UA79782C2 - [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as anti psychotic and antiobesity agents - Google Patents

[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as anti psychotic and antiobesity agents Download PDF

Info

Publication number
UA79782C2
UA79782C2 UA20041109666A UA20041109666A UA79782C2 UA 79782 C2 UA79782 C2 UA 79782C2 UA 20041109666 A UA20041109666 A UA 20041109666A UA 20041109666 A UA20041109666 A UA 20041109666A UA 79782 C2 UA79782 C2 UA 79782C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
carbon atoms
compound
formula
compound according
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UA20041109666A
Other languages
English (en)
Inventor
Sivaramakrishnan P Ramamoorthy
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of UA79782C2 publication Critical patent/UA79782C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід відноситься до (1,4) діазепіно|6б,7,1-і)хінолінових похідних, які можуть бути корисні як 2 антипсихотичні засоби і засоби проти ожиріння, до способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що містять такі похідні, і до способів їх застосування.
Шизофренією страждають приблизно 5 мільйонів чоловік. У цей час, найбільш широко поширеними способами лікування шизофренії є застосування "нетипових" антипсихотичних засобів, дія яких основана на об'єднаному антагоністичному ефекті допамінового (02) рецептора і антагоністичному ефекті серотонінового 70 (5-НТод) рецептора. Незважаючи на більш високу ефективність і більш низькі рівні побічних ефектів, що повідомляється, нетипових антипсихотичних засобів в порівнянні з типовими антипсохотичними засобами, ці сполуки все ж не дають адекватного усунення всіх симптомів шизофренії і викликають небажані побічні ефекти, включаючи підвищення маси тіла |Аїївоп О.В. еї аЇ., Ат. 9. Ревуспіайу, 156:1686-1696, 1999; Мазапа Р.5.
Ехр., Оріп. РІаптасоїпег. 1:377-389, 2000; МУпійаКкег, К., Зресігит іПйе Зсіепсез. Юесівіоп Кезоицгсев. 2:1-9, 12 2000). Отримання нових антипсихотичних засобів, які були б ефективними для лікування розладів настрою або порушення пізнавальної здатності при шизофренії, але, при цьому, не спричиняли б збільшення маси тіла, може внести значний внесок в підвищення ефективності лікування шизофренії.
В основу нового терапевтичного способу лікування шизофренії було покладено використання агоністів і часткових агоністів 5-НТос. Є деякі дані, підтверджуючі роль ашніста рецептора 5-НТ»с як засобу для лікувашія шизофренії. Дослідження антагоністів 5-НТ»ос дають підстави передбачати, що ці сполуки підвищують синаптичні рівні допаміну і можуть бути ефективними у тварин з моделлю хвороби Паркінсона |і Майцео, М. еї аї.,
Меигорпагтасоіїоду 37:265-272, 1998; БРох 5.Н. еї аї., Ехрегітепіа! Меийгоїоду 151:35-49, 1998). Оскільки "позитивні" симптоми шизофренії асоційовані із збільшенням рівнів допаміну, то сполуки, дія яких протилежна дії антагоністів, такі як агоністи і часткові агоністи 5-НТ ос, повинні знижувати рівні синаптичного допаміну. с
Недавно проведені дослідження показали, що агоністи 5-НТ 2с знижують рівні допаміну в префронтальній корі (9 головного мозку і в прилеглому ядрі |Мійап М. .-). еї аіІ., Меигорпагтасоіоду 37:953-955, 1998; Сі Майцео М. еї аІ., Меигорпагтасоіоду 38:1195-1205, 1999; Оі Сіомаппі 0. еї аї.,, Зупарзе 35:53-61, 2000), тобто, в ділянках головного мозку, які, очевидно, опосередковують важливі антипсихотичні ефекти лікарських засобів, таких як клозапін. У протилежність цьому, агоністи 5-НТос не знижують рівень допаміну в смугастому тілі, тобто, в сч ділянці головного мозку, яка найбільш тісно пов'язана з екстрапірамідальними побічними ефектами. Крім того, с недавно проведені дослідження продемонстрували, що агоністи 5-НТ 2 ослаблюють запалення у вентральній покривній ділянці (МТА), але не в чорній речовині. Дія агоністів 5-НТ ос в мезолімбічному шляху, відмінна від дії в нігростріарного шляху, дозволяє передбачити, що агоністи 5-НТ ос володіють лімбічною селективністю і, Ге») ймовірно, будуть продукувати менший рівень екстрапірамідальних побічних ефектів, асоційованих з типовими антипсихотическими засобами. -
Нетипові антипсихотичні засоби зв'язуються з рецепторами 5-НТ ос з високою афінністю і діють як антагоністи або зворотні агоністи рецептора 5-НТос. Збільшення маси тіла є серйозним побічним ефектом, асоційованим із застосуванням нетипових антипсихотичних засобів, таких як клозапін і оланзапін, причому, « передбачається, що за збільшення маси відповідальна їх антагоністична дія по відношенню 5-НТ ос. | навпаки, З відомо, що стимуляція рецептора 5-НТ с приводить до зниження кількості споживаної їжі і до зниження маси с тіла (Маїзй еї аї., Рвуспорпагтасоіоду 10:385-391, 1995; Козеплмеід-І ірзоп, 5. еї аІ,, АБРЕТ абрвігасі, 20001.
Із» У результаті можна зробити висновок, що агоністи і часткові агоністи 5-НТос будуть, ймовірно, перешкоджати збільшенню маси тіла, асоційованому з сучасними нетиповими антипсихотичними засобами. Дійсно, агоністи і часткові агоністи 5-НТос представляють величезний інтерес як засоби для лікування ожиріння, патологічного розладу, що характеризується надлишком жиру або жирової тканини в організмі, і асоційованого з такими і супутніми патологічними процесами, як діабет типу ІІ, серцево-судинні захворювання, гіпертензія, (се) гіперліпідемія, інсульт, остеоартрит, апное у сні, захворювання жовчного міхура, подагра, деякі види раку, деякі види безпліддя і передчасна смерть. і В одному з варіантів здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули І або їх фармацевтично бо 020 прийнятної солі: ві те до) х Е? г чар сть т вт у: о ( І
Ф. Ла т кв ва де В' являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або 60о карбоарилалкокси з 7-11 атомами вуглецю; 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою водень, гідрокси, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, галоген, карбоксамідо, карбоалкокси з 2-6 атомами вуглецю, перфторалкіл з 1-6 атомами вуглецю, ціано, алкансульфонамідо з 1-6 атомами вуглецю, алкансульфоніл з 1-6 атомами вуглецю, алканамідо з 1-6 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-6 атомами вуглецю, діалкіламіно з 1-6 атомами вуглецю на алкільній 65 частині, перфторалкокси з 1-6 атомами вуглецю, алканоїлокси з 2-6 атомами вуглецю, алканоїл з 2-6 атомами вуглецю, ароїл з 6-8 атомами вуглецю, арил з 5-7 атомами вуглецю, Се-С-залкіларильну групу, що має 5-7 атомів вуглецю в арильній частині, 5-7--ленну гетероарильну групу або 6-13--ленну алкілгетероарильну групу, що має 5-7 членів у вказаній гетероарильній частині, де будь-який із замісників К? або КЗ, що має арильну або гетероарильну частину, може бути необов'язково заміщений по арильній або гетероарильній частині 1-3 Ззамісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С.4-Свалкільної групи або С.-Свалкоксигрупи;
В ї 2? незалежно являють собою атом водню або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або, В Її В», взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони пов'язані, утворюють циклічну групу, вибрану з циклоалкану з 4-8 атомами вуглецю, циклоалкену з 4-8 атомами вуглецю, місточкового біциклічного алкану з 5-10 атомами вуглецю, місточкового біциклічного алкену з 5-10 атомами вуглецю, пірану або тіопірану, в яких атом сірки 70 необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де вказана циклічна частина, утворена ВК" і К?, може бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С 1-Свалкільної групи або С.4-Свалкоксигрупи; 25 В" кожний незалежно являє собою водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; п дорівнює 1 або 2; і пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок.
В іншому варіанті здійснення винаходу, спосіб лікування ссавців, страждаючих станом, вибраним з групи, що складається з шизофренії, розладу типу шизофренії, шизоафективного розладу, марення, психічного розладу, індукованого хімічною сполукою, І-БОРА-індукованого психозу, психозу, асоційованого з хворобою
Альцгеймера, психозу, асоційованого з хворобою Паркінсона, психозу, асоційованого з хворобою тілець Леві, деменції, втрати пам'яті, розумового розладу, асоційованого з хворобою Альцгеймера, біполярних розладів, депресивних розладів, розладу настрою, тривожних станів, регуляторних розладів, розладів харчування, епілепсії, порушень сну, мігрені, порушень статевої функції, шлунково-кишкових розладів, ожиріння або розладів центральної нервової системи, асоційованих з травмою, інсультом або пошкодженням спинного мозку, передбачає введення вказаному ссавцеві, принаймні, однієї сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної ЄМ 29 соді, У цьому варіанті здійснення винаходу, переважно, Б формули | являє собою водень або алкіл з 1-6 Ге) атомами вуглецю, і більш переважно, водень.
В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить, принаймні, одну сполуку формули І і, принаймні, один фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт, де, переважно, КЕ" формули І являє собою водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, і більш переважно, водень. см 3о Даний винахід відноситься до сполук формули І або їх фармацевтично прийнятної солі: (ее) ве - ка де б чи т зв -й М.
М
( і; вні й « в а де В являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або - с карбоарилалкокси з 7-11 атомами вуглецю, і переважно, водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; "» В2 і З кожний незалежно являє собою водень, гідрокси, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами " вуглецю, галоген, карбоксамідо, карбоалкокси з 2-6 атомами вуглецю, перфторалкіл з 1-6 атомами вуглецю, ціано, алкансульфонамідо з 1-6 атомами вуглецю, алкансульфоніл з 1-6 атомами вуглецю, алканамідо з 1-6 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-6 атомами вуглецю, діалкіламіно з 1-6 атомами вуглецю на алкільній ш- частині, перфторалкокси з 1-6 атомами вуглецю, алканоїлокси з 2-6 атомами вуглецю, алканоїл з 2-6 атомами
Ге) вуглецю, ароїл з 6-8 атомами вуглецю, арил з 5-7 атомами вуглецю, Се-С-залкіларильну групу, що має 5-7 атомів вуглецю в арильній частині, 5-7--ленну гетероарильну щупу або 6-13-ч-ленну алкілгетероарильну групу, 7 що має 5-7 членів у вказаній гетероарильній частині, де будь-який із замісників К? або КЗ, що має арильну або о 20 гетероарильну частину, може бути необов'язково заміщений по арильній або гетероарильній частині 1-3 че замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, Сі-Свалкільної групи або С.-Свалкоксигрупи;
В Її 2? незалежно являють собою водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або, К 4 | В», взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони пов'язані, утворюють циклічну групу, вибрану з циклоалкану з 4-8 атомами вуглецю, циклоалкену з 4-8 атомами вуглецю, місточкового біциклічного алкану з 5-10 атомами вуглецю, місточкового біциклічного алкену з 5-10 атомами вуглецю, пірану або тіопірану, в яких атом сірки (Ф) необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де вказана циклічна частина, утворена КВ" і 29, може
ГІ бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С -Свалкільної групи або С.4-Свалкоксигрупи; во 25 В" кожний незалежно являє собою водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; п дорівнює 1 або 2; і пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок.
У деяких переважних варіантах здійснення винаходу, 22 являє собою водень, галоген, ціано, перфторалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, алканоїл з 2-6 атомами б5 вуглецю, алкансульфоніл з 1-6 атомами вуглецю або арил з 5-7 атомами вуглецю. Більш переважно, Б? являє собою водень, галоген, ціано, адокси з 1-3 атомами вуглецю, феніл або трифторметил.
В інших переважних варіантах здійснення винаходу, КЗ являє собою водень, галоген, ціано, перфторалкіл з 1-3 атомами вуглецю, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами вуглецю, алканоїл з 2-6 атомами вуглецю, алкансульфоніл з 1-6 атомами вуглецю або арил з 5-7 атомами вуглецю. Більш переважно, КЗ являє собою водень, галоген, ціано, алкокси з 1-3 атомами вуглецю, феніл або трифторметил.
В і ВУ, взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони пов'язані, переважно, утворюють циклоалканову або циклоалкенову частину з 5-8 атомами вуглецю, де один або декілька атомів вуглецю необов'язково заміщені алкілом з 1-4 атомами вуглецю, і більш переважно, циклоалканову групу з 5-7 атомами вуглецю.
В", 5 В, переважно, являють собою водень. п, переважно, дорівнює 1.
В інших переважних варіантах здійснення винаходу, К 2 | ВЗ незалежно вибрані з водню, галогену, трифторметилу, фенілу або алкокси з 1-3 атомами вуглецю; В", 25 ї 27 кожний являє собою водень, п дорівнює 1,187 25, взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони пов'язані, утворюють циклопентан, циклогексан або циклогептан. т Сполуки даного винаходу містять асиметричні атоми вуглецю, і тому вони утворюють оптичні ізомери і діастереомери. Хоч в формулі І не відображена стереохімічна структура сполуки, однак, даний винахід включає такі оптичні ізомери і діастереоїзомери, також їх рацемічні суміші і окремі енантіомерно чисті К- і 5-стереоізомери, і також інші суміші К- і 5-стереоізомерів і їх фармацевтично прийнятні солі.
Якщо переважним є енантіомер, то в деяких варіантах здійснення винаходу може бути отриманий енантіомер, по суті, що не містить іншого відповідного йому енантіомеру. Таким чином, термін "енантіомер, по суті, що не містить іншого відповідного йому енантіомеру", означає сполуку, виділену або розділену методами розділення, або отриману у вигляді чистого енантіомеру без відповідного йому енантіомеру. Термін "по суті, той, що не містить", який використовується, означає, що вказана сполука, в основному, складається з одного енантіомеру. У переважних варіантах здійснення винаходу, вказана сполука складається, принаймні, приблизно сч 29 на 9Омас.95 з переважного енантіомеру. В інших варіантах здійснення винаходу, вказана сполука складається, Ге) принаймні, приблизно на 9Омас.9о з переважного енантіомеру. Переважні енантіомери можуть бути виділені з рацемічних сумішей будь-яким відомим способом, включаючи високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) і утворення і кристалізацію хіральних солей, або отримані описаними в даному описі способами. |Див., наприклад,
Уасдцевз еї аЇ., Епапітеге, Касетай(ез апа КевзоіЇшіопз (УМПеу Іпіегесіепсе, Мем/ МЖогКк, 1981); МУйПеп 5.Н. еї сч аіІ., Темгапеайгоп, 33:2725 (1977); ЕІПеіІ Е.Ї. (егеоспетівігу ої Сагроп Сотроцпаз (МесОгам/-НІЇЇ, ММ, 1962); (ее)
ММйеп 5.Н. Таріев ої КезоїЇміпд Адепіз апа ОріїсаІ! Кевзоішіопз р.268 (Е.Ї. Еїйеі), Ед. Опім. ої Мойге Оате
Ргезв, Моїге Юате, ІМ 1972)). -
Термін "алкіл", що використовується, означає аліфатичний вуглеводневий ланцюг і включає, але не (о) обмежується ними, прямі і розгалужені ланцюги, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, м втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил і ізогексил. Термін "нижчий алкіл" означає алкіл, що має 1-3 атоми вуглецю.
Термін "алканамідо", що використовується, означає групу К-С(-О0)-МН-, де К являє собою алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю. « дю Термін "алканоїл", що використовується, означає групу К-С(-0)-, де К являє собою алкільну групу з 1-5 з атомами вуглецю. с Термін "алканоїлокси", що використовується, означає групу К-С(-0)-0О-, де К являє собою алкільну групу з :з» 1-5 атомами вуглецю.
Термін "алкансульфоамідо", що використовується, означає групу К-5(0) 2-МН-, де К являє собою мкільну групу з 1-6 атомами вуглецю. - 15 Термін "алкансульфоніл", що використовується, означає групу К-5(0)2-, де К являє собою алкільну групу з 1-6 атомами вуглецю. (Се) Термін "алкокси", що використовується, означає групу К-О-, де К являє собою алкільну групу з 1-6 атомами -1 вуглецю.
Термін "арил", що використовується, означає ароматичне 5-7--ленне монокарбоциклічне кільце, таке як (ее) 20 феніл. Термін "гетероарил" означає ароматичне 5-7--ленне вуглецьвмісне моноциклічне кільце, що має "з один-два гетероатоми, які незалежно можуть являти собою атом азоту, кисню або сірки. Групи, що містять арильну або гетероарильну частини, можуть бути необов'язково заміщені, як було визначено вище, або вони можуть бути незаміщеними.
Термін "ароїл", що використовується, означає групу Аг-С(-0)-, де Аг означає арил, визначений вище. Так, наприклад, Се-Свароїльна частина означає групу Аг-С(-0)-, де Аг означає ароматичне 5-7--ленне карбоциклічне
ГФ) кільце. 7 Термін "алкіларил", що використовується, означає групу -К-Аг, де Аг означає арил, визначений вище, і К являє собою алкільну частину, що має 1-6, переважно, 1-4, і більш переважно, 1-3 атоми вуглецю. Прикладами алкіларильних груп є бензил, фенетил, З-фенілпропіл і 4-фенілбутил. Термін "алкілгетероарил", що 60 використовується, означає групу -К-ПпейАг, де пе(Аг являє собою гетероарил, визначений вище, і К являє собою алкільну частину, що має 1-6, переважно, 1-4, і більш переважно, 1-3 атоми вуглецю.
Термін "карбоксамідо", що використовується, означає МНо-С(-0)-;
Термін "карбоалкокси", що використовується, означає групу К-О-С(-0)-, де К являє собою алкільну групу з 1-5 атомами вуглецю. б5 НЯ " -
Термін "карбоарилалкокси", що використовується, означає групу Аг-Ка-О-С(-0)-, де Аг являє собою арил,
визначений вище, і Ка являє собою нижчу алкільну групу з 1-3 атомами вуглецю. Переважно, Аг являє собою феніл, і Ка являє собою метилен, утворюючи разом бензильну частину.
Термін "галоген" (або "галогено"), що використовується, означає атом хлору, брому, фтору і йоду.
Фармацевтично прийнятними солями, включаючи одноаніонні і двоханіонні солі, є солі, утворені з органічних і неорганічних кислот, таких як, але що не обмежуються ними, оцтова, молочна, лимонна, корична, винна, янтарна, фумарова, малеїнова, малонова, мигдалева, яблучна, щавлева, пропіонова, хлористоводнева, бромистоводнева, фосфорна, азотна, сірчана, гліколева, піровіноградна, метансульфонова, етансульфонова, толуолсульфонова, саліцилова, бензойна і аналогічні відомі прийнятні кислоти. 70 Конкретними прикладами сполук формули | є: 4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопента|с|/1,4|діазепіної6б, 7, 1-і|)хінолін; гідрохлорид 4,5,6,7,9а,10,11,12,13,1За-декагідро-9Н-(1,4| діазепіної|6б,7,1-чЗе|фенантридину; 4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта|сІ(/1,4діазепіно|6,7,1-іЇхінолін; гідрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а8,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(/1,4|діазепіної|6,7,1-і|)хіноліну; гідрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|сІ(/1,4)діазепіної|6,7,1-і|)хіноліну; гідрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(/1,4діазепіно|6,7,1-їхіноліну; гідрохлорид /2-хлор-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-іЇ)хіноліну; гідрохлорид 2-феніл-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(1,4|діазепіно|6,7,1-іхіноліну; гідрохлорид 2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-їЇ)хіноліну; гідрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопентаїсі(1,4)діазепіної6,7,1-їхіноліну; гідрохлорид /1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклопентаї|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-ї)хіноліну; гідрохлорид 1-(трифторметил)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(1,4|діазепіно|6,7,1-їЇ)хіноліну; гідрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12, додекагідроциклопентаї|с|(1,)діазепіної6,7,1-їхіноліну; гідрохлорид сч 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а28,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|с|/1,4діазепіної6б,1,1-іДхіноліну; і їх фармацевтично прийнятні солі. і)
Іншими конкретними прикладами сполук формули І є: 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а8, 10,11,12,12а-декагідроциклопентаї!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-іЇхінолін; бензил-6,7,9а,10,11,12,13,1За-октагідро-9Н-(1,4Здіазепіної6,7,1-че)фенантридин-5(4Н)-карбоксилат; с зо 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|с|/1,4діазепіної6б, 7, 1-і)хінолін; бензил-2-бром-6,7,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопента/|с1/1,4)діазепіної|6,7,1-ідхінолін-5(4Н)-карбоксилат; со бензил-2-бром-6,7,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаї/|сІ/1,4)діазепіної6,7,1-ідхінолін-5(4Н)-карбок М силат; бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклогепта|сІ(/1,4|діазепіної|6,7,1-і)Їхінолін-5(4Н)-карбоксилат; (22) бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаї|с)(1,4діазепіної6, 7,1-іхінолін-5(4Н)-карб ї- оксилат; бензил-2-феніл-б,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|с/(1,діазепіної|6,7,1-іЇхінолін-5(4Н)-карбоксилат; бензил-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї/|с1І/1,4)діазепіної6,7,1-іДхінолін-5(4Н)-карбоксилат; бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї/|сІ/1,4діазепіної6,7,1-іДхінолін-5(4Н)-карбоксилат; « бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаї/|с1І/1,4)діазепіної6,7,1-ідхінолін-5(4Н)-карб з с оксилат; . бензил-1-(трифторметил)-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|с(1,4)діазепіної6,7,1-іЇхінолін-5(4Н)- и? карбоксилат; бензил-1-фтор-2-метокси-б,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|сІ(/1,4|діазепіної|6,7,1-і))Їхінолін-5(4Н)- карбоксилат; -І бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаї!|с)/1,4діазепіної6,7,1-іДхінолін- 5(4Н)-карбоксилат; ік і їх фармацевтично прийнятні солі. -І Конкретними прикладами також є, по суті, чисті енантіомери вищезгаданих сполук, включаючи: (-)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а, 10,11,12,12а-декагідроциклопента|с|/1,4діазепіної6б, 7, 1-і|)хінолін; бо ()-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопента|с|/1,4діазепіної6б, 7, 1-і|хінолін;
Ге (дак,14а5)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-і)хінолін; (Зав5,14ак)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-і)хінолін; (-)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сіІ(1,4діазепіно|6,7,1-іхінолін; гідрохлорид (9ак,14а5)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогептаї|с|(1,4)діазепіної6,7,1-їДхіноліну; гідрохлорид (З9аб5,14ак)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогептаї|с|(1,4)діазепіної6,7,1-їДхіноліну;
Ф) і їх фармацевтично прийнятні солі. ка Даний винахід також відноситься до способу отримання сполук формули І, визначених вище, що включає одну з наступних стадій: во (а) реакцію сполуки формули А: б5
- ре вот - чн нн ок,
Мн т
Ше і ; нд де п, В2, ВЗ, 29 87 визначені вище, і К являє собою адкіл з 1-5 атомами вуглецю або арилалкокси з 6-10 атомами вуглецю, із сполукою формули ІА або ІВ: ви « 8
ША 7 в з с 4 5 ! ! о. с. де К" ії К? визначені вище, з отриманням відповідної сполуки формули І, де пунктирна лінія означає Го) необов'язковий зв'язок, Б! являє собою алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або карбоарилалкокси з 7-11 атомами вуглецю; або (в) реакцію циклізації сполуки формули МА сч є т ва со и (Ж
У з Ф мне
Не ; в.
Кк "ЇЖА де Б2-К" визначені вище, з формальдегідом, з отриманням сполуки формули І, визначеної вище, де п дорівнює 1, і В" являє собою водень; « дю (с) алкілування сполуки формули І, визначеної вище, де Б являє собою водень, з отриманням сполуки з с формули І, де ВЕ! являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю; або (4) ацилювання сполуки формули І, визначеної вище, де К являє собою водень, з отриманням сполуки . "» формули І, де В! являє собою алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або карбоарилалкокси з 7-11 атомами вуглецю; або (е) гідроліз сполуки формули І, визначеної вище, де Б! являє собою алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або - карбоарилалкокси з 7-11 атомами вуглецю, з отриманням відповідної сполуки формули І, де Б! являє собою со водень; або (9 перетворення основної сполуки формули І в фармацевтично прийнятну сіль або навпаки; або - (9) виділення енантіомерної або діастереомерної форми сполуки формули | з їх суміші. о 20 Сполуки даного винаходу можуть бути отримані відповідно до нижченаведених схем з комерційно доступних вихідних сполук або з вихідних сполук, які можуть бути отримані методами, описаними в літературі. Радикали є
ІК) такими, як вони визначені в формулі І, якщо це не обумовлено особливо. іме) 60 б5
Схсчаї -- то т ! Ї
І» шви ши ФІ б, відлчовиен Як ща ян т я з Безжнн ну вт Н и чсисва н о 1 сс алкій збо врвло ке інапрнехал, СН або СНІ ч ше ї-З є ве
Сени СУ є -я- У, - от осипоз їх щі! я Е -2И-5-255555-5-5-- ; щи яр т-ї І; щ- 2 н ці ш 1.0 дзіділинся хіральнося ЕСРХ. - хіральні: реозцілх ння 2. осзшпа 20 . тв вок ї е що но 7 а к н Си н ІН с що й « о
На схемі І заміщений або незаміщений бензодіазепіндіон відновлюють відновником, таким як алюмогідрид літію або комплекс боран-тетрагідрофуран, отримуючи заміщений або незаміщений бензодіазепін. Основний атом азоту бензодіазепіну адилюють ацилуючим реагентом, таким як ангідрид кислоти або хлорформіат, в с
Зо присутності основи, такої як триетиламін або основа Хьюніга, в органічному розчиннику, такому як ефір або метиленхлорид, з отриманням проміжної сполуки І. Проміжну сполуку І піддають взаємодії з формальдегідним со еквівалентом, таким як водний розчин формальдегіду або диметоксиметану, в присутності кислоти Льюїса, такої М як трифторид бору, і дієнофілу, такого як циклопентен або алкен, з отриманням продукту циклоприєднання І.
Потім продукт циклоприєднання обробляють в лужних умовах, таких як КОН в полярних розчинниках, подібних Ме воді і етанолу, з отриманням сполуки І. Альтернативно, сполука ІЇ може бути піддана каталітичному ї- гідрогенолізу в присутності паладію на вугіллі з отриманням сполуки ПШ. Сполуки ІІ, при відсутності в них подвійного зв'язку, являють собою рацемічні суміші, які можуть бути розділені хоральною ВЕРХ з отриманням окремих енантіомерів, які можуть бути потім оброблені неорганічною основою, такою як КОН, в полярному розчиннику, такому як вода або метанол, при підвищених температурах, таких як 50-1002С, з метою видалення « ацильної групи, з отриманням енантіомерів ІМ і М, які являють собою продукти даного винаходу. Енантіомери ІМ шщ с і М можуть бути також отримані зворотним розчиненням хіральної солі рацемічної суміші сполуки ПШ з й використанням розділяючого агента, такого як бензоїлвинна кислота в органічному розчиннику, такому як спирт. "» Сполуки даного винаходу, де п дорівнює 2, можуть бути отримані проведенням тих же самих реакцій, описаних вище на схемі І, за винятком того, що вихідну сполуку, представлену на схемі І, замінюють сполукою
ХХІ, представленою нижче. -І в
Те; н 7 -і (ее)
Ко) о Вихідна сполука формули І, де п дорівнює 2, може бути отримана по реакції, описаній нижче на схемі Іа: іме) 60 б5
Схема Ів "и о кош е п ве
КоНЕНнІН жна Д
Дисо ноя що
М ке ки їж те . те . вн Я й ще пен пес ин ЕК під'сисьон іш кл ЄНИЖ а Ма кл ка д рань Мир вх ит хе та тов ше сірпаеєн шосе й що зи
На Схемі Іа відповідним чином заміщений нітротолуол ХІМ обробляють параформом в присутності прийнятної основи, такої як гідроксид калію, в розчиннику, такому як ДМСО-етанол, з отриманням фенілетанолу ХУ, який потім перетворюють в бромід ХМІ, використовуючи стандартні методики, такі як обробка тетрабромметаном і трифенілфосфіном в метиленхлориді. Бромід перетворюють в фенетиламін ХМІЇ обробкою аміаком (де Кб являє собою водень) при підвищеній температурі в посудині під високим тиском, і отриманий фенетиламін алкілують етилбромацетатом в присутності основи, такої як карбонат калію, у прийнятному розчиннику, такому як ацетонітрил або диметилформамід. Отриманий аміноефір ХМ гідролізують до кислоти обробкою бромистоводневою кислотою з отриманням амінокислоти ХІХ. Після відновлення ароматичної нітрогрупи воднем. /- ЄМ в присутності прийнятного каталізатора, такого як платина на сульфідованому вугіллі або паладій на вугіллі, г) здійснюють циклізацію обробкою реагентом поєднання, таким як дициклогексилкарбодіїмід в розчиннику, такому як пірідин, і отримують 3,4,5,6-тетрагідро-1Н-бензо|е)|(1,)діазоцин-2-он ХХІ.
Альтернативно, сполуки даного винаходу можуть бути також отримані синтезом, приведеним на схемі ІІ.
Схема П сч (ее)
Кк Й хв ве ух я ді т ве ї-
Й (- хнАТТЯ ЗЯХНОТУ рен ї "и пт |; (о) п к Е к й не о 1. 7-хлотаастямілеснова 72. відневлекня або илхілевання « - с вої щ є ди - формаледегія: вно и - з» кізсліута | зо с шин н е вне -І чай чл (се) хуральне резллілення -І бе 70
Пе) вої вої їй ск ай Су З и по
А, хірельне розділення; ши кЕ ма
ИЙ разшенлетня Н ї- Ве
Ф) є " в їх х й 60 І за к в щі : не Гей
Ї Ї І
М й й ч7 с й 65 Кк в! ан ЖК
Аніліни або відповідним чином М-заміщені аніліни, такі як М-бензиланілін, можуть бути піддані взаємодії з формальдегідним еквівалентом, таким як водний розчин формальдегіду або диметоксиметану, в присутності кислоти Льюїса, такої як трифторид бору, і дієнофілу, такого як циклопентен, з отриманням продукту циклоприєднання. Потім захисну групу К на азоті, якщо вона присутня, видаляють і отримують проміжні сполуки
МІ. Проміжна сполука МІ може бути потім алкілована, наприклад, 2-хлоретиламіном в умовах перенесення фаз, з отриманням сполуки МІЇ. Альтернативно, бічний ланцюг може бути також введений за допомогою двостадійної методики алкілування 2-хлорацетамідом з подальшим відновленням. Потім сполуку МІЇ піддають циклізації
Пікте-Шпенглера з формальдегідом і протонною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, і отримують /о бполуку МІП.
Сполука МІ може бути потім розділена на чисті енантіомери хіральним розділенням з отриманням сполук ЇХ і Х. Альтернативно, із сполуки МІїЇ може бути отримане відповідним чином функціоналізоване похідне сполуки
ХІ, яке може бути виділене хіральною хроматографією і потім піддане розщепленню з отриманням сполук ІХ і Х.
Потім вказані сполуки можуть бути дериватизовані, наприклад, алкілуванням, з отриманням сполук ХІЇ і ХП, 7/5. Де К! являє собою С.-Св алкіл.
Сполуки даного винаходу є агоністами і частковими агоністами рецепторів серотоніну типу 2с головного мозку, і тому вони представляють інтерес для лікування психічних розладів, включаючи, психотичні розлади, такі як шизофренія, включаючи, параноїдну шизофренію, гебефреничну шизофренію, кататонічну шизофренію і недиференційовану шизофренію, розлад типу шизофренії, шизоафективний розлад, марення, психічний розлад, індукований хімічною речовиною, І-БОРА-індукований психоз, психоз, асоційований з хворобою Альцгеймера; психоз, асоційований з хворобою Паркінсона; психоз, асоційований з хворобою тілець Леві, біполярні розлади, такі як біполярний розлад І, біполярний розлад ІІ і циклотимію; депресивні розлади, такі як тяжкий депресивний розлад, дистимія; розлади настрою, індуковані хімічною речовиною, і конкретно не визначений депресивний розлад; розлади настрою, такі як тяжка депресивна фаза, маніакальна фаза, змішана фаза, фаза с
Ггіпоманії; тривожні стани, такі як панічна атака, агорафобія, панічний розлад, елементарні нав'язливі страхи, соціальні фобії, нав'язливі стани, посттравматичний стрес, сильний стрес, загальні тривожні стани, о нав'язливий страх втратити рідних, тривожний стан, індукований хімічною речовиною і конкретно не визначений депресивний тривожний стан; регуляторні розлади, такі як регуляторні розлади з тривожним станом і/або пригніченим настроєм; розумові розлади, такі як деменція, хвороба Альцгеймера і втрата пам'яті; розлади Ге харчування (наприклад, гіперфагія, булімія або нервова анорексія) і комбінації цих психічних розладів, які можуть бути присутніми у ссавців. Так, наприклад, розлади настрою, такі як депресивні розлади або біполярні со розлади, часто супроводжують такі психотичні розлади як шизофренія. Більш повний опис вищезгаданих - психічних розладів можна знайти в керівництві (Оіадповіїс апі Зіаїйівіїса! Мапиа! ої Мепіа! Оівогдегв, 4" едйіоп, Ф
УУазпіпдіюоп, ОС, Атегісап Рзуспіайгіс Аззосіайоп (1994)).
Сполуки даного винаходу також представляють інтерес для лікування епілепсії, мігрені, порушень статевої - функції, порушення сну, шлунково-кишкових розладів, таких як недостатня перистальтика, і ожиріння з супутніми патологічними процесами, включаючи діабет типу ІІ, серцево-судинні захворювання, гіпертензію, гіперліпідемію, інсульт, остеоартрит, апное у сні, захворювання жовчного міхура, подагру, деякі види раку, деякі види « безпліддя і передчасну смерть. Сполуки даного винаходу можуть бути також корисні для лікування розладів центральної нервової системи, асоційованих з травмою, інсультом або пошкодженням спинного мозку. Тому - с сполуки даного винаходу можуть бути корисні для підвищення активності центральної нервової системи після и травм або хронічних захворювань або для запобігання її подальшому порушенню. Таке поняття, як "підвищення є» активності центральної нервової системи" включає збереження або збільшення здатності до пересування і рухової сили, регуляції, координації і загальної сили організму.
Здатність сполук даного винаходу діяти як агоністи і часткові агоністи 5-НТ ос було встановлено в ході - і виконання декількох стандартних методик фармакологічних тестів, і такі методики і їх результати описані с нижче. У цих тестах, 5-НТ означає 5-гідрокситриптамін, тСРР означає хлорфенілпіперазин, і ОТ означає 1-2,5-диметоксі-4-йодфеніл)ізопропіламін. -і Методики дослідження зв'язування з 5-Н Тос-рецептором со 50 Для оцінки афінності по відношенню до 5НТ ос-рецептору, клітинну лінію СНО (яєчника китайського хом'ячка), трансфіковану кДНК, яка експресує рецептор 5-гідрокситриптаміну»с людини (п5-НТос) витримували в що) середовищі ОМЕМ (в модифікованому за способом Дульбекко середовищі Ігла), в яке додавали фетальну бичачу сироватку, глутамін і маркери: гуанінфосфорибозилтрансферазу (СТР) і гіпоксантинтимідин (НТ). Клітини залишали для їх росту до стану конфлюентності у великих чашках для культивування з проміжними замінами середовищ і цитолізом. Після досягнення конфлюентності клітини збирали зскрібанням. Зібрані клітини о суспендували в половині об'єму свіжого забуференого фосфатом фізіологічного розчину (РВЗ) і центрифугували при низькій швидкості (900х9). Цю операцію повторювали ще один раз. Потім зібрані клітини гомогенізували з їмо) використанням пристрою Роїуїгоп з установкою на 27 протягом 15 секунд в десяти об'ємах 50мММ Трис-НСЇІ, рн 7.4 і 0,5ММ ЕОТА. Гомогенат центрифугували при 900хд протягом 15 хвилин для видалення ядерних часток і бо іншого клітинного дебрису. Осад відкидали і надосадову рідину знов центрифугували при 40000х9 протягом 30 хвилин. Отриманий осад ресуспендували в невеликому об'ємі Трис-НСІ-буферу і вміст білка в тканині визначали в аліквотах об'ємом 10-25 мікролітрів (мкл). Для визначення білка методом Лоурі і інш. (ому еї аї., 9.
Віої. Спет. 193:265, 1951) як стандарт використали альбумін бичачої сироватки (ВЗА). Об'єм суспендованих клітинних мембран коректували з використанням 5ХОмММ Трис-НСІ-буфера, що містить 0,195 аскорбінової кислоти, 65 10ММ паргіліну і 4мМ Сасі», до отримання концентрації білка в тканині, що становить 1-2мг на мл суспензії.
Препарат мембранної суспензії (багато разів концентрований) розділяли на аліквоти в об'ємах мл і зберігали при -702С аж до їх використання в подальших експериментах по зв'язуванню.
Визначення рівнів зв'язування здійснювали на 9б-ямковому мікротитраційному планшеті в повному об'ємі 200мкл. У кожну ямку додавали боОмкл буферу для інкубування, приготованого в 5Х0ММ Трис-НСІ-буфера, рН 74, і який містить 4мМ Сасі», 20мкл 7 ПЦООІ (5.А., 2200Кі/ммоль, МЕМ І Ге Зсіепсе).
Константа дисоціації, КО 1 22ЦООІ рецептора серотоніну людини 5НТос становила 0,4нМ при насиченому зв'язуванні, із зростаючими концентраціями І"2?ПЦООІ. Реакцію ініціювали кінцевим доданням 100,Омкл суспензії тканини, що містить 5Омкг білка рецептора. Рівень неспецифічного зв'язування визначали в присутності 1мкМ неміченого БОЇ, доданого в об'ємі 20,О0мкл. Сполуки, що тестуються, додавали в об'ємі 20,Омл. Реакційну суміш 70 інкубували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Інкубування припиняли швидкою фільтрацією.
Зв'язаний комплекс "ліганд-рецептор" відфільтровували на 9б-ямковому фільтрі Опійнег з використанням складальника клітин РасКкагає Рінептайе 196 Нагуевіег. Зв'язаний комплекс, захоплений на фільтруючому диску, сушили у вакуумній печі, нагрітій до 602С, і радіоактивність вимірювали методом рідинної сцинтиляції на 4Омкл-сцинтиляторі Місгозсіпі-20 в пристрої РасКага ТорСоипі Є, забезпеченому детекторами з шістьма (6) фотопомножувачами.
Специфічне зв'язування визначали як загальну зв'язану радіоактивність мінус зв'язана кількість в присутності їМмкМ неміченого БОЇ. Зв'язування в присутності різних концентрацій лікарських засобів, що тестуються, виражали як процент від специфічного зв'язування за відсутності лікарського засобу. Потім будували графік залежності суд 905 зв'язаної кількості від сд концентрації лікарського засобу, що тестується.
З використанням нелінійного регресійного аналізу експериментальних даних були отримані величини ІС о і Кі для сполук, що тестуються, з 9595 довірчим інтервалом. Альтернативно, будували криву лінійної залежності регресії відхилення експериментальних даних, з якої можуть бути зчитані величини ІС 50), і величини Кі визначали шляхом рішення наступного рівняння: кі--- 50 с що ПАК о де Ї являє собою концентрацію радіоактивного ліганду, що використовується, і КО являє собою константу дисоціації ліганду для даного рецептора, обидві з яких виражені в нМ.
Для різних відомих сполук були отримані наступні значення Кі (з 9595 довірчим інтервалом): с
Рітансерин 2,0(1,3-3,1)НМ (ее)
Кетансерин 94,8(70,7-127,0)0М М
Міансерин 2,7(1,9-3,8)0М
Клозапін 23,2(16,0-34 0)нМ (22)
Метіотепін 4,6(4,0-6,0)нМ ї-
Метісергід 6,3(4,6-8,6)нМ
Локсапін 33,0(24,0-47 0)нМ
ТСРР 6,5(4,8-9,0)нМ рої 6,2(4,9-8,0)НМ «
ШИ п | ші с Мобілізація кальцію у відповідь на агоністи рецептора 5-НТос
Клітини СНО, які стабільно експресують рецептор людського 5-НТ ос, культивували в модифікованому за :з» способом Дульбекко середовищі Ігла (ОМЕМ), в яке були додані 1095 фетальна бичача сироватка і замінні амінокислоти. Перед оцінкою рівня мобілізації кальцію, що стимулюється 5-НТ ос-рецептором, клітини висівали
При щільності 403 клітин/'ямка в 9б-ямкові планшети з прозорим дном і чорними стінками за 24 години. Для -І дослідження рівня кальцію, клітини навантажували барвником-індикатором кальцію РіІшо-3-АМ в забуференому фізіологічному розчині Хенкса (НВ5) протягом 60 хвилин при 372. Клітини промивали НВ5 і переносили в ісе) флуориметричний візуалізуючий планшет-рідер (РГІРК, Моїіесшаг Оемісез, З!уппумаіє, СА) для візуалізації -І кальцію. Збудження при довжині хвилі 488нм здійснювали за допомогою аргонового іонного лазера і при цьому, Використали емісійний фільтр, який працює на 510-5б0нм. Люмінесцентні зображення і відносні інтенсивності со сканували з інтервалом в 1 секунду, і клітини стимулювали доданням агоніста після 10 вимірювань базового
Із рівня з використанням внутрішнього модуля струминного пристрою ЕГІРК. Величини посилення флуоресценції відповідали збільшенню рівня внутрішньоклітинного кальцію.
Для оцінки фармакологічної дії агоністу визначали зміну рівня кальцію у відповідь на різні концентрації агоністу з використанням максимального значення мінус мінімальне обчислене значення для вихідних даних флуоресценції. Потім зміни рівнів кальцію виражали як процент інтенсивності у відповідь, що спостерігається з (Ф) використанням максимально ефективної концентрації 5-НТ, і величини ЕС 5о оцінювали шляхом нелінійного ка регресійного аналізу кривих залежності "Іод-концентрація 90 від максимальної 5-НТ відповіді" з використанням 4-параметричної логістичної функції. 60 Нижченаведені значення ЕсСвьо і ІСвкюо отримували для різних стандартних сполук: 5-НТ ЕС5О 0,5нМ рої ЕСБО 0, 5НМ тСРР ЕС5О 54нМ
Нижче приводяться результати стандартних експериментальних методик тестів, описаних в попередніх 65 розділах:
1 оленетвню 01000 суивнє
Пряжедя 00000038
Прятаде| 11140001 65010
Приледо в611 притадії 711
Пряедл 00 25501 о Притада| 11351011
Пред 118801
Прилад 11590101
Пред 1100091
Пред 1110691 і Притадя| 1115811
Пред 00005801
Приклад зі ме
Сполуки даного винаходу можуть володіти афінністю по відношенню до рецепторів серотоніну головного мозку і агоністичною або частковою агоністичною активністю. Тому вказані сполуки представляють інтерес для лікування таких розладів ЦНС, включаючи психотичні розлади, такі як шизофренія, включаючи параноїдну шизофренію, гебефренічну шизофренію, кататонічну шизофренію і недиференційовану шизофренію, розлад типу шизофренії, шизоафективний розлад, марення, психічний розлад, індукований хімічною речовиною,
І-СОРА-індукований психоз, психоз, асоційований з хворобою Альцгеймера; психоз, асоційований з хворобою --СМ
Паркінсона; психоз, асоційований з хворобою тілець Леві, біполярні розлади, такий як біполярний розлад І, о біполярний розлад ІІ і циклотимію; депресивні розлади, такі як тяжкий депресивний розлад, дистимія; розлад настрою, індукований хімічною речовиною, і конкретний не визначений депресивний розлад; розлади настрою, такі як тяжка депресивна фаза, маніакальна фаза, змішана фаза, фаза гіпоманії; тривожні стани, такі як панічна атака, агорафобія, панічний розлад, елементарні нав'язливі страхи, соціальні фобії, нав'язливі стани, с посттравматичний стрес, сильний стрес, загальні тривожні стани, нав'язливий страх втратити рідних, тривожний со стан, індукований хімічною речовиною і конкретно не визначений тривожний стан; регуляторні розлади, такі як регуляторні розлади з тривожним станом і/або пригніченим настроєм; розумові розлади, такі як деменція, і - хвороба Альцгеймера і втрата пам'яті; розлади харчування (наприклад, гіперфагія, булімія або нервова Фо анорексія) і комбінації цих психічних розладів, які можуть бути присутніми у ссавців. Так, наприклад, порушення настрою, такі як депресивні розлади або біполярні розлади часто супроводжуються психічними і - розладами, такими як шизофренія. Більш повний опис вищезгаданих психічних розладів можна знайти в керівництві (Оіадповіїс апа Завіса! Мапциа! ої Мепіа! Оівогдеге, 4" еайоп, Умазпіпдіоп, ОС, Атетгісап
Рзуспіайгіс Аззосіайоп (1994)|. «
Сполуки даного винаходу також представляють інтерес для лікування епілепсії, мігрені, порушень статевої функції, розладу сну, шлунково-кишкових розладів, таких як недостатня перистальтика, і ожиріння з супутніми З с патологічними процесами, включаючи діабет типу ІІ, серцевосудинні захворювання, гіпертензію, гіперліпідемію, "» інсульт, остеоартрит, апное у сні, захворювання жовчного міхура, подагру, деякі види раку, деякі види " безпліддя і передчасну смерть. Сполуки даного винаходу можуть бути також використані для лікування розладів центральної нервової системи, асоційованих з травмою, інсультом або пошкодженням спинного мозку. Тому сполуки даного винаходу можуть бути корисні для підвищення активності центральної нервової системи після ш- травм або хронічних захворювань або для запобігання її подальшому порушенню. Таке поняття, як "підвищення
Ге) активності центральної нервової системи" включає збереження або збільшення здатності до пересування і рухової сили, регуляції, координації і загальної сили організму. ш- Таким чином, даний винахід відноситься до способів лікування кожного з перерахованих вище захворювань у
Го! 20 ссавців, переважно, у людини, і до способів доставки терапевтично ефективної кількості сполуки даного винаходу ссавцеві, потребуючому такого лікування. Термін "лікування", що використовується в даному описі, г» означає часткове або повне зняття симптомів, придушення, запобігання, ослаблення і/або полегшення захворювання. Так, наприклад, термін "лікування", що використовується, включає часткове або повне ослаблення, придушення або полегшення захворювання. Термін " "ссавець", що використовується, відноситься 22 до теплокровної хребетної тварини, такої як людина. Термін "доставка", що використовується, означає або
ГФ) безпосереднє введення сполуки або композиції даного винаходу, або введення Її похідного-проліків або аналога, які утворюють еквівалентну кількість активної сполуки або речовини в даному організмі. де Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій для лікування або усунення патологічних станів або захворювань центральної нервової системи, що включають, принаймні, одну сполуку формули |, її 60 суміші або її фармацевтично прийнятні солі, і фармацевтично прийнятний носій. Такі композиції отримують відповідно до фармацевтично прийнятних методів, таких як методи, описані в керівництві (Кетіпдіоп'з
Рпагтасеціїса! Зсієпсев, 177 еайіоп, ей. АКопсо Б. Сеппаго, Магк Рибіїсніоп Сотрзпу, Еавіоп, РА (1985).
Фармацевтично прийнятні носії повинні бути сумісні з іншими інгредієнтами, присутніми в композиції, і біологічно прийнятними. бо Сполуки даного винаходу можуть бути введені перорально або парентерально в чистому вигляді або в комбінації зі стандартними фармацевтичними носіями, і вміст цих сполук визначають в залежності від розчинності і хімічної природи даної сполуки, вибраного шляху введення і у відповідності до стандартної фармакологічної практики. Фармацевтично прийнятний носій може бути твердим або рідким.
Прийнятними твердими носіями є одна або декілька речовин, які можуть також діяти як віддушки, замаслювачі, солюбілізатори, суспендуючі агенти, наповнювачі, речовини, поліпшуючі ковзання, загусники, зв'язуючі агенти або дезінтегруючі агенти для таблеток або інкапсулювальної речовини. Для порошків використовують носій в тонкодисперсній твердій формі, який змішують з тонко дисперсним активним інгредієнтом. Для отримання таблеток, активний інгредієнт змішують з носієм, що має необхідні загусні /о властивості, у відповідних кількостях, і потім цю суміш спресовують в потрібну форму потрібного розміру.
Порошки і таблетки, переважно, містять до 9995 активного інгредієнта. Прийнятними твердими носіями є, наприклад, фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, декстрин, крохмаль, желатин, целюлоза, метилцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, полівінілпіролідин, низькоплавкі віск і іонообмінні смоли.
Рідкі носії можуть бути використані для отримання розчинів, суспензій, емульсій, сиропів і еліксирів. 7/5 Активний інгредієнт даного винаходу може бути розчинений або суспендований в фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому як вода, органічний розчинник, їх суміш або фармацевтично прийнятні олії або жир.
Рідкий носій може містити інші прийнятні фармацевтичні домішки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджувачі, ароматизатори, суспендуючі агенти, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори або осморегулятори. Відповідними прикладами рідких носіїв для перорального і парентерального го введення є вода (зокрема, вода, що містить вищезгадані домішки, наприклад, похідні целюлози, переважно, розчин натрійкарбоксиметилцелюлози), спирти (включаючи одноатомні спирти і багатоатомні спирти, наприклад, гліколі) і їх похідні, і олії (наприклад, фракціонована олія кокосового горіха і арахісова олія). Для парентерального введення, носієм може бути також ефірне масло, таке як етилолеат і ізопропілміристат.
Стерильні рідкі носії використовують в стерильних рідких композиціях для парентерального введення. Рідкий сч ов Носій для композицій, що спресовуються, може являти собою галогенований вуглеводень або інший фармацевтично прийнятний пропелент. і)
Рідкі фармацевтичні композиції, які являють собою стерильні розчини або суспензії, можуть бути введені, наприклад, шляхом внутрішньом'язової, внутрішньочеревинної або підшкірної ін'єкції. Стерильні розчини можуть бути також введені внутрішньовенно. Композиції для перорального введення можуть бути введені у вигляді с зо рідкої або твердої форми.
Сполуки даного винаходу можуть бути введені ректально або вагінально в формі прийнятного супозиторію. со
Для введення шляхом інтраназальної або інтрабронхіальної інгаляції або інсуфляції, сполуки даного винаходу М можуть бути приготовані у водному або частково водному розчині, який потім може бути використаний в формі аерозолю. Сполуки даного винаходу можуть бути також введені черезшкірно з використанням черезшкірного Ме зв пластиру, що містить активні сполуки, і носія, який є інертним по відношенню до активної сполуки, не володіє ї- токсичною дією на шкіру і забезпечує доставку агента для системної абсорбції в кровотік через шкіру. Такий носій може додавати композиції різні форми, такі як креми і мазі, пасти, гелі і оклюзивні засоби. Креми і мазі можуть являти собою в'язкі, рідкі або напівтверді емульсії типу "масло у воді" або "вода в маслі".
Можуть бути також використані пасти, що складаються з абсорбційних порошків, диспергованих у вазеліні і в «
Підрофільному вазеліні, що містить активний інгредієнт. Для вивільнення активного інгредієнта в кровотоці з с можуть бути використані різні оклюзивні засоби, такі як напівпроникна мембрана, що покриває резервуар, який містить активний інгредієнт з носієм або без носія, або матриця, що містить активний інгредієнт. Інші ;» оклюзивні засоби описані в літературі.
Фармацевтична композиція, переважно, являє собою одиничну лікарську форму, наприклад, таблетки,
Капсули, порошки, розчини, суспензії, емульсії, гранули і супозиторії. Для отримання таких форм, композицію -І розділяють на окремі уніфіковані дози, що містять відповідну кількість активного інгредієнта; і такі уніфіковані лікарські форми можуть являти собою упаковані композиції, наприклад, пакети з порошком, ік посудини, ампули, заздалегідь наповнені шприци або саше, що містять рідини. Така одинична лікарська форма -І може являти собою, наприклад, саму капсулу або таблетку, або вона може являти собою відповідне число будь-яких таких композицій в одній упаковці. со Необхідна доза може варіюватися в залежності від композицій, що конкретно використовуються, способу
Ге введення, тяжкості симптомів, що спостерігаються, і від конкретного індивідуума, що піддається лікуванню.
Виходячи з результатів, отриманих в стандартних методиках фармакологічних випробувань, передбачувані добові дози активної сполуки становлять 0,02мкг/кг-75Омкг/кг. Звичайно, введення починають з малих доз, тобто, доз, менших оптимальної дози даної сполуки. Потім цю дозу збільшують до досягнення оптимального ефекту для кожного конкретного випадку; причому, точна доза для перорального, парентерального, (Ф, інтраназального або внутрішньобронхіального введення може бути визначена лікуючим лікарем виходячи з ка досвіду, отриманого при лікуванні даного індивідуума.
Даний винахід відноситься до проліків сполук формули І. Термін "проліки", що використовується, означає бо сполуку, яка завдяки метаболізму іп мімо (наприклад, шляхом гідролізу) перетворюється в сполуку формули |.
Спеціалістам відомі різні форми проліків, що обговорюються, наприклад, в роботах: ІВипадаага, (еа.), Оезідп ої Ргодгидвз, ЕІвеміег (1985); МУідаєг, еї аї. (ей), Меїфйодз іп Епгутоіоду, мої. 4, Асадетіс Ргевзв (1985);
Кгодздаага-Іагвеп, ей аїЇ.,, (е4). "Оезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгидз, ТехіроокК ої Огид Оевідп апа
Оемеіюортепі, Спаріег 5, 113-191 (1991), Випаддаага, еї аїЇ., доигпаі ої Огид ЮОеїїмегу Кемієемув, 8:1-38(1992), 65 Випддаага, 9. ої РІагптасецііса| Зсіепсез, 77:285 еї вед. (1988); і Нідиспі апа бїіеМйа (еаз.) Ргодгидв ав
Момеї! Огид Оеїїмегу Зувіетв, Атегісап Спетіса! босієїу (1975)).
Приклади
Нижче описане отримання типових сполук даного винаходу.
Приклад 1 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12а-декагідроциклопентаї!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-іхінолін;
Диметоксиметан (34, Умл, З94ммоль) розчиняли в метиленхлориді (80Омл) і охолоджували до 0 2С на крижаній бані. До розчину додавали ефірний комплекс трифториду бору (18,3мл, 144ммоль) і реакційну суміш перемішували 30 хвилин. Потім до реакційної суміші через краплинну лійку протягом декількох годин додавали розчин 4-ацетил-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепшу (25г, 131ммоль) в метиленхлориді (50Омл). У процесі 7/0 додання до реакційної суміші додавали циклопентен (23,1мл, 263ммоль). Реакційну суміш залишали на ніч для нагрівання до кімнатної температури. Якщо це необхідно, то для прискорення перетворення додавали додаткові порції диметоксиметану, ефірного комплексу трифториду бору і циклопентану. Реакційну суміш нейтралізували
Маон їі екстрагували метиленхлоридом і потім органічний шар промивали насиченим розчином солі. Після сушіння МазО у розчинник випаровували у вакуумі і продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, 7/5 етилацетатгтексан, 55:45 з 195 триетиламіну) з отриманням 7,4 грамів вказаної в заголовку сполуки.
МС (ЕІ) т/2-271 (МАНІ.
Приклад 2 (-)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12а-декагідроциклопента|с|/1,4|діазепіної6б, 7, 1-і|)хінолін;
Сполуку прикладу 1 розділяли ВЕРХ на колонці Спігаїсеї ОО або Спігагїрак АБЗ з використанням суміші 20 гексан:ізопропанол, 9:1, при витраті О,вмл/хв. Перший енантіомер (прикладу 2) елюювався через 18,9 хвилин, і другий енантіомер елюювався через 20,9 хвилин.
Сполуку піка 1 отримували у вигляді безбарвної напівтвердої речовини і ідентифікували як енантіомер 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(1,)діазетної|6,7,1-іхіноліну.
Ісдо29--191,2 (СНСІз); МС (ЕБІ) т/25271 (МАНІ). с 25 Приклад З о ()-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а -декагідроциклопентаїсі(1,4)діазепіної6,7,1-іхінолін;
Сполуку прикладу 1 розділяли ВЕРХ на колонці Спігаїсеї ОО або Спігагїрак АБЗ з використанням суміші гексан:ізопропанол, 9:1, при витраті О,вмл/хв. Перший енантіомер (прикладу 2) елюювався через 18,9 хвилин, і другий енантіомер елюювався через 20,9 хвилин. с 30 Сполуку піка 2 отримували у вигляді безбарвної напівтвердої речовини і ідентифікували як енантіомер со 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сі(1,4)діазепіної6, 7,1-іхіноліну.
Ісдо-9- я 165,1 (СНСІ»); МС (ЕІ) т/2-5271 (МАНІ). М.
Приклад 4 Ф (-)-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12а-декагідроциклопентаї|с)|/1,4діазепіної6,7,1-ідхінолін
Зо Сполуку прикладу 2 (440мг, 1,6ммоль) розчиняли в метанолі (4мл) і воді (2мл) і додавали КОН (9ООмг, в. 16бммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 15 годин і метанол видаляли у вакуумі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою і екстрагували. Після сушки Мо5О , розчинник випаровували у вакуумі і продукт очищали флеш-хроматографією (силікагель, суміш етилацетат-метанол, що « містить 2,0М аміак, 98:2). Отриману сполуку виділяли у вигляді гідрохлоридної солі.
Ісд029--274,63 (СНСІз); МС (ЕВ8І) т/2-229 (МЕНІ). но) с Елементний аналіз для С 415Но0Мо-.НСІ: обчислено: С, 68,04; Н, 7,99; М, 10,58; знайдено: С, 67,92; Н, 8,16; "» М, 10,53. п
Проміжна сполука 1
Бензил-1,2,3,5-тетрагідро-4Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо(е)(1,4)діазепін (5г, 33,7ммоль) розчиняли в ТГФ (168,5мл) і охолоджували до 02 - на крижаній бані. Потім, перемішуючи, по краплях додавали основу Хьюніга (8,8їмл, 50,бммоль) і (Се) бензилхлорформіат (5,3О0мл, 37,1ммоль). Після перемішування протягом 7 годин ТГФ видаляли і в колбу -1 додавали воду і етиловий ефір. Реакційну суміш екстрагували діетиловим ефіром (4х) і об'єднані органічні екстракти промивали водним бікарбонатом натрію (1х) і насиченим розчином солі (1х). Потім органічні екстракти (ее) 50 сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої олії. Після очищення "з (етилацетат/гексан, 25:75, потім етилацетат/гексан, 30:70) отримували 7,9г потрібного продукту (8390).
ТН яЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,34-7,26 (д, 6Н); 7,13 (т, 1Н); 6,87 (м, 2Н); 5,09 (с, 2Н); 447 (д, 2Н); 3,74 (с, 2Н); 3,17 (д, 2Н); 1,58 (шир.с, 1Н-МН).
Мас-спектр: обчислено: 282,34; знайдено: 283,46 МАНІ".
Приклад 5
Ф) Бензил-6,7,9а,10,11,12,13,1За-октагідро-9Н-|1,4|діазепіно|6б,7,1-де|фенантридин-5(4Н)-карбоксилат ко Проміжну сполуку 1 (5г, 17,7ммоль) розчиняли в метиленхлориді (дФОмл). Потім при кімнатній температурі додавали диметоксиметан (4,7мл, 53,ммоль) і циклогексан (3З,бмл, З35,4ммоль). Потім реакційну колбу бо охолоджували до 02С. Потім протягом 5 хвилин по краплях додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (2,5мл, 19,5ммоль). Реакційну суміш залишали на ніч для поступового нагрівання до кімнатної температури. Через 20 годин реакційну суміш нагрівали до 402С. Через 36 годин додавали другу порцію комплексу трифториду бору з діетиловим ефіром, диметоксиметану і циклогексену (9,74ммоль, 20,бммоль і 17,0ммоль, відповідно). Через 62 години реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. У колбу 65 додавали їн Маон і вміст перемішували протягом ЗО хвилин. Для гарантії основності суміші перевіряли рн, потім вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (їх), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням золотистої олії. Після очищення (1095 етилацетат/гексаннО,1950 ТЕА- 21590 етилацетат/гексанно,195 ТЕА) отримували потрібний продукт. "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,38-7,28 (м, 5Н); 7,02-6,96 (Зд, 2Н); 6,82-6,78 (м, 1Н); 5,13-5,09 (м, 1Н); 4,52 (д, 1Н); 4,39 (2д, 1Н); 3,48 (т, 1Н); 3,17 (д, 2Н); 2,99 (д, 1Н); 2,75 (м, 1Н); 2,18 (шир.м, 1Н); 1,82 (2д, 1Н); 1,73-1,50 (м, 6Н); 1,43-1,36 (м, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 376,50; знайдено: 377,13 МАНІ.
Приклад 6
Гідрохлорид 4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,1За-декагідро-9Н-(1,4)діазепіної|6,7,1-че|фенангридину
Сполуку Прикладу 5 (0,200г, О,5Зммоль) розчиняли в метиленхлориді (О,бмл). Потім при 09С додавали трифторметансульфонову кислоту (0,0329мл, З,72ммоль) і анізол (0,115мл, 1,0бммоль). Через 2 години додавали іншу порцію трифторметансульфонової кислоти (2екв). Через 4 години реакція була завершена. Для гасіння реакції додавали їн Маон (рн 9-10). Вміст колби переносили в ділильну лійку з метиленхлоридом і водою і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного потрібного продукту у вигляді коричневої олії. Після очищення (1095 аміак в 2М розчині метанол/етилацетат) отримували 0,067г потрібного продукту (52905). Потім вільний амінний продукт (0,0605г, 0,249ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі і додавали 2М розчин хлористого водню (0,137мл, 0,274ммоль). Через 40 хвилин жовтий осад відфільтровували і отримували потрібний продукт. "ІН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 9,64 (шир.с); 9,24 (шир.с); 7,06 (2д, 2Н); 6,76 (т, 1Н); 4,67 (с, 1Н); 4,05 (кв, 2Н); 3,35-3,12 (м, 5Н); 3,01 (2д, 1Н); 2,67 (м, 1Н); 2,03 (м, 1Н); 1,73-1,18 (м, 8Н).
Мас-спектр: обчислено: 242,36; знайдено: 243,15 МАНІ.
Приклад 7 5-ацетил-4,5,6,7,9а,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4діазепіної|6,7,1-і|)хінолін с 29 У круглодонну колбу додавали диметоксиметан (0,700мл, 7,89ммоль), який потім охолоджували до 0260. Ге)
Потім додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,36бмл, 2,89ммоль) і перемішували протягом
ЗО хвилин. Потім протягом десяти хвилин додавали розчин бензодіазепіну (0,5г, 2,63ммоль) і метиленхлориду (26,2мл). Після завершення додавання додавали циклопентен (0,61Змл, 5,25ммоль). Через 20 годин знов сч додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром і диметоксиметан (0,3Змл і 0,232мл, відповідно).
Через 60 годин додавали ін Маосон і суміш залишали на 15 хвилин для перемішування. Після перевірки водної (ее) фази на основність вміст колби переносили в ділильну лійку з метиленхлоридом. Реакційну суміш екстрагували м метиленхлоридом (1х), органічний шар промивали насиченим розчином солі (1х), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої олії. Після очищення (етилацетат/гексан, 65:35,-190 ТЕА) (о) отримували потрібний продукт. м
ТН яЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,2-6,67 (ар. м, ЗН); 4,38 (кв, 1Н); 4,06-3,98 (м, 1Н); 3,2-3,16 (м, 2Н); 2,91-2,88 (уяв.д, 2Н); 2,81-2,74 (м, 2Н); 1,97-1,94 (2с, 2Н); 1,9 (с, 2Н); 1,86-1,81 (м, 4Н); 1,66-1,63 (м, 2Н); 1,52-1,47 (м, 2Н); 1,12 (т, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 298,42; знайдено: 299,21 МАНІ. «
Приклад 8 - с 4,5,6,7,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|сІ(1,)діазепіної6,7,1-іЇЇхінолін ц Сполуку прикладу 7 (0,5г, 1,67ммоль) розчиняли в метанолі (бмл). До суміші додавали КОН (0,99г і "» 16,7ммоль) і воду (бмл). Реакційну суміш нагрівали до 1002 і залишали на 4 години. Потім додавали метанол (10 мл) і суміш залишали ще на 20 годин (1бмл). Через 24 години додавали КОН (0,47г, 8,3ммоль) і метанол (1бмл). Через 48 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Метанол видаляли і реакційну - І суміш переносили в ділильну лійку з метиленхлоридом і водою. Реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом (3х). Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували досуха з отриманням і 43Омг жовтої олії. Після очищення (2095 аміак (2М розчин в суміші етанол/етилацетат)) отримували 0,27Зг - І потрібного продукту (63965). со 50 ТН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,09 (д, 1Н); 6,97 (розд.д, 1Н); 6,83 (т, 1Н); 3,98-3,83 (2д, 2Н); 2,97 (м, 6Н); 2,45-2,12 (м, ЗН); 1,92 (т; ЗН); 1,73 (м, 2Н); 1,51 (м, ЗН); 1,22 (м, 1Н); 1,05 (кв, 1Н). г» Мас-спектр: обчислено: 256,39; знайдено: 257,26 МАНІ.
Приклад 9 (9дак,14а85)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4діазепіної|6,7,1-і))хінолін
Потрібний продукт отримували після хірального розділення сполуки прикладу 7.
ГФ) "ЯН ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,14-6,79 (ар, ЗН); 4,40 (кв, 1Н); 4,17 (м, 1Н); 3,40-2,81 (м, 7Н); 2,01-1,40 т (м, 14Н); 1,23-1,00 (КБ, ЗН).
Мас-спектр: обчислено: 298,43; знайдено: 299,2 МАНІ". во Приклад 10
Гідрохлорид (Зак,14а5)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14, 14а-додекагідроциклогепта|сІ(/1,4)діазепіно|6,7,1-і)хіноліну
Сполуку прикладу 9 (0,695г, 2,33ммоль) розчиняли в метанолі (11мл). Потім додавали КОН (0,784г, 14ммоль) і воду (11мл). Реакційну суміш нагрівали до 12592 протягом 7,5 годин і потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після завершення реакції протягом 29 годин додавали іншу порцію КОН (З,7екв.) і в5 реакційну суміш знов нагрівали. Через 48 годин знов додавали КОН (3,2екв.) і реакційну суміш нагрівали ще 5 днів. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і метанол видаляли. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням 0,705г жовтої олії. Після очищення (10-2095 аміак (2М розчин в етанолі)/етилацетат) отримували 0,423г оранжевої олії (7195). Вільний амінний продукт (0,423г, 1,65ммоль)
Возчиняли в діетиловому ефірі. Потім додавали НСІ - 1М розчин в діетиловому ефірі (1,6бмл). Після перемішування протягом 30 хвилин тверду речовину фільтрували і сушили. "ЯН ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц): 5 9,43 (шир.с); 8,85 (шир.с); 7,17 (д, 1Н); 7,14 (д, 1Н); 6,88 (т, 1Н); 4,08 (м, 2Н); 3,30 (д, 1); 3,12 (т, ЗН); 2,97 (д, 1Н); 2,83 (й ї с, 2Н); 2,08 (м, 1Н); 1,89 (м, ЗН); 1,67 (м, 2Н); 1,55 (м, 2Н); 1,43 (кв, 1Н); 1,18 (м, 1Н); 1,00(кв, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 256,39; знайдено: 257,2 МАНІ".
Оптичне обертання: (91522--148,94.
Приклад 11 (ЗФЗа5,14ак)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4діазепіної|6,7,1-і))хінолін
Потрібний продукт отримували після хірального розділення сполуки прикладу 7. 12 "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,16-6,83 (ар, ЗН); 4,47 (уяв.кв, 2Н); 4,20 (м, 1Н); 3,39 (т, 1Н); 3,13 (м, 1); 3,05 (м, 1); 2,91 (т, ЗН); 2,84 (т, ЗН); 2,02 (с, 1Н); 1,93-1,86 (м, ЗН); 1,75-1,61 (м, 2Н); 1,58-14 (м, 4Н); 1,20 (кв, 1Н); 1,03 (кв, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 298,43; знайдено: 299,2 МАНІ".
Приклад 12
Гідрохлорид (9аз,14акК)-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта!|с|/1,41 діазепіної|6б,7,1-й)хіноліну
Сполуку прикладу 11 (0,702г, 2,35ммоль) розчиняли в метанолі (11мл). Потім в колбу додавали КОН (0,792г, 14,1ммоль) і воду (11мл) і нагрівали до 12592С. Через 8 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної рь Температури. Через 14 годин реакційну суміш нагрівали. Через 7 годин знов додавали метанол (7мл) і КОН (0,5г, сч 8,вммоль). Через 24 години знов додавали КОН (0,5г, 8,вммоль). Через 48 годин реакційну суміш охолоджували (о) до кімнатної температури. Метанол видаляли і вміст колби переносили в ділильну лійку з метиленхлоридом і водою і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували досуха з отриманням 0,430г жовтої олії. Після очищення (2095 аміак (2М розчин в сч етанолі)/"етилацетат) отримували 0,4625г потрібного продукту (77905).
ТН яЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 9,25 (шир.с); 7,14 (д, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 6,83 (т, 71Н); 4,03 (кв, 2Н); со 3,36-3,15 (с прихований під піком води, 2Н); 3,06 (с, ЗН); 2,95 (д, 1Н); 2,80 (т їі з, 2Н); 2,05 (м, 1Н); 1,85 че (м, ЗН); 1,63 (т, 2Н); 1,52 (м, 2Н); 1,39 (кв, 1Н); 1,17 (шир.т, 1Н); 0,99 (кв, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 256,39; знайдено: 257,2 МАНІ". о
Оптичне обертання: (с1522- 123,54 (СОСІв) М
Проміжна сполука 2 7-бром-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін 7-Бром-3,4-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2,5-діон (11,8г, 46,2ммоль) переносили в круглодонну колбу. Потім « в колбу додавали ТГФ (0,57М) і отримували суспензію. Потім по краплях додавали алюмогідрид літію в 1М розчині ТГФ (138;8ммоль). Після завершення реакції реакційну суміш нагрівали до 63 С. Через 19 годин - с реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім до 092. До охолодженої реакційної суміші "» додавали воду (Змл) і реакційну суміш перемішували 1 годину. Через 1 годину додавали Умл 1595 Маон і " реакційну суміш перемішували ще 1 годину. Потім додавали воду і отриманий осад відфільтровували. Потім осад декілька разів промивали етилацетатом. Розчинник видаляли з фільтрату і фільтрат переносили в ділильну лійку з етилацетатом. Фільтрат екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали - насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої
Ге! твердої речовини. Після очищення (спочатку 1956 ТЕА/етилацет, потім 2095 аміаком (2М розчин в метанолі)/"етилацетат і потім 10095 метиленхлоридом) отримували потрібний продукт. і "Н ЯМР (СОСІ», 400МГЦ): 5 7,2 (с, 1Н); 7,1 (дд, У-4,8Гц, 1Н); 6,6 (д, У-8Гц, 1Н); 3,8 (с, 2Н); 3,0 (дт, У-8Гц, 4Н). (ее) 50 Мас-спектр: обчислено: 227,10; знайдено: 226,96 МАНІ.
Кз Проміжна сполука З
Бензил-7-бром-1,2,3,5-тетрагідро-4Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат
Проміжну сполуку 2 (4,5г, 19,8ммоль) розчиняли в ТГФ (0,2М) і охолоджували до 02. Потім до розчину проміжної сполуки 2 додавали основу Хьюніга (ЗО, Оммоль). Через 10 хвилин по краплях додавали бензилхлорформіат (21,в8ммоль). Потім реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і залишали (Ф) на 21 годину. Через 21 годину ТГФ видаляли, реакційну суміш розчиняли в діетиловому ефірі і воді і переносили г в ділильну лійку. Реакційну суміш екстрагували діетиловим ефіром (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали водним бікарбонатом натрію (1х) і насиченим розчином солі (1х). Потім органічні екстракти сушили во сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої твердої речовини. Після очищення (2,590 етилацетат/метиленхлорид) отримували 5,4г потрібного продукту (7590) у вигляді білої твердої речовини. "ІН яЯМР (СОСІ, 400МГц): 5 7,40-7,16 (м, 7Н); 6,6 (уяв..т, 1Н); 5,0 (с, 2Н); 4,39 (неосновний ротомер с, 2Н); 4,33 (основний ротомер с, 2Н); 3,7 (дт, 2Н); 3,1 (дт, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 361,24; знайдено: 362,98 МАНІ". 65 Приклад 13
Бензил-2-бром-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|сІ(/1,4|діазетної6,7,1-ідхінолін-5(4Н)-карбоксилат
Проміжну сполуку З (1г, 2,77ммоль) розчиняли в метиленхлориді (15мл). До розчину проміжної сполуки З додавали диметоксиметан (0,735мл, 8,3ммоль) і циклопентен (0,487мл, 5,5Зммоль) і реакційну суміш охолоджували до 02. Потім по краплях додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,38бмл,
З.Обммоль). Реакційну суміш поступово нагрівали до кімнатної температури і залишали на 18 годин при кімнатній температурі. Через 18 годин реакційну суміш охолоджували до 02С. Потім знов додавали диметоксиметан (4,15ммоль), циклопентен (2,77ммоль) і комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (1,52ммоль). Реакційну суміш залишали на ніч для нагрівання до кімнатної температури. Через 48 годин (від початку до завершення реакції) до реакційної суміші додавали їн МаонН (25мл) доти, поки рН суміші не ставав основним. Суміш 70 переносили в ділильну лійку з метиленхлоридом і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням олії. Після очищення (метиленхлорид-195 ТЕА) отримували 0,228г кінцевої сполуки (2095). "Н ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 5,08-4,97 (м, 2Н); 4,59-4,54 (т, 1Н); 4,21-4,14 (т, 1Н); 3,88-3,85 (д, 1Н); 3,04-2,89 (м, 2Н); 2,64-2,59 (т, 1Н); 2,23-2,18 (т або кв, 1Н); 1,99-1,96 (д, 1Н); 1,64-1,24 (д/кв або т/ т, 4Н).
Мас-спектр: обчислено: 441,37; знайдено: 441,1 (МАНІ.
Приклад 14
Гідрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопента|с1(/1,4) діазепіної6б,7,1-іДхінолін
Сполуку прикладу 13 (22бмг, 0,517ммоль) розчиняли в метиленхлориді (0,800мл). До розчину сполуки прикладу 13 при кімнатній температурі додавали трифторметансульфонову кислоту (0,320мл, 3,62ммоль) і потім анізол (0,168мл, 1,55ммоль). Через 1 годину реакційну суміш охолоджували до 02С. Через одну годину додавали 1н Маон в кількості, необхідній для доведення рН реакційної суміші до основного значення (суміш ставала жовтою). Потім для розчинення осаду додавали метиленхлорид і суміш переносили в ділильну лійку. Реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом (Зх), потім об'єднані екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої маслянистої твердої речовини (23Омг, вихід 2100). Після очищення (190 с 29 аміак (2М розчин в МеОН)//етилацетат, потім 395 аміак (2М розчин в МеОНу/етилацетат і потім 595 аміак (2М Го) розчин в МеоН)у/етилацетат) отримували 0,130г вільного амінного продукту (8295). Вільний амінний продукт (0,423ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі і в ізопропіловому спирті. Потім до розчину додавали НСІ (2М розчин в діетиловому ефірі) (0,42Зммоль). Розчин перемішували 30 хвилин і темножовту тверду речовину відфільтровували. с "ЯН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,36 (2Н, з); 4,19-4,15 (1Н, 2д); 4,02-3,96 (ІН, т і д); 3,78-3,68 (4Н, осо шир.с); 3,38-3,34 (1Н, 2д); 3,15-2,99 (4Н, м); 2,92-2,88 (1Н, кв); 2,62-2,55 (т, 1Н); 2,23-2,14 (2Н, м); 1,96-1,92 (1Н, м); 1,61-1,57 (2Н, м); 1,51-1,2 (АН, м). ге
Мас-спектр: обчислено: 307,23; знайдено: 309,01 МАНІ". Ге)
Приклад 15 їч-
Бензил-2-бром-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогепта|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-і))Їхінолін-5(4Н)-карб оксилат
Проміжну сполуку З (1г, 2,77ммоль) розчиняли в метиленхлориді (15мл) і при кімнатній температурі додавали диметоксиметан (0,735мл, 8,30ммоль) і циклопентен (0,64бмл, 5,54ммоль). Потім реакційну колбу охолоджували « 0. що 02 і потім повільно протягом 5 хвилин додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,38бмл, ш-в с З. О0бммоль). Через 42 години додавали ще одну порцію диметоксиметану (4,14ммоль, 1,5екв.), циклопентену (2,77ммоль, Текв.) і комплексу трифториду бору з діетиловим ефіром (1,52ммоль, 0,55екв.). Через 48 годин до :з» реакційної суміші додавали їн Маон в кількості, необхідній для доведення рН реакційної суміші приблизно до 9-10. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням -І зеленої речовини. Після очищення (1095 етилацетат/гексан) отримували 0,806г потрібного продукту (6296). "ЯН ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,37-7,29 (м, 5Н); 7,17 (с, 1Н); 7,03 (с, 1Н); 5,06 (м, 2Н); 4,56 і 4,45 (2д, ї-о 1Н); 4,20 (д, 71Н); 3,89 (2д, 1Н); 3,39-3,27 (м, 1Н); 3,03 (м, 2Н); 2,87 (д, 1Н); 2,78 (т, 1Н); 2,06 (м, 2Н); -І 1,89 (м, ЗН); 1,73 (д, 2Н); 1,59-1,35 (м, ЗН); 1,18 (д,1Н); 1,00 (кв.1Н).
Приклад 16 бо Гідрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогептаї|с|(1,діазепіної|6,7,1-іхіноліну
ІЗ Сполуку прикладу 15 (1г, 2,13ммоль) розчиняли в метиленхлориді (2,3мл) і охолоджували до 090. До розчину повільно додавали трифторметансульфонову кислоту (1,32мл, 14,У9ммоль) і потім анізол (0,695мл, 6,39ммоль). Реакційну суміш перемішували при 09С протягом 10 хвилин, потім при кімнатній температурі протягом 1 години, і на цьому етапі реакція була завершена. рН реакційної суміші коректували доданням Ін о Маон до основного значення. Потім реакційну суміш переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з ко отриманням жовтої олії. Після очищення (2-495 аміак (2М розчин в метанол)"етилацетат) отримували 0,63О0г потрібного вільного амінного продукту (8895). Вільний амінний продукт (1,85ммоль) розчиняли в діетиловому 60 ефірі і в ізопропанолі. Потім додавали НСЇ - 2М розчин в діетиловому ефірі (1,85ммоль). Розчин перемішували протягом ЗО хвилин і жовту тверду речовину відфільтровували.
ТН яЯМР (ДМСО-й6, 400МГц): 5 9,58 (шир.с, 1Н); 9,38 (шир.с, 1Н); 7,26 (д, 2Н); 4,10-4,07 (д, 1Н); 4,01-3,98 (д, 1Н); 3,2-3,08 (м, ЗН); 2,96-2,92 (д, 1Н); 2,84-2,75 (д/т, 1Н); 2,06-1,97 (т, 1Н); 1,91-1,77 (м,
ЗН); 1,71-1,46 (м, 4Н); 1,43-1,32 (кв, 1Н); 1,18-0,94 (м,2Н). бо Мас-спектр: обчислено: 335,29; знайдено: 335,1 МАНІ".
Проміжна сполука 4 7-хлор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін 7-хлор-3,4-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2,5-діон (15,05г, 71,4ммоль) перемішували в ТГФ (120мл). Потім поступово додавали алюмогідрид літію (1М розчин в ТГФ, 214,5мл, 214 4ммоль). Після завершення додання реакційну суміш нагрівали до 632С і залишали на 19 годин. Через 19 годин реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім до 09 Реакцію гасили водою, 1595 МаоН і ще однією порцією води. Після перемішування реакційної суміші протягом 1 години осад відфільтровували і промивали етилацетатом. ТГФ видаляли і вміст реакційної колби переносили в ділильну лійку з етилацетатом і водою. Вміст ділильної лійки 70 екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (2х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного потрібного продукту. Після очищення перекристалізацією (з метиленхлориду) отримували оранжеві кристали.
ТН ЯМР (СОСІЗ, 400МГц): 5 7,05 (с, 1Н); 6,99 (дд, 9У-8Гц, 1Н); 6,66 (д, У-4Гц, 4Гц, 1Н); 3,89 (шир.с, 1Н); 3,82 (с, 2Н); 3,03 (дт, 4Н).
Проміжна сполука 5
Бензил-7-бром-1,2,3,5-тетрагідро-4Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат
Проміжну сполуку 4 (5г, 27 4ммоль) розчиняли в ТГФ і охолоджували до 02. Потім додавали основу Хьюніга (41,ї1ммоль) і потім протягом десяти хвилин по краплях додавали бензилхлорформіат (Зіммоль). Після 24-годинної реакції ТГФ видаляли і в колбу додавали воду і ефір. Реакційну суміш переносили в ділильну лійку і екстрагували ефіром (Зх). Об'єднані органічні шари промивали водним бікарбонатом натрію (1х) і насиченим розчином солі (1х), потім сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої твердої речовини. Після очищення (1-595 етилацетат/метиленхлорид) отримували 7,7г потрібного продукту (8895).
ТН ЯМР (СОСІ, 400МГц): 5 7,36-7,28 (м, 5Н); 7,06 (д, 9-20, 1Н); 7,02 (д, 1Н); 6,67 (т, 9У-8,8, 1Н); 5,07, (с, 2Н); 4,36 (д, 9-20, 2Н); 3,67 (т, У-4,8, 2Н); 3,12 (т, 2Н). с 29 Мас-спектр: обчислено: 316,79; знайдено: 317,03 МАНІ. Ге)
Приклад 17
Бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|с(1,4)діазепіної6,7,1-іЇхінолін-5(4Н)-карбоксилат
Проміжну сполуку 5 (1г, 3,15ммоль) розчиняли в метиленхлориді (1бмл). До реакційної суміші додавали : . ці й с диметоксиметан (0,84Омл, 9,47ммоль) і циклопентен (0,555мл, 6,31ммоль) і реакційну суміш охолоджували до 0еС. Потім повільно додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,440мл, 3,47ммоль), реакційну 09 суміш поступово нагрівали до кімнатної температури і залишали на 28 годин. Через 28 годин додавали іншу чн порцію диметоксиметану, циклопентену і комплексу трифториду бору з діетиловим ефіром (2екв., 1,Зекв. і 0,7Зекв., відповідно). Через 18 годин рН доводили до 9, 10 доданням до реакційної суміші їн Маон їі суміш (22) перемішували 20 хвилин. Потім реакційну суміш переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом чн (3х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням 1,46бг неочищеного потрібного продукту у вигляді коричневої олії. Після очищення (1095 етилацетат/гексан, потім 1595 етилацетат/гексан) отримували 0,807г потрібного продукту з невеликими домішками вихідного продукту. Після другого очищення (метиленхлоридн195 ТЕА) отримували 0,750г потрібного « 0 продукту (6096). - с "Н ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,35 (м, 5Н); 7,15-7,03 (2д, з, 2Н); 5,02 (м, 2Н); 4,57 (т, 1Н); 4,17 (кв, й 1Н); 3,86 (д, 1Н); 3,31 (м, 4Н); 2,95 (м, ЗН); 2,63 (т, 1Н); 2,21 (т, 1Н); 1,98 (т, 1Н); 1,64-1,24 (м, ЗН). "» Мас-спектр: обчислено: 396,91; знайдено: 397,1 МАНІ".
Приклад 18
Гідрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопента|с|/1,4|діазепіної|6б,7,1-|)хіноліну -і Сполуку прикладу 17 (0,527г, 1,33ммоль) розчиняли в метиленхлориді (2,5мл). До розчину додавали с трифторметансульфонову кислоту (0,822мл, 9,29ммоль) і анізол (04ЗЗмл, З3,98ммоль). Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім охолоджували до 02С. Потім рН реакційної -і суміші доводили до основного значення доданням їн Маон і реакційну суміш перемішували 20 хвилин. Потім со 50 додавали метиленхлорид і реакційну суміш переносили в ділильну лійку. Реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом (Зх), потім об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і
І» концентрували з отриманням коричневої олії (0,438г). Після очищення (100905 етилацетат, потім 595 аміак в 2М розчині метанол/етилацетат і потім 1095 аміак в 2М розчині метанол/етилацетат) отримували 0,329г вільного амінного продукту (6895). Вільний амін (0,310г, 1,13ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі і в ізопропанолі. До розчину додавали НСЇІ - 2М розчин в діетиловому ефірі (0,590мл, 1,18ммоль). Розчин перемішували 30 хвилин, о жовту тверду речовину відфільтровували і сушили з отриманням 0,300г кінцевого продукту. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,24 (с, 2Н); 4,18 (д, 1Н); 4,00 (д, 1Н); 3,36 (м, 1Н); 3,18-3,00 (м, 5Н); о 2,9 (кв, 1Н); 2,59 (т, 1Н); 2,17 (кв, 2Н); 1,93 (м, 1Н); 1,61-1,48 (м, 2Н); 1,32-1,19 (м, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 262,78; знайдено: 263,08 МАНІ. бо Приклад 19
Бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаї|сі(1,4)діазепіної6,7,1-іЇхінолін-5(4Н)-карб оксилат
Проміжну сполуку 5 (1г, З,1бммоль) розчиняли в метиленхлориді (1бмл). До розчину додавали диметоксиметан (0,840мл, 9,47ммоль) і циклопентен (0,74Омл, 6б,31ммоль) і реакційну суміш охолоджували до 65 дес. Потім повільно додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром, реакційну суміш поступово нагрівали до кімнатної температури і задники на 30 годин. Через 30 годин додавали ще одну порцію комплексу трифториду бору з діетиловим ефіром, диметоксиметану і циклопентену (0,292мл, 0,5бОмл і 0,480мл, відповідно). Через 48 годин рН доводили до основного значення доданням їн Маон і суміш перемішували 20
Хвилин. Вміст реакційної колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої олії. Після очищення (1095 етилацетат/гексан) отримували 0,998 г потрібного продукти (7595). "ЯН ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,33 (м, 5Н); 7,10-6,89 (Зс, 2Н); 5,05 (кв, 2Н); 4,58-4,55 (2д, 1Н); 4,20 (д, 70 1Н); 3,89 (2д, 1Н); 3,46 (шир.уяв.д, 1Н); 3,01 (Т, 2Н); 3,89 (д, 1Н); 2,82 (т, 1Н); 2,07 (кв, 1Н); 1,91 (кв,
ЗН); 1,72 (д, 2Н); 1,60-1,46 (м, 4Н); 1,25-1,14 (м, 1Н); 1,03 (кв, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 424,97; знайдено: 425,08 МАНІ".
Приклад 20
Гідрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогептаї|с|(1,4)діазепіної6, 7,1-іїхіноліну
Сполуку прикладу 19 (0,585г, 1,3в8ммоль) розчиняли в метиленхлориді (2мл) і охолоджували до 020. Потім додавали трифторметансульфонову кислоту (0,853мл, 9,бЗммоль) і анізол (0,449мл, 4,1Зммоль). Реакційну суміш перемішували при 092 протягом 5 хвилин і потім витримували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш знов охолоджували до 02С і рН доводили до основного значення доданням їн Маон.
Реакційну суміш переносили в ділильну лійку з метиленхлоридом і водою і екстрагували метиленхлоридом (4х).
Потім об'єднані органічні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої олії (0,584г, неочищеної). Після очищення (595 аміак в 2М розчині метанол/етилацетат) отримували вільний амінний продукт (84905). Вільний амін (0,392г, 1,35ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі і додавали НСЇ - 2М розчин в діетиловому ефірі (0,74Омл, 1,48ммоль). Після перемішування протягом ЗО хвилин тверду речовину фільтрували і сушили повітрям. с 29 ТЯ яЯМР (ДМСО-а5, 400МГц): 5 7,2 (д, 2Н); 4,03 (2д, 2Н); 3,57 (шир.с, 2Н); 3,27 (кв, 1Н); 31 (ФУ (прихований під піком води, З2Н); 2,96 (д, 1Н); 2,88 (т, 2Н); 2,01 (шир.с, 1Н); 1,91-1,71 (шир.д, ЗН); 1,63-1,46 (м, 4Н); 1,36 (кв, 1Н); 1,2 (с, 1Н); 1,01 (кв, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 290,83; знайдено: 291,10 МАНІ. сч
Проміжна сполука 6
Бензил-7-феніл-1,2,3,5-тетрагідро-4Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат с
Проміжну сполуку З (1г, 2,77ммоль), фенілборонову кислоту (0,506г, 4,15ммоль) і 1,4-діоксан (16,З3мл) їч- нагрівали до 8092С. Потім додавали Ра|р(о-толіл)з3)3СІ» (0,0653г, 0,08ммоль), карбонат калію (0,956Гг, 6,902ммоль) і воду (3,2бмл), і реакційну суміш перемішували 2 години. Через 2 години реакційну суміш (2) з5 охолоджували до кімнатної температури, вміст колби фільтрували через шар целіту і потім целіт промивали м етилацетатом і водою. Фільтрат переносили в ділильну лійку і екстрагували етилацетом (2х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1х) сушили сульфатом магнію фільтрували і концентрували. Після очищення (метиленхлорид/гексан, 8:2, потім 10095 метиленхлорид при появі потрібного продукту) отримували 0,754г потрібного продукту у вигляді жовтої олії (76905). « "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ): 5 7,55 (д, 1Н); 7,40-7,23 (м, 11); 6,82 (д, 1Н); 5,07 (с, 2Н); 448 (д, 23); ІЗ с 4,73 (д, 2Н); 3,20 (д, 2Н). и Мас-спектр: обчислено: 358,44; знайдено: 359,1 МАНІ". "» Приклад 21"
Бензил-2-Феніл-6б,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаїсІ(/1,4діазепіно|6,1,1-і))Їхінолін-5(4Н)-карбоксилат
Проміжну сполуку 6 (0,5г, 1,34ммоль) розчиняли в метиленхлориді (7мл). До розчину проміжної сполуки 6 -| додавали диметоксиметан (0,37О0мл, 4,2ммоль) і циклопентен (0,24бмл, 2,79ммоль) при кімнатній температурі. с Після охолоджування реакційної суміші до 02С по краплях додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,194мл, 1,53ммоль). Потім реакційну суміш поступово нагрівали до кімнатної температури і залишали -і на 24 години. Через 24 години рН до реакційної суміші доводили до 10 доданням їн Маон. Вміст колби со 50 переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі (їх), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Після очищення
Ко) (гексан/метиленхлорид, 1:1, потім гексан/(етилацетат, 9:1) отримували 0,343г золотистого твердого масла (5696).
ТН яЯМР (ДМСО-йа5, 400МГЦ): 5 7,59-7,53 (д, 1Н); 7,42 (м, 5Н); 7,33 (м, 5Н); 7,25-7,17 (д, с, ІН); 7,12-7,04 (д, 1Н); 4,99 (м, 2Н); 4,67 (д, 1Н); 4,27 (д, 71Н); 3,90 (т, 1Н); 3,02 (м, ЗН); 3,70 (т, 1Н); 2,28 22 (м, 1Н); 2,00 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н); 1,55 (м, 1Н); 1,41 (т, 1Н); 1,28 (м.1Н).
ГФ) Мас-спектр: обчислено: 438,57; знайдено: 439,2 МАНІ". т Приклад 22
Гідрохлорид 2-феніл-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопента|с|/1,4|діазепіної|6,7,1-|)хіноліну
Сполуку прикладу 21 (0,255г, 0,581ммоль) розчиняли в метиленхлориді (0,89мл). До розчину сполуки 60 прикладу 21 додавали трифторметансульфонову кислоту (0,36бОмл, 11,З3ммоль) і анізол (0,19Омл, 1,74ммоль) при кімнатній температурі. Через 45 хвилин рН реакційної суміші доводили до 9-10 доданням їн Маон, потім в реакційну колбу додавали метиленхлорид і воду. Потім вміст колби переносили в ділильну лійку екстрагували метиленхлоридом (4х). Потім об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і конценрували. Після очищення (1095 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат) отримували 0,157г вільного амінного бо продукту з невеликими домішками вихідної речовини (8095). Для додаткового очищення вільний амін розчиняли в суміші діетиловий ефір/ізопропанол і потім додавали НСІ - 2М розчин в діетиловому ефірі (Текв.). Через 30 хвилин отриманий осад фільтрували і отримували потрібний продукт. "Н ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,64-7,28 (Зд, 2т, м, 7Н); 4,31 (2д, 1Н); 4,17 (м, 1Н); 3,46 (уяв.т, 1Н); 3,22 (м, ЗН); 3,10-3,04 (д, т, 2Н); 2,74 (т, 18); 2,30 (м, 2Н); 2,02 (м, 1); 1,68 (д, 1Н); 1,59 (м, 1); 1,41 (м, 1Н); 1,30 (м, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 304,43; знайдено: 305,1 МАНІ".
Проміжна сполука 7 7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін
До розчину 7-метокси-3,4-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2,5-діону (31г, 15ммоль) в ТГФ (2бмл) по краплях протягом 20 хвилин додавали алюмогідрид літію (1М розчин в ТГФ, бвмл, бвммоль). Реакційну суміш нагрівали до 749С і залишали на 24 години. Через 24 години реакцію гасили водою, 1595 Маон і ще однією порцією води.
Потім реакційну суміш розбавляли етилацетатом і додавали сульфат натрію. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години, потім фільтрували через шар целіту і цей шар промивали етилацетатом. Розчинник видаляли 12 З фільтрату з отриманням неочищеного потрібного продукту. Після очищення (196 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат, потім З9о і потім 590) отримували 1,9г потрібного продукту у вигляді оранжевих кристалів (7196). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц): 5 6,77 (д, 9-8Гц, 1Н); 6,65 (дс, 1Н); 6,58 (дт, У-4Гц, 4Гц, 1Н); 5,04 (шир.с, 1Н); 3,65 (с, ЗН); 3,62 (с, 2Н); 2,81 (д, 4Н).
Мас-спектр: обчислено: 178,23; знайдено: 179,1 МАНІ".
Проміжна сполука 8
Бензил-7-метокси-1,2,3,5-тетрагідро-4Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат
Проміжну сполуку 7 (1,5г, 844ммоль) розчиняли в метиленхлориді (42мл) і охолоджували до 090. Потім ря додавали основу Хьюніга (2,20мл, 12,бммоль) і бензилхлорформіат (1,32мл, 9,2бммоль) і потім реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 4 години вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували (о) метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим бікарбонатом натрію (1х) і насиченим розчином солі (1х), потім сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Після очищення (гексан/етилацетат, 8:2, потім гексан/етилацетат, 1:1) отримували 1,25г потрібного продукту (5096). сч зо "ІН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,33 (м, 5Н); 6,80 (д, 9У-4Гуц, 1); 6,71-6,64 (д, с, 1Н); 5,27 (шир.с, 1Н); 5,04 (с, 2Н); 4,91 (д, У-8Гц, 2Н); 3,67 (с, 1Н); 3,59 (с, 2Н); 3,54 (с, 1Н); 2,95 (с, 2Н). со
Мас-спектр: обчислено: 312,37; знайдено: 313,1 МАНІ. рч-
Приклад 23
Бензил-2-метокси-6,7,9,9а, 0,11,12,12а-октагідроциклопента!|сІ/1,4)діазепіної|6,7,1-і|)Їхінолін-5. (4Н-карбоксилат іа
До розчину проміжної сполуки 8 (0,5г, 1,67ммоль) в метиленхлориді (дмл) додавали диметоксиметан (0,33Омл, З3,3Бммоль) і циклопентен (0,40мл, 5,0ммоль) при кімнатній температурі. Після охолоджування реакційної суміші до 09 повільно додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,234мл, 1,864ммоль). Реакційну суміш поступово доводили до кімнатної температури і залишали на 120 годин. Через 120 « годин рН реакційної суміші доводили до 12 доданням їн МаонН і потім додавали воду і метиленхлорид. Реакційну суміш екстрагували метиленхлоридом (3х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином /-щ- с солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Після очищення (етилацетат/гексан, 91, ц потім етилацетат/гексан, 75:25, потім етилацетат/гексан, 1:1) отримували 0,37 1г потрібного продукту (56965). я ТН ЯМР (ДМСО-й5, 400МГц): 5 7,33 (м, 5Н); 6,69 (с, 1Н); 6,63-6,54 (с, 1Н); 5,07-4,94 (м, 2Н); 4,53 (м, 1Н); 4,15 (основний ротомер, д, 1Н); 4,09 (неосновний ротомер, д,); 3,89 (т, 1Н); 3,69 (с, 1Н); 3,60 (с, 2Н); 3,12 (д, 1Н); 2,95 (дд, 1Н); 2,88 (кв, 1Н); 2,83 (т, 1Н); 2,61 (т, 1); 2,22 (45, 2Н); 1,99 (м, 1Н); 1,64 (м, і 1Н); 1,53 (м, 1Н); 1,33 (м, 1Н); 1,22 (м, 1Н).
Ге) Мас-спектр: обчислено: 392,50; знайдено: 393,1 МАНІ".
Приклад 24 - Гідрохлорид 2-метокси-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопента|с|/1,4|діазепіної6б,7,1-і|)хіноліну
Го) 50 До розчину сполуки прикладу 23 (0,315г, 0,80З3ммоль) в метиленхлориді (1,2мл) додавали трифторметансульфонову кислоту (0,497мл, 5,ммоль) і анізол (0,262мл, 2,41ммоль). При кімнатній г» температурі Через 90 хвилин реакція була завершена. Реакційну суміш підлуговували їн Маон (рн-12) і розбавляли водою і метиленхлоридом. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (4х). Потім об'єднані екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з 22 отриманням неочищеного потрібного продукту. Після очищення (1095 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат)
Ф! отримували 0,150г жовтої твердої речовини (7390). Потім вільний амін розчиняли в діетиловому ефірі і додавши 2М розчин хлористого водню в діетиловому ефірі (Текв). Після перемішування протягом 30 хвилин отриманий о осад фільтрували і отримували ясно-жовту тверду речовину.
ТН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 9,72 (шир.с); 8,70 (шир.с); 6,87 (д, 1Н); 6,83 (д, 9У-4Тц, 1Н); 4,17-4,15 бо (д, 1); 4,07 (т, У-8Гц, 8Гц, 71Н); 3,72 (с, ЗН); 3,33 (д, 1Н); 3,16 (м, 2Н); 3,03 (м, 2Н); 2,94 (кв, 1Н); 2,63 (т, 1Н); 2,24 (м, 2Н); 2,00 (м, 1Н); 1,66 (м, 1Н); 1,56 (м, 1Н); 1,35 (м, 1Н); 1,25 (м, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 258,36; знайдено: 259,1 МАНІ".
Проміжна сполука 9 ве 8-фтор-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін
У колбу, що містить 8-фтор-3,4-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2,5-діон (2,11г, 10,9ммоль) додавали ТГФ
(19,1мл). Потім по краплях протягом 10 хвилин додавали алюмогідрид літію в 1М розчині ТГФ (48,9мл, 48,9ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 5,5 години і потім залишали на ніч для охолоджування до кімнатної температури. Через 18 годин присутність вихідної речовини вже не спостерігалася. Реакцію гасили водою, 1595 гідроксидом натрію і ще однією порцією води. Потім білий осад відфільтровували і ТГФ видаляли з фільтрату. Потім вміст колби переносили в ділильну колонку з використанням етилацетату і води і екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином солі (1х), потім сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої олії. Після очищення (1595 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат) отримували потрібну сполуку.
ТН ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,02 (т, 9-4, 8Гц, 1Н); 6,54-6,41 (м, 2Н); 3,82 (с, 2Н); 3,09 (т, 2Н); 3,02 (т, 2Н); 1,72 (шир.с, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 166,1982; знайдено: 167,1 (МАНІ.
Проміжна сполука 10
Бензил-8-фтор-1,2,3,5-тетрагідро-4Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат
Проміжну сполуку 9 (0,450г, 2,/7ммоль) розчиняли в метиленхлориді (13,5мл) і потім охолоджували до 0260.
Потім додавали основу Хьюніга (0,707мл, 4,0бммоль) і бензилхлорформіат (0,386бмл, 2,7ммоль) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Після втримання протягом 3,5 днів при кімнатній температурі вміст колби переносили в ділильну лійку, промивали водою (1х) і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим бікарбонатом натрію і насиченим розчином солі (їх, кожним), потім сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, отримуючи неочищений продукт у вигляді жовтої олії. Після очищення (2095 етилацетан/гексан-195 ТЕА) отримували 0,460г потрібного продукту у вигляді зеленої олії (56905).
ТН ЯМР (СОСІї, 400МГЦ): 5 7,35-7,24 (м, 5Н); 6,99 (т, 1Н); 6,50 (д, 2Н); 5,07 (с, 2Н); 4,40 (д, 2Н); 3,70 (д, 2Н); 3,17 (д, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 300,33; знайдено: 301,1 (МАНІ. с 29 Приклад 25 Ге)
Бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|сі(1,4)діазепіної6,7,1-іЇхінолін-5(4Н)-карбоксилат
До розчину проміжної сполуки 10 (0,75г, 2,5ммоль) і метиленхлориду (12,5мл) додавали диметоксиметан (0,66Змл, 74,9ммоль) і циклопентен (0,43Омл, 49,9ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 02С і по краплях сч додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,348мл, 2,75ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 24 години знов додавали трифторид бору (0,7Зекв.), диметоксиметан (2екв.) і с циклопентен (1,Зекв.). Через 48 годин рН реакційної суміші доводили до 8-9 доданням 1н гідроксиду натрію. м
Потім вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували зотриманням - 2) жовтої олії. Після очищення (595 ТЕА/гексан) отримували 0,664г потрібного продукту (7095). М
ТН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,39-7,26 (м, 5Н); 6,97 (дт, 1Н); 6,60 (т, 1Н); 5,03 (кв, 2Н); 4,60 (м, 1Н); 3,86 (д, 1Н); 3,32 (д, 1Н під піком води); 3,00 (д, 2Н); 2,94 (кв, 2Н); 2,69 (т, 1Н); 2,23 (м, 1Н); 2,18 (м, 1Н); 1,96 (м, 1Н); 1,64 (м, 1Н); 1,57 (м, 1Н); 1,28 (т, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 380,4622; зйайдено: 381,1 (МАНІ. «
Приклад 26 - с Гідрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопента|сІ(1,4)діазепіно|6,7,1-і)хіноліну ц Сполуку прикладу 25 (0,350г, 0,92З3ммоль) розчиняли в метиленхлориді (1,41мл). Потім при кімнатній "» температурі додавали трифторметансульфонову кислоту (0,570мл, б,4ммоль) і анізол (0,300мл, 2,7ммоль).
Через 4,5 годин рН реакційної суміші доводили до 8-9 доданням їн Масон і розчин перемішували протягом 20 хвилин. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Потім об'єднані -І органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Після очищення (1595 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат) отримували 0,1514г потрібного вільного амінного продукту у вигляді жовтої олії ї-о (6795). Вільний амінний продукт (0,1514г, 0,6б1ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі, потім додавали НОСІ - 2М -І розчин в діетиловому ефірі. Суміш перемішували протягом ЗО хвилин і ясно-жовто тверду речовину со 50 Відфільтровували. "ЯН яЯМР (СОСІЗ, 400МГЦ): 5 10,09 (шир.с); 9,21 (шир.с); 7,12 (т, 1Н); 6,62 (т, 1Н); 4,26 (д, 1Н); 4,14
Ко) (т, 718); 3,42 (с, ЗН); 3,27 (д, 1Н); 3,03-2,91 (м, 2Н); 2,8 (т, 18); 2,35 (м, 1Н); 2,15 (д, 1Н); 2,01 (м, 1Н); 1,75-1,56 (м, 2Н); 1,28 (т, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 246,33; знайдено: 247,1 МАНІ". оо Приклад 27
ГФ! Бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклопентаїсІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-і))Їхінолін-5(4Н)-карб оксилат о До розчину, що містить проміжну сполуку 10 (0,75т, 2,5ммоль) в метиленхлориді (12,5мл), додавали диметоксиметан (0,66Змл, 74,9ммоль) і циклопентен (0,583мл, 49,9ммоль). Реакційну суміш охолоджували до 60 дес і по краплях додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,348мл, 2,75ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і через 24 години знов додавали трифторид бору (0,7Зекв.), диметоксиметан (2екв.) і циклопентен (1,Зекв.). Через 48 годин рН реакційної суміші доводили до 8-9 доданням 1н гідроксиду натрію. Потім вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх).
Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і бо концентрували з отриманням жовтої олії. Після очищення (595 ТЕА/гексан) отримували 0,620г потрібного продукту (61965). "Н ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,39-7,22 (м, 5Н); 6,95 (дт, 9-8, 16, 1Н); 6,55 (т, 9-4, 6, 1Н); 5,03 (кв, 2Н); 4,52 (2д, 1Н); 4,26 (т, 1Н); 3,85 (шир.м, 1Н); 3,42 (т, 2Н під піком води); 3,02 (кв, 1Н); 2,94 (д, 2Н); 2,85 (т, 1Н); 1,97 (т, 2Н); 1,85 (д, 2Н); 1,70 (т, 1Н); 1,54-1,4 (м, 4Н); 1,17 (т, 1Н); 0,97 (кв, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 408,51; знайдено: 409,2 МАНІ".
Приклад 28
Гідрохлорид /1-фтор-4,5,6,7,9,9а28,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта!|с|/1,4діазетної6,7,1-іхіноліну
До розчину, що містить сполуку прикладу 27 (0,310г, 0,75ммоль) в метиленхлориді (1,15мл), додавали 70 трифторметансульфонову кислоту (0,47О0мл, 5,З3ммоль) і анізол (0,247мл, 2,27ммоль) при кімнатній температурі.
Через 4,5 години додавали їн Маон в кількості, достатній для доведення рН реакційної суміші до основного значення. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Потім об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Після очищення (1595 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат) отримували 0,1335г вільного амінного 75 продукту (6495). Вільний амін (0,1335г, О0,49ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі і потім додавали НСЇ - 2М розчин в діетиловому ефірі (0,245мл, 0,49ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин і жовту тверду речовину фільтрували. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 9,22 (шир.с); 7,18 (т, 1Н); 6,67 (т, 1Н); 4,10 (д, 1Н); 4,01 (д, 1Н); 3,34 (м, 2Н); 3,14 (м, ЗН); 2,95 (д, 2Н); 2,80 (т, 1); 1,93 (м, 2Н); 1,82 (т, 1Н); 1,78 (м, 2Н); 1,43 (м, 4Н); 201,16 (м, 1Н); 0,95 (кв, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 274,38; знайдено: 275,1 (МАНІ.
Проміжна сполука 11 8-(трифторметил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін
До розчину 8-(трифторметил)-3,4-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2,5-діону (1,5г, б,1ммоль) в ТГФ (11мл) при сч 29 кімнатній температурі протягом 10 хвилин додавали алюмогідрид літію в ТГФ (28мл, 28ммоль). Після Ге) завершення додання реакційну суміш нагрівали до 68 2С. Через 24 години протягом 5 хвилин знов додавали алюмогідрид літію в ТГФ (12,Зммоль). Через З години реакційну суміш охолоджували до 02С, потім реакцію гасили водою, 1595 Маон і ще однією порцією води. Після відфільтровування сірого осаду і його промивання сч зо етилацетатом розчинник видаляли з фільтрату. Отриману тверду речовину знов розчиняли в етилацетаті і переносили в ділильну лійку, потім промивали водою (Зх), сушили сульфатом магнію, фільтрували і с концентрували з отриманням жовтої твердої речовини. Після очищення (1595 аміак в 2М розчині М етанол/етилацетат) отримували 0,918г потрібних продукти (6996).
ТН ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,16 (д, У-8Гц, 1); 7,03 (д, 9У-8Гц, 1); 6,97 (с, 1Н); 4,04 (шир.с, 1Н); 3,р90...Ф) за (с, 2Н); 3,10 (д, У-4Гц, 2Н); 3,04 (м, У-4Гц, 8Гц, 2Н); 1,56 (шир.с, 1Н). ча
Мас-спектр: обчислено: 216,20; знайдено: 217,0 (МАНІ.
Проміжна сполука 12
Бензил-8-(трифторметил)-1,2,3,5-тетрагідро-4Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат «
Проміжну сполуку 11 (0,818г, 3,7/8ммоль) розчиняли в метиленхлориді (1У9мл) і потім охолоджували до 0260.
Потім додавали основу Хьюніга (0,989мл, 5,68ммоль) і бензилхлорформіат (0,594мл, 4,1бммоль) і реакційну щ- с суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 90 хвилин реакція була завершена. Вміст колби переносили в ц ділильну лійку і додавали воду. Водний шар екстрагували метиленхлоридом (Зх) і об'єднані органічні шари "» промивали насиченим бікарбонатом натрію (1х) і насиченим розчином солі (1х). Потім органічний шар сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, отримуючи коричневу олію. Після очищення (метиленхлорид) отримували 0,697г потрібного продукти (53965). -| ІН яЯМР (СОСІз, 400МГЦ): 8 7,35 (м, 5Н); 7,23, 7,13, 6,98 (д, д, с, ЗН спільний); 5,06 (с, основний со ротомер), 5,04 (с, неосновний ротомер), спільний 2Н; 4,45 (д, 2Н); 3,70 (сд, 2Н); 3,20 (дт, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 350,34; знайдено: 351,0 МАНІ". - Приклад 29
Го) 50 Бензил-1-(трифторметил)-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|сІ(1,)діазепіної6,7,1-іхінолін-5(4Н)- карбоксилат г» До розчину, що містить проміжну сполуку 12 (0,5г, 1,4ммоль), розчинену в метиленхлориді (7мл), додавали диметоксиметан (0,38мл, 4,3ммоль) і циклопентен (0,251мл, 2,85ммоль) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш охолоджували до 02С і по краплях додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром 29 (0,199мл, 1,57ммоль). Через 24 години реакція була завершена, і реакційну суміш підлуговували до рН 10
ГФ) доданням тн Маон. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з о отриманням неочищеного продукту. Після очищення (гексан/метиленхлорид, 1:1) отримували 0,366бг потрібної речовини (6096). 60 ІН яЯМР (ДМСО-ав, 400МГц): 6 7,33-7,07 (тсдт, 8Н); 5,04 (розщеплений д, 2Н); 4,61 (2д, 1Н); 4,52-4,44 (сдс, 1Н); 3,87 (шир.2д, 1Н); 3,55 (м, 71Н); 3,36 (м, 71Н); 3,18 (с, 2Н) 3,01 (м, 1Н); 2,83 (кв, 1Н); 2,22 (шир.т, 1Н); 2,12 (м, 1Н); 1,90 (м, 1Н); 1,70 (м, 1Н) 1,60 (м, 1Н); 1,47 (м, 1Н); 1,36 (м, 1Н); 1,24 (с, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 430,47; знайдено: 431,1 МАНІ. в5 Приклад 30
Гідрохлорид 1-(трифторметил)-4,5,6,1,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопента!|сІ(/1,41(6,7,1-|)хіноліну
До розчину, що містить сполуку прикладу 29 (0,345г, 0,8О0ммоль), розчинену в метиленхлориді (1,2мл), додавали трифторметансульфонову кислоту (0,496бмл, 5,бммоль) і анізол (0,261мл, 2,4ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 годину реакція була завершена, і реакційну суміш підлуговували до рН 12 доданням Тн МаоН. Потім додавали воду і метиленхлорид і реакційну суміш перемішували 45 хвилин. Вміст колби переносили в ділильну лійку і водний шар екстрагували метиленхлоридом (4х). Об'єднані органічні шари сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням жовтої олії. Після очищення (1095 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат) отримували 0,190г вільного амінного продукту (80905). Потім вільний амін повністю розчиняли і перетворювали в гідрохлоридну сіль. Після розчинення сполуки в діетиловому ефірі додавали НС - 7/0. 2М розчин в діетиловому ефірі (0,32мл, 0,б4ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин і жовтий осад, що утворився, відфільтровували з отриманням 0,1932г потрібного продукту.
ТН яЯМР (ДМСО-йв, 400МГцЦ): 5 7,38 (д, 9У-4Тц, 1Н); 7,23 (д, 9-8ГЦ, 1Н); 4,24 (кв, 2Н); 3,52 (дт, 1Н); 3,31-3,20 (м, 4Н); 3,12 (2д, 1Н); 2,85 (т, 1Н); 2,21 (м, 2Н); 1,92 (м, 1Н); 1,67 (м, 2Н); 1,45 (м, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 296,33; знайдено: 297,1 МАНІ".
Проміжна сполука 13 8-фтор-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Н-1,4-бензодіазепін
До розчину 8-фтор-7-метокси-3,4-дигідро-1Н-1,4-бензодіазепін-2,5-діону (5,1г, 227ммоль), розчиненого в
ТГФ (39 вмл) по краплях додавали алюмогідрид літію (1М розчин в ТГФ, 102,4мл, 102,4ммоль). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником. Через 26 годин знов додавали один еквівалент алюмогідриду літію в ТГФ (22,7ммоль). Через 30 годин реакцію гасили водою, 1595 Маон і ще однією порцією води. Осад фільтрували і промивали етилацетатом. ТГФ видаляли з фільтрату і потім в колбу додавали етилацетат і воду. Весь вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували етилацетатом (Зх). Потім об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням коричневої олії. Після очищення (1595 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат) отримували потрібний продукт. Ге "Н ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 6,82 (д, 9У-8Гц, 1Н); 6,65 (д, ІН, 9У-12Гц, 1Н); 5,2 (шир.с, 1Н); 3,68 (с, о
ЗН); 3,58 (с, 2Н); 2,80 (дт, У-4Гц, 2Н); 2,74 (дт, У-4Гц, 2Н).
Проміжна сполука 14
Бензил-8-фтор-7-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-4Н-1,4-бензодіазепін-4-карбоксилат
Проміжну сполуку 13 (1,4г, 7,1З3ммоль) розчиняли в метиленхлориді (35,бмл) і потім охолоджували на с крижаній бані до 09С. Потім додавали основу Хьюніга (1,8бмл, 10,7ммоль) і бензилхлорформіат (1,02мл, со 7,1Зммоль) і після завершення додання реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Через 1 годину реакція була завершена. Вміст колби переносили в ділильну лійку і промивали водою (1х). Водний шар в екстрагували метиленхлоридом (2х). Об'єднані органічні шари промивали водним бікарбонатом натрію (1х5)і ду насиченим розчином солі (1х), потім сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували, отримуючи 3о неочищений потрібний продукт у вигляді жовтої олії. Після очищення (гексан/етилацетат, 65:35) отримували 1,8г в жовтої твердої речовини (7896). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц): 5 7,27 (м, 5Н); 6,88-6,73 (2д, 1Н); 6,66 (д, 1Н); 5,42 (д, 1Н); 4,99 (с, 2Н); 4,28 (с, 2Н); 3,70 (с, 1Н); 3,53 (т, 4Н); 2,96 (шир.с, 2Н). « 20 Мас-спектр: обчислено: 330,36; знайдено: 331,1 (МАНІ. - с Приклад 31
Бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаїс)|/1,4|діазепіної|6б,7,1-іДхінолін-5(4Н)- :з» карбоксилат
До розчину, що містить проміжну сполуку 14 (0,600г, 1,8іммоль), розчинену в метиленхлориді (Омл), додавали диметоксиметан (0,482мл, 5,45ммоль) і циклопентен (0,319мл, З3,6Зммоль) при кімнатній температурі. -1 Реакційну суміш охолоджували до 09 і потім додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,253мл, 1,99ммоль). Через 24 години додавали другу порцію диметоксиметану (2екв.), циклопентену (1,Зекв.) і ік комплексу трифториду бору з діетиловим ефіром (0,7Зекв.). Через 48 годин додавали третю порцію -І диметоксиметану (2,25бекв.), циклопентену (1,5екв.) і комплексу трифториду бору з діетиловим ефіром (0,825екв.). Через 72 години реакційну суміш підлуговували їн Маон. Вміст колби переносили в ділильну лійку і со екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1х), сушили
Ге сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням 0,830г потрібного продукту.
ТН ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц): 5 7,29 (с, 5Н); 6,85 і 6,67 (д, 1Н); 5,71 (с, 1Н); 4,97 (м, 2Н); 4,50 (д, 1Н); 4,09 (д, 71Н); 3,85-3,72 (т, з, 1Н); 3,19-3,09 (м, 2Н); 2,91 (м, 2Н); 2,59 (т, 1Н); 2,21-2,12 (м, 2Н); 1,89 (м, 1Н); 1,61-1,47 (м, 2Н); 1,20 (кв, 2Н).
Приклад 32 о Гідрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопентаїс/(1,4)діазепіної6, 7,1-іхіноліну ко До розчину, що містить сполуку прикладу 31 (0,4г, 0,98ммоль), розчинену в метиленхлориді (1,5мл), додавали трифторметансульфонову кислоту (0,60Змл, 6,82ммоль) і анізол (0,318мл, 2,92ммоль) при кімнатній 60 температурі. Через 5 годин знов додавали трифторметансульфонову кислоту (3,бекв.) Через 8 годин реакційну суміш підлуговували їн Маон. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх).
Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Після очищення (590 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат) отримували 0,191г вільного амінного продукту з невеликими домішками (вихід 7190). Вільний амінний продукт (0,191г) розчиняли в 65 етилацетаті, внаслідок чого осаджувався білий осад. Після сушіння отримували 0,142г вільного амінного продукти (5395). Вільний амін (0,142г, О0,514ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі і додавали НСЇ - 2М розчин в діетиловому ефірі (0,257мл, 0,514ммоль). Отриману суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім тверду речовину відфільтровували.
ТН яЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,18 (д, 71Н); 4,22 (д, 1Н); 4,03 (д, 1Н); 3,79 (с, ЗН); 3,19 (д, 1Н); 3,15-3,07 (м, 1Н); 3,01 (м, ЗН); 2,66 (т, 1Н); 2,25 (м, 2Н); 2,21-1,95 (м, 1Н); 1,69-1,58 (м, ЗН); 1,28 (м, 2Н).
Мас-спектр: обчислено: 276,35; знайдено: 277,1 (МАНІ.
Приклад 33
Бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,13,14-декагідроциклогепта|сІ(1,4)діазепіно|6, 7,1-і)хінолін-5(4Н )-карбоксилат
До розчину, що містить проміжну сполуку 14 (0,600г, 1,8іммоль), розчинену в метиленхлориді (Омл), додавали диметоксиметан (0,482мл, 5,45ммоль) і циклопентен (0,424мл, 3,6Зммоль) при кімнатній температурі.
Реакційну суміш охолоджували до 09 і потім додавали комплекс трифториду бору з діетиловим ефіром (0,253мл, 1,99ммоль). Через 24 години додавали другу порцію диметоксиметану (2екв.), циклопентену (1,Зекв.) і комплексу трифториду бору з діетиловим ефіром (0,7Зекв.). Через 48 годин реакційну суміш підлуговувми їн 72 Маон. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі (1х), сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням 0,861г потрібного продукту. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв, 400МГц): 5 7,38 (с, 4Н); 6,80 (д, 1Н); 6,67 (д, 1Н); 5,71 (т, 1Н); 4,99 (кв, 2Н); 4,46 (д, 1); 4,12 (д, 1Н); 3,78 і 3,71 (д, с, 2Н); 3,53 (с, 2Н); 3,20-3,09 (м, 1Н); 2,82 (м, ЗН); 2,03 (м, 1Н); 1,89 (м, 1Н); 1,80 (д, 2Н); 1,64 (т, 2Н); 1,43 (м, 4Н); 1,12 (д, 1Н); 0,90 (кв, 1Н).
Приклад 34
Гідрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а28,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|с|/1,4|діазепіної6б,7,1-|)хіноліну
До розчину, що містить сполуку прикладу 33 (0,4г, О,Уммоль), розчинену в метиленхлориді (1,35мл) додавали с трифторметансульфонову кислоту (0,545мл, 6, 1бммоль) і анізол (0,287мл, 2,64ммоль) при кімнатній температурі. (У
Через 5 годин знов додавали трифторметансульфонову кислоту (3,бекв.). Через 8 годин реакційну суміш підлуговували їн МаОН. Вміст колби переносили в ділильну лійку і екстрагували метиленхлоридом (ЗХ).
Об'єднані органічні екстракти сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту. Після очищення (1595 аміак в 2М розчині етанол/етилацетат) отримували 0,172г вільного с амінного продукту (6595). Вільний амін (0,172г, 0,565ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі і додавали НС - 2М с розчин в діетиловому ефірі (0,282мл, 0,5б5ммоль). Отриману суміш перемішували протягом ЗО хвилин, потім тверду речовину відфільтровували і сушили повітрям. - "ЯН ЯМР (ДМСО-ав, 400МГц): 5 9,75 (шир.с); 8,88 (шир.с); 7,17 (д, 1Н); 4,15 (2д, 1Н); 4,03 (т, 18); 3,32. Ф (д, 1); 3,15 (КБ, 2Н); 3,05-2,91 (м, ЗН); 2,81 (т, 1Н); 2,02-1,93 (м, 2Н); 1,86 (с, 2Н); 1,73 (шир.с, 1Н); м 1,52-1,42 (м, 4Н); 1,24-1,13 (м, 1Н); 0,95 (кв, 1Н).
Мас-спектр: обчислено: 304,41; знайдено: 305,2 МАНІ".

Claims (46)

  1. Формула винаходу ч с 1. Сполука формули І або її фармацевтично прийнятна сіль :з» дз в? ЩІ х й 45 По Тех - в ннїк т Ка; СО й. 20 Му яв со ма ЕЕ вд? По) де В" являє собою водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або карбоарилалкокси 29 37-11 атомами вуглецю; ГФ) 22 ї ВЗ кожний незалежно являє собою водень, гідрокси, алкіл з 1-6 атомами вуглецю, алкокси з 1-6 атомами т вуглецю, галоген, карбоксамідо, карбоалкокси з 2-6 атомами вуглецю, перфторалкіл з 1-6 атомами вуглецю, ціано, алкансульфонамідо з 1-6 атомами вуглецю, алкансульфоніл з 1-6 атомами вуглецю, алканамідо з 1-6 атомами вуглецю, аміно, алкіламіно з 1-6 атомами вуглецю, діалкіламіно з 1-6 атомами вуглецю на алкільній 60 частині, перфторалкокси з 1-6 атомами вуглецю, алканоїлокси з 2-6 атомами вуглецю, алканоїл з 2-6 атомами вуглецю, ароїл з 6-8 атомами вуглецю, арил з 5-7 атомами вуглецю, Св-Сізалкіларильну групу, що має 5-7 атомів вуглецю в арильній частині, 5-7--ленну гетероарильну групу або 6-13-ч-ленну алкілгетероарильну групу, що має 5-7 членів у вказаній гетероарильній частині, де будь-який із замісників К? або КЗ, що має арильну або б гетероарильну частину, може бути необов'язково заміщений по арильній або гетероарильній частині 1-3 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, Сі-Свалкільної групи або С.-Свалкоксигрупи;
    В ї 2? незалежно являють собою атом водню або алкіл з 1-6 атомами вуглецю, або В їв, взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють циклічну групу, вибрану з циклоалкану з 4-8 атомами вуглецю, циклоалкену з 4-8 атомами вуглецю, місточкового біциклічного алкану з 5-10 атомами вуглецю, місточкового біциклічного алкену з 5-10 атомами вуглецю, пірану або тіопірану, в яких атом сірки необов'язково окислений до сульфоксиду або сульфону, де вказана циклічна частина, утворена В" і В, може бути необов'язково заміщена 1-3 замісниками, незалежно вибраними з атома галогену, С /-Свалкільної групи або С.4-Свалкоксигрупи; кожний В і В 7 незалежно являє собою водень або алкіл з 1-6 атомами вуглецю; п дорівнює 1 або 2; і пунктирна лінія означає необов'язковий подвійний зв'язок.
  2. 2. Сполука за п. 1, де 22 ї ВЗ незалежно являють собою водень, галоген, ціано, перфторалкіл з 1-3 атомами вуглецю, феніл або алкокси з 1-3 атомами вуглецю.
  3. 3. Сполука за п.1 або за п. 2, де КЕ" і КУ, взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють 12 циклоалканову або циклоалкенову частину з 5-8 атомами вуглецю, де один або декілька атомів вуглецю необов'язково заміщені алкілом з 1-4 атомами вуглецю.
  4. 4. Сполука за п. 1 або за п. 2, де В" і ВЕУ, взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють циклоалканову з 5-7 атомами вуглецю.
  5. 5. Сполука за п. 1 або за п. 2, де принаймні один з 2", 25 В" являє собою водень.
  6. 6. Сполука за п. 3, де принаймні один з КЕ", К5 і В" являє собою водень.
  7. 7. Сполука за п. 4, де принаймні один з КЕ", К5 і В" являє собою водень.
  8. 8. Сполука за п. 1 або за п. 2, де КЕ" 52 всі являють собою водень.
  9. 9, Сполука за п. 3, де В", ВУ і В" всі являють собою водень. с
  10. 10. Сполука за п. 4, де В", В? і В" всі являють собою водень. о
  11. 11. Сполука за п. 1 або п. 2, де п дорівнює 1.
  12. 12. Сполука за п. З, де п дорівнює 1.
  13. 13. Сполука за п. 4, де п дорівнює 1.
  14. 14. Сполука за п. 5, де п дорівнює 1. с
  15. 15. Сполука за п. 6, де п дорівнює 1. со
  16. 16. Сполука за п. 7, де п дорівнює 1.
  17. 17. Сполука за п. 8, де п дорівнює 1. в.
  18. 18. Сполука за п. 9, де п дорівнює 1. Ге!
  19. 19. Сполука за п. 10, де п дорівнює 1. Зо
  20. 20. Сполука за п. 1, де ВК? і КЗ незалежно вибрані з водню, галогену, трифторметилу, фенілу або алкокси з - 1-3 атомами вуглецю; В", 25 і В" кожний являє собою водень; п дорівнює 1; і К7 і ЕК", взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють циклопентан, циклогексан або циклогептан. « 20
  21. 21. Сполука за п. 1, яка являє собою одну з наступних сполук: ш-в 4,5,6,7,9,9а2,10,11,12а-декагідроциклопентаї|с|(1,)діазепіної6, 7,1-іхінолін; с гідрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а8,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(/1,4|діазепіної|6,7,1-і|)хіноліну; ; з» гідрохлорид 2-хлор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(/1,4діазепіно|6,7,1-їхіноліну; гідрохлорид 2-феніл-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(1,4|діазепіно|6,7,1-іхіноліну; гідрохлорид 2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-їЇ)хіноліну; - гідрохлорид 1-фтор-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопентаїсі(1,4)діазепіної6,7,1-їхіноліну; гідрохлорид 1-(трифторметил)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(1,4|діазепіно|6,7,1-їЇ)хіноліну; се) гідрохлорид 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклогепта|сІ(/1,4діазепіно|6,7,1-іхіноліну; -1 або їх фармацевтично прийнятних солей.
  22. 22. Сполука за п. 1, яка являє собою (ог) 4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопента!|с|(/1,4діазепіної6б, 7, 1-і))хінолін або його фармацевтично Кз прийнятну сіль.
  23. 23. Сполука за п. 1, яка являє собою (-)-4,5,6,7,9,9а8,10,11,12,12а-декагідроциклопента|сІ(1,)діазепіної6, 7,1-іЇхінолін або його фармацевтично прийнятну сіль.
  24. 24. Сполука за п. 1, яка являє собою гідрохлорид (Ф; 4,5,6,7,9а,10,11,12,13,1З3а-декагідро-9Н-/1,4)діазепіної|6,7,1-ЗеІфенантридину або його фармацевтично прийнятну ГІ сіль.
  25. 25. Сполука за п. 1, яка являє собою одну з наступних сполук: во 4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|с|/1,4діазепіної6б,7,1-і|хінолін; гідрохлорид 2-бром-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|сІ(/1,4)діазепіної|6,7,1-і|)хіноліну; гідрохлорид /2-хлор-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-іЇ)хіноліну; гідрохлорид /1-фтор-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогептаї|с|(1,)діазепіної6, 7,1-їхіноліну; гідрохлорид 65 1-фтор-2-метокси-4,5,6,7,9,9а28,10,11,12,13,14,14а-додекагідро-циклогептаї|с|(1,4)діазепіної6,7,1-їхіноліну; або їх фармацевтично прийнятних солей.
  26. 26. Сполука за п. 1, яка являє собою 4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|сІ(1,)діазепіної6,7,1-іЇхінолін або його фармацевтично прийнятну сіль.
  27. 27. Сполука за п. 1, яка являє собою одну з наступних сполук: гідрохлорид (9ак,14а5)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогептаї|с|(1,4)діазепіної6,7,1-їДхіноліну; гідрохлорид (З9аб5,14ак)-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогептаї|с|(1,4)діазепіної6,7,1-їДхіноліну; або їх фармацевтично прийнятних солей.
  28. 28. Сполука за п. 1, яка являє собою одну з наступних сполук: 70 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сі(1,4)діазепіної6, 7,1-іЇхінолін; бензил-2-бром-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|сі(1,4діазепіної6,7,1-іїЇхінолін-5(4Н)-карбоксилат; бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї/|с)/1,4)діазепіної6,7,1-іДхінолін-5(4Н)-карбоксилат; бензил-2-феніл-б,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|с/(1,діазепіної|6,7,1-іЇхінолін-5(4Н)-карбоксилат; бензил-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї/|с1І/1,4)діазепіної6,7,1-іДхінолін-5(4Н)-карбоксилат; бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї/|сІ/1,4діазепіної6,7,1-іДхінолін-5(4Н)-карбоксилат; бензил-1-(трифторметил)-6,7,9,9а,10,11,12,12а-октагідроциклопентаї|с(1,4)діазепіної6,7,1-іЇхінолін-5(4Н)- карбоксилат; або їх фармацевтично прийнятних солей.
  29. 29. Сполука за п. 1, яка являє собою одну з наступних сполук: (-)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а,10,11,12,12а-декагідроциклопентаї|сІ(/1,4діазепіно|6,7,1-іхінолін; ()-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,12а-декагідроциклопента|с|/1,4діазепіної6б, 7, 1-і|хінолін; або їх фармацевтично прийнятних солей.
  30. 30. Сполука за п. 1, яка являє собою бензил-6,7,9а,10,11,12,13,1За-октагідро-9Н-|1,4діазепіно|6,7,1-де|фенантридин-5(4Н)-карбоксилат або його с ов фармацевтично прийнятну сіль.
  31. 31. Сполука за п. 1, яка являє собою одну з наступних сполук: і) 5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14,14а-додекагідроциклогепта|с|/1,4діазепіної6б, 7, 1-і)хінолін; бензил-2-бром-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаїсІ(/1,4діазепіно|6,7,1-і))Їхінолін-5(4Н)-карб оксилат; с зо бензил-2-хлор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаї|с)(1,4діазепіної6, 7,1-іхінолін-5(4Н)-карб оксилат; со бензил-1-фтор-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаї/|с1І/1,4)діазепіної6,7,1-ідхінолін-5(4Н)-карб М оксилат; бензил-1-фтор-2-метокси-6,7,9,9а,10,11,12,13,14,14а-декагідроциклогептаї!|с)/1,4діазепіної6,7,1-іДхінолін- (22) 5(4Н)-карбоксилат; ча або їх фармацевтично прийнятних солей.
  32. 32. Сполука за п. 1, яка являє собою одну з наступних сполук: (дак,14а5)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4|діазепіно|6,7,1-і)хінолін; (За5,14ак)-5-ацетил-4,5,6,7,9,9а2,10,11,12,13,14 14а-додекагідроциклогепта!|сІ(/1,4|діазепіної|6,1,1-іЇ)хінолі « н; або їх фармацевтично прийнятних солей. в с
  33. 33. Спосіб лікування ссавця, страждаючого станом, вибраним з групи, що складається з шизофренії; розладу . типу шизофренії; шизоафективного розладу; марення; психічного розладу, індукованого хімічною речовиною; и?» ІГ-ПОРА-індукованого психозу; психозу, асоційованого з хворобою Альцгеймера; психозу, асоційованого з хворобою Паркінсона; психозу, асоційованого з хворобою тілець Леві; деменції, втрати пам'яті або розумового розпаду, асоційованого з хворобою Альцгеймера, при якому вводять ссавцеві, страждаючому вказаним станом, -І терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-32. се)
  34. 34. Спосіб за п. 33, де вказаним станом є шизофренія. -І
  35. 35. Спосіб за п. 33 або за п. 34, де вказаним ссавцем є людина.
  36. 36. Спосіб лікування ссавця, страждаючого станом, вибраним з біполярних розладів; депресивних розладів; со розладів настрою; тривожних станів; регуляторних розладів або розладів харчування, при якому вводять Ге ссавцеві, страждаючому вказаним станом, терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-32.
  37. 37. Спосіб за п. 36, де вказаним біполярним розладом є біполярний розлад І, біполярний розлад | і боб циИклотимія; вказаним депресивним розладом є тяжкий депресивний розлад, дистимія або розлад настрою, індукований хімічною речовиною; вказаним розладом настрою є тяжка депресивна фаза, маніакальна фаза, Ф) змішана фаза або фаза гіпоманії; вказаним тривожним станом є панічна атака, агорафобія, панічний розлад, ка елементарний нав'язливий страх, соціальна фобія, нав'язливий стан, посттравматичний стрес, сильний стрес, загальний тривожний стан, нав'язливий страх втратити рідних або тривожний стан, індукований хімічною бо речовиною.
  38. 38. Спосіб за п. 36, де вказаним станом є депресивний розлад, біполярний розлад або розлад настрою.
  39. 39. Спосіб за будь-яким з пп. 36-38, де вказаним ссавцем є людина.
  40. 40. Спосіб лікування ссавця, страждаючого станом, вибраним з епілепсії, порушення сну, мігрені, порушень статевої функції, шлунково-кишкових розладів або ожиріння, при якому вводять вказаному ссавцеві, 65 страждаючому таким станом, терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-32.
  41. 41. Спосіб за п. 40, де вказаним станом є ожиріння.
  42. 42. Спосіб за п. 40 або 41, де вказаним ссавцем є людина.
  43. 43. Спосіб лікування ссавця, страждаючого розладом центральної нервової системи, асоційованим з травмою, інсультом або пошкодженням спинного мозку, при якому вводять вказаному ссавцеві, страждаючому таким станом, терапевтично ефективну кількість принаймні однієї сполуки формули | або її фармацевтично прийнятної солі за будь-яким з пп. 1-32.
  44. 44. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку формули | або її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-32 і принаймні один фармацевтичне прийнятний носій або ексципієнт. 70
  45. 45. Композиція за п. 44, де 22 і ЕЗ незалежно вибрані з водню, галогену, трифторметилу, фенілу або алкокси з 1-3 атомами вуглецю; В", БЕ ї В" кожний являє собою водень; п дорівнює 1; і ВК 7 і 27, взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють циклопентан, циклогексан або циклогептан.
  46. 46. Спосіб отримання сполуки формули | за п. 1, при якому проводять одну з наступних стадій: (а) взаємодію сполуки формули ІА: тп , ре бро Зо ма у ве ( Ж Мн в щ-- т о МА о де п, 2, 23, 29 В визначені в п. 1, і В являє собою алкіл з 1-5 атомами вуглецю або арилалкокси з 6-10 атомами вуглецю, із сполукою формули ША або ПІВ: ро, ША ре ТВ, с й Ї й ее м- б (о) Зо де БК ії КЕ? визначені в п. 1, з отриманням відповідної сполуки формули І, де пунктирна лінія означає ї- необов'язковий зв'язок, і Б являє собою алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або карбоарилалкокси з 7-11 атомами вуглецю; або (Б) циклізацію сполуки формули І МА « ; МА в 2 - с З ен І» У ї Кк З -і нем ща т Те; Кк ІА -і де Б2-К/ визначені в п. 1, з формальдегідом з отриманням сполуки формули І за п. 1, де п дорівнює 1, і в' о 50 являє собою водень; або (с) алкілування сполуки формули І за п. 1, де В" являє собою водень, з отриманням сполуки формули І, де В! г» являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю; або (4) ацилювання сполуки формули І за п. 1, де КЕ" являє собою водень, з отриманням сполуки формули І, де К! являє собою алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або карбоарилалкокси з 7-11 атомами вуглецю; або (е) гідроліз сполуки формули І за п. 1, де БК" являє собою алканоїл з 2-6 атомами вуглецю або Ф) карбоарилалкокси з 7-11 атомами вуглецю, з отриманням відповідної сполуки формули І, де К" являє собою ка водень; або (9 перетворення основної сполуки формули І в фармацевтично прийнятну сіль або навпаки; або во (9) виділення енантіомерної або діастереомерної форми сполуки формули | з їх суміші. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 11, 25.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
UA20041109666A 2002-04-25 2003-04-24 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as anti psychotic and antiobesity agents UA79782C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37559202P 2002-04-25 2002-04-25
PCT/US2003/012747 WO2003091250A1 (en) 2002-04-25 2003-04-24 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as anti psychotic and antiobesity agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA79782C2 true UA79782C2 (en) 2007-07-25

Family

ID=29270669

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041109666A UA79782C2 (en) 2002-04-25 2003-04-24 [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as anti psychotic and antiobesity agents

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7129237B2 (uk)
EP (1) EP1497293B1 (uk)
JP (1) JP4537075B2 (uk)
KR (1) KR101009269B1 (uk)
CN (2) CN100376575C (uk)
AR (1) AR039669A1 (uk)
AT (1) ATE398127T1 (uk)
AU (1) AU2003234213C1 (uk)
BR (1) BR0309664A (uk)
CA (1) CA2481321C (uk)
CR (1) CR7510A (uk)
CY (1) CY1108286T1 (uk)
DE (1) DE60321559D1 (uk)
DK (1) DK1497293T3 (uk)
EC (1) ECSP045379A (uk)
ES (1) ES2307937T3 (uk)
HK (1) HK1069388A1 (uk)
IL (1) IL164806A0 (uk)
MX (1) MXPA04010372A (uk)
NO (1) NO329505B1 (uk)
NZ (1) NZ536115A (uk)
PT (1) PT1497293E (uk)
RU (1) RU2312866C2 (uk)
SI (1) SI1497293T1 (uk)
TW (1) TWI312781B (uk)
UA (1) UA79782C2 (uk)
WO (1) WO2003091250A1 (uk)
ZA (1) ZA200409501B (uk)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307682A (en) * 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
GB0306604D0 (en) * 2003-03-21 2003-04-30 Curidium Ltd Second medical use
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
AR051946A1 (es) * 2004-11-05 2007-02-21 Wyeth Corp Formulaciones de derivados de [1,4] diazepina [6,7,1-ij] quinolina
GT200500317A (es) * 2004-11-05 2006-10-27 Proceso para preparar compuestos de quinolina y productos obtenidos de los mismos
AR052227A1 (es) * 2004-11-05 2007-03-07 Wyeth Corp Metabolitos derivados de [1,4] diazepin [ 6,7,1-ij] quinolina, metodos de preparacion y usos de los mismos
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
AR054849A1 (es) * 2005-07-26 2007-07-18 Wyeth Corp Diazepinoquinolinas, sintesis de las mismas, e intermediarios para obtenerlas
US20090203750A1 (en) * 2005-08-24 2009-08-13 Alan Kozikowski 5-HT2C Receptor Agonists as Anorectic Agents
PE20070549A1 (es) * 2005-10-17 2007-06-15 Wyeth Corp Tetrahidroquinolinas, su sintesis e intermediarios
TW200734334A (en) * 2006-01-13 2007-09-16 Wyeth Corp Treatment of substance abuse
KR20080105105A (ko) * 2006-03-24 2008-12-03 와이어쓰 인지 장애 및 기타 장애의 치료방법
US20070225279A1 (en) * 2006-03-24 2007-09-27 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment of depression
PE20081192A1 (es) * 2006-03-24 2008-10-07 Wyeth Corp Tratamiento del dolor
AR060086A1 (es) * 2006-03-24 2008-05-21 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento o la prevencion de trastornos psicoticos
CN101405005A (zh) * 2006-03-24 2009-04-08 惠氏公司 调节膀胱功能的方法
JP5528699B2 (ja) 2006-05-16 2014-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
EP2162135A4 (en) * 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS
WO2008144981A1 (fr) * 2007-05-25 2008-12-04 Topharman Shanghai Co., Ltd. Procédés et intermédiaires pour préparer une 4-acétyl-2,3,4,5-tétrahydro-1h-1,4-benzodiazépine
CL2008002777A1 (es) * 2007-09-21 2010-01-22 Wyeth Corp Metodo de preparacion de compuestos diazepinoquinolinicos quirales por recristalizacion en un sistema de solvente ternario.
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
EP2510949A4 (en) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA
US20130267500A1 (en) 2010-09-01 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level
JP6198715B2 (ja) * 2012-03-06 2017-09-20 武田薬品工業株式会社 三環性化合物
WO2014041131A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
US20140080813A1 (en) 2012-09-14 2014-03-20 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tricyclic quinoline and quinoxaline derivatives
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
WO2015136091A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Hexahydrodiazepinoquinolines carrying a substituted alkyl radical
US9573950B2 (en) 2014-03-14 2017-02-21 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg Substituted [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinolines as serotonin 5-HT2C receptor modulators
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
WO2021119334A1 (en) * 2019-12-11 2021-06-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compound

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US422592A (en) * 1890-03-04 Reflector for incandescent lamps
US50300A (en) * 1865-10-03 John h
US422657A (en) * 1890-03-04 Cane cutter or disintegrator
US3158619A (en) 1962-06-14 1964-11-24 Searle & Co Certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives
US3235564A (en) 1964-03-27 1966-02-15 Searle & Co Intermediates to certain sulfur-containing ortho-fused polycyclic pyrazole derivatives
US3335134A (en) 1964-04-02 1967-08-08 Sandoz Ag Certain 3, 4-dihydrofluoreno[1, 9a, 9-e, f]1, 4-diazepin-3(2h)-ones
US3296252A (en) 1964-04-02 1967-01-03 Sandoz Ag Tetracyclic diazepinone compounds
GB1120463A (en) 1964-07-06 1968-07-17 Manuf Prod Pharma Derivatives of 1,3-diazafluoranthene-1-oxide
US3329676A (en) 1964-11-09 1967-07-04 American Home Prod Fused 1, 4-diazepine ring systems
US3417101A (en) 1964-11-09 1968-12-17 American Home Prod Fused ring compounds
US3714149A (en) * 1969-11-03 1973-01-30 Upjohn Co Pyridobenzodiazepinones
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
DE2443567C3 (de) * 1974-09-12 1980-04-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt U3,4,7,8-Hexahydro-(6H)-pyrido- [U3-ef] -1,5benzodiazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
SU930902A1 (ru) 1980-12-18 1982-10-15 Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе Производные тиено [3,2=в] индола
US4880814A (en) 1987-11-13 1989-11-14 Abbott Laboratories 7-cycloalkyl naphthyridines
GB8812636D0 (en) 1988-05-27 1988-06-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH0240379A (ja) 1988-07-28 1990-02-09 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規キノロン誘導体
US4997831A (en) 1988-09-01 1991-03-05 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
EP0377238A1 (en) * 1988-12-22 1990-07-11 Duphar International Research B.V New annelated indolo (3,2-c)-lactams
KR0167346B1 (ko) * 1989-06-09 1999-01-15 로버트 에이. 아미테이지 중추신경계 활성을 갖는 헤테로사이클릭 아민
SE9500998D0 (sv) 1995-03-19 1995-03-19 Haakan Wilhelm Wikstroem New sulfone ester analogues of iso-clozapine and related structures: atypical neuroleptics
NZ314105A (en) 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
JPH10237073A (ja) 1996-02-02 1998-09-08 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な置換グアニジン誘導体およびその製法
EP0882046A1 (en) 1996-02-21 1998-12-09 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
WO1997031000A1 (en) 1996-02-21 1997-08-28 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
EP1093372A4 (en) 1998-06-22 2004-09-29 Elan Pharm Inc CYCLIC AMINO ACID COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND METHODS OF INHIBITING PEPTIDE RELEASE $ g (b) -AMYLOID AND / OR ITS SYNTHESIS USING THE SAME
WO1999067219A1 (en) 1998-06-22 1999-12-29 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting beta-amyloid peptide release and/or its synthesis
JP2002532504A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ５−ｈｔ２ｃ作動薬である２，３，４，４ａ−テトラヒドロ−１ｈ−ピラジノ（１，２−ａ）キノキサリン−５（６ｈ）−オン誘導体
US6455564B1 (en) 1999-01-06 2002-09-24 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating sexual disturbances
PE20010052A1 (es) 1999-04-23 2001-01-27 Upjohn Co Compuestos de azepinindol tetraciclico como agonistas o antagonistas del receptor de 5-ht
CN1370176A (zh) 1999-06-15 2002-09-18 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 取代的杂环稠合γ－咔啉
GB9918965D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxi
GB9918962D0 (en) 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii
JP2001089461A (ja) 1999-09-24 2001-04-03 Konica Corp テトラヒドロナフトジアゼピン類の製造方法及びスクアリリウム染料の製造方法
JP2003525252A (ja) 2000-02-29 2003-08-26 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｅｒ２抗体とのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤組み合わせ剤
US6410583B1 (en) 2000-07-25 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Cyclopentanoindoles, compositions containing such compounds and methods of treatment
AR031200A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Cicloocta [b] [1,4] diazepino [6,7,1-hi] indoles y derivados
US6414144B1 (en) 2000-11-03 2002-07-02 Wyeth Process for preparation of cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi] indole derivatives
US6503900B2 (en) 2000-11-03 2003-01-07 Wyeth [1,4]diazepino [6,7,1-jk ]carbazoles and derivatives
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
AR031199A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Ciclohepta/b//1,4/diacepino/6,7,1-hi/indoles y derivados
AR031196A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de ciclopenta (b) (1,4)-diazepino (6,7,1-hi) indoles y derivados
WO2002042304A2 (en) 2000-11-03 2002-05-30 Wyeth Cyclopenta[b][1,4] diazepino[6,7,1-hi]indoles as 5ht2c antagonists
AR031195A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta (b) (1,4) diazepino (6,7,1) diazepino (6,7,1-hi) indol
US6777407B2 (en) 2000-11-03 2004-08-17 Wyeth Cyclopenta[b][1,4]diazepino[6,7,1-hi]indoles and derivatives
AR031197A1 (es) 2000-11-03 2003-09-10 Wyeth Corp Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4,8,9,10,10a-octahidro-7bh-ciclopenta(b) diazepino(6,7,1-hi)indol
AU2002246726B2 (en) 2000-12-20 2007-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Substituted pyrroloquinolines and pyridoquinolines as serotonin agonists and antagonists
RU2003121304A (ru) 2000-12-20 2005-01-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Замещенные пиридоиндолы в качестве агонистов и антагонистов серотонина
MXPA04001202A (es) 2001-08-06 2005-02-17 Pharmacia & Upjhon Company Ligandos tetraciclicos terapeuticamente utiles.
TW200307682A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-[1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents
TW200307540A (en) 2002-04-25 2003-12-16 Wyeth Corp [1, 4]Diazocino[7, 8, 1-hi] indole derivatives as antipsychotic and antiobesity agents

Also Published As

Publication number Publication date
TW200400038A (en) 2004-01-01
IL164806A0 (en) 2005-12-18
KR20050000405A (ko) 2005-01-03
MXPA04010372A (es) 2005-02-03
CN1662533A (zh) 2005-08-31
US7687620B2 (en) 2010-03-30
NO329505B1 (no) 2010-11-01
AR039669A1 (es) 2005-03-02
PT1497293E (pt) 2008-09-05
EP1497293A1 (en) 2005-01-19
DE60321559D1 (de) 2008-07-24
RU2004134361A (ru) 2005-05-10
CA2481321A1 (en) 2003-11-06
US7129237B2 (en) 2006-10-31
JP2005529893A (ja) 2005-10-06
CA2481321C (en) 2012-01-03
JP4537075B2 (ja) 2010-09-01
SI1497293T1 (sl) 2008-10-31
DK1497293T3 (da) 2008-09-15
WO2003091250A1 (en) 2003-11-06
ES2307937T3 (es) 2008-12-01
ECSP045379A (es) 2004-11-26
KR101009269B1 (ko) 2011-01-18
TWI312781B (en) 2009-08-01
ATE398127T1 (de) 2008-07-15
HK1069388A1 (en) 2005-05-20
CN1955179A (zh) 2007-05-02
AU2003234213C1 (en) 2010-05-20
CN1955179B (zh) 2010-07-14
BR0309664A (pt) 2005-02-22
US20070004707A1 (en) 2007-01-04
NO20044501L (no) 2005-01-18
US20040009970A1 (en) 2004-01-15
EP1497293B1 (en) 2008-06-11
NZ536115A (en) 2007-11-30
CN100376575C (zh) 2008-03-26
RU2312866C2 (ru) 2007-12-20
CY1108286T1 (el) 2014-02-12
AU2003234213B2 (en) 2009-11-12
AU2003234213A1 (en) 2003-11-10
CR7510A (es) 2008-07-29
ZA200409501B (en) 2007-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA79782C2 (en) [1,4]diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as anti psychotic and antiobesity agents
JP4537076B2 (ja) 抗精神病薬および抗肥満薬としての［１，４］ジアゾシノ［７，８，１−ｈｉ］インドール誘導体
JP4584706B2 (ja) 中枢及び末梢神経系障害を治療するための方法及び組成物、並びにそれらに有用な新規の化合物
JP3356726B2 (ja) ５ＨＴ１Ａリガンドとしてのピロロ［１，２−ａ］ピラジン誘導体
EP1497294B1 (en) 1,2,3,4,7,8-HEXAHYDRO-6 i H /i - 1,4 DIAZEPINO 6,7 ,1- i 1J /i QUINOLINE DERIVATIVES AS ANTIPSYCHOTIC AND ANTI OBESITY AGENTS
JPH05505599A (ja) 治療上有用な複素環インドール化合物類
JP2018150349A (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
WO2011044134A1 (en) Epiminocycloalkyl(b)indole derivatives as serotonin sub-type 6 (5-ht6) modulators and uses thereof
MXPA04007606A (es) Arilamidas de acido pirazolcarboxilico fusionadas substituidas y compuestos relacionados.
AU780027B2 (en) New indenoindolone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2004538273A (ja) Ｇａｂａ−ａレセプターリガンドとしてのシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体及びヘテロシクロアルキルピロール−３−カルボン酸誘導体
US6432974B1 (en) Pyrrolo-isoquinoline and tetra-hydropyrrolo-isoquinoline derivatives and their use as mediators of the 5-HT7 receptor