JP2005529893A - 抗精神病薬および抗肥満薬としての［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体 - Google Patents
抗精神病薬および抗肥満薬としての［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩（Ｒ１ないしＲ７は明細書中に定義されているとおりである）が提供される。式（Ｉ）の化合物は５ＨＴ２Ｃアゴニストまたは部分アゴニストであり、種々の障害の治療に有用である。
【化１】
【化１】
Description
（技術分野）
本発明は抗精神病薬および抗肥満薬として有用な［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン誘導体、その製法、その医薬組成物およびその使用法に関する。
本発明は抗精神病薬および抗肥満薬として有用な［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン誘導体、その製法、その医薬組成物およびその使用法に関する。
（背景技術）
およそ５００万人が統合失調症に悩んでいる。現在、その統合失調症のために最も広く用いられる治療剤は、ドパミン（Ｄ２）受容体拮抗作用とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体拮抗作用を組み合わせる、「非定型」抗精神病薬である。非定型抗精神病薬の効能および副作用の不利益においては定型抗精神病薬と比較してその向上が報告されているにも拘わらず、これらの化合物は統合失調症のすべての徴候を適切に治療するものではなく、体重増を含む、問題のある副作用を伴う（Allison,D. B.ら、Am. J. Psychiatry、１５６：１６８６−１６９６、１９９９；Masand,P. S.、Exp. Opin. Pharmacother. Ｉ：３７７−３８９、２０００；Whitaker,R.、SpectrumLife Sciences. Decision Resources. ２：１−９、２０００）。体重増を引き起こすことなく、統合失調症における気分障害または認識機能障害の治療に効果的である新規な抗精神病薬は、統合失調症の治療において有意な進歩を示すであろう。
およそ５００万人が統合失調症に悩んでいる。現在、その統合失調症のために最も広く用いられる治療剤は、ドパミン（Ｄ２）受容体拮抗作用とセロトニン（５−ＨＴ２Ａ）受容体拮抗作用を組み合わせる、「非定型」抗精神病薬である。非定型抗精神病薬の効能および副作用の不利益においては定型抗精神病薬と比較してその向上が報告されているにも拘わらず、これらの化合物は統合失調症のすべての徴候を適切に治療するものではなく、体重増を含む、問題のある副作用を伴う（Allison,D. B.ら、Am. J. Psychiatry、１５６：１６８６−１６９６、１９９９；Masand,P. S.、Exp. Opin. Pharmacother. Ｉ：３７７−３８９、２０００；Whitaker,R.、SpectrumLife Sciences. Decision Resources. ２：１−９、２０００）。体重増を引き起こすことなく、統合失調症における気分障害または認識機能障害の治療に効果的である新規な抗精神病薬は、統合失調症の治療において有意な進歩を示すであろう。
５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストは統合失調症の治療に対する新規な治療法を示す。幾つかの証拠は統合失調症の治療剤としての５−ＨＴ２Ｃ受容体の亢進作用についての役割を支持する。５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストを用いる研究は、これらの化合物がシナプスでのドパミン濃度を上昇させ、パーキンソン病の動物実験にて効果的でありうると示唆する（Di Matteo,V.ら、Neuropharmacology ３７：２６５−２７２、１９９８；Fox,S. H.ら、ExperimentalＮeurology １５１：３５−４９、１９９８）。統合失調症の陽性徴候はドパミン濃度の上昇と関連しているため、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストなどの５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストと対照的な作用を有する化合物はシナプス性ドパミンの濃度を減少させるはずである。５−ＨＴ２Ｃアゴニストが前前頭皮質および側坐核（Millan,M. J.ら、Neuropharmacology ３７：９５３−９５５、１９９８；Di Matteo,V.ら、Neuropharmacology ３８：１１９５−１２０５、１９９９；Di Giovanni,G.ら、Synapse ３５：５３−６１、２０００）、クロザピン（clozapine）などの薬剤の臨界的抗精神病薬作用を媒介すると考えられる脳の領域にてドパミン濃度を減少させることが最近の研究により明らかにされた。対照的に、５−ＨＴ２Ｃアゴニストは線条体、錐体外路副作用と最も密接に関連する脳の領域にてドパミン濃度を減少させない。加えて、近年の研究により、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが腹側被蓋野（ＶＴＡ）にてファイヤリングを減少させるが、黒質にてファイヤリングを減少させないことが明らかにされた。５−ＨＴ２Ｃアゴニストの黒質線条体経路と関連する中脳辺縁系経路における他と異なる作用は、５−ＨＴ２Ｃアゴニストが辺縁系選択性を有し、定型の抗精神病薬に付随する錐体外路系副作用を引き起こす可能性が低いであろうことを示唆する。
非定型抗精神病薬は５−ＨＴ２Ｃ受容体と高親和性で結合し、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストまたは抗アゴニストとして機能する。体重増はクロザピンおよびオランザピン（olanzapine）などの非定型の抗精神病薬に伴う問題の副作用であり、５−ＨＴ２Ｃ拮抗作用が体重増の増加に関与していると示唆されている。反対に、５−ＨＴ２Ｃ受容体の刺激が食物摂取および体重の減少をもたらすことがわかっている（Walshら、Psychopharmacology １２４：５７−７３、１９９６；Ｃowen,P. J.ら、Human Psychopharmacology １０：３８５−３９１、１９９５；Rosenzweig−Lipson,S.ら、ASPET abstract、２０００）。その結果、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストが現行の非定型抗精神病薬に付随する体重増を引き起こす可能性は低いであろう。実際、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストは、肥満、過剰な体脂肪、脂肪組織により特徴付けられ、ＩＩ型糖尿病のような併存疾患に付随する内科的疾患、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死の治療に大きな影響力がある。
（発明の開示）
一の具体例において、本発明は、式Ｉ：
Ｉ
一の具体例において、本発明は、式Ｉ：
［式中
Ｒ１は水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニル、炭素数１ないし６のアルカンアミド、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数１ないし６のジアルキルアミノ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数６ないし８のアロイル、炭素数５ないし７のアリール、アリール部分が炭素数５ないし７であるＣ６−Ｃ１３アルキルアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が５ないし７員である６ないし１３員のアルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ２またはＲ３置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニル、炭素数１ないし６のアルカンアミド、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数１ないし６のジアルキルアミノ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数６ないし８のアロイル、炭素数５ないし７のアリール、アリール部分が炭素数５ないし７であるＣ６−Ｃ１３アルキルアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が５ないし７員である６ないし１３員のアルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ２またはＲ３置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数４ないし８のシクロアルカン、炭素数４ないし８のシクロアルケン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルカン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここでＲ４およびＲ５により形成される環状部分はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
ｎは１または２であって；および
点線は任意の二重結合を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
ｎは１または２であって；および
点線は任意の二重結合を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明のもう一つ別の具体例において、統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病、アルツハイマー痴呆に伴う精神病、パーキンソン病に伴う精神病、レヴィー小体疾患に伴う精神病、痴呆、記憶障害、アルツハイマー病に伴う知的障害、双極性障害、抑鬱障害、気分病歴、不安障害、適応障害、摂食障害、てんかん、睡眠障害、片頭痛、性的機能不全、胃腸障害、肥満あるいは外傷、発作または脊髄損傷に伴う中枢神経系欠損から選択される症状を患っている哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に少なくとも一つの式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法が提供される。この具体例において、式ＩのＲ１は水素または炭素数１ないし６のアルキルであることが好ましく、水素であることがより好ましい。
本発明のさらにもう一つ別の具体例において、少なくとも一つの式Ｉの化合物、好ましくは式ＩのＲ１が水素または炭素数１ないし６のアルキルであり、より好ましくは水素であるところの化合物、および少なくとも一つの医薬上許容される担体または賦形剤を含有する、医薬組成物が提供される。
（発明の詳細な記載）
本発明は、式Ｉ：
Ｉ
本発明は、式Ｉ：
［式中
Ｒ１は水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシ、好ましくは水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニル、炭素数１ないし６のアルカンアミド、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数１ないし６のジアルキルアミノ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数６ないし８のアロイル、炭素数５ないし７のアリール、アリール部分が炭素数５ないし７であるＣ６−Ｃ１３アルキルアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が５ないし７員である６ないし１３員のアルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ２またはＲ３置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシ、好ましくは水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニル、炭素数１ないし６のアルカンアミド、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数１ないし６のジアルキルアミノ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数６ないし８のアロイル、炭素数５ないし７のアリール、アリール部分が炭素数５ないし７であるＣ６−Ｃ１３アルキルアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が５ないし７員である６ないし１３員のアルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ２またはＲ３置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数４ないし８のシクロアルカン、炭素数４ないし８のシクロアルケン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルカン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここでＲ４およびＲ５により形成される環状部分はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
ｎは１または２であって；および
点線は任意の二重結合を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
ｎは１または２であって；および
点線は任意の二重結合を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明のある種の好ましい具体例において、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のペルフルオロアルキル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数１ないし６のアルカンスルホニルまたは炭素数５ないし７のアリールである。より好ましくは、Ｒ２は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のアルコキシ、フェニルまたはトリフルオロメチルである。
本発明の別の好ましい具体例において、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のペルフルオロアルキル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数１ないし６のアルカンスルホニルまたは炭素数５ないし７のアリールである。より好ましくは、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のアルコキシ、フェニルまたはトリフルオロメチルである。
本発明の別の好ましい具体例において、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のペルフルオロアルキル、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数１ないし６のアルカンスルホニルまたは炭素数５ないし７のアリールである。より好ましくは、Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のアルコキシ、フェニルまたはトリフルオロメチルである。
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、それらの結合する炭素原子と一緒になって、炭素数５ないし８のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成し、ここで炭素原子の１またはそれ以上は炭素数１ないし４のアルキルで置換されていてもよい。炭素数５ないし７のシクロアルカン部分がより好ましい。
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、水素である。
ｎは１であることが好ましい。
本発明のさらに別の好ましい具体例においては、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシから選択され、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は、各々、水素であり、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成する
Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は、好ましくは、水素である。
ｎは１であることが好ましい。
本発明のさらに別の好ましい具体例においては、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシから選択され、Ｒ１、Ｒ６およびＲ７は、各々、水素であり、ｎは１であり、Ｒ４およびＲ５はそれらが結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成する
。
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し、かくして光学異性体およびジアステレオマーを生じさせる。式Ｉにおいては立体異性体を考慮することなく示しているが、本発明はかかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳの立体異性体の混合物、ならびにその医薬上許容される塩を包含する。
本発明の化合物は不斉炭素原子を含有し、かくして光学異性体およびジアステレオマーを生じさせる。式Ｉにおいては立体異性体を考慮することなく示しているが、本発明はかかる光学異性体およびジアステレオマー；ならびにラセミ体および分割されたエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体；ならびにＲおよびＳの立体異性体の混合物、ならびにその医薬上許容される塩を包含する。
エナンチオマーが好ましい場合、ある態様においては、それは対応するエナンチオマーが実質的に不含の状態で提供される。このように、対応するエナンチオマーが実質的に不含のエナンチオマーとは、分離技法を介して単離または分離されているか、または対応するエナンチオマー不含の状態で調製されている化合物をいう。本明細書で用いられる「実質的に不含」とは、化合物が一のエナンチオマーにて有意に大きな割合にてできていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーでできている。本発明の別の具体例において、化合物は少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーでできている。好ましいエナンチオマーは、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に既知のいずれかの方法によりラセミ混合物から単離してもよく、あるいは本明細書に記載の方法により調製してもよい。例えば、Jacquesら、Enantiomers、Racemates and Resolutions（Wiley Interscience、New York、１９８１）；Wilen, S.Ｈ.ら、Tetrahedron ３３：２７２５（１９７７）；Eliel, E.L.、Stereochemistry ofＣarbonＣompounds（McGraw−Hill、NY、１９６２）；Wilen, S.H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ２６８頁（E.L. Eliel編、Univ. ofＮotre Dame Press、Notre Dame、IN（１９７２））。
本明細書で用いられるアルキルとは、脂肪族炭化水素鎖をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびイソヘキシルなどの直鎖または分岐鎖を包含するが、これに限定されるものではない。低級アルキルとは炭素数１ないし３のアルキルをいう。
本明細書で用いられるアルカンアミドとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルオキシとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホンアミドとは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホニルとは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンアミドとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカノイルオキシとは、基Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホンアミドとは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルカンスルホニルとは、基Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアルコキシとは基Ｒ−Ｏ−（ここで、Ｒは炭素数１ないし６のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるアリールとは芳香族５−ないし７−員の単炭素環式環、例えば、フェニルをいう。ヘテロアリールとは、独立して窒素、酸素または硫黄であってもよい１個ないし２個のヘテロ原子を有する、芳香族５−ないし７−員の炭素含有単環式環を意味する。アリールまたはヘテロアリール部分を含有する基は上記において記載されるように置換されていてもいなくてもよい。
本明細書で用いられるアロイルとは基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）をいい、ここでＡｒは上記したアリールである。例えば、Ｃ６−Ｃ８アロイル部分とは、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここでＡｒとは芳香族５ないし７員の炭素環式環である。
本明細書で用いられるアリールとは芳香族５−ないし７−員の単炭素環式環、例えば、フェニルをいう。ヘテロアリールとは、独立して窒素、酸素または硫黄であってもよい１個ないし２個のヘテロ原子を有する、芳香族５−ないし７−員の炭素含有単環式環を意味する。アリールまたはヘテロアリール部分を含有する基は上記において記載されるように置換されていてもいなくてもよい。
本明細書で用いられるアロイルとは基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）をいい、ここでＡｒは上記したアリールである。例えば、Ｃ６−Ｃ８アロイル部分とは、基Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここでＡｒとは芳香族５ないし７員の炭素環式環である。
本明細書で用いられるアルキルアリールとは基−Ｒ−Ａｒをいい、ここでＡｒとは上記したとおりであって、Ｒは炭素数１ないし６，好ましくは１ないし４、より好ましくは１ないし３のアルキル部分である。アルキルアリール基として、例えば、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピルおよび４−フェニルブチルが挙げられる。本明細書で用いられるアルキルヘテロアリールとは基−Ｒ−ｈｅｔＡｒをいい、ここでｈｅｔＡｒとは上記したヘテロアリールであり、Ｒは炭素数１ないし６，好ましくは１ないし４、より好ましくは１ないし３のアルキル部分である。
本明細書で用いられるカルボキシアミドとは基ＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−をいう。
本明細書で用いられるカルボアルコキシとはＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるカルボアリールアルコキシとは基Ａｒ−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここでＡｒとは上記したアリールであり、Ｒａは炭素数１ないし３の低級アルキル基である。Ａｒはフェニルであって、Ｒａはメチレンであり、ベンジル部分を形成することが好ましい。
本明細書で用いられるハロゲン（またはハロ）は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
本明細書で用いられるカルボアルコキシとはＲ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは炭素数１ないし５のアルキル基である）をいう。
本明細書で用いられるカルボアリールアルコキシとは基Ａｒ−Ｒａ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−をいい、ここでＡｒとは上記したアリールであり、Ｒａは炭素数１ないし３の低級アルキル基である。Ａｒはフェニルであって、Ｒａはメチレンであり、ベンジル部分を形成することが好ましい。
本明細書で用いられるハロゲン（またはハロ）は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
モノ−およびジ−塩を含む、医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および同様に既知の許容される酸などの有機および無機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されるものではない。
式Ｉの具体的な化合物は：
４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
４,５,６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン・塩酸塩；
４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
４,５,６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン・塩酸塩；
４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−フェニル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−（トリフルオロメチル）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
およびその医薬上許容される塩を包含する。
２−フェニル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−（トリフルオロメチル）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
およびその医薬上許容される塩を包含する。
式Ｉの化合物の付加的な具体例として：
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−フェニル−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−（トリフルオロメチル）−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−（トリフルオロメチル）−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
具体例として、
（−）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン、
（＋）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ,１４ａＳ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
（９ａＳ,１４ａＲ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
（−）−４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ,１４ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
（９ａＳ,１４ａＲ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
およびその医薬上許容される塩を含む、上記した化合物の実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物が挙げられる。
（−）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン、
（＋）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ,１４ａＳ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
（９ａＳ,１４ａＲ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
（−）−４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＲ,１４ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
（９ａＳ,１４ａＲ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
およびその医薬上許容される塩を含む、上記した化合物の実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物が挙げられる。
本発明はまた、上記した式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）式ＩＩＡ：
ＩＩＡ
［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義であり、Ｒは炭素数１ないし５のアルキルまたは炭素数６ないし１０のアリールアルコキシである］
で示される化合物を、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢ：
ＩＩＩＡ ＩＩＩＢ
［式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させて式Ｉの対応する化合物（点線は任意の結合であり、Ｒ１は炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシである）を得るか；
または
（ａ）式ＩＩＡ：
［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記と同意義であり、Ｒは炭素数１ないし５のアルキルまたは炭素数６ないし１０のアリールアルコキシである］
で示される化合物を、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢ：
［式中、Ｒ４およびＲ５は上記と同意義である］
で示される化合物と反応させて式Ｉの対応する化合物（点線は任意の結合であり、Ｒ１は炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシである）を得るか；
または
（ｂ）式ＩＶＡ：
ＩＶＡ
［式中、Ｒ２ないしＲ７は上記と同意義である］
で示される化合物をホルムアルデヒドで環化し、上記した式Ｉの化合物（ｎは１であり、Ｒ１は水素である）を得るか；
［式中、Ｒ２ないしＲ７は上記と同意義である］
で示される化合物をホルムアルデヒドで環化し、上記した式Ｉの化合物（ｎは１であり、Ｒ１は水素である）を得るか；
（ｃ）上記した式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）をアルキル化して式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数１ないし６のアルキルである）を得るか；
または
（ｄ）上記した式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）をアシル化して式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシである）を得るか；
または
または
（ｄ）上記した式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）をアシル化して式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシである）を得るか；
または
（ｅ）上記した式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシである）を加水分解して対応する式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）を得るか；
または
（ｆ）式（Ｉ）の塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換し；
または
（ｇ）エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物から式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する、
一の工程を含む、方法を提供する。
または
（ｆ）式（Ｉ）の塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換し；
または
（ｇ）エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物から式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する、
一の工程を含む、方法を提供する。
本発明の化合物は、都合よくは、商業上入手可能な出発物質または文献に記載の操作を用いて調製することのできる出発物質を用いて、以下のスキームに従って調製することができる。使用される可変基は、特記しない限り、式Ｉの記載と同じである。
