NO329505B1 - [1,4] diazenino [6,7,1-IJ] kinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom - Google Patents
[1,4] diazenino [6,7,1-IJ] kinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom Download PDFInfo
- Publication number
- NO329505B1 NO329505B1 NO20044501A NO20044501A NO329505B1 NO 329505 B1 NO329505 B1 NO 329505B1 NO 20044501 A NO20044501 A NO 20044501A NO 20044501 A NO20044501 A NO 20044501A NO 329505 B1 NO329505 B1 NO 329505B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diazepino
- compound
- jquinoline
- carbon atoms
- disorder
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 4
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 130
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 66
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 15
- YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(3-phenylquinolin-2-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 YYFLDZZDOUDZQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims description 9
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 7
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012826 adjustment disease Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 6
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 6
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 5
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 claims description 4
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 claims description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000810 Separation Anxiety Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011962 Substance-induced mood disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000395 Substance-induced mood disorder Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000025874 separation anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- GMZRGHIACRFWNU-UHFFFAOYSA-N benzyl 6,7,9a,10,11,12,13,13a-octahydro-9h-[1,4]diazepino[6,7,1-de]phenanthridine-5(4h)-carboxylate Chemical compound C1CN(C=23)CC4CCCCC4C3=CC=CC=2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 GMZRGHIACRFWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 2
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001505 hypomanic effect Effects 0.000 claims 1
- ROPRAIHJCIYUJG-UHFFFAOYSA-N phenanthridin-5-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 ROPRAIHJCIYUJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 16
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 267
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 195
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 97
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 96
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 42
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 42
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 41
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 39
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 34
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 28
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 25
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 25
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 20
- -1 4-phenyl-butyl Chemical group 0.000 description 16
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 7
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028810 Shared psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 2
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AQDZAHJUWYRHGM-INIZCTEOSA-N (3S)-3-(1H-Indol-3-ylmethyl)-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-diol Chemical class O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N[C@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 AQDZAHJUWYRHGM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBURCRAYKPWBR-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,3,5-tetrahydro-1,4-benzodiazepin-4-yl)ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CCNC2=CC=CC=C21 MXBURCRAYKPWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)piperazine Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCNCC2)=C1 VHFVKMTVMIZMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLXBHOCKBUILHN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1NCCNC2=CC=CC=C21 MLXBHOCKBUILHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMOUGKKKVXOFBD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)N)=C(OC)C=C1I XMOUGKKKVXOFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OOKSMYZBWRKRGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanamine Chemical compound NCCCl VKPPFDPXZWFDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VWISUFZLOVDKGZ-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazocin-2-one Chemical compound N1C(=O)CNCCC2=CC=CC=C21 VWISUFZLOVDKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-phenylpiperazine Chemical compound C1CNC(Cl)CN1C1=CC=CC=C1 LKKWNBWRPDKMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- DAONFGRTRQNHRV-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N1CCNCC2=CC(Br)=CC=C21 DAONFGRTRQNHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKODBURRKASTJ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N1CCNCC2=CC(Cl)=CC=C21 UZKODBURRKASTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WANSXCMSOLTXTC-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound N1CCNCC2=CC(OC)=CC=C21 WANSXCMSOLTXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFSVEAGUDSBZMT-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,4-benzodiazepine Chemical compound C1NCCNC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C21 IFSVEAGUDSBZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKSLCIHAAZNANL-UHFFFAOYSA-N 8-(trifluoromethyl)-3,4-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)C=2C1=CC(C(F)(F)F)=CC=2 IKSLCIHAAZNANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVRENQUPKSXDW-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-3,4-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)CNC(=O)C=2C1=CC(F)=CC=2 SGVRENQUPKSXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYAULMBWBNOAC-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-7-methoxy-3,4-dihydro-1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC2=C1NC(=O)CNC2=O QFYAULMBWBNOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108700023313 Bacteriophage Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000761348 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000862969 Stella Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Substances [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N ethanol;methylsulfinylmethane Chemical compound CCO.CS(C)=O LBOVMDOAMWYGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 102000045993 human HTR2C Human genes 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N n-benzylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC1=CC=CC=C1 GTWJETSWSUWSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N nitromethylbenzene Chemical class [O-][N+](=O)CC1=CC=CC=C1 VLZLOWPYUQHHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);tris(2-methylphenyl)phosphane;dichloride Chemical compound Cl[Pd]Cl.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C.CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C OTYPIDNRISCWQY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000018770 reduced food intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Legemiddel. Forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav hvor Rtil og med Rer definert her. Forbindelsene med formel I er 5HT2c- agonister eller partielle agonister og er anvendelige for behandling av en rekke forstyrrelser.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår [1,4]diazepino[6,7,1-IJ]kinolin-derivater, framgangsmåte for fremstilling av slike, farmasøytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom.
Schizofreni påvirker omtrent 5 million mennesker. Hittil er de mest utbredte behandlinger for schizofreni de 'atypiske' antipsykotiske midler, som kombinerer dopamin(D2)reseptor-antagonisme med serotonin(5-HT2A)reseptor-antagonisme. Til tross for det angitte fremskritt i effektivitet og bivirkningstilbøyelighet av atypiske antipsykotiske midler i forhold til typiske antipsykotiske midler, behandler disse forbindelser ikke tilstrekkelig alle symptomene på schizofreni og blir ledsaget av problematiske bivirkninger omfattende vektøkning (Allison, D. B., et. al., Am. J. Psvchiatrv. 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp. Opin. Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2000). Nye antipsykotiske midler som er effektive ved behandling av humørforstyrrelser eller kognitive effekter ved schizofreni uten å gi vektøkning ville representere et betydelig fremskritt ved behandling av schizofreni.
5-HT2c-agonister og partielle agonister representerer en ny terapeutisk vei mot behandling av schizofreni. Mange bevislinjer støtter en rolle ved 5-HT2c reseptor-agonisme som en behandling for schizofreni. Undersøkelser med 5-HT2C antagonister tyder på at disse forbindelser øker synaptiske nivåer av dopamin og kan være effektive i dyremodeller av Parkinson's sykdom (Di Matteo, V., et. al., Neurofarmakologi 37: 265-272, 1998; Fox, S. H., et. al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998). Siden de positive symptomer på schizofreni er forbundet med økede nivåer av dopamin, burde forbindelser med virkninger som er motsatt dem av 5-HT2c-antagonister så som 5-HT2c-agonister og partielle agonister redusere nivåer av synaptisk dopamin. Nyere undersøkelser har vist at 5-HT2c-agonister reduserer nivåer av dopamin i den prefrontale cortex og kjerne "accumbens"
(Millan, M. J., et. al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., et. al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et. al., Synapse 35: 53-61, 2000), hjerneregioner som er antatt å mediere kritiske antipsykotiske effekter av medikamenter som clozapin. Derimot reduserer 5-HT2c-agonister ikke dopamin- nivåer i striatum, hjerneregionen nærmest forbundet med ekstrapyramidale bivirkninger. I tillegg viser en nyere undersøkelse at 5-HT2c-
agonister reduserer tenning i det ventrale tegmentale området (VTA), men ikke i substantia nigra. De differensielle effekter av 5-HT2c-agonister i den mesolimbiske banen i forhold til den nigrostriatale banen indikerer at 5-HT2C-agonister vil ha limbisk selektivitet og mindre sannsynlig vil gi ekstrapyramidale bivirkninger forbundet med typisk antipsykotiske midler.
Atypiske antipsykotiske midler binder med høy affinitet til 5-HT2c-reseptorer og fungerer som 5-HT2c-reseptorantagonister eller inverse agonister. Vektøkning er en problematisk bivirkning forbundet med atypiske antipsykotiske midler så som clozapin og olanzapin, og det har blitt foreslått at 5-HT2c antagonisme er ansvarlig for den økete vektøkning. Derimot er stimulering av 5-HT2C-reseptoren kjent, hvilket resulterer i redusert matinntak og kroppsvekt (Walsh et. al., Psycho-pharmacology 124: 57-73,1996; Cowen, P. J., et. al., Human Psychopharma-cology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et. al., ASPET sammendrag, 2000). Som resultat vil 5-HT2c-agonister og partielle agonister mindre sannsynlig gi kroppsvektøkningen som er forbundet med nåværende atypiske antipsykotiske midler. Faktisk er 5-HT2c-agonister og partielle agonister av stor interesse for behandling av fedme, en medisinsk forstyrrelse karakterisert ved et overskudd av kroppsfett eller adiposevev og forbundet med slike comorbiditer som Type II diabetes, kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, hyperlipidemi, slag, osteoartritt, søvnapné, galleblæresykdom, gikt, noen kreftformer, noen sterilitetsformer og tidlig dødelighet.
I én utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvor
R1 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkanoyl med 2 til 6 karbonatomer eller fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl;
R2 og R<3> hver uavhengig er hydrogen, alkoksy med 1-6 karbonatomer, halogen,
perfluoralkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl;
R<4> og R<5> sammen med karbonatomene som de er bundet til danner en cyklisk gruppe valgt fra en cykloalkan med 4 til 8 karbonatomer eller cykloalken med 4 til 8 karbonatomer;
R6 og R7 er hydrogen;
n er 1 eller 2; og
en stiplet linje representerer en eventuell dobbeltbinding.
Ved en annen utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringes anvendelse av én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av preparat for behandling av et pattedyr som lider av en tilstand valgt fra schizofreni, schizofreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse, delusjonal forstyrrelse, substans-fremkalt psykotisk forstyrrelse, L-DOPA-fremkalt psykose, psykose forbundet med Alzheimers demens, psykose forbundet med Parkinson's sykdom, psykose forbundet med Lewy body sykdom, demens, hukommelsessvikt, intellektuell svikt forbundet med Alzheimer's sykdom, bipolare forstyrrelser, depressive forstyrrelser, humørepisoder, angstforstyrrelser, tilpassnings-forstyrrelser, spiseforstyrrelser, epilepsi, søvnforstyrrelser, migrener, seksuell dysfunksjon, gastrointestinale forstyrrelser, fedme eller en sentralnervesystemmangel forbundet med traume, slag eller ryggmargskade. I denne utførelsesform er fortrinnsvis R<1> i formel I hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer og mer foretrukket hydrogen.
I enda en annen utførelsesform av oppfinnelsen er et farmasøytisk preparat tilveiebrakt som inneholder minst én forbindelse med formel I og minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel, hvor fortrinnsvis R<1> i formel I er hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer og mer foretrukket hydrogen.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
I
hvor
R1 er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkanoyl med 2 til 6 karbonatomer eller fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl;
R2 og R3 hver uavhengig er hydrogen, alkoksy med 1-6 karbonatomer, halogen,
perfluoralkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl;
R4 og R5 sammen med karbonatomene som de er bundet til danner en cyklisk gruppe valgt fra en cykloalkan med 4 til 8 karbonatomer eller cykloalken med 4 til 8 karbonatomer;
R6 og R7 er hydrogen;
n er 1 eller 2; og
en stiplet linje representerer en eventuell dobbeltbinding.
I noen foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er R2 og R<3 >uavhengig hydrogen, halogen, perfluoralkyl med 1 til 3 karbonatomer, alkoksy med 1 til 6 karbonatomer eller fenyl. Mer foretrukket er R2 hydrogen, halogen, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, fenyl eller trifluormetyl.
R4 og R5 danner fortrinnsvis sammen med karbonatomene som de er bundet til en cykloalkan- eller cykloalkengruppe med 5 til 8 karbonatomer.
R1 er fortrinnsvis hydrogen,
n er fortrinnsvis 1.
I enda andre foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse er R<2 >og R<3> uavhengig valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, fenyl eller alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, R<1> er hydrogen, n er 1 og R4 og R5 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner cyklopentan, cykloheksan eller cykloheptan.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder asymmetriske karbonatomer og gir således opphav til optiske isomerer og diastereoisomerer. Selv om de er vist uten hensyn til stereokjemi i Formel I, omfatter foreliggende oppfinnelse slike optiske isomerer og diastereoisomerer; så vel som de racemiske og oppløste, enantiomert rene R- og S-stereoisomerer; så vel som andre blandinger av R- og S-stereoisomerene og farmasøytisk akseptable salter derav.
Når en enantiomer er foretrukket, kan den i noen utførelsesformer foreligge hovedsakelig fri for den tilsvarende enantiomer. Således angir en enantiomer hovedsakelig fri for de tilsvarende enantiomer en forbindelse som blir isolert eller separert gjennom separeringsteknikker eller fremstilt fri for den tilsvarende enantiomer. "Hovedsakelig fri" som anvendes her betyr at forbindelsen utgjør en betydelig større andel av én enantiomer. I foretrukne utførelsesformer utgjør forbindelsen minst ca. 90 vekt% av en foretrukket enantiomer. I andre utførelses-former av foreliggende oppfinnelse utgjør forbindelsen minst ca. 99 vekt% av en foretrukket enantiomer. Foretrukket enantiomerer kan isoleres fra racemiske blandinger ved hvilken som helst metode kjent for fagfolk på området, omfattende høy-ytelsesvæskekromatografi (HPLC) og dannelse og krystallisering av chirale salter eller fremstilt ved metoder beskrevet her. Se for eksempel Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al.. Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L Stereochemistrv of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions s. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, I 1972).
Om ikke på annen måte definert gjennom kravene gjelder følgende definisjoner: Alkyl, som anvendt her, angir en alifatisk hydrokarbonkjede og omfatter, lineære og forgrenede kjeder så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-heksyl og isoheksyl. Lavere alkyl angir alkyl som har 1 til 3 karbonatomer.
Alkanamido, som anvendt her, angir gruppen R-C(=0)-NH- hvor R er en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer.
Alkanoyl, som anvendt her, angir gruppen R-C(=0)- hvor R er en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer.
Alkanoyloksy, som anvendt her, angir gruppen R-C(=0)-0- hvor R er en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer.
Alkansulfonamido, som anvendt her, angir gruppen R-S(0)2-NH- hvor R er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer.
Alkansulfonyl, som anvendt her, angir gruppen R-S(0)2- hvor R er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer.
Alkoksy, som anvendt her, angir gruppen R-O- hvor R er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer.
Aryl, som anvendt her, angir en aromatisk 5- til 7-leddet monokarbocyklisk ring så som fenyl. Heteroaryl betyr en aromatisk 5- til 7-leddet karbonholdig monocyklisk ring som har ett til to heteroatomer som uavhengig kan være nitrogen, oksygen eller svovel. Grupper inneholdende aryl- eller heteroarylgrupper kan eventuelt være substituert som definert her eller usubstituert.
Aroyl, som anvendt her, angir gruppen Ar-C(=0)- hvor Ar er aryl som definert ovenfor. For eksempel angir en C6 til Ce aroylgruppe gruppen Ar-C(=0)-hvor Ar er en aromatisk 5- til 7-leddet karbocylisk ring.
Alkylaryl, som anvendt her angir gruppen -R-Ar hvor Ar er aryl som definert ovenfor og R er en alkylgruppe som har 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4 og mer foretrukket 1 til 3 karbonatomer. Eksempler på alkylarylgrupper omfatter benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl og 4-fenyl-butyl. Alkylheteroaryl, som anvendt her, angir gruppen -R-hetAr hvor hetAr er heteroaryl som definert ovenfor, og R er en alkylgruppe som har 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4, og mer foretrukket 1 til 3 karbonatomer.
Karboksamido, som anvendt her, angir gruppen NH2-C(=0)-.
Karboalkoksy, som anvendt her, angir gruppen R-0-C(=0)- hvor R er en alkylgruppe med 1 til 5 karbonatomer.
Karboarylalkoksy som anvendt her, angir gruppen Ar-Ra-0-C(=0)- hvor Ar er aryl som definert ovenfor og Ra er en lavere alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer. Fortrinnsvis, Ar er fenyl og Ra er metylen for å danne en benzylgruppe.
Halogen (eller halogen) som anvendt her angir klor, brom, fluor og jod.
Farmasøytisk akseptable salter, omfattende mono- og bi-salter, er slike avledet fra slike organiske og uorganiske syrer som eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, kanelsyre, vinsyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, malonsyre, mandelsyre, eplesyre, oksalsyre, propionsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, salpetersyre, svovelsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensulfonsyre, salisylsyre og benzosyre.
