JP2015528478A - 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体、このような化合物を含む組成物、5−HT2C受容体のモジュレーター、とりわけアゴニストまたは部分アゴニストとしてのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害の予防または処置のための医薬品を調製するためのこれらの使用、5−HT2C受容体のモジュレーションに応答する状態および障害を予防または処置するための方法ならびに、このような化合物および組成物を調製するための方法を対象とする。
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R5aおよびR5bは、同時にヒドロキシではなく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環(すなわち、スピロ環)を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R7およびR8は、同時にヒドロキシルではなく、R8はC1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである場合、R7はヒドロキシルではなく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環(すなわち、スピロ環)を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、または2つの基R11は、これらが結合している原子と一緒になって、飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の3、4、5、6もしくは7員の炭素環式または複素環式環を形成し、この複素環式環は、N、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有し、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bは同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物に関する。
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)、
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物に関する。
別の態様において、本発明は、式Iの化合物
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物に関する。
R5aは、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
より好ましくは、
R5aは、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、水素およびメチルから好ましくは選択され、または
R5aおよびR6は、一緒になって基(CH2)rを形成し、rは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素である。
R5aは、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、好ましくは水素およびメチルから選択され、または
R5aおよびR6は、一緒になって基(CH2)rを形成し、rは2、3、4もしくは5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子は2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11は、一緒になって基(CH2)tを形成し、tは1、2、3、4または5であり、好ましくは1、2もしくは3であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素である。
R5aは水素であり、XがCR7R8である場合、水素およびメチルから選択され、特に水素であり、または
R5aおよびR6は一緒になって、基(CH2)rを形成し、rは3、4もしくは5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子は、2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11は、一緒になって基(CH2)tを形成し、tは1、2、3、4もしくは5であり、好ましくは1、2もしくは3であり、具体的に1であり、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、特に3であり、
R5bは水素である。
R6は、水素、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、後に述べた2つの基のフェニル部分は1、2または3つの基R11を保有していてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R10およびR11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有していてもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
この場合R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7およびR8は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環から選択され、最後に述べた4つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7およびR8は、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5およびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R8は、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、
R7は、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキル、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3、4もしくは5であり、好ましくは2、3もしくは4であり、この場合、R8は上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bは、水素および重水素から選択され、好ましくは水素であり、R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7はC1−C6−アルキルであり、特にメチルであり、
R8は、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシおよびフェニルから選択され、特にC1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、R8はメチルであり、
R5bは水素である。
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C2−アルキルおよびフェニルから選択され、具体的にはメチル、CF3およびフェニルから選択され、
R7はメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは3もしくは4であり、具体的に3であり、
この場合R8はメチルおよび重水素から選択され、
R5bは水素および重水素から選択され、具体的には水素であり、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R7はメチルであり、
R8は、ヒドロキシル、メチル、エチル、CF3、メトキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し,この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは2、3もしくは4であり、特に、R8はメチルであり、
R5bは水素である。
R8は、メチル、CF3およびフェニルから選択され、
R7はメチルであり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、または1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい3員の飽和したもしくは部分的に不飽和の環を形成し、または
R5aおよびR7は、一緒になって基(CH2)sを形成し、sは3もしくは4であり、具体的には3であり、
この場合R8は、メチルおよび重水素、特にメチルから選択され、
R5bは、水素および重水素、具体的には水素から選択され、
R11は、上に与えられた一般的意味のうちの1つ、または、特に、下に与えられた好ましい意味のうちの1つを有する。
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
R9aは、H、ハロゲン、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびフッ化C3−C6−シクロアルキルから選択され、とりわけ、HまたはFから選択され、
R5a、R5b、R6、R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。)である。
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の、とりわけ3もしくは4員の飽和したまたは部分的に不飽和の環、特に飽和した炭素環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、とりわけ3または4員の飽和した炭素環を形成し、
R9aはH、Cl、Fまたはメチル、とりわけH、ClまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。)である。
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、好ましくは5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、
R9aはHまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
R2a、R2bおよびR3aは、互いに独立して、水素およびメチルから選択され、特に最大でR2a、R2bおよびR3aのうちの1つはメチルであり、
R9aは、H、ハロゲン、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびフッ化C3−C6−シクロアルキルから選択され、
R5a、R5b、R6、R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。)である。
R9aはHまたはFであり、
R5a、R5b、R6、R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
R2a、R2b、R3aおよびR5aは、互いに独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、特に水素およびメチルから選択され、
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、特にメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、とりわけメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の、特に3もしくは4員の飽和したまたは部分的に不飽和の、特に飽和した炭素環式環、環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、とりわけ3または4員の飽和した炭素環を形成し、
R9aはH、Cl、Fまたはメチルであり、とりわけH、ClまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に上記の好ましい意味のうちの1つを有する。)である。
R2a、R2b、R3aおよびR5aは、互いに独立して、水素およびメチルから選択され、
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、好ましくはメチルおよびCF3であり、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R9aはHまたはFであり、
R9およびbは、上記の一般的意味のうちの1つ、または、特に、上記の好ましい意味のうちの1つを有する。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.aの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.bの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.cの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.dの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.eの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.fの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.gの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.hの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.iの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.jの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.kの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.lの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.mの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.nの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.oの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.pの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.qの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.rの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.sの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.tの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.uの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.vの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.wの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.xの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.yの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.zの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Bの1つの行に対応する式I.zzの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.aaの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.bbの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ccの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ddの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.eeの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ffの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.ggの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.hhの化合物。
化合物に対するR5a、R5b、R6およびR9aの組合せがそれぞれの場合で表Aの1つの行に対応する式I.iiの化合物。
Agilent Chemstationソフトウェア制御下で作動するAurora A5 SFC FusionおよびAgilent 1100システム上で分析的SFCを行った。SFCシステムは、10−ウェイカラム切換え器、CO2ポンプ、調整剤ポンプ、乾燥器および蒸発圧力調整弁を含んでいた。移動相は、流速3mL/分にてメタノールの調整剤混合物と共に、飲料等級のCO2シリンダーにより供給された超臨界CO2から構成された。乾燥器温度は35℃であり、出口圧力は150barであった。UV検出器は、波長220nmおよび254nmにて収集するように設定された。移動相濃度勾配は5%調整剤で開始し、流速1mL/分で0.1分間これを保持し、次いで流速を3mL/分にまで上げ、0.4分間保持した。調整剤を3mL/分で次の8分かけて5%から15%に上げ、次いで15%調整剤(3mL/分)で1分間保持した。濃度勾配を0.5分(3mL/分)かけて15%から5%調整剤に下げた。装置に、5μm粒子を含む寸法4.6mm内径x150mm長さのChiralpak AS−Hカラムを装着した。
システム:KNAUER分取HPLC
ポンプ:分取用ポンプ1800
検出器:Smartline UV検出器2600 257nm
試料ポンプ:Knauer HPLC−ポンプK−120
フラクションコレクター:SmartlineバルブドライブS6
ソフトウェア:ChromGate(登録商標)V3.1.7、KNAUER測定器制御
カラム:Whelk O 4.6mm ID×250mm
カラム温度:25℃
移動相:ヘキサン/イソプロピルアミン95/5
流速:1ml/分
[実施例1]
8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
1.1 tert−ブチル1−(3−メチルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート1g(4.04mmol)をジクロロメタン20mLに溶解し、トリエチルアミン1.54mL(8.86mL)で、続いて3−メチルブタ−2−エノイルクロリド0.53mL(4.83mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水(50mL)上に注ぎ入れ、ジクロロメタン各50mLで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中5−10%メタノール)により精製して、標題化合物1.27gを白色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):275.10(100、[M−C4H9+H]+)。
ステップ1.1のtert−ブチル1−(3−メチルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート0.33g(1.0mmol)の溶液を、反応の完結が液体クロマトグラフィーによりモニターされるまで、液浸ウェル反応器中アセトン20mL中でパイレックス(登録商標)フィルターを用い150W水銀ランプで照射した。溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物202mgをベージュ色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):275.10(100、[M−C4H9+H]+)。
ステップ1.2のtert−ブチル8,8−ジメチル−6−オキソ−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−2(6H)−カルボキシレート38mg(0.115mmol)のテトラヒドロフラン1mL中溶液を、水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン中1モル溶液0.46mLで処理した。混合物を終夜撹拌し、次いで水、希薄塩酸でクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりpHをpH9に調節し、混合物をジクロロメタン各10mLで3回抽出した。溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中20−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物21mgを透明油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):317.20(100、[M+H]+)。
ステップ1.3のtert−ブチル8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−2(6H)−カルボキシレート287mg(0.9mmol)をジクロロメタン5mLに溶解し、トリフルオロ酢酸2.5mLで処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水(10mL)で1回抽出した。次いで有機相を水酸化ナトリウムの希薄溶液(各10mL)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10−30%メタノール)により精製して、標題化合物141mgを黄色油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):217.15(100、[M+H]+)。
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−6(7H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−481と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
2.1 tert−ブチル6−オキソ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−2(1H)−カルボキシレート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−401と同様である式I.g、I.hまたはI.iであるが、R1はHではなくBocである化合物)の調製
tert−ブチル9−クロロ−1−(2−シクロペンテニルアセチル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート50mg(0.128mmol)の溶液を、アルゴン下脱気した乾燥アセトニトリル1mLに溶解し、酢酸パラジウム1.4mg(0.006mmol),ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスフィン6.10mg(0.013mmol)および炭酸カリウム53mg(0.384mmol)で処理した。混合物を合成マイクロ波システム中120℃で10時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライト上で濾過し、ジクロロメタンで希釈し、次いで希薄塩化ナトリウム溶液(各10mL)で2回抽出し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物40mgを黄色油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):299.10(100、[M−C4H9+H]+)。
実施例1.4と同様にステップ2.1において得られた化合物のBoc−脱保護化により、標題化合物を得た。
8−メチル−8−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン、塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
tert−ブチル1−(3−フェニルブタ−2−エノイル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート392mg(1mmol)をポリリン酸1gで処理した。混合物を90℃に2時間加熱し、次いで炭酸カリウムの飽和溶液で0℃にてクエンチした。混合物を酢酸エチル(各20mL)で3回抽出し、合わせた有機フラクションを硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10−30%メタノール)により精製して、標題化合物86mgを黄色泡状物として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 10.05 (bs, 1H), 9.85 (bs, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.60 (s, 3H).
以下の実施例を実施例1と同様に調製した。
8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
ESI−MS:m/z(%):231(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.20 (d, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
以下の実施例5および6を実施例2と同様に調製した。
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン]−6(7H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−361と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン](R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−361と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (m, 4H), 1.95-1.65 (m, 10H).
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体のcisジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の単一エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):271(100、[M+H]+)。
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の単一エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):271(100、[M+H]+)。
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体のtransジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):257(100、[M+H]+)。
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体のcisジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.15 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.30 (m, 1H), 1.20 (s, 3H).
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−81と同様である式I.j、I.kまたはI.lの化合物のラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):285(100、[M+H]+)。
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ−[6,7,1−ij]キノリン塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−521と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体のtransジアステレオマー)
ESI−MS:m/z(%):243(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 9.45 (bs, 1H), 9.05 (bs, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 0.90 (s, 3H).
8−メチル−8−フェニル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン塩酸塩(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物の塩形態でのラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):279(100、[M+H]+)
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): δ = 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.11 - 7.19 (m, 3H), 6.95 - 7.04 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 8.0, 7.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.87 99 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 1H), 3.01 - 3.08 (m, 4H), 2.87 - 2.94 (m, 1H), 2.09 - 2.15 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.73 (s, 3H) ppm.
8−メチル−8−フェニル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−161と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のラセミ体混合物)
ESI−MS:m/z(%):279(100、[M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
(R)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のR−エナンチオマー)
16.1 (R)−tert−ブチル9−オキソ−6,7,9a,10,11,12−ヘキサヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5(9H)−カルボキシレートの調製
(R)−tert−ブチル9−クロロ−1−(ピロリジン−2−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレート65mgを、2’−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−N,N−ジメチルビフェニル−2−アミン1,8mg、Pd2(dba)3(2.5mg)およびナトリウム2−メチルプロパン−2−オレート19mgと共にトルエン中100℃で10時間かけて撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−25%酢酸エチル)により精製して、標題化合物20mgをベージュ色固体として得た。
16.2 (R)−tert−ブチル6,7,9a,10,11,12−ヘキサヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5(9H)−カルボキシレート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−121と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物であるが、R1はHではなくBocであるR−エナンチオマー)の調製。
16.3 (R)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンビス(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−121と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のR−エナンチオマー)の調製
ESI−MS:m/z(%):230.15(100、[M+H]+)。
(S)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物のS−エナンチオマー)
ESI−MS:m/z(%):230(100、[M+H]+)。
9−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS:m/z(%):251(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.95 (bs, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
10−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS:m/z(%):251(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.10 (bs, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
9−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.jの化合物)
ESI−MS:m/z(%):265(100、[M+H]+)。
10−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン2,2,2−トリフルオロアセテート(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−3と同様である式I.kの化合物)
ESI−MS:m/z(%):265(100、[M+H]+)。
9−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.95 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.20-3.10 (m, 6H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
10−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.05 (bs, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.30 (m, 3.25), 3.25 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (s, 6H).
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロヘキサン](2,2,2−トリフルオロアセテート)(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−401と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS:m/z(%):257.2(100、[M+H]+)。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 8.85 (bs, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.30 (m, 2H).
1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
ESI−MS[M+H+]=229.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 8.80 (bs, 2H), 7.50 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.90 (m, 4H).
9’−フルオロ−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−322と同様である式I.gの化合物)
ESI−MS[M+H+]=247.15
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): [ppm]: 9.00 (bs, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 2H).
7,8,8−トリメチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−25と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
方法Bに従うBoc−保護化前駆体の保持時間は10.363である。
7,8,8−トリメチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−25と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
ESI−MS[M+H+]=231.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.25 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.95 (d, 3H).
方法Bに従うBoc−保護化前駆体の保持時間は11.410分である。
3−メチル−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン]、塩酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.p、I.qまたはI.rの化合物)
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): [ppm]: 9.30 (bs, 1H), 8.55 (bs, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 6H), 1.2 (d, 3H).
3−ベンジル−2’,3’,7’,8’,9’,10’−ヘキサヒドロ−1H−3’,8’,10a’−トリアザ−シクロヘプタ[de]ナフタレン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Aの行A−181と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
30.1 2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−アセトアミドの調製
1−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン1g(4.46mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン3.14ml(18.15mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド863mg(9.23mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で4時間加熱した。得られた混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで1回抽出した。水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタンで開始し、次いで100%酢酸エチルまで)により直接精製して、標題化合物1.224gを得た。
ESI−MS:m/z(%):282.10(100、[M+H]+)。
2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−アセトアミド1.224g(4.35mmol)に、ボランジメチルスルフィドTHF溶液10.88ml(21.75mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃に6時間加熱した。混合物を1モル濃度の塩酸およびメタノールでクエンチし、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で3回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物1.089gを油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):268.15(100、[M+H]+)。
2−(4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2H−キノキサリン−1−イル)−エチルアミン1.089g(4.07mmol)およびエタノール20mlの溶液を、ホルムアルデヒド122mg(4.07mmol)およびトリフルオロ酢酸511mg(4.48mmol)で処理し、室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを粗製の混合物に加えた。有機相を1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタンで開始し、次いで100%メタノールまで)により精製して、標題化合物448mgを得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): [ppm]: 7.35 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 2H).
9−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸塩
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−322と同様である式I.mの化合物)
31.1 2−シクロブチリデン−N−(3−フルオロフェニル)−アセトアミドの調製
3−フルオロアニリン1.5g(13.50mmol)をジクロロメタン20mlに溶解し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン5.19g(29.7mmol)で処理した。10分以内に2−シクロブチリデンアセチルクロリド12.82g(16.20mmol)を0℃で加え、溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で蒸発させた。粗製の油状物をヘプタンで処理し、2回デカント処理し、エーテル−ジクロロメタンに再度溶解し、結晶化するまでヘプタンで処理して、ベージュ色固体2.2g(77%)を得た。
ESI−MS:m/z(%):206(100、[M+H]+)。
ステップ31.1において得られた2−シクロブチリデン−N−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド400mg(1.94mmol)の溶液をトルエン19.5mlに溶解し、反応の完結が液体クロマトグラフィーにより示されるまで、適切な装置中にて中圧Hgランプで照射した。粗製の溶液を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中10−30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物55mg(14%)をベージュ色固体として得た。
ESI−MS:m/z(%):206(100、[M+H]+)。
ステップ31.2において得られた5’−フルオロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−2’(3’H)−オン50mg(0.244mmol)のテトラヒドロフラン1mL中溶液を、水素化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン中1M溶液0.73mLで処理した。混合物を還流状態で2時間撹拌し、水でクエンチし、蒸発乾固した。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS:m/z(%):192(100、[M+H]+)。
ステップ31.3において得られた5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]50mg(0.26mmol)のジメチルホルムアミド1ml中溶液を、水素化ナトリウム6.2mg(0.26mmol)で、続いて2−ブロモアセトアミド72mg(0.52mmol)で処理し、マイクロ波システム中100℃で1時間加熱した。得られた混合物を水でクエンチし、蒸発乾固し、シリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中10%メタノール)により直接精製して、標題化合物70mgを約80%純度(LCMSにより決定)で得た。
ESI−MS:m/z(%):249(100、[M+H]+)。
ステップ31.4において得られた2−(5’−フルオロ−2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)−アセトアミド40mg(0.16mmol)のテトラヒドロフラン1ml中溶液を、ボランジメチルスルフィド38μl(0.38mmol)で処理し、70℃に2時間加熱した。混合物を水、塩酸でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、水で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、蒸発させて、標題化合物10mgを油状物として得た。
ESI−MS:m/z(%):235(100、[M+H]+)。
1H-NMR (500 MHz, ピリジン-d5): δ = 7.05 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 4.20 (q, 1H), 3.05 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H), 1.50 (d, 3H) ppm.
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−217と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
32.1 tert−ブチル1−ベンジル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
1−ベンジル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(実施例30の化合物)388mg(1.39mmol)のジクロロメタン15ml中溶液を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.49ml(2.78mmol)で処理した。ジ−tert−ブチルジカルボネート333mg(1.53mmol)をジクロロメタン5mlに溶解し、反応混合物にゆっくり加え、次いで溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液で2回処理した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗生成物559mgを得た。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=380.20
tert−ブチル1−ベンジル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(559mg、1,473mmol)(ステップ32.1から)559mg(1.47mmol)をメタノール10mlに溶解した。溶液を10%Pd/Cカートリッジを用いるH−Cube装置(Thales Nano製)を使用し、80barおよび70℃で流速0.5ml/分にて6時間水素化した。溶液を真空で濃縮して、粗生成物320mgを得た。粗製の化合物を精製せずに引き続くステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=290.20
tert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ32.2から)30mg(0.104mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.20ml(2.59mmol)で0℃にて処理した。溶液を室温に加温し、2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液で1回抽出した。水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物14mg(0.076mmol)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.75 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 2H).
1−シクロブチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−433と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
33.1 tert−ブチル1−シクロブチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ32.2から)79mg(0.237mmol)のTHF(2ml)中溶液を、シクロブタノン38.3mg(0.546mmol)およびモレキュラーシーブス(4Å)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム231mg(1.09mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液で1回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物78mg(0.205mmol)を得た。
ESI−MS[M+H+]=344.20
tert−ブチル1−シクロブチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート(ステップ33.1から)78.4mg(0.228mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、トリフルオロ酢酸0.53ml(6.85mmol)で0℃にて処理した。溶液を2時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−30%メタノール)により精製して粗生成物69mgを得、これを分取HPLCにより再度精製して、標題化合物46mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.70 (bs, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.65 (m, 2H).
1−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−253と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにホルムアルデヒドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (m, 5H).
1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−541と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにオキセタン−3−オンを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.80 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.30 (d, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.65 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.10 (m, 2H).
1−(シクロプロピルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−577と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.35-3.15 (m, 8H), 3.00 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.50 (m, 2H), 0.20 (m, 2H).
1−(シクロペンチルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−649と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにシクロペンタンカルボキシアルデヒドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 6H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 6H), 1.25 (m, 2H).
シクロプロピル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−721と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
38.1 tert−ブチル1−(シクロプロパンカルボニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートの調製
ジクロロメタン1mlに溶解したtert−ブチル2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート50mg(0.173mmol)に、不活性雰囲気中N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.77ml(4.43mmol)を0℃で加えた。シクロプロパンカルボニルクロリド19μl(0.21mmol)をジクロロメタン1mlに溶解し、反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液で2回処理した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物35mg(0.098mmol)を得た。
ESI−MS[M−tert−ブチル+H+]=302.10
tert−ブチル1−(シクロプロパンカルボニル)−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレート35mg(0.098mmol)をジクロロメタン2mlに溶解し、トリフルオロ酢酸150μl(1.96mmol)で0℃にて処理した。溶液を室温で終夜撹拌した。トリフルオロ酢酸100μl(1.31mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を酸性化水で3回処理した。合わせた水相を1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで5回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物23mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.30 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.45 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.15 (m, 2H), 0.85 (m, 2H).
シクロペンチル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−793と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
シクロペンタンカルボニルクロリドを用いて、標題化合物を実施例38と同様に調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.00 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.45-3.20 (m, 7H), 1.80 (m, 6H), 1.55 (m, 2H).
1−シクロプロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−397と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
40.1 2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)アセトアミドの調製
1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン500mg(2.87mmol)のジメチルホルムアミド5ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2.0ml(11.68mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド555mg(5.94mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で12時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物620mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=232.20
THF(2ml)中の2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)アセトアミド620mg(2.68mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液5.4ml(10.80mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で7時間加熱した。さらに2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液2.7ml(5.40mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で10時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−15%メタノール)により精製して、標題化合物347mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=218.20
2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)エタンアミン347mg(1.6mmol)のエタノール5ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液119μl(1.6mmol)およびトリフルオロ酢酸135μl(1.76mmol)で処理した。反応混合物を室温で36時間撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物177mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.10 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (m, 4H), 2.25 (m, 1H), 0.80 (m, 2H), 0.55 (m, 2H).
1−シクロペンチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−469と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
出発物として1−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンを用いて、標題化合物を実施例40と同様に調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.05 (m, 2H),2.90 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.55 (m, 4H).
1−シクロプロピル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−397と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
42.1 2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパンアミドの調製
1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン300mg(1.72mmol)のジメチルホルムアミド3ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン1.2ml(7.0mmol)、ヨウ化ナトリウム387mg(2.58mmol)で処理し、その後2−ブロモプロパンアミド523mg(3.44mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で8時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物453mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=246.20
THF(2ml)中の2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパンアミド453mg(1.85mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液4.3ml(8.60mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で9時間および70℃で2時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−15%メタノール)により精製して、標題化合物209mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=232.20
2−(4−シクロプロピル−3,4−ジヒドロキノキサリン−1(2H)−イル)プロパン−1−アミン209mg(0.9mmol)のエタノール3ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液67μl(0.9mmol)およびトリフルオロ酢酸76μl(0.99mmol)で処理した。反応混合物を室温で36時間撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物136mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.00 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.30-3.15 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.80 (d, 1H), 2.65 (d, 1H), 2.20 (m, 1H), 0.90 (d, 3H), 0.80 (m, 2H), 0.50 (m, 2H).
1−シクロペンチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−469と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例と同様に、しかしながら1−シクロプロピル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンの代わりに1−シクロペンチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリンを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.25-3.10 (m, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 5H), 1.50 (m, 1H), 0.90 (d, 3H).
5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14−デカヒドロ−4H−アゼピノ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−937と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
44.1 エチル1−(2−ニトロフェニル)アゼパン−2−カルボキシレートの調製
1−フルオロ−2−ニトロベンゼン450mg(3.19mmol)、エチルアゼパン−2−カルボキシレート546mg(3.19mmol)およびトリエチルアミン0.89ml(6.38mmol)のアセトニトリル10ml中溶液を、還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物に重炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物780mgを得た。粗生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ESI−MS[M+H+]=293.10
エチル1−(2−ニトロフェニル)アゼパン−2−カルボキシレート780mg(2.67mmol)をメタノール30mlに溶解し、水素雰囲気中10%Pd/C(284mg)で処理した。溶液を室温で1時間撹拌した。触媒を濾別し、溶液を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物159mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=217.10
THF(テトラヒドロフラン)4ml中の6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−6(5H)−オン105mg(0.485mmol)に1モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液0.97ml(0.97mmol)を加え、その後マイクロ波システム中80℃で1時間加熱した。反応混合物を氷水上に注ぎ入れ、塩酸溶液でpH=5に酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物を塩酸溶液で酸性化し、エーテルで1回抽出した。水相を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物85mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=203.20
5,6,6a,7,8,9,10,11−オクタヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン85mg(0.40mmol)のジメチルホルムアミド2ml中溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)16mg(0.40mmol)で処理し、室温で15分間撹拌した。2−クロロアセトアミド112mg(1.2mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で4時間加熱した。N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン209μl(1.2mmol)を反応混合物に加え、100℃で2時間加熱した。2−ブロモアセトアミド110mg(0.8mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で2時間加熱した。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−50%酢酸エチル)により精製して、標題化合物42mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=260.20
THF(1ml)中の2−(6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−イル)アセトアミド42mg(0.146mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液292μl(8.60mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で6時間加熱した。さらに2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液292μl(8.60mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で4時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸水溶液で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物36mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=246.20
2−(6a,7,8,9,10,11−ヘキサヒドロアゼピノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−イル)エタンアミン36mg(0.147mmol)のエタノール2ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液11μl(0.147mmol)およびトリフルオロ酢酸12μl(0.161mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物12.7mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.40 (m, 2H).
7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−865と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例42と同様に、しかしながら1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.20 (d, 3H).
1−フルオロ−7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−866と同様である式I.ggの化合物)
標題化合物を実施例42と同様に、しかしながら9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.60 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 3.90 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.20 (d, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.25 (d, 3H).
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−281と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
47.1 2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)−アセトアミドの調製
2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]500mg(3.14mmol)のジメチルホルムアミド5ml中溶液を、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン2.2ml(12.8mmol)およびヨウ化ナトリウム706mg(4.71mmol)で処理し、その後2−クロロアセトアミド670mg(7.16mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波システム中100℃で10時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、1N水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物624mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=217.20
THF(2ml)中の2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)アセトアミド624mg(2.89mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液5.77ml(11.54mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で9時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で15分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を水酸化ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物299mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=203.20
2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]−1’−イル)エタンアミン299.6mg(1.48mmol)のエタノール3ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液110μl(1.48mmol)およびトリフルオロ酢酸126μl(1.63mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、反応混合物を2N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性化した。水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物131mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.90 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 0.95 (s, 2H), 0.80 (s, 2H).
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−281と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロプロパン−1,4’−キノリン]および2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.85 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.25 (m, 3H), 2.85 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.05 (m, 1H), 0.90 (m, 3H), 0.85 (m, 1H), 0.75 (m, 2H).
11−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−2と同様である式I.iの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら7−フルオロ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモアセトアミドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.15 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.20 (s, 6H).
10−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−7と同様である式I.hの化合物)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながら7−メトキシ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび3−メチルブタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.75 (bs, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.25 (s, 6H).
4,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン2,2,2−トリフルオロアセテート
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモプロパンアミドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 9.90 (bs, 1H), 9.20 (bs, 1H); 7.35 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.30 (m, 9H).
4−エチル−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.v、I.wまたはI.xの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−ブロモブタンアミドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.15 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.70 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (d, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.75 (d, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.80 (m, 3H).
6,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−1と同様である式I.y、I.zまたはI.zzの化合物)
標題化合物を実施例47と同様に、しかしながら2,4,4−トリメチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよび2−クロロアセトアミドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.45 (d, 1H), 3.30 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.40 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.15 (s, 6H).
8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン、トリフルオロ酢酸の1つのエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−41と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながらtert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび(Z)−3−メチルペンタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.90 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.25 (m, 6H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.70 (m, 3H).
8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン、トリフルオロ酢酸の他のエナンチオマー
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−41と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物のエナンチオマー)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながらtert−ブチル2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび(Z)−3−メチルペンタ−2−エノイルクロリドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 8.90 (bs, 1H), 8.65 (bs, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.90 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.20 (m, 6H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 0.70 (m, 3H).
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−321と同様である式I.s、I.tまたはI.uの化合物)
56.1 2−シクロブチリデン−N−フェニルアセトアミドの調製
アニリン3.35g(36mmol)をジクロロメタン60mlに溶解し、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン13.83ml(79mmol)で処理した。10分以内に1モル濃度の2−シクロブチリデンアセチルクロリドのジクロロメタン中溶液19.80mlを0℃で加え、溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ入れ、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製の油状物をジクロロメタンに溶解し、結晶化するまでエーテルで処理して、標題化合物5.5gを得た。
ESI−MS[M+H+]=188.10
2−シクロブチリデン−N−フェニルアセトアミド2.0g(10.68mmol)のトルエン214ml中溶液を、700W水銀ランプを用いフロー反応器(FEP−チュービング、パイレックスフィルター)中流速1ml/分にて温度範囲0℃から20℃で滞留時間5から7分にて照射した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中0−55%酢酸エチル)により精製して、標題化合物940mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=188.10
THF(5ml)中の1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−2’(3’H)−オン850mg(4.54mmol)に、1モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液9.08ml(9.08mmol)を加え、その後マイクロ波システム中80℃で30分間加熱した。反応混合物を6モル濃度の塩酸溶液で酸性化し、酢酸エチルで処理した。有機相を1モル濃度の塩酸溶液で2回抽出した。合わせた水相を重炭酸ナトリウムでpH10に調節し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物565mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=174.10
ESI−MS[M+H+]=245.20
2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]300mg(1.73mmol)のジメチルホルムアミド10ml中溶液を、水素化ナトリウム(鉱油中60%)69mg(1.73mmol)で処理し、50℃で15分間撹拌し、次いでマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波システム中70℃で5分間撹拌した。その後2−ブロモアセトアミド790mg(5.19mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で7時間加熱した。さらに2−ブロモアセトアミド263mg(1.73mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波システム中100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷水でクエンチし、pH=5に酸性化し、エーテルで抽出した。水相を重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン中0−55%酢酸エチル)により精製して、標題化合物258mgを得た。
THF(2ml)中の2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)プロパンアミド258mg(0.348mmol)に、2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液1.05ml(2.10mmol)を加え、その後マイクロ波システム中60℃で6時間加熱した。その後2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液348μl(0.70mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で2時間加熱した。その後2モル濃度のボランジメチルスルフィドTHF溶液697μl(1.39mmol)を反応混合物に加え、マイクロ波システム中60℃で3時間加熱した。反応混合物にメタノール2mlを加え、2モル濃度の塩酸で酸性化し、マイクロ波システム中60℃で5分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1モル濃度の塩酸で2回抽出した。合わせた水相を重炭酸ナトリウム溶液でpH10に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−20%メタノール)により精製して、標題化合物90mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.35 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.05 (d, 3H).
56.6 4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]の調製
2−(2’,3’−ジヒドロ−1’H−スピロ[シクロブタン−1,4’−キノリン]−1’−イル)プロパン−1−アミン90mg(0.313mmol)のエタノール2ml中溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液23μl(0.313mmol)およびトリフルオロ酢酸26μl(0.344mmol)で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらに37%ホルムアルデヒド水溶液12μl(0.156mmol)およびトリフルオロ酢酸12μl(0.156mmol)を反応混合物に加え、室温で終夜撹拌を続けた。反応混合物を真空で濃縮し、残留物に重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−10%メタノール)により精製して、標題化合物38mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 7.35 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.00 (m, 4H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 0.80 (s, 3H).
1−フルオロ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−866と同様である式I.aの化合物)
57.1 メチルピロリジン−2−カルボキシレートの調製
ピロリジン−2−カルボン酸(75g、651mmol)のメタノール(750ml)中溶液に、SOCl2(250ml)を0℃で滴下添加し、反応混合物を20℃で16時間撹拌した。さらにもう1つのバイアルを同様に調製した。両方の反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮して、標題化合物(90g、543mmol、収率50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 9.83 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.21-3.15 (m, 2H), 2.22-2.20 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 3H)。
メチルピロリジン−2−カルボキシレート(17.18g、104mmol)のアセトニトリル(500mL)中混合物に、トリエチルアミン(26.3mL、189mmol)および1,2−ジフルオロ−3−ニトロベンゼン(15g、94mmol)を20℃で加え、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。次いで混合物を20℃に冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(20g、74.6mmol、収率79%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.29-2.26 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 3H)。
メチル1−(2−フルオロ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレート(10g、37.3mmol)のメタノール(200ml)中溶液に、Pd/C(3.97g、37.3mmol)をAr保護下に加え、次いで反応混合物をH2雰囲気下15psiにて20℃で12時間撹拌した。さらにもう1つのバイアルを上記した通りに調製した。2つの反応混合物を合わせ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物(10g、48.5mmol、収率65%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 9.33 (s, 1H), 6.73-6.63 (m, 2H), 6.55-6.53 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.40-3.39 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.92-1.84 (m, 2H)。
9−フルオロ−2,3,3a,5,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−オン(10g、48.5mmol)のTHF(200ml)中溶液に、BH3・THF(12.5g、145mmol)の溶液を0℃で加え、次いで反応溶液を70℃で12時間撹拌した。0℃に冷却した後、メタノール(100ml)を0℃で滴下添加し、反応溶液を20℃で30分間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(5g、26mmol、収率53.6%)を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ [ppm]: 6.54-6.49 (m, 1H), 6.40-6.37 (m, 1H), 6.28 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.34-3.20 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.66-2.61 (m,1H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 1H)。
9−フルオロ−1,2,3,3a,4,5,5a,6−オクタヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン(5.6g、29.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(30.5mL、175mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(100ml)中溶液に、2−ブロモアセトアミド(16.08g、117mmol)を加え、反応溶液を100℃で12時間撹拌した。20℃に冷却した後、水(300ml)を加え、混合物を酢酸エチル(3×200ml)で抽出し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:1から50:1)により精製して、標題化合物(3g、12.03mmol、収率41.3%)を得た。
LCMS(ESI+):m/z250(M+H)+
2−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)アセトアミド(3g、12.03mmol)のTHF(20ml)中溶液に、BH3・THF(3.1g、36.1mmol)の溶液を0℃で加え、次いで反応溶液を70℃で12時間撹拌した。0℃に冷却した後、メタノール(100ml)を0℃で加え、反応溶液を20℃で30分間撹拌した。次いで溶液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から10:1)により精製して、標題化合物(1.3g、5.52mmol、収率45.9%)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm]: 6.63-6.59 (m, 1H), 6.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 3H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 3H), 2.64-2.61 (m, 1H), 2.13-2.09 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 1H)。
2−(9−フルオロ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)エタンアミン(1.1g、4.67mmol)およびホルムアルデヒド(2.106g、70.1mmol)のエタノール(20ml)中溶液に、トリフルオロ酢酸(TFA)(2.88mL、37.4mmol)を加え、反応溶液を90℃で12時間撹拌した。40℃に冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取−HPLCにより精製して、標題化合物をTFA塩として得た(1.087g、収率94%)。
機器:島津LC−20AP分取HPLC
カラム:Luna(2) C18 250*50mm 内径 10u
移動相:H2O(0.09%TFAl)としてAおよびCH3CNとしてB
濃度勾配:20分でB0%から20%
流速:80ml/分
波長:220および254nm
注入量:1.1g/注入
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm]: 6.79-6.71 (m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.01-3.96 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 3H), 3.29-3.27(m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 1H)
1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−868と同様である式I.aの化合物)
58.1 1−(2−ブロモ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレートの調製
1−ブロモ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン(60g、273mmol)、メチルピロリジン−2−カルボキシレート(54.2g、327mmol;実施例57.1参照)およびトリエチルアミン(83g、818mmol)の混合物を70℃で16時間加熱した。次いで混合物を冷却し、酢酸エチル(1000ml)で希釈し、2N HCl(500ml)、K2CO3水溶液(300ml)およびブライン(300ml)で順次洗浄し、水相を酢酸エチル(500ml)で再度抽出した。酢酸エチル層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50:1から10:1で溶出)により精製して、標題化合物(66g、収率74%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.80-7.78 (m, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.70-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.36-3.23 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H)。
1−(2−ブロモ−6−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−2−カルボキシレート(45g、137mmol)のメタノール(225ml)中溶液に、NH4Cl(65.8g、1230mmol)の水(225ml)中溶液およびFe粉体(53.4g、957mmol)を23℃で加え、得られた混合物を85℃で1.5時間加熱した。次いで反応物を冷却し、メタノール(1000ml)で希釈し、得られた混合物を10分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノール(500ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を水中に入れ、酢酸エチル(3×800ml)で抽出し、抽出物をブライン(400ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(33g、収率90%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 9.78 (s, 1H), 7.27-7.17 (m, 1H), 6.91-6.75 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.86-2.68 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.88-1.68 (m, 1H)。
9−ブロモ−2,3,3a,5,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−4−オン(24g、90mmol)のTHF(360ml)中溶液に、BH3・DMS(50ml、500mmol、ジメチルスルフィド(DMS)中10M)を23℃で滴下添加し、得られた溶液を70℃で2時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、メタノールでクエンチした。さらにもう1つの反応物を調製し、上記した通りにクエンチした。2つの得られた混合物を合わせ、約3分の1容量に濃縮し、6N HCl(250mL)を加え、得られた溶液を70℃で20分間加熱した。次いで溶液を冷却し、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、酢酸エチル(3×400mL)で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(40g、収率88%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.93-6.91 (m, 1H), 6.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54-6.51 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.08(s, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.14-.311 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 1H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H).
9−ブロモ−1,2,3,3a,4,5,5a,6−オクタヒドロピロロ[1,2−a]キノキサリン(20g、79mmol)、2−ブロモアセトアミド(32.7g、237mmol)およびDIEA(51.1g、395mmol)のDMF(200mL)中混合物を100℃で15時間撹拌した。反応物を冷却し、水(600ml)で希釈し、酢酸エチル(3×400ml)で抽出した。有機層をブライン(200ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して残留物を得、これを酢酸エチルから再結晶化して、標題化合物(22g、収率90%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 2H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 1H), 2.77-2.65 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H)。
2−(9−ブロモ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)アセトアミド(11g、35.5mmol)のTHF(165ml)中溶液に、BH3・DMS(18ml、180mmol、DMS中10M)を23℃で滴下添加し、得られた溶液を70℃で4時間加熱した。次いで反応物をメタノールでクエンチした。さらにもう1つの反応物を調製し、上記した通りにクエンチした。2つの得られた混合物を合わせ、約3分の1容量に濃縮し、6N HCl(200mL)を加え、得られた溶液を70℃で20分間加熱した。次いで溶液を冷却し、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=60:1から15:1で溶出)により精製して、標題化合物(15g、収率71%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.94-6.87 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 3.02-2.84 (m, 3H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.29-2.27 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.26 (s, 2H)。
2−(9−ブロモ−2,3,3a,4,5a,6−ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[1,2−a]キノキサリン−5−イル)エタンアミン(13g、43.9mmol)のエタノール(390ml)中溶液に、ホルムアルデヒド(7.1g、88mmol、37%水溶液)およびTFA(15g、132mmol)を加え、得られた溶液を80℃で2時間加熱した。次いで反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチル(300ml)に溶解し、飽和K2CO3水溶液(150ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。酢酸エチル層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(13g、粗製物)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.17-7.08 (m, 1H), 6.69-6.60 (m, 1H), 4.40-4.27 (m, 1H), 3.96-3.78 (m, 2H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 3.01-2.88 (m, 3H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H)。
1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−869と同様である式I.aの化合物)
59.1 boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(13g、42.2mmol)のジクロロメタン(DCM)(260ml)中溶液に、トリエチルアミン(6.4g、63.3mmol)およびBoc2O(10.1g、46.4mmol)のDCM(20ml)中溶液を0℃で加え、次いでこれを23℃に加温し、16時間撹拌した。反応物をDCM(250ml)で希釈し、2N HCl(200ml)、飽和K2CO3水溶液(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄し、水相をDCM(200mL)で再度抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1から4:1で溶出)により精製して、boc−保護化化合物(6g、収率35%、2ステップ)を得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.11 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 4.67-4.50 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 1H), 4.18-4.01 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.91 Hz, 1H), 3.27 (s, 1H), 3.20-2.90 (m, 4H), 2.76-2.55 (m, 2H), 2.27-2.25 (m, 1H), 1.97-1.66(m, 3H), 1.46 (m, 9H)。
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(500mg、1.2mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(34.3mg、0.12mmol)およびPd(OAc)2(13.7mg、0.06mmol)のトルエン(20ml)中混合物に、N2雰囲気下メチルボロン酸(366mg、6.1mmol)、K3PO4(1.04g、4.9mmol)および水(2mL)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から4:1で溶出)により精製して、標題化合物(0.35g、収率73%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 6.95-6.49 (m, 2H), 4.81-4.48 (m, 1H), 4.20-3.68 (m, 3H), 3.52-3.17 (m, 2H), 3.11-2.81 (m, 3H), 2.78-2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01-1.86 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.71-1.60 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
boc−保護化1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(350mg、0.9mmol)のDCM(6ml)中溶液にTFA(3ml)を加え、得られた溶液を20℃で5時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残留物を分取−HPLCにより精製し、凍結乾燥して、標題化合物(242mg、収率92%、TFA塩)を薄灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97-6.86 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 2H), 4.16-4.11 (m, 1H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.30-3.23 (m, 2H), 3.10-2.97 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H)
1−シクロプロピル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−873と同様である式I.aの化合物)
化合物を実施例59と同様に調製した。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.67-3.66 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 1H), 3.00 -2.87 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.17-1.94 (m, 3H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.20-1.17 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 2H), 0.69-0.54 (m, 1H).
1−シクロブチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−874と同様である式I.aの化合物)
61.1 boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロブタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリンの調製
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(800mg、1.96mmol)のTHF(16ml)中溶液に、N2雰囲気下撹拌しながら−70℃でn−BuLi(1.6ml、3.92mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下添加し、得られた溶液を−70℃で1時間撹拌した。シクロブタノン(275mg、3.92mmol)のTHF(0.5ml)中溶液を−70℃で滴下添加し、反応溶液を同一温度で2時間撹拌した。次いでこれを20℃にゆっくり加温し、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1から2:1で溶出)により精製して、標題化合物(0.5g、収率64%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.07-6.90 (m, 2H), 4.64-4.48 (m, 1H), 4.23 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.68-3.67 (m, 1H), 3.52-3.31 (m, 1H), 3.25-3.11 (m, 2H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.46-2.33 (m, 2H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロブタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(380mg、0.95mmol)のDCM(3ml)中溶液にトリエチルシラン(1.66g、14.3mmol)を加え、得られた溶液を0.5時間撹拌した。次いでTFA(10ml)を加え、得られた溶液を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を3N HCl(50ml)に溶解し、DCM(3×50ml)で洗浄した。水相を飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、得られた混合物をDCM(2×100ml)で抽出し、DCM層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(160mg、収率60%)を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89-3.71 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 1H), 3.05-2.84 (m, 5H), 2.68-2.48 (m, 2H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 3H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 1H)
1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン、トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−875と同様である式I.aの化合物)
boc−保護化1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(100mg、0.25mmol)のTHF(2ml)中溶液に、N2雰囲気下撹拌しながら−70℃でn−BuLi(0.2ml、0.5mmol、ヘキサン中2.5M)を滴下添加し、得られた溶液を−70℃で1時間撹拌した。シクロペンタノン(40mg、0.5mmol)のTHF(0.2ml)中溶液を−70℃で滴下添加し、反応溶液を同一温度で8時間撹拌した。次いでこれを20℃にゆっくり加温し、16時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液によりクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出し、有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮し、残留物を分取−TLC(石油エーテル/酢酸エチル=2:1)により精製して、標題化合物(16mg、収率22%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; DMSO-d6 (T = 273+80 K)): δ [ppm]: 7.50 (s, 1H), 6.81-6.75 (m, (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.46-4.24 (m, 2H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 2.63-2.51 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 5H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.34 (s, 9H)
boc−保護化1−(1−ヒドロキシ−シクロペンタ−1−イル)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(100mg、0.25mmol)、2−(シクロペンタ−1−エン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(95mg、0.49mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(12mg、0.017mmol)およびCs2CO3(160mg、0.49mmol)のジオキサン(2ml)および水(0.6ml)中混合物をN2雰囲気下マイクロ波管中に置いた。反応混合物をマイクロ波反応器中100℃で1時間加熱した。さらに6つの反応を上記の通りに調製した。7つすべての反応混合物を合わせ、水中に入れ、酢酸エチル(2×100ml)で抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(400mg、収率58%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ[ppm]: 6.93-6.68 (m, 2H), 5.94-5.78 (m, 1H), 4.81-4.52 (m, 1H), 4.15 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.08- 3.78 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.45-3.17 (m, 2H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.69-2.41 (m, 4H), 2.38-2.18 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 2H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
1−シクロペンタ−1−エニル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(0.3g、0.76mmol)およびPd/C(0.09g、5%)のメタノール(20ml)中混合物を、H2風船下20℃で16時間撹拌した。次いで反応物を濾過し、濃縮して、標題化合物(0.29g、収率96%)を薄黄色固体として得た。
LCMS(ESI+):m/z398(M+H)+
boc−保護化1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン(0.29g、0.74mmol)のDCM(6ml)中溶液にTFA(3ml)を加え、得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物(351mg、収率90%、TFA塩)を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ[ppm]: 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37-4.25 (m, 2H), 4.24-4.14 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 4H), 3.30-3.19 (m, 3H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.25-2.04 (m, 4H), 2.04-1.85 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H)
8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−241と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
63.1 boc−保護化エチル3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノエートの調製
4−boc−保護化2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(7g、28.2mmol)の酢酸(14ml)中溶液にアクリル酸エチル(14.1g、141mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。次いでこれを冷却し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=25:1から5:1で溶出)により精製して、標題化合物(5g、収率51%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR ( 400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.32-7.14 (m, 2H), 7.03-6.88 (m, 2H), 4.43-4.26 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.64-3.51 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H)。
boc−保護化エチル3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノエート(7.5g、21.5mmol)のTHF(70mL)、H2O(50mL)およびメタノール(23ml)中溶液に、NaOH(2.6g、64.6mmol)のH2O(20mL)中溶液を5℃で加え、得られた溶液を25℃で3時間撹拌した。次いで溶液を5℃に冷却し、1N HClを加えることによりpH3に調節し、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物(6.7g、収率97%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: δ 7.23-7.06 (m, 2H), 6.98-6.85 (m, 2H), 4.39-4.21 (m, 2H), 3.65-3.41 (m, 4H), 3.05-2.91 (m, 2H), 2.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.40-1.31 (m, 9H).
boc−保護化3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパン酸(6.5g、20.3mmol)のジクロロメタン(300ml)中溶液に、ジメチルホルムアミド(0.15g、2mmol)を加え、(COCl)2(7.7g、60.9mmol)のジクロロメタン(30ml)中溶液を0℃で滴下添加した。反応物を25℃で1時間撹拌し、減圧下30℃未満で濃縮して、標題化合物を残留物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。
boc−保護化3−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル)プロパノイルクロリド(6.6g、粗製物、約20mmol)のジクロロエタン(400ml)中溶液に、AlCl3(10.4g、78mmol)を0−5℃で少しずつ加え、次いで得られた混合物を65℃で7時間撹拌した。反応物を水(100ml)でクエンチし、飽和K2CO3水溶液を加えることによりpH9に調節し、次いでBoc2O(6.4g、29.2mmol)を加え、得られた混合物を2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1から2:1で溶出)により精製して、標題化合物(4.2g、収率71%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm]: 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.58-4.40 (m, 2H), 3.74 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.47-1.29 (m, 9H).
boc−保護化1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(500mg、1.7mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液にトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、次いで得られた混合物を25℃で3時間撹拌した。これを濃縮し、凍結乾燥して、標題化合物(500mg、収率100%、トリフルオロ酢酸塩)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CD3OD): δ [ppm]: 7.92-790 (m, 1H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.55-3.47 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H).
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(2g、6.92mmol)(TFA塩)のDCM(30ml)中溶液に、トリエチルアミン(1.4g、13.8mmol)およびCbzCl(Cbz=ベンジルオキシカルボニル;1.5g、9mmol)のDCM(5mL)中溶液を0−5℃で加え、次いで反応混合物を25℃で2時間撹拌した。次いでこれをDCM(100ml)で希釈し、K2CO3水溶液(50mL)およびブライン(50ml)で洗浄し、水相をDCMで再度抽出し、DCM層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物(1.5g、収率64%)を茶褐色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.11 (m, 6H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.04-5.01 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 3.75-3.74 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H)。
Cbz−保護化1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロ[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]−キノリン−8−オン(1.5g、4.5mmol)のTHF(45ml)中溶液に、メチルリチウム(3.7ml、5.8mmol、エーテル中1.6M)を−70℃で滴下添加し、得られた溶液を−70℃で2時間撹拌した。次いでこれをNH4Cl水溶液(20ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)で3回抽出し、酢酸エチル層をブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(DCM/メタノール=150:1から50:1で溶出)により精製して、標題化合物(1g、収率64%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 5H), 7.25-6.99 (m, 1H), 6.93-6.80 (m, 1H), 5.18-5.02 (m, 2H), 4.62-4.35 (m, 2H), 3.79 s, 1H), 3.73-3.59 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)。
Cbz−保護化8−ヒドロキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(0.5g、1.42mmol)、NH3・H2O(1ml)およびPd/C(168mg、10%)のTHF(30ml)中混合物をH2風船下で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(214mg、収率69%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.29-3.17 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 4H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.59 (s, 3H)
8−メトキシ−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−201と同様である式I.g、I.hまたはI.iの化合物)
64.1 Cbz−保護化8−メトキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンの調製
Cbz−保護化8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール(0.5mg、1.42mmol;実施例63.2参照)のDMF(10ml)中溶液に、NaH(113mg、2.84mmol)を0−5℃で少しずつ加え、次いで得られた混合物を25℃で0.5時間撹拌した。MeI(403mg、2.84mmol)のDMF(2ml)中溶液を0−5℃で滴下添加し、次いで反応混合物を25℃で16時間撹拌した。これを水(30ml)でクエンチし、酢酸エチル(60ml)で2回抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=15:1から4:1で溶出)により精製して、標題化合物(200mg、収率39%)を薄黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.41-7.24 (m, 6H), 7.23-7.01 (m, 1H), 6.93-6.79 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.44-4.34 (m, 1H), 3.88-3.75 (m, 1H), 3.69-3.58 (m, 1H), 3.40-3.26 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.53 (s, 3H)。
Cbz−保護化8−メトキシ−8−メチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン(160mg、0.44mmol)、NH3・H2O(0.5ml)およびPd/C(50mg、10%)のTHF(20ml)中混合物を、H2風船下25℃で2時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(55mg、収率54%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.30-7.27 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.38-3.24 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 7H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)
2,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール
Cbz−保護化8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール(50mg、0.14mmol;実施例63.2参照)、ホルムアルデヒド(21mg、0.28mmol、水中40%)およびPd/C(17mg、10%)のメタノール(5ml)中混合物をH2風船下6時間撹拌した。次いでこれを濾過し、濃縮し、残留物を分取−HPLC(基本的方法)により精製し、凍結乾燥して、標題化合物(12mg、収率36%)を薄黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz; CDCl3): δ [ppm]: 7.44-7.42 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.71-3.57 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.17-3.04 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H)
11−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、2,2,2−トリフルオロ酢酸
(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表Bの行B−325と同様である式I.iの化合物)
標題化合物を実施例1と同様に、しかしながら出発物としてtert−ブチル6−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−4−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデン酢酸を用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) [ppm]: 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.10-3.03 (m, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 5H).
9−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−325と同様である式I.gの化合物)
出発物としてtert−ブチル8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデンアセチルクロリドを用いて、中間体tert−ブチル9−クロロ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレートを実施例1、ステップ1.1から1.3と同様に調製した。
67.1 tert−ブチル9−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレートの調製
tert−ブチル9−クロロ−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレート75mg(0.21mmol)を、テトラヒドロフラン0.5ml、トルエン0.5mlおよび水5μlに溶解した。この溶液にトリメチルボロキシン35μl(0.25mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2イル)ホスフィン0.2mg(0.4μmol)およびリン酸カリウム65.8mg(0.31mmol)を加え、溶液をアルゴンで脱気した。酢酸パラジウム(II)0.1mg(0.4μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波ユニット中100℃で10分間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をシリカ上でのカラムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中0−30%メタノール)により精製して、標題化合物40mgを得た。
ESI−MS[M+H+]=343.20
ジクロロメタン3ml中のtert−ブチル9−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]−2(1H)−カルボキシレート40mg(0.12mmol)に、トリフルオロ酢酸90μl(1.2mmol)を0℃で加えた。溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製して、標題化合物4.6mgを得た。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.15 (bs, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 2H).
4,5,6,7,9,9a,9b,10,10a,11−デカヒドロシクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.30 (m, 1H), 2.90 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 0.50 (m, 1H), 0.15 (m, 1H).
1−エチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−289と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにアセトアルデヒドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.05 (t, 3H).
1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−325と同様である式I.a、I.bまたはI.cの化合物)
標題化合物を実施例33と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.70 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
1−シクロブチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−433と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
tert−ブチル5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートおよびシクロブタノンを用いて、標題化合物を実施例33と同様に調製した。実施例30と同様に、および実施例32と同様に、しかしながら2−クロロアセトアミドの代わりに2−ブロモプロパンアミドを用いてtert−ブチル5−メチル−2,3,5,6−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−7(8H)−カルボキシレートを調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.65 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 3H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 0.9 (d, 3H).
5−メチル−1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−541と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにオキセタン−3−オンを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=260.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.60 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 0.9 (d, 3H).
1−エチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−289と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにアセトアルデヒドを用いて調製した。
ESI−MS[M+H+]=232.20
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.45-3.05 (m, 8H), 2.85 (m, 1H), 1.15 (t, 3H), 1.00 (d, 3H).
5−メチル−1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン(R5a、R5b、R6およびR9aの組合せが表Aの行A−325と同様である式I.gg、I.hhまたはI.iiの化合物)
標題化合物を実施例71と同様に、しかしながらシクロブタノンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて調製した。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz): δ [ppm]: 6.80 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 0.95 (d, 3H), 0.90 (t, 3H).
9−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−323と同様である式I.gの化合物)
出発物としてtert−ブチル8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[e][1,4]ジアゼピン−4(5H)−カルボキシレートおよび2−シクロブチリデンアセチルクロリドを用いて、標題化合物を実施例1と同様に調製した。
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.60 (bs, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.25 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H).
10−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−325と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS[M+H+]=243.20
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.35 (bs, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.15-1.90 (m, 6H).
10−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン]、トリフルオロ酢酸(R5a、R5b、R7、R8およびR9aの組合せが表B中の行B−323と同様である式I.hの化合物)
ESI−MS[M+H+]=236.10
1H NMR (CDCl3, 500MHz): δ [ppm]: 9.65 (bs, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.30 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 6H).
機能活性
5−HT2C受容体へのβアレスチン2の動員を誘発するU2OS_HTR2C_β−アレスチン細胞(DiscoverX、93−0289C3)と共にインキュベートすることにより、式Iの化合物の機能活性についてアッセイした。受容体およびβアレスチン2の作用薬で誘発された動員および近接により、活性なβ−ガラクトシダーゼの補完および形成が起こる。酵素の補完の結果酵素活性が生じ、これは高強度シグナルを発生する化学発光基質を含有する、DiscoveRx社の検出試薬を用いる作用薬のインキュベーションの停止に続いて測定される。細胞を蒔き、24時間後、1%血清含有培養液に培養液交換した。翌日、試験化合物を加え、1.5時間インキュベートした後検出試薬を加えた。
Claims (58)
- 式Iの化合物
Gは(CR3aR3b)nであり、
XはNR6またはCR7R8であり、
R1は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R2は、独立して、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R3aおよびR3bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R4aおよびR4bは、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R4aおよびR4bは一緒になって、基=Oもしくは=Sを形成し、
R5aおよびR5bは、互いに独立して、水素、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R5aおよびR5bは、同時にヒドロキシではなく、または
R5aおよびR5bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR6は、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R6は、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−C(=O)R10、−SO2R10、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環からなる群から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R7およびR8は、互いに独立して、重水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、R7およびR8は、同時にヒドロキシルではなく、R8がC1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシである場合、R7はヒドロキシルではなく、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R9は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C3−C8−シクロアルケニル、フッ化C3−C8−シクロアルケニル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
隣接する炭素原子上で結合している2つの基R9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環は1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R10は、独立して、水素、シアノ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた5つの基の環状部分は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
各R11は、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−COOH、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシおよびフッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ;からなる群から選択され、または2つの基R11は、これらが結合している原子と一緒になって、飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の3、4、5、6もしくは7員の炭素環式または複素環式環を形成し、この複素環式環は、N、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有し、
R12aおよびR12bは、互いに独立し各出現から独立して、水素、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルカルボニル、フッ化C1−C6−アルキルカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、フッ化C1−C6−アルコキシカルボニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択され、最後に述べた2つの基のフェニル部分は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1、2もしくは3つの置換基を保有してもよく、または、
R12aおよびR12bが同一の窒素原子に結合している場合、これらは、この窒素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成してもよく、この環は、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環は、ハロゲン、シアノニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
aは0、1または2であり、
bは0、1、2または3であり、
nは1または2である。)
ならびにそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体および医薬として許容される塩ならびに原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている一般式Iの化合物。 - 少なくとも1個の水素原子が重水素原子で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素およびC1−C6−アルキルから選択され、好ましくは水素である、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、特にC1−C6−アルキル、とりわけメチルから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aおよびR3bが、互いに独立して、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが、水素、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、R3bが水素である、請求項5に記載の化合物。
- R3aが、水素およびメチルから選択され、R3bが水素である、請求項6に記載の化合物。
- R3aおよびR3bが水素である、請求項7に記載の化合物。
- R4aおよびR4bが、互いに独立して、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、または一緒になって、基=Oを形成し、特に水素もしくはメチルであり、または一緒になって、基=Oを形成し、とりわけ水素である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5aが、水素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、または
R5aおよびR6が、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R5bが水素および重水素から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。 - R5aが、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、特に水素であり、または
R5aおよびR6が、一緒になって、基(CH2)rを形成し、rが2、3、4もしくは5であり、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3、4もしくは5であり、
R5bが水素および重水素から選択される、請求項10に記載の化合物。 - R5aが、水素、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキルから選択され、XがCR7R8である場合、ハロゲンからさらに選択され、特に水素であり、または
R5aおよびR6が、一緒になって、基(CH2)rを形成し、rが2、3、4もしくは5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子が2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11が、一緒になって、基(CH2)tを形成し、tが1、2、3、4もしくは5であり、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3、4もしくは5であり、
R5bが水素および重水素から選択される、請求項10に記載の化合物。 - R5aおよびR5bが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有していてもよく、この環が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、好ましくは5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環を形成し、この環が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNR6であり、R6が請求項1で定義された通りである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- XがNR6であり、R6が−SO2R10であり、R10が請求項1で定義された通りである、請求項14に記載の化合物。
- R10が、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、フェニルが1、2、3、4または5つの基R11で置換されていてもよい、請求項15に記載の化合物。
- XがNR6であり、R6が、水素、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル−C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシ、−C(=O)R10から選択され、R10が、C1−C6−アルキルおよびC3−C6−シクロアルキル;フェニル、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有し、また場合によって、1もしくは2つのC=Oおよび/またはC=S基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、最後に述べた3つの基の環状部分が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物。
- R6が、水素、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキル、C3−C6−シクロアルキルカルボニル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシ、フェニル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、特に、C1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、C3−C6−シクロアルキル−C1−C2−アルキルならびにN、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択される、請求項17に記載の化合物。
- R6がC1−C4−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびオキセタニルから選択される、請求項18に記載の化合物。
- XがNR6であり、R5aおよびR6が、これらが結合している原子と一緒になって、3、4、5、6または7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の複素環式環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員としてさらに含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項14に記載の化合物。
- R5aおよびR6が一緒になって、基(CH2)rを形成し、rが2、3、4または5であり、特に3、4または5である、請求項20に記載の化合物。
- R5aおよびR6が、一緒になって、基(CH2)rを形成し、rが2、3、4または5であり、特に3、4または5であり、隣接するCH2基に結合している2個の水素原子が、2つの基R11で置き換えられていてもよく、2つの基R11が一緒になって、基(CH2)tを形成し、tが1、2、3、4または5であり、特に1、2または3である、請求項20に記載の化合物。
- XがCR7R8であり、R7およびR8が請求項1で定義された通りである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルキル、C2−C6−アルケニル、フッ化C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、フッ化C2−C6−アルキニル、C3−C8−シクロアルキル、フッ化C3−C8−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルキル、C1−C6−ヒドロキシアルコキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C4−アルコキシ、C1−C6−アルキルチオ、フッ化C1−C6−アルキルチオ、C1−C6−アルキルスルフィニル、フッ化C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、フッ化C1−C6−アルキルスルホニル、−NR12aR12b、−CH2NR12aR12b、−NR12aC(O)R10、−C(=O)R10、SO2NR12aR12b、C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フッ化C1−C6−アルキルカルボニルオキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、フェノキシ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環からなる群から選択され、最後に述べた6つの基の環状部分が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6、7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有していてもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、この場合、R8が上記意味のうちの1つを有し、または重水素である、請求項23に記載の化合物。 - R7およびR8が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシ、フェニル、フェニル−C1−C2−アルキル、ベンジルオキシならびにN、O、S、NO、SO、SO2、C=OおよびC=Sから独立して選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5もしくは6員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環から選択され、最後に述べた4つの基の環状部分が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が、O、S、N、SO、SO2、C=OおよびC=Sから選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有してもよく、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、この場合、R8が上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bが水素および重水素から選択される、請求項22に記載の化合物。 - R7およびR8が、互いに独立して、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3、4もしくは5であり、この場合、R8が上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bが、水素および重水素から選択される、請求項23に記載の化合物。 - R8が、ハロゲン、シアノ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキルおよびフェニルから選択され、
R7が、C1−C6−アルキルおよびフッ化C1−C6−アルキル、好ましくはメチルおよびCF3から選択され、特にメチルであり、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7もしくは8員の飽和した、部分的に不飽和のまたは最大に不飽和の環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3もしくは4であり、この場合、R8が上記意味のうちの1つを有し、または重水素であり、
R5bが、水素および重水素から選択される、請求項24に記載の化合物。 - R7がC1−C6−アルキルであり、特にメチルであり、
R8が、ヒドロキシル、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシおよびフェニルから選択され、特にC1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、または
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、または
R5aおよびR7が、一緒になって、基(CH2)sを形成し、sが2、3もしくは4であり、R8がメチルであり、
R5bが水素である、請求項22に記載の化合物。 - R7およびR8により、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成された環が、炭素環、特に飽和した炭素環である、請求項20から26のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環、好ましくは3、4または5員の飽和した炭素環、特に4員の飽和した炭素環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項27に記載の化合物。
- R7およびR8により、これらが結合している炭素原子と一緒になって形成された環が、O、S、N、SOおよびSO2から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として含有する、好ましくはO、SおよびNから選択される1または2個のヘテロ原子を環員として含有する、複素環式環である、請求項20から26のいずれか一項に記載の化合物。
- 複素環式環が、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、O、SおよびNから選択される1個のヘテロ原子を環員として含有する飽和した3、4または5員の複素環式環であり、特に1つ以上の置換基R11で置換されていてもよいオキセタニルである、請求項29に記載の化合物。
- 各R9が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキル、フッ化C3−C6−シクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、フッ化C1−C6−アルコキシならびに1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、N、O、S、NO、SOおよびSO2から独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として含有する、3、4、5または6員の飽和した複素環式環から選択され、特にハロゲン、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C3−C6−シクロアルキルおよびC1−C6−アルコキシから選択され、とりわけハロゲンである、請求項1から32のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R11が、独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、C1−C6−アルキル、フッ化C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシおよびフッ化C1−C6−アルコキシから選択され、特にハロゲンまたはC1−C4−アルキルである、請求項1から33のいずれか一項に記載の化合物。
- aが0または1であり、特に0である、請求項1から34のいずれか一項に記載の化合物。
- aが1であり、R2が、R1を保有する窒素環原子にβ位において結合している、請求項33に記載の化合物。
- bが0または1である、請求項1から36のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項1から37のいずれか一項に記載の化合物。
- 式I.1.2の
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキル、特にメチルおよびCF3から選択され、とりわけメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニル、特にメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の、特に3もしくは4員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R9aはH、Cl、Fまたはメチルであり、
R9およびbは、請求項1、31、32、34および35のいずれかに定義されている通りである。)、請求項37に記載の化合物。 - R2bがメチルであり、R2aおよびR3aが水素である、請求項42に記載の化合物。
- 式I.2.2の
R2a、R2b、R3aおよびR5aは、互いに独立して、水素、メチルおよびエチルから選択され、特に水素およびメチルから選択され、
R7は、C1−C4−アルキルおよびフッ化C1−C4−アルキルから選択され、特にメチルおよびCF3から選択され、とりわけメチルであり、
R8は、C1−C4−アルキル、フッ化C1−C4−アルキル、C1−C4−アルコキシ、フッ化C1−C4−アルコキシおよびフェニルから選択され、特にメチルおよびCF3から選択され、または
R7およびR8は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5、6もしくは7員の、特に3もしくは4員の飽和したまたは部分的に不飽和の環を形成し、この環は、1つ以上の置換基R11で置換されていてもよく、
R9aはH、Cl、Fまたはメチルであり、
R9およびbは、請求項1、31、32および34のいずれかに定義されている通りである。)である、請求項41に記載の化合物。 - R2a、R2b、R3aおよびR5aが、水素およびメチルから選択され、ただし、R2a、R2b、R3aおよびR5aのうちの最大で2つ、好ましくは最大で1つがメチルである、請求項44に記載の化合物。
- R2bがメチルであり、R2a、R3aおよびR5aが水素である、請求項45に記載の化合物。
- R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3、4、5もしくは6員の飽和したまたは部分的に不飽和の炭素環を形成し、好ましくは3、4または5員の飽和した炭素環、特に4員の飽和した炭素環を形成し、この環が1つ以上の置換基R11で置換されていてもよい、請求項44から46のいずれか一項に記載の化合物。
- 8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノロン;
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタ[2]エン]−6(7H)−オン;
8−メチル−8−フェニル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
1,2,3,4−テトラヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン]−6(7H)−オン;
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロペンタン];
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン;
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノロン;
12a−メチル−4,5,6,7,10,11,12,12a−オクタヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−9(9aH)−オン;
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
8−メチル−8−(トリフルオロメチル)−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
12a−メチル−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ−[6,7,1−ij]キノリン;
8−メチル−8−フェニル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
(R)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
(S)−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
9−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
10−クロロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
9−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
10−クロロ−8,8−ジメチル−3,4,7,8−テトラヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−6(2H)−オン;
9−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
10−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロヘキサン];
1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
9’−フルオロ−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン];
7,8,8−トリメチル−1,2,3,4,7,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン];
9−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
3−メチル−1’,2’,3’,4’,6’,7’−ヘキサヒドロスピロ[シクロブタン−1,8’−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン];
3−ベンジル−2’,3’,7’,8’,9’,10’−ヘキサヒドロ−1H−3’,8’,10a’−トリアザ−シクロヘプタ[de]ナフタレン;
2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−シクロブチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−(シクロプロピルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−(シクロペンチルメチル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
シクロプロピル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン;
シクロペンチル(2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン−1−イル)メタノン;
1−シクロプロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−シクロペンチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−シクロプロピル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
6,6−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14−デカヒドロ−4H−アゼピノ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−フルオロ−7−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン];
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロプロパン];
11−フルオロ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
10−メトキシ−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
4,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
4−エチル−8,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
6,8,8−トリメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
(R)−8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
(S)−8−エチル−8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
4−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
1−フルオロ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−ブロモ−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−メチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−シクロプロピル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−シクロブチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
1−シクロペンチル−5,6,7,9,9a,10,11,12−オクタヒドロ−4H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]ピロロ[1,2−a]キノキサリン;
8−メチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール;
8−メトキシ−8−メチル−2,3,4,67,8−ヘキサヒドロ−6H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン;
2,8−ジメチル−2,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8−オール;
11−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
9−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
4,5,6,7,9,9a,9b,10,10a,11−デカヒドロシクロプロパ[3,4]ピロロ[1,2−a][1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−エチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−シクロブチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
5−メチル−1−(オキセタン−3−イル)−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
1−エチル−5−メチル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
5−メチル−1−プロピル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1H−[1,4]ジアゼピノ[1,7,6−de]キノキサリン;
9−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
10−メチル−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
10−クロロ−1,2,3,4,6,7−ヘキサヒドロスピロ[[1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン−8,1’−シクロブタン];
から選択される、請求項1から49のいずれか一項に記載の式Iの化合物ならびにその立体異性体および医薬として許容される塩。 - 少なくとも1種の医薬として許容される担体および/または補助物質と組み合わせて、治療有効量の、請求項1から50のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を含む、または原子のうちの少なくとも1個がその安定した非放射性同位体で置き換えられている、好ましくは少なくとも1個の水素原子が重水素原子で置き換えられている、請求項1から50のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物を含む、医薬組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
- 5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害の処置のための、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩。
- 5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害の処置のための医薬品の製造のための、請求項1から50のいずれか一項に記載の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用。
- 5−HT2c受容体のモジュレーションに応答する障害を処置するための方法であって、請求項1から50のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化合物またはそのN−酸化物、互変異性形態、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
- 障害が、中枢神経系の損傷、中枢神経系の障害、摂食障害、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患および糖尿病からなる群から選択される、請求項53に記載の化合物または請求項54に記載の使用または請求項55に記載の方法。
- 障害が、双極性障害、うつ病、非定型うつ病、気分エピソード、適応障害、不安、パニック障害、外傷後症候群、精神病、統合失調症、統合失調症の認知障害、記憶損失、老化による認知症、アルツハイマー病、認知症に伴う行動障害、対人恐怖症、小児期における精神疾患、注意欠陥多動性障害、器質性精神障害、自閉症、無言症、破壊的行動障害、衝動制御障害、境界型パーソナリティ障害、強迫性障害、頭部痛または他の疼痛に伴う片頭痛および他の状態、頭蓋内圧亢進、発作性疾患、てんかん、物質使用障害、アルコール中毒、コカイン乱用、タバコ乱用、禁煙、男性における性機能不全/勃起不全、女性における性機能不全、月経前症候群、黄体期後期症候群、慢性疲労症候群、睡眠障害、睡眠時無呼吸、慢性疲労症候群、乾癬、パーキンソン病、脊椎損傷、外傷、脳卒中、疼痛、膀胱機能不全/尿失禁、脳炎、髄膜炎、摂食障害、肥満、過食症、体重減少、拒食症、高眼圧症、心血管障害、消化器疾患、尿崩症、真性糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、III型糖尿病、膵臓疾患に続発する糖尿病、ステロイド使用に関係した糖尿病、糖尿病合併症、高血糖およびインスリン抵抗性からなる群から選択される、請求項56に記載の化合物または使用または方法。
- 障害が、統合失調症、うつ病、双極性障害、肥満および物質使用障害から選択される、請求項57に記載の化合物または使用または方法。
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