スキームＩにおいては、置換または非置換のベンゾジアゼピンジオンを還元剤、例えば、水素化アルミニウムリチウムまたはボラン−テトラヒドロフラン複合体を用いて還元し、置換または非置換のベンゾジアゼピンを得る。そのベンゾジアゼピンの塩基性窒素を、塩基、例えばトリエチルアミンまたはヒューニッヒ塩基の存在下、有機溶媒、例えば、エーテルまたは塩化メチレン中、アシル化剤、例えば、酸無水物またはクロロホルマートでアシル化して中間体Ｉを得る。中間体Ｉを、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、およびジエノフィル、例えば、シクロペンタンまたはアルキンの存在下でホルムアルデヒド等価物、例えば、ホルムアルデヒドまたはジメトキシメタン水溶液と反応させてシクロアダクツＩＩを得る。ついで、そのシクロアダクツを、水およびエタノールなどの極性溶媒中のＫＯＨなどの塩基性条件下で処理してＩＩＩを得る。別法として、ＩＩを接触水素添加分解、例えばパラジウム／活性炭に付してＩＩＩを得ることもできる。二重結合がない場合には、化合物ＩＩはラセミ体であり、それをキラルＨＰＬＣを用いて分割して個々のエナンチオマーとして得ることができ、ついでそれを無機塩基、例えば、極性溶媒、例えば、水またはメタノール中のＫＯＨを用いて高温、例えば、５０−１００℃で処理してアシル基を除去して、本発明の生成物であるエナンチオマーＩＶおよびＶを得る。エナンチオマーＩＶおよびＶはまた、ラセミ体ＩＩＩをアルコールなどの有機溶媒中、分割剤、例えば、ベンゾイル酒石酸を用いてキラル塩分割に付することによっても得ることができる。
ｎが２である本発明の化合物は、スキームＩの出発物質を以下の化合物ＸＸＩと置き換えることを除いて、同じ化学操作に付すことにより、上記したスキームＩに従って調製することができる。
ＸＸＩ
式Ｉ中のｎが２である場合の出発物質は、以下の反応スキームＩａに従って調製することができる。
スキーム１ａにおいては、適宜置換されたニトロトルエンＸＩＶを、適当な塩基、例えば、水酸化カリウムの存在下、溶媒、例えば、ＤＭＳＯ−エタノール中でパラホルムアルデヒドで処理してフェニルエタノールＸＶを得、それを標準的操作、例えば、四臭化炭素およびトリフェニルホスフィン／塩化メチレンで処理してブロミドＸＶＩに変換する。そのブロミドを、高圧容器中、高温でアンモニア（Ｒ６は水素である）で処理してフェネチルアミンＸＶＩＩに変換し、そのフェネチルアミンを、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中、ブロモ酢酸エチルを用いてアルキル化する。得られたアミノエステルＸＶＩＩＩを臭化水素酸で処理して酸に加水分解し、アミノ酸ＸＩＸを得る。硫化炭素上白金または炭素上パラジウムなどの適当な触媒の存在下にて芳香族ニトロ基を水素で還元した後、溶媒、例えば、ピリジン中、カップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドで処理することで３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゾシン−２−オンＸＸＩに環化する。
別法として、本発明の化合物はまた、スキームＩＩに示される合成経路を用いて調製することもできる。
別法として、本発明の化合物はまた、スキームＩＩに示される合成経路を用いて調製することもできる。
アニリンまたは適宜Ｎ−置換されたアニリンを、ルイス酸、例えば、三フッ化ホウ素、およびジエノフィル、例えば、シクロペンテンの存在下、ホルムアルデヒド等価物、例えば、ホルムアルデヒドまたはジメトキシメタン水溶液と反応させてシクロアダクツを得る。適用できるならば、その後、窒素上のＲ基を脱保護して中間体ＶＩを得る。その後、中間体ＶＩを、相間移動条件下、例えば、２−クロロエチルアミンでアルキル化してＶＩＩを得る。別法として、２−クロロアセトアミドを用いてアルキル化し、つづいて還元する２工程の操作を介して側鎖をインストールすることもできる。ついで、ＶＩＩをホルムアルデヒドおよびプロトン酸、例えば、トリフルオロ酢酸を用いるピクテ−スペングラー（pictet-spengler）環化条件に付してＶＩＩＩを得ることができる。
その後、ＶＩＩＩをキラル分割によりその純粋なエナンチオマーに分割して化合物ＩＸおよびＸを得ることができる。また、ＶＩＩＩを適宜誘導してＸＩを得、それをキラルクロマトグラフィーに付して分離し、ついで切断してＩＸおよびＸを得ることができる。ついで、これらの化合物を、例えば、アルキル化に付すことで誘導し、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルである化合物ＸＩＩおよびＸＩＩＩを得ることができる。
本発明の化合物は２ｃサブタイプの脳セロトニン受容体でのアゴニストおよび部分アゴニストであり、かくして妄想型、解体型、緊張型および非定型型などの統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常および特に限定されない精神異常のような精神異常；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病；アルツハイマー痴呆に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病；レヴィー小体疾患に伴う精神病；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；抑鬱障害、例えば、大鬱障害、気分変調性障害、物質誘発の気分障害および特に限定されない抑鬱障害；気分病歴、例えば、大鬱病歴、躁病歴、混合病歴および軽躁病歴；不安障害、例えば、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖症、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発の不安障害および特に限定されない不安障害；適応障害、例えば、不安および／または抑鬱気分を伴う適応障害；知的欠損障害、例えば、痴呆、アルツハイマー病および記憶障害；摂食障害（例えば、過食症、多食症または拒食症）および哺乳動物にて存在する可能性のあるこれらの精神障害の組み合わせを含む、精神病の治療に対して影響力がある。例えば、抑鬱障害または双極性障害などの気分障害は統合失調症などの精神障害に付随することが多い。上記した精神異常のより完全な記載はDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Washington、DC、American Psychiatric Association（１９９４）に見ることができる。
本発明の化合物はまた、てんかん；片頭痛；性的機能不全；睡眠障害；胃腸障害、例えば、胃腸運動の異常；および肥満、その結果として生じる、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死を含む、併存疾患の治療に対して影響力がある。本発明の化合物はまた、例えば、外傷、発作および脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠損の治療に用いることもできる。したがって、本発明の化合物を用いて問題の疾病または外傷の間のまたはその後の中枢神経系の活性のさらなる低下を改善または阻害することができる。これらの改善には運動機能の維持または改善、制御、調整および強化が含まれる。
本発明の化合物の５ＨＴ２Ｃアゴニストおよび部分アゴニストとして作用する能力を数種の標準的薬理試験操作を用いて確立した。使用された操作および得られた結果を以下に示す。その試験操作において、５−ＨＴは５−ヒドロキシトリプタミンを意味し、ｍＣＰＰはメタ−クロロフェニルピペラジンを意味し、ＤＯＩは１−（２,５−ジメトキシ−４−ヨードフェニル）イソプロピルアミンを意味する。
５ＨＴ２Ｃ受容体結合試験操作
５ＨＴ２Ｃ受容体に対する高親和性を評価するのに、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−２Ｃ（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズ・ハムスター・オーバリー）細胞を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびハイポキサンチンチミジン（ＨＴ）を補足したＤＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Media）に維持した。細胞を大きな培養皿にて、中間にて培地を取りかえ、スプリッティングしながら、密集するまで増殖させた。全面成長に達した後、細胞を削り落とすことで収穫した。収穫した細胞を半分の容量の新たな生理リン酸緩衝食塩水（ＦＢＳ）溶液に懸濁させ、低速（９００ｘｇ）で遠心分離に付した。この操作をもう一度繰り返した。ついで、集めた細胞を、１０倍容量の５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中、ポリトロンを用いて＃７にセットして１５秒間均質にした。そのホモジネートを９００ｘｇで１５分間遠心分離に付し、核子および他の細胞残骸を除去した。ペレットを捨て、上清の流体を４００００ｘｇで３０分間再び遠心分離に付した。得られたペレットを少量のトリス塩酸バッファーに再び懸濁させ、組織蛋白含量を１０−２５マイクロリットル（μｌ）容量のアリコートにて測定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、ロウリーらの方法（J. Biol. Chem.、１９３：２６５（１９５１））による蛋白測定の標体として用いた。懸濁させた細胞膜の容量を５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭ パーギリンおよび４ｍＭ ＣａＣｌ２含有）で調節し、１ｍｌの懸濁液当たり１−２ｍｇの組織蛋白濃度を得た。調製膜懸濁液（数倍の濃度）を１ｍｌの容量にアリコートし、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵した。
５ＨＴ２Ｃ受容体に対する高親和性を評価するのに、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−２Ｃ（ｈ−５−ＨＴ２Ｃ）受容体を発現するｃＤＮＡでトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズ・ハムスター・オーバリー）細胞を、ウシ胎仔血清、グルタミンおよびマーカー：グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＧＴＰ）およびハイポキサンチンチミジン（ＨＴ）を補足したＤＭＥＭ（Dulbecco's Modified Eagle Media）に維持した。細胞を大きな培養皿にて、中間にて培地を取りかえ、スプリッティングしながら、密集するまで増殖させた。全面成長に達した後、細胞を削り落とすことで収穫した。収穫した細胞を半分の容量の新たな生理リン酸緩衝食塩水（ＦＢＳ）溶液に懸濁させ、低速（９００ｘｇ）で遠心分離に付した。この操作をもう一度繰り返した。ついで、集めた細胞を、１０倍容量の５０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）および０．５ｍＭ ＥＤＴＡ中、ポリトロンを用いて＃７にセットして１５秒間均質にした。そのホモジネートを９００ｘｇで１５分間遠心分離に付し、核子および他の細胞残骸を除去した。ペレットを捨て、上清の流体を４００００ｘｇで３０分間再び遠心分離に付した。得られたペレットを少量のトリス塩酸バッファーに再び懸濁させ、組織蛋白含量を１０−２５マイクロリットル（μｌ）容量のアリコートにて測定した。ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を、ロウリーらの方法（J. Biol. Chem.、１９３：２６５（１９５１））による蛋白測定の標体として用いた。懸濁させた細胞膜の容量を５０ｍＭのトリス塩酸バッファー（０．１％アスコルビン酸、１０ｍＭ パーギリンおよび４ｍＭ ＣａＣｌ２含有）で調節し、１ｍｌの懸濁液当たり１−２ｍｇの組織蛋白濃度を得た。調製膜懸濁液（数倍の濃度）を１ｍｌの容量にアリコートし、その後の結合実験に用いるまで−７０℃で貯蔵した。
結合測定は総容量２００μｌの９６ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにて行った。各ウェルに、５０ｍＭ トリス塩酸バッファー（ｐＨ７．４）で作られ、４ｍＭ ＣａＣｌ２を含有するインキュベーションバッファー（６０μｌ）；［１２５Ｉ］ＤＯＩ（２０μｌ）（Ｓ．Ａ．、２２００Ｃｉ／ミリモル、NENLife Science）を加えた。
ヒトセロトニン５ＨＴ２Ｃ受容体での［１２５Ｉ］ＤＯＩの離離定数ＫＤは、［１２５Ｉ］ＤＯの濃度を上げながら結合を飽和させることによれば０．４ｎＭであった。最後に５０μｇの受容体蛋白を含有する１００．０μｌの組織懸濁液を添加することにより反応を開始させた。２０．０μｌの容量にて添加された１μＭの標識されていないＤＯＩの存在下で非特異的結合を測定する。試験化合物を２０．０ｍｌにて添加した。混合物を室温にて６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを急速濾過により停止させた。リガンド−受容体の結合した複合体を９６ウェルユニフィルター（Packard （登録商標）Filtermate 196 Harvester）で濾過した。そのフィルターディスクに捕獲した結合した複合体を６０℃に加熱した真空オーブンにて乾燥させ、６基の光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount（登録商標）にて４０μｌのマイクロシント（Microscint）−２０シンチラントを用いる液体シンチレーションによりその放射活性を測定した。
ヒトセロトニン５ＨＴ２Ｃ受容体での［１２５Ｉ］ＤＯＩの離離定数ＫＤは、［１２５Ｉ］ＤＯの濃度を上げながら結合を飽和させることによれば０．４ｎＭであった。最後に５０μｇの受容体蛋白を含有する１００．０μｌの組織懸濁液を添加することにより反応を開始させた。２０．０μｌの容量にて添加された１μＭの標識されていないＤＯＩの存在下で非特異的結合を測定する。試験化合物を２０．０ｍｌにて添加した。混合物を室温にて６０分間インキュベートした。そのインキュベーションを急速濾過により停止させた。リガンド−受容体の結合した複合体を９６ウェルユニフィルター（Packard （登録商標）Filtermate 196 Harvester）で濾過した。そのフィルターディスクに捕獲した結合した複合体を６０℃に加熱した真空オーブンにて乾燥させ、６基の光電子増倍管検出器を備えたPackard TopCount（登録商標）にて４０μｌのマイクロシント（Microscint）−２０シンチラントを用いる液体シンチレーションによりその放射活性を測定した。
特異的結合を全放射活性結合量から１μＭの非標識ＤＯＩの存在下での結合量を差し引いたものと定義する。種々の濃度の試験薬剤の存在下での結合を薬剤の存在しない特異的結合のパーセントとして表す。ついで、これらの結果を対数結合％ｖｓ試験薬剤の対数濃度としてプロットする。データーを非線形回帰分析に付して試験化合物のＩＣ５０とＫｉ値の両方を９５％信頼限界にて得る。別法として、データの線形下降回帰線をプロットし、その曲線からＩＣ５０値を読み取り、次式：
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用した放射活性なリガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であって、共にｎＭで表す］
を解くことによりそのＫｉ値を決定することができる。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／ＫＤ）
［式中、Ｌは使用した放射活性なリガンドの濃度であり、ＫＤはリガンドの受容体に対する解離定数であって、共にｎＭで表す］
を解くことによりそのＫｉ値を決定することができる。
以下のＫｉ（９５％信頼限界）が種々の対照となる化合物について提供される：
リタンセリン（Ritanserin） ２.０（１.３−３.１）ｎＭ
ケタンセリン（Ketanserin） ９４.８（７０.７−１２７.０）ｎＭ
ミアンセリン（Mianserin） ２.７（１.９−３.８）ｎＭ
クロザピン（Clozapine） ２３.２（１６.０−３４.０）ｎＭ
メチオセピン（Methiothepin） ４.６（４.０−６.０）ｎＭ
メチセルギド（Methysergide） ６.３（４.６−８.６）ｎＭ
ロキサピン（Loxapine） ３３.０（２４.０−４７.０）ｎＭ
ｍＣＰＰ ６.５（４.８−９.０）ｎＭ
ＤＯＩ ６.２（４.９−８.０）ｎＭ
リタンセリン（Ritanserin） ２.０（１.３−３.１）ｎＭ
ケタンセリン（Ketanserin） ９４.８（７０.７−１２７.０）ｎＭ
ミアンセリン（Mianserin） ２.７（１.９−３.８）ｎＭ
クロザピン（Clozapine） ２３.２（１６.０−３４.０）ｎＭ
メチオセピン（Methiothepin） ４.６（４.０−６.０）ｎＭ
メチセルギド（Methysergide） ６.３（４.６−８.６）ｎＭ
ロキサピン（Loxapine） ３３.０（２４.０−４７.０）ｎＭ
ｍＣＰＰ ６.５（４.８−９.０）ｎＭ
ＤＯＩ ６.２（４.９−８.０）ｎＭ
５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストに対する応答におけるカルシウム動員
１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸を補足したダルベッコ（Dulbecco）修正イーグル（Eagle）培地（ＤＭＥＭ）にてヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を培養した。細胞を９６−ウェルの透明な底面で黒色壁のプレートに４０Ｋ細胞／ウェルの密度で２４時間置き、５−ＨＴ２Ｃ受容体−刺激のカルシウム動員を評価した。カルシウム実験では、細胞にカルシウムインジケーター色素フルオ−３−ＡＭ／ハンク緩衝食塩水（ＨＢＳ）を３７℃で６０分間負荷した。室温でＨＢＳを用いて細胞を洗浄し、カルシウム画像を獲得するために蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices、Sunnyvale、CA）に移した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍで励起させ、５１０−５６０ｎｍの発光フィルターを用いた。蛍光画像および相対強度を１秒間隔で捕獲し、ＦＬＩＰＲの内部流体モジュールを用いて１０回ベースラインを測定した後、アゴニストを添加することで細胞を刺激した。蛍光数の増加は細胞内カルシウムの増加に相当する。
１０％ウシ胎仔血清および非必須アミノ酸を補足したダルベッコ（Dulbecco）修正イーグル（Eagle）培地（ＤＭＥＭ）にてヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定して発現するＣＨＯ細胞を培養した。細胞を９６−ウェルの透明な底面で黒色壁のプレートに４０Ｋ細胞／ウェルの密度で２４時間置き、５−ＨＴ２Ｃ受容体−刺激のカルシウム動員を評価した。カルシウム実験では、細胞にカルシウムインジケーター色素フルオ−３−ＡＭ／ハンク緩衝食塩水（ＨＢＳ）を３７℃で６０分間負荷した。室温でＨＢＳを用いて細胞を洗浄し、カルシウム画像を獲得するために蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Molecular Devices、Sunnyvale、CA）に移した。アルゴンイオンレーザーを用いて４８８ｎｍで励起させ、５１０−５６０ｎｍの発光フィルターを用いた。蛍光画像および相対強度を１秒間隔で捕獲し、ＦＬＩＰＲの内部流体モジュールを用いて１０回ベースラインを測定した後、アゴニストを添加することで細胞を刺激した。蛍光数の増加は細胞内カルシウムの増加に相当する。
アゴニストの薬理を評価するために、種々の濃度のアゴニストに対して応答するカルシウムの変化を、修正していない蛍光数のデータの最大値から最小値を引く算定方法を用いて測定した。ついで、カルシウム変化を５−ＨＴの最大有効濃度で観察された応答のパーセンテージとして表し、対数％濃度の最大５−ＨＴ応答曲線を４−パラメーターロジスティック関数を用いる非線形回帰分析に付してＥＣ５０値を評価した。
以下のＥＣ５０およびＩＣ５０が種々の対照となる化合物について提供される：
５−ＨＴ ＥＣ５０ ０.５ｎＭ
ＤＯＩ ＥＣ５０ ０.５ｎＭ
ｍＣＰＰ ＥＣ５０ ５.４ｎＭ
５−ＨＴ ＥＣ５０ ０.５ｎＭ
ＤＯＩ ＥＣ５０ ０.５ｎＭ
ｍＣＰＰ ＥＣ５０ ５.４ｎＭ
上段に記載の標準的実験操作の結果は次のとおりであった：
このように本発明の化合物は脳セロトニン受容体に対して親和性を有し、そのアゴニストまたは部分アゴニスト活性を有する。かくして、該化合物は、妄想型、解体型、緊張型および非定型型などの統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常および特に限定されない精神異常のような精神異常；Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病；アルツハイマー痴呆に伴う精神病；パーキンソン病に伴う精神病；レヴィー小体疾患に伴う精神病；双極性障害、例えば、双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害および気分循環性障害；抑鬱障害、例えば、大鬱障害、気分変調性障害、物質誘発の気分障害および特に限定されない抑鬱障害；気分病歴、例えば、大鬱病歴、躁病歴、混合病歴および軽躁病歴；不安障害、例えば、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖症、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害、物質誘発の不安障害および特に限定されない不安障害；適応障害、例えば、不安および／または抑鬱気分を伴う適応障害；知的欠損障害、例えば、痴呆、アルツハイマー病および記憶障害；摂食障害（例えば、過食症、多食症または拒食症）および哺乳動物にて存在する可能性のあるこれらの精神障害の組み合わせを含む、精神病の治療に対して影響力がある。例えば、抑鬱障害または病歴などの気分障害または病歴は統合失調症などの精神障害に付随することが多い。上記した精神異常のより完全な記載はDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、第４版、Washington、DC、American Psychiatric Association（１９９４）に見ることができる。
本発明の化合物はまた、てんかん；片頭痛；性的機能不全；睡眠障害；胃腸障害、例えば、胃腸運動の異常；および肥満、その結果として生じる、ＩＩ型糖尿病、心血管疾患、高血圧、高脂血症、発作、変形性関節症、睡眠時無呼吸、胆嚢疾患、痛風、ある種の癌、ある種の不妊症および早死を含む、併存疾患の治療に対しても影響力がある。本発明の化合物はまた、例えば、外傷、発作および脊髄損傷に付随する中枢神経系の欠損の治療に用いることもできる。したがって、本発明の化合物を用いて問題の疾病または外傷の間のまたはその後の中枢神経系の活性のさらなる低下を改善または阻害することができる。これらの改善には運動機能の維持または改善、制御、調整および強化が含まれる。
かくして、本発明は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける上記した各疾病の治療方法であって、治療上有効量の本発明の化合物をその治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。本明細書にて用いる「治療」とは、障害を部分的または完全に緩和、阻害、防止、改善および／または軽減することを意味する。例えば、本明細書で用いられる「治療」は、問題の症状を部分的にまたは完全に緩和、阻害または軽減することを包含する。本明細書にて用いられる「哺乳動物」とはヒトなどの温血脊椎動物をいう。本明細書にて用いられる「提供する」とは、本発明の化合物または組成物を直接投与するか、または体内で等量の活性化合物または物質を形成するであろうプロドラッグ誘導体または類似体を投与することを意味する。
本発明はまた、少なくとも一の式Ｉの化合物、その混合物および／またはその医薬上許容される塩、およびそのための医薬上許容される担体を含む、中枢神経系の病態または症状を治療または制御するための医薬組成物も含む。かかる組成物はRemingtons Pharmaceutical Sciences、第１７版、Alfonoso R. Gennaro編、Mack Publishing Company、Easton、PA（１９８５）に記載されるような許容される製薬技法により調製される。医薬上許容される担体は、処方中の他の成分と適合し、生物学的に許容されるものである。
本発明の化合物は、ニートにて、または通常の医薬担体と組み合わせて経口的または非経口的に投与することができる。その割合は化合物の溶解度および化学特性、選択される投与経路および標準的な薬務により決定される。医薬担体は固体でも液体でもよい。
本発明の化合物は、ニートにて、または通常の医薬担体と組み合わせて経口的または非経口的に投与することができる。その割合は化合物の溶解度および化学特性、選択される投与経路および標準的な薬務により決定される。医薬担体は固体でも液体でもよい。
適用可能な固体担体は、矯味矯臭剤、滑沢剤、安定化剤、懸濁化剤、充填剤、滑剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤あるいはカプセル化物質としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を包含しうる。散剤においては、担体は微細化された活性成分と混合されるところの微細化固体である。錠剤においては、活性成分を適当な割合にて必要とする圧縮特性を有する担体と混合し、所望の形状および大きさに圧縮する。適当な固体担体として、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。
液体担体は、液剤、懸濁液、エマルジョン、シロップおよびエリキシルを調製するのに用いられる。本発明の活性成分は、水などの医薬上許容される液体担体、有機溶媒、その混合液または医薬上許容される油脂に溶かすか、または懸濁させることができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、バッファー、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などの他の適当な医薬添加剤を含有しうる。経口または非経口投与用の液体担体の適当な例として、水（特に、上記した添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびその誘導体、ならびに油（例えば、分別ココヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液体担体は非経口投与用の滅菌液体形の組成物に用いられる。加圧組成物用の液体担体はハロゲン化炭化水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることができる。
滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により投与することができる。滅菌溶液はまた静脈内に投与することもできる。経口投与は液体または固体組成物のいずれかの形態とすることができる。
本発明の化合物は、通常の坐剤の形態にて、直腸または膣を介して投与してもよい。鼻腔内または気管支内吸入または吹送による投与の場合、本発明の化合物は水性または一部水性の溶液に処方し、それをエアロゾルの形態にて利用することができる。本発明の化合物はまた経皮パッチの使用を介して経皮的に投与されてもよく、そのパッチは活性な化合物および該活性化合物に不活性で、皮膚に対して非毒性であり、全身性吸収の薬剤を皮膚を通して血流にデリバリーすることを可能とする担体を含有する。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲルおよび密封装置などの種々の形態とすることができる。クリームおよび軟膏は、粘性の液体または水中油型または油中水型の半固体のエマルジョンであってもよい。活性成分を含有するペトローリアムまたは親水性ペトローリアムに分散させた吸収性粉末を含むペーストも適当である。担体と共にまたはなしで活性成分を含有するリザバーを覆う半透膜、または活性成分を含有するマトリックスなどの、種々の密封装置を用いて活性成分を血流に放出することもできる。文献には他の密封装置も記載されている。
好ましくは、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、散剤、液剤、懸濁液、エマルジョン、顆粒または坐剤のような単位剤形である。かかる形態において、組成物は適量の活性成分を含有する単位用量に細分割され；単位剤形は包装された組成物、例えばパック入り散剤、バイアル、アンプル、予備充填シリンジまたは液体含有のサッシェとすることができる。単位剤形は、例えば、一のカプセルまたは錠剤とすることができ、あるいは適当な数のかかる組成物をパッケージ形態としたものとすることもできる。
必要な用量は、利用する個々の組成物、投与経路、現存する徴候の重度および治療の個々の対象で変化する。標準的な薬理試験操作にて得られた結果を基礎とした場合、活性化合物の日用量は０．０２μｇ／ｋｇ−７５０μｇ／ｋｇであると予想される。治療は一般に化合物の最適用量よりも少ない用量で開始される。その後、その環境下で最適な効果に達するまで用量を増大させる。経口、非経口、鼻腔または気管支内投与の正確な用量は治療される個々の対象の経験に基づいて顧問医が決定するであろう。
本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。本明細書にて用いられる「プロドラッグ」は、代謝手段により（例えば、加水分解により）インビボにて式Ｉの化合物に変換可能な化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが、例えば、Bundgaard（編）、Design of Prodrugs, Elsevier（１９８５）；Widderら（編）、Methods in Enzymology、第４巻、Academic Press（１９８５）；Krogsgaard−Larsenら（編）泥esign and Application of Prodrugs、Textbook of Drug Design and Development”、第５巻、１１３−１９１（１９９１）；Bundgaardら、Journal of Drug Delivery Reviews、８：１−３８（１９９２）、Bundgaard、J. of Pharmaceutical Sciences、７７：２８５ et seq.（１９８８）；およびHiguchiおよびStella（編）Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems、American Chemical Society（１９７５）に記載されているように、当該分野にて知られている。
以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製造を説明するものである。
（実施例）
実施例１
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
ジメトキシメタン（３４.９ｍＬ、３９４ミリモル）を塩化メチレン（８００ｍＬ）に溶かし、氷浴中にて０℃に冷却した。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテル（１８.３ｍＬ、１４４ミリモル）を加え、該反応物を３０分間攪拌した。その後、４−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン（２５ｇ、１３１ミリモル）の塩化メチレン（５００ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介し数時間にわたって該反応物に添加した。この添加の間に、シクロペンテン（２３.１ｍＬ、２６３ミリモル）を該反応物に加えた。該反応物を放置して一夜室温にまで加温した。必要ならば、さらなる量のジメトキシメタン、三フッ化ホウ素エーテルおよびシクロペンテンを添加し、より一層の変換を容易にした。反応物をＮａＯＨを用いて中和し、塩化メチレンで抽出して、その有機層を飽和食塩溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン ５５：４５、１％のトリエチルアミンを含む）に付して精製し、７.４ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（実施例）
実施例１
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
ジメトキシメタン（３４.９ｍＬ、３９４ミリモル）を塩化メチレン（８００ｍＬ）に溶かし、氷浴中にて０℃に冷却した。この溶液に、三フッ化ホウ素エーテル（１８.３ｍＬ、１４４ミリモル）を加え、該反応物を３０分間攪拌した。その後、４−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン（２５ｇ、１３１ミリモル）の塩化メチレン（５００ｍＬ）中溶液を滴下漏斗を介し数時間にわたって該反応物に添加した。この添加の間に、シクロペンテン（２３.１ｍＬ、２６３ミリモル）を該反応物に加えた。該反応物を放置して一夜室温にまで加温した。必要ならば、さらなる量のジメトキシメタン、三フッ化ホウ素エーテルおよびシクロペンテンを添加し、より一層の変換を容易にした。反応物をＮａＯＨを用いて中和し、塩化メチレンで抽出して、その有機層を飽和食塩溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン ５５：４５、１％のトリエチルアミンを含む）に付して精製し、７.４ｇの標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２
（−）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例１の化合物を、Chiralcel ODまたはChiralpak ASを用いるＨＰＬＣにより、９：１のヘキサン：イソプロパノールを０.８ｍＬ／分の流速にて分離した。第一のエナンチオマー（実施例２）が１８.９分で溶出し、第二のエナンチオマーが２０.９分で溶出した。
ピーク１を無色半固体として得、５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリンのエナンチオマーであると同定した。
［α］２５ Ｄ＝−１９１.２（ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（−）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例１の化合物を、Chiralcel ODまたはChiralpak ASを用いるＨＰＬＣにより、９：１のヘキサン：イソプロパノールを０.８ｍＬ／分の流速にて分離した。第一のエナンチオマー（実施例２）が１８.９分で溶出し、第二のエナンチオマーが２０.９分で溶出した。
ピーク１を無色半固体として得、５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリンのエナンチオマーであると同定した。
［α］２５ Ｄ＝−１９１.２（ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例３
（＋）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例１の化合物を、Chiralcel ODまたはChiralpak ASを用いるＨＰＬＣにより、９：１のヘキサン：イソプロパノールを０.８ｍＬ／分の流速にて分離した。第一のエナンチオマー（実施例２）が１８.９分で溶出し、第二のエナンチオマーが２０.９分で溶出した。
ピーク２を無色半固体として得、５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリンのエナンチオマーであると同定した。
［α］２５ Ｄ＝＋１６５.１（ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
（＋）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例１の化合物を、Chiralcel ODまたはChiralpak ASを用いるＨＰＬＣにより、９：１のヘキサン：イソプロパノールを０.８ｍＬ／分の流速にて分離した。第一のエナンチオマー（実施例２）が１８.９分で溶出し、第二のエナンチオマーが２０.９分で溶出した。
ピーク２を無色半固体として得、５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリンのエナンチオマーであると同定した。
［α］２５ Ｄ＝＋１６５.１（ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例４
（−）−４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例２の化合物（４４０ｍｇs、１.６ミリモル）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、水（２ｍＬ）およびＫＯＨ（９００ｍｇ、１６ミリモル）を加えた。反応物を１５時間加熱還流し、真空下でメタノールを除去した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈して抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール（２.０Ｍアンモニアを含有する） ９８：２）に付して精製した。この化合物を塩酸塩として単離した。
［α］２５ Ｄ＝−２７４.６３（ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２９（（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
元素分析：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２・ＨＣｌとして；
理論値（％）：Ｃ，６８.０４；Ｈ，７.９９；Ｎ，１０.５８；
測定値（％）：Ｃ，６７.９２；Ｈ，８.１６；Ｎ，１０.５３
（−）−４,５,６,７,９,９ａ１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例２の化合物（４４０ｍｇs、１.６ミリモル）をメタノール（４ｍＬ）に溶かし、水（２ｍＬ）およびＫＯＨ（９００ｍｇ、１６ミリモル）を加えた。反応物を１５時間加熱還流し、真空下でメタノールを除去した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈して抽出した。ＭｇＳＯ４を用いて乾燥させた後、溶媒を真空下で蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール（２.０Ｍアンモニアを含有する） ９８：２）に付して精製した。この化合物を塩酸塩として単離した。
［α］２５ Ｄ＝−２７４.６３（ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ２２９（（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
元素分析：Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２・ＨＣｌとして；
理論値（％）：Ｃ，６８.０４；Ｈ，７.９９；Ｎ，１０.５８；
測定値（％）：Ｃ，６７.９２；Ｈ，８.１６；Ｎ，１０.５３
中間体１
１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゼピン（５ｇ、３３.７ミリモル）をＴＨＦ（１６８.５ｍＬ）に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（８.８１ｍＬ、５０.６ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（５.３０ｍＬ、３７.１ミリモル）を攪拌しながら滴下した。７時間攪拌した後、ＴＨＦを除去し、水およびエチルエーテルを該フラスコに添加した。反応混合物をジエチルエーテル（４ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を水性炭酸水素ナトリウム（１ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄した。ついで、有機抽出液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製して（２５：７５ 酢酸エチル／ヘキサン、ついで３０：７０ 酢酸エチル／ヘキサン）７.９ｇの所望の生成物（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７.３４−７.２６（ｄ，６Ｈ）；７.１３（ｔ，１Ｈ）；６.８７（ｍ，２Ｈ）；５.０９（ｓ，２Ｈ）；４.４７（ｄ，２Ｈ）；３.７４（ｓ，２Ｈ）；３.１７（ｄ，２Ｈ）；１.５８（ｂｓ，１Ｈ−ＮＨ）
質量スペクトル：計算値：２８２.３４；測定値（％）：２８３.４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゼピン（５ｇ、３３.７ミリモル）をＴＨＦ（１６８.５ｍＬ）に溶かし、氷浴で０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（８.８１ｍＬ、５０.６ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（５.３０ｍＬ、３７.１ミリモル）を攪拌しながら滴下した。７時間攪拌した後、ＴＨＦを除去し、水およびエチルエーテルを該フラスコに添加した。反応混合物をジエチルエーテル（４ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を水性炭酸水素ナトリウム（１ｘ）および食塩水（１ｘ）で洗浄した。ついで、有機抽出液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製して（２５：７５ 酢酸エチル／ヘキサン、ついで３０：７０ 酢酸エチル／ヘキサン）７.９ｇの所望の生成物（８３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７.３４−７.２６（ｄ，６Ｈ）；７.１３（ｔ，１Ｈ）；６.８７（ｍ，２Ｈ）；５.０９（ｓ，２Ｈ）；４.４７（ｄ，２Ｈ）；３.７４（ｓ，２Ｈ）；３.１７（ｄ，２Ｈ）；１.５８（ｂｓ，１Ｈ−ＮＨ）
質量スペクトル：計算値：２８２.３４；測定値（％）：２８３.４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５
６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体１（５ｇ、１７.７ミリモル）を塩化メチレン（９０ｍＬ）に溶かした。ジメトキシメタン（４.７ｍＬ、５３.１ミリモル）およびシクロヘキセン（３.６ｍＬ、３５.４ミリモル）を室温で添加した。ついで、反応フラスコを０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（２.５ｍＬ、１９.５ミリモル）を５分間にわたって滴下した。反応物を徐々に室温にまで一夜にわたって加温した。２０時間後、反応物を４０℃に加熱した。３６時間後に、さらなる三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ジメトキシメタンおよびシクロヘキセン（各々、９.７４ミリモル、２０.６ミリモルおよび１７.７ミリモル）を添加した。合計６２時間後に、反応物を室温に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨを該フラスコに加え、３０分間攪拌した。そのｐＨが確実に塩基性であることをチェックし、ついでフラスコの内容物を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して金色油を得た。さらなる精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン＋０.１％ＴＥＡ−１５％酢酸エチル／ヘキサン＋０.１％ＴＥＡ）に付して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７.３８−７.２８（ｍ，５Ｈ）；７.０２−６.９６（３ｄ，２Ｈ）；６.８２−６.７８（ｍ，１Ｈ）；５.１３−５.０９（ｍ，１Ｈ）；４.５２（ｄ，１Ｈ）；４.３９（２ｄ，１Ｈ）；３.４８（ｔ，１Ｈ）；３.１７（ｄ，２Ｈ）；２.９９（ｄ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.１８（ｂｍ，１Ｈ）；１.８２（２ｄ，１Ｈ）；１.７３−１.５０（ｍ，６Ｈ）；１.４３−１.３６（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３７６.５０；測定値（％）：３７７.１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体１（５ｇ、１７.７ミリモル）を塩化メチレン（９０ｍＬ）に溶かした。ジメトキシメタン（４.７ｍＬ、５３.１ミリモル）およびシクロヘキセン（３.６ｍＬ、３５.４ミリモル）を室温で添加した。ついで、反応フラスコを０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（２.５ｍＬ、１９.５ミリモル）を５分間にわたって滴下した。反応物を徐々に室温にまで一夜にわたって加温した。２０時間後、反応物を４０℃に加熱した。３６時間後に、さらなる三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ジメトキシメタンおよびシクロヘキセン（各々、９.７４ミリモル、２０.６ミリモルおよび１７.７ミリモル）を添加した。合計６２時間後に、反応物を室温に冷却した。１Ｎ ＮａＯＨを該フラスコに加え、３０分間攪拌した。そのｐＨが確実に塩基性であることをチェックし、ついでフラスコの内容物を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して金色油を得た。さらなる精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン＋０.１％ＴＥＡ−１５％酢酸エチル／ヘキサン＋０.１％ＴＥＡ）に付して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ ７.３８−７.２８（ｍ，５Ｈ）；７.０２−６.９６（３ｄ，２Ｈ）；６.８２−６.７８（ｍ，１Ｈ）；５.１３−５.０９（ｍ，１Ｈ）；４.５２（ｄ，１Ｈ）；４.３９（２ｄ，１Ｈ）；３.４８（ｔ，１Ｈ）；３.１７（ｄ，２Ｈ）；２.９９（ｄ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；２.１８（ｂｍ，１Ｈ）；１.８２（２ｄ，１Ｈ）；１.７３−１.５０（ｍ，６Ｈ）；１.４３−１.３６（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３７６.５０；測定値（％）：３７７.１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
４,５,６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン・塩酸塩
実施例５の化合物（０.２００ｇ、０.５３ミリモル）を塩化メチレン（０.５ｍＬ）に溶かした。トリフルオロメタンスルホン酸（０.０.３２９ｍＬ、３.７２ミリモル）およびアニソール（０.１１５ｍＬ、１.０６ミリモル）を０℃にて添加した。２時間後、もう一つ別のトリフルオロメタンスルホン酸（２当量）を加えた。合計４時間経過後、反応を完了した。１Ｎ ＮａＯＨを加えてその反応物をクエンチした（ｐＨ=９−１０）。フラスコの中身を塩化メチレンおよび水を用いて分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物である未精製の褐色油を得た。さらに精製（メタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）して０.０６７ｇの所望の生成物（５２％）を得た。ついで、遊離アミン生成物（０.０６０５ｇ、０.２４９ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、塩化水素の２Ｍ溶液（０.１３７ｍＬ、０.２７４ミリモル）を加えた。４０分後、黄色沈殿物を濾過し、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.６４（ｂｓ）；９.２４（ｂｓ）；７.０６（２ｄ，２Ｈ）；６.７６（ｔ，１Ｈ）；４.６７（ｓ，）；４.０５（ｑ，２Ｈ）；３.３５−３.１２（ｍ，５Ｈ）；３.０１（２ｄ，１Ｈ）；２.６７（ｍ，１Ｈ）；２.０３（ｍ，１Ｈ）；１.７３−１.１８（ｍ，８Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２４２.３６；測定値（％）：２４３.１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４,５,６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン・塩酸塩
実施例５の化合物（０.２００ｇ、０.５３ミリモル）を塩化メチレン（０.５ｍＬ）に溶かした。トリフルオロメタンスルホン酸（０.０.３２９ｍＬ、３.７２ミリモル）およびアニソール（０.１１５ｍＬ、１.０６ミリモル）を０℃にて添加した。２時間後、もう一つ別のトリフルオロメタンスルホン酸（２当量）を加えた。合計４時間経過後、反応を完了した。１Ｎ ＮａＯＨを加えてその反応物をクエンチした（ｐＨ=９−１０）。フラスコの中身を塩化メチレンおよび水を用いて分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物である未精製の褐色油を得た。さらに精製（メタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）して０.０６７ｇの所望の生成物（５２％）を得た。ついで、遊離アミン生成物（０.０６０５ｇ、０.２４９ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、塩化水素の２Ｍ溶液（０.１３７ｍＬ、０.２７４ミリモル）を加えた。４０分後、黄色沈殿物を濾過し、所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.６４（ｂｓ）；９.２４（ｂｓ）；７.０６（２ｄ，２Ｈ）；６.７６（ｔ，１Ｈ）；４.６７（ｓ，）；４.０５（ｑ，２Ｈ）；３.３５−３.１２（ｍ，５Ｈ）；３.０１（２ｄ，１Ｈ）；２.６７（ｍ，１Ｈ）；２.０３（ｍ，１Ｈ）；１.７３−１.１８（ｍ，８Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２４２.３６；測定値（％）：２４３.１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
丸底フラスコにジメトキシメタン（０.７００ｍＬ、７.８９ミリモル）を加え、ついでそれを０℃に冷却した。ついで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３６６ｍＬ、２.８９ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。ベンゾジアゼペン（０.５ｇ、２.６３ミリモル）および塩化メチレン（２６.２ｍＬ）の溶液を１０分間にわたって添加した。添加が終われば、シクロヘプテン（０.６１３ｍＬ、５.２５ミリモル）を加えた。２０時間経過後、さらなる三フッ化ホウ素ジエチルエーテルおよびジメトキシメタン（各々、０.３３ｍＬおよび０.２３２ｍＬ）を加えた。合計約６０時間後、１Ｎ ＮａＯＨを加えて１５分間攪拌させた。水相が確実に塩基性であることをチェックした後、反応フラスコの中身を塩化メチレンで分離フラスコに移した。反応混合物を塩化メチレン（１ｘ）で抽出し、有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。さらに精製（６５：３５ 酢酸エチル／ヘキサン＋１％ＴＥＡ）して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.２−６.６７（ａｒ ｍ，３Ｈ）；４.３８（ｑ，１Ｈ）；４.０６−３.９８（ｍ，１Ｈ）；３.２−３.１６（ｍ，２Ｈ）；２.９１−２.８８（ａｐｐ ｄ，２Ｈ）；２.８１−２.７４（ｍ，２Ｈ）；１.９７−１.９４（２ｓ，２Ｈ）；１.９（ｓ，２Ｈ）；１.８６−１.８１（ｍ，４Ｈ）；１.６６−１.６３（ｍ，２Ｈ）；１.５２−１.４７（ｍ，２Ｈ）；１.１２（ｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９８.４２；測定値（％）：２９９.２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
丸底フラスコにジメトキシメタン（０.７００ｍＬ、７.８９ミリモル）を加え、ついでそれを０℃に冷却した。ついで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３６６ｍＬ、２.８９ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。ベンゾジアゼペン（０.５ｇ、２.６３ミリモル）および塩化メチレン（２６.２ｍＬ）の溶液を１０分間にわたって添加した。添加が終われば、シクロヘプテン（０.６１３ｍＬ、５.２５ミリモル）を加えた。２０時間経過後、さらなる三フッ化ホウ素ジエチルエーテルおよびジメトキシメタン（各々、０.３３ｍＬおよび０.２３２ｍＬ）を加えた。合計約６０時間後、１Ｎ ＮａＯＨを加えて１５分間攪拌させた。水相が確実に塩基性であることをチェックした後、反応フラスコの中身を塩化メチレンで分離フラスコに移した。反応混合物を塩化メチレン（１ｘ）で抽出し、有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。さらに精製（６５：３５ 酢酸エチル／ヘキサン＋１％ＴＥＡ）して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.２−６.６７（ａｒ ｍ，３Ｈ）；４.３８（ｑ，１Ｈ）；４.０６−３.９８（ｍ，１Ｈ）；３.２−３.１６（ｍ，２Ｈ）；２.９１−２.８８（ａｐｐ ｄ，２Ｈ）；２.８１−２.７４（ｍ，２Ｈ）；１.９７−１.９４（２ｓ，２Ｈ）；１.９（ｓ，２Ｈ）；１.８６−１.８１（ｍ，４Ｈ）；１.６６−１.６３（ｍ，２Ｈ）；１.５２−１.４７（ｍ，２Ｈ）；１.１２（ｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９８.４２；測定値（％）：２９９.２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８
４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例７の化合物（０.５ｇ、１.６７ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。該混合物にＫＯＨ（０.９９gおよび１６.７ミリモル）および水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間保持した。ついで、メタノール（１０ｍＬ）を加え、その混合物をさらに２０時間保持した（１６ｍＬ）。２４時間後、ＫＯＨ（０.４７ｇ、８.３ミリモル）およびメタノール（１６ｍＬ）を加えた。４８時間後に、反応混合物を室温にまで冷却した。メタノールを除去し、反応混合物を塩化メチレンおよび水で分離漏斗に移した。反応混合物を塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して４３０ｍｇの黄色油を得た。さらに精製（２０％アンモニア（エタノール中２Ｍ溶液）／酢酸エチル）して０.２７３ｇの所望の生成物（６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.０９（ｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄ スプリット，１Ｈ）；６.８３（ｔ，１Ｈ）；３.９８−３.８３（２ｄ，２Ｈ）；２.９７（ｍ，６Ｈ）；２.４５−２.１２（ｍ，３Ｈ）；１.９２（ｍ，３Ｈ）；１.７３（ｍ，２Ｈ）；１.５１（ｍ，３Ｈ）；１.２２（ｍ,１Ｈ）；１.０５（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２５６.３９；測定値（％）：２５７.２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例７の化合物（０.５ｇ、１.６７ミリモル）をメタノール（５ｍＬ）に溶かした。該混合物にＫＯＨ（０.９９gおよび１６.７ミリモル）および水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、４時間保持した。ついで、メタノール（１０ｍＬ）を加え、その混合物をさらに２０時間保持した（１６ｍＬ）。２４時間後、ＫＯＨ（０.４７ｇ、８.３ミリモル）およびメタノール（１６ｍＬ）を加えた。４８時間後に、反応混合物を室温にまで冷却した。メタノールを除去し、反応混合物を塩化メチレンおよび水で分離漏斗に移した。反応混合物を塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して４３０ｍｇの黄色油を得た。さらに精製（２０％アンモニア（エタノール中２Ｍ溶液）／酢酸エチル）して０.２７３ｇの所望の生成物（６３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.０９（ｄ，１Ｈ）；６.９７（ｄ スプリット，１Ｈ）；６.８３（ｔ，１Ｈ）；３.９８−３.８３（２ｄ，２Ｈ）；２.９７（ｍ，６Ｈ）；２.４５−２.１２（ｍ，３Ｈ）；１.９２（ｍ，３Ｈ）；１.７３（ｍ，２Ｈ）；１.５１（ｍ，３Ｈ）；１.２２（ｍ,１Ｈ）；１.０５（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２５６.３９；測定値（％）：２５７.２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９
（９ａＲ,１４ａＳ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例７の化合物をキラル分離に付して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.１４−６.７９（ａｒ，３Ｈ）；４.４０（ｑ，１Ｈ）；４.１７（ｍ，１Ｈ）；３.４０−２.８１（ｍ，７Ｈ）；２.０１−１.４０（ｍ，１４Ｈ）；１.２３−１.００（ｑ，３Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９８.４３；測定値（％）：２９９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（９ａＲ,１４ａＳ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例７の化合物をキラル分離に付して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.１４−６.７９（ａｒ，３Ｈ）；４.４０（ｑ，１Ｈ）；４.１７（ｍ，１Ｈ）；３.４０−２.８１（ｍ，７Ｈ）；２.０１−１.４０（ｍ，１４Ｈ）；１.２３−１.００（ｑ，３Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９８.４３；測定値（％）：２９９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０
（９ａＲ,１４ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例９の化合物（０.６９５ｇ、２.３３ミリモル）をメタノール（１１ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨ（０.７８４ｇ、１４ミリモル）および水（１１ｍＬ）を添加した。混合物を１２５℃に７.５時間加熱し、ついで室温で一夜攪拌した。もう一つ別のＫＯＨ（３.７当量）を加え、２９時間反応させた後、その反応混合物を再び加熱した。４８時間後、さらにＫＯＨ（３.２当量）を加え、反応混合物を５日以上加熱した。その時点で反応混合物を室温に冷却し、メタノールを除去した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して０.７０５ｇ（湿った状態）の黄色油を得た。さらに精製（１０−２０％アンモニア（エタノールの２Ｍ溶液）／酢酸エチル）して０.４２３ｇの橙色油（７１％）を得た。遊離アミン生成物（０.４２３ｇ、１.６５ミリモル）をジエチルエーテルに溶かした。ＨＣｌをジエチルエーテルの１Ｍ溶液（１.６６ｍＬ）に添加した。３０分間攪拌した後、固体を濾過して乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.４３（ｂｓ）；８.８５（ｂｓ）；７.１７（ｄ，１Ｈ）；７.１４（ｄ，１Ｈ）；６.８８（ｔ，１Ｈ）；４.０８（ｍ，２Ｈ）；３.３０（ｄ，１Ｈ）；３.１２（ｔ，３Ｈ）；２.９７（ｄ，１Ｈ）；２.８３（ｄ＆ｓ，２Ｈ）；２.０８（ｍ，１Ｈ）；１.８９（ｍ，３Ｈ）；１.６７（ｍ，２Ｈ）；１.５５（ｍ，２Ｈ）；１.４３（ｑ，１Ｈ）；１.１８（ｍ，１Ｈ）；１.００（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２５６.３９；測定値（％）：２５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：［α］２５ Ｄ＝−１４８.９４。
（９ａＲ,１４ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例９の化合物（０.６９５ｇ、２.３３ミリモル）をメタノール（１１ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨ（０.７８４ｇ、１４ミリモル）および水（１１ｍＬ）を添加した。混合物を１２５℃に７.５時間加熱し、ついで室温で一夜攪拌した。もう一つ別のＫＯＨ（３.７当量）を加え、２９時間反応させた後、その反応混合物を再び加熱した。４８時間後、さらにＫＯＨ（３.２当量）を加え、反応混合物を５日以上加熱した。その時点で反応混合物を室温に冷却し、メタノールを除去した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して０.７０５ｇ（湿った状態）の黄色油を得た。さらに精製（１０−２０％アンモニア（エタノールの２Ｍ溶液）／酢酸エチル）して０.４２３ｇの橙色油（７１％）を得た。遊離アミン生成物（０.４２３ｇ、１.６５ミリモル）をジエチルエーテルに溶かした。ＨＣｌをジエチルエーテルの１Ｍ溶液（１.６６ｍＬ）に添加した。３０分間攪拌した後、固体を濾過して乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.４３（ｂｓ）；８.８５（ｂｓ）；７.１７（ｄ，１Ｈ）；７.１４（ｄ，１Ｈ）；６.８８（ｔ，１Ｈ）；４.０８（ｍ，２Ｈ）；３.３０（ｄ，１Ｈ）；３.１２（ｔ，３Ｈ）；２.９７（ｄ，１Ｈ）；２.８３（ｄ＆ｓ，２Ｈ）；２.０８（ｍ，１Ｈ）；１.８９（ｍ，３Ｈ）；１.６７（ｍ，２Ｈ）；１.５５（ｍ，２Ｈ）；１.４３（ｑ，１Ｈ）；１.１８（ｍ，１Ｈ）；１.００（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２５６.３９；測定値（％）：２５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：［α］２５ Ｄ＝−１４８.９４。
実施例１１
（９ａＳ,１４ａＲ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例７の化合物をキラル分離操作に付すことで所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.１６−６.８３（ａｒ，３Ｈ）；４.４７（ａｐｐ ｑ，２Ｈ）；４.２０（ｍ，１Ｈ）；３.３９（ｔ，１Ｈ）；３.１３（ｍ，１Ｈ）；３.０５（ｍ，１Ｈ）；２.９１（ｔ，３Ｈ）；２.８４（ｔ，３Ｈ）；２.０２（ｓ，１Ｈ）；１.９３−１.８６（ｍ，３Ｈ）；１.７５−１.６１（ｍ，２Ｈ）；１.５８−１.４（ｍ，４Ｈ）；１.２０（ｑ，１Ｈ）；１.０３（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９８.４３；測定値（％）：２９９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（９ａＳ,１４ａＲ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン
実施例７の化合物をキラル分離操作に付すことで所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.１６−６.８３（ａｒ，３Ｈ）；４.４７（ａｐｐ ｑ，２Ｈ）；４.２０（ｍ，１Ｈ）；３.３９（ｔ，１Ｈ）；３.１３（ｍ，１Ｈ）；３.０５（ｍ，１Ｈ）；２.９１（ｔ，３Ｈ）；２.８４（ｔ，３Ｈ）；２.０２（ｓ，１Ｈ）；１.９３−１.８６（ｍ，３Ｈ）；１.７５−１.６１（ｍ，２Ｈ）；１.５８−１.４（ｍ，４Ｈ）；１.２０（ｑ，１Ｈ）；１.０３（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９８.４３；測定値（％）：２９９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２
（９ａＳ,１４ａＲ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１１の化合物（０.７０２ｇ、２.３５ミリモル）をメタノール（１１ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨ（０.７９２ｇ、１４.１ミリモル）および水（１１ｍＬ）を該フラスコに加え、１２５℃に加熱した。８時間経過した後、反応物を室温に冷却した。１４時間後、反応混合物を加熱した。７時間後、さらなるメタノール（７ｍＬ）およびＫＯＨ（０.５ｇ、８.８ミリモル）を添加した。２４時間後にさらなるＫＯＨ（０.５ｇ、８.８ミリモル）を加えた。４８時間後に、反応混合物を室温に冷却した。メタノールを除去し、フラスコの中身を塩化メチレンおよび水で分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して０.４３０ｇの黄色油を得た。さらに精製（２０％アンモニア（エタノール中２Ｍ溶液）／酢酸エチル）に付して０.４６２５ｇの所望の生成物（７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.２５（ｂｓ）；７.１４（ｄ，１Ｈ）；７.１０（ｄ，１Ｈ）；６.８３（ｔ，１Ｈ）；４.０３（ｑ，２Ｈ）；３.３６−３.１５（水のピークで陰となったｓ，２Ｈ）；３.０６（ｓ，３Ｈ）；２.９５（ｄ，１Ｈ）；２.８０（ｔ＆ｓ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，１Ｈ）；１.８５（ｍ，３Ｈ）；１.６３（ｔ，２Ｈ）；１.５２（ｍ，２Ｈ）；１.３９（ｑ，１Ｈ）；１.１７（ｂｔ，１Ｈ）；０.９９（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２５６.３９；測定値（％）：２５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：［α］２５ Ｄ＝＋１２３.５４（ＣＤＣｌ３）。
（９ａＳ,１４ａＲ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１１の化合物（０.７０２ｇ、２.３５ミリモル）をメタノール（１１ｍＬ）に溶かした。ＫＯＨ（０.７９２ｇ、１４.１ミリモル）および水（１１ｍＬ）を該フラスコに加え、１２５℃に加熱した。８時間経過した後、反応物を室温に冷却した。１４時間後、反応混合物を加熱した。７時間後、さらなるメタノール（７ｍＬ）およびＫＯＨ（０.５ｇ、８.８ミリモル）を添加した。２４時間後にさらなるＫＯＨ（０.５ｇ、８.８ミリモル）を加えた。４８時間後に、反応混合物を室温に冷却した。メタノールを除去し、フラスコの中身を塩化メチレンおよび水で分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して０.４３０ｇの黄色油を得た。さらに精製（２０％アンモニア（エタノール中２Ｍ溶液）／酢酸エチル）に付して０.４６２５ｇの所望の生成物（７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.２５（ｂｓ）；７.１４（ｄ，１Ｈ）；７.１０（ｄ，１Ｈ）；６.８３（ｔ，１Ｈ）；４.０３（ｑ，２Ｈ）；３.３６−３.１５（水のピークで陰となったｓ，２Ｈ）；３.０６（ｓ，３Ｈ）；２.９５（ｄ，１Ｈ）；２.８０（ｔ＆ｓ，２Ｈ）；２.０５（ｍ，１Ｈ）；１.８５（ｍ，３Ｈ）；１.６３（ｔ，２Ｈ）；１.５２（ｍ，２Ｈ）；１.３９（ｑ，１Ｈ）；１.１７（ｂｔ，１Ｈ）；０.９９（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２５６.３９；測定値（％）：２５７.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
旋光度：［α］２５ Ｄ＝＋１２３.５４（ＣＤＣｌ３）。
中間体２
７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（１１.８ｇ、４６.２ミリモル）を丸底フラスコに移した。ＴＨＦ（０.５７Ｍ）をフラスコに加えてスラリー状にした。ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１３８.８ミリモル）溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を６３℃に加熱した。１９時間後、反応混合物を室温に、ついで０℃に冷却した。水（３ｍＬ）をその冷却反応混合物に加え、該反応混合物を１時間攪拌した。１時間経過後、９ｍＬの１５％ＮａＯＨを加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。ついで、水を添加し、得られた沈殿物を濾過した。ついで、沈殿物を酢酸エチルで数回洗浄した。溶媒を濾液より除去し、濾液を酢酸エチルで分離漏斗に移した。その濾液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。さらに精製（１％ＴＥＡ／酢酸エチルで開始し、２０％アンモニア（メタノール中２Ｍ溶液）／酢酸エチルに切り替え、ついで１００％塩化メチレン）に付して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.２（ｓ，１Ｈ）；７.１（ｄｄ，Ｊ＝４、８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３.８（ｓ，２Ｈ）；３.０（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２２７.１０；測定値（％）：２２６.９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ブロモ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
７−ブロモ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（１１.８ｇ、４６.２ミリモル）を丸底フラスコに移した。ＴＨＦ（０.５７Ｍ）をフラスコに加えてスラリー状にした。ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（１３８.８ミリモル）溶液を滴下した。添加終了後、反応混合物を６３℃に加熱した。１９時間後、反応混合物を室温に、ついで０℃に冷却した。水（３ｍＬ）をその冷却反応混合物に加え、該反応混合物を１時間攪拌した。１時間経過後、９ｍＬの１５％ＮａＯＨを加え、反応混合物をさらに１時間攪拌した。ついで、水を添加し、得られた沈殿物を濾過した。ついで、沈殿物を酢酸エチルで数回洗浄した。溶媒を濾液より除去し、濾液を酢酸エチルで分離漏斗に移した。その濾液を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。さらに精製（１％ＴＥＡ／酢酸エチルで開始し、２０％アンモニア（メタノール中２Ｍ溶液）／酢酸エチルに切り替え、ついで１００％塩化メチレン）に付して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.２（ｓ，１Ｈ）；７.１（ｄｄ，Ｊ＝４、８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；３.８（ｓ，２Ｈ）；３.０（ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２２７.１０；測定値（％）：２２６.９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３
７−ブロモ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体２（４.５ｇ、１９.８ミリモル）をＴＨＦ（０.２Ｍ）に溶かし、０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３０.０ミリモル）を中間体２の溶液に加えた。１０分間にわたって、クロロギ酸ベンジル（２１.８ミリモル）を滴下した。ついで、反応混合物を徐々に室温にまで加温し、２１時間保持した。２１時間後、ＴＨＦを除去し、反応混合物をジエチルエーテルおよび水に溶かし、分離漏斗に移した。反応混合物をジエチルエーテル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を水性炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。ついで、有機層硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。さらに精製（２−５％酢酸エチル／塩化メチレン）に付して５.４ｇの白色固体の所望の生成物（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.４０−７.１６（ｍ，７Ｈ）；６.６（ａｐｐ ｔ，１Ｈ）；５.０（ｓ，２Ｈ）；４.３９（少ない方の回転異性体，２Ｈ）；４.３３（多い方の回転異性体，２Ｈ）；３.７（ｄｔ，２Ｈ）；３.１（ｄｔ，２Ｈ）
質量スペクトル：計算値：３６１.２４；測定値（％）：３６２.９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ブロモ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体２（４.５ｇ、１９.８ミリモル）をＴＨＦ（０.２Ｍ）に溶かし、０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（３０.０ミリモル）を中間体２の溶液に加えた。１０分間にわたって、クロロギ酸ベンジル（２１.８ミリモル）を滴下した。ついで、反応混合物を徐々に室温にまで加温し、２１時間保持した。２１時間後、ＴＨＦを除去し、反応混合物をジエチルエーテルおよび水に溶かし、分離漏斗に移した。反応混合物をジエチルエーテル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を水性炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。ついで、有機層硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。さらに精製（２−５％酢酸エチル／塩化メチレン）に付して５.４ｇの白色固体の所望の生成物（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.４０−７.１６（ｍ，７Ｈ）；６.６（ａｐｐ ｔ，１Ｈ）；５.０（ｓ，２Ｈ）；４.３９（少ない方の回転異性体，２Ｈ）；４.３３（多い方の回転異性体，２Ｈ）；３.７（ｄｔ，２Ｈ）；３.１（ｄｔ，２Ｈ）
質量スペクトル：計算値：３６１.２４；測定値（％）：３６２.９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体３（１ｇ、２.７７ミリモル）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした。ジメトキシメタン（０.７３５ｍＬ、８.３ミリモル）およびシクロペンテン（０.４８７ｍＬ、５.５３ミリモル）を中間体３の溶液に加えてその反応混合物を０℃に冷却した。ついで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３８６ｍＬ、３.０５ミリモル）を滴下した。ついで、反応混合物を室温にまで徐々に加温し、室温で１８時間保持した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却した。ついで、さらなるジメトキシメタン（４.１５ミリモル）、シクロペンテン（２.７７ミリモル）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１.５２ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜にわたって室温にまで加温した。（開始から終了まで）合計４８時間経過した後、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を、その混合物のｐＨが塩基性となるまで、反応混合物に添加した。該混合物を塩化メチレンで分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。さらに精製（塩化メチレン ＋１％ＴＥＡ）に付し、０.２２８ｇの最終化合物（２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ５.０８−４.９７（ｍ，２Ｈ）；４.５９−４.５４（ｔ，１Ｈ）；４.２１−４.１４（ｔ，１Ｈ）；３.８８−３.８５（ｄ，１Ｈ）；３.０４−２.８９（ｍ，２Ｈ）；２.６４−２.５９（ｔ，１Ｈ）；２.２３−２.１８（ｔまたはｑ，１Ｈ）；１.９９−１.９６（ｄ，１Ｈ）；１.６４−１.２４（ｄ／ｑまたはｔ／ｔ，４Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４４１.３７；測定値（％）：４４１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体３（１ｇ、２.７７ミリモル）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした。ジメトキシメタン（０.７３５ｍＬ、８.３ミリモル）およびシクロペンテン（０.４８７ｍＬ、５.５３ミリモル）を中間体３の溶液に加えてその反応混合物を０℃に冷却した。ついで、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３８６ｍＬ、３.０５ミリモル）を滴下した。ついで、反応混合物を室温にまで徐々に加温し、室温で１８時間保持した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却した。ついで、さらなるジメトキシメタン（４.１５ミリモル）、シクロペンテン（２.７７ミリモル）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１.５２ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜にわたって室温にまで加温した。（開始から終了まで）合計４８時間経過した後、１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を、その混合物のｐＨが塩基性となるまで、反応混合物に添加した。該混合物を塩化メチレンで分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。さらに精製（塩化メチレン ＋１％ＴＥＡ）に付し、０.２２８ｇの最終化合物（２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ５.０８−４.９７（ｍ，２Ｈ）；４.５９−４.５４（ｔ，１Ｈ）；４.２１−４.１４（ｔ，１Ｈ）；３.８８−３.８５（ｄ，１Ｈ）；３.０４−２.８９（ｍ，２Ｈ）；２.６４−２.５９（ｔ，１Ｈ）；２.２３−２.１８（ｔまたはｑ，１Ｈ）；１.９９−１.９６（ｄ，１Ｈ）；１.６４−１.２４（ｄ／ｑまたはｔ／ｔ，４Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４４１.３７；測定値（％）：４４１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１３の化合物（２２８ｍｇ、０.５１７ミリモル）を塩化メチレン（０.８００ｍＬ）に溶かした。トリフルオロメタンスルホン酸（０.３２０ｍＬ、３.６２ミリモル）を室温にて実施例１３の溶液に加え、つづいてアニソール（０.１６８ｍＬ、１.５５ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を０℃に冷却した。１時間経過後、１Ｎ ＮａＯＨを反応混合物のｐＨが塩基性に変わる（混合物が黄色に変色する）量で添加した。塩化メチレンを加えて沈殿物を溶かし、その混合物を分離漏斗に移した。反応混合物を塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、ついで合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状固体（２３０ｍｇ、＞１００％收率）を得た。さらに精製（１％アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液）／酢酸エチル、ついで３％アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液）／酢酸エチル、ついで５％アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液）／酢酸エチル）に付して０.１３０ｇの遊離アミン生成物（８２％）を得た。遊離アミン生成物（０.４２３ミリモル）をジエチルエーテルおよびイソプロピルアルコールに溶かした。ついで、その溶液にＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）（０.４２３ミリモル）を添加した。該溶液を３０分間攪拌し、暗色黄色固体を濾過した。
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１３の化合物（２２８ｍｇ、０.５１７ミリモル）を塩化メチレン（０.８００ｍＬ）に溶かした。トリフルオロメタンスルホン酸（０.３２０ｍＬ、３.６２ミリモル）を室温にて実施例１３の溶液に加え、つづいてアニソール（０.１６８ｍＬ、１.５５ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合物を０℃に冷却した。１時間経過後、１Ｎ ＮａＯＨを反応混合物のｐＨが塩基性に変わる（混合物が黄色に変色する）量で添加した。塩化メチレンを加えて沈殿物を溶かし、その混合物を分離漏斗に移した。反応混合物を塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、ついで合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油状固体（２３０ｍｇ、＞１００％收率）を得た。さらに精製（１％アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液）／酢酸エチル、ついで３％アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液）／酢酸エチル、ついで５％アンモニア（ＭｅＯＨ中２Ｍ溶液）／酢酸エチル）に付して０.１３０ｇの遊離アミン生成物（８２％）を得た。遊離アミン生成物（０.４２３ミリモル）をジエチルエーテルおよびイソプロピルアルコールに溶かした。ついで、その溶液にＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）（０.４２３ミリモル）を添加した。該溶液を３０分間攪拌し、暗色黄色固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３６（２Ｈ，ｓ）；４.１９−４.１５（１Ｈ，２ｄ）；４.０２−３.９６（１Ｈ，ｔおよびｄ）；３.７８−３.６８、（４Ｈ，ｂｓ）；３.３８−３.３４（１Ｈ，２ｄ）；３.１５−２.９９（４Ｈ，ｍ）；２.９２−２.８８（１Ｈ，ｑ）；２.６２−２.５５（ｔ，１Ｈ）；２.２３−２.１４（２Ｈ，ｍ）；１.９６−１.９２（１Ｈ，ｍ）；１.６１−１.５７（２Ｈ，ｍ）；１.５１−１.２（４Ｈ，ｍ）。
質量スペクトル：計算値：３０７.２３；測定値（％）：３０９.０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
質量スペクトル：計算値：３０７.２３；測定値（％）：３０９.０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体３（１ｇ、２.７７ミリモル）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かし、室温にてジメトキシメタン（０.７３５ｍＬ、８.３０ミリモル）およびシクロヘプテン（０.６４６ｍＬ、５.５４ミリモル）を添加した。ついで、該反応フラスコを０℃に冷却し、ついで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３８６ｍＬ、３.０５ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと加えた。４２時間後、もう一つ別のジメトキシメタン（４.１５ミリモル、１.５ 当量）、シクロヘプテン（２.７７ミリモル、１当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１.５２ミリモル、０.５５ 当量）を添加した。合計４８時間経過した後、反応混合物のｐＨを約９ないし１０に調節する量にて１Ｎ ＮａＯＨを反応混合物に加えた。ついで、フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。ついで、合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して緑色物質を得た。さらに精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して０.８０６ｇの所望の生成物（６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３７−７.２９（ｍ，５Ｈ）；７.１７（ｓ，１Ｈ）；７.０３（ｓ，１Ｈ）；５.０６（ｍ，２Ｈ）；４.５６＆４.４５（２ｄ，１Ｈ）；４.２０（ｄ，１Ｈ）；３.８９（２ｄ，１Ｈ）；３.３９−３.２７（ｍ，１Ｈ）；３.０３（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｄ，１Ｈ）；２.７８（ｔ，１Ｈ）；２.０６（ｍ，２Ｈ）；１.８９（ｍ，３Ｈ）；１.７３（ｄ，２Ｈ）；１.５９−１.３５（ｍ，３Ｈ）；１.１８（ｄ，１Ｈ）；１.００（ｑ，１Ｈ）。
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体３（１ｇ、２.７７ミリモル）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かし、室温にてジメトキシメタン（０.７３５ｍＬ、８.３０ミリモル）およびシクロヘプテン（０.６４６ｍＬ、５.５４ミリモル）を添加した。ついで、該反応フラスコを０℃に冷却し、ついで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３８６ｍＬ、３.０５ミリモル）を５分間にわたってゆっくりと加えた。４２時間後、もう一つ別のジメトキシメタン（４.１５ミリモル、１.５ 当量）、シクロヘプテン（２.７７ミリモル、１当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１.５２ミリモル、０.５５ 当量）を添加した。合計４８時間経過した後、反応混合物のｐＨを約９ないし１０に調節する量にて１Ｎ ＮａＯＨを反応混合物に加えた。ついで、フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。ついで、合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して緑色物質を得た。さらに精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して０.８０６ｇの所望の生成物（６２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３７−７.２９（ｍ，５Ｈ）；７.１７（ｓ，１Ｈ）；７.０３（ｓ，１Ｈ）；５.０６（ｍ，２Ｈ）；４.５６＆４.４５（２ｄ，１Ｈ）；４.２０（ｄ，１Ｈ）；３.８９（２ｄ，１Ｈ）；３.３９−３.２７（ｍ，１Ｈ）；３.０３（ｍ，２Ｈ）；２.８７（ｄ，１Ｈ）；２.７８（ｔ，１Ｈ）；２.０６（ｍ，２Ｈ）；１.８９（ｍ，３Ｈ）；１.７３（ｄ，２Ｈ）；１.５９−１.３５（ｍ，３Ｈ）；１.１８（ｄ，１Ｈ）；１.００（ｑ，１Ｈ）。
実施例１６
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１５の化合物（１ｇ、２.１３ミリモル）を塩化メチレン（２.３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１.３２ｍＬ、１４.９ミリモル）を該溶液にゆっくりと加え、つづいてアニソール（０.６９５ｍＬ、６.３９ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、そして室温で１時間攪拌し、その時点で反応は終了していた。ついで、反応混合物のｐＨをそのｐＨが塩基性となるまで１Ｎ ＮａＯＨで調節した。次に、反応混合物を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（メタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中２−４％アンモニア）に付し、０.６３０ｇの所望の遊離アミン生成物（８８％）を得た。ついで、該遊離アミン生成物（１.８５ミリモル）をジエチルエーテルおよびイソプロパノールに溶かした。ジエチルエーテル中２ＭＨＣｌ溶液（１.８５ミリモル）を加えた。該溶液を３０分間攪拌して黄色固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.５８（ｂｓ，１Ｈ）；９.３８（ｂｓ，１Ｈ）；７.２６（ｄ，２Ｈ）；４.１０−４.０７（ｄ，１Ｈ）；４.０１−３.９８（ｄ，１Ｈ）；３.２−３.０８（ｍ，３Ｈ）；２.９６−２.９２（ｄ，１Ｈ）；２.８４−２.７５（ｄ／ｔ，１Ｈ）；２.０６−１.９７（ｔ，１Ｈ）；１.９１−１.７７（ｍ，３Ｈ）；１.７１−１.４６（ｍ，４Ｈ）；１.４３−１.３２（ｑ，１Ｈ）；１.１８−０.９４（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３３５.２９；測定値（％）：３３５.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１５の化合物（１ｇ、２.１３ミリモル）を塩化メチレン（２.３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸（１.３２ｍＬ、１４.９ミリモル）を該溶液にゆっくりと加え、つづいてアニソール（０.６９５ｍＬ、６.３９ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、そして室温で１時間攪拌し、その時点で反応は終了していた。ついで、反応混合物のｐＨをそのｐＨが塩基性となるまで１Ｎ ＮａＯＨで調節した。次に、反応混合物を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（メタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中２−４％アンモニア）に付し、０.６３０ｇの所望の遊離アミン生成物（８８％）を得た。ついで、該遊離アミン生成物（１.８５ミリモル）をジエチルエーテルおよびイソプロパノールに溶かした。ジエチルエーテル中２ＭＨＣｌ溶液（１.８５ミリモル）を加えた。該溶液を３０分間攪拌して黄色固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.５８（ｂｓ，１Ｈ）；９.３８（ｂｓ，１Ｈ）；７.２６（ｄ，２Ｈ）；４.１０−４.０７（ｄ，１Ｈ）；４.０１−３.９８（ｄ，１Ｈ）；３.２−３.０８（ｍ，３Ｈ）；２.９６−２.９２（ｄ，１Ｈ）；２.８４−２.７５（ｄ／ｔ，１Ｈ）；２.０６−１.９７（ｔ，１Ｈ）；１.９１−１.７７（ｍ，３Ｈ）；１.７１−１.４６（ｍ，４Ｈ）；１.４３−１.３２（ｑ，１Ｈ）；１.１８−０.９４（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３３５.２９；測定値（％）：３３５.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体４
７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（１５.０５ｇ、７１.４ミリモル）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中にて攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２１４.５ｍＬ、２１４.４ミリモル）を徐々に加えた。添加終了の際に、反応混合物を６３℃に加熱して１９時間保持した。１９時間後に、反応物を室温に、ついで０℃に冷却した。反応混合物を水、１５％ＮａＯＨおよびもう一つ別の水でクエンチした。反応混合物を１時間攪拌させた後、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。ＴＨＦを除去し、反応フラスコの中身を酢酸エチルおよび水で分離漏斗に移した。次に、分離漏斗の中身を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（２ｘ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の所望の生成物を得た。さらに再結晶（塩化メチレン）に付して精製して橙色結晶を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.０５（ｓ，１Ｈ）；６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）；３.８９（ｂｓ，１Ｈ）；３.８２（ｓ，２Ｈ）；３.０３（ｄｔ，４Ｈ）。
７−クロロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
７−クロロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（１５.０５ｇ、７１.４ミリモル）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）中にて攪拌した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、２１４.５ｍＬ、２１４.４ミリモル）を徐々に加えた。添加終了の際に、反応混合物を６３℃に加熱して１９時間保持した。１９時間後に、反応物を室温に、ついで０℃に冷却した。反応混合物を水、１５％ＮａＯＨおよびもう一つ別の水でクエンチした。反応混合物を１時間攪拌させた後、沈殿物を濾過し、酢酸エチルで抽出した。ＴＨＦを除去し、反応フラスコの中身を酢酸エチルおよび水で分離漏斗に移した。次に、分離漏斗の中身を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（２ｘ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の所望の生成物を得た。さらに再結晶（塩化メチレン）に付して精製して橙色結晶を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.０５（ｓ，１Ｈ）；６.９９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６６（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）；３.８９（ｂｓ，１Ｈ）；３.８２（ｓ，２Ｈ）；３.０３（ｄｔ，４Ｈ）。
中間体５
７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体４（５ｇ、２７.４ミリモル）をＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。ついで、ヒューニッヒ塩基（４１.１ミリモル）を加え、１０分間にわたってクロロギ酸ベンジル（３０.１ミリモル）を滴下した。反応物を２４時間保持した後、ＴＨＦを除去し、水およびエーテルを該フラスコに添加した。反応混合物を分離漏斗に移し、エーテル（３ｘ）で抽出した。合した有機層を水性炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。さらに精製（１−５％酢酸エチル／塩化メチレン）に付して７.７ｇの所望の生成物（８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３６−７.２８（ｍ，５Ｈ）；７.０６（ｄ，Ｊ＝２０、１Ｈ）；７.０２（ｄ，１Ｈ）；６.６７（ｔ，Ｊ＝８,８、１Ｈ）；５.０７（ｓ，２Ｈ）；４.３６（ｄ，Ｊ＝２０、２Ｈ）；３.６７（ｔ，Ｊ＝４、８、２Ｈ）；３.１２（ｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３１６.７９；測定値（％）：３１７.０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−クロロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体４（５ｇ、２７.４ミリモル）をＴＨＦに溶かし、０℃に冷却した。ついで、ヒューニッヒ塩基（４１.１ミリモル）を加え、１０分間にわたってクロロギ酸ベンジル（３０.１ミリモル）を滴下した。反応物を２４時間保持した後、ＴＨＦを除去し、水およびエーテルを該フラスコに添加した。反応混合物を分離漏斗に移し、エーテル（３ｘ）で抽出した。合した有機層を水性炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。さらに精製（１−５％酢酸エチル／塩化メチレン）に付して７.７ｇの所望の生成物（８８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３６−７.２８（ｍ，５Ｈ）；７.０６（ｄ，Ｊ＝２０、１Ｈ）；７.０２（ｄ，１Ｈ）；６.６７（ｔ，Ｊ＝８,８、１Ｈ）；５.０７（ｓ，２Ｈ）；４.３６（ｄ，Ｊ＝２０、２Ｈ）；３.６７（ｔ，Ｊ＝４、８、２Ｈ）；３.１２（ｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３１６.７９；測定値（％）：３１７.０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体５（１ｇ、３.１５ミリモル）を塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶かした。ジメトキシメタン（０.８４０ｍＬ、９.４７ミリモル）およびシクロペンテン（０.５５５ｍＬ、６.３１ミリモル）を加え、該反応混合物を０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.４４０ｍＬ、３.４７ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を室温にまで徐々に加温し、２８時間保持した。２８時間後に、もう一つ別のジメトキシメタン、シクロペンテンおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（各々、２当量、１.３当量および０.７３ 当量）を添加した。１８時間後、その反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９ないし１０に調節し、２０分間攪拌した。ついで、反応混合物を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１.４６ｇの褐色油、未精製の所望の生成物を得た。さらに精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、基底量の不純物と共に、０.８０７ｇの所望の物質を得た。第二の精製操作（塩化メチレン＋１％ＴＥＡ）に付した後、０.７５０ｇの所望の生成物（６０％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３５（ｍ，５Ｈ）；７.１５−７.０３（２ｄ，ｓ，２Ｈ）；５.０２（ｍ，２Ｈ）；４.５７（ｔ，１Ｈ）；４.１７（ｑ，１Ｈ）；３.８６（ｄ，１Ｈ）；３.３１（ｍ，４Ｈ）；２.９５（ｍ，３Ｈ）；２.６３（ｔ，１Ｈ）；２.２１（ｔ，１Ｈ）；１.９８（ｔ，１Ｈ）；１.６４−１.２４（ｍ，３Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３９６.９１；測定値（％）：３９７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体５（１ｇ、３.１５ミリモル）を塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶かした。ジメトキシメタン（０.８４０ｍＬ、９.４７ミリモル）およびシクロペンテン（０.５５５ｍＬ、６.３１ミリモル）を加え、該反応混合物を０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.４４０ｍＬ、３.４７ミリモル）をゆっくりと加え、反応混合物を室温にまで徐々に加温し、２８時間保持した。２８時間後に、もう一つ別のジメトキシメタン、シクロペンテンおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（各々、２当量、１.３当量および０.７３ 当量）を添加した。１８時間後、その反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９ないし１０に調節し、２０分間攪拌した。ついで、反応混合物を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１.４６ｇの褐色油、未精製の所望の生成物を得た。さらに精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン、ついで１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付し、基底量の不純物と共に、０.８０７ｇの所望の物質を得た。第二の精製操作（塩化メチレン＋１％ＴＥＡ）に付した後、０.７５０ｇの所望の生成物（６０％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３５（ｍ，５Ｈ）；７.１５−７.０３（２ｄ，ｓ，２Ｈ）；５.０２（ｍ，２Ｈ）；４.５７（ｔ，１Ｈ）；４.１７（ｑ，１Ｈ）；３.８６（ｄ，１Ｈ）；３.３１（ｍ，４Ｈ）；２.９５（ｍ，３Ｈ）；２.６３（ｔ，１Ｈ）；２.２１（ｔ，１Ｈ）；１.９８（ｔ，１Ｈ）；１.６４−１.２４（ｍ，３Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３９６.９１；測定値（％）：３９７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１７の化合物（０.５２７ｇ、１.３３ミリモル）を塩化メチレン（２.５ｍＬ）に溶かした。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０.８２２ｍＬ、９.２９ミリモル）およびアニソール（０.４３３ｍＬ、３.９８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に１時間保持し、ついで０℃に冷却した。ついで、反応混合物のｐＨをそのｐＨが塩基性となるまで１Ｎ ＮａＯＨを用いて調節し、ついで２０分間攪拌した。塩化メチレンを加え、反応混合物を分離漏斗に移した。反応混合物を塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油（０.４３８ｇ）を得た。その後、精製（１００％酢酸エチル、ついでメタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中５％アンモニア、ついでメタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）に付して０.３２９ｇの遊離アミン生成物（６８％）を得た。ついで、遊離アミン（０.３１０ｇ、１.１８ミリモル）をジエチルエーテルおよびイソプロパノールに溶かした。この溶液に、ジエチルエーテル中２ＭＨＣｌ溶液（０.５９０ｍＬ、１.１８ミリモル）を添加した。該溶液を３０分間攪拌し、ついで黄色固体を濾過し、乾燥させて０.３００ｇの最終生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.２４（ｓ，２Ｈ）；４.１８（ｄ，１Ｈ）；４.００（ｄ，１Ｈ）；３.３６（ｍ，１Ｈ）；３.１８−３.００（ｍ，５Ｈ）；２.９（ｑ，１Ｈ）；２.５９（ｔ，１Ｈ）；２.１７（ｑ，２Ｈ）；１.９３（ｍ，１Ｈ）；１.６１−１.４８（ｍ，２Ｈ）；１.３２−１.１９（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２６２.７８；測定値（％）：２６３.０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１７の化合物（０.５２７ｇ、１.３３ミリモル）を塩化メチレン（２.５ｍＬ）に溶かした。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸（０.８２２ｍＬ、９.２９ミリモル）およびアニソール（０.４３３ｍＬ、３.９８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温に１時間保持し、ついで０℃に冷却した。ついで、反応混合物のｐＨをそのｐＨが塩基性となるまで１Ｎ ＮａＯＨを用いて調節し、ついで２０分間攪拌した。塩化メチレンを加え、反応混合物を分離漏斗に移した。反応混合物を塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油（０.４３８ｇ）を得た。その後、精製（１００％酢酸エチル、ついでメタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中５％アンモニア、ついでメタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）に付して０.３２９ｇの遊離アミン生成物（６８％）を得た。ついで、遊離アミン（０.３１０ｇ、１.１８ミリモル）をジエチルエーテルおよびイソプロパノールに溶かした。この溶液に、ジエチルエーテル中２ＭＨＣｌ溶液（０.５９０ｍＬ、１.１８ミリモル）を添加した。該溶液を３０分間攪拌し、ついで黄色固体を濾過し、乾燥させて０.３００ｇの最終生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.２４（ｓ，２Ｈ）；４.１８（ｄ，１Ｈ）；４.００（ｄ，１Ｈ）；３.３６（ｍ，１Ｈ）；３.１８−３.００（ｍ，５Ｈ）；２.９（ｑ，１Ｈ）；２.５９（ｔ，１Ｈ）；２.１７（ｑ，２Ｈ）；１.９３（ｍ，１Ｈ）；１.６１−１.４８（ｍ，２Ｈ）；１.３２−１.１９（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２６２.７８；測定値（％）：２６３.０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体５（１ｇ、３.１５ミリモル）を塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶かした。ジメトキシメタン（０.８４０ｍＬ、９.４７ミリモル）およびシクロヘプテン（０.７４０ｍＬ、６.３１ミリモル）を該溶液に加え、反応混合物を０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルをゆっくりと加え、反応混合物を室温にまで徐々に加温して３０時間保持した。３０時間経過した時点で、さらなる三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ジメトキシメタンおよびシクロヘプテン（各々、０.２９２ｍＬ、０.５６０ｍＬおよび０.４８０ｍＬ）を添加した。４８時間後、そのｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで塩基性のｐＨにまで調節し、２０分間攪拌した。反応フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。ついで、合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。さらに精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して０.９９８ｇの所望の生成物（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３３（ｍ，５Ｈ）；７.１０−６.８９（３ｓ，２Ｈ）；５.０５（ｑ，２Ｈ）；４.５８−４.５５（２ｄ，１Ｈ）；４.２０（ｄ，１Ｈ）；３.８９（２ｄ，１Ｈ）；３.４６（ｂ ａｐｐ ｄ，１Ｈ）；３.０１（ｔ，２Ｈ）；３.８９（ｄ，１Ｈ）；２.８２（ｔ，１Ｈ）；２.０７（ｑ，１Ｈ）；１.９１（ｑ，３Ｈ）；１.７２（ｄ，２Ｈ）；１.６０−１.４６（ｍ，４Ｈ）；１.２５−１.１４（ｍ，１Ｈ）；１.０３（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４２４.９７；測定値（％）：４２５.０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体５（１ｇ、３.１５ミリモル）を塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶かした。ジメトキシメタン（０.８４０ｍＬ、９.４７ミリモル）およびシクロヘプテン（０.７４０ｍＬ、６.３１ミリモル）を該溶液に加え、反応混合物を０℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテルをゆっくりと加え、反応混合物を室温にまで徐々に加温して３０時間保持した。３０時間経過した時点で、さらなる三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、ジメトキシメタンおよびシクロヘプテン（各々、０.２９２ｍＬ、０.５６０ｍＬおよび０.４８０ｍＬ）を添加した。４８時間後、そのｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで塩基性のｐＨにまで調節し、２０分間攪拌した。反応フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。ついで、合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。さらに精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して０.９９８ｇの所望の生成物（７５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３３（ｍ，５Ｈ）；７.１０−６.８９（３ｓ，２Ｈ）；５.０５（ｑ，２Ｈ）；４.５８−４.５５（２ｄ，１Ｈ）；４.２０（ｄ，１Ｈ）；３.８９（２ｄ，１Ｈ）；３.４６（ｂ ａｐｐ ｄ，１Ｈ）；３.０１（ｔ，２Ｈ）；３.８９（ｄ，１Ｈ）；２.８２（ｔ，１Ｈ）；２.０７（ｑ，１Ｈ）；１.９１（ｑ，３Ｈ）；１.７２（ｄ，２Ｈ）；１.６０−１.４６（ｍ，４Ｈ）；１.２５−１.１４（ｍ，１Ｈ）；１.０３（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４２４.９７；測定値（％）：４２５.０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１９の化合物（０.５８５ｍｇ、１.３８ミリモル）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ついで、トリフルオロメタンスルホン酸（０.８５３ｍＬ、９.６３ミリモル）およびアニソール（０.４４９ｍＬ、４.１３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、ついで室温に１時間保持した。反応混合物を再び０℃に冷却し、そのｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで塩基性になるまで調節した。反応混合物を塩化メチレンおよび水で分離漏斗に移し、塩化メチレン（４ｘ）で抽出した。ついで、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油（０.５８４ｇの粗製物）を得た。さらに精製（メタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中５％アンモニア）に付して０.３３６ｇの遊離アミン生成物（８４％）を得た。遊離アミン（０.３９２ｇ、１.３５ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ溶液（０.７４０ｍＬ、１.４８ミリモル）を加えた。３０分間攪拌した後、該固体を濾過して風乾させた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.２（ｄ，２Ｈ）；４.０３（２ｄ，２Ｈ）；３.５７（ｂｓ，２Ｈ）；３.２７（ｑ，１Ｈ）；３.１（水で遮断されている、約２Ｈ）；２.９６（ｄ，１Ｈ）；２.８８（ｔ，２Ｈ）；２.０１（ｂｓ，１Ｈ）；１.９１−１.７１（ｂｄ，３Ｈ）；１.６３−１.４６（ｍ，４Ｈ）；１.３６（ｑ，１Ｈ）；１.２（ｓ，１Ｈ）；１.０１（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９０.８３；測定値（％）：２９１.１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例１９の化合物（０.５８５ｍｇ、１.３８ミリモル）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ついで、トリフルオロメタンスルホン酸（０.８５３ｍＬ、９.６３ミリモル）およびアニソール（０.４４９ｍＬ、４.１３ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、ついで室温に１時間保持した。反応混合物を再び０℃に冷却し、そのｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで塩基性になるまで調節した。反応混合物を塩化メチレンおよび水で分離漏斗に移し、塩化メチレン（４ｘ）で抽出した。ついで、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油（０.５８４ｇの粗製物）を得た。さらに精製（メタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中５％アンモニア）に付して０.３３６ｇの遊離アミン生成物（８４％）を得た。遊離アミン（０.３９２ｇ、１.３５ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ溶液（０.７４０ｍＬ、１.４８ミリモル）を加えた。３０分間攪拌した後、該固体を濾過して風乾させた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.２（ｄ，２Ｈ）；４.０３（２ｄ，２Ｈ）；３.５７（ｂｓ，２Ｈ）；３.２７（ｑ，１Ｈ）；３.１（水で遮断されている、約２Ｈ）；２.９６（ｄ，１Ｈ）；２.８８（ｔ，２Ｈ）；２.０１（ｂｓ，１Ｈ）；１.９１−１.７１（ｂｄ，３Ｈ）；１.６３−１.４６（ｍ，４Ｈ）；１.３６（ｑ，１Ｈ）；１.２（ｓ，１Ｈ）；１.０１（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９０.８３；測定値（％）：２９１.１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６
７−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体３（１ｇ、２.７７ミリモル）、フェニルボロン酸（０.５０６ｇ、４.１５ミリモル）および１,４−ジオキサン（１６.３ｍＬ）を８０℃に加熱した。Ｐｄ［ｐ（ｏ−トリル）３］２Ｃｌ２（０.０６５３ｇ、０.０８ミリモル）、炭酸カリウム（０.９５６ｇ、６.９２ミリモル）および水（３.２６ｍＬ）を添加し、該反応混合物を２時間攪拌した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、そのフラスコの中身をセライト床を介して濾過し、ついで該セライトを酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液を分離漏斗に移し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（８：２ 塩化メチレン／ヘキサン、ついで１００％塩化メチレンを用いると所望の生成物が溶出する）に付し、所望の生成物を０.７５４ｇの黄色油（７６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.５５（ｄ，１Ｈ）；７.４０−７.２３（ｍ，１１Ｈ）；６.８２（ｄ，１Ｈ）；５.０７（ｓ，２Ｈ）；４.４８（ｄ，２Ｈ）；.７３（ｄ，２Ｈ）；３.２０（ｄ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３５８.４４；測定値（％）：３５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−フェニル−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体３（１ｇ、２.７７ミリモル）、フェニルボロン酸（０.５０６ｇ、４.１５ミリモル）および１,４−ジオキサン（１６.３ｍＬ）を８０℃に加熱した。Ｐｄ［ｐ（ｏ−トリル）３］２Ｃｌ２（０.０６５３ｇ、０.０８ミリモル）、炭酸カリウム（０.９５６ｇ、６.９２ミリモル）および水（３.２６ｍＬ）を添加し、該反応混合物を２時間攪拌した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、そのフラスコの中身をセライト床を介して濾過し、ついで該セライトを酢酸エチルおよび水で洗浄した。濾液を分離漏斗に移し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（８：２ 塩化メチレン／ヘキサン、ついで１００％塩化メチレンを用いると所望の生成物が溶出する）に付し、所望の生成物を０.７５４ｇの黄色油（７６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.５５（ｄ，１Ｈ）；７.４０−７.２３（ｍ，１１Ｈ）；６.８２（ｄ，１Ｈ）；５.０７（ｓ，２Ｈ）；４.４８（ｄ，２Ｈ）；.７３（ｄ，２Ｈ）；３.２０（ｄ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３５８.４４；測定値（％）：３５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１
２−フェニル−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体６（０.５ｇ、１.３４ミリモル）を塩化メチレン（７ｍＬ）に溶かした。中間体６の溶液にジメトキシメタン（０.３７０ｍＬ、４.２ミリモル）およびシクロペンテン（０.２４６ｍＬ、２.７９ミリモル）を室温にて加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.１９４ｍＬ、１.５３ミリモル）を滴下した。ついで、反応混合物を室温にまで徐々に加温し、２４時間保持した。２４時間後、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。ついで、合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（１：１ ヘキサン／塩化メチレン、ついで９：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して０.３４３ｇの金色の硬質油（５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.５９−７.５３（ｄ，１Ｈ）；７.４２（ｍ，５Ｈ）；７.３３（ｍ，５Ｈ）；７.２５−７.１７（ｄ,ｓ，１Ｈ）；７.１２−７.０４（ｄ，１Ｈ）；４.９９（ｍ，２Ｈ）；４.６７（ｄ，１Ｈ）；４.２７（ｄ，１Ｈ）；３.９０（ｔ，１Ｈ）；３.０２（ｍ，３Ｈ）；.７０（ｔ，１Ｈ）；２,２８（ｍ，１Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）；１.５５（ｍ，１Ｈ）；１.４１（ｔ，１Ｈ）；１.２８（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４３８.５７；測定値（％）：４３９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フェニル−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体６（０.５ｇ、１.３４ミリモル）を塩化メチレン（７ｍＬ）に溶かした。中間体６の溶液にジメトキシメタン（０.３７０ｍＬ、４.２ミリモル）およびシクロペンテン（０.２４６ｍＬ、２.７９ミリモル）を室温にて加えた。反応混合物を０℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.１９４ｍＬ、１.５３ミリモル）を滴下した。ついで、反応混合物を室温にまで徐々に加温し、２４時間保持した。２４時間後、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０に調整した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。ついで、合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（１：１ ヘキサン／塩化メチレン、ついで９：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して０.３４３ｇの金色の硬質油（５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.５９−７.５３（ｄ，１Ｈ）；７.４２（ｍ，５Ｈ）；７.３３（ｍ，５Ｈ）；７.２５−７.１７（ｄ,ｓ，１Ｈ）；７.１２−７.０４（ｄ，１Ｈ）；４.９９（ｍ，２Ｈ）；４.６７（ｄ，１Ｈ）；４.２７（ｄ，１Ｈ）；３.９０（ｔ，１Ｈ）；３.０２（ｍ，３Ｈ）；.７０（ｔ，１Ｈ）；２,２８（ｍ，１Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）；１.５５（ｍ，１Ｈ）；１.４１（ｔ，１Ｈ）；１.２８（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４３８.５７；測定値（％）：４３９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２
２−フェニル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例２１の化合物（０.２５５ｇ、０.５８１ミリモル）を塩化メチレン（０.８９ｍＬ）に溶かした。実施例２１の化合物に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（０.３６０ｍＬ、１１.３ミリモル）およびアニソール（０.１９０ｍＬ、１.７４ミリモル）を添加した。４５分後、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで９ないし１０のｐＨに調整し、ついで塩化メチレンおよび水を該反応フラスコに加えた。ついで、フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（４ｘ）で抽出した。ついで、合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）に付し、基底量の不純物と共に、０.１５７ｇの遊離アミン生成物を得た（８０％）。さらに精製するために、遊離アミンをジエチルエーテル／イソプロパノールに溶かし、ついでジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ溶液（１当量）を加えた。３０分後、得られた沈殿物を濾過して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.６４−７.２８（３ｄ，２ｔ，ｍ，７Ｈ）；４.３１（２ｄ，１Ｈ）；４.１７（ｍ，１Ｈ）；３.４６（ａｐｐ ｔ，１Ｈ）；３.２２（ｍ，３Ｈ）；３.１０−３.０４（ｄ，ｔ，２Ｈ）；２.７４（ｔ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，２Ｈ）；２.０２（ｍ，１Ｈ）；１.６８（ｄ，１Ｈ）；１.５９（ｍ，１Ｈ）；１.４１（ｍ，１Ｈ）；１.３０（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３０４.４３；測定値（％）：３０５.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フェニル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例２１の化合物（０.２５５ｇ、０.５８１ミリモル）を塩化メチレン（０.８９ｍＬ）に溶かした。実施例２１の化合物に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（０.３６０ｍＬ、１１.３ミリモル）およびアニソール（０.１９０ｍＬ、１.７４ミリモル）を添加した。４５分後、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨで９ないし１０のｐＨに調整し、ついで塩化メチレンおよび水を該反応フラスコに加えた。ついで、フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（４ｘ）で抽出した。ついで、合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）に付し、基底量の不純物と共に、０.１５７ｇの遊離アミン生成物を得た（８０％）。さらに精製するために、遊離アミンをジエチルエーテル／イソプロパノールに溶かし、ついでジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ溶液（１当量）を加えた。３０分後、得られた沈殿物を濾過して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.６４−７.２８（３ｄ，２ｔ，ｍ，７Ｈ）；４.３１（２ｄ，１Ｈ）；４.１７（ｍ，１Ｈ）；３.４６（ａｐｐ ｔ，１Ｈ）；３.２２（ｍ，３Ｈ）；３.１０−３.０４（ｄ，ｔ，２Ｈ）；２.７４（ｔ，１Ｈ）；２.３０（ｍ，２Ｈ）；２.０２（ｍ，１Ｈ）；１.６８（ｄ，１Ｈ）；１.５９（ｍ，１Ｈ）；１.４１（ｍ，１Ｈ）；１.３０（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３０４.４３；測定値（％）：３０５.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７
７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（３.１ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６８ｍＬ、６８ミリモル）を２０分間にわたって滴下した。該反応物を７４℃に加熱し、２４時間保持した。２４時間後、該反応物を水、１５％ＮａＯＨおよびさらに別の水でクエンチした。ついで、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムを加えた。ついで、反応混合物を１時間攪拌し、その後でセライト床を介して濾過し、つづいて該床を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濾液から除去し、未精製の所望の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１％、ついで３％、そして５％アンモニア）に付し、１.９ｇの所望の生成物を橙色結晶として得た（７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ６.７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６５（ｄｓ，１Ｈ）；６.５８（ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）；５.０４（ｂｓ，１Ｈ）；３.６５（ｓ，３Ｈ）；３.６２（ｓ，２Ｈ）；２.８１（ｄ，４Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：１７８.２３；測定値（％）：１７９.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（３.１ｇ、１５ミリモル）のＴＨＦ（２６ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、６８ｍＬ、６８ミリモル）を２０分間にわたって滴下した。該反応物を７４℃に加熱し、２４時間保持した。２４時間後、該反応物を水、１５％ＮａＯＨおよびさらに別の水でクエンチした。ついで、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、硫酸ナトリウムを加えた。ついで、反応混合物を１時間攪拌し、その後でセライト床を介して濾過し、つづいて該床を酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濾液から除去し、未精製の所望の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１％、ついで３％、そして５％アンモニア）に付し、１.９ｇの所望の生成物を橙色結晶として得た（７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ６.７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６５（ｄｓ，１Ｈ）；６.５８（ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈｚ，１Ｈ）；５.０４（ｂｓ，１Ｈ）；３.６５（ｓ，３Ｈ）；３.６２（ｓ，２Ｈ）；２.８１（ｄ，４Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：１７８.２３；測定値（％）：１７９.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体８
７−メトキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体７（１.５ｇ、８.４ミリモル）を塩化メチレン（４２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ついで、ヒューニッヒ塩基（２.２０ｍＬ、１２.６ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１.３２ｍＬ、９.２６ミリモル）を加え、該反応混合物を室温に加温した。４時間後、フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（８：２ ヘキサン／酢酸エチル、ついで１：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付し、１.２５ｇの所望の生成物（５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３３（ｍ，５Ｈ）；６.８０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；６.７１−６.６４（ｄ,ｓ，１Ｈ）；５.２７（ｂｓ，１Ｈ）；５.０４（ｓ，２Ｈ）；４.３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；３.６７（ｓ，１Ｈ）；３.５９（ｓ，２Ｈ）；３.５４（ｓ，１Ｈ）；２.９５（ｓ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３１２.３７；測定値（％）：３１３.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−メトキシ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体７（１.５ｇ、８.４ミリモル）を塩化メチレン（４２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ついで、ヒューニッヒ塩基（２.２０ｍＬ、１２.６ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１.３２ｍＬ、９.２６ミリモル）を加え、該反応混合物を室温に加温した。４時間後、フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（８：２ ヘキサン／酢酸エチル、ついで１：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付し、１.２５ｇの所望の生成物（５０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３３（ｍ，５Ｈ）；６.８０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；６.７１−６.６４（ｄ,ｓ，１Ｈ）；５.２７（ｂｓ，１Ｈ）；５.０４（ｓ，２Ｈ）；４.３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；３.６７（ｓ，１Ｈ）；３.５９（ｓ，２Ｈ）；３.５４（ｓ，１Ｈ）；２.９５（ｓ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３１２.３７；測定値（％）：３１３.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３
２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体８（０.５ｇ、１.６７ミリモル）の塩化メチレン（８ｍＬ）中溶液に、室温でジメトキシメタン（０.３３０ｍＬ、３.３５ミリモル）およびシクロペンテン（０.４０ｍＬ、５.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.２３４ｍＬ、１.８４ミリモル）をゆっくりと加えた。該反応混合物を徐々に室温に調整し、１２０時間保持した。１２０時間経過後、該反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、ついで水および塩化メチレンを添加した。ついで、反応混合物を塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（９：１ ヘキサン／酢酸エチル、ついで７５：２５ ヘキサン／酢酸エチル、そして１：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付し、０.３７１ｇの所望の生成物（５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３３（ｍ，５Ｈ）；６.６９（ｓ，１Ｈ）；６.６３−６.５４（ｓ，１Ｈ）；５.０７−４.９４（ｍ，２Ｈ）；４.５３（ｍ，１Ｈ）；４.１５（多い方の回転異性体，ｄ，１Ｈ）；４.０９（少ない方の回転異性体，ｄ）；３.８９（ｔ，１Ｈ）；３.６９（ｓ，１Ｈ）；３.６０（ｓ，２Ｈ）；３.１２（ｄ，１Ｈ）；２.９５（ｄｄ，１Ｈ）；２.８８（ｑ，１Ｈ）；２.８３（ｔ，１Ｈ）；２.６１（ｔ，１Ｈ）；２.２２（４５，２Ｈ）；１.９９（ｍ，１Ｈ）；１.６４（ｍ，１Ｈ）；１.５３（ｍ，１Ｈ）；１.３３（ｍ，１Ｈ）；１.２２（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３９２.５０；測定値（％）：３９３.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体８（０.５ｇ、１.６７ミリモル）の塩化メチレン（８ｍＬ）中溶液に、室温でジメトキシメタン（０.３３０ｍＬ、３.３５ミリモル）およびシクロペンテン（０.４０ｍＬ、５.０ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃に冷却した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.２３４ｍＬ、１.８４ミリモル）をゆっくりと加えた。該反応混合物を徐々に室温に調整し、１２０時間保持した。１２０時間経過後、該反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１２に調整し、ついで水および塩化メチレンを添加した。ついで、反応混合物を塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（９：１ ヘキサン／酢酸エチル、ついで７５：２５ ヘキサン／酢酸エチル、そして１：１ ヘキサン／酢酸エチル）に付し、０.３７１ｇの所望の生成物（５６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３３（ｍ，５Ｈ）；６.６９（ｓ，１Ｈ）；６.６３−６.５４（ｓ，１Ｈ）；５.０７−４.９４（ｍ，２Ｈ）；４.５３（ｍ，１Ｈ）；４.１５（多い方の回転異性体，ｄ，１Ｈ）；４.０９（少ない方の回転異性体，ｄ）；３.８９（ｔ，１Ｈ）；３.６９（ｓ，１Ｈ）；３.６０（ｓ，２Ｈ）；３.１２（ｄ，１Ｈ）；２.９５（ｄｄ，１Ｈ）；２.８８（ｑ，１Ｈ）；２.８３（ｔ，１Ｈ）；２.６１（ｔ，１Ｈ）；２.２２（４５，２Ｈ）；１.９９（ｍ，１Ｈ）；１.６４（ｍ，１Ｈ）；１.５３（ｍ，１Ｈ）；１.３３（ｍ，１Ｈ）；１.２２（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３９２.５０；測定値（％）：３９３.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４
２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例２３の化合物（０.３１５ｇ、０.８０３ミリモル）の塩化メチレン（１.２ｍＬ）中溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（０.４９７ｍＬ、５.６１ミリモル）およびアニソール（０.２６２ｍＬ、２.４１ミリモル）を添加した。９０分後に反応が終了した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ=１２）で塩基性にし、水および塩化メチレンで希釈した。そのフラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（４ｘ）で抽出した。ついで、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の所望の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）に付し、０.１５０ｇの黄色固体（７３％）を得た。ついで、該遊離アミンをジエチルエーテルに溶かし、塩化水素のジエチルエーテル中２Ｍ溶液（１当量）を加えた。３０分間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過し、淡黄色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.７２（ｂｓ）；８.７０（ｂｓ）；６.８７（ｄ，１Ｈ）；６.８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；４.１７−４.１５（ｄ，１Ｈ）；４.０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）；３.７２（ｓ，３Ｈ）；３.３３（ｄ，１Ｈ）；３.１６（ｍ，２Ｈ）；３.０３（ｍ，２Ｈ）；２.９４（ｑ，１Ｈ）；２.６３（ｔ，１Ｈ）；２.２４（ｍ，２Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，１Ｈ）；１.３５（ｍ，１Ｈ）；１.２５（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２５８.３６；測定値（％）：２５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例２３の化合物（０.３１５ｇ、０.８０３ミリモル）の塩化メチレン（１.２ｍＬ）中溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（０.４９７ｍＬ、５.６１ミリモル）およびアニソール（０.２６２ｍＬ、２.４１ミリモル）を添加した。９０分後に反応が終了した。反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ=１２）で塩基性にし、水および塩化メチレンで希釈した。そのフラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（４ｘ）で抽出した。ついで、合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の所望の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）に付し、０.１５０ｇの黄色固体（７３％）を得た。ついで、該遊離アミンをジエチルエーテルに溶かし、塩化水素のジエチルエーテル中２Ｍ溶液（１当量）を加えた。３０分間攪拌した後、得られた沈殿物を濾過し、淡黄色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.７２（ｂｓ）；８.７０（ｂｓ）；６.８７（ｄ，１Ｈ）；６.８３（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；４.１７−４.１５（ｄ，１Ｈ）；４.０７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，８Ｈｚ，１Ｈ）；３.７２（ｓ，３Ｈ）；３.３３（ｄ，１Ｈ）；３.１６（ｍ，２Ｈ）；３.０３（ｍ，２Ｈ）；２.９４（ｑ，１Ｈ）；２.６３（ｔ，１Ｈ）；２.２４（ｍ，２Ｈ）；２.００（ｍ，１Ｈ）；１.６６（ｍ，１Ｈ）；１.５６（ｍ，１Ｈ）；１.３５（ｍ，１Ｈ）；１.２５（ｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２５８.３６；測定値（％）：２５９.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９
８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１９.１ｍＬ）を８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（２.１１ｇ、１０.９ミリモル）含有のフラスコに加えた。１０分間にわたって水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（４８.９ｍＬ、４８.９ミリモル）を滴下した。反応混合物を５.５時間加熱還流し、ついで一夜にわたって室温に冷却させた。１８時間経過後、出発物質は認められなかった。該反応物を水、１５％水酸化ナトリウムおよびもう一つ別の水でクエンチした。白色沈殿物を濾過した後、該濾液からＴＨＦを除去した。ついで、フラスコの中身を酢酸エチルおよび水を用いて分離漏斗に移し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（２Ｍエタノール／酢酸エチル溶液中１５％アンモニア）に付し、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.０２（ｔ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）；６.５４−６.４１（ｍ，２Ｈ）；３.８２（ｓ，２Ｈ）；３.０９（ｔ，２Ｈ）；３.０２（ｔ，２Ｈ）；１.７２（ｂｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：１６６.１９８２；測定値（％）：１６７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（１９.１ｍＬ）を８−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（２.１１ｇ、１０.９ミリモル）含有のフラスコに加えた。１０分間にわたって水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１Ｍ溶液（４８.９ｍＬ、４８.９ミリモル）を滴下した。反応混合物を５.５時間加熱還流し、ついで一夜にわたって室温に冷却させた。１８時間経過後、出発物質は認められなかった。該反応物を水、１５％水酸化ナトリウムおよびもう一つ別の水でクエンチした。白色沈殿物を濾過した後、該濾液からＴＨＦを除去した。ついで、フラスコの中身を酢酸エチルおよび水を用いて分離漏斗に移し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（２Ｍエタノール／酢酸エチル溶液中１５％アンモニア）に付し、所望の化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.０２（ｔ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ）；６.５４−６.４１（ｍ，２Ｈ）；３.８２（ｓ，２Ｈ）；３.０９（ｔ，２Ｈ）；３.０２（ｔ，２Ｈ）；１.７２（ｂｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：１６６.１９８２；測定値（％）：１６７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１０
８−フルオロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体９（０.４５０ｇ、２.７ミリモル）を塩化メチレン（１３.５ｍＬ）に溶かし、ついで、０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（０.７０７ｍＬ、４.０６ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０.３８６ｍＬ、２.７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に加温した。室温にて３.５日経過した後、フラスコの中身を分離漏斗に移し、水（１ｘ）で洗浄し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブライン（各々、１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を黄色油として得た。さらに精製（２０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％ＴＥＡ）に付し、０.４６０ｇの所望の生成物を緑色油（５６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３５−７.２４（ｍ，５Ｈ）；６.９９（ｔ，１Ｈ）；６.５０（ｄ，２Ｈ）；５.０７（ｓ，２Ｈ）；４.４０（ｄ，２Ｈ）；３.７０（ｄ，２Ｈ）；３.１７（ｄ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３００.３３；測定値（％）：３０１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８−フルオロ−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体９（０.４５０ｇ、２.７ミリモル）を塩化メチレン（１３.５ｍＬ）に溶かし、ついで、０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（０.７０７ｍＬ、４.０６ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０.３８６ｍＬ、２.７ミリモル）を添加し、反応混合物を室温に加温した。室温にて３.５日経過した後、フラスコの中身を分離漏斗に移し、水（１ｘ）で洗浄し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブライン（各々、１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を黄色油として得た。さらに精製（２０％酢酸エチル／ヘキサン＋１％ＴＥＡ）に付し、０.４６０ｇの所望の生成物を緑色油（５６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３５−７.２４（ｍ，５Ｈ）；６.９９（ｔ，１Ｈ）；６.５０（ｄ，２Ｈ）；５.０７（ｓ，２Ｈ）；４.４０（ｄ，２Ｈ）；３.７０（ｄ，２Ｈ）；３.１７（ｄ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３００.３３；測定値（％）：３０１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体１０（０.７５ｇ、２.５ミリモル）および塩化メチレン（１２.５ｍＬ）の溶液に、ジメトキシメタン（０.６６３ｍＬ、７４.９ミリモル）およびシクロペンテン（０.４３９ｍＬ、４９.９ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３４８ｍＬ、２.７５ミリモル）を滴下した。該反応混合物を室温に加温した。２４時間経過後、付加的な三フッ化ホウ素（０.７３当量）、ジメトキシメタン（２当量）およびシクロペンテン（１.３当量）を添加した。４８時間後、その反応混合物のｐＨを１Ｎ 水酸化ナトリウムでｐＨ８ないし９に調整した。ついで、フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（５％ＴＥＡ／ヘキサン）に付して０.６６４ｇの所望の生成物（７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３９−７.２６（ｍ，５Ｈ）；６.９７（ｄｔ，１Ｈ）；６.６０（ｔ，１Ｈ）；５.０３（ｑ，２Ｈ）；４.６０（ｍ，１Ｈ）；３.８６（ｄ，１Ｈ）；３.３２（ｄ，１Ｈ，水のピーク下）；３.００（ｄ，２Ｈ）；２.９４（ｑ，２Ｈ）；２.６９（ｔ，１Ｈ）；２.２３（ｍ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）；１.９６（、１Ｈ）；１.６４（ｍ，１Ｈ）；１.５７（ｍ，１Ｈ）；１.２８（ｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３８０.４６２２；測定値（％）：３８１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
中間体１０（０.７５ｇ、２.５ミリモル）および塩化メチレン（１２.５ｍＬ）の溶液に、ジメトキシメタン（０.６６３ｍＬ、７４.９ミリモル）およびシクロペンテン（０.４３９ｍＬ、４９.９ミリモル）を添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３４８ｍＬ、２.７５ミリモル）を滴下した。該反応混合物を室温に加温した。２４時間経過後、付加的な三フッ化ホウ素（０.７３当量）、ジメトキシメタン（２当量）およびシクロペンテン（１.３当量）を添加した。４８時間後、その反応混合物のｐＨを１Ｎ 水酸化ナトリウムでｐＨ８ないし９に調整した。ついで、フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（５％ＴＥＡ／ヘキサン）に付して０.６６４ｇの所望の生成物（７０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３９−７.２６（ｍ，５Ｈ）；６.９７（ｄｔ，１Ｈ）；６.６０（ｔ，１Ｈ）；５.０３（ｑ，２Ｈ）；４.６０（ｍ，１Ｈ）；３.８６（ｄ，１Ｈ）；３.３２（ｄ，１Ｈ，水のピーク下）；３.００（ｄ，２Ｈ）；２.９４（ｑ，２Ｈ）；２.６９（ｔ，１Ｈ）；２.２３（ｍ，１Ｈ）；２.１８（ｍ，１Ｈ）；１.９６（、１Ｈ）；１.６４（ｍ，１Ｈ）；１.５７（ｍ，１Ｈ）；１.２８（ｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３８０.４６２２；測定値（％）：３８１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例２５の化合物（０.３５０ｇ、０.９２ミリモル）を塩化メチレン（１.４１ｍＬ）に溶かした。トリフルオロメタンスルホン酸（０.５７０ｍＬ、６.４ミリモル）およびアニソール（０.３００ｍＬ、２.７ミリモル）を室温で添加した。４.５時間経過後、その反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８ないし９に調整し、該溶液を２０分間攪拌した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して０.１５１４ｇの所望の遊離アミン生成物を黄色油（６７％）として得た。該遊離アミン生成物（０.１５１４ｇ、０.６１ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ついでジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、淡黄色固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ １０.０９（ｂｓ）；９.２１（ｂｓ）；７.１２（ｔ，１Ｈ）；６.６２（ｔ，１Ｈ）；４.２６（ｄ，１Ｈ）；４.１４（ｔ，１Ｈ）；３.４２（ｓ，３Ｈ）；３.２７（ｄ，１Ｈ）；３.０３−２.９１（ｍ，２Ｈ）；２.８（ｔ，１Ｈ）；２.３５（ｍ，１Ｈ）；２.１５（ｄ，１Ｈ）；２.０１（ｍ，１Ｈ）；１.７５−１.５６（ｍ，２Ｈ）；１.２８（ｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２４６.３３；測定値（％）：２４７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例２５の化合物（０.３５０ｇ、０.９２ミリモル）を塩化メチレン（１.４１ｍＬ）に溶かした。トリフルオロメタンスルホン酸（０.５７０ｍＬ、６.４ミリモル）およびアニソール（０.３００ｍＬ、２.７ミリモル）を室温で添加した。４.５時間経過後、その反応混合物のｐＨを１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ８ないし９に調整し、該溶液を２０分間攪拌した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して０.１５１４ｇの所望の遊離アミン生成物を黄色油（６７％）として得た。該遊離アミン生成物（０.１５１４ｇ、０.６１ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ついでジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ溶液を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、淡黄色固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ １０.０９（ｂｓ）；９.２１（ｂｓ）；７.１２（ｔ，１Ｈ）；６.６２（ｔ，１Ｈ）；４.２６（ｄ，１Ｈ）；４.１４（ｔ，１Ｈ）；３.４２（ｓ，３Ｈ）；３.２７（ｄ，１Ｈ）；３.０３−２.９１（ｍ，２Ｈ）；２.８（ｔ，１Ｈ）；２.３５（ｍ，１Ｈ）；２.１５（ｄ，１Ｈ）；２.０１（ｍ，１Ｈ）；１.７５−１.５６（ｍ，２Ｈ）；１.２８（ｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２４６.３３；測定値（％）：２４７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
塩化メチレン（１２.５ｍＬ）中に中間体１０（０.７５ｇ、２.５ミリモル）を含有する溶液に、ジメトキシメタン（０.６６３ｍＬ、７４.９ミリモル）およびシクロヘプテン（０.５８３ｍＬ、４９.９ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３４８ｍＬ、２.７５ミリモル）を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、２４時間経過した後、さらなる量の三フッ化ホウ素（０.７３当量）、ジメトキシメタン（２当量）およびシクロペンテン（１.３当量）を加えた。４８時間後、反応混合物のｐＨを８ないし９とする量の１Ｎ 水酸化ナトリウムを加えた。そのフラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（５％ＴＥＡ／ヘキサン）に付して０.６２０ｇの所望の生成物（６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３９−７.２２（ｍ，５Ｈ）；６.９５（ｄｔ，Ｊ＝８,１６、１Ｈ）；６.５５（ｔ，Ｊ＝４,６、１Ｈ）；５.０３（ｑ，２Ｈ）；４.５２（２ｄ，１Ｈ）；４.２６（ｔ，１Ｈ）；３.８５（ｂｍ，１Ｈ）；３.４２（ｔ，２Ｈ，水のピーク下）；３.０２（ｑ，１Ｈ）；２.９４（ｄ，２Ｈ）；２.８５（ｔ，１Ｈ）；１.９７（ｔ，２Ｈ）；１.８５（ｄ，２Ｈ）；１.７０（ｔ，１Ｈ）；１.５４−１.４（ｍ，４Ｈ）；１.１７（ｔ，１Ｈ）；０.９７（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４０８.５１；測定値（％）：４０９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
塩化メチレン（１２.５ｍＬ）中に中間体１０（０.７５ｇ、２.５ミリモル）を含有する溶液に、ジメトキシメタン（０.６６３ｍＬ、７４.９ミリモル）およびシクロヘプテン（０.５８３ｍＬ、４９.９ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.３４８ｍＬ、２.７５ミリモル）を滴下した。該反応混合物を室温に加温し、２４時間経過した後、さらなる量の三フッ化ホウ素（０.７３当量）、ジメトキシメタン（２当量）およびシクロペンテン（１.３当量）を加えた。４８時間後、反応混合物のｐＨを８ないし９とする量の１Ｎ 水酸化ナトリウムを加えた。そのフラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（５％ＴＥＡ／ヘキサン）に付して０.６２０ｇの所望の生成物（６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３９−７.２２（ｍ，５Ｈ）；６.９５（ｄｔ，Ｊ＝８,１６、１Ｈ）；６.５５（ｔ，Ｊ＝４,６、１Ｈ）；５.０３（ｑ，２Ｈ）；４.５２（２ｄ，１Ｈ）；４.２６（ｔ，１Ｈ）；３.８５（ｂｍ，１Ｈ）；３.４２（ｔ，２Ｈ，水のピーク下）；３.０２（ｑ，１Ｈ）；２.９４（ｄ，２Ｈ）；２.８５（ｔ，１Ｈ）；１.９７（ｔ，２Ｈ）；１.８５（ｄ，２Ｈ）；１.７０（ｔ，１Ｈ）；１.５４−１.４（ｍ，４Ｈ）；１.１７（ｔ，１Ｈ）；０.９７（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４０８.５１；測定値（％）：４０９.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例２７の化合物（０.３１０ｇ、０.７５ミリモル）を含有する塩化メチレン（１.１５ｍＬ）中溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（０.４７０ｍＬ、５.３ミリモル）およびアニソール（０.２４７ｍＬ、２.２７ミリモル）を添加した。４.５時間後、反応混合物のｐＨを塩基性とするのに十分な量の１Ｎ ＮａＯＨを加えた。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して０.１３３５ｇの遊離アミン生成物（６４％）を得た。遊離アミン（０.１３３５ｇ、０.４９ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ついでジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ溶液（０.２４５ｍＬ、０.４９ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、黄色固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.２２（ｂｓ）；７.１８（ｔ，１Ｈ）；６.６７（ｔ，１Ｈ）；４.１０（ｄ，１Ｈ）；４.０１（ｄ，１Ｈ）；３.３４（ｍ，２Ｈ）；３.１４（ｍ，３Ｈ）；２.９５（ｄ，２Ｈ）；２.８０（ｔ，１Ｈ）；１.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８２（ｔ，１Ｈ）；１.７８（ｍ，２Ｈ）；１.４３（ｍ，４Ｈ）；１.１６（ｍ，１Ｈ）；０.９５（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２７４.３８；測定値（％）：２７５.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
実施例２７の化合物（０.３１０ｇ、０.７５ミリモル）を含有する塩化メチレン（１.１５ｍＬ）中溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（０.４７０ｍＬ、５.３ミリモル）およびアニソール（０.２４７ｍＬ、２.２７ミリモル）を添加した。４.５時間後、反応混合物のｐＨを塩基性とするのに十分な量の１Ｎ ＮａＯＨを加えた。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して０.１３３５ｇの遊離アミン生成物（６４％）を得た。遊離アミン（０.１３３５ｇ、０.４９ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ついでジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ溶液（０.２４５ｍＬ、０.４９ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、黄色固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.２２（ｂｓ）；７.１８（ｔ，１Ｈ）；６.６７（ｔ，１Ｈ）；４.１０（ｄ，１Ｈ）；４.０１（ｄ，１Ｈ）；３.３４（ｍ，２Ｈ）；３.１４（ｍ，３Ｈ）；２.９５（ｄ，２Ｈ）；２.８０（ｔ，１Ｈ）；１.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８２（ｔ，１Ｈ）；１.７８（ｍ，２Ｈ）；１.４３（ｍ，４Ｈ）；１.１６（ｍ，１Ｈ）；０.９５（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２７４.３８；測定値（％）：２７５.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１１
８−（トリフルオロメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
室温での８−（トリフルオロメチル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（１.５ｇ、６.１ミリモル）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（２８ｍＬ、２８ミリモル）を１０分間にわたって添加した。添加終了とすぐに、該反応物を６８℃に加熱した。２４時間後、付加的な水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（１２.３ミリモル）を５分間にわたって添加した。３時間後、該反応混合物を０℃に冷却し、ついで水、１５％ＮａＯＨおよびさらなる水でクエンチした。灰色沈殿物を濾過し、酢酸エチルですすいだ後、溶媒を濾液より除去した。ついで、得られた固体を再び酢酸エチルに溶かし、分離漏斗に移し、水（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して０.９１８ｇの所望の生成物（６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７.０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６.９７（ｓ，１Ｈ）；４.０４（ｂｓ，１Ｈ）；３.９０（ｓ，２Ｈ）；３.１０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）；３.０４（ｍ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ，２Ｈ）；１.５６（ｂｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２１６.２０；測定値（％）：２１７.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
８−（トリフルオロメチル）−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
室温での８−（トリフルオロメチル）−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（１.５ｇ、６.１ミリモル）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（２８ｍＬ、２８ミリモル）を１０分間にわたって添加した。添加終了とすぐに、該反応物を６８℃に加熱した。２４時間後、付加的な水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（１２.３ミリモル）を５分間にわたって添加した。３時間後、該反応混合物を０℃に冷却し、ついで水、１５％ＮａＯＨおよびさらなる水でクエンチした。灰色沈殿物を濾過し、酢酸エチルですすいだ後、溶媒を濾液より除去した。ついで、得られた固体を再び酢酸エチルに溶かし、分離漏斗に移し、水（３ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色固体を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して０.９１８ｇの所望の生成物（６９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.１６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７.０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６.９７（ｓ，１Ｈ）；４.０４（ｂｓ，１Ｈ）；３.９０（ｓ，２Ｈ）；３.１０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）；３.０４（ｍ，Ｊ＝４Ｈｚ，８Ｈｚ，２Ｈ）；１.５６（ｂｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２１６.２０；測定値（％）：２１７.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１２
８−（トリフルオロメチル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体１１（０.８１８ｇ、３.７８ミリモル）を塩化メチレン（１９ｍＬ）に溶かし、ついで０℃に冷却した。ついで、ヒューニッヒ塩基（０.９８９ｍＬ、５.６８ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０.５９４ｍＬ、４.１６ミリモル）を加え、反応混合物を室温に加温した。９０分後に反応が終了した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、水を加えた。水層を塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。ついで、該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。さらに精製（塩化メチレン）に付して０.６９７ｇの所望の生成物（５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３５（ｍ，５Ｈ）；７.２３、７.１３、６.９８（ｄ，ｄ，ｓ，合計３Ｈ）；５.０６（ｓ，多い方の回転異性体）、５.０４（ｓ，少ない方の回転異性体）、合計２Ｈ；４.４５（ｄ，２Ｈ）；３.７０（ｓｄ、２Ｈ）；３.２０（ｄｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３５０.３４；測定値（％）：３５１.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
８−（トリフルオロメチル）−１,２,３,５−テトラヒドロ−４Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体１１（０.８１８ｇ、３.７８ミリモル）を塩化メチレン（１９ｍＬ）に溶かし、ついで０℃に冷却した。ついで、ヒューニッヒ塩基（０.９８９ｍＬ、５.６８ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（０.５９４ｍＬ、４.１６ミリモル）を加え、反応混合物を室温に加温した。９０分後に反応が終了した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、水を加えた。水層を塩化メチレン（３ｘ）で抽出し、合した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄した。ついで、該有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。さらに精製（塩化メチレン）に付して０.６９７ｇの所望の生成物（５３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ ７.３５（ｍ，５Ｈ）；７.２３、７.１３、６.９８（ｄ，ｄ，ｓ，合計３Ｈ）；５.０６（ｓ，多い方の回転異性体）、５.０４（ｓ，少ない方の回転異性体）、合計２Ｈ；４.４５（ｄ，２Ｈ）；３.７０（ｓｄ、２Ｈ）；３.２０（ｄｔ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３５０.３４；測定値（％）：３５１.０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９
１−（トリフルオロメチル）−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
塩化メチレン（７ｍＬ）に溶かした中間体１２（０.５ｇ、１.４ミリモル）を含有する溶液に、室温でジメトキシメタン（０.３８ｍＬ、４.３ミリモル）およびシクロペンテン（０.２５１ｍＬ、２.８５ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.１９９ｍＬ、１.５７ミリモル）を滴下した。２４時間後に反応が終了し、それを１Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を得た。さらに精製（１：１ ヘキサン／塩化メチレン）に付して、０.３６６ｇの所望の物質（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３３−７.０７（ｔｓｄｔ，８Ｈ）；５.０４（ｄ スプリット，２Ｈ）；４.６１（２ｄ，１Ｈ）；４.５２−４.４４（ｓｄｓ、１Ｈ）；３.８７（ｂ２ｄ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.３６（ｍ，１Ｈ）；３.１８（ｓ，２Ｈ）；３.０１（ｍ，１Ｈ）；２.８３（ｑ，１Ｈ）；２.２２（ｂｔ，１Ｈ）；２.１２（ｍ，１Ｈ）；１.９０（ｍ，１Ｈ）；１.７０（ｍ，１Ｈ）；１.６０（ｍ，１Ｈ）；１.４７（ｍ，１Ｈ）；１.３６（ｍ，１Ｈ）；１.２４（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４３０.４７；測定値（％）：４３１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（トリフルオロメチル）−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
塩化メチレン（７ｍＬ）に溶かした中間体１２（０.５ｇ、１.４ミリモル）を含有する溶液に、室温でジメトキシメタン（０.３８ｍＬ、４.３ミリモル）およびシクロペンテン（０.２５１ｍＬ、２.８５ミリモル）を添加した。ついで、該反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.１９９ｍＬ、１.５７ミリモル）を滴下した。２４時間後に反応が終了し、それを１Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した抽出液をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を得た。さらに精製（１：１ ヘキサン／塩化メチレン）に付して、０.３６６ｇの所望の物質（６０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３３−７.０７（ｔｓｄｔ，８Ｈ）；５.０４（ｄ スプリット，２Ｈ）；４.６１（２ｄ，１Ｈ）；４.５２−４.４４（ｓｄｓ、１Ｈ）；３.８７（ｂ２ｄ，１Ｈ）；３.５５（ｍ，１Ｈ）；３.３６（ｍ，１Ｈ）；３.１８（ｓ，２Ｈ）；３.０１（ｍ，１Ｈ）；２.８３（ｑ，１Ｈ）；２.２２（ｂｔ，１Ｈ）；２.１２（ｍ，１Ｈ）；１.９０（ｍ，１Ｈ）；１.７０（ｍ，１Ｈ）；１.６０（ｍ，１Ｈ）；１.４７（ｍ，１Ｈ）；１.３６（ｍ，１Ｈ）；１.２４（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：４３０.４７；測定値（％）：４３１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０
１−（トリフルオロメチル）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
塩化メチレン（１.２ｍＬ）に溶かした実施例２９の化合物（０.３４５ｇ、.８０ミリモル）を含有する溶液に、室温にてトリフルオロメタンスルホン酸（０.４９６ｍＬ、５.６ミリモル）およびアニソール（０.２６１ｍＬ、２.４ミリモル）を添加した。
１時間後に反応が終了し、その反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１２）にした。水および塩化メチレンを加え、反応混合物を４５分間攪拌した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、水層を塩化メチレン（４ｘ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）に付して０.１９０ｇの遊離アミン生成物（８０％）を得た。ついで、該遊離アミンを採取し、その塩酸塩に変形した。該化合物をジエチルエーテルに溶かした後、ジエチルエーテル中ＨＣｌの２Ｍ溶液（０.３２ｍＬ、０.６４ミリモル）を加えた。混合物を３０分間攪拌した後、得られた黄色沈殿物を濾過し、０.１９３２ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；７.２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４.２４（ｑ，２Ｈ）；３.５２（ｄｔ，１Ｈ）；３.３１−３.２０（ｍ，４Ｈ）；３.１２（２ｄ，１Ｈ）；２.８５（ｔ，１Ｈ）；２.２１（ｍ，２Ｈ）；１.９２（ｍ，１Ｈ）；１.６７（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９６.３３；測定値（％）：２９７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（トリフルオロメチル）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
塩化メチレン（１.２ｍＬ）に溶かした実施例２９の化合物（０.３４５ｇ、.８０ミリモル）を含有する溶液に、室温にてトリフルオロメタンスルホン酸（０.４９６ｍＬ、５.６ミリモル）およびアニソール（０.２６１ｍＬ、２.４ミリモル）を添加した。
１時間後に反応が終了し、その反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１２）にした。水および塩化メチレンを加え、反応混合物を４５分間攪拌した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、水層を塩化メチレン（４ｘ）で抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１０％アンモニア）に付して０.１９０ｇの遊離アミン生成物（８０％）を得た。ついで、該遊離アミンを採取し、その塩酸塩に変形した。該化合物をジエチルエーテルに溶かした後、ジエチルエーテル中ＨＣｌの２Ｍ溶液（０.３２ｍＬ、０.６４ミリモル）を加えた。混合物を３０分間攪拌した後、得られた黄色沈殿物を濾過し、０.１９３２ｇの所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）；７.２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；４.２４（ｑ，２Ｈ）；３.５２（ｄｔ，１Ｈ）；３.３１−３.２０（ｍ，４Ｈ）；３.１２（２ｄ，１Ｈ）；２.８５（ｔ，１Ｈ）；２.２１（ｍ，２Ｈ）；１.９２（ｍ，１Ｈ）；１.６７（ｍ，２Ｈ）；１.４５（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２９６.３３；測定値（％）：２９７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３
８−フルオロ−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（３９.８ｍＬ）に溶かした８−フルオロ−７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（５.１ｇ、２２７ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０２.４ｍＬ、１０２.４ミリモル）を滴下した。反応混合物を加熱還流した。２６時間後に、付加的な量の水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（２２.７ミリモル）を加えた。３０時間後に、反応物を水、１５％ＮａＯＨおよび付加的な水でクエンチした。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ＴＨＦを濾液より除去し、ついで酢酸エチルおよび水を該フラスコに添加した。フラスコの中身すべてを分離漏斗に移し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。ついで、合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ６.８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；５.２（ｂｓ，１Ｈ）；３.６８（ｓ，３Ｈ）；３.５８（ｓ，２Ｈ）；２.８０（ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）；２.７４（ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。
８−フルオロ−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン
ＴＨＦ（３９.８ｍＬ）に溶かした８−フルオロ−７−メトキシ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオン（５.１ｇ、２２７ミリモル）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０２.４ｍＬ、１０２.４ミリモル）を滴下した。反応混合物を加熱還流した。２６時間後に、付加的な量の水素化アルミニウムリチウム／ＴＨＦ（２２.７ミリモル）を加えた。３０時間後に、反応物を水、１５％ＮａＯＨおよび付加的な水でクエンチした。沈殿物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。ＴＨＦを濾液より除去し、ついで酢酸エチルおよび水を該フラスコに添加した。フラスコの中身すべてを分離漏斗に移し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。ついで、合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色油を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して所望の生成物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ６.８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；６.６５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）；５.２（ｂｓ，１Ｈ）；３.６８（ｓ，３Ｈ）；３.５８（ｓ，２Ｈ）；２.８０（ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）；２.７４（ｄｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１４
８−フルオロ−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体１３（１.４ｇ、７.１３ミリモル）を塩化メチレン（３５.６ｍＬ）に溶かし、ついで氷浴を用いて０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１.８６ｍＬ、１０.７ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１.０２ｍＬ、７.１３ミリモル）を添加し、その添加終了後に反応混合物を室温に加温した。１時間後に反応が終了した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、水（１ｘ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（２ｘ）で抽出した。合した有機層を水性炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を未精製の所望の生成物として得た。さらに精製（６５：３５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して１.８ｇの黄色固体（７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７.２７（ｍ，５Ｈ）；６.８８−６.７３（２ｄ，１Ｈ）；６.６６（ｄ，１Ｈ）；５.４２（ｄ，１Ｈ）；４.９９（ｓ，２Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；３.７０（ｓ，１Ｈ）；３.５３（ｔ，４Ｈ）；２.９６（ｂｓ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３３０.３６；測定値（％）：３３１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
８−フルオロ−７−メトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−カルボン酸ベンジル
中間体１３（１.４ｇ、７.１３ミリモル）を塩化メチレン（３５.６ｍＬ）に溶かし、ついで氷浴を用いて０℃に冷却した。ヒューニッヒ塩基（１.８６ｍＬ、１０.７ミリモル）およびクロロギ酸ベンジル（１.０２ｍＬ、７.１３ミリモル）を添加し、その添加終了後に反応混合物を室温に加温した。１時間後に反応が終了した。フラスコの中身を分離漏斗に移し、水（１ｘ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（２ｘ）で抽出した。合した有機層を水性炭酸水素ナトリウム（１ｘ）およびブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色油を未精製の所望の生成物として得た。さらに精製（６５：３５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して１.８ｇの黄色固体（７８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７.２７（ｍ，５Ｈ）；６.８８−６.７３（２ｄ，１Ｈ）；６.６６（ｄ，１Ｈ）；５.４２（ｄ，１Ｈ）；４.９９（ｓ，２Ｈ）；４.２８（ｓ，２Ｈ）；３.７０（ｓ，１Ｈ）；３.５３（ｔ，４Ｈ）；２.９６（ｂｓ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３３０.３６；測定値（％）：３３１.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
塩化メチレン（９ｍＬ）に溶かした中間体１４（０.６００ｇ、１.８１ミリモル）を含有する溶液に、室温でジメトキシメタン（０.４８２ｍＬ、５.４５ミリモル）およびシクロペンテン（０.３１９ｍＬ、３.６３ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.２５３ｍＬ、１.９９ミリモル）を加えた。２４時間で、第二のジメトキシメタン（２当量）、シクロペンテン（１.３当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.７３ 当量）を添加した。４８時間で、第三のジメトキシメタン（２.２５当量）、シクロペンテン（１.５当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.８２５当量）を加えた。７２時間後に反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（０.８３０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７.２９（ｓ，５Ｈ）；６.８５＆６.６７（ｄ，１Ｈ）；５.７１（ｓ，１Ｈ）；４.９７（ｍ，２Ｈ）；４.５０（ｄ，１Ｈ）；４.０９（ｄ，１Ｈ）；３.８５−３.７２（ｔ，ｓ，１Ｈ）；３.１９−３.０９（ｍ，２Ｈ）；２.９１（ｍ，２Ｈ）；２.５９（ｔ，１Ｈ）；２.２１−２.１２（ｍ，２Ｈ）；１.８９（ｍ，１Ｈ）；１.６１−１.４７（ｍ，２Ｈ）；１.２０（ｑ，２Ｈ）。
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
塩化メチレン（９ｍＬ）に溶かした中間体１４（０.６００ｇ、１.８１ミリモル）を含有する溶液に、室温でジメトキシメタン（０.４８２ｍＬ、５.４５ミリモル）およびシクロペンテン（０.３１９ｍＬ、３.６３ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.２５３ｍＬ、１.９９ミリモル）を加えた。２４時間で、第二のジメトキシメタン（２当量）、シクロペンテン（１.３当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.７３ 当量）を添加した。４８時間で、第三のジメトキシメタン（２.２５当量）、シクロペンテン（１.５当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.８２５当量）を加えた。７２時間後に反応混合物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（０.８３０ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７.２９（ｓ，５Ｈ）；６.８５＆６.６７（ｄ，１Ｈ）；５.７１（ｓ，１Ｈ）；４.９７（ｍ，２Ｈ）；４.５０（ｄ，１Ｈ）；４.０９（ｄ，１Ｈ）；３.８５−３.７２（ｔ，ｓ，１Ｈ）；３.１９−３.０９（ｍ，２Ｈ）；２.９１（ｍ，２Ｈ）；２.５９（ｔ，１Ｈ）；２.２１−２.１２（ｍ，２Ｈ）；１.８９（ｍ，１Ｈ）；１.６１−１.４７（ｍ，２Ｈ）；１.２０（ｑ，２Ｈ）。
実施例３２
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
塩化メチレン（１.５ｍＬ）に溶かした実施例３１の化合物（０.４ｇ、０.９８ミリモル）を含有する溶液に、室温にてトリフルオロメタンスルホン酸（０.６０３ｍＬ、６.８２ミリモル）およびアニソール（０.３１８ｍＬ、２.９２ミリモル）を添加した。５時間後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（３.５当量）を加えた。８時間後に、反応物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中５％アンモニア）に付して、少量の不純物を含む、０.１９１ｇの遊離アミン生成物を得た（收率７１％）。その遊離アミン生成物（０.１９１ｇ）を酢酸エチルに溶かし、白色固体を沈降させた。乾燥後、０.１４２ｇの遊離アミン生成物を得た（５３％）。その遊離アミン（０.１４２ｇ、０.５１４ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ溶液（０.２５７ｍＬ、０.５１４ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、ついで該固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７.１８（ｄ，１Ｈ）；４.２２（ｄ，１Ｈ）；４.０３（ｄ，１Ｈ）；３.７９（ｓ，３Ｈ）；３.１９（ｄ，１Ｈ）；３.１５−３.０７（ｍ，１Ｈ）；３.０１（ｍ，３Ｈ）；２.６６（ｔ，１Ｈ）；２.２５（ｍ，２Ｈ）；２.２１−１.９５（ｍ，１Ｈ）；１.６９−１.５８（ｍ，３Ｈ）；１.２８（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２７６.３５；測定値（％）：２７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
塩化メチレン（１.５ｍＬ）に溶かした実施例３１の化合物（０.４ｇ、０.９８ミリモル）を含有する溶液に、室温にてトリフルオロメタンスルホン酸（０.６０３ｍＬ、６.８２ミリモル）およびアニソール（０.３１８ｍＬ、２.９２ミリモル）を添加した。５時間後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（３.５当量）を加えた。８時間後に、反応物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中５％アンモニア）に付して、少量の不純物を含む、０.１９１ｇの遊離アミン生成物を得た（收率７１％）。その遊離アミン生成物（０.１９１ｇ）を酢酸エチルに溶かし、白色固体を沈降させた。乾燥後、０.１４２ｇの遊離アミン生成物を得た（５３％）。その遊離アミン（０.１４２ｇ、０.５１４ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ溶液（０.２５７ｍＬ、０.５１４ミリモル）を加えた。この混合物を３０分間攪拌し、ついで該固体を濾過した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ７.１８（ｄ，１Ｈ）；４.２２（ｄ，１Ｈ）；４.０３（ｄ，１Ｈ）；３.７９（ｓ，３Ｈ）；３.１９（ｄ，１Ｈ）；３.１５−３.０７（ｍ，１Ｈ）；３.０１（ｍ，３Ｈ）；２.６６（ｔ，１Ｈ）；２.２５（ｍ，２Ｈ）；２.２１−１.９５（ｍ，１Ｈ）；１.６９−１.５８（ｍ，３Ｈ）；１.２８（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：２７６.３５；測定値（％）：２７７.１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
塩化メチレン（９ｍＬ）に溶かした中間体１４（０.６００ｇ、１.８１ミリモル）を含有する溶液に、室温でジメトキシメタン（０.４８２ｍＬ、５.４５ミリモル）およびシクロヘプテン（０.４２４ｍＬ、３.６３ミリモル）を添加した。反応物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.２５３ｍＬ、１.９９ミリモル）を加えた。２４時間で、第二のジメトキシメタン（２当量）、シクロペンテン（１.３当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.７３ 当量）を加えた。４８時間後に反応物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（０.８６１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３８（ｓ，４Ｈ）；６.８０（ｄ，１Ｈ）；６.６７（ｄ，１Ｈ）；５.７１（ｔ，１Ｈ）；４.９９（ｑ，２Ｈ）；４.４６（ｄ，１Ｈ）；４.１２（ｄ，１Ｈ）；３.７８＆３,７１（ｄ，ｓ，２Ｈ）；３.５３（ｓ，２Ｈ）；３.２０−３.０９（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｍ，３Ｈ）；２.０３（ｍ，１Ｈ）；１.８９（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｄ，２Ｈ）；１.６４（ｔ，２Ｈ）；１.４３（ｍ，４Ｈ）；１.１２（ｄ，１Ｈ）；０.９０（ｑ，１Ｈ）。
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル
塩化メチレン（９ｍＬ）に溶かした中間体１４（０.６００ｇ、１.８１ミリモル）を含有する溶液に、室温でジメトキシメタン（０.４８２ｍＬ、５.４５ミリモル）およびシクロヘプテン（０.４２４ｍＬ、３.６３ミリモル）を添加した。反応物を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.２５３ｍＬ、１.９９ミリモル）を加えた。２４時間で、第二のジメトキシメタン（２当量）、シクロペンテン（１.３当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（０.７３ 当量）を加えた。４８時間後に反応物を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機層をブライン（１ｘ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の生成物（０.８６１ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ７.３８（ｓ，４Ｈ）；６.８０（ｄ，１Ｈ）；６.６７（ｄ，１Ｈ）；５.７１（ｔ，１Ｈ）；４.９９（ｑ，２Ｈ）；４.４６（ｄ，１Ｈ）；４.１２（ｄ，１Ｈ）；３.７８＆３,７１（ｄ，ｓ，２Ｈ）；３.５３（ｓ，２Ｈ）；３.２０−３.０９（ｍ，１Ｈ）；２.８２（ｍ，３Ｈ）；２.０３（ｍ，１Ｈ）；１.８９（ｍ，１Ｈ）；１.８０（ｄ，２Ｈ）；１.６４（ｔ，２Ｈ）；１.４３（ｍ，４Ｈ）；１.１２（ｄ，１Ｈ）；０.９０（ｑ，１Ｈ）。
実施例３４
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
塩化メチレン（１.３５）に溶かした実施例３３の化合物（０.４ｇ、０.９ミリモル）を含有する溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（０.５４５ｍＬ、６.１６ミリモル）およびアニソール（０.２８７ｍＬ、２.６４ミリモル）を添加した。５時間後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（３.５当量）を加えた。８時間後に、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ.で塩基性にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して０.１７２ｇの所望の遊離アミン生成物（６５％）を得た。この遊離アミン（０.１７２ｇ、０.５６５ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ溶液（０.２８２ｍＬ、０.５６５ミリモル）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、その後、この固体を濾過して風乾させた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.７５（ｂｓ）；８.８８（ｂｓ）；７.１７（ｄ，１Ｈ）；４.１５（２ｄ，１Ｈ）；４.０３（ｔ，１Ｈ）；３.３２（ｄ，１Ｈ）；３.１５（ｑ，２Ｈ）；３.０５−２.９１（ｍ，３Ｈ）；２.８１（ｔ，１Ｈ）；２.０２−１.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８６（ｓ，２Ｈ）；１.７３（ｂｓ，１Ｈ）；１.５２−１.４２（ｍ，４Ｈ）；１.２４−１.１３（ｍ，１Ｈ）；０.９５（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３０４.４１；測定値（％）：３０５.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩
塩化メチレン（１.３５）に溶かした実施例３３の化合物（０.４ｇ、０.９ミリモル）を含有する溶液に、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（０.５４５ｍＬ、６.１６ミリモル）およびアニソール（０.２８７ｍＬ、２.６４ミリモル）を添加した。５時間後、さらにトリフルオロメタンスルホン酸（３.５当量）を加えた。８時間後に、反応物を１Ｎ ＮａＯＨ.で塩基性にした。フラスコの中身を分離漏斗に移し、塩化メチレン（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して未精製の生成物を得た。さらに精製（エタノール／酢酸エチルの２Ｍ溶液中１５％アンモニア）に付して０.１７２ｇの所望の遊離アミン生成物（６５％）を得た。この遊離アミン（０.１７２ｇ、０.５６５ミリモル）をジエチルエーテルに溶かし、ジエチルエーテル中２ＭのＨＣｌ溶液（０.２８２ｍＬ、０.５６５ミリモル）を加えた。該混合物を３０分間攪拌し、その後、この固体を濾過して風乾させた。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ９.７５（ｂｓ）；８.８８（ｂｓ）；７.１７（ｄ，１Ｈ）；４.１５（２ｄ，１Ｈ）；４.０３（ｔ，１Ｈ）；３.３２（ｄ，１Ｈ）；３.１５（ｑ，２Ｈ）；３.０５−２.９１（ｍ，３Ｈ）；２.８１（ｔ，１Ｈ）；２.０２−１.９３（ｍ，２Ｈ）；１.８６（ｓ，２Ｈ）；１.７３（ｂｓ，１Ｈ）；１.５２−１.４２（ｍ，４Ｈ）；１.２４−１.１３（ｍ，１Ｈ）；０.９５（ｑ，１Ｈ）。
質量スペクトル：計算値：３０４.４１；測定値（％）：３０５.２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Claims (34)
- 式Ｉ：
［式中
Ｒ１は水素、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシであり；
Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１ないし６のアルキル、炭素数１ないし６のアルコキシ、ハロゲン、カルボキシアミド、炭素数２ないし６のカルボアルコキシ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルキル、シアノ、炭素数１ないし６のアルカンスルホンアミド、炭素数１ないし６のアルカンスルホニル、炭素数１ないし６のアルカンアミド、アミノ、炭素数１ないし６のアルキルアミノ、アルキル部分が炭素数１ないし６のジアルキルアミノ、炭素数１ないし６のペルフルオロアルコキシ、炭素数２ないし６のアルカノイルオキシ、炭素数２ないし６のアルカノイル、炭素数６ないし８のアロイル、炭素数５ないし７のアリール、アリール部分が炭素数５ないし７であるＣ６−Ｃ１３アルキルアリール基、５ないし７員のヘテロアリール基またはヘテロアリール部分が５ないし７員である６ないし１３員のアルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのＲ２またはＲ３置換基もそのアリールまたはヘテロアリール部分がハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであるか、またはＲ４およびＲ５はそれらの結合する炭素と一緒になって炭素数４ないし８のシクロアルカン、炭素数４ないし８のシクロアルケン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルカン、炭素数５ないし１０の架橋した二環式アルケン、ピランまたはチオピラン（ここで、硫黄原子はスルホキシドまたはスルホンに酸化されていてもよい）から選択される環状部分を形成し、ここでＲ４およびＲ５により形成される環状部分はハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６アルコキシ基から独立して選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素または炭素数１ないし６のアルキルであり；
ｎは１または２であって；および
点線は任意の二重結合を示す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - Ｒ２およびＲ３が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、炭素数１ないし３のペルフルオロアルキル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシであるところの請求項１記載の化合物。
- Ｒ４およびＲ５がそれらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数５ないし８のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成し、ここで１またはそれ以上の炭素原子は炭素数１ないし４のアルキルで置換されていてもよいところの請求項１または請求項２記載の化合物。
- Ｒ４およびＲ５がそれらの結合する炭素原子と一緒になって炭素数５ないし７のシクロアルカン部分を形成するところの請求項１または請求項２記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一つが水素であるところの請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１、Ｒ６およびＲ７がすべて水素であるところの請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物。
- ｎが１であるところの請求項１ないし６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシから選択され；Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の各々が水素であり；ｎが１であって；およびＲ４およびＲ５がそれらの結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成するところの請求項１記載の化合物。
- 以下の化合物：
４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−フェニル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−（トリフルオロメチル）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
またはその医薬上許容される塩の一つであるところの請求項１記載の化合物。 - ４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリンまたはその医薬上許容される塩であるところの請求項１記載の化合物。
- （−）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリンまたはその医薬上許容される塩であるところの請求項１記載の化合物。
- ４,５,６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−デカヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン・塩酸塩またはその医薬上許容される塩であるところの請求項１記載の化合物。
- 以下の化合物：
４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
２−クロロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
１−フルオロ−２−メトキシ−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
またはその医薬上許容される塩の一つであるところの請求項１記載の化合物。 - ４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；またはその医薬上許容される塩であるところの請求項１記載の化合物。
- 以下の化合物：
（９ａＲ,１４ａＳ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
（９ａＳ,１４ａＲ）−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン・塩酸塩；
またはその医薬上許容される塩の一つであるところの請求項１記載の化合物。 - 以下の化合物：
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−フェニル−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−（トリフルオロメチル）−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
またはその医薬上許容される塩の一つであるところの請求項１記載の化合物。 - 以下の化合物：
（−）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
（＋）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１２ａ−デカヒドロシクロペンタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
またはその医薬上許容される塩の一つであるところの請求項１記載の化合物。 - ６,７,９ａ,１０,１１,１２,１３,１３ａ−オクタヒドロ−９Ｈ−［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｄｅ］フェナントリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；またはその医薬上許容される塩であるところの請求項１記載の化合物。
- 以下の化合物：
５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
２−ブロモ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
２−クロロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
１−フルオロ−２−メトキシ−６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−デカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン−５（４Ｈ）−カルボン酸ベンジル；
またはその医薬上許容される塩の一つであるところの請求項１記載の化合物。 - 以下の化合物：
（９ａＲ,１４ａＳ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
（９ａＳ,１４ａＲ）−５−アセチル−４,５,６,７,９,９ａ,１０,１１,１２,１３,１４,１４ａ−ドデカヒドロシクロヘプタ［ｃ］［１,４］ジアゼピノ［６,７,１−ｉｊ］キノリン；
またはその医薬上許容される塩の一つであるところの請求項１記載の化合物。 - 統合失調症、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、物質誘発の精神異常、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発の精神病、アルツハイマー痴呆に伴う精神病、パーキンソン病に伴う精神病、レヴィー小体疾患に伴う精神病、痴呆、記憶障害またはアルツハイマー病に伴う知的障害から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、該症状を患っている哺乳動物に治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 症状が統合失調症であるところの請求項２１記載の方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの請求項２１または請求項２２記載の方法。
- 双極性障害、抑鬱障害、気分病歴、不安障害、適応障害または摂食障害から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、該症状を患っている哺乳動物に治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 双極性障害が双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害または気分循環性障害であり；抑鬱障害が大鬱障害、気分変調性障害または物質誘発の気分障害であり；気分病歴が大鬱病歴、躁病歴、混合病歴または軽躁病歴であり；不安障害がパニック発作、広場恐怖症、パニック障害、病的恐怖症、対人恐怖、脅迫障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、分離不安障害または物質誘発の不安障害であるところの請求項２４記載の方法。
- 症状が抑鬱障害、双極性障害または気分病歴であるところの請求項２４記載の方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの請求項２４ないし２６のいずれか一項に記載の方法。
- てんかん、睡眠障害、片頭痛、性的機能不全、胃腸障害または肥満から選択される症状を患っている哺乳動物の治療方法であって、該症状を患っている哺乳動物に治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 症状が肥満であるところの請求項２８記載の方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの請求項２８または請求項２９記載の方法。
- 外傷、発作または脊髄損傷に伴う中枢神経系欠損を患っている哺乳動物を治療する方法であって、その症状を患っている哺乳動物に、治療上有効量の請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
- 請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を少なくとも一つ、あるいはその医薬上許容される塩；および医薬上許容される担体または賦形剤を少なくとも一つ含む、医薬組成物。
- Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニルまたは炭素数１ないし３のアルコキシから選択され；Ｒ１、Ｒ６およびＲ７の各々が水素であり；ｎが１であり；およびＲ４およびＲ５がそれらの結合する炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタンを形成するところの請求項３２記載の組成物。
- 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法であって、以下の工程：
（ａ）式ＩＩＡ：
［式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は請求項１の記載と同じ、Ｒは炭素数１ないし５のアルキルまたは炭素数６ないし１０のアリールアルコキシである］
で示される化合物を、式ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢ：
［式中、Ｒ４およびＲ５は請求項１の記載と同じである］
で示される化合物と反応させて式Ｉの対応する化合物（点線は任意の結合であり、Ｒ１は炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシである）を得るか；
または
（ｂ）式ＩＶＡ：
［式中、Ｒ２ないしＲ７は請求項１の記載と同じである］
で示される化合物をホルムアルデヒドで環化し、請求項１に記載の式Ｉの化合物（ｎは１であり、Ｒ１は水素である）を得るか；
（ｃ）請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）をアルキル化して式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数１ないし６のアルキルである）を得るか；
または
（ｄ）請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）をアシル化して式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシである）を得るか；
または
（ｅ）請求項１に記載の式Ｉの化合物（Ｒ１は炭素数２ないし６のアルカノイルまたは炭素数７ないし１１のカルボアリールアルコキシである）を加水分解して対応する式Ｉの化合物（Ｒ１は水素である）を得るか；
または
（ｆ）式（Ｉ）の塩基性化合物をその医薬上許容される塩に変換するか、あるいはその逆に変換し；
または
（ｇ）エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物から式Ｉの化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー形態を分離する、
一の工程を含む、方法。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2013133325A1 (ja) * | 2012-03-06 | 2015-07-30 | 武田薬品工業株式会社 | 三環性化合物 |
| JP2015528478A (ja) * | 2012-09-14 | 2015-09-28 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体 |
| JP2022550635A (ja) * | 2019-12-11 | 2022-12-02 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
| EP2400300A1 (en) | 2004-08-25 | 2011-12-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Method of screening preventives/remedies for stress urinary incontinence |
| AR052227A1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-03-07 | Wyeth Corp | Metabolitos derivados de [1,4] diazepin [ 6,7,1-ij] quinolina, metodos de preparacion y usos de los mismos |
| AR051946A1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-02-21 | Wyeth Corp | Formulaciones de derivados de [1,4] diazepina [6,7,1-ij] quinolina |
| GT200500317A (es) * | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
| US7576222B2 (en) | 2004-12-28 | 2009-08-18 | Wyeth | Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase |
| AR054849A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
| US20090203750A1 (en) * | 2005-08-24 | 2009-08-13 | Alan Kozikowski | 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents |
| AR056695A1 (es) * | 2005-10-17 | 2007-10-17 | Wyeth Corp | Tetrahidroquinolinas, su sintesis e intermediarios |
| TW200734334A (en) * | 2006-01-13 | 2007-09-16 | Wyeth Corp | Treatment of substance abuse |
| BRPI0709159A2 (pt) * | 2006-03-24 | 2011-06-28 | Wyeth Corp | combinações terapêuticas para o tratamento de depressão |
| CA2645099A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | Methods for modulating bladder function |
| KR20080110759A (ko) * | 2006-03-24 | 2008-12-19 | 와이어쓰 | 통증 치료 |
| TW200806321A (en) * | 2006-03-24 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | New therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders |
| BRPI0709146A2 (pt) * | 2006-03-24 | 2011-06-28 | Wyeth Corp | métodos para tratar distúrbios cognitivos e outros distúrbios |
| US8158617B2 (en) | 2006-05-16 | 2012-04-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
| NZ582124A (en) * | 2007-05-21 | 2012-07-27 | Reviva Pharmaceuticals Inc | Compositions, synthesis, and methods of using quinolinone based atypical antipsychotic agents |
| WO2008144981A1 (fr) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine |
| CL2008002777A1 (es) * | 2007-09-21 | 2010-01-22 | Wyeth Corp | Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario. |
| WO2009063992A1 (ja) | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 縮合ピリジン誘導体およびその用途 |
| JPWO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
| US20130267500A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
| US20140080813A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives |
| WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
| US9540376B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-01-10 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a substituted alkyl radical |
| WO2015136090A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a cyclic radical |
| EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2443567A1 (de) * | 1974-09-12 | 1976-04-01 | Hoechst Ag | Hexahydropyrido-benzodiazepinone und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH02258785A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-10-19 | Duphar Internatl Res Bv | 新規なアヌレーション化インドロ〔３，２―ｃ〕ラクタムとその製造方法、及びこれらを有効成分とする医薬組成物とその製造方法 |
Family Cites Families (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US422592A (en) * | 1890-03-04 | Reflector for incandescent lamps | ||
| US422657A (en) * | 1890-03-04 | Cane cutter or disintegrator | ||
| US50300A (en) * | 1865-10-03 | John h | ||
| US3158619A (en) | 1962-06-14 | 1964-11-24 | Searle & Co | Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives |
| US3235564A (en) | 1964-03-27 | 1966-02-15 | Searle & Co | Intermediates to certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives |
| US3296252A (en) | 1964-04-02 | 1967-01-03 | Sandoz Ag | Tetracyclic diazepinone compounds |
| US3335134A (en) | 1964-04-02 | 1967-08-08 | Sandoz Ag | Certain 3, 4-dihydrofluoreno[1, 9a, 9-e, f]1, 4-diazepin-3(2h)-ones |
| GB1120462A (en) | 1964-07-06 | 1968-07-17 | Manuf Prod Pharma | 3-alkoxy-2h-fluoreno[1,9-ef]-1,4-diazepine 1-oxides and derivatives thereof |
| US3417101A (en) | 1964-11-09 | 1968-12-17 | American Home Prod | Fused ring compounds |
| US3329676A (en) | 1964-11-09 | 1967-07-04 | American Home Prod | Fused 1, 4-diazepine ring systems |
| US3714149A (en) * | 1969-11-03 | 1973-01-30 | Upjohn Co | Pyridobenzodiazepinones |
| US3914250A (en) | 1974-08-01 | 1975-10-21 | American Home Prod | 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles |
| SU930902A1 (ru) | 1980-12-18 | 1982-10-15 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе | Производные тиено [3,2=в] индола |
| US4880814A (en) | 1987-11-13 | 1989-11-14 | Abbott Laboratories | 7-cycloalkyl naphthyridines |
| GB8812636D0 (en) | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPH0240379A (ja) | 1988-07-28 | 1990-02-09 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロン誘導体 |
| EP0357417A1 (en) | 1988-09-01 | 1990-03-07 | Glaxo Group Limited | Lactam derivatives |
| JP2955358B2 (ja) * | 1989-06-09 | 1999-10-04 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 中枢神経系活性を有する複素環系アミン |
| SE9500998D0 (sv) | 1995-03-19 | 1995-03-19 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics |
| JPH10237073A (ja) | 1996-02-02 | 1998-09-08 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法 |
| CA2195697A1 (en) | 1996-02-02 | 1997-08-03 | Masahumi Kitano | Novel substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof |
| JP2000505451A (ja) | 1996-02-21 | 2000-05-09 | ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド | キノロン類およびこれらの治療的使用 |
| AU710825B2 (en) | 1996-02-21 | 1999-09-30 | Darwin Discovery Limited | Quinolones and their therapeutic use |
| WO1999067219A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
| AU4710499A (en) | 1998-06-22 | 2000-01-10 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis by use ofsuch compounds |
| JP2002532504A (ja) | 1998-12-17 | 2002-10-02 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ５−ｈｔ２ｃ作動薬である２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１ｈ−ピラジノ（１，２−ａ）キノキサリン−５（６ｈ）−オン誘導体 |
| US6455564B1 (en) | 1999-01-06 | 2002-09-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating sexual disturbances |
| AR023574A1 (es) | 1999-04-23 | 2002-09-04 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Compuestos de azepinindol tetraciclico,composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para preparar un medicamento, e intermediarios |
| DE60014370T2 (de) | 1999-06-15 | 2006-02-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co., Wilmington | Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline |
| GB9918962D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxii |
| GB9918965D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxi |
| JP2001089461A (ja) | 1999-09-24 | 2001-04-03 | Konica Corp | テトラヒドロナフトジアゼピン類の製造方法及びスクアリリウム染料の製造方法 |
| JP2003525252A (ja) | 2000-02-29 | 2003-08-26 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Ｈｅｒ２抗体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤 |
| US6410583B1 (en) | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| WO2002036596A2 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-10 | Wyeth | CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES |
| AR031198A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Procedimiento para la preparacion de derivados de ciclopenta(b)diazepino(6,7,1)indol |
| AR031202A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Ciclopenta(b) (1,4)diazepino(6,7,1-hi) indoles y derivados |
| AR031195A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta (b) (1,4) diazepino (6,7,1) diazepino (6,7,1-hi) indol |
| US6784172B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-08-31 | Wyeth | Processes for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
| AR031199A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados |
| AR031197A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta(b) diazepino(6,7,1-hi)indol |
| ATE280170T1 (de) | 2000-11-03 | 2004-11-15 | Wyeth Corp | Cyclopenta(b)(1,4) diazepino(6,7,1-hi)indole als 5ht2c antagonisten |
| AR031200A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados |
| AR031201A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | /1,4/diazepino/6,7,1-jk/carbazoles y derivados |
| IL156261A0 (en) | 2000-12-20 | 2004-01-04 | Bristol Myers Squibb Co | Pyrroloquinoline and pyridoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| EP1343791A2 (en) | 2000-12-20 | 2003-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetracyclic pyridoindoles as serotonin agonists and antagonists |
| JP2005501092A (ja) | 2001-08-06 | 2005-01-13 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 治療上有用な四環リガンド |
| TW200307540A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
| TW200307682A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
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2003
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-
2004
- 2004-10-06 CR CR7510A patent/CR7510A/es unknown
- 2004-10-21 NO NO20044501A patent/NO329505B1/no not_active IP Right Cessation
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-
2005
- 2005-03-08 HK HK05101986A patent/HK1069388A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-11 US US11/518,216 patent/US7687620B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-25 CY CY20081100902T patent/CY1108286T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2443567A1 (de) * | 1974-09-12 | 1976-04-01 | Hoechst Ag | Hexahydropyrido-benzodiazepinone und verfahren zu ihrer herstellung |
| JPH02258785A (ja) * | 1988-12-22 | 1990-10-19 | Duphar Internatl Res Bv | 新規なアヌレーション化インドロ〔３，２―ｃ〕ラクタムとその製造方法、及びこれらを有効成分とする医薬組成物とその製造方法 |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2013133325A1 (ja) * | 2012-03-06 | 2015-07-30 | 武田薬品工業株式会社 | 三環性化合物 |
| JP2015528478A (ja) * | 2012-09-14 | 2015-09-28 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 三環式キノリンおよびキノキサリン誘導体 |
| JP2022550635A (ja) * | 2019-12-11 | 2022-12-02 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
| JP7261942B2 (ja) | 2019-12-11 | 2023-04-20 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
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|---|---|---|
| JP4537075B2 (ja) | 抗精神病薬および抗肥満薬としての［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体 | |
| EP1497294B1 (en) | 1,2,3,4,7,8-HEXAHYDRO-6 i H /i - 1,4 DIAZEPINO 6,7 ,1- i 1J /i QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTIPSYCHOTIC AND ANTI OBESITY AGENTS | |
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| US7608626B2 (en) | Substituted indolizines and derivatives as CNS agents |
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