Spesifikke eksempler på forbindelser med formel I omfatter: 4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//]-kinolin; 4,5,6,7,9a, 10,11,12,13,13a-decahydro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1 -cte]-fenantridin-hydroklorid; 4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-//]kinolin; 2-brom-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-hydroklorid 2-brom-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 2-klor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-hydroklorid; 2-klor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 2-fenyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//]kinolin-hydroklorid; 2-metoksy-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-
decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//]kinolin-hydroklorid; 1 -fluor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-hydroklorid; 1 -fluor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 1-(trifluormetyl)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 1 -fluor-2-metoksy-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1 -//Jkinolin-hydroklorid; 1 -fluor-2-metoksy-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/7]kinolin-hydroklorid;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Ytterligere spesifikke eksempler på forbindelser med formel I omfatter: 5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-//]kinolin;
benzyl-6,7,9a, 10,11,12,13,13a-oktahydro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1 -de]fen-antridin-5(4H)-karboksylat;
5-3061x1-4,5,6,7,9,98,10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin;
benzyl-2-brom-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin-5(4H)-karboksylat;
benzyl-2-brom-6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-decahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
benzyl-2-klor-6,7,9,9a,10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//]kinolin-5(4H)-karboksylat;
benzyl-2-klor-6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-decahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
benzyl-2-fenyl-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4] diazepino[6,7,1-/y]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
benzyl-2-metoksy-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
benzyl-1 -fluor-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//]kinolin-5(4H)-karboksylat;
benzyl-1 -fluor-6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-decahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin-5(4H)-karboksylat;
benzyl-1 -(trifluormetyl)-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
benzyl-1 -fluor-2-metoksy-6,7,9,9a,10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c]-[1,4]diazepino [6,7,1-//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
benzyl-1 -fluor-2-metoksy-6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-decahydrocyklo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Spesifikke eksempler omfatter også hovedsakelig enantiomert rene forbindelser fra det foregående omfattende: (-)-5-acetyl-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-
decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//]kinolin,
(+)-5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin;
(9af?, 14aS)-5-acetyl-4,5>6>7,9>9a> 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//jkinolin
(9aS, 14aR)-5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jkinolin (-)-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//J-kinolin;
(9a/?,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//jkinolin-hydroklorid;
(9aS,14af?)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//jkinolin-hydroklorid;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert her, som omfatter én av de følgende:
(a) omsetning av en forbindelse med formel I IA
hvor n, R<2>, R3 , R6 og R<7> er som definert her og R representerer alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller arylalkoksy med 6 til 10 karbonatomer, med en forbindelse med formel HIA eller UIB:
hvor R4 og R5 er som definert her, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I hvor den stiplede linjen er en eventuell binding, R<1> er alkanoyl med 2 til 6 karbonatomer eller karboarylalkoksy med 7 til 11 karbonatomer;
eller
(b) cyklisering av en forbindelse med formel IVA
hvor R<2> til R7 er som definert heri, med formaldehyd, hvilket gir en forbindelse med formel I som definert heri, hvor n er 1 og R<1> er hydrogen;
eller
(c) alkylering av en forbindelse med formel I som definert heri, hvor R<1> er hydrogen, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor R<1> er alkyl med 1 til 6 karbonatomer;
eller
(d) acylering av en forbindelse med formel I som definert heri, hvor R<1> er hydrogen, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor R<1> er alkanoyl med 2 til 6 karbonatomer eller karboarylalkoksy med 7 til 11 karbonatomer;
eller
(e) hydrolyse av en forbindelse med formel I som definert heri, hvor R<1> er alkanoyl med 2 til 6 karbonatomer eller karboarylalkoksy med 7 til 11 karbonatomer, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1> er hydrogen;
eller
(f) omdannelse av en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller omvendt;
eller
(g) separering av en enantiomer eller diastereomer form av en forbindelse med formel I fra en blanding derav.
Hensiktsmessig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles i henhold til de følgende skjemaer fra kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer eller utgangsmaterialer som kan fremstilles under anvendelse av litteraturprosedyrer. Variabler som anvendes er som definert for Formel I, hvis det ikke på annen måte er angitt.
I Skjema I blir et substituert eller usubstituert benzodiazepinedion redusert med et reduksjonsmiddel, så som litiumaluminiumhydrid eller et boran-tetrahydrofuran-kompleks, hvilket gir et substituert eller usubstituert benzodiazepin. Det basiske nitrogen i benzodiazepinet blir acylert med et acyleringsreagens, så som et syreanhydrid eller et klorformiat i nærvær av en base, så som trietylamin eller Hunigs base, i et organisk løsningsmiddel, så som eter eller metylenklorid, hvilket gir mellomprodukt I. Mellomprodukt I får reagere med en formaldehydekvivalent, så som en løsning av vandig formaldehyd eller dimetoksymetan, i nærvær av en Lewis-syre så som bortrifluorid og en dienofil så som cyklopenten eller et alkyn, hvilket gir cykloadduktet II. Cykloadduktet blir deretter behandlet under basiske betingelser, så som KOH i polare løsningsmidler som vann og etanol, hvilket gir III. Alternativt kan II underkastes katalytisk hydrogenolyse, så som med palladium på trekull, hvilket gir III. Forbindelser II, når dobbeltbindingen mangler, er racemiske blandinger som kan spaltes under anvendelse av chiral HPLC, hvilket gir separerte enantiomerer som deretter kan behandles med en uorganisk base, så som KOH i et polart løsningsmiddel, så som vann eller metanol ved forhøyede temperaturer, så som 50-100 °C, for å fjerne acylgruppen, hvilket gir enantiomerer IV og V, som er produkter ifølge foreliggende oppfinnelse. Enantiomerer IV og V kan også oppnås ved chiral salt-spaltning av racemisk III under anvendelse av et oppløsningsmiddel, så som benzoylvinsyre, i et organisk løsningsmiddel, så som en alkohol.
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse hvor n er 2, kan fremstilles i henhold til Skjema I ovenfor, bortsett fra at utgangsforbindelsen i Skjema I er erstattet med forbindelsen XXI nedenfor og er gjenstand for samme kjemi.
Denne utgangsforbindelsen for hvor n er 2 i formel I, kan fremstilles i henhold til det følgende reaksjonsskjema la:
I Skjema 1a blir det tilsvarende substituerte nitrotoluen XIV behandlet med paraformaldehyd i nærvær av en egnet base slik som kaliumhydroksid i et løsningsmiddel så som DMSO-etanol, hvilket gir fenyletanolen XV, som blir omdannet til bromidet XVI under anvendelse av standardprosedyrer, så som behandling med karbontetrabromid og trifenylfosfin i metylenklorid. Bromidet blir omdannet til fenetylaminet XVII ved behandling med ammoniakk (R<6> er hydrogen) ved forhøyet temperatur i en høytrykksbeholder og fenetylaminet alkylert med etylbromacetat i nærvær av en base så som kaliumkarbonat i et egnet løsnings-middel så som acetonitril eller dimetylformamid. Den resulterende amino- ester XVIII blir hydrolysert til syren ved behandling med bromhydrogensyre, hvilket gir aminosyren XIX. Etter reduksjon av den aromatiske nitrogruppe med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator så som platina på svovlet karbon eller palladium på karbon, blir cyklisering til 3,4,5,6-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazocin-2-on XXI utført ved behandling med et koblingsreagens så som dicykloheksylkarbodiimid i et løsningsmiddel så som pyridin.
Alternativt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også fremstilles under anvendelse av synteseveien vist i Skjema II.
Aniliner eller tilsvarende N-substituerte aniliner så som N-benzylanilin kan omsettes med en formaldehydekvivalent, så som en løsning av vandig formaldehyd eller dimetoksymetan, i nærvær av en Lewis-syre så som bortrifluorid og en dienofil så som cyklopenten, hvilket gir cykloaddukt. Når det er anvendbart, blir R-gruppen på nitrogenet deretter avbeskyttet, hvilket gir mellomprodukter VI. Mellomproduktet VI kan deretter alkyleres, for eksempel med 2-kloretylamin under faseoverførings- betingelser, hvilket gir VII. Alternativt kan sidekjeden også installeres gjennom en to-trinnsprosedyre for alkylering av 2-kloracetamid fulgt av reduksjon. VII blir deretter underkastet Pictet-Spengler-cykliseringsbetingelser med formaldehyd og en protisk syre så som trifluoreddiksyre, hvilket gir VIII.
VIII kan deretter spaltes i sine rene enantiomerer ved en chiral spaltning, hvilket gir forbindelser IX og X. Alternativt kan VIII derivatiseres tilsvarende, hvilket gir XI som kan separeres ved chiral kromatografi og deretter spaltes, hvilket gir IX og X. Disse forbindelser kan deretter derivatiseres, for eksempel ved alkylering, hvilket gir forbindelser XII og XIII, hvor R<1> er Ci til C6 alkyl.
Forbindelsene over er agonister og partielle agonister på 2c undertypen av hjerneserotoninreseptorer og er således av interesse for behandling av mentale forstyrrelser, omfattende psykotiske forstyrrelser så som schizofreni omfattende paranoid type, disorganisert type, katatonisk type og udifferensiert type, schizofreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse, delusjonal forstyrrelse, substans-fremkalt psykotisk forstyrrelse og psykotisk forstyrrelse; L-DOPA-fremkalt psykose; psykose forbundet med Alzheimers demens; psykose forbundet med Parkinson's sykdom; psykose forbundet med Lewy body sykdom; bipolare forstyrrelser så som bipolar I forstyrrelse, bipolar II forstyrrelse og cyklotymisk forstyrrelse; depressive forstyrrelser så som vesentlig depressiv forstyrrelse, dystymisk forstyrrelse, substans-fremkalt humørforstyrrelse og depressiv forstyrrelse; humørperioder så som vesentlig depressiv periode, manisk periode, blandet periode og hypomanisk episode; angstforstyrrelser så som panikk anfall, agorafobi, panikk-forstyrrelse, spesifikk fobi, sosiofobi, tvangsnevroser, posttraumatisk stressforstyrrelse, akutt stressforstyrrelse, generell angstforstyrrelse, adskillelsesangstforstyrrelse, substans-fremkalt angstforstyrrelse og angst- forstyrrelse; tilpasningsforstyrrelser så som tilpasningsforstyrrelser med angst og/eller nedsatt humør; intellektuelle mangel-forstyrrelser så som demens, Alzheimers sykdom og hukommelsesmangel; spiseforstyrrelser (f.eks. hyperfagi, bulimi eller anorexia nervosa) og kombinasjoner av disse mentale forstyrrelser som kan foreligge hos et pattedyr. For eksempel humørforstyrrelser så som depressive forstyrrelser eller bipolare forstyrrelser følger ofte psykotiske forstyrrelser så som schizofreni. En mer fullstendig beskrivelse av ovennevnte mentale forstyrrelser kan finnes i Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4. utgave, Washington, DC, American Psyciatric Assosiation (1994).
Forbindelsene over er også av interesse for behandling av epilepsi; migrener; seksuell dysfunksjon; søvnforstyrrelser; gastrointestinale forstyrrelser, så som dårlig funksjon av gastrointestinal motilitet; og overvekt, med de påfølgende comorbiditeter omfattende Type II diabetes, kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, hyperlipidemi, slag, osteoartritt, søvnapné, galleblæresykdom, gikt, noen kreftformer, noe sterilitet og tidlig dødelighet. Forbindelsene kan også anvendes for å behandle sentralnervesystemmangler assosiert for eksempel med traume, slag og ryggmargskader. Forbindelsene kan derfor anvendes for å forbedre eller hemme videre nedbrytning av sentralnervesystem- aktivitet under eller etter aktuell sykdom eller traume. Omfattet innenfor disse forbedringer er opprettholdelse eller forbedring av motorisk og motilitetsferdighet, kontroll, koordinasjon og styrke.
Evnen til forbindelsene til å virke som 5HT2C agonister og partielle agonister ble fastslått under anvendelse av mange farmakologiske standard testprosedyrer; metodene som ble anvendt og oppnådde resultater er gitt nedenfor. I testprosedyrene står 5-HT for 5-hydroksytryptamin, mCPP står for meta-klorfenylpiperazin og DOI står for 1-(2,5-dimetoksy-4-jodfenyl)isopropylamin.
5HTgg Reseptorbindingstestprosedyrer
For å evaluere høy affinitet for 5HT2C reseptoren ble en CHO (Kinesisk Hamster Eggstokk) cellelinje transfektert med cDNA'et som uttrykker den humane 5-hydroksytryptamin2c(h5HT2c)reseptor holdt i DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Media) tilsatt føtalt kalveserum, glutamin og markørene: guaninfosforibosyl-transferase (GTP) og hypoksanthinethymidin (HT). Cellene fikk vokse til sammenflyting i store kulturskåler med periodiske utskiftinger av media og splitting. Etter å ha nådd sammenflyting ble cellene høstet ved skraping. De høstete celler ble oppslemmet i halvt volum av friskt fysiologisk fosfatbufret saltvanns(PBS)løsning og sentrifugert ved lav hastighet (900 x g). Denne operasjon ble gjentatt én gang til. De oppsamlete celler ble deretter homogenisert med en polytron ved innstilling #7 i 15 sek. i ti volumer 50 mM Tris.HCI, pH 7,4 og 0,5 mM EDTA. Homogenisatet ble sentrifugert ved 900 x g i 15 min for å fjerne nukleære partikler og annet celleavfall. Pelleten ble kastet og supernatantvæsken sentrifugert på nytt ved 40,000 x g i 30 min. Den resulterende pellet ble gjenoppslemmet i et lite volum av Tris.HCI-buffer og vevsproteininnholdet ble bestemt i alikvoter på 10-25 mikroliter tøl) volumer. Bovint serumalbumin (BSA) ble anvendt som standard i proteinbestemmelsen ved metoden til (Lowry et al, J. Biol. Chem., 193: 265, 1951). Volumet av de oppslemmete celle-membraner ble regulert med 50 mM Tris.HCI- buffer inneholdende: 0,1 % askorbinsyre, 10 mM pargylin og 4 mM CaCb, hvilket gir en vevsproteinkonsentrasjon på 1-2 mg pr. ml suspensjon. Membranpreparatsuspensjonen (mange ganger konsentrert) ble alikvortert i 1 ml volumer og lagret ved -70 °C inntil anvendelse i påfølgende bindingsforsøk.
Bindingsmålinger ble utført i et 96-brønners mikrotiterplateformat i et totalt volum på 200 fal. Til hver brønn sattes: 60 fal inkuberingsbuffer fremstilt i 50 mM Tris.HCI-buffer, pH 7,4 og inneholdende 4 mM CaCI2; 20 ^l [12<5>l] DOI (S.A., 2200 Ci/mmol, NEN Life Science).
Dissosiasjonskonstanten, KD av [12<5>l] DOI på den humane serotonin 5HT2C reseptor ble 0,4 nM ved metningsbinding med økende konsentrasjoner av [<125>l] DOI. Reaksjonen ble initiert ved den avsluttende tilsetning av 100,0 fal vevsuspensjon inneholdende 50 fag reseptorprotein. Uspesifikk binding blir målt i nærvær av 1 faM umerket DOI tilsatt i 20,0 fal volum. Testforbindelser ble tilsatt i 20,0 ml. Blandingen ble inkubert ved romtemperatur i 60 min. Inkuberingen ble stanset ved rask filtrering. Det bundete ligand-reseptor-kompleks ble filtrert fra på et 96-brønners unifilter med en Packard <®> Filtermate 196 Harvester. Det bundete kompleks fanget på filterskiven ble tørket i en vakuumovn oppvarmet til 60° C og radioaktiviteten målt ved væskescintillation med 40 fal Microscint-20 scintillant i en Packard TopCount® utstyrt med seks (6) fotomultiplier-detektorer.
Spesifikk binding er definert som den totale radioaktivitet som er bundet minus mengden bundet i nærvær av 1 \ jlM umerket DOI. Binding i nærvær av varierende konsentrasjoner av testmedikamenter er uttrykt som prosent av spesifikk binding i fravær av medikament. Disse resultater blir deretter plottet som log % bundet mot log konsentrasjon av testmedikament. Ikke-lineær regresjonsanalyse av datapunkter gir både IC50- og Ki-verdier for testforbindelser med 95 % konfidensintervall. Alternativt blir en lineær regresjonslinje for nedgang av datapunkter plottet, hvorfra IC50-verdien kan leses fra kurven og Ki-verdien bestemmes ved løsning av den følgende ligning:
hvor L er konsentrasjonen av den radioaktive ligand som anvendes, og KD er dissosiasjonskonstanten til liganden for reseptoren, begge uttrykt i nM.
De følgende Ki'er (95 % konfidensintervall) er gitt for forskjellige referanseforbindelser:
Kalsium- mobilisering som respons på 5- HTgc reseptor- agonister
CHO-celler som stabilt uttrykker den humane 5-HT2c reseptor ble dyrket i Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) supplert med 10 % føtalt bovint serum og ikke-essensielle aminosyrer. Celler ble platet med en densitet på 40K celler/brønn i 96-brønners klar-bunnete sortveggete plater 24 timer før evalueringen av 5-HT2C reseptorstimulert kalsium-mobilisering. For kalsium-undersøkelser ble celler belagt med kalsiumindikatorfargestoffet Fluo-3-AM i Hank's bufret saltvann (HBS) i 60 minutter ved 37°C. Cellene ble vasket med HBS ved romtemperatur og overført til fluormetrisk avbildningsplateleser (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, CA) for opptak av kalsium-bilder. Eksitasjon ved 488 nm ble oppnådd med en Argon- ionelaser og et 510-560 nm emisjonsfilter ble anvendt. Fluorescensbilder og relative intensiteter ble tatt med 1 sekunds intervaller, og celler ble stimulert ved tilsetning av agonist etter 10 grunnlinje-målinger under anvendelse av den indre "fluidics module" av FLIPR. En økning i fluorescenstellinger svarer til en økning i intracellulært kalsium.
For evalueringen av agonistfarmakologi ble kalsiumendringene som respons på forskjellige konsentrasjoner av agonist bestemt under anvendelse av en maksimum-minus-minimum-beregning av de rå fluorescenstellingsdata. Kalsium- endringer ble deretter uttrykt som en prosentdel av responsen observert med en maksimalt effektiv konsentrasjon av 5-HT, og EC50-verdier ble beregnet ved ikke-lineær regresjonsanalyse av log-konsentrasjon % maksimum 5-HT responskurver under anvendelse av 4-parameters logistisk funksjon.
De følgende EC5o'er og IC5o'er er angitt for forskjellige referanseforbindelser:
5-HT EC50 0,5 nM
DOI EC50 0,5 nM
mCPPEC50 5,4 nM
Resultatene av de eksperimentelle standard testprosedyrer beskrevet i de foregående avsnitt var som følger:
Forbindelsene har således affinitet for og agonist- eller partiell agonistaktivitet på hjerneserotoninreseptorer. De er derfor av interesse for behandling av slike CNS-forstyrrelser, omfattende psykotiske forstyrrelser så som schizofreni omfattende paranoid type, disorganisert type, katatonisk type og udifferensiert type, schizophreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse, delusjonal forstyrrelse, substans-fremkalt psykotisk forstyrrelse og psykotisk forstyrrelse; L-DOPA-fremkalt psykose; psykose forbundet med Alzheimers demens; psykose forbundet med Parkinson's sykdom; psykose forbundet med Lewy body sykdom; bipolare forstyrrelser så som bipolar I forstyrrelse, bipolar II forstyrrelse og cyklothymisk forstyrrelse; depressive forstyrrelser så som vesentlig depressiv forstyrrelse, dysthymisk forstyrrelse, substans-fremkalt humørforstyrrelse og depressiv forstyrrelse; humørepisoder så som vesentlig depressiv episode, manisk episode, blandet episode og hypomanisk episode; angst- forstyrrelser så som panikkanfall, agorafobi, panikkforstyrrelse, spesifikk fobi, sosiofobi, tvangsnevrose, posttraumatisk stressforstyrrelse, akutt stressforstyrrelse, generell angstforstyrrelse, adskillelsesangstforstyrrelse, substansfremkalt angstforstyrrelse og angstforstyrrelse; tilpasningsforstyrrelser så som tilpasningsforstyrrelser med angst og/eller nedsatt stemning; intellektuelle sviktforstyrrelser så som demens, Alzheimers sykdom og hukommelsesmangel; spiseforstyrrelser (f.eks. hyperfagi, bulimi eller anorexia nervosa) og kombinasjoner av disse mentale forstyrrelser som kan foreligge hos et pattedyr. For eksempel følger humørforstyrrelser eller episoder, så som depressive forstyrrelser eller episoder ofte psykotiske forstyrrelser så som schizofreni. En mer fullstendig beskrivelse av ovennevnte mentale forstyrrelser finnes i Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4. utgave, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994).
Forbindelsene er også av interesse for behandling av epilepsi; migrener; seksuell dysfunksjon; søvnforstyrrelser; gastrointestinale forstyrrelser, så som dårlig funksjon av gastrointestinal motilitet; og overvekt med dens påfølgende komorbiditeter omfattende Type II diabetes, kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, hyperlipidemi, slag, osteoartritt, søvnapné, galleblæresykdom, gikt, noen kreftformer, noe sterilitet og tidlig dødelighet. Forbindelsene kan også anvendes for å behandle sentralnervesystemsvikt assosiert for eksempel med traume, slag, ryggmargskader. Forbindelsene kan derfor anvendes for å forbedre eller hemme videre nedbrytning av sentralnervesystemaktivitet under eller etter den aktuelle sykdom eller traume. Omfattet av disse forbedringer er opprettholdelse eller forbedring i motorisk og motilitetsferdigheter, kontroll, koordinasjon og styrke.
Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse for fremstilling av preparat for behandling av hver av sykdommene oppført ovenfor hos et pattedyr, fortrinnsvis hos et menneske. Med "behandling av", som anvendt her, menes det delvis eller fullstendig avhjelping, hemning, forhindring, lindring eller nedsettelse av forstyrrelsen. For eksempel omfatter "behandling av" som anvendt her delvis eller fullstendig avhjelping, hemning eller lindring av den aktuelle tilstanden. "Pattedyr" som anvendes her angir varmblodige virveldyr dyr, så som mennesker. "Gir", som anvendt her, betyr enten direkte administrering av en forbindelse eller preparat ifølge foreliggende oppfinnelse eller administrering av et prodrug-derivat eller analog som vil danne en ekvivalent mengde av den aktive forbindelse eller substans inne i kroppen.
Også omfattet av foreliggende oppfinnelse er farmasøytiske preparater omfattende minst én forbindelse med formel I, blandinger derav og eller farmasøytiske salter derav og en farmasøytisk akseptabel bærer for disse. Slike preparater blir fremstilt i henhold til akseptable farmasøytiske prosedyrer, så som beskrevet i Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17. utgave, utg.. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Farmasøytisk akseptable bærere er de som er kompatible med de andre bestanddeler i preparatet og biologisk akseptable.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt eller parenteralt, rene eller i kombinasjon med konvensjonelle farmasøytiske bærere, hvis andel blir bestemt av oppløseligheten og den kjemiske natur av forbindelsen, den valgte administreringsvei og standard farmakologisk praksis. Den farmasøyt-iske bærer kan være et fast stoff eller en væske.
Anvendbare faste bærere kan omfatte én eller flere substanser som også kan virke som smaksgivende midler, smøremidler, solubiliseringsmidler, suspenderingsmidler, fyllmidler, glidemidler, kompresjonshjelpemidler, bindemidler eller tablett-sprengningsmidler eller et innkapslende materiale. I pulvere er bæreren et findelt fast stoff som foreligger i blanding med den findelte aktive bestanddel. I tabletter blir den aktive bestanddel blandet med en bærer som har de nødvendige kompresjonsegenskaper i egnede forhold og sammenpresset til den ønskede form og størrelse. Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis opptil 99 % av den aktive bestanddel. Egnede faste bærere omfatter for eksempel kalsiumfosfat, magnesiumstearat, talkum, sukkere, laktose, dekstrin, stivelse, gelatin, cellulose, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyvinylpyrrolidin, lavtsmeltende vokser og ionebytterharpikser.
Flytende bærere kan anvendes ved fremstilling av løsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper og eliksirer. Den aktive bestanddel av foreliggende oppfinnelse kan oppløses eller oppslemmes i en farmasøytisk akseptabel flytende bærer så som vann, et organisk løsningsmiddel, en blanding av begge eller farmasøytisk akseptable oljer eller fett. Den flytende bærer kan inneholde andre egnete farma-søytiske additiver så som solubiliseringsmidler, emulgeringsmidler, buffere, konserveringsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler, suspenderingsmidler, fortykningsmidler, fargestoffer, viskositetsregulatorer, stabiliseringsmidler eller osmo-regulatorer. Egnede eksempler på flytende bærere for oral og parenteral administrering omfatter vann (spesielt inneholdende additiver som ovenfor, f.eks. cellulosederivater, fortrinnsvis natriumkarboksymetylcelluloseløsning), alkoholer (omfattende monohydriske alkoholer og polyhydriske alkoholer, f.eks. glykoler) og deres derivater og oljer (f.eks. fraksjonert kokosnøttolje og jordnøttolje). For parenteral administrering kan bæreren også være en oljeaktig ester så som etyl-oleat og isopropyl-myristat. Sterile flytende bærere blir anvendt i sterile væske-formige preparater for parenteral administrering. Den flytende bærer for sammen-trykte preparater kan være et halogenert hydrokarbon eller andre farmasøytisk akseptable drivmidler.
Flytende farmasøytiske preparater som er sterile løsninger eller suspensjoner kan administreres ved for eksempel intramuskulær, intraperitoneal eller subkutan injeksjon. Sterile løsninger kan også administreres intravenøst. Oral administrering kan være enten i flytende eller fast preparatform.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres rektalt eller vaginalt i form av et konvensjonelt suppositorium. For administrering ved intranasal eller intrabronkial inhalering eller insufflasjon kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse formuleres i en vandig eller delvis vandig løsning, som deretter kan anvendes i form av en aerosol. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også administreres transdermalt gjennom anvendelse av et transdermalt plaster inneholdende den aktive forbindelse og en bærer som er inert overfor den aktive forbindelse, er ikke-toksisk på huden og muliggjør avgivelse av midlet for systemisk absorpsjon i blodstrømmen gjennom huden. Bæreren kan ha hvilket som helst antall former så som kremer og salver, pastaer, geler og okklusive anordninger. Kremene og salvene kan være viskøse flytende eller halvfaste emulsjoner av enten olje-i-vann eller vann-i-olje-typen. Pastaer bestående av absorberende pulvere dispergert i petroleum eller hydrofil petroleum inneholdende den aktive bestanddel kan også være egnet. En rekke okklusive anordninger kan anvendes til frigjøring av den aktive bestanddel i blodstrømmen så som en semipermeabel membran som dekker et reservoir inneholdende den aktive bestanddel med eller uten en bærer eller en matriks inneholdende den aktive bestanddel. Andre okklusive anordninger er kjent i litteraturen.
Fortrinnsvis foreligger det farmasøytiske preparatet i enhetsdoseform, f.eks. som tabletter, kapsler, pulvere, løsninger, suspensjoner, emulsjoner, granuler eller suppositorier. I slik form er preparatet underdelt i enhetsdoser inneholdende passende mengder av den aktive bestanddel; enhetsdoseformene kan være pakkete blandinger, for eksempel pakkete pulvere, medisinglass, ampuller, forut fylte sprøyter eller luktepulvere inneholdende væsker. Enhetsdoseformen kan for eksempel være en kapsel eller tablett selv, eller den kan være det passende antall av hvilket som helst slikt preparat i pakket form.
Doseringsbehovet kan variere med det spesielle preparatet som anvendes, administreringsveien, alvorlighetsgraden av symptomene som foreligger og det spesielle individ som behandles basert på resultatene oppnådd i standard farmakologiske testprosedyrer, tiltenkte daglige doser av aktiv forbindelse ville være 0,02 jag/kg - 750 ^g/kg. Behandling vil generelt begynne med små doser mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter blir dosen øket inntil den optimale effekt under omstendighetene blir oppnådd; nøyaktige doser for oral, parenteral, nasal eller intrabronkial administrering vil bestemmes av den administrerende lege basert på erfaring med den individuelle person som blir behandlet.
Prodrugs som anvendes her, betyr en forbindelse som kan omdannes in vivo med metabolskemidler (f.eks. ved hydrolyse) til en forbindelse med formel I. Forskjellige former for prodrugs er kjent på området, for eksempel som beskrevet i Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, bd. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, kapitel 5,113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); og Higuchi og Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).
EKSEMPLER
Det følgende gir fremstilling av forbindelser representative ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
5- acetvl- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarc1H , 41diazepinor6, 7, 1 -// I-kinolin
Dimetoksymetan (34,9 ml, 394 mmol) ble oppløst i metylenklorid (800 ml) og avkjølt til 0°C i et isbad. Til denne løsningen sattes bortrifluorid-eterat (18,3 ml, 144 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Deretter ble en løsning av 4-acetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-1,4-benzodiazepin (25 g, 131 mmol) i metylenklorid (500 ml) satt til reaksjonen gjennom en tilsetningstrakt over mange timer. I løpet av denne tilsetningen ble cyklopenten (23,1 ml, 263 mmol) satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Ytterligere porsjoner av dimetoksymetan, bortrifluorid-eterat og cyklopenten ble tilsatt om nødvendig for å lette større omdannelse. Reaksjonen ble nøytralisert med NaOH og ekstrahert med metylenklorid, og det organiske sjiktet ble vasket med mettet saltvannsløsning. Etter tørking med MgSCU ble løsningsmidlet avdampet /' vakuum, og produktet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat:heksaner 55:45 med 1 % trietylamin) for å gi 7,4 gram av tittel-forbindelsen.
MS (ESI) m/z 271 ([M+H]<+>).
Eksempel 2
M- 5- acetvl- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarcin , 41diazepinor6, 7, 1 - // Ikinolin
Forbindelsen i eksempel 1 ble separert ved HPLC under anvendelse av en Chiralcel OD eller Chiralpak AS-kolonne under anvendelse av 9:1 heksan:isopropanol ved 0,8 ml/min. Den første enantiomer (eksempel 2) eluerte ved 18,9 min og den andre enantiomer eluerte ved 20,9 min.
Topp 1 ble oppnådd som fargeløst halvfast stoff og identifisert som en enantiomer av S-acetyl-A.S.SJ.Q.Qal 0,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jkinolin.
[a]<25>D = -191,2 (CHCI3); MS (ESI) m/z 271 ([M+H]<+>).
Eksempel 3
(+)- 5- acetvl- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a-decahydrocvklopentafciri , 41diazepinor6, 7, 1 -// lkinolin
Forbindelsen i eksempel 1 ble separert ved HPLC under anvendelse av en Chiralcel OD eller Chiralpak SOM kolonne under anvendelse av 9:1 heksan:isopropanol ved 0,8 ml/min. De første enantiomer (eksempel 2) eluert ved 18,9 min og den andre enantiomer eluert ved 20,9 min.
Topp 2 ble oppnådd som fargeløs halvfast stoff og identifisert som en enantiomer av 5-acetyl-4,5,6,7,9,9a10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jkinolin.
[a]<25>D = + 165,1 (CHCI3); MS (ESI) m/z 271 ([M+H]<+>).
Eksempel 4
M- 4, 5, 6, 7, 9, 9a10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarcin , 41diazepinor6, 7, 1 -// lkinolin
Forbindelsen i eksempel 2 (440 mgs, 1,6 mmol) ble oppløst i metanol (4 ml) og vann (2 ml) og KOH (900 mgs, 16 mmol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 15 timer, og metanolen ble fjernet / vakuum. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vann og ekstrahert. Etter tørking med MgS04 ble løsningsmidlet avdampet / vakuum, og produktet ble renset ved flashkromatografi (silikagel, etylacetat:metanol containg 2,0M ammoniakk , 98:2). Denne forbindelsen ble isolert som hydrokloridsaltet.
[a]<25>D = -274,63 (CHCI3); MS(ESI) m/z 229 (([M+H]<+>).
Element-analyse for: Ci5H2oN2 .HCI; Teori: C, 68,04; H, 7,99; N, 10,58;
Funnet: C, 67,92; H, 8,16; N, 10,53.
Mellomprodukt 1
benzyl- 1, 2. 3, 5- tetrahvdro- 4/-/- 1, 4- benzodiazepin- 4- karboksvlat
2,3,4,5-tetrahydro-1 H benzo[e][1,4]diazepin (5 g, 33,7 mmol) ble oppløst i THF (168,5 ml og avkjølt til 0 °C med et isbad. Hunig's base (8,81 ml, 50,6 mmol) og benzylklorformiat (5,30 ml, 37,1 mmol) ble tilsatt dråpevis under røring. Etter 7 timers røring ble THF fjernet, og vann og etyleter ble satt til kolben. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (4x), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med vandig natriumbikarbonat (1x) og saltvann (1x). De organiske ekstrakter ble deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje. Ytterligere rensing (25:75 etylacetat/ heksan, deretter 30:70 etylacetat/ heksan) ga 7,9 g ønsket produkt (83 %).
<1>H NMR ( CDCI3, 400 MHz) : 5 7,34-7,26 (d, 6H); 7,13(t, 1H); 6,87 (m, 2H); 5,09 (s, 2H); 4,47 (d,2H); 3,74 (s, 2H); 3,17 (d,2H); 1,58 (bs, 1H-NH) Massespektrum: Beregnet: 282,34; Funnet: 283,46 [M+H]<+>
Eksempel 5
Benzyl 6. 7. 9a. 10. 11. 12. 13. 13a- oktahvdro- 9H- n . 41diazepinor6. 7. 1 - delfenantridin-5( 4H)- karboksvlat
Mellomprodukt 1 (5 g, 17,7 mmol) ble oppløst i metylenklorid (90 ml). Dimetoksymetan (4,7 ml, 53,1 mmol) og cykloheksen (3,6 ml, 35,4 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble deretter avkjølt til 0°C. Bortrifluorid-dietyleterat (2,5 ml, 19,5 mmol) ble tilsatt dråpevis over 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur gradvis natten over. Etter 20 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 40° C. Etter 36 timer ble en andre porsjon av bortrifluorid-dietyleterat, dimetoksymetan og cykloheksen (9,74 mmol, 20,6 mmol og 17,7 mmol henholdsvis) tilsatt. Etter totalt 62 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. 1N NaOH ble satt til kolben og rørt i 30 minutter. pH ble kontrollert for å sikre at den var basisk, deretter ble innholdet i kolben overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gylden olje. Ytterligere rensning (10 % etylacetat/heksan + 0,1 % TE - 15 % etylacetat/heksan +0,1 % TE) ga det ønskede produkt.
<1>H NMR ( CDCh, 400 MHz) : 5 7,38-7,28 (m, 5H); 7,02-6,96 (3d, 2H); 6,82-6,78 (m, 1H); 5,13-5,09 (m, 1H); 4,52 (d, 1H); 4,39 (2d, 1H); 3,48 (t, 1H); 3,17 (d, 2H); 2,99 (d,1H); 2,75 (m,1H); 2,18 (bm, 1H); 1,82 (2d, 1H); 1,73-1,50 (m, 6H); 1,43-1,36 (m, 2H)
Massespektrum: Beregnet: 376,50; Funnet: 377,13 [M+H]<+>.
Eksempel 6
4. 5, 6, 7, 9a, 10, 11, 12. 13, 13a- decahvdro- 9H- n , 41diazepinor6, 7, 1 - ctelfenantridin-hydroklorid
Forbindelsen fra eksempel 5 (0,200 g, 0,53 mmol) ble oppløst i metylenklorid (0,5 ml). Trifluormetansulfonsyre (0,0,329 ml, 3,72 mmol) og anisol (0,115 ml, 1,06 mmol) ble tilsatt ved 0°C. Etter 2 timer ble en andre porsjon av trifluormetansulfonsyre (2 ekv.) tilsatt. Etter totalt 4 timer var reaksjonen fullført. 1N NaOH ble satt til for å bryte reaksjonen (pH=9-10). Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt med metylenklorid og vann og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje, rått ønsket produkt. Ytterligere rensing (10 % ammoniakk i 2M løsning av metanol/etylacetat) ga 0,067 g ønsket produkt (52 %). Det frie aminproduktet (0,0605 g, 0,249 mmol) ble deretter oppløst i dietyleter, og en 2M løsning av hydrogenklorid (0,137 ml, 0,274 mmol) ble tilsatt. Etter 40 minutter, ble det gule presipitatet filtrert fra, hvilket ga det ønskede produkt.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 9,64 (bs); 9,24 (bs); 7,06 (2d, 2H); 6,76 (t, 1H); 4,67 (s,); 4,05 (q, 2H); 3,35-3,12 (m, 5H); 3,01 (2d, 1H); 2,67 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,73-1,18 (m, 8H).
Massespektrum: Beregnet: 242,36; Funnet: 243,15 [M+H]+ .
Eksempel 7
5- acetvl- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13. 14, 14a-dodecahvdrocykloheptarclH , 41diazepinor6, 7, 1 -// lkinolin
Til en rundbunnet kolbe sattes dimetoksymetan (0,700 ml, 7,89 mmol), som deretter ble avkjølt til 0°C. Bortrifluorid-dietyleterat (0,366 ml, 2,89 mmol) ble deretter tilsatt og rørt i 30 minutter. En løsning av benzodiazpen (0,5 g, 2,63 mmol) og metylenklorid (26,2 ml) ble tilsatt over ti minutter. Da tilsetningen var fullstendig, ble cyklohepten (0,613 ml, 5,25 mmol) tilsatt. Etter 20 timer ble mer bortrifluorid-dietyleterat og dimetoksymetan (0,33 ml og 0,232 ml henholdsvis) tilsatt. Etter totalt ca. 60 timer ble 1N NaOH tilsatt og ble rørt i 15 minutter. Etter å ha kontrollert at den sure den vandige fasen var blitt basisk, ble innholdet av reaksjonskolben overført til en skilletrakt med metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid (1x), og det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje. Ytterligere rensning (65:35 etylacetat/heksan + 1 % TE) ga det ønskede produkt.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 7,2-6,67 (ar m, 3H); 4,38 (q, 1H); 4,06-3,98(m, 1H); 3,2-3,16 (m,2H); 2,91-2,88 (app d, 2H); 2,81-2,74 (m, 2H); 1,97-1,94 (2s, 2H); 1,9(s,2H); 1,86-1,81 (m, 4H); 1,66-1,63 (m, 2H); 1,52-1,47 (m, 2H); 1,12 (t. 2H).
Massespektrum: Beregnet: 298,42; Funnet: 299,21 [M+H]<+>.
Eksempel 8
4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10. 11, 12, 13, 14, 14a- dodecahvdrocvkloheptarcin , 41diazepinor6, 7, 1 - // lkinolin
Forbindelsen fra eksempel 7 (0,5 g, 1,67 mmol) ble oppløst i metanol (5 ml). Til blandingen sattes KOH (0,99 g og 16,7 mmol) og vann (5 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C og holdt i 4 timer. Metanol ble deretter tilsatt (10 ml), og blandingen ble holdt i ytterligere 20 timer (16 ml). Etter 24 timer ble KOH (0,47 g, 8,3 mmol) og metanol (16 ml) tilsatt. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Metanolen ble fjernet, og reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt med metylenklorid og vann. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga 430 mg gul olje. Ytterligere rensing (20 % ammoniakk(2M løsning i etanol)/etylacetat) ga 0,273 g ønsket produkt (63 %).
<1>H NMR ( CDCI3, 400 MHz) : 5 7,09 (d, 1H); 6,97 (d split, 1H); 6,83 (t, 1H); 3,98-3,83 (2d, 2H); 2,97 (m, 6H); 2,45-2,12 (m, 3H); 1,92 (m,3H); 1,73 (m,2H);
1,51 (m, 3H); 1,22 (m,1H); 1,05 (q,1H).
Massespektrum: Beregnet: 256,39; Funnet: 257,26 [M+H]+ .
Eksempel 9
( 9aR14aS)- 5- acetvl- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- dodecahvdrocvklohepta-MH , 41diazepinor6, 7, 1 -// lkinolin
Det ønskede produkt ble oppnådd etter chiral separering av forbindelsen fra eksempel 7.
<1>H NMR ( CDCI3, 400 MHz) : 5 7,14-6,79 (ar, 3H); 4,40 (q, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,40-2,81 (m, 7H); 2,01-1,40 (m, 14H); 1,23-1,00 (q, 3H).
Massespektrum: Beregnet: 298,43; Funnet: 299,2 [M+H]<+>.
Eksempel 10
( 9aR 14aS)- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- dodecahvdrocvkloheptaMn . 41-diazepino[ 6, 7, 1-// 1kinolin- hvdroklorid
Forbindelsen fra eksempel 9 (0,695 g, 2,33 mmol) ble løst i metanol (11 ml). KOH ( 0,784 g, 14 mmol) og vann (11 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 125 °C i 7,5 timer og deretter rørt ved romtemperatur natten over. En ny porsjon av KOH (3,7 ekv.) ble tilsatt etter reaksjonen hadde gått i 29 timer, og reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet igjen. Etter 48 timer ble mer KOH tilsatt (3,2 ekv.), og reaksjonsblandingen ble oppvarmet i 5 dager til. På det tids-punktet ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og metanolen ble fjernet. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 0,705 g (våt) gul olje. Ytterligere rensning (10-20 % ammoniakk (2M løsning av etanol)/ etylacetat) ga 0,423 g oransje olje (71 %). Det frie aminproduktet ble oppløst (0,423 g, 1,65 mmol) i dietyleter. HCI ble tilsatt i 1M løsning i dietyleter (1,66 ml). Etter røring i 30 minutter ble det faste stoffet filtrert og tørket.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 9,43 (bs); 8,85 (bs); 7,17 (d, 1H); 7,14 (d, 1H); 6,88 (t,1H); 4,08 (m,2H); 3,30 (d,1H); 3,12 (t, 3H); 2,97 (d,1H); 2,83 (d & s, 2H); 2,08 (m,1H); 1,89 (m,3H); 1,67 (m,2H); 1,55 (m,2H); 1,43 (q,1H); 1,18 (m, 1H); 1,00 (q,1H).
Massespektrum: Beregnet: 256,39; Funnet: 257,2 [M+H]<+>.
Optisk Rotasjon: [a]<25>D = -148,94.
Eksempel 11
( 9aS, 14aR)- 5- acetyl- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- dodecahvdrocvklohepta-MH . 41diazepinor6, 7, 1 -// lkinolin
Det ønskede produkt ble oppnådd ved chiral separering av forbindelsen fra eksempel 7.
<1>H NMR ( CDCI3, 400MHz) : 5 7,16-6,83 (ar, 3H); 4,47 (app q, 2H); 4,20 (m, 1H); 3,39 (t,1H); 3,13 (m,1H); 3,05 (m,1H); 2,91 (t, 3H); 2,84 (t, 3H); 2,02 (s,1H); 1,93-1,86 (m, 3H); 1,75-1,61 (m, 2H); 1,58-1,4 (m, 4H); 1,20 (q,1H); 1,03 (q, 1H).
Massespektrum: Beregnet: 298,43; Funnet: 299,2 [M+H]+ .
Eksempel 12
( 9aS, 14a/ ?)- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- dodecahvdrocvkloheptaMn , 41-diazepino[ 6, 7, 1-// 1kinolin- hvdroklorid
Forbindelsen fra eksempel 11 (0,702 g. 2,35 mmol) ble løst i metanol (11 ml). KOH (0,792 g, 14,1 mmol) og vann (11 ml) ble satt til kolben og oppvarmet til 125°C. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Etter 14 timer ble reaksjonsblandingen oppvarmet. Etter 7 timer ble metanol (7 ml) og KOH (0,5 g, 8,8 mmol) tilsatt. Etter 24 timer ble KOH (0,5 g, 8,8 mmol) tilsatt. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur. Metanolen ble fjernet, og innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt med metylenklorid og vann og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet, hvilket ga 0,430 g gul olje. Ytterligere rensing (20 % ammoniakk (2M løsning i etanol)/etylacetat) ga 0,4625 g av det ønskede produkt (77 %).
<1>H NMR ( DMSO- d6, 400 MHz) : 5 9,25 (bs); 7,14 (d, 1H);7,10(d, 1H); 6,83 (t, 1H); 4,03 (q, 2H); 3,36-3,15 (s skjult under vanntopp, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,95 (d, 1H); 2,80 (t &s, 2H); 2,05 (m,1H); 1,85 (m,3H); 1,63 (t,2H); 1,52 (m,2H); 1,39 (q, 1H); 1,17 (bt, 1H); 0,99 (q, 1H).
Massespektrum: Beregnet: 256,39; Funnet: 257,2 [M+H]<+> .
Optisk Rotasjon: [a]<25>D = +123,54 (CDCI3).
Mellomprodukt 2
7- brom- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1 H- 1, 4- benzodiazepin
7-brom-3,4-dihydro-1/-/-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (11,8 g, 46,2 mmol) ble overført til en rundbunnet kolbe. THF (0.57M) ble satt til kolben for å få en opp-slemning. Litiumaluminiumhydrid i 1M løsning av THF (138,8 mmol) ble tilsatt dråpevis. Da tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 63°C. Etter 19 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og deretter til 0°C. Vann (3 ml) ble satt til den avkjølte reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter 1 time ble 9 ml 15 % NaOH tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i en time til. Vann ble deretter tilsatt, og det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra. Fellingen ble deretter vasket med etylacetat mange ganger. Løsningsmiddelet ble fjernet fra filtratet, og filtratet ble overført til en skilletrakt med etylacetat. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat (3x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff. Ytterligere rensing (1 % TE/etylacetat i starten, deretter veksling til 20 % ammoniakk (2M løsning i metanol)/etylacetat, så 100 % metylenklorid) ga det ønskede produkt.
<1>H NMR ( CDCI3, 400 MHz) : 5 7,2(s, 1H); 7,1 (dd, J= 4, 8Hz, 1H); 6,6(d, J= 8Hz, 1H); 3,8 (s, 2H); 3,0 (dt, J=8Hz, 4H).
Massespektrum: Beregnet: 227,10; Funnet: 226,96 [M+H]<+>
Mellomprodukt 3
benzyl 7- brom- 1, 2, 3, 5- tetrahvdro- 4/-/- 1, 4- benzodiazepin- 4- karboksvlat
Mellomprodukt 2 (4,5 g, 19,8 mmol) ble løst i THF (0,2M) og avkjølt til 0°C. Hunig's Base (30,0 mmol) ble satt til løsningen av mellomprodukt 2. Over 10 minutter ble benzylklorformiat (21,8 mmol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur gradvis og holdt der i 21 timer. Etter 21 timer ble THF fjernet, og reaksjonsblandingen ble løst i dietyleter og vann og over-ført til en skilletrakt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med dietyleter (3x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vandig natriumbikarbonat (1x) og saltvann (1x). Det organiske sjiktet ble deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff. Ytterligere rensing (2-5 % etylacetat/metylenklorid) resulterte i 5,4 g av et hvitt, fast stoff, det ønskede produkt (75 %).
<1>H NMR ( CDCI3, 400 MHz) : 5 7,40-7,16 (m, 7H); 6,6 (app t, 1H); 5,0 (s, 2H); 4,39 (mindre rotomer s, 2H); 4,33 (hovedrotomer s, 2H); 3,7(dt, 2H); 3,1 (dt, 2H) Massespektrum: Beregnet: 361,24; Funnet: 362,98 [M+H]<+>
Eksempel 13
Benzvl- 2- brom- 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12. 12a- oktahvdrocvklopentarcin , 41diazepino [ 6, 7, 1-// 1kinolin- 5( 4/-/)- karboksvlat
Mellomprodukt 3 (1 g, 2,77 mmol) ble løst i metylenklorid (15 ml). Dimetoksymetan (0,735 ml, 8,3 mmol) og cyklopenten (0,487 ml, 5,53 mmol) ble satt til mellomprodukt 3-løsningen, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Bortrifluorid-dietyleterat (0,386 ml, 3,05 mmol) ble deretter tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til romtemperatur gradvis og holdt på romtemperatur i 18 timer. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C. Ytterligere dimetoksymetan (4,15 mmol), cyklopenten (2,77 mmol) og bortrifluorid-dietyleterat (1,52 mmol) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur natten over. Etter totalt 48 timer (fra start til ferdig) ble 1N NaOH (25 ml) satt til reaksjonsblandingen inntil pH i blandingen var basisk. Blandingen ble overført til en skilletrakt med metylenklorid og ble ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en olje. Ytterligere rensing (metylenklorid +1 % TE) ga 0,228 g av sluttforbindelsen (20 %).
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 5,08-4,97 (m, 2H); 4,59-4,54 (t, 1H); 4,21-4,14 (t, 1H); 3,88-3,85 (d, 1H); 3,04-2,89 (m, 2H); 2,64-2,59 (t, 1H); 2,23-2,18 (teller q, 1H); 1,99-1,96 (d, 1H); 1,64-1,24 (d/q eller t/t, 4H).
Massespektrum: Beregnet: 441,37; Funnet: 441,1[M+H]<+>.
Eksempel 14
2- brom- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- decahydrocvklopenta[ c1[ 1, 41diazepino[ 6, 7, 1 -//!-kinolin- hvdroklorid
Forbindelsen fra eksempel 13 (228 mg, 0,517 mmol) ble løst i metylenklorid (0,800 ml). Trifluormetansulfonsyre (0,320 ml, 3,62 mmol) ble satt til løsningen av eksempel 13 ved romtemperatur fulgt av anisol (0,168 ml, 1,55 mmol). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C. Etter én time ble 1N NaOH tilsatt i en mengde som snudde pH i reaksjonsblandingen til basisk (blandingen ble gul). Metylenklorid ble satt for å oppløse fellingen, og blandingen ble overført til skilletrakt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3x), og deretter ble de samlede ekstrakter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga et brunt oljeaktig fast stoff (230 mg, >100 % utbytte). Ytterligere rensing (1 % ammoniakk (2M løsning i MeOH)/ etylacetat, deretter 3 % ammoniakk (2M løsning i MeOH)/etylacetat, deretter ga 5 % ammoniakk (2M løsning i MeOH)/etylacetat) 0,130 g av det frie aminproduktet (82 %). Det fri aminproduktet ble oppløst (0,423 mmol) i dietyleter og isopropylalkohol. Til løsningen sattes deretter HCI (2M løsning i dietyleter) (0,423 mmol). Løsningen ble rørt i 30 min. og et mørkt gult fast stoff ble filtrert fra.
<1>H NMR ( DMSO- d6, 400 MHz) : 5 7,36 (2H, s); 4,19-4,15 (1H, 2d); 4,02-3,96 (1H, tog d); 3,78-3,68, (4H, bs); 3,38-3,34 (1H, 2d); 3,15-2,99 (4H, m); 2,92-2,88 (1H, q); 2,62-2,55(t, 1H); 2,23-2,14 (2H, m); 1,96-1,92(1 H, m); 1,61-1,57(21-1, m); 1,51-1,2(4H, m).
Massespektrum: Beregnet: 307,23; Funnet: 309,01 [M+H]<+>
Eksempel 15
benzvl- 2- brom- 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- decahvdrocvkloheptarcin , 41-diazepino[ 6, 7, 1-// 1kinolin- 5( 4/-/)- karboksvlat
Mellomprodukt 3 (1 g, 2,77 mmol) ble løst i metylenklorid (15 ml) og dimetoksymetan (0,735 ml, 8,30 mmol), og cyklohepten (0,646 ml, 5,54 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonskolben ble deretter avkjølt til 0°C, og så ble bortrifluorid-dietyleterat (0,386 ml, 3,05 mmol) tilsatt langsomt over 5 minutter. Etter 42 timer ble en annen porsjon av dimetoksymetan (4,15 mmol, 1,5 ekv), cyklohepten (2,77 mmol, 1 ekv) og bortrifluorid-dietyleterat (1,52 mmol, 0,55 ekv) tilsatt. Etter totalt 48 timer ble 1N NaOH satt til reaksjonsblandingen i en mengde som regulerte pH i reaksjonsblandingen til ca. 9 til 10. Innholdet i kolben ble deretter overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske sjikt ble deretter vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en grønn substans. Ytterligere rensing (10 % etylacetat/ heksan) ga 0,806 g ønsket produkt (62 %).
<1>H NMR ( CDCI3, 400 MHz) : 5 7,37-7,29 (m, 5H); 7,17 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 5,06 (m, 2H); 4,56 & 4,45 (2d, 1H); 4,20 (d, 1H); 3,89 (2d, 1H); 3,39-3,27 (m, 1H); 3,03 (m, 2H); 2,87 (d, 1H); 2,78 (t, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,89 (m, 3H); 1,73 (d, 2H); 1,59-1,35 (m, 3H); 1,18 (d, 1H); 1,00 (q, 1H).
Eksempel 16
2- brom- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- dodecahvdrocvkloheptarciri , 41 diazepino[ 6, 7, 1-// 1kinolin- hvdroklorid
Forbindelsen fra eksempel 15 (1 g, 2,13 mmol) ble løst i metylenklorid (2,3 ml) og avkjølt til 0°C. Trifluormetansulfonsyre (1,32 ml, 14,9 mmol) ble langsomt satt til løsningen fulgt av anisol (0,695 ml, 6,39 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 0°C i 10 minutter og så rørt ved romtemperatur i 1 time, på hvilket tidspunkt reaksjonen var fullstendig. pH i reaksjonsblandingen ble deretter regulert med 1N NaOH inntil pH ble basisk. Reaksjonsblandingen ble så overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje. Ytterligere rensing (2-4 % ammoniakk i 2M løsning i metanol/etylacetat) ga 0,630 g av det ønskede fri aminprodukt (88 %). Det frie aminproduktet (1,85 mmol) ble deretter oppløst i dietyleter og isopropanol. HCI i 2M løsning av dietyleter (1,85 mmol) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 30 minutter og et gult, fast stoff ble filtrert fra.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 9,58 (bs, 1H); 9,38 (bs, 1H); 7,26 (d, 2H); 4,10-4,07 (d, 1H); 4,01-3,98 (d, 1H); 3,2-3,08 (m, 3H); 2,96-2,92 (d, 1H); 2,84-2,75 (d/t, 1H); 2,06-1,97 (t, 1H); 1,91-1,77 (m, 3H); 1,71-1,46 (m, 4H); 1,43-1,32 (q, 1H); 1,18-0,94 (m,2H).
Massespektrum: Beregnet: 335,29; Funnet: 335,1 [M+H]<+>
Mellomprodukt 4
7- klor- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1 H- 1, 4- benzodiazepin
7-klor-3,4-dihydro-1/-/-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (15,05 g, 71,4 mmol) ble rørt i THF (120 ml). Litiumaluminiumhydrid (1M løsning i THF, 214,5 ml, 214,4
mmol) ble tilsatt gradvis. Da tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 63°C og holdt der i 19 timer. Etter 19 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og deretter til 0°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann, 15 % NaOH og en porsjon til av vann. Etter at reaksjonsblandingen var rørt i én time, ble den filtrert fra og vasket med etylacetat. THF ble fjernet, og innholdet i reaksjonskolben ble overført til en skilletrakt med etylacetat og vann. Innholdet i skilletrakten ble deretter ekstrahert med etylacetat (3x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (2x), deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga det rå ønskede produkt. Ytterligere rensing ved omkrystallisering (metylenklorid) ga oransje krystaller.
<1>H NMR ( CDCI3, 400MHz) : 5 7,05 (s, 1H); 6,99 (dd, J= 8Hz, 1H); 6,66 (d, J=4Hz, 4Hz, 1H); 3,89 (bs, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,03 (dt, 4H).
Mellomprodukt 5
Benzyl 7- klor- 1, 2, 3, 5- tetrahvdro- 4/-/- 1, 4- benzodiazepin- 4- karboksylat
Mellomprodukt 4 (5 g, 27,4 mmol) ble oppløst i THF og avkjølt til 0°C. Hunig's Base (41,1 mmol) ble deretter tilsatt og over ti minutter ble benzylklorformiat tilsatt dråpevis (30,1 mmol). Etter en 24 timers reaksjonstid ble THF fjernet, og vann og eter ble satt til kolben. Reaksjonsblandingen ble overført til skilletrakt og ekstrahert med eter (3x). De samlede organiske sjikt ble vasket med vandig natriumbikarbonat (1x) og saltvann (1x) og deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff. Ytterligere rensing (1-5 % etylacetat/metylenklorid) resulterte i 7,7 g ønsket produkt (88 %). <1>H NMR ( CDCh, 400 MHz) : 5 7,36-7,28 (m, 5H); 7,06 (d, J= 20, 1H); 7,02 (d, 1H); 6,67 (t, J= 8,8, 1H); 5,07 (s, 2H); 4,36 (d, J= 20, 2H); 3,67 (t, J= 4, 8, 2H); 3,12 (t, 2H).
Massespektrum: Beregnet: 316,79; Funnet: 317,03 [M+H]<+>
Eksempel 17
Benzyl- 2- klor- 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- oktahvdrocvklopentarcin , 41diazepino f6, 7, 1 -// 1kinolin- 5( 4H)- karboksvlat
Mellomprodukt 5 (1 g, 3,15 mmol) ble løst i metylenklorid (16 ml). Dimetoksymetan (0,840 ml, 9,47 mmol) og cyklopenten (0,555 ml, 6,31 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Bortrifluorid-dietyleterat (0,440 ml, 3,47 mmol) ble tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur gradvis og holdt der i 28 timer. Etter 28 timer ble en annen porsjon av dimetoksymetan, cyklopenten og bortrifluorid-dietyleterat (henholdsvis 2 ekv, 1,3 ekv og 0,73 ekv) tilsatt. Etter 18 timer ble pH i reaksjonsblandingen regulert med 1N NaOH til en pH på 9 til 10 og rørt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga 1,46 g av en brun olje, det rå ønskede produkt. Ytterligere rensing (10 % etylacetat/heksan, deretter 15 % etylacetat/heksan) ga 0,807 g av det ønskede materiale med noen grunnlinje urenheter. Etter en andre rensing (metylenklorid + 1 % TE) ble 0,750 g av det ønskede produkt oppnådd (60 %).
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 7,35 (m, 5H); 7,15-7,03 (2d, s, 2H); 5,02 (m, 2H); 4,57 (t, 1H); 4,17 (q, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,31 (m, 4H); 2,95 (m, 3H); 2,63 (t, 1H); 2,21 (t, 1H); 1,98 (t, 1H); 1,64-1,24 (m, 3H)
Massespektrum: Beregnet: 396,91; Funnet: 397,1 [M+H]<+>.
Eksempel 18
2- klor- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarcin , 41diazepinor6, 7, 1 - // Ikinolin- hvdroklorid
Forbindelsen fra eksempel 17 (0,527 g, 1,33 mmol) ble løst i metylenklorid (2,5 ml). Til denne løsningen sattes trifluormetansulfonsyre (0,822 ml, 9,29 mmol) og anisol (0,433 ml, 3,98 mmol). Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur i 1 time og deretter avkjølt til 0°C. pH i reaksjonsblandingen ble deretter regulert med 1N NaOH inntil pH var basisk og ble deretter rørt i 20 minutter. Metylenklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med metylenklorid (3x), og de samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje (0,438 g). Påfølgende rensing (100 % etylacetat, deretter endret til 5 % ammoniakk i 2M løsning av metanol/ etylacetat, så 10 % ammoniakk i 2M løsning av metanol/ etylacetat) ga 0,329 g av det fri aminprodukt (68 %). Det frie aminet (0,310 g, 1,18 mmol) ble deretter oppløst i dietyleter og isopropanol. Til denne løsningen sattes HCI i 2M løsning av dietyleter (0,590 ml, 1,18 mmol). Løsningen ble rørt i 30 minutter, og ble deretter et gult fast stoff filtrert fra og tørket, hvilket ga 0,300 g av sluttprodukt.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 7,24 (s, 2H); 4,18 (d, 1H); 4,00 (d, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,18-3,00 (m, 5H); 2,9 (q, 1H); 2,59 (t,1H); 2,17 (q,2H); 1,93 (m,1H); 1,61-1,48 (m, 2H); 1,32-1,19 (m, 2H)
Massespektrum: Beregnet: 262,78; Funnet: 263,08 [M+H]<+>
Eksempel 19
Benzvl- 2- klor- 6. 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- decahvdrocvkloheptarcin . 41 diazepino[ 6, 7, 1-// lkinolin- 5( 4/-/)- karboksylat
Mellomprodukt 5 (1 g, 3,15 mmol) ble løst i metylenklorid (16 ml). Dimetoksymetan (0,840 ml, 9,47 mmol) og cyklohepten (0,740 ml, 6,31 mmol), ble satt til løsningen, og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C. Bortrifluorid-dietyleterat ble tilsatt langsomt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet gradvis til romtemperatur og holdt der i 30 timer. Etter 30 timer ble mer bortrifluorid-dietyleterat, dimetoksymetan og cyklohepten tilsatt (henholdsvis 0,292 ml, 0,560 ml og 0,480 ml). Etter 48 timer ble pH regulert til basisk pH med 1N NaOH og rørt i 20 minutter. Innholdet i reaksjonskolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede ekstrakter ble deretter vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje. Ytterligere rensing (10 % etylacetat/heksan) resulterte i 0,998 g av ønsket produkt (75 %).
<1>H NMR ( CDCI3, 400 MHz) : 5 7,33 (m, 5H); 7,10-6,89 (3s, 2H); 5,05 (q, 2H); 4,58-4,55 (2d, 1H); 4,20 (d, 1H); 3,89 (2d, 1H); 3,46 (b appd, 1H); 3,01 (t, 2H); 3,89 (d, 1H); 2,82 (t,1H); 2,07 (q,1H); 1,91 (q, 3H); 1,72 (d,2H); 1,60-1,46 (m, 4H); 1,25-1,14 (m, 1H); 1,03 (q, 1H)
Massespektrum: Beregnet: 424,97; Funnet: 425,08 [M+H]<+> .
Eksempel 20
2- klor- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- dodecahvdrocvkloheptarcin , 41diazepino-[ 6, 7, 1 -// Ikinolin- hvdroklorid
Forbindelsen i eksempel 19 (0,585 mg, 1,38 mmol) ble løst i metylenklorid (2 ml) og avkjølt til 0°C. Trifluormetansulfonsyre (0,853 ml, 9,63 mmol) og anisol (0,449 ml, 4,13 mmol) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 5 minutter og deretter holdt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt til 0°C, og pH ble regulert inntil basisk med 1N NaOH. Reaksjonsblandingen ble overført til en skilletrakt med metylenklorid og vann og ekstrahert med metylenklorid (4x). De samlede organiske sjikt ble deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje (0,584 g rå). Ytterligere rensing (5 % ammoniakk i 2M løsning av metanol/etylacetat) ga 0,336 g av det fri aminproduktet (84 %). Det frie aminet (0,392 g, 1,35 mmol) ble løst i dietyleter, og HCI i 2M løsning av dietyleter (0,740 ml, 1,48 mmol) ble tilsatt. Etter røring i 30 minutter ble det faste stoffet filtrert og lufttørket.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 7,2 (d, 2H); 4,03 (2d, 2H); 3,57 (bs, 2H); 3,27 (q, 1H); 3,1 (skjult under vann, ~2H); 2,96 (d, 1H); 2,88 (t, 2H); 2,01 (bs, 1H); 1,91-1,71 (bd, 3H); 1,63-1,46 (m, 4H); 1,36 (q,1H); 1,2(s, 1H); 1,01 (q, 1H).
Massespektrum: Beregnet: 290,83; Funnet: 291,10 [M+H]<+>
Mellomprodukt 6
Benzyl 7- fenyl- 1, 2, 3, 5- tetrahydro- 4/-/- 1, 4- benzodiazepin- 4- karboksylat
Mellomprodukt 3 (1 g, 2,77 mmol), fenyl boronsyre (0,506 g, 4,15 mmol) og 1,4 dioksan (16,3 ml) ble oppvarmet til 80°C. Pd[p(o-tolyl)3]2CI2 (0,0653 g, 0,08 mmol), kaliumkarbonat (0,956 g, 6,92 mmol) og vann (3,26 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, og innholdet i kolben ble filtrert gjennom et sjikt av celite og deretter ble celiten vasket med etylacetat og vann. Filtratet ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med etylacetat (2x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Ytterligere rensing (8:2 metylenklorid/heksan, deretter 100 % metylenklorid når ønsket produkt kom ut) ga det ønskede produkt som 0,754 g av en gul olje (76 %). <1>H NMR ( CDCI3, 400MHz) : 5 7,55(d, 1H); 7,40-7,23 (m, 11H); 6,82 (d, 1H); 5,07 (s, 2H); 4,48 (d, 2H); 40,73 (d, 2H); 3,20 (d, 2H)
Massespektrum: Beregnet: 358,44; Funnet: 359,1 [M+H]<+>
Eksempel 21
Benzvl- 2- fenvl- 6. 7. 9. 9a. 10. 11. 12. 12a- oktahvdrocvklopentarcin . 41diazepino f6. 7. 1 - // 1kinolin- 5( 4/-/)- karboksvlat
Mellomprodukt 6 (0,5 g, 1,34 mmol) ble løst i metylenklorid (7 ml). Til løsningen av mellomprodukt 6 sattes dimetoksymetan (0,370 ml, 4,2 mmol) og cyklopenten (0,246 ml, 2,79 mmol) ved romtemperatur. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til 0°C ble bortrifluorid-dietyleterat (0,194 ml, 1,53 mmol) tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til romtemperatur gradvis og holdt der i 24 timer. Etter 24 timer ble pH i reaksjonsblandingen regulert til en pH på 10 med 1N NaOH. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede ekstrakter ble deretter vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Ytterligere rensing (1:1 heksan/metylenklorid og deretter 9:1 heksan/etylacetat) ga 0,343 g av en gylden hard olje (56 %).
<1>H NMR ( DMSO- de, 400MHz) : 5 7,59-7,53 (d, 1H); 7,42 (m, 5H); 7,33 (m, 5H); 7,25-7,17 (d,s, 1H); 7,12-7,04 (d, 1H); 4,99 (m, 2H); 4,67 (d, 1H); 4,27 (d, 1H); 3,90 (t, 1H); 3,02 (m, 3H); 41,70 (t, 1H); 2,28 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); I, 55 (m, 1H); 1,41 (t, 1H); 1,28 (m, 1H).
Massespektrum: Beregnet: 438,57; Funnet: 439,2 [M+H]<+>
Eksempel 22
2- fenvl- 4, 5, 6, 7, 9, 9a. 10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarc1M , 41diazepinor6, 7, 1 -// I-kinolin- hvdroklorid
Forbindelsen i eksempel 21 (0,255 g, 0,581 mmol) ble løst i metylenklorid (0,89 ml). Til løsningen fra eksempel 21 sattes trifluormetansulfonsyre (0,360 ml, II, 3 mmol) og anisol (0,190 ml, 1,74 mmol) ved romtemperatur. Etter 45 minutter ble pH i reaksjonsblandingen regulert til en pH på 9 til 10 med 1N NaOH, og deretter ble metylenklorid og vann satt til reaksjonskolben. Innholdet i kolben ble deretter overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (4x). De samlede organiske ekstrakter ble deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Ytterligere rensing (10 % ammoniakk i 2M løsning av etanol/etylacetat) ga 0,157 g av det frie aminproduktet med noen grunnlinje-urenheter (80 %). For å rense videre ble det frie aminet løst i dietyleter/isopropanol, og deretter ble HCI i 2M løsning av dietyleter (1ekv) tilsatt. Etter 30 minutter ble det resulterende utfelte stoff filtrert, hvilket ga det ønskede produkt.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400MHz) : 5 7,64-7,28 (3d, 2t, m, 7H); 4,31 (2d, 1H); 4,17 (m, 1H); 3,46 (app t, 1H); 3,22 (m, 3H); 3,10-3,04 (d, t, 2H); 2,74 (t, 1H); 2,30 (m, 2H); 2,02 (m, 1H); 1,68 (d, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 1,30 (m, 1H) Massespektrum: Beregnet: 304,43; Funnet: 305,1 [M+H]<+>
Mellomprodukt 7
7- metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1 H-1, 4- benzodiazepin
Til en løsning av 7-metoksy-3,4-dihydro-1/-/-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (3,1 g, 15 mmol) i THF (26 ml) sattes litiumaluminiumhydrid (1M løsning i THF, 68 ml, 68 mmol) ved dråpevis tilsetning over 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 74°C og holdt der i 24 timer. Etter 24 timer ble reaksjonen stanset med vann, 15 % NaOH og en porsjon vann til. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med etylacetat, og natriumsulfat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 1 time, hvoretter den ble filtrert gjennom et sjikt av celite med påfølgende vasking av sjiktet med etylacetat. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet, hvilket ga det rå ønskede produkt. Ytterligere rensing (1 % ammoniakk i 2M løsning av etanol/etylacetat, deretter 3 %, så 5 %) ga 1,9 g av det ønskede produkt som oransje krystaller (71 %).
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 6,77 (d, J= 8Hz, 1H); 6,65 (ds, 1H); 6,58 (dt, J= 4Hz, 4Hz, 1H); 5,04 (bs, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,62 (s, 2H); 2,81 (d, 4H).
Massespektrum: Beregnet: 178,23; Funnet: 179,1 [M+H]<+>
Mellomprodukt 8
Benzvl- 7- metoksv- 1, 2, 3, 5- tetrahvdro- 4/-/- 1. 4- benzodiazepin- 4- karboksvlat
Mellomprodukt 7 (1,5 g, 8,4 mmol) ble løst i metylenklorid (42 ml) og avkjølt til 0°C. Hunig's base (2,20 ml, 12,6 mmol) og benzylklorformiat (1,32 ml, 9,26 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter et 4 timers tidsrom ble innholdet i kolben overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumbikarbonat (1x) og saltvann (1x) og deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Ytterligere rensing (8:2 heksan/etylacetat, deretter 1:1 heksan/etylacetat) ga 1,25 g av ønsket produkt (50 %).
<1>H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 5 7,33 (m, 5H); 6,80 (d, J=4Hz, 1H); 6,71-6,64 (d,s 1H); 5,27 (bs, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,31 (d, J=8Hz, 2H); 3,67 (s, 1H); 3,59 (s, 2H); 3,54 (s, 1H); 2,95 (s, 2H).
Massespektrum: Beregnet: 312,37; Funnet: 313,1 [M+H]<+>
Eksempel 23
Benzvl- 2- metoksv- 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- oktahvdrocvklopentarciri , 41diazepino-f6, 7, 1 -// 1kinolin- 5( 4H)- karboksvlat
Til en løsning av mellomprodukt 8 (0,5 g, 1,67 mmol) i metylenklorid (8 ml) sattes dimetoksymetan (0,330 ml, 3,35 mmol) og cyklopenten (0,40 ml, 5,0 mmol) ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til 0°C ble bortrifluorid-dietyleterat (0,234 ml, 1,84 mmol) tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble justert til romtemperatur gradvis og holdt der i 120 timer. Etter de 120 timer ble pH i reaksjonsblandingen regulert til en pH på 12 med 1N NaOH og deretter ble vann og metylenklorid tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Ytterligere rensing (9:1 heksan/etylacetat, deretter 75:25 heksan/etylacetat, deretter 1:1 heksan/etylacetat) ga 0,371 g ønsket produkt (56 %).
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 7,33 (m, 5H); 6,69 (s, 1H); 6,63-6,54 (s, 1H); 5,07-4,94 (m, 2H); 4,53 (m, 1H); 4,15 (major rotomer, d, 1H); 4,09 (mindre rotomer, d,); 3,89 (t, 1H); 3,69 (s, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,12 (d, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,88 (q, 1H); 2,83 (t, 1H); 2,61 (t, 1H); 2,22 (43, 2H); 1,99 (m, 1H); 1,64 (m, 1H); 1,53 (m, 1H); 1,33 (m, 1H); 1,22 (m, 1H).
Massespektrum: Beregnet: 392,50; Funnet: 393,1 [M+H]<+>
Eksempel 24
2- metoksv- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarclH , 41diazepinor6, 7, 1 - // Ikinolin- hvdroklorid
Til en løsning av forbindelsen i eksempel 23 (0,315 g, 0,803 mmol) i metylenklorid (1,2 ml) sattes trifluormetansulfonsyre (0,497 ml, 5,61 mmol) og anisol (0,262 ml, 2,41 mmol) ved romtemperatur. Etter 90 minutter var reaksjonen fullstendig. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 1N NaOH (pH=12) og fortynnet med vann og metylenklorid. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (4x). Deretter ble de samlede organiske sjikt tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga det rå ønskede produkt. Ytterligere rensing (10 % ammoniakk i 2M løsning av etanol/etylacetat) ga 0,150 g av et gult, fast stoff (73 %). Det frie aminet ble deretter oppløst i dietyleter, og en 2M løsning av hydrogenklorid i dietyleter (1 ekv) ble tilsatt. Etter røring i 30 minutter ble det resulterende utfelte stoff filtrert, hvilket ga et blekgult, fast stoff.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 9,72 (bs); 8,70 (bs); 6,87 (d, 1H); 6,83 (d, J= 4Hz, 1H); 4,17-4,15 (d, 1H); 4,07 (t, J= 8Hz, 8Hz, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,33 (d, 1H); 3,16 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 2,94 (q, 1H); 2,63 (t, 1H); 2,24 (m, 2H); 2,00 (m, 1H); 1,66 (m, 1H); 1,56 (m, 1H); 1,35 (m, 1H); 1,25 (m, 1H).
Massespektrum: Beregnet: 258,36; Funnet: 259,1 [M+H]<+>
Mellomprodukt 9
8- fluor- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1 H-1, 4- benzodiazepin
THF (19,1 ml) ble satt til en kolbe inneholdende 8-fluor-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (2,11 g, 10,9 mmol). Dråpevis ble det over 10 minutter tilsatt litiumaluminiumhydrid i 1M THF (48,9 ml, 48,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5,5 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur natten over. Etter 18 timer var ikke noe utgangsmateriale å se. Reaksjonen ble stanset med vann, 15 % natriumhydroksid og en porsjon til av vann. Etter at det hvite presipitatet var filtrert fra, ble THF fjernet fra filtratet. Innholdet i kolben ble deretter overført til en skilletrakt under anvendelse av etylacetat og vann og ekstrahert med etylacetat (3x). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltvann (1x) og deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje. Ytterligere rensing (15 % ammoniakk 2M løsning i etanol/etylacetat) ga den ønskede forbindelse.
<1>H NMR ( CDCI3, 400MHz) : 5 7,02 (t, J = 4, 8Hz, 1H); 6,54-6,41 (m, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,09 (t,2H); 3,02 (t, 2H); 1,72(bs, 1H)
Massespektrum: Beregnet = 166,1982; Funnet = 167,1 [M+H]<+>
Mellomprodukt 10
benzyl 8- fluor- 1, 2, 3, 5- tetrahvdro- 4/-/- 1. 4- benzodiazepin- 4- karboksvlat
Mellomprodukt 9 (0,450 g, 2,7 mmol) ble løst i metylenklorid (13,5 ml) og deretter avkjølt til 0° C. Hunig's Base (0,707 ml, 4,06 mmol) og benzylklorformiat (0,386 ml, 2,7 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 3,5 dager ved romtemperatur ble innholdet i kolben overført til en skilletrakt og vasket med vann (1x) og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske sjikt ble vasket med mettet natriumbikarbonat og saltvann (1x hver) og tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga råproduktet som en gul olje. Ytterligere rensing (20 % etylacetat/heksan + 1 % TE) ga 0,460 g av det ønskede produkt som en grønn olje (56 %).
<1>H NMR ( CDCh, 400 MHz) : 5 7,35-7,24 (m, 5H); 6,99 (t, 1H); 6,50 (d, 2H); 5,07 (s, 2H); 4,40 (d,2H); 3,70 (d, 2H); 3,17 (d,2H).
Massespektrum: Beregnet: 300,33; Funnet: 301,1 [M+H]<+>
Eksempel 25
Benzvl- 1 - fluor- 6. 7. 9. 9a. 10. 11. 12. 12a- oktahvdrocvklopentarcin . 41diazepinor6. 7. 1 - // 1kinolin- 5( 4/-/)- karboksvlat
Til en løsning av mellomprodukt 10 (0,75 g, 2,5 mmol) og metylenklorid (12,5 ml) sattes dimetoksymetan (0,663 ml, 74,9 mmol) og cyklopenten (0,439 ml, 49,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og bortrifluorid-dietyleterat (0,348 ml, 2,75 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 24 timer ble ytterligere bortrifluorid (0,73 ekv), dimetoksymetan (2 ekv) og cyklopenten (1,3 ekv) tilsatt. Etter 48 timer ble pH i reaksjonsblandingen regulert til en pH på 8 til 9 med 1N natriumhydroksid. Innholdet i kolben ble deretter overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje. Ytterligere rensing (5 % TE/heksan) ga 0,664 g av ønsket produkt (70 %).
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 7,39-7,26 (m, 5H); 6,97 (dt, 1H); 6,60 (t, 1H); 5,03 (q, 2H); 4,60 (m, 1H); 3,86 (d, 1H); 3,32 (d, 1H under vann topp); 3,00 (d, 2H); 2,94 (q,2H); 2,69 (t,1H); 2,23 (m,1H); 2,18 (m,1H); 1,96 (,1H); 1,64 (m, 1H); 1,57 (m, 1H); 1,28 (t,2H).
Massespektrum: Beregnet: 380,4622; Funnet: 381,1 [M+H]<+>
Eksempel 26
1 - fluor- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarclH , 41diazepinor6, 7, 1 kinolin- hvdroklorid
Forbindelsen i eksempel 25 (0,350 g, 0,92 mmol) ble løst i metylenklorid (1,41 ml). Trifluormetansulfonsyre (0,570 ml, 6,4 mmol) og anisol (0,300 ml, 2,7 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Etter 4,5 timer ble pH i reaksjonsblandingen regulert til en pH på 8 til 9 med 1N NaOH, og løsningen ble rørt i 20 minutter. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Ytterligere rensing (15 % ammoniakk i 2M løsning etanol/etylacetat) ga 0,1514 g av det ønskede fri amin produkt som en gul olje (67 %). Det frie aminproduktet (0,1514 g, 0,61 mmol) ble løst i dietyleter og deretter ble HCI i 2M løsning av dietyleter tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter, og et blekgult, fast stoff ble filtrert fra.
<1>H NMR ( CDCk, 400 MHz) : 5 10,09 (bs); 9,21 (bs); 7,12 (t, 1H); 6,62 (t, 1H); 4,26(d, 1H); 4,14(t, 1H); 3,42(s, 3H); 3,27(d, 1H); 3,03-2,91 (m, 2H); 2,8 (t, 1H); 2,35(m, 1H); 2,15(d, 1H); 2,01 (m, 1H); 1,75-1,56 (m, 2H); 1,28 (t,2H) Massespektrum: Beregnet: 246,33; Funnet: 247,1 [M+H]<+>
Eksempel 27
Benzvl- 1 - fluor- 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- decahvdrocvkloheptarciri . 41 diazepino[ 6, 7, 1-// 1kinolin- 5( 4/-/)- karboksvlat
Til en løsning inneholdende mellomprodukt 10 (0,75 g, 2,5 mmol) i metylenklorid (12,5 ml) sattes dimetoksymetan (0,663 ml, 74,9 mmol) og cyklohepten (0,583 ml, 49,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og bortrifluorid-dietyleterat (0,348 ml, 2,75 mmol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, og etter 24 timer ble en ytterligere mengde av bortrifluorid (0,73 ekv), dimetoksymetan (2ekv) og cyklopenten (1,3 ekv) tilsatt. Etter 48 timer ble 1N natriumhydroksid tilsatt i en mengde som brakte pH i reaksjonsblandingen til 8 til 9. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje. Ytterligere rensing (5 % TE/heksan) ga 0,620 g av ønsket produkt (61 %). <1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 7,39-7,22 (m, 5H); 6,95 (dt, J=8,16, 1H); 6,55 (t, J=4,6, 1H); 5,03 (q, 2H); 4,52 (2d, 1H); 4,26 (t, 1H); 3,85(bm, 1H); 3,42 (t, 2H under vann topp); 3,02 (q,1H); 2,94 (d, 2H); 2,85 (t,1H); 1,97 (t,2H); 1,85 (d, 2H); 1,70 (t,1H); 1,54-1,4 (m, 4H); 1,17 (t,1H); 0,97 (q,1H).
Massespektrum: Beregnet: 408,51; Funnet: 409,2 [M+H]<+>
Eksempel 28
1 - fluor- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 13, 14, 14a- dodecahvdrocvkloheptarc1H , 41diazepino-[ 6, 7, 1 -// Ikinolin- hvdroklorid
Til en løsning inneholdende forbindelsen i eksempel 27 (0,310 g, 0,75 mmol) i metylenklorid (1,15 ml) sattes trifluormetansulfonsyre (0,470 ml, 5,3 mmol) og anisol (0,247 ml, 2,27 mmol) ved romtemperatur. Etter 4,5 timer tilsattes 1N NaOH i en mengde som var tilstrekkelig til å gjøre pH i reaksjonsblandingen basisk. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga råprodukt. Ytterligere rensing (15 % ammoniakk i 2M løsning av etanol/etylacetat) ga 0,1335 g fritt aminprodukt (64 %). Det frie aminet (0,1335 g, 0,49 mmol) ble løst i dietyleter, og deretter ble HCI i 2M løsning av dietyleter (0,245 ml, 0,49 mmol) tilsatt. Denne blandingen ble rørt i 30 minutter, og det gule faste stoffet ble filtrert.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 9,22 (bs); 7,18 (t, 1H); 6,67 (t, 1H); 4,10 (d, 1H); 4,01 (d, 1H); 3,34(m, 2H); 3,14 (m, 3H); 2,95 (d, 2H); 2,80 (t,1H); 1,93(m, 2H); 1,82(t, 1H); 1,78 (m,2H); 1,43(m, 4H); 1,16(m, 1H); 0,95(q, 1H) Massespektrum: Beregnet: 274,38; Funnet: 275,1 [M+H]+ .
Mellomprodukt 11
8-( trifluormetvl)- 2, 3, 4, 5- tetrahvdro- 1 H- 1, 4- benzodiazepin
Til en løsning av 8-(trifluormetyl)-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (1,5 g, 6,1 mmol) i THF (11 ml) ved romtemperatur sattes litiumaluminiumhydrid i THF (28 ml, 28 mmol) over 10 minutter. Straks tilsetningen var ferdig, ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 68°C. Etter 24 timer ble ytterligere litiumaluminiumhydrid i THF tilsatt (12,3 mmol) over fem minutter. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og deretter behandlet med vann, 15 % NaOH og en ytterligere porsjon av vann. Etter frafiltrering av det grå presipitatet og skylling med etylacetat ble løsningsmidlet fjernet fra filtratet. Det resulterende faste stoffet ble deretter gjenoppløst i etylacetat og overført til en skilletrakt og vasket med vann (3x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga et gult, fast stoff. Ytterligere rensing (15 % ammoniakk i 2M løsning av etanol/etylacetat) ga 0,918 g ønsket produkt (69 %).
<1>H NMR ( CDCI3, 400MHz) : 5 7,16 (d, J= 8Hz, 1H); 7,03 (d, J= 8Hz, 1H); 6,97 (s, 1H); 4,04 (bs, 1H); 3,90 (s, 2H); 3,10 (d, J= 4Hz, 2H); 3,04 (m, J= 4Hz, 8Hz, 2H); 1,56 (bs, 1H)
Massespektrum: Beregnet: 216,20; Funnet: 217,0 [M+H]<+>
Mellomprodukt 12
Benzyl- 8-( trifluormetvl)- 1, 2, 3, 5- tetrahydro- 4/-/- 1, 4- benzodiazepin- 4- karboksylat
Mellomprodukt 11 (0,818 g, 3,78 mmol) ble løst i metylenklorid (19 ml) og deretter avkjølt til 0°C. Hunig's Base (0,989 ml, 5,68 mmol) og benzylklorformiat (0,594 ml, 4,16 mmol) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur. Etter 90 minutter var reaksjonen ferdig. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt, og vann ble tilsatt. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med metylenklorid (3x), og de samlede organiske sjikt ble vasket med mettet natriumbikarbonat (1x) og saltvann (1x). Det organiske sjiktet ble deretter tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje. Ytterligere rensing (metylenklorid) ga 0,697 g ønsket produkt (53 %).
<1>H NMR ( CDCI3, 400MHz) : 5 7,35 (m, 5H); 7,23, 7,13, 6,98 (d, d, s, 3H total); 5,06 (s, major rotomer), 5,04 (s, mindre rotomer), total 2H; 4,45 (d, 2H); 3,70(sd, 2H); 3,20 (dt, 2H).
Massespektrum: Beregnet: 350,34; Funnet: 351,0 [M+H]<+>
Eksempel 29
Benzvl- 1 -( trifluormetvl)- 6. 7. 9. 9a. 10. 11. 12. 12a- oktahvdrocvklopentarcin . 41-diazepinor6, 7, 1-// 1kinolin- 5( 4/-/)- karboksvlat
Til en løsning inneholdende mellomprodukt 12 (0,5 g, 1,4 mmol) oppløst i metylenklorid (7 ml) sattes dimetoksymetan (0,38 ml, 4,3 mmol) og cyklopenten (0,251 ml, 2,85 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 0°C, og bortrifluorid-dietyleterat (0,199 ml, 1,57 mmol) ble tilsatt dråpevis. Etter 24 timer var reaksjonen fullstendig og ble gjort basisk til en pH på 10 med 1N NaOH. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede ekstrakter ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga råproduktet. Ytterligere rensing (1:1 heksan/metylenklorid) ga 0,366 g av det ønskede materiale (60 %). <1>H NMR ( DMSO- de, 400MHz) : 5 7,33-7,07 (tsdt, 8H); 5,04 (d split, 2H); 4,61 (2d, 1H); 4,52-4,44 (sds, 1H); 3,87 (b2d, 1H);3,55 (m, 1H); 3,36 (m, 1H); 3,18 (s, 2H); 3,01 (m, 1H); 2,83 (q, 1H); 2,22 (bt, 1H); 2,12 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,70 (m, 1H); 1,60 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,36 (m, 1H); 1,24 (s, 1H).
Massespektrum: Beregnet: 430,47; Funnet: 431,1 [M+H]<+>
Eksempel 30
1 -( trifluormetvl)- 4, 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarc1H , 41diazepino-[ 6, 7, 1 -// Ikinolin- hvdroklorid
Til en løsning inneholdende forbindelsen i eksempel 29 (0,345 g, 80 mmol) oppløst i metylenklorid (1,2 ml) sattes trifluormetansulfonsyre (0,496 ml, 5,6 mmol) og anisol (0,261 ml, 2,4 mmol) ved romtemperatur.
Etter 1 time var reaksjonen fullført, og reaksjonsblandingen ble gjort basisk til en pH på 12 med 1N NaOH. Vann og metylenklorid ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 45 minutter. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med metylenklorid (4x). De samlede organiske sjikt ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje. Ytterligere rensing (10 % ammoniakk i 2M løsning av etanol//etylacetat) ga 0,190 g av det fri aminproduktet (80 %). Det frie aminet ble deretter omdannet til hydrokloridsaltet. Etter at forbindelsen var løst i dietyleter, ble HCI i en 2M løsning i dietyleter (0,32 ml, 0,64 mmol) tilsatt. Etter at blandingen var rørt i 30 minutter, ble det resulterende gule presipitat filtrert fra, hvilket ga 0,1932 g av det ønskede produkt.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400MHz) : 5 7,38 (d, J= 4Hz, 1H); 7,23 (d, J= 8Hz, 1H); 4,24 (q, 2H); 3,52 (dt, 1H); 3,31-3,20 (m, 4H); 3,12 (2d, 1H); 2,85 (t, 1H); 2,21 (m, 2H); 1,92 (m, 1H); 1,67 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
Massespektrum: Beregnet: 296,33; Funnet: 297,1 [M+H]<+>
Mellomprodukt 13
8- fluor- 7- metoksv- 2. 3. 4. 5- tetrahvdro- 1 H-1, 4- benzodiazepin
Til en løsning av 8-fluor-7-metoksy-3,4-dihydro-1H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion (5,1 g, 227 mmol) oppløst i THF (39,8 ml) sattes litiumaluminiumhydrid (1M løsning i THF, 102,4 ml, 102,4 mmol) dråpevis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp. Etter 26 timer ble en ytterligere ekvivalent av litiumaluminiumhydrid i THF (22,7 mmol) tilsatt. Etter 30 timer ble reaksjonen stanset med vann, 15 % NaOH og en ytterligere porsjon vann. Fellingen ble filtrert og vasket med etylacetat. THF ble fjernet fra filtratet, og deretter ble etylacetat og vann satt til kolben. Hele innholdet i kolben ble overført til skilletrakten og ekstrahert med etylacetat (3x). De samlede organiske sjikt ble deretter vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en brun olje. Ytterligere rensing (15 % ammoniakk i 2M løsning av etanol/etylacetat) ga det ønskede produkt.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400MHz) : 5 6,82 (d, J= 8Hz, 1H); 6,65 (d, 1H, J= 12Hz, 1H); 5,2 (bs, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,58 (s, 2H); 2,80 (dt, J= 4Hz, 2H); 2,74 (dt, J= 4Hz, 2H)
Mellomprodukt 14
Benzyl 8- fluor- 7- metoksv- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- 1/-/- 1- benzazepin- 4- karboksvlat
Mellomprodukt 13 (1,4 g, 7,13 mmol) ble løst i metylenklorid (35,6 ml) og deretter avkjølt med et isbad til 0°C. Hunig's Base (1,86 ml, 10,7 mmol) og benzylklorformiat (1,02 ml, 7,13 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur etter at tilsetningene var ferdige. Etter 1 time var reaksjonen ferdig. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og vasket med vann (1x). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med metylenklorid (2x). De samlede organiske sjikt ble vasket med vandig natriumbikarbonat (1x) og saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga en gul olje som det rå ønskede produkt. Ytterligere rensing (65:35 heksan/ etylacetat) ga 1,8 g av et gult fast stoff (78 %).
<1>H NMR ( DMSO- de, 400mHz); 5 7,27 (m, 5H); 6,88-6,73 (2d, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,42 (d, 1H); 4,99 (s, 2H); 4,28 (s, 2H); 3,70 (s, 1H); 3,53 (t, 4H); 2,96 (bs, 2H).
Massespektrum: Beregnet: 330,36; Funnet: 331,1 [M+H]<+>
Eksempel 31
Benzvl- 1 - fluor- 2- metoksv- 6. 7. 9. 9a. 10. 11. 12. 12a- oktahvdrocvklopentarcin . 41-diazepinor6, 7, 1-// 1kinolin- 5( 4/-/)- karboksvlat
Til en løsning inneholdende mellomprodukt 14 (0,600 g, 1,81 mmol) oppløst i metylenklorid (9 ml) sattes dimetoksymetan (0,482 ml, 5,45 mmol) og cyklopenten (0,319 ml, 3,63 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og bortrifluorid-dietyleterat (0,253 ml, 1,99 mmol) ble tilsatt. Etter 24 timer ble en andre porsjon av dimetoksymetan (2 ekv), cyklopenten (1,3 ekv) og bortrifluorid-dietyleterat (0,73 ekv) tilsatt. Etter 48 timer ble en tredje porsjon av dimetoksymetan (2,25 ekv), cyklopenten (1,5 ekv) og bortrifluorid-dietyleterat (0,825 ekv) tilsatt. Etter 72 timer ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 1N NaOH. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga det ønskede produkt, 0,830 g. <1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 7,29 (s, 5H); 6,85 & 6,67 (d, 1H); 5,71 (s, 1H); 4,97 (m, 2H); 4,50 (d, 1H); 4,09 (d, 1H); 3,85-3,72 (t,s, 1H); 3,19-3,09 (m, 2H); 2,91 (m, 2H); 2,59 (t, 1H); 2,21-2,12 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,61-1,47 (m, 2H); 1,20 (q, 2H)
Eksempel 32
1 - fluor- 2- metoksv- 4. 5, 6, 7, 9, 9a, 10, 11, 12, 12a- decahvdrocvklopentarcin , 41-diazepinor6, 7, 1-// 1kinolin- hvdroklorid
Til en løsning inneholdende forbindelsen fra eksempel 31 (0,4 g, 0,98 mmol) oppløst i metylenklorid (1,5 ml) sattes trifluormetansulfonsyre (0,603 ml, 6,82 mmol) og anisol (0,318 ml, 2,92 mmol) ved romtemperatur. Etter 5 timer ble mer trifluormetansulfonsyre (3,5 ekv) tilsatt. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 1N NaOH. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga råproduktet. Ytterligere rensing (5 % ammoniakk i 2M løsning av etanol/etylacetat) ga 0,191 g fritt aminprodukt med noen små urenheter (71 % utbytte). Det fri aminproduktet (0,191 g) ble løst i etylacetat, og et hvitt, fast stoff ble utfelt. Etter tørking ble 0,142 g av det fri aminproduktet oppnådd (53 %). Det frie aminet (0,142 g, 0,514 mmol) ble løst i dietyleter, og HCI i 2M løsning av dietyleter (0,257 ml, 0,514 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter, og deretter ble det faste stoffet filtrert fra.
<1>H NMR ( DMSO- d6, 400MHz).. 5 7,18 (d, 1H); 4,22 (d, 1H); 4,03 (d, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,19 (d, 1H); 3,15-3,07 (m, 1H); 3,01 (m, 3H); 2,66 (t, 1H); 2,25 (m, 2H); 2,21-1,95 (m, 1H); 1,69-1,58 (m, 3H); 1,28 (m,2H).
Massespektrum: Beregnet: 276,35; Funnet: 277,1 [M+H]+ .
Eksempel 33
Benzvl- 1 - fluor- 2- metoksv- 6. 7. 9. 9a. 10. 11. 12. 13. 14. 14a- decahvdrocvklohepta-MH , 41diazepinor6, 7, 1 -// 1kinolin- 5( 4/-/)- karboksvlat
Til en løsning inneholdende mellomprodukt 14 (0,600 g, 1,81 mmol) oppløst i metylenklorid (9 ml) sattes dimetoksymetan (0,482 ml, 5,45 mmol) og cyklohepten (0,424 ml, 3,63 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og bortrifluorid-dietyleterat (0,253 ml, 1,99 mmol) ble tilsatt. Etter 24 timer ble en andre porsjon av dimetoksymetan (2 ekv), cyklopenten (1,3 ekv) og bortrifluorid-dietyleterat (0,73 ekv) tilsatt. Etter 48 timer ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 1N NaOH. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (1x), tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga det ønskede produkt, 0,861 g.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400MHz) : 5 7,38 (s, 4H); 6,80 (d, 1H); 6,67 (d, 1H); 5,71 (t, 1H); 4,99 (q, 2H); 4,46 (d, 1H); 4,12 (d, 1H); 3,78 & 3,71 (d,s, 2H); 3,53 (s, 2H); 3,20-3,09 (m, 1H); 2,82 (m, 3H); 2,03 (m, 1H); 1,89 (m, 1H); 1,80 (d, 2H); 1,64 (t, 2H); 1,43 (m, 4H); 1,12 (d, 1H); 0,90 (q, 1H).
Eksempel 34
1 - fluor- 2- metoksv- 4. 5. 6. 7. 9. 9a. 10. 11. 12. 13. 14. Ua- dodecahvdrocvkloheptafcl-ri. 41diazepinor6. 7. 1-// 1kinolin- hvdroklorid
Til en løsning inneholdende forbindelsen fra eksempel 33 (0,4 g, 0,9 mmol) oppløst i metylenklorid (1,35) sattes trifluormetansulfonsyre (0,545 ml, 6,16 mmol) og anisol (0,287 ml, 2,64 mmol) ved romtemperatur. Etter 5 timer ble mer trifluormetansulfonsyre (3,5 ekv) tilsatt. Etter 8 timer ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 1N NaOH. Innholdet i kolben ble overført til en skilletrakt og ekstrahert med metylenklorid (3x). De samlede organiske ekstrakter ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og inndampet, hvilket ga råproduktet. Ytterligere rensing (15 % ammoniakk i 2M løsning av etanol/etylacetat) ga 0,172 g ønsket fritt aminprodukt (65 %). Det frie aminet (0,172 g, 0,565 mmol) ble løst i dietyleter, og HCI i 2M løsning av dietyleter (0,282 ml, 0,565 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 30 minutter, hvoretter det faste stoffet ble filtrert fra og lufttørket.
<1>H NMR ( DMSO- de, 400 MHz) : 5 9,75 (bs); 8,88 (bs); 7,17 (d, 1H); 4,15(2d, 1H); 4,03 (t,1H); 3,32(d, 1H); 3,15 (q,2H); 3,05-2,91 (m, 3H); 2,81 (t, 1H); 2,02-1,93 (m,2H); 1,86 (s,2H); 1,73 (bs, 1H); 1,52-1,42 (m, 4H); 1,24-1,13 (m, 1H); 0,95 (q, 1H)
Massespektrum: Beregnet: 304,41; Funnet: 305,2 [M+H]<+>
Claims (34)
1. Forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:
hvor
R<1> er hydrogen, alkyl med 1 til 6 karbonatomer, alkanoyl med 2 til 6 karbon
atomer eller fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl;
R2 og R<3> hver uavhengig er hydrogen, alkoksy med 1-6 karbonatomer, halogen,
perfluoralkyl med 1-6 karbonatomer eller fenyl;
R<4> og R<5> sammen med karbonatomene som de er bundet til danner en cyklisk
gruppe valgt fra en cykloalkan med 4 til 8 karbonatomer eller cykloalken med 4 til 8 karbonatomer;
R6 og R7 er hydrogen;
n er 1 eller 2; og
en stiplet linje representerer en eventuell dobbeltbinding.
2. Forbindelse ifølge krav 1 hvor, R2 og R3 uavhengig, er hydrogen, halogen, perfluoralkyl med 1 til 3 karbonatomer, fenyl eller alkoksy med 1 til 3 karbonatomer.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2 hvor R4 og R5 sammen med karbonatomene som de er bundet til danner en cykloalkan- eller cykloalkengruppe med 5 til 8 karbonatomer.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, hvor R4 og R5 sammen med karbonatomene som de er bundet til danner en cykloalkangruppe med 5 til 7 karbonatomer.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, hvor minst én av R<1>, R6 og R<7> er hydrogen.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5, hvor R<1>, R6 og R<7 >alle er hydrogen.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvor n er 1.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R2 og R<3> uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, fenyl eller alkoksy med 1 til 3 karbonatomer; R<1>, R6 og R<7> er hver hydrogen; n er 1; og R<4> og R5 sammen med karbonatomene som de er bundet til danner cyklopentan, cykloheksan eller cykloheptan.
9. Forbindelse ifølge krav 1 som er én av de følgende: 4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//]-kinolin; 2-brom-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-hydroklorid 2-klor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-hydroklorid; 2-fenyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-hydroklorid; 2-metoksy-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-
decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 1 -fluor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-hydroklorid; 1-(trifluormetyl)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 1 -fluor-2-metoksy-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
10. Forbindelse ifølge krav 1 som er
4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//]-kinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
11. Forbindelse ifølge krav 1 som er (-)-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydro-cyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//Jkinolin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
12. Forbindelse ifølge krav 1 som er 4,5,6,7,9a, 10,11,12,13,13a-decahydro-9/-/- [1,4]diazepino[6,7,1-cte]fenantridin-hydroklorid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
13. Forbindelse ifølge krav 1 som er én av de følgende: 4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-//Jkinolin; 2-brom-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 2-klor-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 1 -fluor-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-hydroklorid; 1 -fluor-2-metoksy-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//]kinolin-hydroklorid;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
14. Forbindelse ifølge krav 1 som er
4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklohepta[c][1,4]diazepino-[6,7,1-//Jkinolin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
15. Forbindelse ifølge krav 1 som er én av de følgende: (9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-
dodecahydrocyklohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//]kinolin-hydroklorid; (QaS.UaRH.S.ej.Q.Qa.lO.11,12,13,14,14a-
dodecahydrocyklohepta[c][1,4]diazepino[6,7,1-/v]kinolin-hydroklorid;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
16. Forbindelse ifølge krav 1 som er én av de følgende: 5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin; benzyl-2-brom-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-5(4/-/)-karboksylat; benzyl-2-klor-6,7,9,9a,10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-5(4H)-karboksylat; benzyl-2-fenyl-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -//Jkinolin-5(4H)-karboksylat; benzyl-2-metoksy-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-5(4/-/)-karboksylat; benzyl-1 -fluor-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino-[6,7,1 -</Jkinolin-5(4tf )-karboksylat; benzyl-1 -(trifluormetyl)-6,7,9,9a, 10,11,12,12a-oktahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
17. Forbindelse ifølge krav 1 som er én av de følgende: (-)-5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-
decahydrocyklopenta[c][1,4]diazepino[6,7,1-//Jkinolin;
(+)-5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,12a-decahydrocyklopenta[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
18. Forbindelse ifølge krav 1 som er benzyl 6,7,9a,10,11,12,13,13a-oktahydro-9H-[1,4]diazepino[6,7,1-de]fenantridin-5(4H)-karboksylat; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
19. Forbindelse ifølge krav 1 som er én av de følgende: 5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,143-dodec3hydrocyklohept3[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin; benzyl-2-brom-6,7,9,93,10,11,12,13,14,143-dec3hydrocyklohept3[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat; benzyl-2-klor-6,7,9,93,10,11,12,13,14,143-dec3hydrocyklohept3[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-5(4/-/)-karboksylat; benzyl-1 -fluor-6,7,9,93,10,11,12,13,14,143-dec3hydrocyklohept3[c][1,4]-diazepino[6,7,1-//Jkinolin-5(4/-/)-karboksylat; benzyl-1 -fluor-2-metoksy-6,7,9,93,10,11,12,13,14,14a-decahydrocyklo-hepts[c][1,4]di3zepino[6,7,1 -//]kinolin-5(4/-/)-karboksylat;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
20. Forbindelse ifølge krav 1 som er én sv de følgende: (9af?, 14aS)-5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jkinolin; (9aS, 14af?)-5-acetyl-4,5,6,7,9,9a, 10,11,12,13,14,14a-dodecahydrocyklo-hepta[c][1,4]diazepino[6,7,1 -//Jkinolin;
eller farmasøytisk akseptable salter derav.
21. Anvendelse av minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 20 for fremstilling av et preparat for behandling av et pattedyr som lider av en tilstand valgt fra schizofreni, schizophreniform forstyrrelse, schizoaffektiv forstyrrelse, delusjonal forstyrrelse, substans-fremkalt psykotisk forstyrrelse, L-DOPA-f rem kalt psykose, psykose forbundet med Alzheimers demens, psykose forbundet med Parkinson's sykdom, psykose forbundet med Lewy body sykdom, demens, hukommelsessvikt eller intellektuell sviktforstyrrelse forbundet med Alzheimers sykdom.
22. Anvendelse ifølge krav 21 hvor tilstanden er schizofreni.
23. Anvendelse ifølge krav 21 eller krav 22 hvor pattedyret er et menneske.
24. Anvendelse av minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 20 for fremstilling av et preparat for behandling av et pattedyr som lider av en tilstand valgt fra bipolare forstyrrelser, depressive forstyrrelser, humørperioder, angstforstyrrelser, tilpasningsforstyrrelser eller spiseforstyrrelser.
25. Anvendelse ifølge krav 24, hvor den bipolare forstyrrelse er bipolar I forstyrrelse, bipolar II forstyrrelse eller cyklothymisk forstyrrelse; den depressive forstyrrelse er depressiv hovedforstyrrelse, dysthymisk forstyrrelse eller substans-fremkalt humør- forstyrrelse; humørperioden er depressiv hovedperiode, manisk periode, blandet periode eller hypomanisk periode; angstforstyrrelsen er panikkanfall, agorafobi, panikkforstyrrelse, spesifikk fobi, sosiofobi, tvangsnevroser, posttraumatisk stress- forstyrrelse, akutt stressforstyrrelse, generell angstforstyrrelse, adskillelsesangstforstyrrelse eller substansfremkalt angstforstyrrelse.
26. Anvendelse ifølge krav 24 hvor tilstanden er depressiv forstyrrelse, bipolar forstyrrelse eller humørperiode.
27. Anvendelse ifølge hvilket som helst ett av kravene 24 til 26 hvor pattedyret er et menneske.
28. Anvendelse av minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 20 for fremstilling av et preparat for behandling av et pattedyr som lider av en tilstand valgt fra epilepsi, søvnforstyrrelser, migrener, seksuell dysfunksjon, gastrointestinale forstyrrelser eller fedme.
29. Anvendelse ifølge krav 28, hvor tilstanden er fedme.
30. Anvendelse ifølge krav 28 eller krav 29, hvor pattedyret er et menneske.
31. Anvendelse av minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 20 for fremstilling av et preparat for behandling av et pattedyr som lider av en sentralnervesystemmangel forbundet med traume, slag eller ryggmargskade.
32. Farmasøytisk preparat omfattende minst én forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som krevet i hvilket som helst av kravene 1 til 20 og minst én farmasøytisk akseptabel bærer eller tilsetningsmiddel.
33. Preparat ifølge krav 32, hvor R2 og R<3> uavhengig er valgt fra hydrogen, halogen, trifluormetyl, fenyl eller alkoksy med 1 til 3 karbonatomer; R<1>, R6 og R7 er hver hydrogen; n er 1; og R<4> og R<5> sammen med karbonatomene som de er bundet til danner cyklopentan, cykloheksan eller cykloheptan.
34. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 som omfatter én av de følgende: (a) omsetning av en forbindelse med formel I IA
hvor n, R<2>, R3 , R6 og R<7> er som definert i krav 1 og R representerer alkyl med 1 til 5 karbonatomer eller arylalkoksy med 6 til 10 karbonatomer, med en forbindelse med formel HIA eller UIB:
hvor R4 og R5 er som definert i krav 1, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I hvor den stiplede linjen er en eventuell binding, R<1> er alkanoyl med 2 til 6 karbonatomer eller fenyl-d-Ce-alkoksykarbonyl;
eller (b) cyklisering av en forbindelse med formel IVA
hvor R2 til R7 er som definert i krav 1 med formaldehyd, hvilket gir en forbindelse med formel I som definert i krav 1 hvor n er 1 og R<1> er hydrogen; (c) alkylering av en forbindelse med formel I som definert i krav 1 hvor R<1> er hydrogen, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor R<1> er alkyl med 1 til 6 karbonatomer;
eller (d) acylering av en forbindelse med formel I som definert i krav 1 hvor R<1> er hydrogen, hvilket gir en forbindelse med formel I hvor R<1> er alkanoyl med 2 til 6 karbonatomer eller fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl;
eller (e) hydrolysing av en forbindelse med formel I som definert i krav 1 hvor R<1> er alkanoyl med 2 til 6 karbonatomer eller fenyl-Ci-C6-alkoksykarbonyl, hvilket gir en tilsvarende forbindelse med formel I hvor R<1> er hydrogen;
eller (f) omdannelse av en basisk forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller vice versa;
eller (g) adskillelse av en enantiomer eller diastereomer form av en forbindelse med formel I fra en blanding derav.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37559202P | 2002-04-25 | 2002-04-25 | |
PCT/US2003/012747 WO2003091250A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-04-24 | [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as anti psychotic and antiobesity agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20044501L NO20044501L (no) | 2005-01-18 |
NO329505B1 true NO329505B1 (no) | 2010-11-01 |
Family
ID=29270669
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20044501A NO329505B1 (no) | 2002-04-25 | 2004-10-21 | [1,4] diazenino [6,7,1-IJ] kinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7129237B2 (no) |
EP (1) | EP1497293B1 (no) |
JP (1) | JP4537075B2 (no) |
KR (1) | KR101009269B1 (no) |
CN (2) | CN1955179B (no) |
AR (1) | AR039669A1 (no) |
AT (1) | ATE398127T1 (no) |
AU (1) | AU2003234213C1 (no) |
BR (1) | BR0309664A (no) |
CA (1) | CA2481321C (no) |
CR (1) | CR7510A (no) |
CY (1) | CY1108286T1 (no) |
DE (1) | DE60321559D1 (no) |
DK (1) | DK1497293T3 (no) |
EC (1) | ECSP045379A (no) |
ES (1) | ES2307937T3 (no) |
HK (1) | HK1069388A1 (no) |
IL (1) | IL164806A0 (no) |
MX (1) | MXPA04010372A (no) |
NO (1) | NO329505B1 (no) |
NZ (1) | NZ536115A (no) |
PT (1) | PT1497293E (no) |
RU (1) | RU2312866C2 (no) |
SI (1) | SI1497293T1 (no) |
TW (1) | TWI312781B (no) |
UA (1) | UA79782C2 (no) |
WO (1) | WO2003091250A1 (no) |
ZA (1) | ZA200409501B (no) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200307682A (en) * | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
TW200307540A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
GB0306604D0 (en) * | 2003-03-21 | 2003-04-30 | Curidium Ltd | Second medical use |
WO2006022420A1 (ja) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 腹圧性尿失禁の予防・治療剤及びそのスクリーニング方法 |
AR051946A1 (es) * | 2004-11-05 | 2007-02-21 | Wyeth Corp | Formulaciones de derivados de [1,4] diazepina [6,7,1-ij] quinolina |
GT200500317A (es) * | 2004-11-05 | 2006-10-27 | Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos | |
TW200635926A (en) * | 2004-11-05 | 2006-10-16 | Wyeth Corp | Metabolites of ceratin [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives and methods of preparation and use thereof |
US7576222B2 (en) | 2004-12-28 | 2009-08-18 | Wyeth | Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase |
AR054849A1 (es) * | 2005-07-26 | 2007-07-18 | Wyeth Corp | Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas |
US20090203750A1 (en) * | 2005-08-24 | 2009-08-13 | Alan Kozikowski | 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents |
PE20070549A1 (es) * | 2005-10-17 | 2007-06-15 | Wyeth Corp | Tetrahidroquinolinas, su sintesis e intermediarios |
TW200734334A (en) * | 2006-01-13 | 2007-09-16 | Wyeth Corp | Treatment of substance abuse |
AR060324A1 (es) * | 2006-03-24 | 2008-06-11 | Wyeth Corp | Metodos para modular la funcion de la vejiga |
AR060086A1 (es) * | 2006-03-24 | 2008-05-21 | Wyeth Corp | Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento o la prevencion de trastornos psicoticos |
CL2007000773A1 (es) * | 2006-03-24 | 2008-01-25 | Wyeth Corp | Uso de compuestos derivados de diazepina condensada para el tratamiento de un desorden cognitivo como add o adhd;o su uso para tratar spm o pmdd. |
AU2007231011A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
AU2007230997A1 (en) * | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | Treatment of pain |
EP2742936A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
CN101754761B (zh) * | 2007-05-21 | 2014-06-18 | 雷维瓦药品公司 | 基于喹啉酮的非典型抗精神病药的组合物、合成和使用方法 |
WO2008144981A1 (fr) * | 2007-05-25 | 2008-12-04 | Topharman Shanghai Co., Ltd. | Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine |
CL2008002777A1 (es) * | 2007-09-21 | 2010-01-22 | Wyeth Corp | Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario. |
US20100266504A1 (en) | 2007-11-15 | 2010-10-21 | Takahiro Matsumoto | Condensed pyridine derivative and use thereof |
WO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
US20130267500A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
US9556200B2 (en) * | 2012-03-06 | 2017-01-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Tricyclic compound |
US20140080813A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives |
CA2884548A1 (en) * | 2012-09-14 | 2014-03-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
WO2015136091A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a substituted alkyl radical |
US9573950B2 (en) | 2014-03-14 | 2017-02-21 | Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg | Substituted [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolines as serotonin 5-HT2C receptor modulators |
US20210052600A1 (en) | 2017-12-27 | 2021-02-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic agents for stress urinary incontinence and incotinence of feces |
US11753419B2 (en) | 2019-12-11 | 2023-09-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)phenyl)butan-1-one for treating conditions of the central nervous system and cardiac disorders |
Family Cites Families (51)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US422592A (en) * | 1890-03-04 | Reflector for incandescent lamps | ||
US422657A (en) * | 1890-03-04 | Cane cutter or disintegrator | ||
US50300A (en) * | 1865-10-03 | John h | ||
US3158619A (en) | 1962-06-14 | 1964-11-24 | Searle & Co | Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives |
US3235564A (en) | 1964-03-27 | 1966-02-15 | Searle & Co | Intermediates to certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives |
US3296252A (en) | 1964-04-02 | 1967-01-03 | Sandoz Ag | Tetracyclic diazepinone compounds |
US3335134A (en) | 1964-04-02 | 1967-08-08 | Sandoz Ag | Certain 3, 4-dihydrofluoreno[1, 9a, 9-e, f]1, 4-diazepin-3(2h)-ones |
GB1120463A (en) | 1964-07-06 | 1968-07-17 | Manuf Prod Pharma | Derivatives of 1,3-diazafluoranthene-1-oxide |
US3329676A (en) | 1964-11-09 | 1967-07-04 | American Home Prod | Fused 1, 4-diazepine ring systems |
US3417101A (en) | 1964-11-09 | 1968-12-17 | American Home Prod | Fused ring compounds |
US3714149A (en) * | 1969-11-03 | 1973-01-30 | Upjohn Co | Pyridobenzodiazepinones |
US3914250A (en) | 1974-08-01 | 1975-10-21 | American Home Prod | 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles |
DE2443567C3 (de) * | 1974-09-12 | 1980-04-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | U3,4,7,8-Hexahydro-(6H)-pyrido- [U3-ef] -1,5benzodiazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
SU930902A1 (ru) | 1980-12-18 | 1982-10-15 | Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе | Производные тиено [3,2=в] индола |
US4880814A (en) | 1987-11-13 | 1989-11-14 | Abbott Laboratories | 7-cycloalkyl naphthyridines |
GB8812636D0 (en) | 1988-05-27 | 1988-06-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JPH0240379A (ja) | 1988-07-28 | 1990-02-09 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規キノロン誘導体 |
JPH02180885A (ja) | 1988-09-01 | 1990-07-13 | Glaxo Group Ltd | ラクタム誘導体 |
EP0377238A1 (en) * | 1988-12-22 | 1990-07-11 | Duphar International Research B.V | New annelated indolo (3,2-c)-lactams |
DK0480939T3 (da) * | 1989-06-09 | 1995-07-10 | Upjohn Co | Heterocycliske aminer med virkning på centralnervesystemet |
SE9500998D0 (sv) | 1995-03-19 | 1995-03-19 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics |
JPH10237073A (ja) | 1996-02-02 | 1998-09-08 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法 |
NZ314105A (en) | 1996-02-02 | 1997-12-19 | Sumitomo Pharma | Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring |
CA2242598A1 (en) | 1996-02-21 | 1997-08-28 | John Gary Montana | Quinolones and their therapeutic use |
AU710876B2 (en) | 1996-02-21 | 1999-09-30 | Darwin Discovery Limited | Quinolones and their therapeutic use |
WO1999067219A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis |
CA2324475A1 (en) | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic amino acid compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting .beta.-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds |
CA2351385A1 (en) | 1998-12-17 | 2000-06-22 | American Home Products Corporation | 2,3,4,4a-tetrahydro-1h-pyrazino(1,2-a)quinoxalin-5(6h)one derivates being 5ht2c agonists |
US6455564B1 (en) | 1999-01-06 | 2002-09-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating sexual disturbances |
PE20010052A1 (es) | 1999-04-23 | 2001-01-27 | Upjohn Co | Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht |
EP1192165B1 (en) | 1999-06-15 | 2004-09-22 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines |
GB9918965D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxi |
GB9918962D0 (en) | 1999-08-11 | 1999-10-13 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds xxii |
JP2001089461A (ja) | 1999-09-24 | 2001-04-03 | Konica Corp | テトラヒドロナフトジアゼピン類の製造方法及びスクアリリウム染料の製造方法 |
AU2001254672A1 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with an her2 antibody |
US6410583B1 (en) | 2000-07-25 | 2002-06-25 | Merck Frosst Canada & Co. | Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US6503900B2 (en) | 2000-11-03 | 2003-01-07 | Wyeth | [1,4]diazepino [6,7,1-jk ]carbazoles and derivatives |
AR031197A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta(b) diazepino(6,7,1-hi)indol |
AR031200A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados |
AR031195A1 (es) | 2000-11-03 | 2003-09-10 | Wyeth Corp | Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta (b) (1,4) diazepino (6,7,1) diazepino (6,7,1-hi) indol |
AU2002227170A1 (en) | 2000-11-03 | 2002-05-15 | Wyeth | Cycloalkyl(b)(1,4)diazepino(6,7,1-hi)indoles and derivatives |
US6414144B1 (en) | 2000-11-03 | 2002-07-02 | Wyeth | Process for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi] indole derivatives |
US6784172B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-08-31 | Wyeth | Processes for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
ES2230382T3 (es) | 2000-11-03 | 2005-05-01 | Wyeth | Ciclopental(b)(1,4)diazpino(6,7,1-hi)indoles como antagonistas de 5ht2c. |
US6777407B2 (en) | 2000-11-03 | 2004-08-17 | Wyeth | Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
US6858604B2 (en) | 2000-11-03 | 2005-02-22 | Wyeth | Cyclohepta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives |
BR0116429A (pt) | 2000-12-20 | 2006-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | piridoindóis substituìdos como agonistas e antagonistas da serotonina |
EE200300303A (et) | 2000-12-20 | 2003-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Asendatud pürrolokinoliinid ja püridokinoliinid kui serotoniini agonistid ja antagonistid |
WO2003014125A1 (en) | 2001-08-06 | 2003-02-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Therapeutically useful tetracyclic ligands |
TW200307540A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
TW200307682A (en) | 2002-04-25 | 2003-12-16 | Wyeth Corp | 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents |
-
2003
- 2003-04-22 TW TW092109349A patent/TWI312781B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 NZ NZ536115A patent/NZ536115A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 DK DK03728523T patent/DK1497293T3/da active
- 2003-04-24 JP JP2003587808A patent/JP4537075B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-24 EP EP03728523A patent/EP1497293B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-24 CN CN2006101464653A patent/CN1955179B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-24 AT AT03728523T patent/ATE398127T1/de active
- 2003-04-24 US US10/422,524 patent/US7129237B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-24 CA CA2481321A patent/CA2481321C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-24 WO PCT/US2003/012747 patent/WO2003091250A1/en active Application Filing
- 2003-04-24 IL IL16480603A patent/IL164806A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 UA UA20041109666A patent/UA79782C2/uk unknown
- 2003-04-24 BR BR0309664-5A patent/BR0309664A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 ES ES03728523T patent/ES2307937T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-24 AU AU2003234213A patent/AU2003234213C1/en not_active Ceased
- 2003-04-24 PT PT03728523T patent/PT1497293E/pt unknown
- 2003-04-24 CN CNB038143380A patent/CN100376575C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-24 AR ARP030101430A patent/AR039669A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-24 RU RU2004134361/04A patent/RU2312866C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 KR KR1020047017062A patent/KR101009269B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-24 SI SI200331291T patent/SI1497293T1/sl unknown
- 2003-04-24 MX MXPA04010372A patent/MXPA04010372A/es active IP Right Grant
- 2003-04-24 DE DE60321559T patent/DE60321559D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-06 CR CR7510A patent/CR7510A/es unknown
- 2004-10-21 NO NO20044501A patent/NO329505B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-22 EC EC2004005379A patent/ECSP045379A/es unknown
- 2004-11-24 ZA ZA200409501A patent/ZA200409501B/xx unknown
-
2005
- 2005-03-08 HK HK05101986A patent/HK1069388A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-11 US US11/518,216 patent/US7687620B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-08-25 CY CY20081100902T patent/CY1108286T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO329505B1 (no) | [1,4] diazenino [6,7,1-IJ] kinolin-derivater, fremgangsmate for fremstilling av slike, farmasoytiske preparater omfattende slike samt anvendelse av slike for fremstilling av preparat for behandling av sykdom | |
EP1497294B1 (en) | 1,2,3,4,7,8-HEXAHYDRO-6 i H /i - 1,4 DIAZEPINO 6,7 ,1- i 1J /i QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTIPSYCHOTIC AND ANTI OBESITY AGENTS | |
EP1497296B1 (en) | [1,4]DIAZOCINO[7,8,1-hi]INDOLE DERIVATIVES AS ANTIPSYCHOTIC AND ANTIOBESITY AGENTS | |
CA2590316A1 (en) | Bi- and tricyclic substituted phenyl methanones as glycine transporter i (glyt-1) inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
AU2005302559A1 (en) | Substituted indolizines and derivatives as CNS agents | |
MX2012012279A (es) | Moduladores de los receptores 5-ht y metodos de uso de los mismos. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |