.4%)을 수득하였다; m.p. 106-116℃. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.50(s, 1 H), 7.85-7.79(m, 4 H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.60-7.52(m, 5 H), 3.83(bs, 2 H), 3.50(bs, 2 H), 2.51(bs, 2 H), 2.37(bs, 2 H), 2.34(s, 3 H). 13C NMR(75MHz, CDCl3)δ(ppm): 169.5, 146.3, 138.5, 135.6, 134.8, 133.8, 133.2, 128.1, 127.8, 127.2, 127.1, 125.6, 124.5, 120.6, 118.7, 118.4, 111.5, 55.3, 47.7, 46.0; MS (ESI) m/z 422.30 [C26H23N5O+H]+
실시예 96: 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00143
DMF(5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조산(0.2g, 0.58mmol)의 용액에 HATU(0.33g, 0.88mmol), N-메틸 모르폴린(0.18g, 1.76mmol) 및 모르폴린(60mg, 0.70mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 불활성 분위기 하에서 실온에서 16시간 동안 교반되었고, 이후에 물(15mL)로 희석되었으며, EtOAc(325mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 원료 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5로 용리)에 의해 먼저 및 Prep-HPLC에 의해서 정제되었으며, 황백색의 고체로서 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(39mg, 16.2%, AUC HPLC>99)를 수득하였다; m.p. 117-130℃. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.49(s, 1 H), 7.84-7.71(m, 5 H), 7.60-7.50(m, 5 H), 3.72(m, 8 H); MS (ESI) m/z 409.19 [C25H20N4O2+H]+
실시예 97: 4-(6-(4-(1,4-옥사제판-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00144
DMF(5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조산(0.2g, 0.58mmol)의 용액에 0℃에서 HATU(0.33g, 0.88mmol), N-메틸 모르폴린(0.18g, 1.76mmol) 및 1,4-옥사제판(64mg, 0.638mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온까지 데워졌고, 불활성 분위기 하에서 16시간 동안 교반되었으며, 이후에 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(325mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 원료 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5로 용리)에 의해서 및 수반되는 분취 HPLC(C18, ACN/H2O/10mM NH4HCO3)에 의해 정제되었으며, 황백색의 고체로서 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(130mg, 54%, AUC HPLC 99.85%)를 수득하였다; m.p. 107-112℃. 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.49(s, 1H), 7.84-7.71(m, 5H), 7.60-7.50(m, 5H), 4.09-3.8(m, 5H), 3.7(bs, 1H), 3.67(b. s, 2H), 2.1(bs, 1H); 1.9 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 423.32 [C26H22N4O2+H]+
실시예 98: 4-(6-(4-(4- 에틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00145
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조산 1(100mg, 0.295mmol)의 용액에 HATU(168mg, 0.442mmol) 및 N-메틸 모르폴린(130㎕, 1.178mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 불활성 분위기 하의 실온에서 1시간 동안 교반되었고, 1-에틸피페라진(75㎕, 0.589mmol)의 첨가가 수반되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간 동안 교반되도록 방치되었고, 이후에 물(25mL)로 희석되었으며, EtOAc(3 x 25mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며 감소된 압력 하에서 농축되었다. 원료 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5로 용리)로 정제되었으며, 백색의 고채로서 4-(6-(4-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(93mg, 73%, AUC HPLC 99%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 )δ8.80(s, 1H), 8.03-7.98(m, 5H), 7.84-7.81(m, 3H), 7.74-7.72(m, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.62-3.38(m, 4H), 2.37(s, 6H), 1.01(t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6) 168.49, 145.73, 137.74, 135.24, 135.08, 133.49, 133.15, 127.73, 127.66, 127.02, 125.73, 125.51, 124.40, 121.82, 118.78, 117.76, 109.77, 51.40, 11.69; MS (ESI) m/z 436 [C27H25N5O+H]+
실시예 99: N -(1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일) 벤조일 )-4-메 틸피페리 딘-4-일) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00146
단계 1: DMF(15.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조산(1g, 2.9mmol)의 용액에 HATU(1.65g, 4.38mmol), N-메틸 모르폴린(0.641mL, 5.8mmol) 및 삼차 부틸 4-메틸피페리딘-4-일카바메이트(691mg, 3.24mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 불활성 분위기 하에서 실온에서 16시간 동안 교반되었고, 이후에 물(15mL)로 희석되었으며, EtOAc(3 x 25mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 Na2SO4 상부에서 건조되었고, 감소된 압력 하에서 농축되었다. 원료 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl22/MeOH 95:5로 용리)에 의해 정제되었고, 황백색의 고체로서 삼차 부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트(800mg, 53%)를 수득하였다. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm): 8.47(s, 1H), 7.88(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51(d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.42(bs, 1H), 4.19(bs, 1H), 3.55-3.32(m, 3H), 2.07-1.95(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.40 (s, 3H); MS (ESI) m/ z536.2 [C32H33N5O3+H]+.
단계 2: DCM(10mL) 내의 삼차 부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카바메이트(800mg, 1.49mmol)의 용액에 DCM(5mL) 내의 TFA(3mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(100mL)과 NaHCO3(2 x 100mL)로 희석되었고, CH2Cl2(2 x 50mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 감소된 압력 하에서 건조까지 농축되었으며, 황백색의 고체로서 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(600mg, 61%, AUC HPLC>99%)을 얻었다; m.p. 233-235℃. 1H NMR(400MHz, CD3OD)δ(ppm): 8.75(s, 1 H), 7.92(m, 3 H), 7.87(s, 1 H), 7.79-7.76(m, 4 H), 7.52(d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.8(bs, 2 H), 3.62(m, 2 H), 1.72-1.41(m, 4 H), 1.20(s, 3 H); MS (ESI) m/z 436.2 [C27H25N5O+H]+.
단계 3: DCM(10mL) 내의 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(200mg, 046mmol)의 용액에 TEA(0.13mL, 0.92mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.05mL, 0.596mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 불활성 분위기 하의 실온에서 4시간 동안 교반되었고, 이후에 차가운 물(10mL)로 희석되었으며, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 NaHCO3(2 x 10mL)으로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었으며, 감소된 압력 하에서 여과되었고 농축되었다. 원료 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2/MeOH 95:5로 용리)에 의해서 및 분취 HPLC에 의해 정제되었으며, 황백색의 고체로서N-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(100mg, 47%, AUC HPLC 98.1%)를 얻었다: m.p. 188-210℃. 1H NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 8.79(s, 1 H), 8.02-7.96(m, 5 H), 7.81(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.72(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.50-7.45(m, 3 H), 4.12(bs, 1 H), 3.23(bs, 2 H), 2.09(bs, 2 H), 1.82(s, 3 H), 1.44(bs, 2 H), 1.29(s, 3 H); MS (ESI) m/z 478.39 [C29H27N5O2+H]+.
실시예 100: 4-(6-(4-(4-( 디에틸아미노 )-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00147
메탄올(15.0mL) 내의 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(200mg, 0.46mmol) 용액에, 아세트알데히드(40mg, 0.92mmol), 촉매량의 아세트산(0.5mL)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0°C의 불활성 분위기 하에서 2시간동안 교반되었고, 이후 천천히 NaBH3CN(97mg, 1.38mmol)가 첨가되었고, 이후 상기 반응은 상온으로 천천히 데워졌고 24시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2 /MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어 예비 HPLC에 뒤이어, 4-(6-(4-(4-(디에틸아미노)-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(100mg, 46%, AUC HPLC 97.2%)을 오프-화이트 고체로 수득하였고; m.p.는 204-208°C이다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 8.49(s, 1 H), 7.84-7.71(m, 6 H), 7.60-7.50(m, 5 H), 3.85-3.59(m, 3 H), 3.33(bs, 1 H), 2.57-2.49(m, 4 H), 1.90(bs, 1 H), 1.74(bs, 1 H), 1.42-1.30(m, 2 H), 1.06-1.01(m, 9 H); MS(ESI) m/z 492.34 [C31H33N5O+H]+.
실시예 101: 4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-N- 메틸 -N-(2-모르폴리노-2- 옥소에틸 ) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00148
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.295mmol)에, HATU(168mg, 0.442mmol) 및 N-메틸모르폴린(130μl, 1.178mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 1시간동안 교반되었고, 이후에 2-(메틸아미노)-1-모르폴리노에타논 히드로클로라이드(hydrochloride)(115mg, 0.589mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간동안 교반되었고, 이후 물(25mL)로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어서 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)벤즈아미드(87mg, 61%, AUC HPLC 97%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)δ8.50(s, 1H), 7.84-7.79(m,4H), 7.75-7.73(m,2H), 7.63-7.52(m,5H), 4.36(s,2H), 3.73-3.54(m, 8H), 3.11(s,3H); 13CNMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 170.16, 166.08, 145.71, 137.68, 135.54, 135.04, 133.49, 133.16, 127.75, 127.60, 126.95, 125.75, 124.42, 121.83, 118.78, 117.76, 109.80, 66.06, 52.21, 48.37, 44.53, 41.68, 34.39; MS(ESI) m/z 480 [C28H25N5O3+H]+.
실시예 102: 4-(6-(4-(3- 옥소피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00149
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에, HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(90μL, 0.824mmol) 및 2-옥소피페라진(25mg, 0.247mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5)에 의해서 정제되어서 4-(6-(4-(3-옥소피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(80mg, 92%, AUC HPLC 98%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81(s, 1H), 8.13(bs, 1H), 7.95-8.05(m, 5H), 7.78-7.89(m, 3H), 7.70-7.78(m, 1H), 7.57(d, J = 8.53 Hz, 2H), 4.09(bs, 2H), 3.72(bs., 1H), 3.55(bs, 1H), 3.26(bs, 2H); 13C NMR(100mHz, DMSO-d 6 ) δ 168.65, 145.74, 138.12, 135.06, 133.48, 133.17, 127.75, 128.00, 125.69, 125.55, 124.44, 121.93, 118.79, 117.76, 109.79; MS(ESI) m/z 422 [C25H19N5O2+H]+.
실시예 103: 4-(6-(4-(4- 메틸 -1,4- 디아제펜 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00150
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에 HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(90μL, 0.824mmol) 및 N-메틸호모피페라진(31μl, 0.247mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 90:10)로 정제되어서 4-(6-(4-(4-메틸-1,4-디아제펜-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(47mg, 52%, AUC HPLC 98%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD) δ 8.76(s, 1H), 7.90-7.97(m, 4H), 7.88(s, 1H), 7.74-7.82(m, 4H), 7.56(d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.80-3.83(m, 1H), 3.74-3.80(m, 1H), 3.56-3.62(m, 1H), 3.52-3.56(m, 1H), 2.95(s, 1H), 2.86(bs, 1H), 2.70-2.76(m, 1H), 2.64-2.70(m, 2H), 2.42(d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.86-1.94(m, 1H); 13C NMR(100mHz, DMSO-d6) δ 169.94, 145.78, 135.10, 133.55, 133.22, 127.81, 127.47, 127.03, 125.80, 125.59, 124.47, 121.81, 118.84, 117.83, 109.84, 47.98; MS(ESI) m/z 436 [C27H25N5O+H]+.
실시예 104: 4-(6-(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00151
단계 1: DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.294mmol) 용액에, HATU(168mg, 0.441mmol), N-메틸 모르폴린(129μL, 1.18mmol) 및 1-Boc-4-(피페리딘-4-일)피페라진(95mg, 0.353mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 96:4)로 정제되어서, tert-부틸 4-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(57mg, 33%, AUC HPLC 98%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD) δ 8.76(bs., 1H), 7.96-7.88(m, 5H), 7.83-7.77(m, 4H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.00-3.85(m, 1H), 3.65-3.55(m, 4H), 3.25-3.10(m, 2H), 3.10-3.00(m, 4H), 3.00-2.70(m, 2H), 2.25-1.95(m, 2H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.47(s, 9H); 13C NMR(100mHz, DMSO-d 6 ) δ 171.93, 155.72, 140.09, 136.30, 134.67, 134.40, 134.25, 129.50, 129.96, 128.76, 128.55, 128.10, 122.92, 119.49, 118.30, 112.80, 82.11, 64.13, 28.53; MS(ESI) m/z 591 [C35H38N6O3+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(56mg, 0.095mmol) 용액이 CH2Cl2(5mL)내의 20% TFA에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 20분동안 교반되었고, 이후 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물에 포화된 중탄산나트륨(sodium bicarbonate)(10mL)이 첨가되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기물은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN, 물, 포름산 0.1%)로 정제되어 4-(6-(4-(4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(47mg, 99%, AUC HPLC 99%)를 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD)δ 8.88(s, 1H), 8.36-8.30(m, 2H), 8.11(d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.05-7.98(m, 4H), 7.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.75-4.65(m, 1H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.35-3.25(m, 1H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.10-3.00(m, 4H), 3.00-2.85(m, 2H), 2.15-1.85(m, 2H), 1.70-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 2H), 1.00-0.85(m, 1H) 13CNMR(100MHz, DMSO-d6)δ168.47, 158.52, 158.19, 136.84, 135.75, 133.25, 131.81, 128.85, 127.55, 127.38, 125.16, 122.92, 118.59, 117.87, 115.44, 114.92, 111.09, 61.85, 45.27; MS(ESI) m/z 491 [C30H30N6O+H]+.
실시예 105: 4-(6-(4-(1'- 메틸 -4,4'- 비피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00152
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.294mmol) 용액에, HATU(168mg, 0.441mmol), N-메틸 모르폴린(129μL, 1.18mmol) 및 1-메틸-4,4'-비피페리딘(64mg, 0.353mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 96:4)로 정제되고, 이후의 차가운 CH3OH/CH3CN 세척을 하여, 4-(6-(4-(1'-메틸-4,4'-비피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(131mg, 89%, AUC HPLC 97%)을 흰색 고체로서 수득했다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d6) δ 8.80(s, 1H), 8.04-7.98(m, 5H), 7.87-7.79(m, 3H), 7.77-7.70(m, 1H), 7.50(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60-4.40(m, 1H), 3.75-3.60(m, 1H), 3.45-3.35(m, 1H), 3.15-2.70(m, 9H), 2.65-2.55(m, 1H), 2.50-2.35(m, 2H), 1.90-1.65(m, 2H), 1.50-1.30(m, 2H), 1.30-1.10(m, 1H) 13C NMR(100mHz, DMSO-d 6 ) δ168.39, 145.66, 137.60, 135.02, 133.44, 133.09, 127.69, 127.41, 126.94, 125.67, 125.46, 124.34, 121.74, 118.71, 117.71, 109.72, 53.11, 45.67; MS(ESI) m/z 505 [C32H33N5O + H]+.
실시예 106: 4-(6-(4-(4-히드록시-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00153
DMF(15.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익산(200mg, 0.58mmol) 용액에 HATU(335mg, 0.88mmol), N-메틸 모르폴린(0.21mL, 1.17mmol) 및 4-메틸피페리딘-4-올 히드로클로라이드(115mg, 0.76mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 이후 물(25mL)로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)을 사용하여 정제되어, 예비 HPLC에 뒤이어 4-(6-(4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-카르보닐) 페닐) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(100mg, 40%, AUC HPLC >99%)을 오프-화이트 고체로 수득하였고, m.p.는 149-154°C이다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d6) δd(ppm): 8.80(bs, 1 H), 8.03-7.97(m, 5 H), 7.82-7.71(m, 4 H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.45(s, 1 H), 4.11(bs, 1 H), 3.41(bs, 1 H), 3.27(bs, 2 H), 1.53-1.44(m, 4 H), 1.16(s, 3 H); MS(ESI) m/z 437.26 [C27H24N4O2 + H]+.
실시예 107: 4-(6-(4-(1,4- 디아제펜 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00154
단계1: DMF(3mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일) 벤조익 산(100mg, 0.29mmol) 용액에 HATU(165mg, 0.44mmol), N-메틸 모르폴린(117mg, 1.16mmol) 및 tert -부틸 1,4-디아제펜-1-카르복실레이트(118mg, 0.59mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은, 물(10mL)로 희석되고 DCM(3×10mL)로 추출되기 이전에, 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 DCM/MeOH 7:3)를 사용하여 정제되어서, tert -부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-1,4-디아제펜-1-카르복실레이트(120mg, 79%, AUC HPLC 98%)을 흰색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z 522 [C31H31N5O3 + H]+.
단계2: DCM(3mL) 내의 tert -부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-1,4-디아제펜-1-카르복실레이트 용액에, TFA(3mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 18시간동안 교반되었고, 이후 감압하에서 농축되었으며, 상기 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/0.01% HCOOH)에 의해서 정제되어서, 4-(6-(4-(1,4-디아제펜-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(78mg, 64%, AUC HPLC 98%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD) δ8.75(s, 1H), 7.93(s, 4H), 7.89(s, 1H), 7.81(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77(s, 2H), 7.61(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.05-3.60(m, 4H), 3.50-3.32(m, 4H), 2.27-2.00(m, 2H); 13C NMR(400mHz, CD3OD) δ173.64, 166.40, 147.45, 140.31, 136.31, 134.85, 134.72, 134.43, 129.51, 129.00, 128.59, 127.84, 126.63, 122.92, 119.53, 118.53, 112.79, 46.73, 45.87, 43.46, 27.48; MS(ESI) m/z 422 [C26H23N5O + H]+.
실시예 108: 4-(6-(4-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00155
단계1: DMF(3mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐) 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일) 벤조익 산(200mg, 0.58mmol) 용액에, HATU(330mg, 0.87mmol), N-메틸 모르폴린(235mg, 2.32mmol) 및 tert -부틸 4-(피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(312mg, 1.16mmol)가 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(10mL)로 희석되었고, DCM(3x15mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 여과되고 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 DCM/MeOH 9:1)를 사용하여 정제되어, tert -부틸 4-(4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트(239mg, 69%, AUC HPLC 95%)를 오프-화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD) δ8.64(s, 1H), 7.84(s, 4H), 7.80(s, 1H), 7.20-7.65(m, 4H), 7.49(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.72(s, 1H), 4.00-3.69(s, 1H), 3.55-3.36(m, 4H), 3.29-2.75(m, 2H), 2.65-2.49(m, 5H), 2.19-1.59(m, 2H), 1.59-1.38(m, 11H); MS(ESI) m/z 591 [C35H38N6O3 + H]+.
단계2: DCM(3mL) 내의 tert -부틸 4-(4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페라진-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 용액에, TFA(3mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 18시간동안 교반되었고, 이후 감압 분위기 한에서 농축되었고, 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 DCM/MeOH 4:1)를 사용하여 정제되어 4-(6-(4-(4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(141mg, 48%, AUC HPLC 99%)을 분홍색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD) δ 8.79(s, 1H), 8.09-8.03(s, 1H), 8.02-7.98(m, 1H), 7.96(s, 4H), 7.94-7.88(m, 1H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.66(s, 1H), 3.82(s, 1H), 3.28-3.06(m, 5H), 3.00-2.83(m, 5H), 2.76(m, J= 5.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.74(m, 2H), 1.67-1.40(m, 2H); 13C NMR(100mHz, CD3OD) δ171.78, 163.59, 163.24, 162.90, 162.56, 145.15, 139.22, 137.14, 135.65, 134.53, 133.45, 130.87, 130.28, 130.20, 129.37, 128.96, 128.86, 128.73, 127.23, 123.65, 119.75, 119.36, 116.94, 113.75, 62.66, 47.18, 45.13, 44.43, 42.58, 29.70, 28.94; MS(ESI) m/z 491 [C35H30N6O + H]+
실시예 109: 4-(6-(4-(4- 아미노피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00156
단계 1: DMF(2mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익산(300mg, 0.88mmol)의 용액에 NMM(134mg, 1.33mmol)가 첨가되었고, 이후 상온에서 30분동안 교반되면서 HATU(504mg, 1.33mmol)의 첨가가 뒤따랐다. tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(195mg, 0.97mmol)가 첨가되었고 상온에서 1시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 여과되어서 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(325mg, 55%, LC-MS 78.5%)를 창백한 노란색 고체로서 수득하였다. MS(ESI) m/z: 522.2(M+H).
단계 2: CH2Cl2(15mL)내의 트리플루오로아세트산(3.5mL)이 0°C에서 CH2Cl2내의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일카르바메이트(325mg, 0.624mmol) 용액에 첨가되었고, 상온에서 1시간동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었으며, 포화된 Na2CO3용액으로 염기성화 되었다. 상기 수성막은 EtOAc로 추출되었으며, 건조되었고 감압하에서 농축되어서, 크루드 생성물을 산출하였으며, 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC에 의해서 정제되어서, 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(30mg, 21%, AUC HPLC 97.3%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고, m.p.는 129-138°C이다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.80(s, 1 H), 8.03-7.97(m, 5 H), 7.82(d, J = 11.0 Hz, 2 H), 7.72(d, J = 14.0 Hz, 2 H), 7.46(d, J = 11.0 Hz, 2 H), 4.29(bs, 1 H), 3.57(bs, 1 H), 3.07-2.84(m, 3 H), 2.27-2.18(m, 2 H), 1.76(bs, 2 H), 1.23(bs, 2 H); MS(ESI) m/z 422.24 [C26H23N5O+H]+.
실시예 110: N-(1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일) 벤조일 )피페리딘-4-일)-2,2,2- 트리플루오로아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00157
디클로로메탄(10mL) 내의 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(300mg, 0.71mmol) 용액에, 트리플루오로아세틱 언히드라이드(trifluoroacetic anhydride)(0.12mL, 0.85mmol) 및 디클로로메탄 내의 트리에틸 아민(0.2mL, 1.42mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 H2O(100mL), NaHCO3(100mL)로 희석되었고, CH2Cl2(2×50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 감압하에서 건조한 상태로 농축되어서 크루드 화합물을 수득했다. 상기 크루드 생성물은 예비-HPLC(C18, ACN/H2O/10mM NH4HCO3)로 정제되어서 N-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(120mg, 33%, AUC HPLC 97.7%)을 흰색 고체로 수득했다; 1HNMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 9.40(d, J = 9.3 Hz, 1H ), 8.80(s, 1H), 8.03-7.97(m, 5H), 7.86-7.82(m, 4H), 7.50(d, J = 7.48 Hz, 2H), 4.47(s, 1H), 3.97(q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.69-3.36(m, 1H), 3.31-3.28(m, 1H), 2.97-2.93(m, 1H), 2.07-1.77(m, 2H), 1.51-1.49(m, 2H); MS(ESI) m/z 518.31 [C28H22F3N5O2+H]+.
실시예 111: N-(1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 메탄설폰아미드
Figure 112014093788048-pct00158
디클로로메탄(10mL) 내의 4-(6-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(130mg, 0.30mmol) 용액에, TEA(0.12mL, 0.91mmol) 및 MsCl(0.42mL, 0.37mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 주위 온도(ambient temperature)에서 2시간동안 교반되었고, H2O(100mL), NaHCO3(100mL)로 희석되었으며, CH2Cl2(2x50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 감압하에서 건조한 상태로 농축되어서, 크루드 화합물을 수득했다. 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC로 정제되어서 N-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)메탄설폰아미드(60mg, 42%, AUC HPLC 99.02%)을 오프 화이트 고체로서 수득하였고; mp는 211-215°C이다, 1HNMR(400mHz, CDCl3)δ(ppm): 8.50(s, 1H), 7.84-7.80(m, 4H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.50(m, 3H), 4.60(bs, 1H), 4.29(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85(bs, 1H), 3.63-3.60(m, 1H), 3.15(bs, 2H), 3.09(s, 3H), 2.03(bs, 2H), 1.45(bs, 2H); MS(ESI) m/z 500 [C27H25N5O3S+H]+.
실시예 112: 4-(6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00159
DMF(5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(0.2g, 0.58mmol)의 용액에, HATU(0.33g, 0.88mmol), N-메틸 모르폴린(0.18g, 1.76mmol) 및 N,N-디메틸피페리딘-4-아민(81mg, 0.70mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0°C내지 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되고 EtOAc(3×25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어 4-(6-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(140mg, 57%, AUC HPLC >99%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 128-132°C이다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)δ(ppm): 8.49(s, 1H), 7.84-7.71(m, 5H), 7.60-7.50(m, 5H), 7.80(m, 3H), 7.71(m, 1H), 7.45(q, 2H), 4.45(bs, 1H), 3.65(bs, 1H), 3.15-2.8(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.22(bs, 6H), 1.9-1.6(m, 2H), 1.35(m, 2H); MS(ESI) m/z 450.3 [C28H27N5O+H]+.
실시예 113: 4-(6-(4-(4-아미노-4- 에틸피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00160
단계 1: DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.294mmol)의 용액에, HATU(168mg, 0.442mmol) 및 N-메틸 모르폴린(130μl, 1.178mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 1시간동안 교반되었고, 뒤이어 tert-부틸 4-에틸피페리딘-4-일카르바메이트(134mg, 0.589mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간동안 교반되었고, 이후 물(25mL)로 희석되었으며, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어서, 흰색 고체(45mg, 28%, AUC HPLC 96%)를 수득하였다; MS(ESI) m/z 550 [C33H35N5O3+H]+.
단계 2: DCM(1.0mL) 내의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-4-에틸피페리딘-4-일카르바메이트(45mg, 0.082mmol) 용액에, 트리플루오로아세트산(1mL)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 30분동안 교반되었고, 이후 NaHCO3로 중성화되었고, 물(25mL)로 희석되었으며, EtOAc(3 x 25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9:1)를 사용하여 정제되어서, 4-(6-(4-(4-아미노-4-에틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(6mg, 16%, AUC HPLC 98%)을 흰색 고체로 수득하였다.1H NMR(400mHz, CD3OD) δ 8.77(s, 1H), 7.97-7.90(m, 5H), 7.82-7.79(m, 4H), 7.55(d, J =8.4 Hz, 2H), 3.90- 3.54(m, 4H), 1.75-1.51(m, 6H), 0.98(t, J = 7.6 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 451 [C28H27N5O+H]+.
실시예 114: 4-(6-(4-(2,7- 디아자스피로[3.5]노난 -7-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00161
단계 1: DMF(15.0mL) 내의 4-(3-아이오도이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(500mg, 1.37mmol) 용액에, HATU(782.9mg, 2.05mmol), N-메틸 모르폴린(0.03mL, 2.74mmol) 및 1-메틸피페르진(340mg, 1.5mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 한에서 16시간동안 교반되었고, 이후 물(25mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어서, tert-부틸 7-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(440mg, 56%)를 오프-화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 8.45(s, 1H), 7.94-7.67(m, 5H), 4.08(s, 1H), 3.98(s, 1H), 3.79(s, 1H), 3.29(m, 4H), 2.89(s, 3H), 1.77-1.70(m, 4H), 1.38(s, 9H); MS(ESI) m/z 573.1 [C26H29IN4O3+H]+.
단계 2: 4-시아노페닐보로닉 산(135mg, 0.92mmol), K3PO4(326mg, 1.53mmol),및 Pd(PPh3)4(66mg, 0.04mmol)가 1,4-디옥산/H2O(30:10mL) 혼합물 내의 tert-부틸 7-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(440mg, 0.769mmol)의 용액에, 상온의 아르곤 분위기 하에서 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 6시간동안 환류(reflux)되었고, 물(50mL)로 희석되고, EtOAc(3×50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 여과되고 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어서 4-(6-(4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(250mg, 59%)를 수득했다. 1H NMR(400mHz, DMSO- d 6 ) δ(ppm): 8.80(s, 1H), 8.01(s, 4H), 7.85-7.73(m, 6H), 4.06(s, 1H), 3.78(s, 1H), 3.34(m, 4H), 1.66(bs, 4H), 1.38(s, 9H); MS(ESI) m/z 548 [C33H33N5O3+H]+
단계 3: 디클로로메탄(10mL) 내의 4-(6-(4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(150mg, 0.274mmol)의 용액에, 디클로로메탄(5mL) 내의 TFA(3mL) 가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 4시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(100mL), NaHCO3(100mL)로 희석되었으며, CH2Cl2(2×50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 감압하에서 건조한 상태로 농축되어서 크루드 화합물을 수득했다. 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC(C18, ACN/H2O/10mMNH4HCO3)로 정제되어서,(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)페닐)메타논(80mg, 16%, AUC HPLC 97.23%)을 갈색 고체로 수득했다; 1HNMR(400mHz, CDCl3)δ(ppm): 8.81(s, 1H), 8.01(m, 5H), 7.85-7.82(d, J = 7.83 Hz, 3H), 7.76-7.73(d, J = 7.74 Hz, 3H), 4.01(bs, 2H), 3.73(bs, 2H), 2.50(m, 4H), 1.60(m, 4H); MS(ESI) m/z 448.26 [C28H25N5O+H]+.
실시예 115: 4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2- 모르폴리노 -2- 옥소에틸 ) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00162
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.295mmol) 용액에, HATU(168mg, 0.442mmol) 및 N-메틸 모르폴린(130 μl, 1.178mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 1시간동안 교반되었고, 뒤이어 2-아미노-1-모르폴리노에타논(106mg, 0.589mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간동안 교반되어 방치되었고, 이후 물(25mL)로 희석되고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 97:3)를 사용하여 정제되어서, 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)벤즈아미드(84mg, 61%, AUC HPLC 98%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.84(s, 1H), 8.65(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04-7.98(m, 7H), 7.89-7.87(m, 2H), 7.84-7.75(m, 2H), 4.16(d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61-3.57(m, 4H), 3.51-3.46(m, 4H); 13CNMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 167.20, 165.82, 145.76, 139.39, 135.11, 133.49, 133.28, 133.17, 127.92, 127.75, 126.88, 125.57, 125.52, 124.46, 121.97, 118.79, 117.76, 109.79, 66.04, 44.61, 41.78, 40.81; MS(ESI) m/z 466 [C27H23N5O3+H]+.
실시예 116: 4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2- 모르폴리노에틸 ) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00163
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.295mmol) 용액에, HATU(168mg, 0.442mmol) 및 N-메틸 모르폴린(130 μl, 1.178mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 1시간동안 교반되었고, 뒤이어 2-모르폴리노에탄아민(77μl, 0.589mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간동안 교반되어 방치되었으며, 이후 물(25mL)로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 사용하여 정제되었으며, 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-모르폴리노에틸)벤즈아미드(90mg, 67%, AUC HPLC 98%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)δ8.52(s, 1H), 7.90-7.88(m,2H), 7.84-7.80(m,4H), 7.75-7.73(m,2H), 7.64-7.61(m,2H), 7.56-7.53(m, 1H), 3.74(t,J = 4.4 Hz, 4H), 3.61-3.57(m, 2H), 2.64(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53(s, 4H); 13CNMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 165.59, 145.69, 139.17, 135.05, 133.54, 133.42, 133.09, 127.75, 127.65, 126.77, 125.51, 125.44, 124.37, 121.85, 118.71, 117.69, 109.72, 65.92, 57.09, 53.04; MS(ESI) m/z 452 [C27H25N5O2+H]+.
실시예 117: 4-(6-(4-(1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -9-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00164
단계 1: DMF(1.7mL)내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(120mg, 0.353mmol) 용액에, HATU(201mg, 0.530mmol) 및 N-메틸 모르폴린(155 μl, 1.41mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 1시간동안 교반되었고, 뒤이어 tert-부틸 1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트 히드로클로라이드(hydrochloride)(205mg, 0.707mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간동안 교반되어 방치되었고, 이후 물(25mL)로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 사용하여 tert-부틸 9-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트(192mg, 94%, AUC HPLC 96%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81(s, 1H), 8.03-7.98(m, 5H), 7.84-7.81(m, 3H), 7.75-7.72(m, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 3.42-3.31(m, 5H), 1.70-1.51(m, 9H), 1.40(bs, 11H); MS(ESI) m/z 576 [C35H37N5O3+H]+.
단계 2: DCM(1.0mL) 내의 tert-부틸 9-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-카르복실레이트(183mg, 0.318mmol) 용액에, 트리플루오로아세트산(1.0mL)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 30분동안 교반되었고, 이후 고체 NaHCO3로 중성화되었으며, 이후 물(25mL)로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 92:8)로 정제되어서, 4-(6-(4-(1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(96mg, 64%, AUC HPLC 99%)를 흰색 고체로 수득하였다.1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80(s, 1H), 8.03-7.98(m, 5H), 7.86-7.82(m, 3H), 7.75-7.72(m, 1H), 7.49-7.47(m, 2H), 3.50-3.31(m, 4H), 2.98(bs, 2H), 1.69-1.58(m, 10H); 13CNMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.64, 145.73, 137.80, 135.26, 135.08, 133.49, 133.16, 127.75, 127.44, 127.09, 125.71, 125.51, 124.42, 121.81, 118.78, 117.78, 115.76, 109.79, 53.66, 22.92, 17.80; MS(ESI) m/z 476 [C30H29N5O+H]+.
실시예 118: 4-(6-(4-(1-아세틸-1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -9-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00165
0°C에서 DCM(0.5mL) 내의 4-(6-(4-(1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(30mg, 0.063mmol) 용액에, 트리에틸아민(26 μl, 0.189mmol)이 첨가되었고, 뒤이어 염화아세틸(10μl, 0.126mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0°C의 불활성 분위기 하에서 교반되었고, 30분 이상 상온으로 데워지도록 하였다. 상기 반응 혼합물은 물(25mL)로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9:1)를 사용하여 정제되어서, 4-(6-(4-(1-아세틸-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(14mg, 43%, AUC HPLC 99%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)d 8.49(s, 1H), 7.85-7.82(m, 4H), 7.81-7.78(m, 2H), 7.75-7.73(m, 5H), 3.96-3.40(m, 6H), 3.09-2.96(m, 2H), 2.13(s, 3H), 1.76-1.69(m, 6H), 1.42(bs, 2H); MS(ESI) m/z 518 [C32H31N5O2+H]+.
실시예 119: 4-(6-(4-(1- 메틸 -1,9- 디아자스피로[5.5]운데칸 -9-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00166
아세토니트릴(3mL) 및 아세트산(1.7mL) 내에 4-(6-(4-(1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(104mg, 0.219mmol) 및 파라포름알데히드(70mg)가 수소화붕소나트륨(35mg)으로 처리되었다. 상기 반응 혼합물은 24시간동안 교반되어 방치되었고, 이후 포화된 NaHCO3(25mL)로 희석되고 EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:9:1)를 사용하여 정제되어서, 4-(6-(4-(1-메틸-1,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(49mg, 45%, AUC HPLC 93%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)d 8.52(s, 1H), 7.86-7.82(m, 4H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.61-7.59(m, 2H), 7.55-7.53(m, 3H), 4.45(bs, 1H), 3.77(bs, 1H), 3.24(bs, 2H), 2.94(bs, 2H), 2.56(bs, 3H), 2.01-1.52(m, 10H); 13CNMR(100MHz, CDCl3)δ169.72, 146.34, 138.62, 134.78, 133.79, 133.25, 127.95, 127.84, 127.23, 127.19, 125.68, 124.52, 120.61, 118.73, 118.43, 111.60, 50.03, 35.99, 22.12, 21.78, 18.94; MS(ESI)m/z 490 [C31H31N5O+H]+.
실시예 120: 4-(6-(4-(4-히드록시-4- 페닐피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00167
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.295mmol) 용액에, HATU(168mg, 0.442mmol) 및 N-메틸 모르폴린(130 μl, 1.178mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 교반되었으며, 뒤이어 4-페닐피페리딘-4-올(105mg, 0.589mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간동안 교반되어 방치되었으며, 이후 물(25mL)로 희석되고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN, 물, 포름산 0.1%)로 정제되어서, 4-(6-(4-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(52mg, 35%, AUC HPLC 99%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80(s, 1H), 8.03-7.98(m, 5H), 7.84-7.81(m, 3H), 7.75-7.72(m, 1H), 7.58-7.53(m, 4H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.24-7.21(m, 1H), 5.18(s, 1H), 4.46(bs, 1H), 3.53(br s, 2H), 3.31(bs, 1H), 1.96(bs, 2H), 1.72-1.58(m, 2H); 13CNMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 168.44, 149.11, 145.66, 137.42, 135.80, 134.99, 133.44, 133.08, 127.79, 127.66, 127.47, 126.91, 126.32, 125.74, 125.49, 124.69, 124.33, 121.71, 118.71, 117.67, 109.69, 70.07; MS(ESI) m/z 499 [C32H26N4O2+H]+.
실시예 121: 4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-(1- 메틸피페리딘 -4-일)에틸) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00168
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.295mmol) 용액 내에 HATU(168mg, 0.442mmol) 및 N-메틸 모르폴린(130 μl, 1.178mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 1시간동안 교반되었고, 뒤이어 2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄아민(84mg, 0.589mmol)이 첨가되었다. 상기 반응혼합물은 18시간동안 교반되어 방치되었으며, 물(25mL)로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 MeOH(3x25mL) 세척되었으며 진공 하에서 건조되어, 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)벤즈아미드(36mg, 26%, AUC HPLC 97%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) d 8.82(s, 1H), 8.49(br s, 1H), 8.03-7.99(m, 5H), 7.96-7.94(m, 2H), 7.88-7.82(m, 3H), 7.76-7.74(m, 1H), 3.41(b. s, 3H), 3.02-2.56(m., 11H), 2.32(m, 2H); 13CNMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 145.68, 139.25, 135.05, 133.42, 133.09, 127.76, 127.67, 126.78, 125.49, 125.44, 124.37, 121.84, 118.71, 117.71, 109.75, 55.77, 52.67, 49.48, 20.65; MS(ESI) m/z 465 [C29H29N5O+H]+.
실시예 122: 4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-N- 메틸 -N-(피리딘-4-일) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00169
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.295mmol) 용액 내에, HATU(168mg, 0.442mmol) 및 N-메틸 모르폴린(130 μl, 1.178mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 1시간동안 교반되었으며, 뒤이어 N-메틸피리딘-4-아민(64mg, 0.589mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간동안 교반되었으며, 이후 물(25mL)로 희석되었고, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/물/포름산 0.1%)로 정제되어 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(피리딘-4-일)벤즈아미드(20mg, 16%, AUC HPLC 97%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) d 8.77(s, 1H), 8.45-8.43(m, 2H), 7.99-7.98(m, 5H), 7.79-7.68(m, 4H), 7.45-7.43(m, 2H), 7.24-7.23(m, 2H), 3.43(s, 3H); 13CNMR(100MHz, DMSO-d 6 ) δ 169.33, 151.39, 150.40, 145.72, 138.18, 135.09, 134.83, 133.45, 133.15, 129.10, 127.76, 126.53, 125.32, 125.22, 124.69, 121.88, 120.50, 118.78, 117.72, 109.79, 37.04; MS(ESI) m/z 430 [C27H19N5O+H]+.
실시예 123: 4-(6-(4-(4-( 아미노메틸 )피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00170
단계 1: DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.294mmol) 용액 내에, HATU(168mg, 0.441mmol), N-메틸 모르폴린(129 μL, 1.18mmol) 및 4-(boc-아미노메틸)피페리딘(95mg, 0.441mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(10mL)로 희석되었고, EtOAc(3x20mL)로 추출되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 96:4)를 사용하여 정제되어, tert-부틸(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트(157mg, 99%, AUC HPLC 99%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80(s, 1H), 8.03-7.98(m, 5H), 7.84-7.80(m, 3H), 7.75-7.70(m, 1H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.85(m, 1H), 4.55-4.35(m, 1H), 3.70-3.55(m, 1H), 3.10-2.95(m, 1H), 2.90-2.70(m, 4H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.37(s, 9H), 1.15-1.00(m, 2H); MS(ESI) m/z 536 [C32H33N5O3+H]+.
단계 2: tert-부틸(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)메틸카르바메이트(70mg, 0.131mmol)에, CHCl3(3mL) 내의 20% TFA가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 20분동안 교반되었고, 이후 감압하에서 농축되었다. 포화된 중탄산나트륨(10mL)이 상기 잔류물에 첨가되었고, EtOAc(3 x 30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기물은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN/H2O/포름산 0.1%)에 의해서 정제되어 4-(6-(4-(4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(26mg, 46%, AUC HPLC 99%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD)δ 8.76(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.95-7.90(m, 4H), 7.89(s, 1H), 7.81-7.76(m, 3H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.80-4.65(m, 1H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.30-3.15(m, 1H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.86(d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00-1.85(m, 2H), 1.85-1.70(m, 1H), 1.40-1.20(m, 2H); 13CNMR(100MHz, CD3OD):δ 171.96, 147.44, 140.03, 136.66, 134.84, 134.72, 134.39, 129.44, 128.84, 128.61, 128.50, 127.80, 126.56, 122.83, 119.50, 118.48, 112.72, 45.70, 36.32; MS(ESI) m/z 436 [C27H25N5O+H]+.
실시예 124: 4-(6-(4-(4-(2- 아미노에틸 )피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00171
단계 1: DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.294mmol) 용액에, HATU(168mg, 0.441mmol), N-메틸 모르폴린(129μL, 1.18mmol) 및 tert-부틸 2-(피페리딘-4-일)에틸카르바메이트(101mg, 0.441mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(10mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 97:3)로 정제되어서, tert-부틸 2-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)에틸카르바메이트(79mg, 49%, AUC HPLC 98%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ): δ 8.70(s, 1 H), 8.05-7.97(m, 4 H), 7.85-7.78(m, 3 H), 7.75-7.70(m, 1 H), 7.48(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.80-6.73(m, 1 H), 4.55-4.35(bs, 1 H), 3.70-3.50(bs, 1 H), 3.10-2.90(m, 3 H), 2.85-2.70(bs, 1 H), 1.85-1.50(m, 3 H), 1.37(s, 9 H), 1.35-1.30(m, 2 H), 1.20-1.00(m, 3 H); MS(ESI) m/z 550 [C33H35N5O3+H]+.
단계 2: tert-부틸 2-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일)에틸카르바메이트(70mg, 0.127mmol)에 CHCl3(3mL) 내의 20% TFA가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 20분동안 교반되었고, 이후 그것은 감압하에서 농축되었다. 포화된 중탄산나트륨(10mL)이 상기 잔류물에 첨가되었고, EtOAc(3 x 30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기물은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 예비의 (C18, 용리액 ACN/물/포름산 0.1%)에 의해서 정제되어서, 4-(6-(4-(4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(16mg, 29%, AUC HPLC 99%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD)δ 8.75(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.95-7.90(m, 4H), 7.89(s, 1H), 7.81-7.76(m, 3H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75-4.60(m, 1H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.25-3.10(m, 1H), 3.00-2.80(m, 3H), 1.95-1.80(m, 1H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.65-1.60(m, 2H), 1.40-1.15(m, 2H); 13C NMR(400mHz, CD3OD) δ 171.89, 147.44, 139.93, 136.82, 134.84, 134.71, 134.39, 129.43, 128.81, 128.64, 128.48, 127.81, 126.55, 122.81, 119.50, 118.47, 112.71, 38.53, 35.50, 34.61; MS(ESI) m/z 450 [C28H27N5O+H]+.
실시예 125: 4-(6-(4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00172
DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.294mmol) 용액에, HATU(168mg, 0.441mmol), N-메틸 모르폴린(129 μL, 1.18mmol) 및 1-(4-피리딘일)-피페라진(58mg, 0.441mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 92:8)를 이용하여 정제되어서, 4-(6-(4-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(34mg, 24%, AUC HPLC 96%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77(s, 1H), 8.17(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.96-7.90(m, 4H), 7.90(s, 1H), 7.83(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79(s, 2H), 7.63(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08(d, J = 7.2 Hz, 2H) 3.95-3.68(m, 8H); 13C NMR(400mHz, DMSO-d 6 ): δ 168.98, 156.53, 145.76, 140.38, 138.13, 135.11, 134.76, 133.51, 133.19, 127.91, 127.79, 127.10, 125.70, 125.55, 124.46, 121.92, 118.81, 117.81, 109.83, 107.56; MS(ESI) m/z 485 [C30H24N6O+H]+.
실시예 126: 4-(6-(4-(4- 벤조일피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00173

DMF(1.5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(100mg, 0.294mmol) 용액에, HATU(168mg, 0.441mmol), N-메틸 모르폴린(129 μL, 1.18mmol) 및 1-벤조일피페라진(67mg, 0.441mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 92:8)를 이용하여 정제되어서, 4-(6-(4-(4-벤조일피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(75mg, 50%, AUC HPLC 99%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.75(s, 1H), 7.95-7.89(m, 4H), 7.88(s, 1H), 7.82-7.55(m, 4H), 7.59(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.43(m, 5H), 4.00-3.40(m, 8H); 13C NMR(100mHz, CD3OD): δ 172.90, 172.34, 147.49, 140.29, 136.50, 136.11, 134.87, 134.76, 134.43, 131.43, 129.87, 129.48, 129.22, 128.63, 128.59, 128.21, 127.85, 126.61, 122.92, 119.55, 118.51, 112.76; MS(ESI) m/z 512 [C32H25N5O+H]+.
실시예 127: 4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-N-(4-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 페닐 ) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00174
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에 HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(90 μL, 0.824mmol) 및 4-(4-메틸피페리딘-1-일)아닐린(47mg, 0.309mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 차가운 CHCl3/MeOH 혼합물로 세척되었으며, 얻어진 침전물(precipitates)은 차가운 CH3CN로 추가적으로 세척되어, 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(4-(4-메틸피페리딘-1-일)페닐)벤즈아미드(17mg, 17%, AUC HPLC 96%)를 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD)δ 8.80(s, 1H), 8.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.98-7.91(m, 4H), 7.90(s, 1H), 7.85(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80(s, 2H), 7.69(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60-3.45(m, 2H), 3.13(bs, 1H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.20-2.05(m, 2H), 2.03-1.85(m, 2H); 13C NMR(400mHz, DMSO-d 6 ): δ 164.93, 145.82, 139.73, 139.29, 137.63, 135.20, 134.03, 133.53, 133.21, 128.37, 127.78, 126.95, 126.70, 125.55, 124.51, 122.08, 120.67, 118.82, 117.85, 109.86. 37.72; MS(ESI) m/z 512 [C33H29N5O+H]+.
실시예 128: 4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-N-(4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ) 페닐 ) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00175
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에 HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(90 μL, 0.824mmol) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)아닐린(51mg, 0.309mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN, 물, 포름산 0.1%)로 정제되어서, 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)벤즈아미드(40mg, 37%, AUC HPLC 99%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD)δ 8.78(s, 1H), 8.05(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96-7.90(m, 4H), 7.84(s, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80-7.76(m, 2H), 7.68(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 2.70-2.40(m, 8H), 2.36(s, 3H); 13C NMR(100mHz, CD3OD): δ 168.12, 147.47, 141.62, 139.17, 135.76, 134.82, 134.74, 134.53, 134.40, 131.08, 129.56, 129.44, 128.49, 128.30, 127.79, 126.61, 122.95, 122.18, 119.51, 118.48, 112.72, 63.14, 55.55, 53.15, 45.65; MS(ESI) m/z 527 [C33H30N6O+H]+.
실시예 129: 4-((4-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일) 벤조일 )피페라진-1-일) 메틸 ) 벤즈아미드
Figure 112014093788048-pct00176
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에, HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(113 μL, 0.824mmol) 및 4-(1-피페라진일메틸)벤즈아미드 디히드로크로라이드(72mg, 0.247mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN, 물, 포름산 0.1%)로 정제되어서, 4-((4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)피페라진-1-일)메틸)벤즈아미드(7mg, 7%, AUC HPLC 99%)를 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.80(s, 1H), 8.03-7.97(m, 5H), 7.95(bs, 1H), 7.90-7.80(m, 5H), 7.96-7.71(m, 1H), 7.51(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43(bs, 2H), 7.34(bs, 1H), 3.80-3.40(m, 8H), 2.69(s, 2H); MS(ESI) m/z 541 [C33H28N6O2+H]+.
실시예 130: 4-(6-(4-(4- 메틸 -3- 옥소피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00177
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에 HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(90 μL, 0.824mmol) 및 1-메틸피페라진-2-온(37mg, 0.247mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 96:4)를 이용하여, 4-(6-(4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(64mg, 57%, AUC HPLC 98%)을 흰색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD)δ 8.76(bs, 1H), 7.97-7.89(m, 4H), 7.88(s, 1H), 7.84-7.78(m, 2H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.64-7.57(m, 2H), 4.40-4.10(m, 2H), 4.10-3.60(m, 2H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.01(s, 3H); 13C NMR(100mHz, CD3OD): δ 171.72, 147.44, 140.53, 135.51, 134.81, 134.72, 134.38, 129.42, 129.27, 128.56, 128.52, 127.79, 126.58, 122.93, 119.50, 118.47, 112.70, 34.68; MS(ESI) m/z 436 [C26H21N5O2+H]+.
실시예 131: 4-(6-(4-(4- 페닐피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00178
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에, HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(90 μL, 0.824mmol) 및 4-페닐피페라진(38μL, 0.247mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 EtOAc)를 이용하여 정제되어서, 4-(6-(4-(4-페닐피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(83mg, 84%, AUC HPLC 98%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.81(s, 1H), 8.04-7.98(m, 5H), 7.88-7.80(m, 3H), 7.66-7.62(m, 1H), 7.56(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.20(m, 2H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83-6.79(m, 1H), 3.90-3.45(m, 4H), 3.30-3.10(m, 4H); 13C NMR(100mHz, DMSO-d 6 ): δ 168.66, 150.74, 145.77, 137.86, 135.18, 135.10, 133.52, 133.19, 128.99, 127.79, 127.77, 127.09, 125.77, 125.57, 124.45, 121.88, 119.40, 118.81, 117.79, 115.94, 109.81; MS(ESI) m/z 484 [C31H25N5O+H]+.
실시예 132: 4-(6-(4-(4- 벤질피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00179
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에, HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(90 μL, 0.824mmol) 및 4-벤질피페라진(43μL, 0.247mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 이후, 이후 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 96:4)를 이용하여 정제되어서, 4-(6-(4-(4-벤질피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(48mg, 47%, AUC HPLC 97%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6 ) δ 8.79(bs, 1H), 8.03-7.96(m, 5H), 7.84-7.78(m, 3H), 7.74-7.69(m, 1H), 7.49(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.28(m, 4H), 7.28-7.22(m, 1H), 3.75-3.55(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.50-3.33(m, 2H), 2.49-2.30(m, 4H); 13C NMR(100mHz, DMSO-d 6 ): δ 168.54, 145.75, 137.77, 137.74, 135.28, 135.09, 133.51, 133.18, 128.89, 128.21, 127.76, 127.70, 127.04, 125.75, 125.54, 124.43, 121.83, 118.81, 117.79, 109.80, 61.83; MS(ESI) m/z 498 [C32H27N5O+H]+.
실시예 133: 4-(6-(4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00180
DMF(1.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(70mg, 0.206mmol) 용액에, HATU(117mg, 0.309mmol), N-메틸 모르폴린(90μL, 0.824mmol) 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(45mg, 0.247mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 18시간동안 교반되었고, 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 예비 HPLC(C18, 용리액 ACN, 물, 포름산 0.1%)로 정제되어서 4-(6-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(23mg, 22%, AUC HPLC 99%)을 흰색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CD3OD)δ 8.76(br s, 1H), 7.97-7.90(m, 4H), 7.89(s, 1H), 7.81-7.76(m, 4H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.75-4.60(m, 1H), 3.90-3.75(m, 1H), 3.25-3.10(m, 1H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.80-2.55(m, 9H), 2.40(s, 3H), 2.10-1.95(m, 1H), 1.95-1.80(m, 1H), 1.65-1.40(m, 2H); 13C NMR(100mHz, CD3OD): δ 171.87, 140.01, 136.75. 134.89, 134.75, 134.44, 129.48, 128.89, 128.71, 128.53, 127.89, 122.89, 119.56, 118.51, 112.75, 62.65, 55.83, 45.55; MS(ESI) m/z 505 [C31H32N6O+H]+.
실시예 134: 4-(6-(4-(4- 모르폴리노피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00181
DMF(5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(0.2g, 0.58mmol) 용액에, HATU(0.33g, 0.88mmol), N-메틸 모르폴린(0.18 g, 1.76mmol) 및 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(108.4mg, 0.70mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0°C내지 상온에서 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 그것은 물(15mL)로 희석되었고, EtOAc(3x30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 사용하고, 뒤이어 예비 HPLC(C18, ACN/H2O/10mM NH4HCO3)로 정제되어서, 4-(6-(4-(4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(140mg, 50%, AUC HPLC 98.7%)을 흰색 고체로 수득하였고; m.p.는 131-141°C이다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)δ(ppm): 8.6(s, 1H), 8.05-7.91(m, 5H), 7.80(m, 2H), 7.48(m, 1H), 4.45(bs, 1H), 3.65-3.56(m, 5H), 3.01-2.82(m, 2H), 2.46-2.39(m, 5H), 1.85-1.75(m, 2H), 1.38(bs, 2H); MS(ESI) m/z 492.23 [C30H29N5O2+H]+.
실시예 135: 4-(6-(4-(4- 메틸 -4-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)피페리딘-1- 카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00182
DMF(5mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(150mg, 0.44mmol) 및 2-메틸-5-(4-메틸피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸 B(105mg, 0.48mmol)의 용액에, HATU(250mg, 0.66mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 NMM(0.09mL, 0.88mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수(염수)로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 4-(6-(4-(4-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(60mg, 27%, AUC HPLC 95.3%)을 흰색 고체로 수득하였으며, m.p는 150-160°C이다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)δ(ppm): 8.80(s, 1H), 8.03-7.98(m, 5H), 7.82(d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.51(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.08(bs, 1H), 3.54(bs, 1H), 3.31(bs, 2H ), 2.48(s, 3H), 2.07(bs, 2H), 1.70(bs, 2H), 1.35(s, 3H); MS(ESI) m/z 503.34 [C30H26N6O2+H]+:
실시예 136: 4-(6-(4-(4- 메틸 -4-(1H- 피라졸 -3-일)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 )이미다조[ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00183
DMF(5.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(150mg, 0.442mmol) 용액에, HATU(251mg, 0.663mmol), N-메틸 모르폴린(0.17mL, 1.547mmol) 및 tert-부틸 4-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘 히드로클로라이드(126mg, 0.53mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, H2O(15mL)로 희석되었으며, EtOAc(3x25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2 /MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어서 4-(6-(4-(4-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(80mg, 38%, AUC HPLC 97.2%)을 흰색 고체로 수득하였고; mp.는 223-226°C이다. 1HNMR(400mHz, CDCl3)δ( ppm): 8.50(s, 1H), 7.83-7.73(m, 6H), 7.57-7.50(m, 6H), 6.18(s, 1H), 4.21(s, 1H), 3.58(s, 1H), 3.38(s, 2H), 2.22-2.16(m, 2H), 1.85-1.77(m, 2H), 1.32(s, 3H); MS(ESI) m/z 487.5 [C30H26N6O+H]+.
실시예 137: 4-(6-(4-(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 )-7- 메틸이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00184
단계 1: 에탄올(50ml) 내의, 물(27.52ml, 214mmol) 내의 5-브로모-4-메틸피리딘-2-아민(8g, 42.78mmol) 및 클로로아세트알데히드(약 50 %wt) 용액은 100°C에서 N2 분위기 하에서 16시간동안 가열되었다. 상기 용매(solvent)는 제거되었고, 상기 잔류물은 EtOAc(100ml) 내에 용해되었다. 상기 유기층은 포화된 NaHCO3(2x50ml),물(2x50ml), 염수(2x100ml)로 세척되었고, Na2SO4 상에서 건조되었으며, 상기 용매는 진공 하에서 완전히 제거되어서, 6-브로모-7-메틸이미다조 [1,2-a]피리딘(8.5 g, 94 %)을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, DMSO-d 6)δ 8.93(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.57(d, J = 7.56 Hz, 2H), 2.38(s, 3H); LC-MS(95%) m/z 211 [C8H7BrN2+H]+.
단계 2: 0°C에서 MeOH(100mL) 내의 6-브로모-7-메틸이미다조(1,2-a)피리딘(9g, 43.0mmol) 및 아세트산나트륨 무수(9.52g, 116.1mmol) 용액에, 요오드(12.0 g, 47.3mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 20시간동안 교반되었다. 상기 침전물은 여과에 의해서 수집되었고, MeOH로 세척되어 6-브로모-3-요오도-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(6g, 41%)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)δ 8.30(s, 1H), 7.64(s, 1H) 7.49(s, 1H) 2.50(s, 3H); MS(ESI) m/ z 336.7 [M+H]+.
단계 3: 1,4-디옥산(200mL) 및 물(50mL) 내의 6-브로모-3-요오도-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘(5g, 14.9mmol), 4-시아노페닐보로닉 산(2.41g, 16.4mmol) 및 K3PO4(6.32g, 29.8mmol) 혼합물 내에, Pd(PPh3)4(860mg, 0.74mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90°C에서 1시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc(2x100ml)로 추출되었으며, 물(2x50ml) 및 염수(2x50ml)로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 상기 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5)로 정제되어서, 4-(6-브로모-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(2.72g, 59%)을 수득하였다. 1H NMR(400mHz, CDCl3)δ 8.52(s, 1H), 7.83(d, J = 7.82 Hz, 2H),7.74(s, 1H), 7.68(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.49(s , 3H); MS(ESI) m/z 312 [M+H]+.
단계 4: 1,4-디옥산(200mL) 및 물(50mL) 내의 4-(6-브로모-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(2.7g, 8.68mmol), 4-(에톡시카르보닐) 페닐보로닉 산(1.85g, 9.54mmol), K3PO4(3.68g, 17.36mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(501mg, 0.43mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90°C에서 1시간동안 가열되었고, 그리고 물로 희석되었으며, EtOAc(2x100ml)로 추출되었고, 물(2x50ml) 및 염수(2 x 50ml)로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어서, 1.6g(50%)의 에틸 4-(3-(4-시아노페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트를 수득하였다. 1H NMR(400ㅡHz, CD3OD)δ 9.21(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.17-8.12(m, 5H), 8.08(s, 1H), 7.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39(s, 3H) 2.1-2.23(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 353 [M+H]+.
단계 5: THF(20mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트(1.6g, 3.26mmol) 용액에, 물(15mL) 및 MeOH(15ml) 내의 LiOH(0.411g, 9.79mmol)가 상온에서 첨가되었고, 16시간동안 교반되었다. TLC는 SM의 부재, 그리고 극점(polar spot)의 형성을 나타냈다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어서, 4-(3-(4-시아노페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(900mg, 64%)을 오프 화이트 고체로 수득하였고, 이는 다음 단계에서 외부 정제(out purification)에 사용되었다. 1H NMR(400mHz, CD3OD)δ9.21(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.17-8.12(m, 5H), 8.08(s, 1H), 7.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39(s, 3H) 2.1-2.23(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 353 [M+H]+.
단계 6: DMF(15.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(250mg, 0.7mmol) 용액에, HATU(400mg, 1.05mmol), N-메틸 모르폴린(0.155mL, 1.4mmol) 및 tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(165mg, 0.77mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 물(25mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2 /MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어서, tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(300mg, 77%, LC-MS 92%)을 오프-화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 8.41(s, 1 H), 7.95-7.94(m, 5 H), 7.67(s, 1 H), 7.54(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.44(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.79(bs, 2 H), 3.45(bs, 3 H), 2.29(s, 3 H), 1.58-1.24(m, 6 H), 1.09(s, 9 H); MS(ESI) m/z 510 [M+H]+.
단계 7: 디클로로메탄(5mL) 내의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-시아노페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(300mg, 0.546mmol) 용액에 디클로로메탄(5mL) 내의 TFA(3mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 4시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(100mL) 및 NaHCO3(100mL)로 희석되었고, CH2Cl2(2×50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 감압하에서 건조한 상태로 농축되어서 4-(6-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(100mg, 46%, AUC HPLC 95.5%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 124-132°C이다. 1HNMR(400mHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 8.41(s, 1 H), 7.95-7.94(m, 5 H), 7.67(s, 1 H), 7.54(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.44(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.79(bs, 2 H), 3.45(bs, 3 H), 2.29(s, 3 H), 1.58-1.24(m, 6 H), 1.09(s, 3 H); MS(ESI) m/z 450.31 [C28H27N5O+H]+.
실시예 138: 4-(7- 메틸 -6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00185
DMF(10.0mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)-7-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(200mg, 0.566mmol) 용액에, HATU(322mg, 0.849mmol), N-메틸 모르폴린(0.158mL, 1.132mmol) 및 1-메틸피페라진(0.068mL, 0.623mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 이후 물(25mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2 /MeOH 95:5),그리고 뒤이어 예비 HPLC로 정제되어서, 4-(7-메틸-6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(100mg, 50%, AUC HPLC 97,6%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 162-164°C이다. 1HNMR(400mHz, CD3OD)δ(ppm): 8.47(s, 1 H), 7.85-7.81(m, 5 H), 7.57-7.53(m, 5 H), 3.83(bs, 2 H), 3.53(bs, 2 H), 2.54-2.34(bm, 4 H), 2.34(s, 3 H), 2.33(s, 3 H); MS(ESI) m/z 436.27 [C27H25N5O+H]+.
실시예 139: 4-(6-(2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00186
단계 1: DMF(6mL) 내의 2-메틸-4-브로모벤조익 산(2g, 9.30mmol) 용액에, NMM(1.87g, 18.604mmol)이 첨가되었고, 뒤이어 HATU(5.3g, 13.95mmol)가 상온에서 첨가되었으며, 30분동안 교반되었다. 1-메틸피페라진(1.39g, 13.95mmol)이 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서(4-브로모-2-메틸y페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.9 g, 70%, AUC LC-MS 98%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(30mL) 내의 (4-브로모-2-메틸페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.9g, 6.39mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.74g, 6.84mmol), KOAc(41.88g, 19.19mmol)의 혼합물은 30분동안 아르곤과 함께 탈기되었다. PdCl2dppf(140.5mg, 0.19mmol) 및 dppf(106.4mg, 0.19mmol)가 첨가되었고, 다시 30분동안 아르곤과 함께 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90°C에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물로 세척되었으며, 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 상기 크루드(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(~1.3g)을 갈색 액체로 수득하였고, 이는 다음 단계에서 추가적인 정제 과정없이 사용되었다. MS(ESI) m/z 345.
단계 3: 1,4-디옥산(30mL) 및 물(6mL) 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(3.95g, 13.33mmol),(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.3g, 3.78mmol), K3PO4(1.6g, 7.56mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(218mg, 0.188mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90°C에서 1시간동안 가열되었고, 물로 희석되었으며, EtOAc로 추출되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 상기 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피, 뒤이어 예비 HPLC로 정제되어서, 4-(6-(2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(45mg, AUC HPLC >99%)을 흰색 고체로서 수득하였고; m.p.는 169-173°C이다. 1HNMR(400mHz, CDCl3)δ(ppm): 8.46(s, 1 H), 7.85-7.80(m, 3 H), 7.77-7.72(m, 2 H), 7.52-7.48(m, 1 H), 7.39-7.37(m, 2 H), 7.28(s, 1 H), 3.86(bs, 2 H), 3.31(bs, 2 H), 2.51(bs, 2 H), 2.39(s, 3 H), 2.33(s, 5 H); MS(ESI) m/z 436 [C27H25N5O+H]+.
실시예 140: 4-(6-(2- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00187
단계 1: DMF(3mL) 내의 2-플루오로-4-브로모벤조익 산(1g, 4.56mmol) 용액에, NMM(922mg, 9.13mmol)이 첨가되고, 뒤이어 상온에서 HATU(2.6g, 6.85mmol)가 첨가되며, 30분동안 교반된다. 1-메틸피페라진(684 mg, 6.85 mmol)가 참가되고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어,(4-브로모-2-플루오로페닐((플루오로페닐)))(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.6 g, 100%, LC-MS 87%)을 갈색 고체로 수득하였다. MS(ESI) m/z 302.
단계 2: 1,4-디옥산(30 mL) 내의 (4-브로모-3-플루오로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.6 g, 5.31 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.45 g, 5.68 mmol), KOAc(1.56 g, 15.95 mmol)의 혼합물이 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었다. PdCl2dppf(116mg,0.159mmol)및 dppf(88.4mg, 0.159 mmol)가 첨가되었고, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물로 세척되었으며, 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어, 2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐보로닉 산(900 mg, LC-MS 55%)을 갈색 액체로 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제 과정을 거치지 않고 사용되었다.
단계 3: 1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 혼합물 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(400 mg, 1.342 mmol), 2-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐보로닉 산(900 mg, 3.30 mmol), K3PO4(711mg, 3.35mmol)의 용액에, Pd(PPh3)4(77.5mg, 0.067mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC에서 1시간동안 가열되었고, EtOAc로 추출되었으며, 그리로 상기 유기상(organic phase)은 물 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 여과되고 감소된 분위기 하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 예비 HPLC에 의해서 정제되어서, 4-(6-(2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(35 mg, AUC HPLC 99.56%)를 수득하였고; m.p.는 170-174oC이다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ(ppm): 8.77(s, 1 H), 7.91(m, 5 H), 7.79-7.66(m, 3 H), 7.38-7.36(m, 2 H), 3.80(bs, 2 H), 3.54(bs, 2 H), 2.61(bs, 4 H), 2.40(s, 3 H); MS(ESI) m/z 440.40 [C26H22FN5O+H]+.
실시예 141: 4-(6-(3- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00188
단계 1: 1,4-디옥산(14 mL) 및 물(3.5 mL) 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(436 mg, 1.46 mmol), 3-클로로-4-(에톡시카르보닐)페닐보로닉 산(500 mg, 1.61 mmol), K3PO4(775mg, 3.65mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(85mg, 0.0736mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC에서 1시간동안 가열되었고, 물로 희석되었으며, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 차례로 물, 그리고 염수로 세척되었고, 이후 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 에틸 2-클로로-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트(1 g, 90%)를 수득하였다. 상기 생성물은 다음 단계에서 추가적인 정제 과정없이 사용되었다.
단계 2: THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 내의 에틸 2-클로로-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트(1 g, 2.49 mmol)의 용액에, 물(4 mL) 내의 LiOH(261 mg, 6.23 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 16시간동안 가열되었고, 감압하에서 농축된 이후에, 물로 희석되었고, 포타슘 비설페이트(potassium bisulphate)로 산성화되었다. 상기 수성막은 EtOAc로 추출되었으며, 이것은 건조되고, 감압하에서 농축되어서, 300mg(38%)의 2-클로로-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(LC-MS 68%)을 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 3: DMF(2 mL) 내의 2-클로로-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조익 산(300 mg, 0.80 mmol) 용액에 NMM(162 mg, 1.60 mmol)가 첨가되고, 뒤이어 상온에서 HATU(458 mg, 1.20 mmol)가 첨가되며, 30분동안 교반되었다. 1-메틸피페라진(120 mg, 1.21 mmol)이 첨가되었고, 16시간동안 상온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 여과되어 고체를 수득하였으며, 상기 고체는 예비 HPLC로 추가적으로 정제되어 4-(6-(3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(60 mg, 24%)를 오프 화이트 고체로 수득하였고; m.p.는 143-157oC이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.46(s, 1 H), 7.85-7.79(m, 4 H), 7.73-7.71(m, 2 H), 7.56(s, 1 H), 7.49-7.38(m, 3 H), 3.88-3.83(m, 2 H), 3.34(bs, 2 H), 2.51-2.41(m, 4 H), 2.33(s, 3 H); MS(ESI) m/z 456.32 [C26H22ClN5O+H]+.
실시예 142: 4-(6-(3- 플루오로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00189
단계 1: 1,4-디옥산(20 mL), 및 물(3 mL) 내의 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산( 1.29 g, 6.091 mmol), K3PO4(3.22g, 15.22mmol)의 용액에, 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(1 g, 5.07 mmol)이 첨가되었고, 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었다.(A-Phos)2PdCl2(293mg, 0.25mmol)가 첨가되었고, 다시 30분동안 아르곤과 함께 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 밤새(overnight) 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 세척되었다. 상기 유기층은 농축되었고, 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 96.5:3.5)를 사용하여 정제되어서, 2-플루오로-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트(1.16 g, 81%, AUC LC-MS 84%)를 수득하였다. 1HNMR(300 MHz, DMSO-d 6)ppmδ 9.1(s, 1 H), 7.9(m, 2 H), 7.6(m, 5 H), 4.3(q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.3(t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z 285(M+1).
단계 2: DMF(20 mL) 내의 2-플루오로-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트(1.16 g, 4.10 mmol) 용액에, 그리고 NIS(1.10 g, 4.92 mmol)에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 100oC에서 3시간 동안 교반되었다. 물은 상기 반응 혼합물에 첨가되어서, 상기 생성물의 침전을 유도하였고, 이는 여과되고 감압하에서 건조되어서, 에틸 2-플루오로-4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트(1.2 g, 75%, AUC LC-MS 92.5%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 8.5(s, 1 H), 7.8(m, 6 H), 4.3(q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.3(t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z 410(M+1).
단계 3: 1,4-디옥산(10 mL), 및 물(1 mL) 내의 에틸 2-플루오로-4-(3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조에이트( 900 mg, 2.23 mmol) 및 4-시아노페닐보로닉 산(394 mg, 2.68 mmol), K3PO4(949mg, 4.47mmol)의 용액이 아르곤과 함께 30분동안 탈기 되었다.(A-Phos)2PdCl2(129mg, 0.111mmol)가 첨가되었고, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 밤새 가열되었다. TLC는 SM의 부재를 나타내었다. 상기 반응 혼합물은 물로 세척되었다. 상기 유기층은 농축되고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 96.5:3.5)를 사용하여 정제되어서, 에틸4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조에이트(600 mg, 71%)를 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)ppmδ 8.9(s, 1 H), 7.8(m, 6 H), 4.3(q, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.3(t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z 386(M+1).
단계 4: THF(5 mL), 물(5 mL), EtOH(5 mL) 내에 용해된 에틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조에이트(600 mg , 1.55 mmol) 용액에, LiOH(130 mg, 3.11 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 1시간동안 교반되었다. TLC에 의해서 나타나는 상기 반응의 완료 이후에, 상기 반응 혼합물은 시트르산(citric acid)에 첨가되었고, 물로 세척되었으며, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 물 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 여과되고 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 재결정에 의해서 정제되어서, 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조익 산(450 mg, 81%, AUC LC-MS 83.2%)을 수득하였다. 1HNMR(300 MHz, DMSO-d 6)ppm δ 8.07(s, 1 H), 7.6(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.5(m, 2 H), 7.4(m, 4 H), 7.3(d, J = 11.2 Hz, 2 H); MS(ESI) m/z 358(M+1).
단계 5: DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조익 산(450 mg, 1.26 mmol) 용액에, NMM(0.28 mL, 2.52 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 HATU(957 mg, 2.52 mmol)가 첨가되었으며, 20분동안 교반되었다. 1-메틸피페라진(0.138 mL, 1.38 mmol)이 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서, 4-(6-(3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(150 mg, 27.1%, AUC HPLC 97.4%)을 오프 화이트 고체로 수득하였고; m.p.는 176-185oC이다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.86(s, 1 H), 8.01(m, 5 H), 7.84-7.67(m, 4 H), 7.49(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.65(bs, 2 H), 3.26(bs, 4 H), 2.37(bs, 2 H), 2.27(bs, 4 H), 2.20(s, 3 H); MS(ESI) m/z 440 [C26H22FN5O+H]+.
실시예 143: 4-(6-(2-히드록시-4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00190
단계 1: 1,4-디옥산(80 mL) 및 물(20 mL) 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(3.95 g, 13.33 mmol),(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(4.9 g, 13.61 mmol), K3PO4(5.8g, 27.22mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(785.9mg, 0.68mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC에서 1시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었으며, EtOAc로 추출되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피 및 예비 HPLC로 정제되어서, 4-(6-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(54 mg, AUC HPLC 98.1%)을 오프-화이트 고체로 수득하였고; m.p.는 121-134oC이다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.46(s, 1 H), 7.84-7.71(m, 4 H), 7.49(d, J = 15.0 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.13(d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.01(s, 1 H), 3.90(s, 3 H), 3.85(bs, 2 H), 3.32(bs, 2 H), 2.61-2.40(m, 4 H), 2.32(s, 3 H); MS(ESI) m/z 452 [C27H25N5O2+H]+.
단계 2: CH2Cl2(10mL)내의 4-(6-(3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(600 mg, 1.33 mmol) 용액이 0oC로 냉각되었고, 뒤이어 BBr3(738mg, 2.2mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC로 냉각되었고, NaHCO3(100mL)의 포화된 수용액을 적상 첨가(dropwise addition)함으로써 정지되었고, 뒤이어 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 차례로 물 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되고 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 99/1 내지 97/3)를 사용하여 정제되고, 그리고 예비 HPLC를 통해서 정제되어서, 4-(6-(3-히드록시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(80 mg, 20%, AUC HPLC 98.7%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다; 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 8.69(s, 1 H), 8.28(s, 1 H), 8.00(m, 4 H), 7.82-7.79(m, 1 H), 7.64-7.61(m, 1 H), 7.21-7.15(m, 3 H), 3.39(bs, 4 H), 2.29(bs, 2 H), 2.18(s, 3 H); MS(ESI) m/z 438.2 [C26H23N5O2+H]+.
실시예 144: 4-(6-(3-히드록시-4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00191
단계 1: 1,4-디옥산(30 mL) 및 물(6 mL) 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(2.38 g, 8 mmol),(3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(2.88 g, 8 mmol), K3PO4(3.4g, 2mmol)의 혼합물이 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었다. Pd(PPh3)4(462mg, 0.4mmol)가 첨가되었고, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 1시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc로 추출되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 상기 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되어서, 4-(6-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(1 g, 28%, AUC 99.3%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 123-178oC이다. 1HNMR(400 MHz, CD3OD)δ(ppm): 8.72(s, 1 H), 7.92-7.86(m, 5 H), 7.70-7.52(m, 3 H), 7.17(s, 1 H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.90(s, 3 H), 3.81-3.56(br. m, 4 H), 2.60(bs, 4 H), 2.41(s, 3 H); MS(ESI) m/z 452.36 [C27H25N5O2+H]+.
단계 2: CH2Cl2(10mL)내의 4-(6-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(500 mg, 1.1086 mmol) 용액이 0oC로 냉각되었고, 뒤이어 BBr3(1.72g, 6.87mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었고, 30분동안 40oC로 가열되었다. 완료된 이후에, 상기 반응 혼합물은 0oC로 냉각되었고, NaHCO3(100mL)의 포화된 수용액을 적상 첨가(dropwise addition)함으로써 정지되었고, 뒤이어 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 99:1 내지 97:3)를 사용하여 정제되어서, 4-(6-(2-히드록시-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(100 mg, 20%, AUC HPLC 96.8)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 263-272oC이다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD)δ(ppm): 10.20(s, 1 H), 8.81(s, 1 H), 8.00-7.93(m, 5 H), 7.76-7.73(m, 1 H), 7.63-7.60(m, 1 H), 7.53-7.50(m, 1 H), 6.96-6.89(m, 2 H), 3.70-3.35(m, 4 H), 2.34(bs, 4 H), 2.21(s, 3 H); MS(ESI) m/z 438 [C26H23N5O2+H]+.
실시예 145: 4-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐)-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00192
단계 1: DMF(15 mL) 내의 2-트리플루오로메틸-4-브로모벤조익 산(1 g, 3.74 mmol) 용액에, NMM(755 mg, 7.41 mmol)가 첨가되고, 뒤이어 HATU(2.14 g, 5.61 mmol)가 상온에서 첨가되었으며, 30분동안 교반되었다. 1-메틸피페라진(411 mg, 7.41 mmol)이 첨가되었고, 16시간동안 상온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서, 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 , 용리액 석유에테르/EtOAc 100:0 to 60:40)를 사용하여 정제되어서,(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.2 g, 91%)을 붉은색 액체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ7.56(d,J = 8.1 Hz, 2 H), 7.39(s , 1 H), 3.79(bs, 2 H), 3.58(bs, 2 H), 2.45(bs, 4 H), 2.32(s, 3 H); MS(ESI) m/z 352 [M+H]+
단계 2: 1,4-디옥산(20 mL) 내의 4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.2 g, 3.42 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.04 g, 4.11 mmol), KOAc(1 g, 10.26 mmol)의 용액에, PdCl2dppf(75mg, 0.1mmol), dppf(56mg, 0.1mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었으며, 물로 세척되었고, 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서,(4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(600 mg)을 갈색 액체로 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제 과정없이 사용되었다.
단계 3: 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(390 mg, 1.3 mmol),(4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)메타논(400 mg, 1 mmol), K3PO4(636mg,3mmol)의 용액에, 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었다. Pd(PPh3)4(34mg,0.03mmol)가 첨가되었고, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었으며, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 1시간동안 가열되었다. TLC는 SM의 부재를 나타냈다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc로 추출되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC에 의해서 정제되어서,
4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(40 mg, 8%, AUC HPLC >99%)를 창백한 노란색 고체로 수득하였고; m.p.는 126-131oC이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.49(s, 1 H), 7.86-7.83(m, 5 H), 7.76-7.72(m, 3 H), 7.51-7.44(m, 2 H), 3.89(bs, 1 H), 3.81(bs, 1 H), 3.26(bs, 2 H), 2.50(bs, 2 H), 2.33(s, 5 H); MS(ESI) m/z 490 [C27H22F3N5O+H]+.
실시예 146: 4-(6-(3-아미노-4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00193
단계 1: 1,4-디옥산(15 mL) 내의 (4-브로모-2-니트로페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(750 mg, 2.29 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(623 mg, 2.45 mmol), KOAc(675 mg, 6.87 mmol) 용액이, 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었다. PdCl2dppf(50mg,0.068mmol),dppf(38mg,0.0687mmol)가 첨가되었고, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었고, 상기 반응혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물로 세척되었으며, 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서(4-메틸피페라진-1-일)(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논(400 mg)을 갈색 액체로 수득하였고, 그 직접 질량(direct-mass)은 요구되는 m/z를 나타냈다. 상기 크루드 생성물은 다음 단계에서 정제 과정을 거치지 않고 사용되었다.
단계 2: 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 내의,(4-메틸피페라진-1-일)(2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논(400 mg, 1.06 mmol), K3PO4(451mg,2.13mmol)용액에, 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었다.(A-Phos)2PdCl2(61mg,0.053mmol)가 첨가되었고, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 1시간동안 가열되었다. 물이 상기 반응 혼합물에 참가되어서 침전을 유도하였고, 이를 여과하여서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH96.5:3.5)를 사용하여 여과되어서 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(340 mg, 68.5%, LC-MS 89%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 8.5(s, 1 H), 8.3(s, 1 H,), 7.8(s, 4 H), 7.7(d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.5(d, J = 7.9 Hz, 2 H), 3.9(bs, 1 H), 3.7(bs, 1 H), 3.3(s, 2 H), 2.5(bs, 2 H), 2.3(s, 5 H).
단계 3: EtOH(10 mL) 내의 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-3-니트로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(340 mg, 0.73 mmol) 용액에 HCl(1 mL) 및 SnCl2(492mg,2.18mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC에서 2시간동안 가열되었다. 정밀 검사(work-up) 및 칼럼 크로마토그래피를 통한 정제를 통해서 4-(6-(3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(120 mg, 99.2%, AUC HPLC >99%)을 오프-화이트 고체로 수득하였고; m.p.는 218-222oC이다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.67(s, 1 H), 8.02-7.99(m, 5 H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.10(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.02(s, 1 H), 6.93(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.32(s, 2 H), 3.47(bs, 4 H), 2.31(bs, 4 H), 2.19(s, 3 H); MS(ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
실시예 147: 4-(6-(3-( 디에틸아미노 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00194
메탄올(20 mL) 내의 4-(6-(3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(200 mg) 용액에 포름알데히드(6 mL), 및 아세트산(2 mL)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었다. NaCNBH3(4eq)가 0oC에서 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 6시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 NaHCO3용액으로 염기화되었고, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되어(150 mg, 75%)를 얻고, 이는 예비 HPLC로 추가적으로 정제되어 4-(6-(3-(디메틸아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(90 mg, 45%, AUC HPLC 97.52%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 161-166oC이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.47(s , 1H ), 7.84-7.74(m, 6H), 7.51(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85(s, 2H), 3.40-3.27(m, 2H), 2.87(s, 6H), 2.51(bs, 2H), 2.34(bs, 6H); MS(ESI) m/z 465 [C28H28N6O+H]+.
실시예 148: 4-(6-(3-( 디에틸아미노 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00195
메탄올(20 ml) 내의 4-(6-(3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(200 mg) 용액에, 아세트알데히드(4 mL) 및 아세트산(2 mL)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었다. NaCNBH3(4eq)는 0oC에서 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 6시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 NaHSO4용액로 염기화되고, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 전조되었고, 감압하에서 농축되어 상기 크루드 생성물을 수득하였고, 이는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되어서, 요구되는 생성물(90 mg, 90%)을 수득하였고, 이는 예비 HPLC를 통해서 추가적으로 정제되어서 4-(6-(3-(디에틸아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(70 mg, 31%, AUC HPLC 99.15%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 118-122oC이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.48(s, 1H ), 7.83-7.73(m, 6H), 7.50(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 4.00(bs, 1H), 3.71(bs, 1H), 3.39(bs, 1H), 3.26-3.15(m, 5H), 3.58(bs, 1H), 2.42(bs, 2H), 2.32(s, 2H), 2.22(bs, 2H), 1.11(t, J = 6.0 Hz, 6H); MS(ESI) m/z 493 [C30H32N6O+H]+.
실시예 149: N-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00196
DCM(20 mL) 내의 4-(6-(3-아미노-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(200 mg, 0.45 mmol)의 용액에, 아세틱 언히드라이드(70 mg, 0.68 mmol) 및 피리딘(72 mg, 0.91 mmol)가 0oC에서 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 0oC 내지 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 수성(aq) NaHSO4로 산성화되었고, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었으며, 예비 HPLC로 정제되어서 N-(5-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)아세트아미드(50 mg, 22%, AUC HPLC 96.7%)를 오프-화이트 고체로 수득하였고; m.p.는 156-172oC이다. 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6)δ 9.68(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.99(s, 5H), 7.81-7.80(m, 2H), 7.65(d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.58(d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.6(bs, 2H), 3.25(bs, 2H), 2.39(bs , 2H), 2.25(bs , 2H), 2.20(s, 3H), 2.00(s, 3H); MS(ESI) m/z 479 [C28H26N6O2+H]+
실시예 150: 4-(6-(3-( 메틸아미노 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00197
단계 1: 0oC에서 THF(23 mL) 내의 메틸아민(2 M in THF, 128 mL, 255 mmol) 용액에, n-부틸리튬(2.5 M in 핵산, 80 mL, 201 mmol)이 천천히 첨가되었다. 상기 혼합물은 0oC에서 1시간동안 교반되었고, 이후 캐뉼라(cannula)를 통해서 -78oC에서 THF(5 mL) 내의 4-브로모-2- 플루오로벤조익 산(5 g, 22.8 mmol) 용액으로 이동되었다. 상기 반응물은 -78oC의 270 mL의 1N HCI로 정지되기 전에, 30분동안 교반되었다. 상기 수성막은 에틸에세테이트(4x200 mL)로 추출되었고, 상기 결합된 추출물은 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되며, 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 플래시(flash) 크로마토그래피(실리카, 용리액 100% CH2Cl2내지 CH2Cl2/MeOH93:7)를 사용하여 정제되어서 4-브로모-2-(메틸아미노)벤조익 산(1.83 g, 35%, LC-MS 94%)을 밝은 오랜지색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.94(s, 3H); LC-MS m/z 230 [M]+.
단계 2: DMF(15 mL) 내의 4-브로모-2-(메틸아미노)벤조익 산(1 g, 4.38 mmol) 용액에 NMM(664 mg, 6.57 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 HATU(2.49 g, 6.57 mmol)가 첨가되었으며, 30분동안 교반되었다. 1-메틸피페라진(486 mg, 4.81 mmol)이 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크로드 생성물은 칼럼 크로마토그래피((실리카 겔, 용리액 석유 에테르(석유에테르) 내지 석유에테르/EtOAc 60/40)를 사용하여 정제되어서,(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(0.8 g, 60%, LC-MS 68%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.01(s, 1H), 6.91(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.79(d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.3(bs, 1H), 3.61(bs, 4H), 2.54(bs, 4H). LC-MS m/z 312 [M]+.
단계 3:(4-브로모-2-(메틸아미노)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(0.8 g, 2.564 mmol) 1,4-디옥산(20 mL)의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론(716 mg, 2.82 mmol), KOAc(544 mg, 5.56 mmol), PdCl2dppf(56mg, 0.076mmol)및 dppf(42 mg, 0.076 mmol)가 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었고, 이후 EtOAc로 희석되었으며, 물로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서(2-(메틸아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논을 갈색 액체(700 mg)로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제 과정을 거치지 않고 사용되었다.
단계 4: 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(4 mL) 내의 (2-(메틸아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(300 mg, 1.01 mmol),(2-(메틸아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논(400 mg, 1.1 mmol), K3PO4(428mg, 2.02mmol)의 용액이, Pd(PPh3)4(34mg, 0.03mmol)가 첨가되기 전에, 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC의 아르곤 분위기 하에서 1시간동안 가열되었고, 이후 물로 희석되었으며, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 물 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2 /MeOH95:5),그리고 뒤이어 예비의 HPLC(C18, ACN/H2O/10mMNH4HCO3)로 정제되어서, 4-(6-(3-(메틸아미노)-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조니트릴(145 mg, 26%, AUC HPLC 99.2%)을 밝은 갈색 고체로 수득하였고; m.p.는 128-133oC이다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.5(s, 1H), 7.84-7.54(m, 6H), 7.54-7.52(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.13(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80-6.76(m, 2H), 5.04(s, 1H), 3.67(bs, 4H), 2.88(d, J = 0.08 Hz, 3H), 2.44(bs, 4H), 2.33(s, 3H); MS(ESI) m/z 451.1 [0oC C27H26N6O+H]+.
실시예 151: 4-(6-(3-( 메틸아미노 )-4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리미딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00198
단계 1: 0oC에서 THF(23 mL) 내의 메틸아민(2M in THF, 128 mL, 255 mmol) 용액에, n-부틸리튬(2.5M in 헥산, 80.3 mL, 201 mmol)이 천천히 첨가되었다. 상기 혼합물은 0oC에서 1시간동안 교반되었고, 이후 캐뉼라(cannula)를 통해서 -78oC에서 THF(5 mL) 내의 4-브로모-2- 플루오로벤조익 산(5 g, 22.8 mmol) 용액으로 이동되었다. 상기 반응물은 -78oC에서 270 mL의 1N HCI로 정지되기 전에, 30분동안 교반되었다. 상기 수성막은 에틸아세테이트(4x200 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물은 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되고, 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 100% CH2Cl2toCH2Cl2/MeOH93:7)를 사용하여 정제되어서 4-브로모-2-(메틸아미노)벤조익 산(1.83 g, 35%, LC-MS 94%)을 밝은 오렌지색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCI3)δ 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 2.94(s, 3H); LC-MS m/z 230.8 [M]+.
단계 2: DMF(15 mL) 내의 4-브로모-2-(메틸아미노)벤조익 산(1 g, 4.38 mmol) 용액에 NMM(664 mg, 6.57 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 HATU(2.49 g, 6.57 mmol)가 첨가되었으며, 상기 반응 혼합물은 상온에서 30분동안 교반되었다. 모르폴린(419 mg, 4.81 mmol)이 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 100% 석유에테로 내지 석유에테르/EtOAc 40:60)를 사용하여 정제되어서,(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(1.2 g, 92%, AUC LC-MS 88%)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86(d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41(bs, 1H), 3.84-3.61(m, 8H), 2.94(d, J = 4.4 Hz, 3H). LC-MS m/z 299 [M]+.
단계 3: 1,4-디옥산(20 mL) 내의 (4-브로모-2-(메틸아미노)페닐)(모르폴리노)메타논(1.2 g, 4.02 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.12 g, 4.42 mmol), KOAc(1.18 g, 12.06 mmol)의 용액에, PdCl2(dppf)(87mg,0.12mmol)가 첨가되고, 그리고 dppf(66 mg, 0.12 mmol)가 첨가되며, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물로 세척되었으며, 상기 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어(2-(메틸아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논(800 mg)을 갈색 액체로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제 과정을 거치지 않고 사용되었다.
단계 4: 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(300 mg, 1.013 mmol),(2-(메틸아미노)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논(385mg, 1.1mmol), K3PO4(428mg, 2.02mmol)의 용액에, Pd(PPh3)4(58mg, 0.05mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC에서 1시간동안 가열되었고, 이후 물로 희석되었으며, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 물 및 염수로 세척되었으며, 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 사용하여, 뒤이어 예비 HPLC(C18, ACN/H2O/10mMNH4HCO3)를 통해서 정제되어서, 4-(6-(3-(메틸아미노)-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(4.5 mg, 10.2%, AUC HPLC 94.67%)을 오프-화이트 고체로 수득하였고; m.p.는 302-307oC이다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.5(s, 1H), 7.84-7.54(m, 6H), 7.54-7.52(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.13(d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.80-6.76(m, 2H), 5.04(s, 1H), 3.70-3.79(m, 8H), 2.88(d, J = 2.8 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 436.1 [C26H23N5O2+H]+.
실시예 152: 4-(6-(4-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)아세틸) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00199
단계 1: ACN(30 mL) 내의 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논(2.5 g, 8.99 mmol) 용액에 K2CO3(2.5g, 173mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 1-메틸피페라진(1.17 g, 11.69 mmol)이 첨가되었으며, 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되었으며, 상기 여과액(filtrate)은 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 CHCl3 내의 10% MeOH를 용리액으로 사용하는 실리카 겔의 플러그(plug)를 통과하고, 농축되어서 1-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에타논1(500 mg, 40%, LC-MS-84%) 을 노란색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(10 mL) 내의 1-(4-브로모페닐)-2-(4-메틸피페라진-1-일)에타논(250 mg, 0.84 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(278 mg, 1.09 mmol), KOAc(323 mg, 3.29 mmol)의 혼합물에 PdCl2(dppf)(18.5mg,0.02mmol)및 dppf(14 mg, 0.02 mmol)가 첨가되었고, 상기 반응혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 직접 질량(direct-mass)은 요구되는 m/z를 나타냈다. 상기 반응 혼합물은 분리 과정을 거치지 않고, 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 1,4-디옥산(20 mL) 및 물(3 mL) 내의 (4-메틸피페라진-1-일)-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)에타논(1.2 g, 3.48 mmol), 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(1.24 g, 4.18 mmol), K3PO4(2.21g, 10.44mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(120mg, 0.1mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 4시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC에 의해서 정제되어서, 4-(6-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(150 mg, 15%, AUC HPLC 95.07%)을 노란색 고체로서 수득하였고, m.p는 93-98oC이다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.53(s, 1H), 8.12(d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.85-7.77(m, 6H), 7.62(d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.54(d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 2.67-2.62(m, 8H), 2.32(s, 3H); MS(ESI) m/z 436 [C27H25N5O+H]+.
아래 표에 기재된 다음 화합물들은 실시예 152의 단계 3에서 사용된 과정과 유사한 과정을 따라서 제조되었다.
Figure 112014093788048-pct00200
Figure 112014093788048-pct00201
Figure 112014093788048-pct00202
중간체 15
중간체 15: 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴
1,4-디옥산(15 mL) 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(450 g, 1.51 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(410 mg, 1.61 mmol), KOAc(444 mg, 4.53 mmol)의 용액이 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었다. PdCl2dppf(33mg,0.045mmol),dppf(25mg,0.045mmol)가 첨가되었고, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물로 세척되었으며, 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴을 갈색 액체로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 정제 과정을 거치지 않고 사용되었다. MS(ESI) m/z 346 [M+H].
실시예 159: 4-(6-(3-히드록시-4-(피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00203
단계 1: DMF(5 mL) 내의 2-메톡시-4-브로모벤조익 산(1 g, 4.32 mmol) 용액에, NMM(0.97 mL, 8.65 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 HATU(2.46 g, 6.49 mmol)가 첨가되었으며 30분동안 교반되었다. N-Boc-피페라진(886 mg, 4.76 mmol)이 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 tert-부틸 4-(4-브로모-2-메톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(1.7 g, 95%, LC-MS 92%)를 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 7.29(s, 1H), 7.17(q, J = 11.6 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.5(bs, 2H), 3.31-3.26(m, 2H), 3.25-3.09(m, 4H), 1.40(s, 9H); MS(ESI) m/z 398/401 [C17H23BrN2O4]+.
단계 2: 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 내의 tert-부틸 4-(4-브로모-2-메톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(649 mg, 1.62 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(468 mg, 1.35 mmol), K3PO4(862mg, 4.06mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(78mg,0.06mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 1시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었으며, EtOAc로 추출되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되어서, tert-부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(500 mg, 50%, LC-MS 87%)을 고체로서 수득하였다.
단계 3: 0oC로 냉각된 CH2Cl2(5mL)내의 tert-부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-메톡시벤조일)피페라진-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol) 용액에 BBr3(2mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC로 냉각되었고, NaHCO3(50mL)의 포화된 수용액을 적상 첨가(dropwise addition)함으로써 정지되었고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물, 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/CHCl35:95)를 사용하여 정제되었고, 뒤이어 예비 HPLC로 정제되어서, 4-(6-(3-히드록시-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(50 mg, 63%, AUC HPLC 96.65%)을 흰색 고체로 수득하였고, m.p는 170-175oC이다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 10.0(bs, 1H), 8.69(s, 1H), 7.99(s, 5H), 7.80(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.62(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19(s, 2H), 7.12(s, 1H), 3.51(bs, 2H), 3.21(bs, 2H), 2.63(s, 4H); MS(ESI) m/z 422.0 [C25H21N5O2-H].
실시예 160: 4-(6-[3-(모르폴린-4-일)-4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ] 이미다조 [ 1,2-a]피리미딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00204
단계 1: DMF(6 mL) 내의 2-플루오로-4-브로모벤조익 산(1 g, 4.56 mmol) 용액에 K2CO3(1.26g,9.13mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 모르폴린(0.47 g, 5.47 mmol)이 첨가되었으며, 반응물은 동일한 온도에서 20시간동안 가열되면서 환류(reflux)하고 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 상온으로 냉각되었고, 물(20 mL)이 첨가되었으며, 1N HCl(5 mL)로 산성화되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 추출되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 4-브로모-2-(모르폴린-4-일)벤조익 산(700 mg, 90%, LC-MS 95%)을 수득하였다.
단계 2: DMF(6 mL) 내의 4-브로모-2-모르폴리노벤조익 산(700 mg, 2.46 mmol)의 용액에, NMM(0.49 g, 4.91 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 HATU(1.39 g, 3.68 mmol)가 첨가되었으며, 30분동안 교반되었다. 모르폴린(0.25 g, 2.94 mmol)은 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반이 계속되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서(4-브로모-2-모르폴리노페닐)(모르폴리노)메타논(600 mg, LC-MS 86%)을 수득하였다.
단계 3: 1,4-디옥산(5 mL) 및 물(1 mL) 내의 (4-브로모-2-모르폴리노페닐)(모르폴리노)메타논(400 mg , 1.12 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(470 mg, 1.35 mmol), K3PO4(478mg,2.25mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(50mg)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC로 정제되어서 4-(6-[3-(모르폴린-4-일)-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(50 mg, 20%, AUC HPLC 99.20%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 237-240oC이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.46(s, 1H), 7.84-7.79(m, 4H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51(t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.11(s, 1H), 3.99-3.95(m, 1H), 3.85-3.66(m, 8H), 3.55-3.40(m, 1H), 3.42-3.32(m, 3H), 3.21-3.18(m, 1H), 2.90-2.89(m, 2H); MS(ESI) m/z 494 [C29H27N5O3+H].
실시예 161 a 및 b: 4-(6-(3-히드록시-4-(피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리미딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00205
단계 1: MeOH(5 mL) 내의 (4-브로모페닐)(피페리딘-4-일)메타논(600 mg, 2.23 mmol) 용액에(Boc)2O(561mg,2.57mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었고, 농축되었다. 상기 잔류물은 메탄올로부터 재결정화되어서, tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(650 mg, 74.5%, LC-MS 98%) 가 고체로서 수득되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 7.94(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78(d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.82-3.59(m, 3H), 3.02(bs, 2H), 1.92(bs, 2H), 1.75(bm, 2H), 1.46(bs, 9H); MS(ESI) m/z 370 [C17H22BrNO3+2]+.
단계 2: 1,4-디옥산( 10 mL) 및 물(2 mL) 내의 tert-부틸 4-(4-브로모벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(599 mg, 1.62 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(468 mg, 1.35 mmol), K3PO4(862mg, 4.06mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(78mg, 0.06mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 물 및 염수로 세척되었고, 이후 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 크루드 생성물을 수득하였고, 이는 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제되어서 tert-부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 28%, LC-MS 39.6 %)을 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg)가 0oC에서 2시간동안 1,4-디옥산(5 mL) 내의 HCl로 처리되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC로 냉가되었고, NaHCO3(50mL)의 포화된 수용액을 적상 첨가(dropwise addition)함으로써 정지되었고, 상기 혼합물은 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 여과되고 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/CHCl35:95)를 이용하고, 뒤이어 예비 HPLC에 의해서 정제되어서 4-(6-(4-(피페리딘-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(50 mg, 25%, AUC HPLC 98.84%) 을 흰색 고체로 수득하였고, m.p는 129-133oC이다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 8.87(s, 1H), 8.59(bs, 1H), 8.30(bs. 1H), 8.11(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.04-7.97(m, 4H), 7.95-7.87(m, 4H), 3.80(bs, 1H), 3.34(d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.10(t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.97(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.76(q, J = 10.8 Hz, 2H); MS(ESI) m/z 407 [C26H22N4O+H].
단계 4: 0oC로 냉각된 MeOH(5 mL) 내의 4-(6-(4-(피페리딘-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(20 mg, 0.04 mmol) 용액에, NaBH4(37mg,0.09mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 추출되었고, 상기 유기층은 물 및 염수로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었으며, 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/CHCl35:95)를 이용하여, 뒤이어 예비 HPLC에 의해서 정제되어서, 4-(6-(4-(히드록시(피페리딘-4-일)메틸)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(50 mg, 25%, AUC HPLC 97%)을 흰색 고체로 수득하였다. 상기 라세미 화합물(racemic compound)은 키랄(chiral) HPLC로 용해되어서, 양쪽 이성질체(enatiomers)를 흰색 고체로 수득하였다. 제1 이성질체(실시예 161a)(10 mg, 30%, AUC HPLC 98%, 키랄 HPLC 99.6%) 및 제2 이성질체(실시예 161b)(15 mg, AUC HPLC 98%, 키랄 HPLC 95.3%). 1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.48(s, 1H), 7.83-7.71(m, 6H), 7.53-7.50(m, 3H), 7.41(d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.48(d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.20(dd, J = 12.48 Hz, 2H), 2.60(q, J = 9.6 Hz, 3H), 2.10(d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.80(bs, 2H), 1.40(d, J = 12.8 Hz, 2H); MS(ESI) m/z 409 [C26H24N4O+H]+.
실시예 162: 4-(6-(3- 플루오로 -4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00206
단계 1: 1,4-디옥산(5 mL) 및 물 내의 4-(에톡시카르보닐)-3-플루오로페닐보로닉 산(400 mg, 1.34 mmol), 4-6-브로모이미다조[1,2a]피리미딘3일)벤조니트릴(313 mg, 1.47 mmol), K3PO4(853mg, 4.02mmol)의 혼합물에,(A-Phos)2PdCl2(77mg, 0.06mmol)이 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 100oC의 아르곤 분위기 하에서 밤새(overnight) 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 세척되었고, 에틸아세테이트로 추출되었으며, 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/CHCl3 10:90)를 사용하여 정제되어서 에틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-플루오로벤조에이트(350 mg, 67.8%, LC-MS 98.5%)를 수득하였다. 1H NMR;(400 MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 8.91(s, 1H), 7.99-8.02(m, 6H), 7.83-7.79(m, 4H), 4.3(q, J = 7 Hz, 2H), 1.3(t, J = 7.4 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 386 [C23H16FN3O2+H]+.
단계 2: 15 mL의 THF/H2O/EtOH1:1:1내의 에틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-플루오로벤조에이트(350 mg, 0.90 mmol) 용액 내에, LiOH(76 mg, 1.81 mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 3시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 시트르산으로 정지되었고, 물로 세척되었으며, EtOAc(3 x 25 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물 및 염수로 세척되었으며, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 여과되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 재결정화를 통해서 정제되어서, 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-플루오로벤조익 산(200 mg,61.7%, LC-MS 95.7%)을 수득하였다.
단계 3: DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-플루오로벤조익 산(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에, NMM(0.12mL, 1.12 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 HATU(319 g, 0.84 mmol)가 첨가되었으며, 20분동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물에, 모르폴린(0.05 g, 0.61 mmol)이 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 4-(6-(3-플루오로-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(100 mg, 42%, AUC HPLC 99.33%)을 흰색 고체로서 수득하였고, m.p는 115-135oC이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.48(s, 1H), 7.85-7.80(m, 4H), 7.72(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54-7.45(m, 2H), 7.47(dd, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29(d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.83(d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.79(s, 2H), 3.39(s, 2H); MS(ESI) m/z 427.35 [C25H19FN4O2+H]+.
실시예 163: 4-(6-(4-(4- 메틸 -4- 모르폴리노피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리미딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00207
DMF(10 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조익 산(250 mg, 0.73 mmol), 4-(4-메틸피페리딘-4-일)모르폴린(149 mg, 0.81 mmol)의 혼합물은 HATU(41 mg, 1.10 mmol) 및 NMM(0.16 mL, 1.47 mmol)가 첨가되었고, 그리고 상기 반응 혼합물은 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서 4-(6-(4-(4-메틸-4-모르폴리노피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(60 mg , 16%, AUC HPLC 97.67%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고, m.p는 238-242oC이다.1HNMR(400MHz, DMSO-d 6)δ 8.79(s, 1H), 8.00(s, 5H), 7.82-7.72(m, 4H), 7.49(d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.92(bs, 1H), 3.58(s, 4H), 3.41(s, 2H), 3.31(s, 1H), 2.44(s, 4H), 1.82(bs, 1H), 1.75(bs, 1H), 1.39(bs, 2H), 0.90(s, 3H); MS(ESI) m/z 506.46 [C31H31N5O2+H].
실시예 164: 4-(6-(4-(4- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00208
DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조익 산(250 mg, 0.73 mmol), 1-메틸-4-(4-메틸피페리딘-4-일)피페라진(159 mg, 0.81 mmol)의 혼합물에, HATU(419 mg, 1.10 mmol)가 첨가되고, 뒤이어 NMM(0.16 mL, 1.47 mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 4-(6-(4-(4-메틸-4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(100 mg, 26%, AUC HPLC 98.77%)을 흰색 고체로서 수득하였고, m.p는 262-267oC이다.1HNMR(400MHz,CDCl3): δ(ppm): 8.49(s, 1H), 7.84-7.72(m, 6H), 7.57-7.50(m, 5H), 4.01(bs, 1H), 3.55(bs, 2H), 3.37(bs, 1H), 2.55-2.45(m, 8H), 2.28(s, 3H), 1.93(bs, 1H), 1.77(bs, 1H), 1.51(bs, 1H), 1.42(bs, 1H), 0.97(s, 3H); MS(ESI) m/z 519 [C32H34N6O+H].
실시예 165: 4-(6-(4-(피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00209
단계 1: DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조익 산(0.25 g, 0.74 mmol)의 용액에, HATU(0.419 g, 1.1 mmol), N-메틸 모르폴린(0.15 g, 1.47 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-카르복실레이트 A(0.15 g, 0.81 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC 내지 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 이후 H2O(15mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH97:3)를 사용하여 정제되어서, tert-부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(0.23 g, LC-MS 92%)를 수득하였다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3);δ 8.48(s, 1H), 7.87-7.83(m, 4H), 7.72(d, J = 8 Hz, 2H), 7.59-7.51(m, 5H), 3.7-3.46(m, 8H), 1.43(s, 9H); MS(ESI) m/z 508 [C30H29N5O3+H]+.
단계 2: 에테르(에테르) 내의 염산 용액은 0oC에서 tert-부틸 4-(4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일) 피페라진-1-카르복실레이트(0.23 g, 0.45 mmol)에 적상 방식(dropwise)으로 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었다. 에테르는 감압하에서 증발되었고, 포화된 NaHCO3용액으로 염기성화되었다. 상기 형성된 고체는 여과되어서, 4-(6-(4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(80 mg, 43.3%, AUC HPLC 95.22%)을 오프-화이트 고체로 수득하였고, m.p는 88-98oC이다. 1H NMR:(400 MHz, CDCl3)δ(ppm) 8.50(s, 1H), 7.84-7.73(m, 6H), 7.59-7.51(m, 5H), 3.84(bs, 2H), 3.25(bs, 2H), 3.05-2.8(m, 4H), 1.62(s, 1H); MS(ESI) m/z 408.2 [C25H21N5O+H]+
실시예 166: N-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-6-일)-2-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00210
단계 1: DCM(15 mL) 내의 메틸 2-아세트아미도 -4-브로모벤조에이트(1 g, 4.37 mmol) 용액에, TEA(0.873 g, 8.6 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 0oC에서 아세틸클로라이드(0.406 g, 5.21 mmol)가 첨가되었으며, 4시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 DCM로 희석되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어 메틸 2-아세트아미도 -4-브로모벤조에이트(600 mg, 51%)를 흰색 고체로 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(15 mL) 내의 메틸 2-아세트아미도-4-브로모벤조에이트(0.6 g, 2.21 mmol), 비스(피나콜라토)디보론( 0.61 g, 2.435 mmol), KOAc(0.65g, 6.64 mmol)의 용액에, Pd2(dba)3(60mg,0.066mmol),P(Cy)3(60mg,0.066mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC의 아르곤 분위기 하에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 에틸아세테이트로 희석되었으며, 그리고 물로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압 조건하에서 농축되어서 메틸 2-아세트아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트(600 mg, LC-MS 70%)를 녹색 고체로 수득하였으며, 이는 정제 과정을 거치지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 1,4-디옥산(5 mL), 및 물(1 mL) 내의 메틸 2-아세트아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트(0.6 g, 1.87 mmol), 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(0.4 g, 1.34 mmol), K3PO4(0.57g, mmol)의 혼합물 내에, Pd(PPh3)4(40mg)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 밤새 가열되었고, 농축되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/CHCl33.5:96.5)를 이용하여 정제되어서, 메틸 2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조에이트(350 mg, 63%, LC-MS 85%)를 수득하였다.
단계 4: 10 mL의 THF: H2O:EtOH(1:1:1)내의 메틸 4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-포름아미도벤조에이트(350 mg, 0.85 mmol)의 용액에, 0oC에서 LiOH(72 mg, 1.723 mmol)가 첨가되었고, 상온에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 물(10 mL)이 상기 반응 혼합물에 추가되었으며, 상기 결과적인 고체는 여과되어서, 2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조익 산(200 mg, LC-MS 92%)을 흰색 고체로서 수득하였다.
단계 5: DMF(6 mL) 내의 2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조익 산(200 mg) 용액에, NMM(0.178 g, 1.76 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 HATU(0.59 g, 1.56 mmol)가 첨가되었으며, 30분동안 교반되었다. 모르폴린(92 mg, 1.06 mmol)이 첨가되었고, 상온에서 밤새(overnight) 교반이 계속되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서 크루드 화합물을 수득하였으며, 이는 예비 HPLC로 정제되이서, N-(5-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아세트아미드(151 mg, AUC HPLC 96.2%)을 창백한 노란색 고체로 수득하였고: mp는 150-153oC이다.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.10(s, 1H), 8.57(s, 1H), 8.53(s, 1H), 7.84-7.73(m, 6H), 7.53(d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.73(bs, 8H), 2.21(s, 3H); MS(ESI) m/z 466 [M+1]
실시예 167: 4-(6-(3-히드록시-4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00211

단계 1: 1,4-디옥산(80 mL) 및 물(20 mL) 내의 4-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(400 mg, 1.35 mmol),(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)(모르폴리노)메타논(562 mg, 1.62 mmol), K3PO4(572mg,2.7mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(77mg,0.068mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc로 추출되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC로 정제되어서 4-(6-(3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(120 mg, 20%, AUC HPLC 95.96%)을 오프-화이트 고체로 수득하였으며; m.p.는 169-174oC이다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.46(s, 1H), 7.84-7.71(m, 6H), 7.49(d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.34(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.85(bs, 4H), 3.42(b s, 2H), 3.35(m, 2H); MS(ESI) m/z 437 [C26H22N4O3 -H-]+.
단계 2: 0oC로 냉각된 CH2Cl2(10mL)내의 4-(6-(3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(120 mg, 0.273 mmol) 용액에, BBr3(136mg,0.547mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC로 냉각되었고, NaHCO3(100mL)의 포화된 수용액을 적상 첨가(dropwise addition)함으로써 정지되었고, EtOAc(3x100 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물, 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4,상에서 건조되었으며, 여과되었고 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 예비 HPLC로 정제되어서 4-(6-(3-히드록시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(80 mg, 72%, AUC HPLC 98.42%)을 오프-화이트 고체로 수득하였다. Mp는 104-106oC이다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 10.06(s, 1H), 8.69(s, 1H), 7.99(m, 5H), 7.80(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27-7.54(m, 2H), 7.13(s, 1H), 3.59-3.26(m, 8H); MS(ESI) m/z 425 [C25H20N4O3+H]+.
실시예 168: 4-(6-(3-((1,3- 디옥사이소인돌린 -2-일) 메틸 )-4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00212
단계 1: MeOH(100 mL) 내의 5-브로모이소벤조푸란-1(3H)-온(5 g, 23.47 mmol) 및 KOH(1.58 g, 28.17 mmol)의 용액은 4시간동안 환류(reflux)되었다. MeOH가 제거되었고, 잔류물은 DMF(30 mL) 내에 용해되었고, 0oC에서 이미다졸(4.79 g, 70.41 mmol) 및 tert-부틸 디메틸시릴 클로라이드(7.07 g, 46.94 mmol)로 처리되었으며, 상기 반응물은 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 부어졌고, Et2O(3x100mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 진공 분위기 하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 MeOH(15 mL) 및 THF(15 mL) 내에서 용해되었고, 이후 K2CO3(6.47g, 46.94mmol)의 수용액으로 처리되었다. 상기 혼합물은 상온에서 16시간동안 교반되었고, 물(60 mL)로 희석되었다. 상기 혼합물은 0oC로 냉각되었고, pH가 포화된 시트르산 용액을 이용하여 5-6으로 조정되었다. 2개의 상이 분리되었고, 수성막은 Et2O(3x50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 진공 분위기 하에서 농축되어서 4-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤조익 산(4 g, 49%, LC-MS 90.5%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 13.21(s, 1H),7.88-7.81(m, 2H), 7.62(d, J = 8 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 0.97(s, 9H), 0.48(s, 6H); MS(ESI) m/z 346 [C14H21BrSiO3+H]+.
단계 2: DMF( 20 mL) 내의 4-브로모-2-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤조익 산(3 g, 8.69 mmol) 용액에, HATU(4.95 g, 13.03 mmol), N-메틸 모르폴린(1.75 g, 17.38 mmol) 및 모르폴린(0.9 g, 10.43 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC내지 상온에서 16시간동안 교반되었고, 이후 H2O(50mL)로 희석되고, EtOAc(3x150mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/EtOAc 70:30)을 사용하여 정제되어서,(4-브로모-2-((tert- 부틸디메틸실릴옥시)메틸)페닐)(모르폴리노) 메타논(1 g, 28%, LC-MS 98.56%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.70(s, 1H), 7.43(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8 Hz, 1H), 4.69(bs, 2H), 3.77(bs, 4H), 3.58(bs, 2H), 3.26(bs, 2H), 0.94(s, 9H), 0.11(s, 6H); MS(ESI) m/z 415 [C18H22BrNSiO3+H]+.
단계 3: THF(10 mL) 내의 (4-브로모-2-((tert- 부틸디메틸실릴옥시)메틸)페닐)(모르폴리노) 메타논(1 g, 2.41 mmol) 용액에, tetra부틸ammonium fluoride in THF(1M solution in THF, 4.83 mL, 4.83 mmol)가 0oC에서 적상( dropwise) 방식으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 1시간동안 교반되었고, H2O(20mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×50 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/EtOAc 30:70)를 이용하여 정제되어서,(4-브로모-2-(히드록시메틸)페닐)(모르폴리노)메타논(570 mg, 79%, LC-MS 90%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.62(s, 1H), 7.47(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8 Hz, 1H), 4.55(bs, 2H), 3.78(bs, 4H), 3.60(bs, 2H), 3.35(bs, 2H); MS(ESI) m/z 301.15 [C12H14BrNO3+H]+.
단계 4: THF( 30 mL) 내의 (4-브로모-2-(히드록시메틸)페닐)(모르폴리노)메타논(2.8 g, 9.33 mmol), 프탈이미드(1.5 g, 10.26 mmol) 및 트리페닐 포스핀(3.66 g, 13.99 mmol)의 용액에 DEAD(2.43 g, 13.99 mmol)가 0oC에서 적상(drop wise) 방식으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2시간동안 교반되었고, 이후 H2O(50mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×150mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 헥산/EtOAc 70:30)를 사용하여 정제되어서 2-(5-브로모-2-(모르폴린-4-카르보닐)벤질)이소인돌린-1,3-디온(2 g, LC-MS 39%)을 수득하였고, 이는 정제 과정을 거치지 않고 다음 단계에서 사용되었다.
단계 5: 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(3 mL) 내의 2-(5-브로모-2-(모르폴린-4-카르보닐)벤질)이소인돌린-1,3-디온 5(540 mg, 1.26 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(521 mg, 1.51 mmol), K3PO4(534mg,2.52mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(72.7mg,0.06mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC의 아르곤 분위기 하에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응혼합물은 물로 희석되었고, EtOAc로 추출되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH97:3)를 사용하여 정제되어서, 4-(6-(3-((1,3-디옥사이소인돌린-2-일)메틸)-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴( 250 mg, 35%, AUC HPLC 98%)을 밝은 노란색 고체로서 수득하였다; 1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.44(s, 1H), 7.86-7.64(m, 10H), 7.46(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.03-4.97(m, 2H), 3.85-3.66(m, 6H), 3.40(s, 2H); MS(ESI) m/z 568 [C34H25N5O4+H]+;
실시예 169: N-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-6-일)-2-(4-( 메틸아미노 )피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00213
단계 1: 1,4-디옥산(10 mL) 내의 2-아미노-4-브로모벤조익 산(2.5 g, 11.57 mmol) 용액에, 0oC에서 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 110oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되고, 여과되며, 헥산으로 세척되어, 7-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(2.3 g, 82%, LC-MS 99%)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.8(s, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 2H); MS(ESI) m/z 242 [C8H4BrNO3+H]+.
단계 2: DMF(5 mL) 내의 7-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(400 mg, 1.65 mmol), tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트(389 mg, 1.81 mmol)의 용액에, 상온에서 DMAP(20 mg, 0.16 mmol)가 첨가되었고, 동일한 온도에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음으로 냉각된 물을 추가되었고, EtOAc(3×30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물, 염수로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 n-펜탄으로 세척되어서, tert-부틸 1-(2-아미노-4-브로모벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트(670 mg, 98%, LC-MS 94%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.93(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.83(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42(s, 3H), 4.21(br s, 2H), 2.95(s, 2H), 2.88(s, 3H), 1.72-1.62(m, 4H), 1.46(s, 9H); MS(ESI) m/z 412/414 [C18H26BrN3O3]+.
단계 3: DCM(10 mL) 내의 tert-부틸 1-(2-아미노-4-브로모벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트(0.73 g, 1.78 mmol) 용액 내에, 트리에틸아민(0.74 mL, 5.34 mmol)이 첨가되었다. 아세틸클로라이드(0.19 mL, 2.67 mmol)가 0oC에서 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 상온에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물을 첨가되었고, EtOAc(3×30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물, 염수로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 n-펜탄으로 세척되어서 tert-부틸 1-(2-아세트아미도-4-브로모벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트(650 mg, 80.5%, LC-MS 92.5%)를 수득하였다. 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.18(s, 2H), 2.95(s, 3H), 2.74(s, 4H), 2.18(s, 3H), 1.82-1.65(m, 3H), 1.46(s, 9H); MS(ESI) m/z 554/556 [ C20H28BrN3O4]+.
단계 4: 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 내의 tert-부틸 1-(2-아세트아미도-4-브로모벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트(215 mg, 0.47 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(196.8 mg, 0.57 mmol), K3PO4(201mg,0.95mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(27.4mg,0.02mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트 베드(celite bed)를 통해서 여과되었고, CHCl3내의 10% MeOH로 세척되었으며, 상기 여과물은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH97:3)을 이용하여 정제되어서 tert-부틸 1-(2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트(210 mg, 75%, LC-MS 61%)을 밝은 노란색 고체로서 수득하였다.
단계 5: DCM(10 mL) 내의 tert-부틸 1-(2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트(200 mg, 0.33 mmol) 용액에, 0oC 에서 TFA(1.2 mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 3시간동안 교반되었고, 감압하에서 농축되었으며, 포화된 NaHCO3용액으로 염기화되었다. 상기 침전물은 여과 과정을 통해서 분리되었으며, 건조되었다. 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC로 정제되어서 N-(5-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)아세트아미드(30 mg, 18%, AUC HPLC 95.9%)을 창백한 노란색 고체로 수득하였으며, m.p.는 147-151oC이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.07(s, 1H), 8.53(s, 2H), 7.84-7.73(m, 6H), 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.31(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60(s, 1H), 3.95(s, 1H), 3.15(s, 2H), 2.77(s, 1H), 2.49(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.44(s, 2H); MS(ESI) m/z 493.05 [C29H28N6O2+H]+.
실시예 170: N-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-6-일)-2-(피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00214
단계 1: 1,4-디옥산(10 mL) 내의 2-아미노-4-브로모벤조익 산(2.5 g, 11.57 mmol) 용액에 0oC에서 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 110oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 여과되었으며, 헥산으로 세척되어서, 7-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(2.3 g, 82%, LC-MS 99%)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ 11.8(s, 1H), 7.83(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.4 Hz, 2H); MS(ESI) m/z 242 [ C8H4BrNO3+H]+.
단계 2: DMF(5 mL) 내의 7-브로모-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온(400 mg, 1.65 mmol), tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트(389 mg, 1.81 mmol) 용액에, 상온에서 DMAP(20 mg, 0.16 mmol)가 첨가되었고, 상기 혼합물은 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물에, 얼음으로 냉각된 물이 첨가되었고, 이에 따라 침전된 고체는 연과되고, 이후 물, n-펜탄으로 차례로 세척되었으며, 건조되어서, tert-부틸 4-(2-아미노-4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(910 mg, 57%, LC-MS 64.6%)을 수득하였다. MS(ESI) m/z 384/386 [C16H22BrN3O3+H]+.
단계 3: 디클로로메탄(10 mL) 내의 tert-부틸 4-(2-아미노-4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(0.9 g, 2.35 mmol) 용액에, TEA(0.98 mL, 7.05 mmol)가 첨가되었다. 아세틸클로라이드(0.25 mL, 3.53 mmol)가 0oC에서 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 상온에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물에 물이 첨가되었고, 상기 혼합물은 EtOAc(3×50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 차례로 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기 용액은 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH97:3)을 사용하여 정제되어서, tert-부틸 4-(2-아세트아미도-4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(600 mg, 60%, LC-MS 96.3%)을 밝은 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.96(s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.24(d, J = 10 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58-3.41(m, 8H), 2.15(s, 3H), 1.47(s, 9H); MS(ESI) m/z 426/428 [C18H24BrN3O4]+.
단계 4: 1,4-디옥산(10 mL) 및 물(2 mL) 내의 tert-부틸 4-(2-아세트아미도-4-브로모벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(373 mg, 0.87 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴 C(364 mg, 1.05 mmol), K3PO4(372.7mg, 1.76mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(50.7mg,0.04mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC의 아르곤 분위기 하에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 셀라이트 베드를 통해서 여과되었고, CHCl3내의 10% MeOH로 세척되었으며, 상기 여과물은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH97:3)를 사용하여 정제되어서, tert-부틸 4-(2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(310 mg, 62%, LC-MS 76%)를 밝은 노란색 고체로 수득하였다. MS(ESI) m/z 565 [C32H32N6O4+H]+.
단계 5: 디클로로메탄(10 mL) 내의 tert-부틸 4-(2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(250 mg, 0.44 mmol) 용액에, 0oC 에서 TFA(1.2 mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었으며, 포화된 NaHCO3용액으로 염기화되었으며, CHCl3내의 10% MeOH로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물, 염수로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어 상기 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 화합물은 예비 HPLC로 추가적으로 정제되어 N-(5-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-2-(피페라진-1-카르보닐)페닐)아세트아미드(30 mg, 14.6%, AUC HPLC 98.3%)을 오프-화이트 고체로 수득하였고, mp는 160-165oC이다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 9.08(s, 1H), 8.56-8.53(m, 2H), 7.84-7.77(m, 6H), 7.75-7.73(m, 1H), 7.55-7.30(m, 3H), 3.62(s, 4H), 2.93(s, 4H), 2.20(s, 3H); MS(ESI) m/z 465 [C27H24N6O2+H]+.
실시예 171: 4-(6-(3-(피페라진-1-일)-4-(피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리미딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00215
단계 1: DMF(6 mL) 내의 4-브로모-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)벤조익 산(0.8 g, 2.08 mmol) 용액에, NMM(0.41 g, 4.16 mmol)가 첨가되고, 뒤이어 상온에서 HATU(1.18 g, 3.12 mmol)가 첨가되었으며, 상기 반응 혼합물은 30분동안 교반되었다. tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.46 g, 2.49 mmol)가 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물, 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어 tert-부틸 4-(4-브로모-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(600 mg, 52%, LC-MS-80%)을 오프 화이트 고체로서 수득하였다.
단계 2: 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(1 mL) 내의 tert-부틸 4-(4-브로모-2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(612 mg, 1.10 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴 (470 mg, 1.00 mmol), K3PO4(427mg,2.01mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(40mg,0.01mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 메탄올/디클로로메탄 10:90)을 이용하여 정제되어서, tert-부틸 4-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(200 mg, 29%, LC-MS 52%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 3: DCM(5 mL) 내의 tert-부틸-4-(2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(200 mg)의 용액에, 0oC에서 에테르(5 mL) 내의 HCl 용액이 첨가되었고, 상온에서 2시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 NaHCO3로 염기화되고 농축되었으며, EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 메탄올/디클로로메탄 10:90)을 이용하여 정제되어서, 4-(6-(3-(피페라진-1-일)-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(100 mg ,70%, AUC HPLC 94.35%)을 오프-화이트 고체로 수득하였고; mp는 170-174oC이다. 1H NMR(400 MHz, DMSO d 6)δ 8.76(s, 1H), 8.02(s, 5H), 7.80(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.71(d, J =8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.25(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.67-3.64(m, 1H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.16-3.13(m, 3H), 3.01(s, 1H), 2.97-2.67(m, 9H), 2.5(s, 1H); MS(ESI) m/z 492.31 [C29H29N7O+H]+.
실시예 172: Synthesis of 4-(6-(4-(4- 메톡시 -4- 메틸피페리딘 -1-카르보닐) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00216
단계 1: DMF(10 mL) 내의 4-브로모벤조익 산(500 mg, 4.97 mmol) 용액에, HATU(1.41 g, 7.46 mmol), N-메틸 모르폴린(0.69 mL, 12.44 mmol) 및 4-메틸피페리딘-4-올 히드로클로라이드(452 mg, 5.97 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 0oC 내지 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 이후 H2O(30mL)로 희석되고, EtOAc(3×30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물, 염수로 세척되었고, Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH97:3)를 이용하여 정제되어서,(4-브로모페닐)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논(435 mg, 58%, LC-MS 92.2%)을 창백한 노란색 고체로 수득하였다. MS(ESI) m/z 298/300 [C13H16BrNO2+H]+.
단계 2: 무수 DMF(8 mL) 내의 (4-브로모페닐)(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논(375 mg, 1.26 mmol) 용액은, n-헥산으로 미리 세척되고, 0oC로 냉각된 수소화나트륨(120.8 mg, 50%, 5.03 mmol)에 첨가되었다. 메틸아이오디드(2.5 mL, 40.14 mmol)는 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 얼음-냉각 물로 정지되었고, EtOAc(3×30mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 물, 염수로 세척되었고, Na2SO4상에 건조되었고, 여과되었으며, 감압하에서 농축되어(4-브로모페닐)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논(250 mg)을 녹색 고체로 수득하였다. MS(ESI) m/z 312/314 [C14H18BrNO2+H]+.
단계 3: 1,4-디옥산(15 mL) 및 물(2 mL) 내의 (4-브로모페닐)(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-일)메타논(240 mg, 0.77 mmol), 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(318.4 mg, 0.92 mmol), K3PO4(326mg, 1.54mmol)의 혼합물에, Pd(PPh3)4(44mg,0.04mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 100oC에서 16시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 차례로 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에 건조되었고, 여과되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/DCM/MeOH 97:3)를 사용하여 정제되어서, 4-(6-(4-(4-메톡시-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴(70 mg, 29%, AUC HPLC 96.73%)을 오프 화이트 고체로 수득하였으며, mp는 159-163oC이다. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 8.50(s, 1H), 7.84-7.72(m, 6H), 7.58-7.50(m, 5H), 4.40(s, 1H), 3.55-3.40(m, 2H), 3.33-312(m, 4H),, 1.92(s, 1H), 1.75(s, 1H), 1.45(s, 2H), 1.20(s, 3H); MS(ESI) m/z 451 [C28H26N4O2+H]+.
실시예 173:(4-아미노-4- 메틸피페리딘 -1-일)(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리미딘 -6-일) 페닐 ) 메타논
Figure 112014093788048-pct00217
단계 1: ACN(300 mL) 내의 6-브로모이미다조 [1,2-a]피리미딘(20 g, 101.5 mmol) 용액에, 상온에서 N-아이오도석신이미드(iodosuccinimide)(22.8 g, 101.5 mmol)를 첨가하였고, 5시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 여과되고, 뜨거운 아세토니트릴(acetonitrile)로 세척되어서, 6-브로모-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리미딘(22 g, 67%)을 창백한 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.29(s, 1H), 7.58(d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27(s, 1H).
단계 2: DMF(100 mL), 및 물(15 mL) 내의 6-브로모-3-아이오도이미다조[1,2-a]피리미딘(21 g, 65.4 mmol), 4-클로로페닐보로닉 산(11.22 g, 71.9 mmol), K3PO4(27.7g, 130.8mmol)의 혼합물을 아르곤과 함께 30분동안 탈기하였다. Pd(PPh3)4(3.77g,3.27mmol)가 첨가되었고, 다시 아르곤과 함께 30분동안 탈기되었고, 상기 반응 혼합물은 90oC에서 6시간동안 가열되었다. TLC는 SM의 부재, 그리고 두 극점의 형성을 나타냈다. 물(2x100 ml)이 상기 반응 혼합물에 첨가되어서, 침전물을 유도하여고, 이것이 여과되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액(CHCl3/MeOH 95:5)를 사용하여 정제되어서, 6-브로모-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(10.6 g, 52%)을 노란빛 녹색 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ8.38(s, 1H),7.69(s, 1H),7.60(d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.82(t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.58(q, J = 5.2 Hz, 4H), MS(ESI) m/z 309 [C13H8BrN2Cl+2H]+
단계 3: 4-(에톡시카르보닐) 페닐보로닉 산(3.81 g, 19.67 mmol), K3PO4(6.95g,32.78mmol),및 Pd(PPh3)4(0.56g,0.49mmol)이, 상온의 아르곤 분위기 하에서, 순차적으로 1,4-디옥산/H2O(50:5mL)의 혼합물 내의 에틸 6-브로모-3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(5 g, 16.39 mmol) 용액에 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 6시간동안 환류(reflux)되었고, 물(100 mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×100mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었으며, 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 석유에테르/EtOAc 1:1)를 이용하여 정제되어서, 에틸 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조에이트(2.7 mg, 58%)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ9,21(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.21(s, 1H), 8.17-8.12(m,5H), 8.08(s, 1H),7.91(d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.82(t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42(t, J = 7.2 Hz, 3H); MS(ESI) m/z 378 [C22H17ClN2O2+H]+
단계 4: THF(40 mL), 물(10 mL) 및 MeOH(10 ml)의 혼합물 내의 에틸 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조에이트(2.7 g, 7.18 mmol) 및 LiOH(0.9 g, 21.54 mmol)의 용액이 상온에서 5시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어서, 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조익 산(900 mg, 37%)을 오프 화이트 고체로 수득하였고, 이는 정제 과정을 거치지 않고, 다음 단계에서 이용되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 8.87(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 8.12-8.02(m, 5 H), 7.95-7.87(m, 5 H); MS(ESI) m/z 349 [C20H13ClN2O2+H]+.
단계 5: DMF(15.0 mL) 내의 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조익 산(500 mg, 1.43 mmol) 용액에, HATU(817 mg, 2.14 mmol), N-메틸 모르폴린(0.317 mL, 2.86 mmol) 및 tert-부틸 4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(336 mg, 1.58 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 이후 물(15 mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었으며 여과되고, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2 /MeOH95:5)를 이용하여 정제되어서, tert-부틸 1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(410 mg, 52%, LC-MS 92%)을 오프-화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6)δ(ppm): 8.68(s, 1 H), 7.85-7.77(m, 6 H), 7.70-7.66(m, 1 H), 7.61(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.46(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.79(bs, 2 H), 3.45(bs, 3 H), 1.45(bs, 5 H), 1.38(s, 9 H), 1.10(s, 3 H); MS(ESI) m/z 545 [C31H33ClN4O3+H]+.
단계 6: 디클로로메탄(10 mL) 내의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(400 mg, 0. 73 mmol)의 용액에, 디클로로메탄(5 mL) 내의 TFA(3 mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 4시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(100 mL), NaHCO3(100mL)로 희석되었고, CH2Cl2(2×50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 감압하에서 건조한 상태로 농축되어서, 크루드 생성물을 수득하였다. 크루드 생성물은 prep-HPLC로 정제되어서,(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)페닐)메타논(80 mg, 16%, AUC HPLC 97.59%)을 노란색 고체로 수득하였고; m.p.는 109-124oC이다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.68(s, 1 H), 7.85-7.77(m, 6 H), 7.70-7.66(m, 1 H), 7.61(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.46(d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.79(bs, 2 H), 3.45(bs, 3 H), 1.45(bs, 5 H), 1.10(s, 3 H); MS(ESI) m/z 445 [C26H25ClN4O+H]+.
실시예 174:(4- 아미노피페리딘 -1-일)(4-(3-(4- 클로로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-6-일) 페닐 ) 메타논
Figure 112014093788048-pct00218
단계 1: DMF(15.0 mL) 내의 4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조익 산(400 mg, 1.14 mmol)의 용액에, HATU(651 mg, 1.71 mmol), N-메틸 모르폴린(0.253 mL, 2.28 mmol) 및 tert-부틸 피페리딘-4-일카르바메이트(251 mg, 1.26 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온의 불활성 분위기 하에서 16시간동안 교반되었고, 이후 물(15 mL)로 희석되었으며, EtOAc(3×25mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 잔류물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH95:5)을 사용하여, tert-부틸 1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(310 mg, 50%, LC-MS 91%)를 오프-화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.42(s, 1H), 8.0(s, 1H), 7.79(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.73(s, 1H), 7.58-7.45(m, 7H), 4.60(bs, 1H), 4.45(bs, 1H), 3.78(bs, 2H), 3.18(bs, 2H), 3.00(bs, 2 H), 2.18-1.89(m, 2H), 1.44(s, 9H); MS(ESI) m/z 531 [C30H31ClN4O3+H]+.
단계 2: DCM(15 mL) 내의 tert-부틸 1-(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일카르바메이트(310 g, 0.73 mmol) 용액에 TFA(3 mL)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 상온에서 3시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 농축되었고, 얼음을 포함한 찬 물에 부어졌고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 NaHCO3용액(2x20 mL), 물(2x10 mL ) 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4 상에 건조되고, 여과되며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 예비 HPLC에 의해서 정제되어,(4-아미노피페리딘-1-일)(4-(3-(4-클로로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)페닐)메타논(80 mg, 21%, AUC HPLC 97.7%)을 흰색 고체로서 수득하였고; m.p.는 85-89oC이다. 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ(ppm): 8.69(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.82-7.78(m, 5H), 7.70-7.61(m, 3H), 7.46(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.28(bs, 1H), 3.58(s, 1H), 3.07(bs, 1H), 2.94(bs, 1H), 2.82(m, 1H), 1.75-1.67(m, 4H), 1.23(s, 1H), 1.18(bs, 1H); MS(ESI) m/z 431.44 [C25H23ClN4O+H]+.
실시예 175: (4-(3-(4- 히드록시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-6-일) 페닐 )(4-메틸피페라진-1-일) 메타논
Figure 112014093788048-pct00219
4-히드록시페닐보로닉 산(136 mg, 0.98 mmol), K3PO4(380mg,1.79mmol) 및 Pd(PPh3)4(51mg,0.04mmol)가 아르곤 분위기 하에서 상온에서, 1,4-디옥산/H2O(15:1.5mL)의 혼합물 내에 4-(3-아이오도이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논(400 mg, 0.896 mmol) 용액에 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 6시간동안 환류(reflux)되었고, 물 (50 mL)로 희석되고, EtOAc(3x50mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되며 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH95:5)을 이용하여, 그리고 예비 HPLC을 통해서 정제되어서, (4-(3-(4-히드록시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일) (100 mg, 23%,AUC HPLC 98.3%)을 오프-화이트 고체로서 수득하였고; m.p.는 151-217oC이다. 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6)δ (ppm): 9.79 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.67-7.46 (m, 6H), 6.94 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 (bs, 2H), 3.35 (bs, 2H), 2.31 (m, 4H), 2.20 (s, 3H); MS (ESI) m/z 413 [C25H24N4O+H]+.
Figure 112014093788048-pct00220
화학식 5
실시예 176: 4-(5-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00221
단계 1: 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL) 내의 5-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘 (300 mg, 1.5 mmol)의 용액에, 4-에톡시카르보닐 페닐 보로닉 산(380 mg, 1.95 mmol), K3PO4(955mg,4.5mmol)및 Pd(PPh3)4(52mg,0.04mmol)가 순차적으로 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC의 아르곤 분위기 하에서 4시간동안 가열되었고, 이후 EtOAc로 희석되고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 석유에테르/EtOAc 9:1 to 1:1)을 이용하여 정제되어서, 에틸 4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트 (200 mg, 49%)를 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.77 (d, J = 8.0, 1H), 8.18-8.15 (m, 4H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 268 [C15H13N3O2+H]+.
단계 2: DCM (15 mL) 및 ACN (35 mL) 내의 에틸 4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트 (2.3 g, 9.36 mmol) 용액에 0oC에서, NBS (2.02 g, 11.23 mmol)가 첨가되었고, 동일한 온도에서 1시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되었고, 물로 세척되었으며, 건조되어서, 에틸 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트 (2.0 g, 67%)을 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 4H), 8.14 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 346 [C15H12BrN3O2]+.
단계 3: 1,4-디옥산 (3 mL) 및 물 (1 mL) 내의 에틸 4-(3-브로모피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트 (120 mg, 0.34 mmol), 4-시아노페닐보로닉 산(66 mg, 0.44 mmol), K3PO4(220mg,1.03mmol)용액은 Pd(PPh3)4(12mg,0.01mmol)의 첨가 이전에, 아른곤과 함께 30분동안 탈기되었다. 상기 반응 혼합물은 90oC의 아르곤 분위기 하에서 3시간동안 가열되었고, 이후 EtOAc로 희석되고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 석유에테르/EtOAc 90/10 to 50/50)을 이용하여 정제되어서, 에틸 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트 (80 mg, 61%)를 노란색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 6H), 7.79 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 369 [C22H16N4O2+H]+.
단계 4: THF (20 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트 (500 mg, 1.35 mmol) 용액에, 상온에서 물 (4 mL) 내의 LiOH (228 mg, 5.43 mmol)가 첨가되었고, 16시간동안 교반되었다. TLC는 SM의 부재, 그리고 극점(polar spot)의 형성을 나타냈다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어서, 700 mg의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산을 황색 고체로서 수득하였고, 이는 정제 과정을 거치지 않고 다음 단계에서 사용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 12.2 (bs, 1H), 9.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 2H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 340 [C20H12N4O2+H]+.
단계 5: DMF (5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산 (460 mg, 1.35 mmol)의 용액에, NMM (348 mg, 2.7 mmol)가 첨가되고, 뒤이어 상온에서 HATU (775 mg, 2.03 mmol)가 첨가되었으며, 30분동안 교반되었다. 1-메틸피페라진 (270 mg, 2.7 mmol)이 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어서 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH90:10)을 이용하여, 뒤이어 예비 HPLC로 정제되어서 4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴 (50 mg, 9%, AUC HPLC 97.6%)을 노란색 고체로서 수득하였고; m.p.는 111-124oC이다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.84 (bs, 2H), 3.49 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 2.39 (bs, 2H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI) m/z 423 [C25H22N6O+H]+.
실시예 177: 4-(5-(4-(4- 이소프로필피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00222
DMF (5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 (400 mg, 1.17 mmol) 용액에, NMM (303 mg, 2.3 mmol)가 첨가되고, 뒤이어 상온에서 HATU (670 mg, 1.76 mmol)가 첨가되었으며, 상기 반응 혼합물은 30분동안 교반되었다.
1-이소프로필피페라진 (196 mg, 1.52 mmol)이 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반이 계속되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 Prep-HPLC로 정제되어서, 4-(5-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴 (45 mg, 8%, AUC HPLC >99%)을 노란색 고체로서 수득하였고; m.p.는 106-116oC이다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.30 (d, J = 12 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.47 (bs, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (bs, 2H), 2.49 (bs, 2H), 1.06 (d, J = 8.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+H]+.
실시예 178: 4-(5-(4-(4- 에틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00223
DMF (5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산 (400 mg, 1.17 mmol) 용액에, NMM (303 mg, 2.35 mmol)이 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 HATU (670 mg, 1.76 mmol)가 첨가되었으며, 상기 용액은 30분동안 교반되었다. 1-메틸피페라진 (270 mg, 2.7 mmol)은 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 16시간동안 교반이 계속되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 예비 HPLC에 의해서 정제되어서 4-(5-(4-(4-에틸피페라진-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴 (15 mg, AUC HPLC 97.4%)을 노란색 고체로서 수득하였고; m.p.는 200-202oC이다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.30-8.20 (m, 4H), 7.75 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 (bs, 2H), 3.50 (bs, 2H), 2.56 (bs, 4H), 2.47 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 8.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+H]+.
실시예 179: 4-(5-(4-(4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -3-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00224

DMF (5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산 (200 mg, 0.588 mmol) 용액에, NMM (117 mg, 1.17 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 HATU (667 mg, 0.88 mmol)가 첨가되었으며, 상기 용액은 상온에서 30분동안 교반되었다. 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 (118 mg, 0.646 mmol)이 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 16시간동안 교반이 지속되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기막은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 잔류물은 예비 HPLC (C18, ACN/H2O/0.075%NH4HCO3)로 정제되었고, 4-(5-(4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조니트릴 (30 mg, 10%, AUC HPLC 98.6%)을 노란색 고체로서 수득하였다; 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.768 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.6 (bs, 1H), 3.8 (bs, 1H), 3.19 (bs, 1H), 2.6 (bs, 4H), 2.4 (bs, 4H), 2.3 (bs, 3H), 2.06-1.82 (m, 2H), 1.45 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 506 [C30H31N7O+H]+.
실시예 180: 4-(5-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [ 1,5-a]피리미딘 -3-일) 벤조나이트릴
Figure 112014093788048-pct00225
DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산(200 mg, 0.588 mmol) 용액에 NMM(117 mg, 1.17 mmol) 및 HATU(667 mg, 0.88 mmol)가 차례로 첨가되고 상온에서 30분 동안 교반되었다. N,N-디메틸피페리딘-4-아민(82 mg, 0.646 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고 교반은 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5) 및 예비 HPLC(C18, ACN/H2O/10 mM NH4HCO3)를 통해 차례로 정제되어 4-(5-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(50 mg, 19%, AUC HPLC 99.8%)을 노란색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3); d (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.9 (bs, 1H), 3.90 (bs, 1H), 3.17 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.38 (bs, 6H), 2.08 (bs, 1H), 1.95 (bs, 1H), 1.52 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 451 [C27H26N6O+ H]+.
실시예 181: 4-(5-(4-(1,4-옥사제판-4-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일) 벤조나이트릴
Figure 112014093788048-pct00226
DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산(200 mg, 0.58 mmol) 용액에 NMM(117 mg, 1.17 mmol) 및 HATU(667 mg, 0.88 mmol)가 상온에서 차례로 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 1,4-옥사제판(65 mg, 0.646 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고 교반은 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4로 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5) 및 예비 HPLC(C18, ACN/H2O/0.075% NH4HCO3)를 통해 차례로 정제되어 4-(5-(4-모르폴린-4-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(20 mg, 8%, AUC HPLC 99%)을 노란색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.768 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 4.09-3.80 (m, 5H), 3.7 (bs, 1H), 3.67 (bs, 2H), 2.1 (bs, 1H); 1.9 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 424 [C25H21N5O2 + H]+.
실시예 182: N-(1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일) 벤조일 )-4- 메틸피페리딘 -4-일) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00227
단계 1: DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산(600 mg, 1.76 mmol) 용액에 NMM(266 mg, 2.64 mmol) 및 HATU(1.0 g, 2.64 mmol)가 상온에서 차례로 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 3차 부틸4-메틸피페리딘-4-일 카바메이트(414.3 mg, 1.93 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고 교반은 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물로 3차 부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일 카바메이트를 노란색의 고체(400 mg, 42.5 %)로서 수득하기 위하여 무수 Na2SO4로 건조되고, 여과되고 감압하에서 농축되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 8.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz,1H), 4.39 (bs, 1H), 4.1 (s, 1H), 3.41-3.32 (m, 3H), 2.3 (m, 2H), 1.67-1.44 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); MS (ESI) m/z 537 [C31H32N6O3 + H]+.
단계 2: 디클로로메탄(10 mL) 내의 3차-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일 카바메이트(400 mg, 0.73 mmol) 용액에 디클로로메탄(5 mL) 내의 TFA(3 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(100 mL) 및 NaHCO3(100 mL)로 희석되고 CH2Cl2(2×50 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 감압하에서 크루드 생성물로 4-(5-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(300 mg, 93%)을 노란색의 고체로서 수득하기 위하여 건조 농축되었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d (ppm): 9.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz,1H), 5.20 (bs, 2H), 3.44-3.35 (m, 4H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.38 (s, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+ H]+ MS (ESI) m/z 437 [C26H24N6O+ H]+.
단계 3: 디클로로메탄(10 mL) 내의 4-(5-(4-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴7(300 mg, 0.73 mmol) 용액에 디클로로메탄(63 mg, 0.825 mmol) 내의 TEA(3 mL) 및 아세틸 클로라이드가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(100 mL) 및 NaHCO3(100 mL)로 희석되고 CH2Cl2(2×50 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 크루드 화합물을 수득하기 위하여 감압하에서 건조 농축되었다. 크루드 잔여물은 예비 HPLC(C18, ACN/H2O/10 mM NH4HCO3)를 통해 정제되어 N-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조일)-4-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드(180 mg, 56%, AUC HPLC 99.48%)을 엘로우 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.1 (bs, 1H), 3.54-3.25 (m, 3H), 2.3-2.10 (m, 2H), 2.0 (s, 3H), 1.6-1.70 (m, 2H), 1.42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 479.35 [C28H26N6O2 + H]+MS (ESI) m/z 479 [C28H26N6O2 + H]+.
실시예 183: 4-(5-(4-피페라진-1-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일) 벤조나이트릴
Figure 112014093788048-pct00228
단계 1: DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산(400 mg, 1.17 mmol) 용액에 NMM(234 mg, 2.35 mmol) 및 HATU(667 mg, 1.76 mmol)가 상온에서 차례로 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 3차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(239 mg, 1.28 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고 교반은 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물로 3차-부틸4-(4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(250 mg, 42%)를 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 3.90-3.40 (m, 8H), 1.48 (s, 9H); MS (ESI) m/z 509 [C29H28N6O3 + H]+; MS (ESI) m/z 509 [C29H28N6O3 + H]+.
단계 2: 디클로로메탄(10 mL) 내의 3차-부틸4-(4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(250 mg, 0.492 mmol) 용액에 디클로로메탄(5 mL) 내의 TFA(3 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 상온에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(100 mL) 및 NaHCO3(100 mL)로 희석되고 CH2Cl2(2×50 mL)로 추출되었다. 결합된 유기층은 크루드 화합물을 수득하기 위하여 감압하에서 건조 농축되었다. 크루드 생성물은 예비 HPLC(C18, ACN/H2O/10 mM NH4HCO3)를 통해 정제되어 4-(5-(4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(120 mg, 38%, AUC HPLC 97.14%)을 노란색의 고체로서 수득하였다. 8.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.6 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.8 (bs, 2H), 3.43 (bs, 2H), 3.00-2.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 409 [C24H20N6O+ H]+.
실시예 184: 4-(5-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일) 벤조나이트릴 )
Figure 112014093788048-pct00229
DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산(400 mg, 1.17 mmol) 용액에 NMM(234 mg, 2.35 mmol) 및 HATU(667 mg, 1.76 mmol)가 상온에서 차례로 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 1-(피페라진-1-일)에탄온(164.7 mg, 1.28 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고 교반은 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 잔여물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 통해 정제되어 4-(5-(4-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(220 mg, 42%, AUC HPLC 98.4%)을 노란색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 3.9-3.4 (m, 8H), 2.16 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 451.1 [C26H22N6O2 + H]+.
실시예 185: 4-(5-(4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일) 벤조나이트릴
Figure 112014093788048-pct00230
DMF(5 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산(200 mg, 0.58 mmol) 용액에 NMM(117 mg, 1.17 mmol) 및 HATU(667 mg, 0.88 mmol)가 상온에서 차례로 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 모르폴린(56 mg, 0.646 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고 교반은 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CH2Cl2/MeOH 95:5)를 통해 정제되어 4-(5-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(120 mg, 75%, AUC HPLC 97.6%)을 노란색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 3.9-3.4 (m, 8H); MS (ESI) m/z 410 [C24H19N5O2 +H]+.
실시예 186: N-(1-(4-(3-(4- 시아노페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일) 벤조일 )피페리딘-4-일) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00231
단계 1: DCM(10 mL) 내의 3차-부틸1-(4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조일)피페리딘-4-일 카바메이트(450 mg, 0.865 mmol) 용액에 0℃의 1,4 다이옥세인(7 ml) 내의 HCL이 첨가되고 0℃에서 상온 하에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 유수 NaHCO3 용액으로 염기성화되고 이어서 DCM(60 mL)으로 추출되었다. 다음 단계에서 사용될 4-(5-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(300 mg, 80 %, LC-MS 91%)을 노란색의 고체로서 정제 과정 없이 수득하기 위하여 유기층은 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다.
단계 2: DCM(5 mL) 내의 4-(5-(4-(4-아미노피페리딘-1-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(300 mg, 0.71 mmol) 용액에 TEA(0.25 mL, 2.13 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.07 g, 0.855 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 상온의 불활성 분위기 하에서 1시간 동안 교반되었고, 얼음물(10 mL)로 희석되고 DCM(25 mL)로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/DCM 5:95)를 통해 정제되어 N-(1-(4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조일)피페리딘-4-일)아세트아미드(61 mg, 18%, AUC HPLC 96.26%)을 노란색의 고체로서 수득하였다. mp. 295-297oC; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d (ppm): 8.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.71 (bs, 1H), 4.09-4.06 (m, 1H),3.78 (bs, 1H), 3.19 (bs, 1H), 2.98 (bs, 1H), 2.10 (bs, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.37 (bs, 2H) MS (ESI) m/z 465 [C27H24N6O2+ H]+.
실시예 187: 4-(5-(3-히드록시-4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-일) 벤조나이트릴
Figure 112014093788048-pct00232
단계 1: 1,4-디옥산(15 mL) 내의 메틸-4-브로모-2-메톡시벤조에이트(3 g, 12.24 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(3.42 g, 13.46 mmol), KOAc(3.59 g, 36.72 mmol) 혼합물에 PdCl2이 첨가되고, 반응 혼합물은 아르곤 하에서 90℃에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 분리 과정 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 1,4-디옥산(20 mL) 내의 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(3.2 g, 11.04 mmol), 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.3 g, 8.49 mmol), K3PO4(3.6 g, 16.99 mmol) 및 물(2 mL) 혼합물에 Pd(PPh3)4(150 mg)이 첨가되고 반응 혼합물은 아르곤 하에서 90℃에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 다음 단계에서 사용될 메틸 2-메톡시-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트(850 mg, LC-MS 83%)를 크루드 생성물로서 정제 과정 없이 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다.
단계 3: ACN(30 mL) 내의 메틸2-메톡시-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트(850 mg, 3.00 mmol) 용액에 N-아이오도석신이미드(810 mg, 3.60 mmol)가 상온에서 첨가되고 2시간 동안 교반되었다. 메틸4-((4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일리미노)메틸)-2-메톡시벤조에이트(1.1 g, 90 %, LC-MS 70 %)를 수득하기 위하여 물이 반응 혼합물에 첨가되었고 결과 고체물은 여과되고 물로 세척되었다.
단계 4: 1,4-디옥산(20 mL) 내의 (E)-메틸4-((4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸-5-일리미노)메틸)-2-메톡시벤조에이트(1.1 g, 2.68 mmol), 4-시노페닐보로닉 산(0.51 g, 3.49 mmol), K3PO4(1.14 g, 5.37 mmol) 및 물(3 mL) 혼합물에 Pd(PPh3)4(150 mg)이 첨가되고 반응 혼합물은 아르곤 하에서 90℃에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5)를 통해 정제되어 메틸4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시벤조에이트(1 g, 90%, LC-MS 44%)을 노란색의 고체로서 수득하였다.
단계 5: THF(40 mL) 내의 에틸4-(3-(4-시아노페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)벤조에이트(2.7 g, 7.18 mmol) 용액에 물(10 mL) 내의 LiOH(0.9 g, 21.54 mmol) 및 MeOH(10 mL)가 상온에서 첨가되고 반응 혼합물은 5시간 동안 교반되었다. EtOAc 및 반응 혼합물에 첨가되는 물로 세척되고 EtOAc로 희석되는 크루드 화합물을 공급하기 위하여 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 유수층은 포화된 KHSO4 용액으로 산성화되고 생성된 고체는 여과되고 건조되어 다음 단계에서 사용될 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시벤조닉 산(600 mg, 64 %, LC-MS 51%)을 정제 과정 없이 수득하였다.
단계 6: DMF(6 mL) 내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-메톡시벤조익 산(300 mg, 0.81 mmol) 용액에 NMM(0.163 g, 1.62 mmol) 및 HATU(0.42 g, 1.21 mmol)가 상온에서 차례로 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 모르폴린(84 mg, 0.97 mmol)이 첨가되고 교반은 상온에서 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/DCM 10:90)를 통해 정제되어 4-(5-(3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(300 mg, 84%, LC-MS 27%)을 노란색의 고체로서 수득하였다.
단계 7: DCM 내의 4-(5-(3-메톡시-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(300 mg) 용액에 0℃에서 BBr3(3 mL)를 첨가하고 상온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 유수 NaHSO4 용액으로 염기성화되고 DCM으로 추출되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH-DCM 10:90) 및 예비 HPLC를 통해 차례로 정제되어 4-(5-(3-히드록시-4(모르폴린-4-카르보닐)페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤조나이트릴(25 mg, 8%, AUC HPLC 98.06%)을 노란색의 고체로서 수득하였다. mp. 290-295°C; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d (ppm): 9.81 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81-3.79 (m, 8H); MS (ESI) m/z 426 [C24H19N5O3+H]+.
실시예 188: N-(5-(3-(4- 시아노페닐 ) 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-5-일)-2-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 ) 아세트아미드
Figure 112014093788048-pct00233
단계 1: 1,4-디옥산(15 mL) 내의 메틸-2-아세트아미도-4-브로모벤조에이트(2 g, 7.38 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2.06 g, 8.11 mmol), KOAc(2.16 g, 22.14 mmol) 용액에 Pd2(dba)3(200 mg) 및 P(Cy)3(200 mg)이 첨가되고 반응 혼합물은 90℃에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 분리 과정 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 2: 1,4-디옥산(20 mL) 내의 메틸2-아세트아미도-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(2.3 g, 7.18 mmol), 5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(1 g, 6.53 mmol), K3PO4(2.77 g, 13.07 mmol) 및 물(2 mL) 혼합물에 Pd(PPh3)4(150 mg)이 첨가되고 반응 혼합물은 90℃에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 EtOAc/페트롤륨 에테르50:50)를 통해 정제되어 메틸2-아세트아미도-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트(600 mg, 30%, LC-MS 98%)을 옅은 노란색의 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 11.14 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.74 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s ,1H), 3.97 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
단계 3: ACN(30 mL) 내의 메틸2-아세트아미도-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트(600 mg, 1.93 mmol) 용액에 N-아이오도석신이미드(522 mg, 2.32 mmol)가 상온에서 첨가되고 2시간 동안 교반되었다. 메틸2-아세트아미도-4-(3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트(0.7 g, 83 %, LC-MS 87 %)를 밝은 갈색의 고체로서 수득하기 위하여 물이 반응 혼합물에 첨가되었고 결과 고체물은 여과되고 물로 세척되었다.1H NMR (400 MHz, CDCl3) 11.15 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 437 [C16H13IN4O3+H]+.
단계 4: 1,4-디옥산(20 mL) 내의 메틸2-아세트아미도-4-(3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트(0.7 g, 1.60 mmol), 4-시아노페닐보로닉 산(0.3 g, 2.08 mmol), K3PO4(0.68 g, 3.21 mmol) 및 물(3 mL) 혼합물에 Pd(PPh3)4(100 mg)이 첨가되고 반응 혼합물은 90℃에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 생성물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 CHCl3/MeOH 95:5)를 통해 정제되어 메틸2-아세트아미도-4-((E)-1-(4-시아노스티릴리미노)알릴)벤조에이트(550 mg, 85%, LC-MS 30%)을 노란색의 고체로서 수득하였다. 중간 생성물은 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 5: THF(6 mL) 내의 메틸2-아세트아미도-4-((E)-1-(4-시아노스티릴리미노)알릴)벤조에이트(0.55 g, 1.33 mmol) 용액에 물(2 mL) 내의 LiOH(0.11 g, 2.67 mmol) 및 MeOH(4 mL)가 상온에서 첨가되고 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용되는 2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익산(350 mg, 전해질 분리판, LC-MS 30%)를 노란색의 고체로서 수득하였다.
단계 6: DMF(6 mL) 내의 2-아세트아미도-4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조익 산5(350 mg, 0.88 mmol) 용액에 NMM(0.17 g, 1.76 mmol) 및 HATU(0.44 g, 1.16 mmol)가 상온에서 차례로 첨가되고 30분 동안 교반되었다. 모르폴린(92 mg, 1.05 mmol)이 첨가되고 교반은 상온에서 16시간 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되고 물 및 소금물로 세척되었다. 유기층은 크루드 화합물을 수득하기 위하여 무수 Na2SO4 상에서 건조되고 감압하에서 농축되었다. 크루드 화합물은 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액 MeOH/DCM 10:90) 및 예비 HPLC를 통해 차례로 정제되어 N-(5-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-2-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)아세트아미드(28 mg, 7%, AUC HPLC 95.24%)을 노란색의 고체로서 수득하였다.m.p 151-155°C. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.16 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 3.76 (bs, 8H), 2.25 (s, 2H); MS (ESI) m/z 465 [M-1]
Figure 112014093788048-pct00234
화학식 6
실시예 189: 4-(6-(4-(4- 메틸피페라진 -1-카르보닐) 페닐 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리미딘 -1-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00235
단계 1: -78°C에서 THF (50 mL)내의 무수 NH3(150mL)용액에, 포타슘 t-부톡사이드 (19.1 g, 170 mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 -35°C까지 데워지도록 허용되었다. 100 mL의 THF 내의 4-메톡시-3-니트로피리미딘 (10.5 g, 68.2 mmol) 용액은 0°C로 냉각되었고, 15 mL의 t-BuOOH (데칸 내의 5 M, 75 mmol) 는 5분이 넘는 시간동안 천천히 첨가되었다. 상기 결과적인 용액은, 1시간이 넘는 시간동안 위에서 제조된 t-BuOK 용액에 적상 첨가되고, 이후 -35°C에서 2시간동안 교반되었고, 이후 50 mL 의 NH4Cl의 포화된 수용액으로 조심스럽게 정지되었다. 상기 반응 혼합물은 환기되도록 허여되었고, 밤새 상온으로 데워졌고, 이후 상기 유기물은 농축되고, 상기 잔류물은 NH4Cl용액으로 산성화되었고, 여과되었다. 상기 결과적인 고체는 찬 물로 세척되었고, 진공 하에서 건조되어서 갈색 고체인 제목의 화합물 (10.6 g, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.48 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z 171 [M+H]+.
단계 2: 포스포로스 옥시브로마이드(5.73 g, 20 mmol)가 상온에서 아세토니트릴 (20 mL) 내의 4-메톡시-5-니트로-1H-피리미딘-2-온 (1.70 g, 10 mmol)의 현탁액에 첨가되었고, 3시간동안 환류되면서 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 냉각되었고, K2CO3의 얼음(icy) 포화된 수용액에 조심스럽게 부어졌고, 이후 EtOAc로 추출되었다. 상기 유기 추출물은 결합되었고, 물 및 염수로 세척되었으며, MgSO4상에서 건조되었고, 여과되었으며, 농축되어서 2,4-디브로모-5-니트로피리미딘 (2.1 g, 75 %)을 검은색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ8.87(s,1H),7.94(s,1H),MS(ESI)m/z 285 [M+H]+.
단계 3: 에탄올 (25 mL) 내의 2,4-디브로모-5-니트로피리미딘 (3 g, 7.16 mmol) 용액이 0°C로 냉각되었고, 뒤이어 4-시아노아닐린 (0.845 g, 7.16 mmol) 및 트리에틸아민(1.52 ml, 10.75 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 24시간동안 교반되었다. 완료된 이후에, 상기 반응 혼합물은 0°C로 냉각되었고, 여과되었으며, 진공에서 건조되어서, 4-(2-브로모-5-니트로피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴 (1.7g, 38.8%)을 노란색 고체로서 수득하였다 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 9.73 (bs, 1H), 9.09 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.80 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.42 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 317 [M]+.
단계 4: 에탄올 (25 mL) 내의 4-(2-브로모-5-니트로피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴 (1 g, 3.15 mmol)의 용액이 0°C로 냉각되었고, 뒤이어 SnCl2.H2O(2.13g, 9.46mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80°C에서 4시간동안 교반되었다. 완료된 이후에, 상기 반응 혼합물은 0°C로 냉각되었고, 포화된 NaHCO3(100mL)의 적상 첨가로 정지되었으며, 뒤이어 EtOAc (3x100 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물, 염수로 세척되었으며, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었고, 여과되었으며, 감압하에서 농축되어서 4-(5-아미노-2-브로모피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴 (0.8 g)를 수득하였다. MS (ESI) m/z 288 [M]+. 크루드 생성물은 정제 과정을 거치지 않고, 다음 단계에서 사용되었다.
단계 5: 트리에틸오르토포르메이트 (15 mL) 내의 4-(5-아미노-2-브로모피리미딘-4-일아미노)벤조니트릴 (0.8 g, 2.77 mmol)의 용액은 100°C에서 16시간동안 교반되었다. 완료된 이후에, 상기 반응 혼합물은 0°C로 냉각되었고, NaHCO3(100mL)의 포화된 수용액의 적상 첨가를 통해서 정지되었으며, 뒤이어 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 상기 유기막은 물, 염수로 세척되었으며, 무수 Na2SO4상에서 건조되고, 여과되었으며, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 화합물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 석유에테르/EtOAc 70:30)로 정제되어서, 4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리미딘-1-일)벤조니트릴 (0.4g, 48%)을 수득하였다; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.9 (d, J =8.9 Hz, 2H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.9 (t, J = 7.9 Hz, 3H), MS (ESI) m/z 297 [M]+.
단계 6: DMF (15 mL) 및 물 (5 mL) 내의 4-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리미딘-1-일)벤조니트릴 (300 mg, 1.0 mmol), (4-메틸피페라진-1-일)(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)페닐)메타논 (366 mg, 1.11 mmol), NaHCO3(169mg, 2.02mmol)의 혼합물에, (A-Phos)2PdCl2(35mg, 0.05mmol)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 90°C에서 1시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되고, EtOAc로 추출되었으며, 상기 유기상은 물 및 염수로 세척되었고, Na2SO4상에 건조되었으며, 감압하에서 농축되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 예비의 TLC로 정제되어서, 4-(6-(4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리미딘-1-일)벤조니트릴 (60 mg, 15%, AUC HPLC 99.6% )을 오프 화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 9.32 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.83 (bs, 2 H), 3.48 (bs, 2 H), 2.51 (bs, 2 H), 2.34 (bs, 2 H), 2.33 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 423.24 [C25H22N6O+H]+.
Figure 112014093788048-pct00236
화학식 7
실시예 190: Synthesis of 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐) 페닐 )-1H- 벤조[d]이미다조 l-1-일) 벤조니트릴
Figure 112014093788048-pct00237
단계 1: 얼음-욕조에 의해서 냉각된 농축된 황산(80 mL) 내의 1,3-디브로모벤젠 (8.2 mL, 34.7 mmol)의 용액에 KNO3(6.8g,34.7mmol)가 천천히 첨가되어서, 내부 반응 온도는 10°C이하로 유지되었다. 상기 반응 혼합물은 추가로 1시간동안 교반되었고, 이후 으깨진 얼음(500mL)에 부어졌다. 상기 노란색 침전물은 여과에 의해서 분리되었고, 물로 세척되었으며, 감압하에서 건조되어서, 2,4-디브로모-1-니트로벤젠 (8.4 g, 90%)를 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 280.9 [C6H3Br2NO2]+.
단계 2: DMF (100 mL) 내의 2,4-디브로모니트로벤젠 (8 g, 28.47 mmol) 및 4-아미노벤조니트릴 (3.69 g, 28.79 mmol)의 용액에, t-BuOK (6.38 g, 56.94 mmol)가 천천히 첨가되었고, 온도는 0oC내지 5oC사이로 유지되었다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 1시간동안 교반되었고, 얼음-물로 부어졌고, 5% 수성 HCl을 사용하여 pH가 6으로 조정되었다. 상기 고체는 수집되었고, 물로 세척되었으며, EtOH로부터 재결정화를 통해서 정제되어서 4-(5-브로모-2-니트로페닐아미노)벤조니트릴 (7.0 g, 77%)을 창백한 노란색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 9.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.2, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 318 [C13H8BrN3O2]+.
단계 3: 0°C로 냉각된 에탄올 (70 mL) 내의 4-(5-브로모-2-니트로페닐아미노)벤조니트릴 (7g, 22 mmol) 용액에, SnCl2.H2O(14.9g,66.0mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 80°C에서 4시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 0°C로 냉각되었고, NaHCO3(100mL)의 포화된 수용액을 적상 첨가(dropwise addition)함으로써 정지되었다. 상기 유기층은 물, 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4 상에서 건조되었으며, 여과되고, 감압하에서 농축되어서 4-(2-아미노-5-브로모페닐아미노)벤조니트릴 (5.0 g, 79%, LC-MS 60%)을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 여과 과정을 거치지 않고, 다음 단계에서 사용되었다. MS (ESI) m/z 288 [C13H10BrN3]+.
단계 4: 트리에틸오르토포르메이트 (25 mL) 내의 4-(2-아미노-5-브로모페닐아미노)벤조니트릴 (5 g, 17.36 mmol) 용액은 100°C에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 0 °C로 냉각되었고, NaHCO3(100mL)의 포화된 수용액을 적상 첨가(dropwise addition)함으로써 정지되었고, 이후 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 물, 염수로 세척되었으며, 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 EtOAc/석유에테르 30:70)를 사용하여 정제되어서 4-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다조l-1-일)벤조니트릴 (3.5 g, 68%, LC-MS 80%)을 수득하였다; 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 298 [C14H8BrN3]+
단계 5: 1,4-디옥산 (100 mL) 및 물 (20 mL) 내의 4-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다조l-1-일)벤조니트릴 (3.5 g, 11.74 mmol), 4-에톡시카르보닐 페닐보로닉 산(2.5 g, 12.94 mmol), K3PO4(4.97g,23.48mmol),Pd(PPh3)4(0.67g,0.587mmol)의 혼합물은 90°C의 아르곤 분위기 하에서 4시간동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc (2 x 100 mL)로 희석되었고, 물 (2x50 mL), 염수(2x50 mL)로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었고, 감압하에서 농축되어 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 크루드 생성물은 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용리액 EtOAc/석유에테르 10:90 to 50:50)로 정제되어서 에틸 4-(1-(4-시아노페닐)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)벤조에이트 (2.8 g, 65%)을 오프-화이트 고체로 수득하였다.1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.99-7.92 (m, 3H), 7.75-7.65 (m, 6H), 4.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368 [C23H17N3O2+H]+.
단계 6: THF (20 mL)내의 4-(3-(4-시아노페닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)벤조에이트 5 (2.5 g, 6.8 mmol) 용액에 물 (4 mL) 내의 LiOH (571 mg, 13.6 mmol)가 첨가되었고, 상온에서 16시간동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 흥분되었고(worked up), 감압하에서 농축되어서, 4-(1-(4-시아노페닐)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)벤조익 산 (2 g, 86%, LC-MS 65%)을 오프-화이트 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm): 8.77 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10-7.95 (m, 5H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 340.13 [C21H13N3O2+H]+.
단계 7: DMF (5 mL) 내의 4-(1-(4-시아노페닐)-1H-벤조[d]이미다조l-6-일)벤조익 산 6 (300 mg, 0.88 mmol) 용액에, NMM (0.178 mL, 1.76 mmol)가 첨가되었고, 뒤이어 상온에서 HATU (501 mg, 1.32 mmol)가 첨가되었으며, 상기 용액은 30분동안 교반되었다. 모르폴린 (0.84 mL, 0.968 mmol)이 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 16시간동안 교반이 계속되었다. 상기 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었으며, 물 및 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4상에서 건조되었으며, 감압하에서 농축되어서, 크루드 생성물을 수득하였다. 상기 트루드 생성물은 예비의 HPLC에 의해서 정제되어서, 4-(6-(4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-1H-벤조[d]이미다조l-1-일)벤조니트릴 (100 mg, 27%, AUC HPLC 95.9%) 을 오프-화이트 고체로 수득하였고; m.p.는 207-210°C이다; 1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 8.18 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 3H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 7.66-7.61 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.90-3.40 (m, 8H); MS (ESI) m/z 409.15 [C25H20N4O2 + H]+
<첨부>: 효소 및 세포 IC50에 대한 표
Figure 112014093788048-pct00238
Figure 112014093788048-pct00239
Figure 112014093788048-pct00240
Figure 112014093788048-pct00241
Figure 112014093788048-pct00242
Figure 112014093788048-pct00243
참조문헌
(1) Buxade, M.; Parra-Palau, J. L.; Proud, C. G. Front Biosci . 2008, 13, 5359-5373.
(2) Fukunaga, R.; Hunter, T. EMBO J. 1997, 16, 1921-1933.
(3) Waskiewicz, A. J.; Flynn, A.; Proud, C. G.; Cooper, J. A. EMBO J. 1997, 16, 1909-1920.
(4) Worch, J.; Tickenbrock, L.; Schwable, J.; Steffen, B.; Cauvet, T.; Mlody, B.; Buerger, H.; Koeffler, H. P.; Berdel, W. E.; Serve, H.; Muller-Tidow, C. Oncogene 2004, 23, 9162-9172.
(5) Pellagatti, A.; Esoof, N.; Watkins, F.; Langford, C. F.; Vetrie, D.; Campbell, L. J.; Fidler, C.; Cavenagh, J. D.; Eagleton, H.; Gordon, P.; Woodcock, B.; Pushkaran, B.; Kwan, M.; Wainscoat, J. S.; Boultwood, J. Br.J.Haematol. 2004, 125, 576-583.
(6) Bredel, M.; Bredel, C.; Juric, D.; Harsh, G. R.; Vogel, H.; Recht, L. D.; Sikic, B. I. Cancer Res . 2005, 65, 4088-4096.
(7) Hendrix, N. D.; Wu, R.; Kuick, R.; Schwartz, D. R.; Fearon, E. R.; Cho, K. R. Cancer Res . 2006, 66, 1354-1362.
(8) Culjkovic, B.; Topisirovic, I.; Borden, K. L. Cell Cycle 2007, 6, 65-69.
(9) Culjkovic, B.; Tan, K.; Orolicki, S.; Amri, A.; Meloche, S.; Borden, K. L. J. Cell Biol . 2008, 181, 51-63.
(10) Nathan, C. O.; Carter, P.; Liu, L.; Li, B. D.; Abreo, F.; Tudor, A.; Zimmer, S. G.; De Benedetti, A. Oncogene 1997, 15, 1087-1094.
(11) Bianchini, A.; Loiarro, M.; Bielli, P.; Busa, R.; Paronetto, M. P.; Loreni, F.; Geremia, R.; Sette, C. Carcinogenesis 2008, 29, 2279-2288.
(12) Topisirovic, I.; Guzman, M. L.; McConnell, M. J.; Licht, J. D.; Culjkovic, B.; Neering, S. J.; Jordan, C. T.; Borden, K. L. Mol . Cell Biol. 2003, 23, 8992-9002.
(13) Graff, J. R.; Zimmer, S. G. Clin . Exp . Metastasis 2003, 20, 265-273.
(14) Ruggero, D.; Montanaro, L.; Ma, L.; Xu, W.; Londei, P.; Cordon-Cardo, C.; Pandolfi, P. P. Nat . Med . 2004, 10, 484-486.
(15) Kevil, C.; Carter, P.; Hu, B.; DeBenedetti, A. Oncogene 1995, 11, 2339-2348.
(16) Kevil, C. G.; De Benedetti, A.; Payne, D. K.; Coe, L. L.; Laroux, F. S.; Alexander, J. S. Int .J. Cancer 1996, 65, 785-790.
(17) Scott, P. A.; Smith, K.; Poulsom, R.; De Benedetti, A.; Bicknell, R.; Harris, A. L. Br .J. Cancer 1998, 77, 2120-2128.
(18) Rosenwald, I. B.; Lazaris-Karatzas, A.; Sonenberg, N.; Schmidt, E. V. Mol . Cell Biol . 1993, 13, 7358-7363.
(19) Abid, M. R.; Li, Y.; Anthony, C.; De Benedetti, A. J.Biol.Chem. 1999, 274, 35991-35998.
(20) De Benedetti, A.; Rhoads, R. E. Proc . Natl . Acad . Sci .U.S.A 1990, 87, 8212-8216.
(21) Lazaris-Karatzas, A.; Montine, K. S.; Sonenberg, N. Nature 1990, 345, 544-547.
(22) Rinker-Schaeffer, C. W.; Graff, J. R.; De Benedetti, A.; Zimmer, S. G.; Rhoads, R. E. Int .J. Cancer 1993, 55, 841-847.
(23) Rousseau, D.; Gingras, A. C.; Pause, A.; Sonenberg, N. Oncogene 1996, 13, 2415-2420.
(24) Crew, J. P.; Fuggle, S.; Bicknell, R.; Cranston, D. W.; De Benedetti, A.; Harris, A. L. Br .J. Cancer 2000, 82, 161-166.
(25) DeFatta, R. J.; Turbat-Herrera, E. A.; Li, B. D.; Anderson, W.; De Benedetti, A. Int .J. Cancer 1999, 80, 516-522.
(26) Kerekatte, V.; Smiley, K.; Hu, B.; Smith, A.; Gelder, F.; De Benedetti, A. Int .J. Cancer 1995, 64, 27-31.
(27) Turbat-Herrera, E. A. T. A. B. D. L. S. d. A. B. M. a. M.-G. Southwest Assoc . Clin . Microbiol 1999, 8.
(28) Franklin, S.; Pho, T.; Abreo, F. W.; Nassar, R.; De Benedetti, A.; Stucker, F. J.; Nathan, C. O. Arch . Otolaryngol . Head Neck Surg . 1999, 125, 177-182.
(29) Nathan, C. O.; Liu, L.; Li, B. D.; Abreo, F. W.; Nandy, I.; De Benedetti, A. Oncogene 1997, 15, 579-584.
(30) Villar, H. O.; Yan, J.; Hansen, M. R. Curr . Opin . Chem . Biol . 2004, 8, 387-391.
(31) Williams, B. J.; Eastham, J. A.; Venables, D.; DeBenedetti, A.; Acree, D. T. AACR Special Conference on Angiogenesis and Cancer 1998, B69-B70.
(32) Raught, B.; Gingras, A. C. Int .J. Biochem . Cell Biol . 1999, 31, 43-57.
(33) Topisirovic, I.; Ruiz-Gutierrez, M.; Borden, K. L. Cancer Res. 2004, 64, 8639-8642.
(34) Wendel, H. G.; Silva, R. L.; Malina, A.; Mills, J. R.; Zhu, H.; Ueda, T.; Watanabe-Fukunaga, R.; Fukunaga, R.; Teruya-Feldstein, J.; Pelletier, J.; Lowe, S. W. Genes Dev . 2007, 21, 3232-3237.
(35) Ueda, T.; Watanabe-Fukunaga, R.; Fukuyama, H.; Nagata, S.; Fukunaga, R. Mol . Cell Biol . 2004, 24, 6539-6549.
(36) Scheper, G. C.; Proud, C. G. Eur .J. Biochem . 2002, 269, 5350-5359.
(37) Sharon Lim, Tzuen Yih Saw, Sandy Chang, Min Zhang, Matthew Robert Janes, David A Fruman, David A.Rizzieri, Soo-Yong Tan, Charles Chuah, and S.Tiong Ong. Targeting of a Novel MNK-eIF4E-b-Catenin Axis in Blast Crisis Chronic Myelogenous Leukemia Inhibits Leukemia Stem Cell Function.2011. 53stASHAnnualMeetingandExposition.OralSession:ChronicMyeloidLeukemia-BiologyandPathophysiology,excludingTherapy:ExtrinsicandIntrinsicSurvivalMechanisms.12-10-2011.RefType:ConferenceProceeding
(38) Ly, C.; Arechiga, A. F.; Melo, J. V.; Walsh, C. M.; Ong, S. T. Cancer Res . 2003, 63, 5716-5722.
(39) Prabhu, S.; Saadat, D.; Zhang, M.; Halbur, L.; Fruehauf, J. P.; Ong, S. T. Oncogene 2007, 26, 1188-1200.
(40) Zhang, M.; Fu, W.; Prabhu, S.; Moore, J. C.; Ko, J.; Kim, J. W.; Druker, B. J.; Trapp, V.; Fruehauf, J.; Gram, H.; Fan, H. Y.; Ong, S. T. Mol.Cell Biol . 2008, 28, 6496-6509.
(41) Hay, N. Proc . Natl . Acad . Sci .U.S.A 2010, 107, 13975-13976.
(42) Marzec, M.; Liu, X.; Wysocka, M.; Rook, A. H.; Odum, N.; Wasik, M. A. PLoS . One . 2011, 6, e24849.
(43) Jimenez-Rivera, C.; Avitzur, Y.; Fecteau, A. H.; Jones, N.; Grant, D.; Ng, V. L. Pediatr . Transplant . 2004, 8, 243-248.
(44) Zaltzman, J. S.; Prasad, R.; Chun, K.; Jothy, S. Nephrol.Dial.Transplant. 2005, 20, 1748-1751.
(45) Campistol, J. M.; Gutierrez-Dalmau, A.; Torregrosa, J. V. Transplantation 2004, 77, 760-762.
(46) Stallone, G.; Schena, A.; Infante, B.; Di Paolo, S.; Loverre, A.; Maggio, G.; Ranieri, E.; Gesualdo, L.; Schena, F. P.; Grandaliano, G. N.Engl.J.Med. 2005, 352, 1317-1323.
(47) Franz, D. N.; Leonard, J.; Tudor, C.; Chuck, G.; Care, M.; Sethuraman, G.; Dinopoulos, A.; Thomas, G.; Crone, K. R. Ann . Neurol . 2006, 59, 490-498.
(48) Hess, G.; Smith, S. M.; Berkenblit, A.; Coiffier, B. Semin.Oncol. 2009, 36 Suppl 3, S37-S45.
(49) Chan, H. Y.; Grossman, A. B.; Bukowski, R. M. Adv . Ther . 2010, 27, 495-511.
(50) Hudes, G.; Carducci, M.; Tomczak, P.; Dutcher, J.; Figlin, R.; Kapoor, A.; Staroslawska, E.; Sosman, J.; McDermott, D.; Bodrogi, I.; Kovacevic, Z.; Lesovoy, V.; Schmidt-Wolf, I. G.; Barbarash, O.; Gokmen, E.; O'Toole, T.; Lustgarten, S.; Moore, L.; Motzer, R. J. N. Engl .J. Med . 2007, 356, 2271-2281.
(51) Gibbons, J. J.; Abraham, R. T.; Yu, K. Semin . Oncol . 2009, 36 Suppl 3, S3-S17.
(52) Beuvink, I.; Boulay, A.; Fumagalli, S.; Zilbermann, F.; Ruetz, S.; O'Reilly, T.; Natt, F.; Hall, J.; Lane, H. A.; Thomas, G. Cell 2005, 120, 747-759.
(53) Teachey, D. T.; Sheen, C.; Hall, J.; Ryan, T.; Brown, V. I.; Fish, J.; Reid, G. S.; Seif, A. E.; Norris, R.; Chang, Y. J.; Carroll, M.; Grupp, S. A. Blood 2008, 112, 2020-2023.
(54) Wang, X.; Yue, P.; Chan, C. B.; Ye, K.; Ueda, T.; Watanabe-Fukunaga, R.; Fukunaga, R.; Fu, H.; Khuri, F. R.; Sun, S. Y. Mol . Cell Biol. 2007, 27, 7405-7413.
(55) HEMMINGS, Brian, GRZMIL, Michal, MORIN, Pier, and MERLO, Adrian. Treating Cancer by Modulating a Mnk. (WO2010055072A2). 2010. Ref Type: Patent
(56) Hou, L.; Sasaki, H.; Stashenko, P. Infect . Immun . 2000, 68, 4681-4687.
(57) Andersson, K.; Sundler, R. Cytokine 2006, 33, 52-57.
(58) Rowlett, R. M.; Chrestensen, C. A.; Nyce, M.; Harp, M. G.; Pelo, J. W.; Cominelli, F.; Ernst, P. B.; Pizarro, T. T.; Sturgill, T. W.; Worthington, M. T. Am .J. Physiol Gastrointest . Liver Physiol 2008, 294, G452-G459.
(59) Buxade, M.; Parra, J. L.; Rousseau, S.; Shpiro, N.; Marquez, R.; Morrice, N.; Bain, J.; Espel, E.; Proud, C. G. Immunity . 2005, 23, 177-189.
(60) Guil, S.; Long, J. C.; Caceres, J. F. Mol . Cell Biol . 2006, 26, 5744-5758.
(61) Buxade, M.; Morrice, N.; Krebs, D. L.; Proud, C. G. J.Biol.Chem. 2008, 283, 57-65.
(62) Hefner, Y.; Borsch-Haubold, A. G.; Murakami, M.; Wilde, J. I.; Pasquet, S.; Schieltz, D.; Ghomashchi, F.; Yates, J. R., III; Armstrong, C. G.; Paterson, A.; Cohen, P.; Fukunaga, R.; Hunter, T.; Kudo, I.; Watson, S. P.; Gelb, M. H. J. Biol . Chem . 2000, 275, 37542-37551.
(63) DaSilva, J.; Xu, L.; Kim, H. J.; Miller, W. T.; Bar-Sagi, D. Mol.Cell Biol . 2006, 26, 1898-1907.
(64) Ushigome, M.; Ubagai, T.; Fukuda, H.; Tsuchiya, N.; Sugimura, T.; Takatsuka, J.; Nakagama, H. Int .J. Oncol . 2005, 26, 635-640.
(65) Boukakis, G.; Patrinou-Georgoula, M.; Lekarakou, M.; Valavanis, C.; Guialis, A. BMC . Cancer 2010, 10, 434.
(66) Soni, A.; Akcakanat, A.; Singh, G.; Luyimbazi, D.; Zheng, Y.; Kim, D.; Gonzalez-Angulo, A.; Meric-Bernstam, F. Mol . Cancer Ther . 2008, 7, 1782-1788.
(67) Berkel, H. J.; Turbat-Herrera, E. A.; Shi, R.; De Benedetti, A. Cancer Epidemiol . Biomarkers Prev . 2001, 10, 663-666.
(68) Wendel, H. G.; De Stanchina, E.; Fridman, J. S.; Malina, A.; Ray, S.; Kogan, S.; Cordon-Cardo, C.; Pelletier, J.; Lowe, S. W. Nature 2004, 428, 332-337.
(69) De Benedetti, A.; Graff, J. R. Oncogene 2004, 23, 3189-3199.

Claims (33)

  1. 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:

    Figure 112019110646552-pct00263
    (Ib)
    상기 화학식(Ib)에서, X1, X2, 및 X3은 독립적으로 N 또는 C 이며;
    X4, X5 및 X6는 독립적으로 N 또는 CR4 이며;
    X1, X2, X3, X4, X5 및 X6 중 적어도 하나는 N이며;
    X7은 N 또는 CR10 이며;
    X8은 N 또는 CR11 이며;
    점선 및 실선이 겹친 선은 원자가가 허락하는 단일 혹은 이중 결합을 나타내며;
    R1은 -C(O)R 이며; R은 선택적으로 치환된 고리 탄소 원자들 및 1-4개의 고리 헤테로원자들을 갖는 5-6원 비방향족 고리 시스템이고, 각 헤테로원자들은 독립적으로 질소, 산소 및 황에서 선택되며, 선택적으로 치환된 5-6원 비방향족 고리 시스템은 비치환되거나 또는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로 치환되고, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 그룹으로 치환되며;
    또는 탄소 원자 상의 두 개의 제미날(geminal) 수소들은 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc 그룹으로 대체되고;
    Raa의 각 경우는 독립적으로, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 두 개의 Raa 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹들로 치환되며;
    Rbb의 각 경우는 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 두 개의 Rbb 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹들로 치환되고;
    Rcc의 각 경우는 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-14원 헤테로시클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 두 개의 Rcc 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rdd 그룹들로 치환되며;
    Rdd의 각 경우는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rgg 그룹들로 치환되거나, 또는 두 개의 제미날 Rdd 치환기들이 결합되어 =O 혹은 =S를 형성하고;
    Ree의 각 경우는 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되며, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rgg 그룹들로 치환되며;
    Rff의 각 경우는 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, 3-10원 헤테로시클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 두 개의 Rff 그룹들이 결합되어 3-14원 헤테로시클릴 혹은 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 각 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 혹은 5개의 Rgg 그룹들로 치환되고;
    Rgg의 각 경우는 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1-6 알킬, -SO2OC1-6 알킬, -OSO2C1-6 알킬, -SOC1-6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3-C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 카르보시클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로시클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 또는 두 개의 제미날 Rgg 치환기들이 결합되어 =O 혹은 =S을 형성할 수 있고; 상기 X-는 반대이온(counterion)이며;
    R2, R3, R6, and R7 은 독립적으로 -H, -F, -Cl, -CN, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(O)NH2, -OH, -OC1-4 알킬 또는 -OCF3이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 결합하여 5-6원 융합 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 잔기(moiety)를 형성하고; 그리고
    각 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(Ib-i)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112019110646552-pct00264

    상기 화학식(Ib-i)에서 X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8은, 청구항 제1항에서 정의된 X1, X2, X3, X4, X5, X7 및 X8과 각각 동일하며;
    점선 및 실선이 겹친 선은 원자가가 허락하는 단일 혹은 이중 결합을 나타내며;
    상기 화학식(Ib-i)에서 R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은, 청구항 제1항에서 정의된 R1, R2, R3, R4, R6 및 R7과 각각 동일하다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은 화학식(Ib-ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112019110646552-pct00265
  4. 제1항에 있어서. R7은 -CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R1은 -C(O)R이며, R은 다음 중 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112019110646552-pct00266
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (II), (III), (IV), (V), (VI), 또는 (VII)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이고, R5 및 R8은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112020043632419-pct00267
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIa), (IVa), 또는 (Va)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112019110646552-pct00268
  8. 제1 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIb), (IVb), 또는 (Vb)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112019110646552-pct00269
  9. 제1 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IIIb-i), (IVb-i), 또는 (Vb-i)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112019110646552-pct00270
  10. 제1 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (IVc)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112019110646552-pct00271
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식들로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112019110646552-pct00272
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 MNK1 및/또는 MNK2 억제제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하며, 암, 염증성 질환, 알츠하이머 병, 또는 대사 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 추가 치료 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 추가 치료 제제는 키나제 억제제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 키나제 억제제는 PI3K 억제제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 키나제 억제제는 mTOR 억제제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제13항에 있어서, 상기 대사 장애는 비만 및 당뇨로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 암은 혈액 및 고체 종양으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 화합물을 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 세포 내의 MNK1 및/또는 MNK2를 억제하는 인 비트로 방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
KR1020147027686A 2012-03-30 2013-04-01 Mnk1 및 mnk2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도 KR102153320B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1205669.3A GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-03-30 Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
GB1205669.3 2012-03-30
PCT/SG2013/000126 WO2013147711A1 (en) 2012-03-30 2013-04-01 Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk1 and mnk2 modulators and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150002639A KR20150002639A (ko) 2015-01-07
KR102153320B1 true KR102153320B1 (ko) 2020-09-08

Family

ID=46160013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147027686A KR102153320B1 (ko) 2012-03-30 2013-04-01 Mnk1 및 mnk2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도

Country Status (13)

Country Link
US (3) US9908886B2 (ko)
EP (2) EP2831079B1 (ko)
JP (2) JP6475158B2 (ko)
KR (1) KR102153320B1 (ko)
CN (1) CN104350055B (ko)
AU (2) AU2013240612B2 (ko)
DK (1) DK2831079T3 (ko)
ES (1) ES2647959T3 (ko)
GB (1) GB201205669D0 (ko)
NO (1) NO2831079T3 (ko)
PL (1) PL2831079T3 (ko)
SG (2) SG10201706594PA (ko)
WO (1) WO2013147711A1 (ko)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150087687A1 (en) 2012-03-23 2015-03-26 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
TWI574962B (zh) 2012-11-14 2017-03-21 加拓科學公司 作爲ｐｉ３激酶調節劑的芳雜環化合物及其使用方法和用途
JP6389829B2 (ja) 2013-02-21 2018-09-12 カリター・サイエンシーズ・エルエルシー Ｐｉ３キナーゼモジュレータとしてのヘテロ芳香族化合物、及びその使用方法
US9296754B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9233961B2 (en) 2013-03-15 2016-01-12 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9186361B2 (en) 2013-03-15 2015-11-17 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
AR097543A1 (es) * 2013-09-06 2016-03-23 Lexicon Pharmaceuticals Inc COMPUESTOS BASADOS EN IMIDAZO[1,2-b]PIRIDAZINA, COMPOSICIONES QUE LOS COMPRENDEN Y SUS MÉTODOS DE USO
TW201542550A (zh) 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
GB2518873A (en) 2013-10-03 2015-04-08 Agency Science Tech & Res Bicyclic alkyne derivatives and uses thereof
CN105814052B (zh) * 2013-12-09 2018-01-12 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
EA030823B1 (ru) 2013-12-19 2018-10-31 Новартис Аг СОЕДИНЕНИЯ [1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ПРОТОЗОЙНОЙ ПРОТЕОСОМЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРАЗИТАРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ, ТАКОГО КАК ЛЕЙШМАНИОЗ
AU2015204566A1 (en) * 2014-01-09 2016-08-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
DK3572416T3 (da) 2014-01-24 2022-12-12 Turning Point Therapeutics Inc Diaryl-makrocykler som modulatorer af proteinkinaser
EP3105226B1 (en) 2014-02-13 2019-09-04 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
CR20200199A (es) 2014-02-13 2020-06-19 Incyte Corp CICLOPROPILAMINA COMO INHIBIDOR DE LA LSD1 (Divisional 2016-0396)
US9493442B2 (en) 2014-02-13 2016-11-15 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
TWI713455B (zh) 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
WO2016007736A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
AU2016243939B2 (en) 2015-04-03 2020-09-03 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
CA2982984C (en) 2015-04-20 2023-10-17 Effector Therapeutics, Inc. Inhibitors of immune checkpoint modulators for use in treating cancer and infections
WO2016176460A1 (en) * 2015-04-29 2016-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators
PE20180572A1 (es) 2015-06-18 2018-04-04 Cephalon Inc Derivados de piperidina 1,4-sustituidos
ES2849951T3 (es) * 2015-06-18 2021-08-24 89Bio Ltd Derivados de piperidina 4-bencil y 4-benzoil sustituidos
AU2016287568B2 (en) 2015-07-02 2020-08-20 Turning Point Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
MX2017017081A (es) 2015-07-06 2018-08-16 Tp Therapeutics Inc Polimorfo de macrociclo de diarilo.
KR20180033194A (ko) 2015-07-21 2018-04-02 티피 테라퓨틱스, 인크. 키랄 디아릴 매크로사이클 및 이것의 용도
TWI765860B (zh) 2015-08-12 2022-06-01 美商英塞特公司 Lsd1抑制劑之鹽
EP3344039A4 (en) * 2015-09-03 2019-08-28 Arizona Board of Regents on behalf of the University of Arizona SMALL DYRK1A INHIBITORY MOLECULES AND USES THEREOF
US20180305331A1 (en) * 2015-10-22 2018-10-25 Selvita S.A. Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors
US10851082B2 (en) 2015-10-28 2020-12-01 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (MNK1) and 2 (MNK2)
SG11201803242TA (en) 2015-10-29 2018-05-30 Effector Therapeutics Inc Isoindoline, azaisoindoline, dihydroindenone and dihydroazaindenone inhibitors of mnk1 and mnk2
KR20180070696A (ko) * 2015-10-29 2018-06-26 이펙터 테라퓨틱스, 인크. Mnk1 및 mnk2를 억제하는 피롤로-, 피라졸로-, 이미다조-피리미딘 및 피리딘 화합물
US10000487B2 (en) 2015-11-20 2018-06-19 Effector Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds that inhibit the kinase activity of Mnk useful for treating various cancers
WO2017117052A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
JP6999574B2 (ja) 2016-04-22 2022-01-18 インサイト・コーポレイション Ｌｓｄ１阻害剤の製剤
WO2018013430A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 Arisan Therapeutics Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of arenavirus infection
KR20190034225A (ko) 2016-07-28 2019-04-01 티피 테라퓨틱스, 인크. 거대환 키나제 억제제
GB201700692D0 (en) * 2017-01-16 2017-03-01 Salvensis Novel compounds and their use in the treatment of schistosomiasis
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
FI3582776T3 (fi) 2017-02-14 2024-01-03 Effector Therapeutics Inc Piperidiinisubstituoituja mnk:n inhibiittoreita ja niihin liittyviä menetelmiä
AU2018306328B2 (en) 2017-07-28 2023-03-09 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
KR20200101358A (ko) 2017-12-19 2020-08-27 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 질병 치료용 대환식 화합물
EP3753941B1 (en) 2018-02-13 2024-05-01 Shanghai Blueray Biopharma Co., Ltd. Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof
CN110156786B (zh) * 2018-02-13 2022-06-03 青煜医药研发(上海)有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
EP3564235A1 (en) * 2018-05-03 2019-11-06 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (mnk1) and 2 (mnk2)
US10968200B2 (en) 2018-08-31 2021-04-06 Incyte Corporation Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same
CA3118093A1 (en) * 2018-09-28 2020-04-02 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of dyrk1/clk and uses thereof
CN113286592A (zh) 2018-10-24 2021-08-20 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂的结晶形式
CN111978325B (zh) * 2019-05-22 2023-11-17 中国药科大学 咪唑并哒嗪类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用
CN111978317A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 上海道熵生物科技有限公司 咪唑并吡啶类mnk1/mnk2激酶抑制剂及其制备方法和应用
JP7345220B2 (ja) * 2019-08-30 2023-09-15 ティーエスディー ライフ サイエンス カンパニー リミテッド イミダゾピリジン誘導体及びこれを有効成分として含有する薬学的組成物
EP4084836A1 (en) * 2019-12-30 2022-11-09 Devicare, S.L. Compositions for clinical complications associated to devices implanted in the urinary tract
CN112047950B (zh) * 2020-09-14 2023-07-25 华东师范大学 咪唑并吡嗪类衍生物及其合成方法和应用
US20230355617A1 (en) * 2020-09-14 2023-11-09 The University Of Sussex Small molecule inhibitors of lemur tyrosine kinase 3
US20230000986A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Mnk inhibitors and eif4e phosphorylation modulation to treat inflammatory pain in the aged
WO2023093700A1 (zh) * 2021-11-29 2023-06-01 中国海洋大学 咪唑并噻唑衍生物及其制备方法与应用
CN114113639B (zh) * 2022-01-29 2022-04-19 北京大有天弘科技有限公司 一种血型抗体检测方法及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
WO2008078091A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
WO2011022439A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012013713A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1746099A1 (en) 2004-12-23 2007-01-24 DeveloGen Aktiengesellschaft Mnk1 or Mnk2 inhibitors
KR20080107466A (ko) 2006-03-09 2008-12-10 파마코페이아, 인코포레이티드 대사 장애 치료용 8-헤테로아릴퓨린 ｍｎｋ2 억제제
ES2340093T3 (es) 2006-06-22 2010-05-28 Biovitrum Ab (Publ) Derivados pirazina y piridina como inhibidores de cinasa mnk.
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
US20120058997A1 (en) * 2006-11-06 2012-03-08 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
AR067326A1 (es) * 2007-05-11 2009-10-07 Novartis Ag Imidazopiridinas y pirrolo -pirimidinas sustituidas como inhibidores de cinasa de lipido
BRPI0817434A2 (pt) * 2007-10-17 2015-06-16 Novartis Ag Composto orgânicos
WO2010055072A2 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung, Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research Treating cancer by modulating a mnk
TW201107329A (en) * 2009-07-30 2011-03-01 Oncotherapy Science Inc Fused imidazole derivative having ttk inhibitory action
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
AU2011246067A1 (en) * 2010-04-28 2012-09-27 Daiichi Sankyo Company, Limited [5,6] heterocyclic compound
US10280168B2 (en) 2012-03-30 2019-05-07 Agency For Science, Technology And Research Bicyclic heteroaryl derivatives as MNK1 and MNK2 modulators and uses thereof
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
CA2901427A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 Califia Bio, Inc. Mixed lineage kinase inhibitors and method of treatments

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
WO2008078091A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors
WO2011022439A1 (en) * 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012013713A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Eur. J. Org. Chem., pp.862-871(2010) 1부.*
J. Heterocyclic Chem., 47, pp.517-523(2010) 1부.*

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013240612A1 (en) 2014-10-16
CN104350055A (zh) 2015-02-11
WO2013147711A1 (en) 2013-10-03
KR20150002639A (ko) 2015-01-07
US11040978B2 (en) 2021-06-22
GB201205669D0 (en) 2012-05-16
US9908886B2 (en) 2018-03-06
EP2831079A4 (en) 2015-11-18
EP2831079A1 (en) 2015-02-04
JP6662984B2 (ja) 2020-03-11
ES2647959T3 (es) 2017-12-27
JP2015511638A (ja) 2015-04-20
NO2831079T3 (ko) 2018-01-13
US20190315755A1 (en) 2019-10-17
EP3321268A1 (en) 2018-05-16
SG10201706594PA (en) 2017-09-28
AU2017219039A1 (en) 2017-09-14
JP2019031560A (ja) 2019-02-28
US20140371199A1 (en) 2014-12-18
SG11201406207PA (en) 2014-11-27
DK2831079T3 (da) 2017-11-27
CN104350055B (zh) 2019-05-31
EP2831079B1 (en) 2017-08-16
US20180208600A1 (en) 2018-07-26
PL2831079T3 (pl) 2018-01-31
JP6475158B2 (ja) 2019-02-27
AU2013240612B2 (en) 2017-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102153320B1 (ko) Mnk1 및 mnk2 조절제로서 바이시클릭 헤테로시클릭 및 이의 용도
US20190211020A1 (en) Bicyclic heteroaryl derivatives as mnk1 and mnk2 modulators and uses thereof
AU2015371251B2 (en) Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US10544149B2 (en) Bicyclic alkyne derivatives and uses thereof
AU2014224975B2 (en) Triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for the treatment of diseases such as cancer
EP3313530B1 (en) 4,6-pyrimidinylene derivatives and uses thereof
AU2013224421B2 (en) 8 - substituted 2 -amino - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors
WO2015108490A2 (en) Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof
AU2012367141B2 (en) Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
BR112014024255B1 (pt) Derivados de heteroarila bicíclica como moduladores de mnk1 e mnk2 e a utilização dos mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant