KR20240004646A - Sting를 활성화할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

Sting를 활성화할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20240004646A
KR20240004646A KR1020237040758A KR20237040758A KR20240004646A KR 20240004646 A KR20240004646 A KR 20240004646A KR 1020237040758 A KR1020237040758 A KR 1020237040758A KR 20237040758 A KR20237040758 A KR 20237040758A KR 20240004646 A KR20240004646 A KR 20240004646A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
group
compound
salt
compounds
Prior art date
Application number
KR1020237040758A
Other languages
English (en)
Inventor
쎄바스티안 캐로타
조지 다이히만
쎄드릭스 가드바우트
산드라 루스 핸즈슈
허버트 나
토어스텐 우스트
울리히 라이저
마티아스 트뢰
Original Assignee
베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 filed Critical 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Publication of KR20240004646A publication Critical patent/KR20240004646A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 STING(인터페론 유전자 자극제)을 활성화할 수 있는 화학식 (I)의 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다.

Description

STING를 활성화할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물
본 발명은 STING(인터페론 유전자 자극제)를 활성화할 수 있는 소분자 및 이의 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 STING을 활성화할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 조합물 뿐만 아니라 STING과 연관되거나 이에 의해 조절되는 질환의 치료 방법에서의 이들의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 약학적 조성물은 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환, 암의 치료 및 백신 애주번트(vaccine adjuvant)로서 적합하다.
STING은 선천 면역계에서 중추적인 역할을 하는 패턴 인식 수용체(PRRP) 중 하나로 손상 연관 분자 패턴(DAMP) 및 병원체 관련 분자 패턴(PAMP)을 비롯한 세포외 및 세포내 위험 신호를 감지해 병원체와 숙주 세포를 구별한다. 이러한 인식 과정은 바이러스 및 박테리아 감염과 악성 세포에 대한 제1 방어선을 구성한다. 그러나, 암세포뿐만 아니라 병원체도 면역 체계의 인식을 회피하는 방법을 진화시켰다. 따라서, 면역요법의 목적은 항원 특이적 면역 반응을 개시하거나 병원성 침입자 또는 암세포에 대항하여 면역 체계의 특정 세포 유형에 존재하는 반응을 재활성화하는 것이다.
PRRP 중에서 STING(TMEM173, MPYS, MITA, ERIS라고도 함)은 핵산 센서 계열에 속하며 세포질 DNA 신호 전달을 위한 어댑터이다. 포유류 세포에서 건강한 상태의 DNA는 핵에 구획화되어 있다. 악성 세포에서나 DNA 함유 병원체의 침입과 같은 병원성 상황에서는 DNA가 세포질에 존재한다. 여기서 STING은 위에서 설명한 세포질 DNA를 감지하고 병원성 사건에 대한 면역 반응을 유도하는 데 중요하다.
기본 상태에서, STING은 ER에 고정된 N 말단 도메인과 세포질에 존재하는 C 말단 도메인을 갖는 이량체로 존재한다. 단백질 순환 GMP-AMP 합성효소(cGAS)에 의해 생성된 순환 디뉴클레오티드(CDN)는 STING의 천연 리간드이다(Ablasser et al, Nature 498, 380-384, 2013). STING에 대한 CDN의 결합은 TANK 결합 키나제(TBK1) 및 인터페론 조절 인자 3(IRF3)의 결합 및 활성화를 허용하고 이어서 ER에서 핵주위 엔도솜으로의 재국재화를 허용하는 형태 변화를 유도한다(Liu et al, Science 347, Issue 6227, 2630-1 - 2630-14, 2015). TBK1에 의한 전사 인자 IRF3 및 NF-kB의 인산화는 I형 인터페론(IFN)을 비롯한 다중 사이토카인의 발현을 초래한다.
항원 제시 세포 및 기타 세포 유형에 의한 I형 IFN 생산은 T 세포의 활성화 및 그에 따른 항원 특이적 이펙터 CD4 및 CD8 T 세포의 분화에서 핵심 사건으로 간주된다. I형 IFN의 결핍으로 인해 바이러스 감염 또는 종양 세포에 대한 T 세포 의존성 면역 반응이 감소되는 것으로 나타났다(Zitvogel et al, Nature Reviews Immunology 15, 405-414, 2015). 반면, 암 치료 중 I형 IFN 시그니처의 존재는 종양 침윤 T 세포의 수 증가 및 잠재적으로 유리한 임상 결과와 관련된다(Sistigu et al, Nature Medicine 20, 1301-1309, 2014).
종양 미세환경에서 I형 IFN의 효율적인 분비와 암세포에 대한 T 세포 의존성 면역 반응의 유도는 마우스를 대상으로 한 최근 연구에서 나타난 바와 같이 STING의 존재에 좌우된다(Woo et al, Immunity 41, 5, 830-842, 2014; Corrales et al, Cell Reports 11, 1018-1030, 2015; Deng et al, Immunity 41, 5, 843-852, 2014). STING의 결실로 인해 종양 미세환경에서 I형 IFN 수준이 감소하고 여러 마우스 종양 모델에서 항종양 효과가 감소하여 I형 IFN 존재의 중요성이 강조되었다. 반면, STING의 특이적 활성화는 암세포에 대한 항원 특이적 T 세포 면역 반응을 향상시키는 결과를 가져왔다.
I형 인터페론은 적응 면역 세포와 선천 면역 세포 모두의 활성화를 유도하여 항종양 면역 반응을 크게 향상시킬 수 있다.
바이러스 감염 및 암 치료를 포함한 여러 악성 종양에서 I형 IFN의 중요성을 고려할 때 STING의 특정 활성화를 허용하는 전략이 치료 관심사이다. STING 활성화는 승인된 다양한 화학요법제 또는 방사선 요법(Wu et al., Med Res Rev 2020 May;40(3):1117-1141) 또는 감염성 질환 치료법과 같은 기타 항암 요법과 시너지 효과를 발휘할 수 있다.
선행 기술에서, STING의 소분자 조절제는 예를 들어 WO2020075790에 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명에 따른 화합물은 THP1-블루 리포터 세포주를 사용한 시험관내 리포터 시스템에서 입증된 바와 같이 STING의 신규 활성체이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A는 N 또는 C이고,
B는 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 군이고:
1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴,
1개의 N 원자를 함유하는 6-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
2개의 N 원자를 함유하는 7 내지 11-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
1개의 N 원자와 1개의 O 원자를 함유하는 7-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
1개의 N 원자와 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴,
3개의 헤테로원자(이 중 2개는 N이고 다른 하나는 O임)를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
1개의 N 원자와 1개의 S 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
3개의 N 원자(그 중 2개는 C1-6-알킬로 치환됨)를 함유하는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
페닐,
3개의 N 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴,
-C1-4-알킬렌-피리미딘, 및
-C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬;
D는 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 군이고:
2개의 N 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴,
1개의 N 원자를 함유하는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 및
벤조디옥솔;
R1은 -H, -C1-6-알킬, -CF3, -C2-6-알키닐, -O-C1-6-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 -H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C(O)OH, -C(O)O-C1-6-알킬 및 -피라졸릴-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3은 -H 또는 -C1-6-알킬이고;
R4는 -H, -C1-3-알킬, -NH2, -NHC1-3-알킬 및 N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5는 존재하지 않거나, -H, -C1-6-알킬, -S(O2)-C1-6-알킬, -NH-S(O2)-C1-6-알킬, =O, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)O-C1-6-알킬, -NR5.1R5.2, -C1-6-알킬렌-C(O)OH, -S(O2)-NH2, -피롤리딘-2-온-1-일, -테트라졸릴, 및 R5.3으로 치환된, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5.1은 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5.2는 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-R5.3으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5.3은 -H, -C1-6-알킬 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6은 존재하지 않거나, -H, -C1-6-알킬, =O 및 -C(O)OH로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 STING과 연관되거나 그에 의해 조절되는 병태생리학적 과정의 치료, 특히 염증, 알레르기성 또는 자가면역 질환, 감염성 질환 또는 암의 치료용으로, 또는 백신 애주번트로 사용하기에 특히 적합하다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 약제로서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 추가 활성 물질을 포함하는 약제 조합물에서의 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 실시예 및 방법을 포함하는 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적인 합성 반응식을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 인간 STING에 대한 유리한 결합 친화도, 세포 EC50에 의해 측정된 유리한 세포 활성(즉, 상이한 인간 STING 대립유전자를 보유하는 세포에서) 및 세포 검정에서의 유리한 투과성과 같은 여러 가지 유리한 특성을 나타낸다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 시험관내 및/또는 생체내에서 STING을 활성화함으로써 STING 의존적 방식으로 사이토카인 생성을 유도하고 치료제, 즉 의약품으로 사용하기에 적합한 약리학적 및 약동학적 특성을 갖는, 신규한 화학식 (I)의 화합물 - 이의 염을 포함함 -을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은 전형적으로 STING "HAQ" 버전에서 10 μM 미만, 바람직하게는 7 μM 미만, 보다 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 3 μM 미만의 세포 EC50을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 인간 STING 변이체 "H232R"(때때로 야생형이라고도 함, Yi et al., 2013;PLOS ONE 8(10))에 대해 10 μM 미만, 바람직하게는 7 μM 미만, 보다 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 3 μM 미만의 세포 EC50을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 인간 STING 변이체 "R232H"에 대해 10 μM 미만, 바람직하게는 7 μM 미만, 보다 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 3 μM 미만의 세포 EC50을 나타낸다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 인간 STING 변이체 "R293Q"에 대해 10 μM 미만, 바람직하게는 7 μM 미만, 보다 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 3 μM 미만의 세포 EC50을 나타낸다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 또한 "AQ"에 대해 10 μM 미만, 바람직하게는 7 μM 미만, 보다 바람직하게는 5 μM 미만, 가장 바람직하게는 3 μM 미만의 세포 EC50을 나타낸다.
"H232R", "R232H" 및 "R293Q"는 주어진 위치에서 단일 아미노 치환이다. "AQ"는 2개의 치환, G230A 및 R293Q로 이루어진 변이체이고 "HAQ"는 3개의 치환, R71H, G230A 및 R293Q로 이루어진 STING 변이체이다(Yi et al., 2013; PLOS ONE 8(10)). 인간 STING의 다양한 변이체에 대한 활성은 단일 뉴클레오티드 다형성 환자에서 원하는 약리학적 반응을 유도할 기회를 최대화하므로 유리하다.
또한, 본 발명의 화합물은 인간 STING 단백질에 대한 유리한 결합을 나타낸다. 유리한 세포 활성 및/또는 유리한 약동학적 특성과 함께 인간 STING에 대한 유리한 결합 친화성은 약리학적 효능을 위해 더 적은 용량이 사용할 수 있도록 한다. 용량이 적을수록 환자에 "약물 부하" 또는 "약물 부담"(모 약물 및 그 대사산물)이 낮아져 잠재적으로 부작용이 적고 의약품의 생산 비용을 절감시킨다는 장점이 있다.
단백질에 대한 화합물의 결합은 표면 플라스몬 공명, 섬광 근접 분석, 등온 적정 열량측정 또는 시차 주사 형광 측정과 같은 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 후자의 시험에서는, 단백질이 펼쳐지는 온도(융해 온도 Tm이라고도 함)를 단백질의 소수성 부분에 결합하는 염료의 형광 변화로 측정한다. 소분자의 결합 시 Tm 이동은 이 소분자의 결합 친화도와 상관관계가 있다. STING 작용제의 높은 결합 친화도는 >10 K, 바람직하게는 >13 K, 보다 바람직하게는 >15 K의 Tm 이동으로 반영된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 우수한 세포 투과성을 나타내고, Caco-2 세포주에서 측정된 바와 같이 세포내 STING 단백질의 표적 결합을 촉진하며, 세포 단층의 정점으로부터 기저측 면(Caco-2 A→B)으로 측정된 Papp,AB가 5x10E-6cm/s 이상, 바람직하게는 8x10E-6cm/s 이상, 보다 바람직하게는 10x10E-6cm/s 이상이다. 또한, 본 발명의 화합물은 Caco 세포로부터 <8, 바람직하게는 <5, 보다 바람직하게는 <3.5의 낮은 유출 비율(이후 나타낸 바와 같이 계산됨)을 나타내며, 이는 세포 내부에서 양호한 체류 시간을 의미하고 이로써 표적 결합의 더 긴 지속 기간을 촉진한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 이후 나타내는 바와 같이 pH 6.8에서 > 40 μg/ml, 바람직하게는 pH 6.8에서 > 50 μg/ml, 보다 바람직하게는 pH 6.8에서 > 60 μg/ml의 용해도를 가지며, 이로써 전신 투여뿐만 아니라, 흡입 투여 또는 종양내 투여에 이들 화합물의 사용을 용이하게 한다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)에 따른 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 STING과 연관되거나 이에 의해 조절되는 병태생리학적 과정의 치료, 특히 염증, 알레르기성 또는 자가면역 질환, 감염성 질환 또는 암의 치료, 또는 백신 애주번트로서의 사용에 특히 적합하다.
상기 식에서,
A는 N 또는 C이고,
B는 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 군이고:
1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴,
1개의 N 원자를 함유하는 6-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
2개의 N 원자를 함유하는 7 내지 11-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
1개의 N 원자와 1개의 O 원자를 함유하는 7-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
1개의 N 원자와 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴,
3개의 헤테로원자(이 중 2개는 N이고 다른 하나는 O임)를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
1개의 N 원자와 1개의 S 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
3개의 N 원자(그 중 2개는 -C1-6-알킬로 치환됨)를 함유하는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
페닐,
3개의 N 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴,
-C1-4-알킬렌-피리미딘, 및
-C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬;
D는 하기로 이루어진 군 중에서 선택된 군이고:
2개의 N 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴,
1개의 N 원자를 함유하는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 및
벤조디옥솔;
R1은 -H, -C1-6-알킬, -CF3, -C2-6-알키닐, -O-C1-6-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 -H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C(O)OH, -C(O)O-C1-6-알킬 및 -피라졸릴-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3은 -H 또는 -C1-6-알킬이고;
R4는 -H, -C1-3-알킬, -NH2, -NHC1-3-알킬 및 N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5는 존재하지 않거나, -H, -C1-6-알킬, -S(O2)-C1-6-알킬, -NH-S(O2)-C1-6-알킬, =O, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)O-C1-6-알킬, -NR5.1R5.2, -C1-6-알킬렌-C(O)OH, -S(O2)-NH2, -피롤리딘-2-온-1-일, -테트라졸릴, 및 R5.3으로 치환된 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5.1은 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5.2는 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-R5.3으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R5.3은 -H, -C1-6-알킬 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6은 존재하지 않거나, -H, -C1-6-알킬, =O 및 -C(O)OH로 이루어진 군 중에서 선택된다.
따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 추가로 약제로 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 다른 측면은 상기 및 하기 설명 및 실시예로부터 직접 당업자에게 명백해질 것이다.
사용된 용어 및 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어는 개시 내용 및 문맥을 고려하여 당업자에 의해 부여될 수 있는 의미로 주어져야 한다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 다음 용어들은 달리 명시하지 않는 한, 제시된 의미를 가지며 다음 관례를 따른다.
아래에 정의된 기, 라디칼 또는 부분에서, 탄소 원자의 수는 보통 기 앞에 명시되며, 예를 들어 C1-6-알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, HO, H2N, (O)S, (O)2S, NC (시아노), HOOC, F3C 등과 같은 기에서 당업자는 기 자체의 자유 원자가로부터 라디칼 부착 지점(들)을 알 수 있다. 2개 이상의 하위 기를 포함하는 결합 기의 경우, 마지막으로 명명된 하위 기가 라디칼 부착 지점이며, 예를 들어 치환기 "아릴-C1-3-알킬렌"은 C1-3-알킬-기에 결합된 아릴 기를 의미하며, 기 중 후자는 코어 또는 치환기가 부착된 기에 결합된다.
본 발명의 화합물이 화학명 및 화학식의 형태로 표시되는 경우, 불일치가 있으면 화학식이 우선한다. 물결선은 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에 사용될 수 있다.
예를 들어, 용어 "3-카복시프로필-기"는 하기 치환체를 나타내며:
여기서 카복시기는 프로필기의 세 번째 탄소 원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 기는 하기 기를 나타낸다:
물결선은 정의된 코어 분자에 연결된 결합을 나타내기 위해 하위 화학식에 사용될 수 있다.
1.1.1.1 용어 치환된
본원에 사용된 "치환된"이라는 용어는 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 조건으로 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 정의된 치환기에서 선택된 기로 대체되고 대체로 인해 안정한 화합물을 생성함을 의미한다. 마찬가지로, 용어 "치환된"은 단일 원자 대신 화학적 부분, 예를 들어 "치환된 알킬", "치환된 아릴" 등과 관련하여 사용될 수 있다.
1.1.1.2 입체화학-용매화물-수화물
구체적으로 명시하지 않는 한, 명세서 및 이어지는 청구범위 전반에 걸쳐 주어진 화학식 또는 명칭은 호변이성질체 및 모든 입체, 광학 및 기하 이성질체(예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, E/Z 이성질체 등) 및 이들의 라세미체뿐만 아니라 상이한 비율의 별도의 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물, 또는 이러한 이성질체 및 거울상이성질체가 존재하는 임의의 전술한 형태의 혼합물, 뿐만 아니라 이들의 용매화물, 예를 들어 수화물을 포함할 것이다.
구체적으로 명시하지 않는 한, 아래에 더 자세히 정의되는 "약학적으로 허용되는 염"에는 예를 들어 수화물과 같은 이의 용매화물도 포함될 것이다.
1.1.1.3 입체이성질체
일반적으로, 실질적으로 순수한 입체이성질체는 당업자에게 공지된 합성 원리에 따라, 예를 들어 상응하는 혼합물의 분리, 입체화학적으로 순수한 출발 물질의 사용 및/또는 입체선택적 합성에 의해 얻을 수 있다. 라세미 형태의 분할 또는 합성에 의한 것과 같이, 예를 들어 광학 활성 출발 물질로부터 출발 및/또는 키랄 시약을 사용하여 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 거울상이성질체적으로 순수한 화합물 또는 중간체는 비대칭 합성을 통해, 예를 들어 공지된 방법(예를 들어 크로마토그래피 분리 또는 결정화에 의해) 및/또는 키랄 출발 물질, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제와 같은 키랄 시약을 사용하여 분리될 수 있는 적절한 부분입체이성질체 화합물 또는 중간체의 제조 및 후속 분리를 통해 제조될 수 있다.
또한, 키랄 고정상 상에서 상응하는 라세미 혼합물을 크로마토그래피로 분리함으로써; 또는 적절한 분할제를 사용하여 라세미 혼합물을 분할함으로써, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기와 라세미 화합물의 부분입체이성질체 염 형성, 이어서 염의 분할 및 염으로부터 원하는 화합물의 방출에 의해; 또는 상응하는 라세미 화합물을 광학 활성 키랄 보조 시약으로 유도체화한 후 부분입체이성질체를 분리하고 키랄 보조기를 제거함으로써; 또는 라세미체의 속도론적 분할에 의해(예를 들어, 효소 분해에 의해); 적합한 조건 하에서 거울상 결정의 집합체로부터 거울상 선택적 결정화에 의해; 또는 광학적으로 활성인 키랄 보조제의 존재하에 적합한 용매로부터의 (분별) 결정화에 의한 것과 같이 상응하는 라세미 혼합물로부터 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
1.1.1.4 염
"약학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 그의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 변형된다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 광산 또는 유기산 염; 카복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 이러한 염은 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 젠티식산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 4-메틸-벤젠설폰산, 인산, 살리실산, 숙신산, 황산 및 타르타르산으로부터의 염을 포함한다.
추가의 약학적으로 허용되는 염은 암모니아, L-아르기닌, 칼슘, 2,2'-이미노비스에탄올, L-라이신, 마그네슘, N-메틸-D-글루카민, 칼륨, 나트륨 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄으로부터의 양이온과 형성될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모 화합물로부터 통상의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 유기 희석제 중에서 충분한 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들어 본 발명의 화합물을 정제 또는 분리하는 데 유용한 상기 언급된 것 이외의 다른 산의 염(예를 들어, 트리플루오로 아세테이트 염)도 본 발명의 일부로 포함된다.
1.1.1.5 할로겐
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
1.1.1.6 헤테로원자
헤테로원자는 가능한 모든 산화 단계에 존재할 수 있다. 예를 들어, 황은 설폭사이드(RS(O)-R') 및 설폰(-RS(O)2 -R')으로 존재할 수 있다.
1.1.1.7 알킬
용어 "C1-n-알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어(여기서 n은 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다) 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식, 포화, 분지형 또는 선형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C1-5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
1.1.1.8 알킬렌
용어 "C1-n-알킬렌"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어(여기서 n은 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다) 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 비환식, 포화, 분지형 또는 선형 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어 용어 C1-4-알킬렌은 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-, -CH(CH2CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -CH(CH(CH3))2- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-을 포함한다.
1.1.1.9 알케닐
용어 "C2-m-알케닐"은 기의 적어도 2개의 탄소 원자가 이중 결합으로 서로 결합되어 있는 "C2-m 알킬" 기에 사용되며, 여기서 m은 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다.
1.1.1.10 알케닐렌
용어 "C2-m-알케닐렌"은 기의 적어도 2개의 탄소 원자가 이중 결합으로 서로 결합되어 있는 "C2-m 알킬렌" 기에 사용되며, 여기서 m은 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다.
1.1.1.11 알키닐
용어 "C2-m-알키닐"은 기의 적어도 2개의 탄소 원자가 삼중 결합으로 서로 결합되어 있는 "C2-m 알킬" 기에 사용되며, 여기서 m은 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다.
1.1.1.12 알키닐렌
용어 "C2 -m-알키닐렌"은 기의 적어도 2개의 탄소 원자가 삼중 결합으로 서로 결합되어 있는 "C2-m 알키닐렌" 기에 사용되며, 여기서 m은 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다.
1.1.1.13 사이클로알킬
용어 "C3-k-사이클로알킬"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어(여기서 k는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다) 3 내지 k개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭, 포화, 비분지형 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C3-k-사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
1.1.1.14 사이클로알케닐
용어 "C3-k-사이클로알케닐"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어(여기서 k는 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 선택된 정수이다) 3 내지 k개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭, 불포화이되, 비방향족인 비분지형 탄화수소 라디칼이며, 이들 중 적어도 2개는 이중 결합에 의해 서로 결합되어 있다. 예를 들어, 용어 "C3-k-사이클로알케닐"은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐 사이클로헵타디에닐 및 사이클로헵타트리에닐을 포함한다.
1.1.1.15 할로-(알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬)
"알킬", "알킬렌" 또는 "사이클로알킬" 기(포화 또는 불포화)에 추가된 용어 "할로"는 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소 또는 브롬, 바람직하게는 불소 및 염소, 특히 바람직하게는 불소 중에서 선택된 할로겐 원자로 대체된 알킬, 알킬렌 또는 사이클로알킬 기를 정의한다. 예로는 H2FC-, HF2C-, F3C-를 포함한다.
1.1.1.16 카보사이클릴
용어 카보사이클릴은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어 3 내지 14개의 탄소 원자로 이루어진 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭 고리 구조를 의미한다. 용어 카보사이클릴은 완전 포화, 부분 포화 및 방향족 고리 시스템을 지칭한다. "용어 카보사이클릴은 융합형, 가교형 및 스피로고리형 시스템을 포함한다.
1.1.1.17 아릴
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 다른 라디칼과 조합되어 방향족, 포화 또는 불포화인 제2의 5원 또는 6-원 카보사이클릭 기에 추가로 선택적으로 융합되는 6개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 기를 의미한다. 아릴에는 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
1.1.1.18 헤테로사이클릴
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O, S, SO 및 SO2로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 3 내지 14개의 고리 원자로 이루어지며, 여기서 헤테로원자 중 어느 것도 방향족 고리의 일부가 아닌, 선택적으로 방향족 고리를 포함하는 포화 또는 불포화 모노- 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로사이클릴"은 하기 예시적인 구조를 포함한다(각 형태는 적절한 원자가가 유지되는 한 공유 결합을 통해 임의의 원자에 선택적으로 부착되므로 라디칼로 묘사되지 않음):
1.1.1.19 헤테로아릴
용어 "헤테로아릴"은 N, O, S, SO 또는 SO2로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 5 내지 14개의 고리 원자로 이루어지며, 여기서 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 고리의 일부인 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 모노- 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서 결과적인 고리 시스템은 화학적으로 안정해야 한다. 용어 "헤테로아릴"은 모든 가능한 이성질체 형태를 포함하도록 의도된다.
따라서, 용어 "헤테로아릴"은 하기 예시적인 구조를 포함한다(각 형태는 적절한 원자가가 유지되는 한 공유 결합을 통해 임의의 원자에 선택적으로 부착되므로 라디칼로 묘사되지 않음):
상기 주어진 많은 용어는 화학식 또는 기의 정의에서 반복적으로 사용될 수 있으며 각 경우에 서로 독립적으로 상기 주어진 의미 중 하나를 갖는다.
용어 "바이사이클릭 고리 시스템"은 스피로사이클릭, 융합 및 가교된 고리 시스템을 포함하는 2개의 결합된 사이클릭 하위 구조로 이루어진 기를 의미한다.
바람직한 실시양태
본 발명의 한 특정 실시양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또 다른 특별한 실시양태는 R1이 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬, -Br 및 -Cl로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
또 다른 특별한 실시양태는 R1이 -C1-6-알킬, -CF3, -Br 및 -Cl로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
또 다른 특별한 실시양태는 R1이 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬, 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R4는 -H 또는 -C1-3-알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R2가 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R3이 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R2가 -H이고 R3이 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R4가 -H 또는 -C1-3-알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R5가 -H, -C1-6-알킬, -S(O2)-C1-6-알킬, =O, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O-C1-6-알킬, -NR5.1R5.2 및 R5.3으로 치환된, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고; 여기서 R5.1은 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; R5.2는 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬-R5.3으로 이루어진 군 중에서 선택되고; R5.3은 -H 또는 -C1-6-알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R5가 -H, -C1-6-알킬, -S(O2)-C1-6-알킬, -NH-S(O2)-C1-6-알킬, =O, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)O-C1-6-알킬, -NR5.1R5.2, -C1-6-알킬렌-C(O)OH, -S(O2)-NH2, -피롤리딘-2-온-1-일 및 R5.3으로 치환된, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고; R5.1은 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; 여기서 R5.2는 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-R5.3으로 이루어진 군 중에서 선택되고; R5.3은 -H, -C1-6-알킬 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R5가 -H, -C1-6-알킬, -S(O2)-C1-6-알킬, =O, -C(O)H, C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O-C1-6-알킬 및 -NR5.1R5.2로 이루어진 군 중에서 선택되고; 여기서 R5.1은 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬-O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고; 여기서 R5.2는 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R5가 -H, -C1-6-알킬, -S(O2)-C1-6-알킬, =O, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)OH 및 -C(O)O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R5가 -C(O)H, C(O)NH2, -C(O)OH 및 -C(O)O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R5가 -C(O)OH 또는 -C(O)O-C1-3-알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 원자 원자가에 따라 필요할 경우 R5가 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R6이 -H 또는 -C(O)OH인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 원자 원자가에 따라 필요할 경우 R6이 존재하지 않는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 R5가 -H이고, R6은 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 A가 N인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 B가 1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 1개의 N 원자를 함유하는 6-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 2 내지 3개의 N 원자를 포함하는 7 내지 11-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 1개의 N 원자와 1개의 O 원자를 함유하는 7-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 1개의 N 원자와 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 3개의 헤테로원자(이 중 2개는 N이고 다른 하나는 O임)를 포함하는 9-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴, 1개의 N 원자와 1개의 S 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴 및 3개의 N 원자(그 중 2개는 -C1-6-알킬로 치환됨)를 함유하는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴로 이루어진 군 중에서 선택된 군인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 B가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 군인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 B가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 군인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 B가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 군인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 2개의 N 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴 및 1개의 N 원자를 함유하는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되고:
여기서 R1은 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬, 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R2은 -H이고, R3은 -H이고, R4는 -H 또는 -C1-3-알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기의 것인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되고:
R2는 -H이고, R3은 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되고:
R1은 -Br 및 -Cl로 이루어진 군 중에서 선택되고, R2는 -H이고, R3은 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되고:
R1은 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬, -Br 및 -Cl로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기로 이루어진 군 중에서 선택되고:
R1은 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬, -Br 및 -Cl로 이루어진 군 중에서 선택되고; R2는 -H이고; R3은 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기의 것이고:
R1은 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬, 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R2는 -H이고, R3은 -H인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 D가 하기의 것이고:
R1은 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬, 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고, R2은 -H이고, R3은 -H이고, R4는 -H 또는 -C1-3-알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서, 화학식 (I)의 구조 표현에 나타낸 바와 같이, A는 B의 일부이며, 즉, B는 A를 포함한다. 예를 들어, B가 헤테로사이클릴일 때, A가 헤테로원자인 경우, 이 헤테로원자는 B의 유일한 헤테로원자일 수 있다. 또한, 예를 들어 B가 특정 구성원 수(예를 들어, 5-7 원, 6-원 등)로 정의된 헤테로사이클릴인 경우, A는 그러한 구성원 중 하나이다. 또한, 또 다른 예로서, B가 1개의 N 원자를 포함하는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴이라면 A는 이 N 원자일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 B가 -C1-4-알킬렌-피리미딘 및 -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬 중에서 선택되는 군이되, A는 질소인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
A, B, D, R1, R2, R3, R4, R5, R5.1, R5.2, R5.3, R6의 정의 중 임의의 각각의 것은 서로 결합될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 무염 형태의 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 염증, 알레르기성 또는 자가면역 질환, 감염성 질환 및 암으로 이루어진 군 중에서 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 것이거나 백신 애주번트로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체에 관한 것이다. 한 측면에서, 본 발명은 세포 분열 억제(cytostatic) 물질, 세포독성(cytotoxic) 물질, 세포 증식 억제제(cell proliferation inhibitor), 항혈관신생(anti-angiogenic) 물질, 스테로이드, 바이러스, 면역원성 세포 사멸 유도제, 암 표적화제, 면역조절제, 항체 및 나노바디를 포함하는 군으로부터 선택된 물질을 추가 활성 물질로 포함하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
치료 방법
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염은 STING의 조절이 치료학적 이점을 갖는 질환 및/또는 상태의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 화합물은 이들의 활성으로 인해 백신 애주번트로서 적합하다.
STING과 연관되거나 이에 의해 조절되는 질환 및 상태에는 염증, 알레르기성 또는 자가면역 질환, 예를 들어 알레르기성 비염 또는 천식, 감염성 질환 또는 암이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
자가면역 질환에는 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM), 피부근염 및 쇼그렌 증후군(SS)이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 근골격 염증, 혈관 염증, 신경 염증, 소화기계 염증, 안구 염증, 생식기계 염증 및 기타 염증을 포함하나 이에 제한되지 않는 신체의 모든 조직 및 기관의 염증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 근골격 염증의 예에는 관절염(예를 들어 골관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 급성 및 만성 감염성 관절염, 통풍 및 가성통풍과 관련된 관절염, 및 소아 특발성 관절염 포함), 건염, 윤활막염, 건활막염, 윤활낭염, 섬유염(섬유근육통), 상과염, 근염 및 골염(예를 들어 파제트병, 치골염 및 낭성 섬유종 골염 포함)이 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 안구 염증의 예에는 안검염, 안검 이완증, 결막염, 눈물샘염, 각막염, 건성 각결막염(안구건조증), 공막염, 속눈썹증 및 포도막염이 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 신경계 염증의 예에는 뇌염, 귈랑-바레 증후군, 수막염, 신경근긴장증, 기면증, 다발성 경화증, 척수염 및 정신분열증이 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 혈관계 또는 림프계 염증의 예에는 관절경화증, 관절염, 정맥염, 혈관염 및 림프관염이 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 소화기 계통의 염증 상태의 예에는 담관염, 담낭염, 장염, 소장결장염, 위염, 위장염, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 회장염 및 직장염이 포함된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 생식기계의 염증 상태의 예에는 자궁경부염, 융모막염, 자궁내막염, 부고환염, 배꼽염, 난소염, 고환염, 난관염, 자궁관 난소 농양, 요도염, 질염, 외음부염 및 외음부통이 포함된다.
화합물은 염증성 성분을 갖는 자가면역 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 질환에는 급성 파종성 전신 탈모증, 베체트병, 샤가스병, 만성 피로 증후군, 자율신경 이상증, 뇌척수염, 강직성 척추염, 재생 불량성 빈혈, 화농한선염, 자가면역 간염, 자가면역 난소염, 셀리악병, 크론병, 제1형 당뇨병, 거대 세포 동맥염, 굿파스처(Goodpasture) 증후군. 그레이브병, 귈랑-바레 증후군, 하시모토병, 헤노흐-숀라인 자반증, 가와사키병, 홍반성 루푸스, 현미경 대장염, 미세다발동맥염, 혼합 결합 조직 질환, 다발성경화증, 중증 근무력증, 근간대경련 증후군, 시신경염, 오드 갑상선염, 천포창, 결절성 다발동맥염, 다발근통, 류마티스 관절염, 라이터 증후군, 쇼그렌 증후군, 일시적 동맥염, 베게너 육아종증, 온열 자가면역 용혈성 빈혈, 간질성 방광염, 라임병, 국소 피부 경화증, 건선, 유육종증, 경피증, 궤양성 대장염 및 백반증이 포함된다.
본 화합물은 염증성 성분을 갖는 T 세포 매개 과민성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 증상에는 접촉성 과민증, 접촉성 피부염(덩굴옻나무로 인한 피부염 포함), 두드러기, 피부 알레르기, 호흡기 알레르기(건초열, 알레르기성 비염) 및 글루텐 민감성 장병(셀리악병)이 포함된다.
본 화합물로 치료될 수 있는 다른 염증성 질환에는 예를 들어 충수염, 피부염, 피부근염, 심내막염, 섬유염, 치은염, 설염, 간염, 화농한선염, 홍채염, 후두염, 유방염, 심근염, 신장염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 폐렴, 전립선염, 신우신염 및 구내염, 이식 거부(신장, 간, 심장, 폐, 췌장(예를 들어, 섬 세포), 골수, 각막, 소장, 피부 동종이식, 피부 동종이식편, 및 심장 판막 이종이식편, 혈청병, 및 이식편대숙주 질환을 포함함), 급성 췌장염, 만성 췌장염, 급성 호흡곤란 증후군, 세자리 증후군, 선천성 부신 과다형성, 비화농성 갑상선염, 암과 관련된 고칼슘혈증, 천포창, 포진성 수포성 피부염, 중증 다형 홍반, 박리성 피부염, 지루성 피부염, 계절성 또는 다년성 알레르기성 비염, 기관지 천식, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 약물 과민 반응, 알레르기성 결막염, 각막염, 눈 대상포진, 홍채염 및 결상 모양체염, 맥락 망막염, 시신경염, 증상성 유육종증, 전격성 또는 파종성 폐결핵 화학요법, 성인 특발성 혈소판감소성 자반증, 성인 이차성 혈소판감소증, 후천성(자가면역) 용혈성 빈혈, 백혈병 및 림프종 성인, 소아 급성 백혈병, 국소 장염, 자가면역 혈관염, 다발성 경화증, 만성 폐쇄성 폐질환, 고형 장기 이식 거부, 패혈증이 포함된다. 바람직한 치료는 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발성 경화증, 제1형 당뇨병, 천식, 염증성 장질환, 전신 홍반 루푸스, 건선, 만성 폐질환 및 감염성 상태(예를 들어, 패혈증)를 수반하는 염증의 치료를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료되는 질환 또는 상태는 암이다. 화학식 (I)의 화합물, 이의 염 또는 용매화물이 잠재적으로 유익한 항종양 효과를 가질 수 있는 암 질환 및 상태의 예에는 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 뇌암, 두부암, 경부암, 자궁암, 난소암, 위암, 결장암, 대장암, 유방암, 식도암, 소장암, 창자암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 요도암, 전립선암, 음경암, 고환암, 요관암, 방광암, 신장암 또는 간암, 담관암; 요로상피암; 직장암; 항문 부위의 암; 난관, 자궁내막, 자궁경부, 질, 외음부, 신장 골반, 신장 세포의 암종; 육종; 연조직 육종; 점액종; 횡문근종; 섬유종; 지방종; 기형종; 담관암종; 간모세포종; 혈관육종; 혈관종; 간종양; 섬유육종; 연골육종; 골수종; 만성 또는 급성 백혈병; 림프구 림프종; 원발성 CNS 림프종; CNS의 신생물; 척수축 종양; 편평 세포 암종; 윤활막 육종; 악성 흉막 중피종; 뇌간 신경교종; 뇌하수체 샘종; 기관지 선종; 연종골성 과오종(hanlartoma); 중피종; 호지킨병 또는 상기 암들 중 하나 이상의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물로 치료될 수 있는 바람직한 암은 피부암, 폐암, 예를 들어 소세포폐암, 비소세포폐암, 간암, 췌장암, 결장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 유방암, 난소암, 전립선암, 신장암, 방광암, 담관암, 자궁내막암, 갑상선암, 자궁경부암, 위암, 뇌암, 경부암, 육종, 연조직 육종, 식도암, 두경부암, 직장암 및 요로상피암뿐만 아니라, 림프종이다.
신규 화합물은 상기 언급한 질환의 예방, 완화, 완치 또는 반완치, 단기 또는 장기 치료를 위해 선택적으로 수술, 방사선 요법 또는 기타 "최첨단" 화합물, 예를 들어 세포 분열 억제 또는 세포독성 물질, 세포 증식 억제제, 항혈관신생 물질, 스테로이드, 항체, 나노바디, 암 표적화제, 바이러스(종양용해성 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 면역원성 세포사멸 유도제와 조합하여 사용될 수도 있다.
신규 화합물은 또한 화합물에 대해 다양한 투여 경로(예를 들어, 정맥내, 종양내, 피하, 흡입, 경구 등)를 결합하여, 선택적으로 또한 수술, 방사선 요법 또는 기타 "최첨단" 화합물, 예를 들어 세포 분열 억제 또는 세포독성 물질, 세포 증식 억제제, 항혈관신생 물질, 스테로이드, 항체, 나노바디, 암 표적화제, 바이러스(종양용해성 바이러스를 포함하지만 이에 제한되지 않음) 또는 면역원성 세포사멸 유도제와 조합하여 상기 언급한 질환의 예방, 완화, 완치 또는 반완치, 단기 또는 장기 치료에 사용될 수 있다. 단지 수술의 예로서, 부분적 또는 완전한 종양 절제가 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 단지 방사선요법의 예로서, 외부 빔 방사선요법이 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
애주번트로서의 역할에서, 특정 실시양태에서 본 발명의 화합물 및 조성물은, 백신(들)을 사용하는 치료적 또는 예방적 전략에서 애주번트로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 염은, 하나 이상의 미리 결정된 항원에 대한 면역 반응을 자극하도록 선택된 하나 이상의 백신과 함께 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 이러한 백신과 함께 또는 이에 추가로 제공될 수 있다.
이러한 백신(들)은, 관심있는 항원, 정제된 항원, 상기 항원을 발현하고/하거나 분비하도록 재조합 조작된(recombinantly engineered) 생 바이러스 또는 박테리아 전달 벡터; 항원이 로딩되었거나 항원을 암호화하는 핵산을 포함하는 조성물로 형질감염된 세포를 포함하는 항원 제시 세포(APC) 벡터, 리포좀 항원 전달 비히클, 또는 항원을 인코딩하는 네이키드 핵산 벡터를 포함하는, 불활성화되거나 약독화된 박테리아 또는 바이러스를 포함할 수 있다. 이 목록은 제한적이지 않는다. 예로서, 이러한 백신(들)은 GM-CSF, CCL20, CCL3, IL-12p70, FLT-3 리간드, 사이토카인 중 하나 이상을 발현하고 분비하는 불활성화된 종양 세포도 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 약제 또는 백신 애주번트로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 STING과 연관되거나 이에 의해 조절되는 질환 또는 상태의 치료 방법에 사용하기 위한 신규 화학식 (I)의 화합물(이의 염 포함)을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 염증, 알레르기성 또는 자가면역 질환, 예를 들어 알레르기성 비염 또는 천식의 치료, 감염성 질환 또는 암의 치료, 또는 백신 애주번트로 사용하기 위한 신규 화학식 (I)의 화합물(이의 염 포함)을 제공한다.
또한, 본 발명은 STING과 연관되거나 이에 의해 조절되는 질환 및/또는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다. STING과 연관되거나 이에 의해 조절되는 질환 및 상태는 염증, 알레르기성 또는 자가면역 질환, 예를 들어 알레르기성 비염 또는 천식, 감염성 질환 또는 암(상기 언급된 특정 질환을 포함하되 이에 제한되지 않음)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 이들 활성으로 인해 상기에서 언급한 특정 적용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 백신 애주번트로서 적합하다.
따라서, 본 발명은 약제 또는 백신 애주번트로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 종양 절제 및/또는 방사선요법 전 또는 후에 상기 언급된 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 질환 및 상태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
1일 적용 가능한 화학식 (I)의 화합물의 투여량 범위는 일반적으로 환자 체중 kg당 0.00001 내지 100 mg, 예를 들어 환자 체중 kg당 0.00001 내지 10 mg이다. 각각의 투여량 단위는 편의상 0.001 내지 1000 mg, 예를 들어 0.001 내지 100 mg을 함유할 수 있다.
실제 치료적 유효량 또는 치료적 투여량은 당연히, 당업자에게 공지된 인자들, 예를 들어 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 따를 것이다. 임의 경우에, 화합물 또는 조성물은 환자의 독특한 병태에 기초하여 치료적 유효량이 전달되게 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
관련 측면에서, 본 발명은 개체에서 면역 반응을 유도, 자극 또는 보조하는 방법에 관한 것이다. 이들 방법은 본 발명의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 면역원성 조성물의 제조, 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 질환을 앓고 있거나 질환에 걸리기 쉬운 인간 대상체에게 항원 또는 항원 조성물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 면역원성 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항원 또는 항원 조성물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물의 제조, 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 질환을 앓고 있거나 질환에 걸리기 쉬운 인간 대상체에게 항원 또는 항원 조성물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 백신 조성물을 투여하는 것을 포함하는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
약학적 조성물
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 언급된 화합물의 약학적 조성물은 상기 화합물의 치료적 유효량의 투여에 적합하도록 제형화될 수 있음이 밝혀졌다. 화학식 (I)의 화합물을 투여하기 위한 적합한 제제는 당업자에게 자명할 것이며, 예를 들어 정제, 알약, 캡슐, 좌약, 로젠지, 트로키제, 용액, 시럽, 엘릭서제, 향낭, 주사형 용액(피하, 정맥내, 근육내, 복막내, 종양내 및 종양 주위), 흡입제, 주입제, 엘릭서제, 에멀젼 및 분말을 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 표적화된 전달 플랫폼을 통해 투여될 수 있으며, 예를 들어 이러한 표적화된 전달 플랫폼은 항체-약물 접합체, 나노바디-약물 접합체, 펩티드-약물 접합체, 바이러스 유사 입자 또는 나노입자 제형일 수 있다.
적합한 정제는 예를 들어, 하나 이상의 화학식 (I)에 따른 화합물을 공지된 부형제, 예를 들어 불활성 희석제, 담체, 붕해제, 애주번트, 계면활성제, 결합제 및/또는 윤활제와 혼합하여 얻을 수 있다.
본 개시내용의 목적 상, 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 애주번트 및 비히클을 함유하는 제형에서 비경구 이외, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 비강, 경구 또는 직장을 포함하는 다양한 수단에 의해 투여될 수 있다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제의 형태로 투여될 수 있다.
다른 실시양태에 따르면, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 백신이 제공된다. 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 백신 애주번트를 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 항원 또는 항원 조성물 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 항원 또는 항원 조성물과 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 면역원성 조성물을 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 적절한 면역 반응을 유도, 변형 또는 자극시키기에 충분한 양으로 그 자체로 사용될 수 있거나, 약학적으로 허용되는 부형제와 병용될 수 있다. 면역 반응은, 특이적 면역 반응, 비특이적 면역 반응, 특이적 및 비특이적 반응 둘 다, 선천적 반응, 1차 면역 반응, 적응 면역, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화 및 사이토카인 발현을 제한없이 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 조성물은, 하나 이상의 미리 결정된 항원에 대한 면역 반응을 자극할 것으로 의도된 백신; 애주번트; CTLA-4 및 PD-1 경로 길항제, 지질, 리포좀, 화학 요법제, 면역 조절 세포주, 암 표적화제, 면역원성 세포 사멸 유도제, 면역조절제(여기서 면역조절제는 일반적인 활성화 조절 유형의 제제뿐만 아니라 특정 면역 세포 하위 유형의 빈도를 조절 및/또는 증가시키는 물질로 이해될 수 있음) 등을 포함하는 하나 이상의 추가 조성물과 함께 투여된다.
본원에 기재된 화합물 및 이의 조성물은 추가적인 치료 또는 예방 조성물 또는 방식 이전, 이후 및/또는 이와 동시에 투여될 수 있다.
하나 이상의 추가 치료제와의 임의의 조합을 포함하는 본 발명에 따른 화합물, 조성물은 점막(예를 들어, 경구, 설하, 질, 비강, 자궁경부 등), 종양 내, 복막내, 종양 주위, 경피, 흡입 또는 비경구(예를 들어, 피하, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 피내, 경막 내 및 경막 외 투여) 경로로 투여될 수 있다.
또한, 하나 이상의 추가 치료제와의 임의의 조합을 포함하는 본 발명에 따른화합물, 조성물은 표적 전달 플랫폼을 통해 투여될 수 있으며, 예를 들어 이러한 표적 전달 플랫폼은 항체-약물 접합체, 나노바디-약물 접합체, 펩티드-약물 접합체, 바이러스 유사 입자 또는 나노입자일 수 있다.
가능한 투여 방법 중에서 복막내, 종양내, 종양 주위, 피하, 흡입 또는 정맥내 투여가 바람직하다. 하나 이상의 추가 치료제와의 임의의 조합을 포함하는 본 발명에 따른 화합물, 조성물은 또한 상이한 투여 방법의 조합으로 이전, 이후 및/또는 동시에 투여될 수 있다. 단순히 예로서, 흡입 또는 정맥내 투여 후 종양내 또는 종양 주위 투여가 이어질 수 있거나, 종양내 또는 종양 주위 투여 후 흡입 또는 정맥내 투여가 이어질 수 있다. 추가로, 이러한 상이한 경로를 통한 화합물의 투여는 종양 절제 또는 방사선요법과 같은 추가 치료 단계 전 또는 후에 이루어질 수 있다. 단순히 예로서, 본 발명의 화합물은 방사선요법 후에 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 방사선요법 후 정맥내 투여로 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 종양 절제 후 정맥내 투여로 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 방사선요법 후 종양내 투여에 의해 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 방사선요법 후 종양 주위 투여에 의해 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 종양 절제 후 흡입 투여에 의해 제공될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 정맥내 투여에 이어 종양내 투여에 의해 투여될 수 있고, 두 투여 모두 방사선요법 후에 실시된다. 또한, 본 발명의 화합물은 종양내 투여에 이어 정맥내 투여에 의해 제공될 수 있고, 두 투여 모두 방사선요법 후에 실시된다. 또한, 본 발명의 화합물은 정맥내 투여에 이어 종양 주위 투여에 의해 투여될 수 있으며, 두 투여 모두 방사선요법 후에 실시된다. 또한, 본 발명의 화합물은 종양 주위 투여에 이어 정맥내 투여에 의해 투여될 수 있으며, 두 투여 모두 방사선요법 후에 실시된다.
추가 치료제와의 공동 투여 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
본 발명의 화합물의 애주번트 특성으로 인해, 또한 다른 백신, 애주번트, 항원, 항체 및 면역조절제를 포함한 다른 치료 양식과 결합하여 사용될 수도 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물 및 이의 조성물 외에, 본 발명의 조성물 또는 방법은 그 특성으로 인해 표적 종양 세포(들) 상에 존재하는 암 항원에 반응하도록 면역계를 자극하거나 달리 활용하는 역할을 할 수 있는 하나 이상의 추가 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역 체크포인트 억제제, 예컨대 CTLA-4 경로 길항제, PD-1 경로 길항제, Tim-3 경로 길항제, Vista 경로 길항제, BTLA 경로 길항제, LAG-3 경로 길항제, 또는 TIGIT 경로 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 T 세포 수용체 작용제와의 조합으로, 또는 TNF 수용체 수퍼패밀리 작용제 또는 길항제와의 조합으로 면역종양학적 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 치료 항체 또는 치료 나노바디와 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료용 항체의 작용 기전은 항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)이다.
본원에 기재된 방법의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 화학요법제(예를 들어 소분자 약학적 화합물)와 조합하여 사용된다. 따라서, 방법은 추가 치료 또는 병용 치료로서 유효량의 하나 이상의 화학요법제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(화합물 (I)의 모든 개별 실시양태 또는 일반적인 하위 집합 포함)과 함께/조합하여 또는 본원(상기 및 이후)에 개시된 의학적 용도, 용도, 치료 및/또는 예방 방법에서 사용될 수 있는 추가 약리학적 활성 물질(들)은 호르몬, 호르몬 유사체 및 항호르몬(예를 들어, 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 풀베스트란트, 메게스트롤 아세테이트, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 아미노글루테티미드, 시프로테론 아세테이트, 피나스테리드, 부세렐린 아세테이트, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 메드록시프로게스테론, 옥트레오티드); 아로마타제 억제제(예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 리아로졸, 보로졸, 엑세메스탄, 아타메스탄); LHRH 작용제 및 길항제(예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드); 성장 인자 및/또는 이에 상응하는 수용체의 억제제(성장 인자는 예를 들어 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 표피 성장 인자(EGF), 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 인간 표피 성장 인자(HER, 예를 들어 HER2, HER3, HER4)임) 및/또는 이들의 상응하는 수용체; 억제제는 예를 들어 (항-)성장 인자 항체, (항-)성장 인자 수용체 항체 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 아파티닙, 다코미티닙, 카네르티닙, 네라티닙, 아비티닙, 포지오티닙, AV 412, PF-6274484, HKI 357, 올무티닙, 오시머티닙, 알모네르티닙, 나자르티닙, 레이저티닙, 펠리티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이코티닙, 사피티닙, 라파티닙, 바르리티닙, 반데타닙, TAK-285, AEE788, BMS599626/AC-480, GW 583340, 네시투무맙, 파니투무맙, 세툭시맙, 아미반타납, 페르투주맙, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 또는 돌연변이 EGFR의 억제제, 엑손 20 돌연변이를 갖는 HER2의 억제제 및 간세포 성장 인자(HGF, c-MET, 예를 들어 에미베투주맙, 아미반타납, 사볼리티닙, 카보잔티닙, 포레티닙)임; 항대사물질(예를 들어, 메토트렉세이트, 랄티트렉세드, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 플록수리딘, 젬시타빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 클라드리빈, 펜토스타틴, 시타라빈(ara C), 플루다라빈, 트리플루리딘과 티피라실의 조합(=TAS102)); 항종양 항생제(예를 들어 독소루비신, 독실(페길화된 리포솜 독소루비신 염산염), 마이오세트(비페길화된 리포솜 독소루비신), 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 스트렙토조신)과 같은 안트라사이클린; 백금 유도체(예를 들어, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴); 알킬화제(예를 들어 에스트라무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 다카바진, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 테모졸로미드, 니트로소우레아, 예를 들어 카무스틴 및 로무스틴, 티오테파); 항유사분열제(예를 들어 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 빈크리스틴; 및 탁산, 예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 납(nab)-파클리탁셀(Abraxane)); 혈관신생 억제제(예를 들어, 타스퀴니모드, 베바시주맙), 튜불린 억제제; DNA 합성 억제제, PARP 억제제, 토포이소머라제 억제제(예를 들어 에토포시드 및 에토포포스, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸, 이리노테칸, 미톡산트론과 같은 에피포도필로톡신); 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어, PDK 1 억제제, Raf 억제제, A-Raf 억제제, B-Raf 억제제, C-Raf 억제제, mTOR 억제제(예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 리다포롤리무스, 조타롤리무스, 사파니세르팁, 토린 1, 닥토실립, GDC-0349, vs-5584; 비스투세르팁; AZD8055), mTORC1/2 억제제, PI3K 억제제, PI3Kα 억제제(예를 들어, 알페리십, 세라벨리십, GDC-0077, HH-CYH33, AMG 511, 부팔리십, 닥톨리십, 픽틸리십, 타셀리십), 이중 mTOR/PI3K 억제제, STK 33 억제제, AKT 억제제, PLK 1 억제제, CDK4/6 억제제(예를 들어, 팔보사이클립, 리보사이클립, 아베마사이클립, 트리라사이클립, PF-06873600), 오로라 키나제 억제제); 티로신 키나제 억제제(예를 들어, PTK2/FAK 억제제); 단백질 단백질 상호작용 억제제(예를 들어, IAP 억제제/SMAC 모방체, MCL-1(예를 들어, AZD-5991, AMG-176, AMG-397, S64315, S63845, A-1210477), MDM2, MDM2/MDMX); MEK 억제제(예를 들어, 트라메티닙, 코비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, 레파메티닙); SOS1 억제제(즉, 예를 들어 SOS1에 결합하고 SOS1과 (돌연변이) Ras 단백질, 예를 들어 KRAS 사이의 단백질-단백질 상호작용을 방지함으로써 SOS1의 GEF 기능을 조절/억제하는 화합물; 예를 들어 BAY-293), GDP-로딩 또는 GTP-로딩 RAS 및/또는 이의 임의의 돌연변이체 억제제(즉, 예를 들어 GDP-로딩 또는 GTP-로딩(돌연변이) RAS 단백질, 예를 들어 KRAS, NRAS 및/또는 HRAS, 바람직하게는 KRAS에 결합함으로써 (돌연변이) RAS 단백질의 기능성을 조절/억제하는 화합물); KRAS G12C의 비가역적 억제제(AMG-510, MRTX849, ARS-324, GDC-6036); GDP 로딩 (돌연변이) KRAS에 대한 가역적 또는 비가역적 결합제; GTP-로딩(돌연변이) KRAS에 대한 가역적 또는 비가역적 결합제; ALK 억제제(예를 들어, 크리조티닙, 알렉티닙, 엔트렉티닙, 브리가티닙, 세리티닙); ERK 억제제; FLT3 억제제; BRD4 억제제; IGF-1R 억제제; TRAILR2 작용제; Bcl-xL 억제제; Bcl-2 억제제(예를 들어, 베네토클락스, 오바토클락스, 나비토클락스, 오블리메르센); Bcl-2/Bcl-xL 억제제; ErbB 수용체 억제제; BCR-ABL 억제제; ABL 억제제; Src 억제제(예를 들어 다사티닙, 포나티닙, 보수티닙, 반데타닙, KX-01, 사라카티닙, KX2-391, SU 6656, WH-4-023); 라파마이신 유사체(예를 들어 에베롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 시롤리무스); 안드로겐 합성 억제제; 안드로겐 수용체 억제제; DNMT 억제제; HDAC 억제제; ANG1/2 억제제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; IL6 억제제; JAK 억제제 및/또는 이의 돌연변이체; A-Raf 및/또는 B-Raf 및/또는 C-Raf 및/또는 이들의 임의의 돌연변이체의 억제제(엔코라페닙, 다브라페닙, 베무라페닙, PLX-8394, RAF-709(= WO 2014/151616의 실시예 131), LXH254, 소라페닙, LY-3009120(= WO 2013/134243의 실시예 1), 리피라페닙, TAK-632, 아게라페닙, CCT196969, RO5126766, RAF265); 수용체 티로신 키나제(RTK) 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제; SHP2 및/또는 이의 임의 돌연변이체의 억제제(예를 들어 SHP099, TNO155, RMC-4550, RMC-4630, IACS-13909); CYP17 억제제; 방사성의약품; 프로테아좀 억제제(예를 들어, 카필조밉); 면역 치료제, 예컨대 면역 체크포인트 억제제(예를 들어, CTLA4, PD1, PD-L1, PD-L2, LAG3, SIRP알파 항체 및 TIM3 결합 분자/면역글로불린(이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 티슬레리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 피딜리주맙, PDR-001(= 스파탈리주맙), AMG-404, 에자벤리맙, 신틸리맙, 캄렐리주맙, 토리발리맙, 티슬레리주맙); ADCC(항체 의존성 세포 매개 세포독성) 강화제(예를 들어, 항-CD33 항체, 항-CD37 항체, 항-CD20 항체); T 세포 관여자, 예를 들어 PSMA x CD3, B7H6/CD3(예를 들어 WO2021/064137에 개시된 바와 같음), DLL3/CD3(예를 들어 WO2019/234220에 개시된 바와 같음), 예를 들어 이중특이성 T-세포 관여자 (BiTEs®), 예를 들어 CD3 x BCMA, CD3 x CD33, CD3 x CD19), 암 백신, MDM2 억제제, 종양 용해성 바이러스 및 다양한 화학요법제, 예컨대 아미포스틴, 아나그렐리드, 클로드로나트, 필그라스틴, 인터페론, 인터페론 알파, 류코보린, 프로카바진, 레바미솔, 메스나, 미토탄, 파미드로네이트 및 포르피머를 제한없이 포함한다. 본 발명의 화합물은 OX40 작용제, ICOS-리간드, CD27 작용제, GITR 작용제, 톨 유사 수용체 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(화합물 (I)의 모든 개별 실시양태 또는 일반적인 하위세트 포함)과 함께/조합하여 또는 본원(상기 및 이후)에 개시된 의학적 용도, 용도, 치료 및/또는 예방 방법에 사용될 수 있는 추가의 약리학적 활성 물질(들)는 체크포인트 억제제(이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 티슬렐리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, 피딜리주맙, PDR-001(= 스파탈리주맙), AMG-404, 에자벤리맙, 신틸리맙, 캄렐리주맙, 토리발리맙, 티슬레리주맙), 탁산(파클리탁셀, 도세탁셀, 납(nab)-파클리탁셀(Abraxane)), T 세포 관여자, 예를 들어 PSMA x CD3, B7H6/CD3(예를 들어 WO2021/604137에 개시된 바와 같음), DLL3/CD3(예를 들어 WO2019/234220에 개시된 바와 같음), 예를 들어 이중특이적 T 세포 관여자(BiTEs®), 예를 들어 CD3 x BCMA, CD3 x CD33, CD3 x CD19, 암 백신, MDM2- 억제제 및 종양 용해성 바이러스를 포함한다.
본원에 기재된 방법의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 본원의 방법에 기재된 징후를 치료하기 위해 화학요법제 및/또는 추가 제제, 예를 들어 암 표적 요법과 조합하여 사용된다. 따라서, 방법은 추가 치료 또는 조합 치료로서 유효량의 하나 이상의 암 표적화제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법의 추가 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학요법제 및/또는 본원에 기재된 징후를 치료하기 위한 추가 제제 및/또는 방사선요법 및/또는 종양 절제와 같은 추가 요법과 조합하여 사용된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료가 필요한 인간 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 치료적 유효량의 전술한 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 STING과 연관되거나 이에 의해 조절되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 치료제와 조합된 본 발명에 따른 화합물의 사용은 동시에 또는 시차를 두고 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제는 둘 다 하나의 제형에 함께 존재할 수 있거나, 예를 들어 소위 부품 키트(kit-of-parts)로서 2개의 동일하거나 상이한 제형으로 별도로 존재할 수 있다.
따라서, 추가 측면에서 본 발명은 화학식 (I)의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 STING의 조절이 유익한 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환 및 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 STING의 조절이 유익한 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 치료적 유효량의 조합물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 염증, 알레르기성 또는 자가면역 질환, 감염성 질환 또는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
실제 약학적 유효량 또는 치료 용량은 물론 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도와 같은 당업자에게 공지된 인자에 따라 달라질 것이다. 어떤 경우에도, 조합물은 환자의 고유한 상태에 기초하여 약학적 유효량이 전달되도록 하는 투여량 및 방식으로 투여될 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 상기 및 하기 기재된 하나 이상의 추가 치료제를 선택적으로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 장점은 예로서 본 발명의 원리를 예시하는 하기의 보다 상세한 실시예로부터 분명해질 것이다.
화학 합성
약어 목록
ACN 아세토니트릴
A.M. 분석 방법
Bu 부틸
conc. 농축
d 일
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸 아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP N,N-디메틸피리딘-4-아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
h 시간
HATU N-[(디메틸아미노)-(1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]-피리딘-1-일)- 메틸렌]-N-메틸메탄-아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소프로필
M 몰농도
m.p. 융점
Me 메틸
min 분(들)
mL 밀리리터
MS 질량 분석
N 노르말
NMP N-메틸피롤리디논
NMR 핵 공명 분광법
NP 순상
ppm 백만 분의 일
prep 분취용
Rf 체류 인자
RP 역상
RT 실온
tert 삼차
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TR 체류 시간
본 발명의 다른 특징 및 장점은 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명의 원리를 예시적으로 설명하는 다음의 보다 상세한 실시예로부터 명백해질 것이다.
일반사항
달리 명시하지 않는 한, 모든 반응은 화학 실험실에서 일반적으로 사용되는 방법을 사용하여 시판되는 장치에서 수행되었다. 공기 및/또는 습기에 민감한 출발 물질은 보호 가스하에 보관되며 그에 상응하는 반응 및 조작은 보호 가스(질소 또는 아르곤) 하에서 수행되었다.
본 발명에 따른 화합물은 IUPAC 지침에 따라 명명되었다. 화합물을 구조식과 명명법 모두로 표현해야 하는 경우, 상충이 발생하면 구조식으로 결정된다.
크로마토그래피
박층 크로마토그래피는 Merck에서 제조한 유리 상의 실리카겔 60으로 이루어진 기성품 TLC 플레이트(형광 표시기 F-254 구비)에서 수행되었다.
Biotage Isolera Four 장치가 Interchim Puri Flash 컬럼(50 μm, 12 - 300 g) 또는 Millipore에서 제작한 실리카겔로 충진된 유리 컬럼(Granula Silica Si-60A 35-70 μm)과 함께 자동화된 분취용 NP 크로마토그래피에 사용되었다.
분취용 RP HPLC는 Waters에서 제작한 컬럼(Sunfire C18, 10 μm, 30x100 mm 부품 번호 186003971 또는 X -Bridge C18, 10 μm, 30x100 mm 부품 번호 186003930)을 사용하여 수행하였다. 화합물은 H2O/아세토니트릴 또는 H2O/MeOH의 다양한 구배(0.2% HCOOH가 물에 첨가됨)를 사용하거나 염기성 수성 완충 용액(1L 물에 암모늄 물-HCOOH-혼합물 대신 5 mL의 탄산수소암모늄 용액(1 L H2O 당 158 g) 및 2 mL 암모니아(MeOH 중 7 mol/l 용액)을 사용한 상이한 구배를 사용하여 용출시켰다.
중간체 화합물의 분석용 HPLC(반응 모니터링)는 Waters 및 Phenomenex에서 제작한 컬럼을 사용하여 수행하였다. 분석 장비에는 각각의 경우 질량 검출기도 함께 제공되었다.
HPLC 질량분광법/UV 분광법
본 발명에 따른 실시예 화합물을 특성화하기 위한 체류 시간/MS-ESI+는 예를 들어 Agilent에서 제작한 HPLC-MS 장치(질량 검출기를 갖춘 고성능 액체 크로마토그래피)를 사용하여 결정하였다. 주입 피크에서 용출되는 화합물을 체류 시간 tR = 0으로 하였다.
분석적 HPLC 방법(A.M.)
방법_1
HPLC: Agilent 1100/1200 Series
MS: Agilent LC/MSD SL
컬럼: Waters X-Bridge BEH C18, 2.5 μm, 2.1x30 mm XP
용리제: A: 5 mM NH4HCO3/19 mM NH3, H2O 중; B: ACN (HPLC 급)
검출: MS: 양성 및 음성 모드
질량 범위: 100 - 800 m/z
유량: 1.4 ml/분
컬럼 온도: 45 ℃
구배: 0.00 - 0.01 분: 5% B
0.01 - 1.00 분: 5% → 100% B
1.00 - 1.37 분: 100% B
1.37 - 1.40 분: 100% → 5% B
방법_2
HPLC: Agilent 1100/1200 Series
MS: Agilent LC/MSD (API-ES +/- 3000 V, Quadrupol, G6140)
컬럼: Waters, XBridge C18, 2.5 μm, 2.1 x 20 mm 컬럼
용매: A: 20 mM NH4HCO3/NH3, H2O 중 pH 9; B: ACN (HPLC 급)
검출: MS: 양성 및 음성 모드
질량 범위: 120 - 900 m/z
유량: 1.00 mL/분
컬럼 온도: 60 ℃
구배: 0.00 - 1.50 분: 10% → 95% B
1.50 - 2.00 분: 95% B
2.00 - 2.10 분: 95% → 10% B
방법_3
HPLC Agilent 1260　시스템　
MS 1200 Series LC/MSD (MM-ES+APCI +/- 3000 V,　Quadrupol, G6130)　
컬럼 YMC; Part. No. TA12S03-0302WT; Triart C18, 3 μm, 12 nm; 30 x 2.0 mm 컬럼
용리제 A: H2O + 0.11% HCOOH; B: MeCN + 0.1% HCOOH(HPLC 급)
검출 신호 UV 254 nm (밴드폭 10, reference off)
질량 범위: pos 150 - 750 m/z
유량 1.4 mL/분
컬럼 온도: 45 ℃
구배 0.0 - 1.0 분 15% → 100% B
1.0 - 1.23 분 100% B
방법_4
UPLC/MS: Waters Acquity-UPLC-SQ Detector-2
컬럼: AQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm
용매: A: ACN 중 0.05% HCOOH; B: H2O + 0.05% HCOOH
검출: MS: 양성 및 음성 모드
질량 범위: 100 - 1500 m/z
유량: 0.6 mL/분
컬럼 온도: 35 ℃
구배: 0.00 - 0.30 분: 97% B
0.30 - 2.20 분: 97% → 2% B
2.20 - 3.30 분: 2% B
3.30 - 4.50 분: 2% B
4.50 - 4.51 분: 2% B → 97% B
방법_5
UPLC/MS: Waters Acquity-UPLC-SQ Detector-2
컬럼: AQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm
용매: A: ACN 중 0.07% HCOOH; B: H2O + 0.07% HCOOH
검출: MS: 양성 및 음성 모드
질량 범위: 100 - 1500 m/z
유량: 0.6 mL/분
컬럼 온도: 35 ℃
구배: 0.00 - 0.30 분: 97% B
0.30 - 2.20 분: 97% → 2% B
2.20 - 3.30 분: 2% B
3.30 - 4.50 분: 2% B
4.50 - 4.51 분: 2% B → 97% B
방법_6
UPLC/MS: Waters Acquity-UPLC-SQ Detector-2
컬럼: AQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm, 2.1 x 50 mm
용매: A: H2O + 0.07% HCOOH B: ACN 중 0.07% HCOOH
검출: MS: 양성 및 음성 모드
질량 범위: 100 - 1500 m/z
유량: 0.6 mL/분
컬럼 온도: 35 ℃
구배: 0.00 - 0.30 분: 97% A
0.30 - 2.70 분: 97% → 2% A
2.70 - 3.50 분: 2% A
3.50 - 3.51 분: 2% → 97% A
방법_7
HPLC Agilent 1100/1200 시스템
MS 1200 Series LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V, Quadrupol, G6130B)
컬럼 Waters, Part.No. 186003389, XBridge BEH C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm) 컬럼
용리제 A: 5 mM NH4HCO3/18 mM NH3 (pH = 9.2); B: ACN (HPLC 급)
검출 신호 UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (밴드폭 8, reference off)
질량 범위 pos 150 - 750 m/z
유량 1.4 mL/분
컬럼 온도 45 ℃
구배 0.0 - 1.0 분 15% → 95% B
1.0 - 1.3 분 95% B
방법_8
HPLC Agilent 1100/1200 시스템
MS 1200 Series LC/MSD (MM-ES + APCI +/- 3000 V, Quadrupol, G6130B)
컬럼 Waters, Part.No. 186003389, XBridge BEH C18, 2.5 μm, 2.1 x 30 mm) 컬럼
용리제 A: 5 mM NH4HCO3/18 mM NH3 (pH = 9.2); B: ACN (HPLC 급)
질량 범위 pos/neg 150 - 750
검출 신호 UV 254 nm, 230 nm, 214 nm (밴드폭 8, reference off)
유량 1.4 mL/분
컬럼 온도 45 ℃
구배 0.0 - 1.0 분 15% → 95% B
1.0 - 1.3 분 95% B
본 발명에 따른 화합물의 제조
본 발명에 따른 화합물 및 이의 중간체는 당업자에게 공지되어 있고 유기 합성 문헌에 기술된 합성 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 이들 방법은 본 발명의 대상 및 이들 실시예에 청구된 화합물의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 바람직하게는, 화합물은 이하에 더 자세히 설명되는, 특히 실험 부분에 설명되는 제조 방법과 유사한 방식으로 얻어진다. 일부 경우에는 반응 단계를 수행하는 순서가 달라질 수 있다. 당업자에게 공지되어 있지만 여기서는 상세히 기술되지 않은 반응 방법의 변형도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 하기 반응식을 참조함으로써 당업자에게 명백해질 것이다. 출발 물질은 문헌 또는 본원에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 비슷하거나 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 출발 물질이나 중간체의 모든 작용기는 기존 보호기를 사용하여 보호될 수 있다. 이들 보호기는 당업자에게 친숙한 방법을 사용하여 반응 순서 내의 적합한 단계에서 다시 절단될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 한 가지 방법이 반응식 I에 예시되어 있다: 인다졸 B가 오르토-메틸 아닐린 유도체 A로부터 합성될 수 있다. 후속 요오드화로 3-요오도인다졸 C를 생성한다. 예를 들어 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 Chan-Lam 커플링에 의해 중간체 D를 얻을 수 있다. 중간체 E로의 전환은 예를 들어 스즈키(Suzuki) 커플링을 통해 달성될 수 있다. 마지막으로, 화합물 F가 예를 들어 친핵성 방향족 치환에 의해 합성된다. 생성물은 통상적인 수단에 의해 분리되고 바람직하게는 크로마토그래피에 의해 정제된다.
반응식 I:
중간체 B의 제조
B1 7-메틸-6-니트로-1H-인다졸
아세트산(177 ml) 중의 2,6-디메틸-3-니트로-페닐아민(2.0 g, 12 mmol)의 혼합물을 5 ℃로 냉각하였다. 물(4 ml) 중의 아질산나트륨(1.08 g, 15.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 24시간 동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 수율 0.7　g (34%). HPLC-MS: M+H　= 178; tR　= 1.85 분 (방법_4)
B2 메틸 7-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트
0 ℃에서 물(15 ml) 중의 3-아미노-2,4-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(5.0 g, 27.9 mmol)의 혼합물에 농축 수성 HCl(7 ml)을 첨가한 다음, NaNO2(2.3 g, 4 ml 물 중 33.5 mmol)와 소듐 테트라플루오로보레이트(4.0 g, 4 ml 물 중 36.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고 디에틸에테르로 헹구고 건조시킨 후 클로로포름(40 ml)에 취하였다. 교반 하에 아세트산칼륨(2.2 g, 22.3 mmol) 및 18-크라운-6(동의어: 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸; 0.22 g, 0.84 mmol)을 첨가하고 RT에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 물(70 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축한 뒤, 펜탄으로 헹구었다. 수율 3.5　g (66%). HPLC-MS: M+H　= 191; tR　= 1.85 분 (방법_5).
B3 (7-메틸-1H-인다졸-6-일)메탄올
THF(40　ml) 중의 메틸 7-메틸-1H-인다졸-6-카복실레이트 B2 (3.5 g, 18.4 mmol)에 수소화알루미늄리튬(1.05 g, 27.6 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. RT에서 5분간 교반한 후, 4N NaOH aq.(1 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물의 수율: 3.0　g (99%). HPLC-MS: M+H　= 163; tR　= 1.47 분 (방법_5)
중간체 C의 제조
C1 (3-요오도-7-메틸-1H-인다졸-6-일)메탄올
0 ℃에서 DMF(6 ml) 중의 (7-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올 B3(0.35 g, 2.16 mmol)에 요오드(298 mg, 4.32 mmol) 및 K2CO3 (895 mg, 6.47 mmol)을 첨가하였다. RT에서 2시간 동안 교반한 후 EtOAc(100 ml)를 첨가하고 혼합물을 물, 10% Na2S2O3 수용액 및 염수로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물의 수율: 0.3　g (48%). HPLC-MS: M+H　= 289; tR　= 1.75 분 (방법_5)
하기 중간체를 중간체 B로부터 유사하게 제조하였다.
C6 6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-3-요오도-7-메틸-1H-인다졸
DMF(2　ml) 중의 (3-요오도-7-메틸-1H-인다졸-6-일)-메탄올 C1(100 mg, 347 μmol)의 교반 용액에 이미다졸(35　mg, 521　μmol) 및 TBDMS 클로라이드(63　mg, 417　μmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반한 후, EtOAc와 빙수 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축한 다음, 생성물을 NP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 70　mg (50%). HPLC-MS: M+H　= 403; tR　= 2.85 분 (방법_5)
중간체 D의 제조
D1 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-요오도-7-메틸-1H-인다졸
DCM(340 ml) 중 3-요오도-7-메틸-1H-인다졸(17 g, 65.9 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)-보론산(15.8 g, 112 mmol), 아세트산구리(II)(17.9 g, 98.8 mmol) 및 피리딘(10.4 g, 132 mmol)의 혼합물을 공기 노출 하에 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 14　g (60%). HPLC-MS: M+H　= 354; tR　= 1.50 분 (방법_2).
하기 중간체를 상응하는 3-요오도-인다졸(중간체 C)로부터 유사하게 제조하였다:
D10 [1-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-요오도-7-메틸-1H-인다졸-6-일]메탄올
THF(2　ml) 중의 6-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-요오도-7-메틸-1H-인다졸 D9 (50　mg, 101　μmol)에 테트라-N-부틸 암모늄 플루오라이드(THF 중 1 mol/l, 202 μl, 202 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시킨 다음, 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 26　mg (68%). HPLC-MS: M+H　= 384; tR　= 1.82 분 (방법_6)
중간체 E의 제조
E1 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-2',7-디메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸
디옥산 (20 ml) 및 물(5 ml) 중 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-3-요오도-7-메틸-1H-인다졸 D1(1.0　g, 2.8　mmol), 2-메틸-4-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(1.1　g, 4.2　mmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.21　g, 0.28　mmol), Na2CO3 (0.9　g, 8.5　mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. RT에서 물(100 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 수율: 0.8　g (79%). HPLC-MS: M+H　= 358; tR　= 0.997 분 (방법_1).
상응하는 보론산 유도체를 사용하여 중간체 D로부터 유사하게 하기 중간체를 제조하였다:
추가 중간체 E를 다음과 같이 합성하였다.
E10 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-6-아민
메탄올(5 ml) 및 THF(5 ml) 중의 1-(6-플루오로-피리딘-3-일)-7,2'-디메틸-6-니트로-1H,2'H-[3,4']바이인다졸릴 E2(0.5　g, 1.2　mmol)에 탄소상 팔라듐(41 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 RT(수소 압력 50 psi)에서 16시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 메탄올(50 ml)로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고 조 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 수율: 0.35　g (76%). HPLC-MS: M+H　= 373; tR　= 1.96 분 (방법_5)
E11 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-요오도-2',7-디메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸
0 ℃에서 물 (1 ml) 중 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-6-아민 E10(0.1　g, 270　μmol)에 수성 농축 HCl(1 ml)에 이어 물(1 ml) 중 아질산나트륨(20 mg; 295 μmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 테트라플루오로보레이트(43 mg, 394 μmol)를 첨가하고 10분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 10% NaBF4 용액 및 디에틸 에테르로 세척한 뒤 진공하에 건조시켰다. 이것을 DMSO 1 ml와 함께 DMSO(2 ml) 중의 요오드(68 mg, 270 μmol)와 요오드화 칼륨(70 mg, 414 μmol)으로 이루어진 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 후 45 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, FeSO4·7H2O(90　mg, 324　μmol)를 첨가하고 추가로 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 티오황산나트륨 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 티오황산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물의 수율: 50　mg (39%). HPLC-MS: M+H　= 484; tR　= 2.59 분 (방법_5)
E12 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-2',7-디메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H,2'H-3,4'-바이인다졸
1-(6-플루오로피리딘-3-일)-6-요오도-2',7-디메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸 E11(100　mg, 200　μmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(52　mg, 240　μmol), ({[1,1'-바이페닐]-2-일}아미노)팔라듐일륨 디사이클로헥실-({2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일})포스판 메탄설포네이트(8　mg, 10　μmol), K3PO4(87　mg, 400　μmol), 디옥산(1　ml) 및 물(0.5　ml)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT에서 물(30 ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 50 mg(56%)의 조 E12를 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
반응식 1에 나타낸 합성 단계의 대체 순서에 따라 중간체 S를 통해 추가 중간체 E를 수득할 수 있다:
S1 7-메톡시-2'-메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸
3-요오도-7-메톡시-1H-인다졸 C4(500　mg, 1.62　mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(512　mg, 1.94　mmol), ({[1,1'-바이페닐]-2-일}아미노)팔라듐일륨 디사이클로헥실-({2',6'-디메톡시-[1,1'-바이페닐]-2-일})포스판 메탄설포네이트(126　mg, 162　μmol), K3PO4(695　mg, 3.24　mmol), 디옥산(5　ml) 및 물(1　ml)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT에서 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨 다음, 중간체 7-메톡시-2'-메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸을 NP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 256　mg(57%). HPLC-MS: M+H　= 279; tR　= 0.55 분(방법_7)
하기 중간체 S2를 S1과 유사하게 합성하였다:
E13 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메톡시-2'-메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸
DCM(5　ml) 및 DMF(2.25　ml) 중의 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(259　mg, 1.84　mmol), 아세트산구리(II)(167　mg, 920　μmol) 및 피리딘(218　μl, 2.8　mmol)에 7-메톡시-2'-메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸 S1(256　mg, 920　μmol)을 첨가하였다. 혼합물을 공기 노출 하에 RT에서 60시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공에서 농축한 다음, 생성물을 NP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 185　mg(54%). HPLC-MS: M+H　= 374; tR　= 0.70 분(방법_7).
또한, 중간체 D를 예를 들어 헤테로아릴 브로마이드와의 스즈키 커플링을 위해 중간체 T로 보로닐화하여 추가 중간체 E를 생성할 수 있다.
T1 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-1H-인다졸
디옥산(170 ml) 중의 1-(6-플루오로-피리딘-3-일)-3-요오도-7-메틸-1H-인다졸 D1(17　g, 48.1　mmol)에 비스네오펜틸 글리콜레이토 디보란(16.3　g, 72.2　mmol), 아세트산칼륨(14.2　g, 144　mmol), 디클로로비스(트리페닐-포스핀)-팔라듐(II)(3.38　g, 4.8　mmol)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. RT에서 EtOAc 및 물을 첨가하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 진공에서 농축하고 석유 에테르로 헹구었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 조 생성물의 수율: 4 g (25%).
E14 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-3-{피라졸로[1,5-a]피리딘-4-일}-1H-인다졸
디옥산(1　ml) 및 물(250　μl) 중의 3-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-1-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-1H-인다졸 T1(50　mg, 147　μmol), 4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘(44　mg, 223　μmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(11　mg, 15　μmol), Na2CO3(47　mg, 443　μmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. RT에서 물(20 ml)을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 수율: 35　mg(69%). HPLC-MS: M+H　= 344; tR　= 0.993 분(방법_1).
하기 중간체를 상응하는 헤테로아릴 브로마이드와의 커플링을 통해 중간체 T1으로부터 유사하게 제조하였다. E15와 E18은 U2와 U3를 각각 사용하여 제조하였다.
U1 3-브로모-2-(프로프-1-인-1-일)피리딘
아르곤 대기하에 RT에서 DMF(100 ml)를 프로핀 가스로 10분 동안 퍼징하였다. 3-브로모-2-요오도피리딘(10　g, 35.2　mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(2.47　g, 3.52　mmol) 및 요오드화구리(I)(669　mg, 3.52　mmol)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석한 뒤 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 NP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.0　g(58%). HPLC-MS: M+H　= 196; tR　= 1.94 분(방법_5).
U2 4-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘
DCM(55　ml) 중의 3-브로모-2-프로프-1-이닐-피리딘 U1(6.0　g; 30.6　mmol)의 교반 혼합물에 DCM(5　ml) 중의 O-(메시틸설포닐)하이드록실아민(9.88　g, 45,9　mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반한 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질에 DMF(60　ml) 및 K2CO3(12.7　g, 91.8　mmol)를 RT에서 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 900　mg(14%). HPLC-MS: M+H　= 211; tR　= 2.10 분(방법_5).
U3 5-브로모-N,N-디메틸이소퀴놀린-3-아민
5-브로모-3-클로로이소퀴놀린(100　mg, 412　μmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(2.45　g, 30　mmol), NMP(3　ml) 및 DIPEA(5.1　ml, 30　mmol)의 혼합물을 15시간 동안 200 ℃로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 69　mg(67%). HPLC-MS: M+H　= 251/253; tR　= 1.045 분(방법_1).
실시예
실시예 #1 내지 #45 및 중간체 F의 제조:
#1) 메틸 3-(5-(2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일)피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-6-카복실레이트
DMSO(0.1　ml) 중의 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-2',7-디메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸 E1(20　mg, 56　μmol), 메틸 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트 하이드로클로라이드(10　mg, 56　μmol) 및 DIPEA(50　μl, 0.29　mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 13　mg(48%). HPLC-MS: M+H　= 479; tR　= 1.47 분(방법_2).
하기 실시예들을 상응하는 아민을 사용하여 중간체 E로부터 유사하게 제조하였다. 아민 염(예를 들어, 염산염)의 경우에는 각 당량의 추가 염기가 사용되었다.
하기 중간체 F를 #1의 합성과 유사하게 제조하였다:
#45 내지 #49의 제조:
#45 1-(6-(1,4-디아제판-1-일)피리딘-3-일)-2',7-디메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸
tert-부틸 4-(5-(2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-1-카복실레이트 F1(42　mg, 78　μmol)을 TFA(400μl)와 함께 DCM(2 ml)에서 2시간 동안 RT에서 교반하였다. 톨루엔(10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 12　mg(35%). HPLC-MS: M+H　= 438; tR　= 1.36 분(방법_2)
다음 실시예들을 각각 F2 내지 F6으로부터 유사하게 제조하였다:
#51 내지 #54의 제조:
#51 4-(5-(2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카브알데하이드
DCM(200 μl) 중의 포름산(2　μl; 53　μmol)과 N-메틸모르폴린(6 μl; 57　μmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 이소부틸 클로로포르메이트(7 μl; 54 μmol)를 첨가하고 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2',7-디메틸-1-[6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]-1H,2'H-3,4'-바이인다졸 #46(10　mg, 24　μmol)을 첨가하고 RT에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 7　mg(66%). HPLC-MS: M+H　= 452; tR　= 1.31 분(방법_2)
다음 실시예들을 각각 #45, #48 및 #49로부터 유사하게 제조하였다:
#55 N-[3-(5-{2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일]아세트아미드
DCM(200　μl) 및 NMP(200　μl) 중의 3-(5-{2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]-헥산-6-아민 #47(46　mg, 106　μmol)에 DIPEA(103　μl, 636　μmol) 및 아세틸 클로라이드(10　μl, 139　μmol)를 RT에서 첨가하였다. 혼합물을 40분 동안 교반하고, 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 수율: 18　mg(36%). HPLC-MS: M+H　= 478; tR　= 1.26 분(방법_2).
#56 N-[1-(5-{2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-일]메탄설폰아미드
1-(5-{2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)피페리딘-4-아민 #50(45　mg, 103　μmol), 트리에틸아민(250　μl, 1,8　mmol), NMP(750　μl) 및 메탄설포닐 클로라이드(18　μl, 235　μmol)의 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 수율: 23　mg(43%). HPLC-MS: M+H　= 516; tR　= 1.36 분(방법_2).
#57 내지 #71의 제조:
#57 1-(5-(2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실산
에틸 1-(5-(2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-카복실레이트 #31(40　mg; 81　μmol)에 THF(1　ml), MeOH(800　μl), 물(200　μl) 및 LiOH(19　mg; 793　μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 1N HCl로 중화시킨 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 수율: 35　mg(93%). HPLC-MS: M+H　= 467; tR　= 1.03 분(방법_2).
다음 실시예들을 각각 #32, #1, #33 - #44로부터 유사하게 제조하였다:
추가적인 화학적 변환을 통해 추가 실시예들을 수득하였다:
#72 3-(5-{2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복사미드
NMP(500　μl) 중의 3-(5-{2',7-디메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-6-카복실산 #1(20　mg, 43　μmol), DIPEA(22　μl, 129　μmol)의 혼합물에 HATU(25　mg, 66　μmol)를 첨가하고 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반하였다. 염화암모늄(10 mg, 187 μmol)을 첨가하고 16시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 11　mg(55%). HPLC-MS: M+H　= 464; tR　= 1.28 분(방법_2).
중간체 S2로부터 출발하여 실시예 #73을 빌딩 블록 V로 합성하였다:
V1 5-브로모-2-(4-메탄설포닐페닐)피리딘
2,5-디브로모피리딘(50　mg, 211　μmol), (4-메탄설포닐페닐)보론산(42　mg, 211　mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(25　mg, 21　μmol), 디옥산(1　ml) 및 탄산나트륨 수용액(2 mol/l, 264 μl, 528 μmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. RT에서 물(100 ml)을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 수율: 43　mg(65%). HPLC-MS: M+H　= 312/314; tR　= 0.57 분(방법_8).
V2 [6-(4-메탄설포닐페닐)피리딘-3-일]보론산
디옥산(9　ml) 중의 5-브로모-2-(4-메탄설포닐페닐)피리딘 V1(450　mg, 1.44　mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(732　mg, 2.88　mmol), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(121　mg, 144　μmol) 및 아세트산칼륨(707　mg, 7.2　mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 245　mg(61%). HPLC-MS: M+H　= 278; tR　= 0.24 분(방법_2).
#73 1-[6-(4-메탄설포닐페닐)피리딘-3-일]-2',7-디메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸
ACN(1　ml) 및 DCM(1　ml) 중의 2',7-디메틸-1H,2'H-3,4'-바이인다졸 S2(26　mg, 99　μmol)의 혼합물에 피리딘(24　μl, 300　μmol), [6-(4-메탄설포닐페닐)피리딘-3-일]보론산 V2(87　mg, 303　μmol) 및 아세트산구리(II)(27　mg, 149　μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3일 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 4.3　mg(9%). HPLC-MS: M+H　= 494; tR　= 0.74 분(방법_8).
실시예 #74를 W1을 통해 합성하였다.
W1 메틸 3-(5-{2'-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트
메틸 3-(5-{7-브로모-2'-메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로-[3.1.0]헥산-6-카복실레이트 #37(100　mg, 184　μmol), 에티닐트리메틸실란(181　mg, 1.8　mmol), 요오드화구리(I)(4　mg, 21　μmol), DIPEA(94　μl, 550　μmol) 및 NMP(2　ml)의 혼합물에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(13　mg, 19　μmol)을 아르곤 분위기 하에 RT에서 첨가하고 50 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 수율: 24　mg(23%). HPLC-MS: M+H　= 561; tR　= 1.214 분(방법_1).
#74 3-(5-{7-에티닐-2'-메틸-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산
메틸 3-(5-{2'-메틸-7-[2-(트리메틸실릴)에티닐]-1H,2'H-[3,4'-바이인다졸]-1-일}-피리딘-2-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트 W1(24　mg; 43　μmol)에 THF(1　ml), MeOH(800　μl), 물(200　μl) 및 LiOH(10　mg, 412　μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축한 다음, 생성물을 RP HPLC로 정제하였다. 수율: 2　mg(10%). HPLC-MS: M+H　= 475; tR　= 0.777 분(방법_1).
실시예 #1, 26, 28, 29, 30, 37, 38, 41, 42, 44, 47, 55, 59, 64, 65, 68, 69, 71, 72, 74에 대해 보고된 아래 값은 (1R,5S,6R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-카복실산 또는(1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 부분을 포함하는 이성질체를 나타낸다. 실시예 #6의 경우 (R) 이성질체의 데이터가 표시된다.
약리학적 활성
시차 주사 형광 측정법(DSF)으로 측정한 hSTING과의 상호작용
DSF에서, 단백질이 펼쳐지는 온도(용융 온도 Tm이라고도 함)를 단백질의 소수성 부분에 결합하는 염료의 형광 변화로 측정하였다. 소분자의 결합 시 Tm 이동은 이 소분자의 결합 친화도와 상관관계가 있다. 표적 단백질로는 인간 STING(hSTIN g, 잔기 155-341, MW: 21578.4 Da; 단백질 스톡 용액: c = 20 mM Tris, 100 mM NaCl, 2 mM TCEP pH 8.8의 1302 μM 저장 용액)을 분석 완충액으로 사용하였으며, 필요한 경우 20 mM Tris, 150 mM NaCl pH7.5를 첨가하였다.
분석에서 성분들의 최종 농도: 100 μM 시험 화합물, 5 μM 표적 단백질, "5x" SYPR 오렌지(DMSO 중의 스톡 용액 SYPRO 오렌지 용액(invitrogen 카탈로그 번호 S6650-500ul)으로부터의 것, 농도 "5000x")
분석 절차:
1) 화합물 스톡 용액(DMSO 중 10 mM)의 희석액을 분석 완충액(20 mM Tris, 150 mM NaCl; pH7.5)에서 제조하였다.
2) 5 μl의 형광 염료 스톡 용액(DMSO 중 5000x SYPRO오렌지)을 19 μl의 표적 단백질(1302 μM) 및 976 μl의 분석 완충액과 혼합하였다.
3) 이 단백질-염료 혼합물(25x SYPRO 오렌지 및 25 μM 단백질) 2 μl를 단계 1에서 제조한 희석 화합물 용액 8 μl에 첨가하였다. 최종 부피는 10 μl였다.
4) 20개 화합물마다 2개의 음성 대조군을 측정하였다.
5) 플레이트를 중복 측정용으로 준비하고 1000 g에서 2분간 원심분리하였다.
6) 측정에는 CFX384 실시간 시스템(Bio-Rad)을 사용하였다. 실행은 0.5 ℃/사이클(온도 램프 15초/사이클, 25 ℃에서 95 ℃)의 140개 사이클로 구성되었다.
데이터 분석: 용융 곡선을 Bio-Rad CFX Manager에서 처리하였다. 피크 유형을 "네거티브"로 설정하였다. TM(용융 온도) 측정을 두 번 반복하여 평균을 내고 표준 편차를 계산하였다.
TM 변화("열 이동")를 표 1에 나타내었다.
인터페론 조절 인자 유도성 리포터 유전자의 활성화를 통해 측정된 시험관 내 사이토카인 유도
본 발명에 따른 화합물의 사이토카인 유도 활성이 THP1 리포터 세포주를 사용하여 입증되었으며, 이에 따라 세포 EC50 값이 생성되었다. 세포주에서 발현되는 STING 단백질의 활성화는 인터페론 생산의 증가로 이어진다. 인터페론 조절 인자(IRF) 유도성 SEAP 유전자(분비된 배아 알칼리성 포스파타제) 리포터 작제물의 안정적인 통합에 의해 기능성 인터페론 신호 전달 경로를 모니터링할 수 있다. Invivogen의 THP1-Blue™ ISG 비색 효소 분석 및 적합한 광학 밀도(OD) 판독기를 사용하여 SEAP의 활성을 검출하고 정량화할 수 있다. 이 기술은 STING 경로의 약리학적 변형을 특성화하는 데 사용될 수 있다.
인간 STING 유전자에서 여러 단일 뉴클레오티드 다형성이 확인되었다. 위에서 설명한 화합물의 활성을 확인하기 위해, 다양한 인간 STING 변이체를 발현하는 THP1-Blue™ ISG 리포터 세포주를 생성하였다. 이를 위해, CRISPR/CAS9 시스템을 사용하여 내인성 인간 STING을 먼저 결실시켰다: THP1-Blue ISG 세포를 STING 유전자(성공적인 형질도입을 위해 리포터 유전자로 gRNA 및 GFP를 인코딩, Sigma에서 구입)를 표적으로 하는 ALL-IN-ONE CRISPR 플라스미드로 전기천공하였다. 이어서, GFP 양성 세포를 형질감염 24시간 후에 분류하고 확장시켰다. 그런 다음 세포를 반고체 메토셀 배지에 분산시켜 단일 세포 클론을 단리하였다. 그런 다음 Quanti-BlueTM 리포터 분석을 사용하여 클론을 cGAMP 반응성에 대해 스크리닝하였다. 이어서, 웨스턴 블롯팅 및 STING 유전자좌의 시퀀싱에 의해 무반응 클론을 STING 손실에 대해 분석하였다.
인간 STING 변이체의 과발현을 위해, 확인된 THP1-Blue™ ISG hSTING KO 클론을 hSTING의 대립유전자 변이체(WT(H232R), HAQ, R232H, AQ와 R293Q)를 인코딩하는 개별 레트로바이러스 플라스미드(MSCV-ires-GFP-Blasti)로 형질도입하였다. 형질도입된 세포를 다양한 수준의 GFP 형광에 대해 분류하고 STING 대립유전자 발현을 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 변형되지 않은 모 THP1-Blue ISG 세포주로부터의 내인성 STING 수준과 비슷한 수준으로 이소성(ectopic) STING 단백질(WT, HAQ, R232H, AQ 및 R293Q)을 발현하는 집단을 선택하여 화합물 특성화에 사용하였다.
SEAP 활성 측정을 다양한 인간 STING 동형 및 IRF 유도성 SEAP 리포터 작제물을 안정적으로 발현하는 THP1-Blue™ ISG 세포에서 수행하였다. 세포를 37 ℃, 95% 습도 및 5% CO2 인큐베이터에서 10% 송아지 태아 혈청, 50 μg/ml 페니실린-스트렙토마이신, 100 μg/ml 제오신 및 100μg/ml 노르모신이 포함된 RPMI1640 배지에서 배양하였다.
분석을 준비하기 위해, 세포를 웰당 10000개 세포/15 μL의 밀도로 분석 플레이트에 분배하였다. 분석에서 0.5%의 최종 DMSO 농도를 보장하기 위해 50% 수성 DMSO에서 8점 연속 희석 및 배지로의 최종 희석 단계에 의해 화합물을 제조하였다. 희석된 화합물 5 μL를 플레이트에 첨가한 후 37 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
분석 당일, 웰당 Quanti-BlueTM 시약 75 μl를 플레이트의 모든 웰에 첨가하고 플레이트를 37 ℃에서 30분간 더 인큐베이션하였다. 620 nm에서의 OD를 EnVision 리더(PerkinElmer)에서 측정하였다.
620 nM에서 OD를 사용하여 Megalab 소프트웨어(Boehringer Ingelheim)를 통해 8점 4 매개변수 비선형 곡선 피팅으로부터 EC50 값 및 Hill 기울기를 도출하였다. EC50 값의 데이터는 표 2a 내지 2e에서 확인할 수 있다.
STING HAQ-변이체의 EC50 값 데이터는 표 2a에서 확인할 수 있다. 아래 제시된 데이터는 모 THP1-Blue™ ISG 세포주(내인적으로 HAQ를 발현함) 또는 1차 STING이 녹아웃되고 HAQ 특이적 STING 동형이 상술한 바와 같이 재도입된 유전적으로 조작된 THP1-Blue™ ISG 세포주에서 도출되었다.
STING H232R-변이체에 대한 EC50 값 데이터는 하기 표 2b에서 확인할 수 있다:
STING R232H-변이체에 대한 EC50 값 데이터는 하기 표 2c에서 확인할 수 있다:
STING R293Q-변이체에 대한 EC50 값 데이터는 하기 표 2d에서 확인할 수 있다:
STING AQ-변이체에 대한 EC50 값 데이터는 하기 표 2e에서 확인할 수 있다:
세포 투과성 측정
Caco-2 세포를 Leibniz Institute DSMZ-German Collection of Microor-ganisms and Cell Cultures(Braunschweig, Germany)에서 입수하고, (최종 농도로) 10% FCS(송아지 태아 혈청), 1% NEAA(비필수 아미노산), 2 mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM(둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle medium))에서 배양하였다. Caco-2 세포를 양방향 투과성 분석을 위해 24-웰 Transwell 삽입물(Cornin g, #3379)에 160,000개 세포/cm2의 밀도로 접종하고 2일마다 배지를 교체하면서 3주 동안 배양하였다.
양방향 투과성 분석을 위해, 0.25% 소 혈청 알부민을 함유하는 10 mM DMSO 스톡 용액을 수송 완충액(최종 농도: 128.13 mM NaCl, 5.36 mM KCl, 1 mM MgSO4, 1.8 mM CaCl2, 4.17 mM NaHCO3, 1.19 mM Na2HPO4, 0.41 mM NaH2PO4, 15 mM 2-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일]에탄설폰산(HEPES), 20 mM 글루코스, pH 7.4)에서 10 μM의 시험 화합물 최종 농도로 희석하고, 정점(apical) 또는 기저 구획(basal compartment)에 추가하였다. 세포를 최대 2시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 반대쪽 구획으로부터의 샘플을 상이한 시점에 취하였다.
구획 내 화합물 농도를 RIAS로 불리는 완전 자동화되고 유연한 플랫폼에 맞게 맞춤화된 RapidFire 기반 고처리량 HPLC/MS/MS 시스템(고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석법, BioCius)을 사용하여 정량화하였다. 이 수정된 설정에서, 샘플을 진공 펌프를 통해 250 ms동안 10 μL 샘플 루프로 흡입하고 수성 이동상(99.9% 물, 0.09% 포름산, 및 0.01% TFA, 유량 1.5 ml/분)으로 C4 카트리지(3.8 μL 베드 용적, BioCius)에서 플러싱하였다. 생분석(bioanalysis)에 앞서 샘플에 내부 표준 용액을 스파이킹하고 단백질 침전을 위해 아세토니트릴(ACN)로 희석하였다. 측정을 다중반응 모니터링(MRM) 모드로 수행하였다. 외부 보정을 사용하여 정량화를 수행하였다. 고체상 추출 단계에서 분석물을 3000 ms 동안 유지하고 이 동안 간섭 매트릭스(예를 들어, 완충 성분)를 제거하였다. 간단한 단계 구배를 통해 분석물을 유기 이동상(99.9% 아세토니트릴/메탄올[1:1, v:v], 0.09% 포름산 및 0.01% TFA)을 사용하여 3,000 ms동안 카트리지에서 역용출하고(back-eluted), 1.25 ml/분의 유량으로 질량 분석계로 플러싱하였다. 그 후, 카트리지를 500 ms동안 수성 이동상으로 재평형화하였다(유량 1.5 ml/분). RapidFire 소프트웨어 및 맞춤형 제어 소프트웨어를 BioCius에서 구입하였다. RapidFire 시스템에 통합된 TSQ Vantage 질량 분석기(ThermoFisher, San Jose, CA)를 작동하는 데 QuickQuan 2.3, Xcalibur 2.0.7 및 XDK 2.1.0.25를 사용하였다. 질량 스펙트럼 데이터 처리 소프트웨어 QuickCalc 7.1.9를 ThermoFisher에서 구입하였다. LabVIEW(버전 8.6.1, National Instruments, Austin, TX)를 사용하여 RIAS용 마스터 소프트웨어를 사내에서 프로그래밍하였다. 데이터 분석을 AssayExplorer 3.2(Symyx, Sunnyvale, CA)에서 수행하고 상관관계 도표를 Spotfire 버전 2.2.0(TIBCO, Palo Alto, CA)에서 시각화하였다.
정점에서 기저 방향(Papp,AB) 및 기저에서 정점 방향(Papp,BA)으로의 겉보기 투과성 계수(Apparent permeability coefficient)와 유출비를 다음과 같이 계산하였다:
여기서 Q는 인큐베이션 시간 t후 수용기 구획에서 회수된 화합물의 양이고, C0는 공여자 구획에 제공된 초기 화합물 농도이며, s는 Transwell 삽입물의 표면적이다. 품질 대조군으로서, 하나의 참조 P-gp 기질(apafant)과 하나의 저투과성 화합물(BI 내부 참조, P app ~ 3·10-7 cm/s, 유출 없음)을 모든 분석 플레이트에 포함시켰다. 또한, 투과성 분석 전에 각 플레이트에 대해 경상피(transepithelial) 전기 저항(TEER) 값을 측정하고, 각 화합물에 대해 공여자 및 수용자 구획에서의 총 회수율을 결정하였다. 결과는 표 3a 및 3b에서 확인할 수 있다.
세포 투과성 측정 - 유출비:
용해도 측정
기준으로 아세토니트릴/물(1:1) 또는 pH 6.8의 수성 맥일베인(McIlvaine) 완충액을 사용하여 최종 농도 250 μM로 희석된 DMSO 중 화합물의 10 mM 스톡 용액에서 수용해도를 결정하였다. 샘플을 96웰 플레이트(Whatman Uniplate® 96웰, 75 μL, 폴리프로필렌, 둥근 바닥)에서 RT에서 24시간 동안 진탕하였다. 이어 플레이트를 3,000 rpm에서 2분 동안 원심분리하였다. 각 샘플 250 μL를 기공 크기 0.45 μm의 폴리카보네이트 멤브레인이 있는 Millipore MultiScreenHTS 필터 플레이트로 옮겼다. 3,000 pm에서 2분 동안 원심분리하여 여액을 수집하였다. 용해된 농도를Waters ACQUITY UPLC® BEH 2.1x50 mm C18 컬럼이 장착된 Waters ACQUITY UPLC® SQD 시스템(입자 크기 1.7 μm)에서 용매 A로 물/0.1% 포름산 및 용매 B로 아세토니트릴/0.1% 포름산의 짧은 구배(5 내지 95% B, 총 사이클 시간 1.7분)를 사용하여 UPLC/UV(고성능 액체 크로마토그래피/자외선)에 의해 측정하였다. 화합물 신호를 254 nm에서 작동되는 포토다이오드 어레이 UV 검출기로 측정하였다. Waters Empower 소프트웨어를 사용하여 피크 면적을 기준 표준과 비교함으로써 1점 보정을 통해 용해도를 결정하였다. 결과를 표 4에서 확인할 수 있다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염:

    상기 식에서,
    A는 N 또는 C이고,
    B는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 군이고:
    1 또는 2개의 N 원자를 함유하는 5 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴,
    1개의 N 원자를 함유하는 6-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
    2개의 N 원자를 함유하는 7 내지 11-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
    1개의 N 원자와 1개의 O 원자를 함유하는 7-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
    1개의 N 원자와 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 함유하는 6-원 모노사이클릭 헤테로사이클릴,
    3개의 헤테로원자(이 중 2개는 N이고 다른 하나는 O임)를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
    1개의 N 원자와 1개의 S 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
    3개의 N 원자(그 중 2개는 C1-6-알킬로 치환됨)를 함유하는 10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릴,
    페닐,
    3개의 N 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴,
    -C1-4-알킬렌-피리미딘, 및
    -C1-4-알킬렌-O-C1-3-알킬;
    D는 다음으로 이루어진 군 중에서 선택된 군이고:
    2개의 N 원자를 함유하는 9-원 바이사이클릭 헤테로아릴,
    1개의 N 원자를 함유하는 10-원 바이사이클릭 헤테로아릴, 및
    벤조디옥솔;
    R1은 -H, -C1-6-알킬, -CF3, -C2-6-알키닐, -O-C1-6-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R2는 -H, -C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-OH, -C(O)OH, -C(O)O-C1-6-알킬 및 -피라졸릴-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R3은 -H 또는 -C1-6-알킬이고;
    R4는 -H, -C1-3-알킬, -NH2, -NHC1-3-알킬 및 N(C1-3-알킬)2로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R5는 존재하지 않거나, -H, -C1-6-알킬, -S(O2)-C1-6-알킬, -NH-S(O2)-C1-6-알킬, =O, -C(O)-C1-6-알킬, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)NH2, -C(O)O-C1-6-알킬, -NR5.1R5.2, -C1-6-알킬렌-C(O)OH, -S(O2)-NH2, -피롤리딘-2-온-1-일, -테트라졸릴, 및 R5.3으로 치환된, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R5.1은 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R5.2는 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-R5.3으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R5.3은 -H, -C1-6-알킬 및 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 6-원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R6은 존재하지 않거나, -H, -C1-6-알킬, =O 및 -C(O)OH로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬 및 할로겐으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R4는 -H 또는 -C1-3-알킬인
    화합물 또는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    D는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되고:

    R1은 -C1-6-알킬, -CF3, -O-C1-6-알킬, -Br 및 -Cl로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R2는 -H이고;
    R3은 -H인
    화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    D는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 -H, -C1-6-알킬, -S(O2)-C1-6-알킬, =O, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)OH, -C(O)O-C1-6-알킬, -NR5.1R5.2 및 R5.3으로 치환된, N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R5.1은 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고:
    R5.2는 -H, -C1-6-알킬, -C(O)-C1-6-알킬, -C1-6-알킬렌-O-C1-6-알킬 및 -C1-6-알킬-R5.3으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    R5.3은 -H 또는 -C1-6-알킬인
    화합물 또는 이의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:


  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 염:
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:


  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 무염(salt free) 형태의 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 염증, 알레르기 및 자가면역 질환, 감염성 질환 및 암으로 이루어진 군 중에서 선택된 질환의 치료에 사용하거나 백신 애주번트로 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 화합물은 방사선요법 후에 투여되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 적어도 하나의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 하나 이상의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 외에, 세포 분열 억제(cytostatic) 물질, 세포독성(cytotoxic) 물질, 세포 증식 억제제(cell proliferation inhibitor), 항혈관신생(anti-angiogenic) 물질, 스테로이드, 바이러스, 면역원성 세포 사멸 유도제, 암 표적화제, 면역조절제, 항체 및 나노바디를 포함하는 군으로부터 선택된 물질을 추가 활성 물질로 포함하는 약제 조합물.
KR1020237040758A 2021-04-29 2022-04-28 Sting를 활성화할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물 KR20240004646A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21171155 2021-04-29
EP21171155.1 2021-04-29
PCT/EP2022/061379 WO2022229341A1 (en) 2021-04-29 2022-04-28 Heterocyclic compounds capable of activating sting

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240004646A true KR20240004646A (ko) 2024-01-11

Family

ID=75825418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237040758A KR20240004646A (ko) 2021-04-29 2022-04-28 Sting를 활성화할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20220388986A1 (ko)
EP (1) EP4330250A1 (ko)
JP (1) JP2024514361A (ko)
KR (1) KR20240004646A (ko)
CN (1) CN117255784A (ko)
AR (1) AR125477A1 (ko)
AU (1) AU2022265323B2 (ko)
BR (1) BR112023017873A2 (ko)
CA (1) CA3214127A1 (ko)
CL (1) CL2023002959A1 (ko)
CO (1) CO2023014672A2 (ko)
CR (1) CR20230509A (ko)
DO (1) DOP2023000234A (ko)
EC (1) ECSP23069018A (ko)
IL (1) IL307977A (ko)
MX (1) MX2023012800A (ko)
PE (1) PE20240069A1 (ko)
TW (1) TW202309031A (ko)
WO (1) WO2022229341A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024089155A1 (en) * 2022-10-28 2024-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds as sting antagonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR090151A1 (es) 2012-03-07 2014-10-22 Lilly Co Eli Compuestos inhibidores de raf
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
TW202016151A (zh) 2018-06-09 2020-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
CN112823036A (zh) * 2018-07-03 2021-05-18 艾福姆德尤股份有限公司 用于治疗与sting活性有关的疾病的化合物和组合物
TW202028212A (zh) 2018-10-11 2020-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US20220119379A1 (en) * 2019-01-31 2022-04-21 Hitgen Inc. Immunomodulator
CN112521394A (zh) * 2019-09-19 2021-03-19 中国药科大学 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
GEP20237572B (en) * 2019-09-25 2023-11-27 Pfizer Polyheterocyclic modulators of sting (stimulator of interferon genes)
TW202128756A (zh) 2019-10-02 2021-08-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 用於癌症治療之多重專一性結合蛋白
CN112869927A (zh) 2019-11-29 2021-06-01 百安健康复医疗（深圳）有限公司 用于治疗膝骨性关节炎的矫正器

Also Published As

Publication number Publication date
TW202309031A (zh) 2023-03-01
PE20240069A1 (es) 2024-01-11
CA3214127A1 (en) 2022-11-03
DOP2023000234A (es) 2023-11-30
ECSP23069018A (es) 2023-10-31
BR112023017873A2 (pt) 2023-12-12
MX2023012800A (es) 2023-11-08
CN117255784A (zh) 2023-12-19
CO2023014672A2 (es) 2023-11-10
CL2023002959A1 (es) 2024-03-01
AU2022265323B2 (en) 2024-05-16
EP4330250A1 (en) 2024-03-06
CR20230509A (es) 2023-12-07
WO2022229341A1 (en) 2022-11-03
JP2024514361A (ja) 2024-04-01
AU2022265323A1 (en) 2023-09-14
AR125477A1 (es) 2023-07-19
US20220388986A1 (en) 2022-12-08
IL307977A (en) 2023-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7372255B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環式化合物
KR102536447B1 (ko) 사이클릭 디뉴클레오티드 화합물
CN111542523B (zh) 作为prmt5抑制剂的杂环化合物
CN115175734A (zh) 作为免疫调节剂的吡啶并[3,2-d]嘧啶化合物
JP2020203887A (ja) 修飾環状ジヌクレオチド化合物
JP2024012451A (ja) Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤としての縮合ピラジン誘導体
JP2019505501A (ja) 免疫調節剤としての複素環化合物
EP2721016B1 (en) Trpv4 antagonists
HUE032720T2 (en) Pyridinyl and fused pyridinyl triazolone derivatives
EA019941B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR102672512B1 (ko) 항바이러스 피리도피라진디온 화합물
JP2020535168A (ja) Ｔａｍ阻害剤として有用なピロロトリアジン誘導体の塩
KR20230007369A (ko) 암의 치료를 위한 ent 저해제로서의 거대환식 다이아민 유도체 및 이와 아데노신 수용체 길항제와의 조합물
WO2021000855A1 (en) Malt1 inhibitors and uses thereof
KR20240004646A (ko) Sting를 활성화할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물
CN111683945A (zh) Cxcr7受体拮抗剂(3s,4s)-1-环丙基甲基-4-{[5-(2,4-二氟-苯基)-异噁唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-3-羧酸(1-嘧啶-2-基-环丙基)-酰胺的结晶型
US10550125B2 (en) Prodrugs of imidazotriazine compounds as CK2 inhibitors
CN113164481A (zh) 环烷-1,3-二胺衍生物
WO2024088991A1 (en) Heterocyclic compounds capable of activating sting
WO2024089006A1 (en) Heterocyclic compounds capable of activating sting
WO2024089008A1 (en) Heterocyclic compounds capable of activating sting