KR101009269B1 - 항정신병제 및 항비만제로서의[1,4]디아제피노[6,7,1-ｉｊ]퀴놀린 유도체 - Google Patents

항정신병제 및 항비만제로서의[1,4]디아제피노[6,7,1-ｉｊ]퀴놀린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112004048304670-pct00017
상기식에서,
R1 내지 R7은 본원에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 5HT2C 효능제 또는 부분 효능제이고, 여러가지 장애의 치료에 유용한다.
항정신병제, 항비만제, 5HT2C 효능제

Description

항정신병제 및 항비만제로서의 [1,4]디아제피노[6,7,1-ｉｊ]퀴놀린 유도체{[1,4]Diazepino[6,7,1-ij]quinoline derivatives as antipsychotic and antiobesity agents}
본 발명은 항정신병제 및 항비만제로서 유용한 [1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 사용방법에 관한 것이다.
정신분열증은 약 5백만명이 앓고 있다. 현재, 가장 보편적인 정신분열증 치료는 도파민 (D2) 수용체 길항작용과 세로토닌 (5-HT2A) 수용체 길항작용이 배합된 "비정형" 항정신병제이다. 전형적인 항정신병제 이상으로 비정형 항정신병제의 효능 및 부작용 경향에 대한 이점이 보고되지만, 이들 화합물은 정신분열증의 모든 증상을 충분히 치료하지 못하고 체중 증가를 포함하는 문제성 부작용을 수반한다[참조: Allison, D.B., et al., Am, J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P.S., Exp. Opin. Pharmacother. I:377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. Decision Resources. 2:1-9, 2000]. 체중을 증가시키지 않으면서 정신분열증에서 기분 장애 또는 인지 장애의 치료에 효과적인 신규한 항정신병제는 정신분열증의 치료에 상당한 진전을 나타낼 것이다.
5-HT2C 효능제 및 부분 효능제는 정신분열증의 치료에 대한 신규한 치료법을 나타낸다. 몇몇 증거가 정신분열증의 치료제로서 5-HT2C 수용체 효능작용에 대한 역할을 입증한다. 5-HT2C 길항제의 연구는 이들 화합물이 도파민의 시냅스 농도를 증가시키며 파킨슨병의 동물 모델에서 효과적일 수 있음을 제안하였다[참조: Di Matteo, V., et. al., Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S.H., et. al., Experimental Neurology 151: 35-49, 1998]. 정신분열증의 양성 증상이 도파민 농도 증가와 관련되기 때문에, 5-HT2C 효능제 및 부분 효능제와 같은 5-HT2C 길항제에 반대 작용을 갖는 화합물은 시냅스 도파민의 농도를 감소시킬 것이다. 최근 연구는 5-HT2C 효능제가 클로자핀과 같은 약물의 중요한 항정신병 효과를 매개하는 것으로 사료되는 뇌 영역인, 전전두뇌엽 피질 및 측좌핵내의 도파민의 농도를 감소시킨다는 것을 증명하였다[참조: Millan, M.J., et. al., Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., et. al., Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et. al., Synapse 35: 53-61, 2000]. 대조적으로, 5-HT2C 효능제는 추체외로 부작용과 매우 밀접하게 관련된 뇌 영역인, 선조(striatum)에서 도파민 농도를 감소시키지 않는다. 추가로, 최근 연구는 5-HT2C 효능제가 배쪽 표피구역(VTA)에서 발화를 감소시키지만, 흑질(substantia nigra)에서는 감소시키지 않음을 증명하였다. 흑질선조체 경로와 비교하여 중심부변연계 경로에서 5-HT2C 효능제의 상이한 효과는 5-HT2C 효능제가 변연계 선택성을 갖고 전형적인 항정신병제와 관련된 추체외로 부작용을 발생시키는 경향을 감소시킴을 보여준다.
비정형 항정신병제는 5-HT2C 수용체에 고친화력으로 결합되며 5-HT2C 수용체 길항제 또는 역효능제로 작용한다. 체중 증가는 클로자핀 및 올란자핀과 같은 비정형 항정신병제와 관련된 문제성 부작용이며 5-HT2C 길항작용이 체중 증가의 원인인 것으로 제안되어 왔다. 반대로, 5-HT2C 수용체의 자극은 식품 섭취 및 체중 증가를 감소시키는 것으로 공지되어 있다[참조: Walsh et. al., Psychopharmacology 124:57-73, 1996, Cowen, P.J., et. al., Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., et. al., ASPET abstract, 2000]. 결과적으로, 5-HT2C 효능제 및 부분 효능제는 현행 비정형 항정신병제와 관련된 체중 증가를 덜 발생시킬 수 있다. 사실상, 5-HT2C 효능제 및 부분 효능제는 과량의 체지방 또는 지방 조직을 특징으로 하며 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 고지질혈증, 뇌졸증, 골관절염, 수면무호흡, 담낭 질환, 통풍, 일부 암, 일부 불임증 및 조기 사망과 같은 중복이환과 관련된 의학 장애인 비만의 치료에 중요하다.
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
Figure 112004048304670-pct00001
상기식에서,
R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 탄소원자수 7 내지 11의 카보아릴알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, 카복스아미도, 탄소원자수 2 내지 6의 카보알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 시아노, 탄소원자수 1 내지 6의 알칸설폰아미도, 탄소원자수 1 내지 6의 알칸설포닐, 탄소원자수 1 내지 6의 알칸아미도, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬아미노, 알킬 잔기당 탄소원자수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 퍼플루오로알콕시, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일옥시, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일, 탄소원자수 6 내지 8의 아로일, 탄소원자수 5 내지 7의 아릴, 아릴 잔기에 5개 내지 7개의 탄소원자를 갖는 C6 내지 C13 알킬아릴 그룹, 5원 내지 7원 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로아릴 잔기에 5원 내지 7원을 갖는 6원 내지 13원 알킬헤테로아릴 그룹[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R2 또는 R3 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기상에 할로겐 원자, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C6 알콕시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다]이며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이거나, R4와 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소원자수 4 내지 8의 사이클로알칸, 탄소원자수 4 내지 8의 사이클로알켄, 탄소원자수 5 내지 10의 가교 바이사이클릭 알칸, 탄소원자수 5 내지 10의 가교 바이사이클릭 알켄, 피란, 및 황 원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 임의로 산화된 티오피란으로부터 선택된 사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 사이클릭 잔기는 할로겐 원자, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C6 알콕시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고;
n은 1 또는 2이며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 다른 양태에서, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상장애, 물질-유도 정신장애, L-DOPA-유도 정신병, 알츠하이머 치매와 관련된 정신병, 파킨슨병과 관련된 정신병, 루이체(Lewy body) 질병과 관련된 정신병, 치매, 기억력 결핍, 알츠하이머병과 관련된 지적기능 결손, 양극성 장애, 우울증, 기분병력, 불안장애, 적응장애, 식이장애, 간질, 수면장애, 편두통, 성기능장애, 위장관장애, 비만, 또는 외상, 뇌졸증 또는 척수 손상과 관련된 중추신경계 결함으로부터 선택된 상태를 앓는 포유동물에게 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 포함하는, 상기 상태를 앓는 포유동물의 치료방법을 제공한다. 이러한 양태에서, 화학식 I의 바람직한 R1은 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명의 다른 양태에서, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서, 바람직하게는, 화학식 I의 R1은 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이며, 보다 바람직하게는 수소이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112004048304670-pct00002
상기식에서,
R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 탄소원자수 7 내지 11의 카보아릴알콕시이고, 바람직하게는 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, 카복스아미도, 탄소원자수 2 내지 6의 카보알콕시, 탄소원자수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 시아노, 탄소원자수 1 내지 6의 알칸설폰아미도, 탄소원자수 1 내지 6의 알칸설포닐, 탄소원자수 1 내지 6의 알칸아미도, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬아미노, 알킬 잔기당 탄소원자수 1 내지 6의 디알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 6의 퍼플루오로알콕시, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일옥시, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일, 탄소원자수 6 내지 8의 아로일, 탄소원자수 5 내지 7의 아릴, 아릴 잔기에 5개 내지 7개의 탄소원자를 갖는 C6 내지 C13 알킬아릴 그룹, 5원 내지 7원 헤테로아릴 그룹 또는 헤테로아릴 잔기에 5원 내지 7원을 갖는 6원 내지 13원 알킬헤테로아릴 그룹[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 갖는 임의의 R2 또는 R3 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴 잔기상에 할로겐 원자, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C6 알콕시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다]이며;
R4 및 R5는 독립적으로 산소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이거나, R4와 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소원자수 4 내지 8의 사이클로알칸, 탄소원자수 4 내지 8의 사이클로알켄, 탄소원자수 5 내지 10의 가교 바이사이클릭 알칸, 탄소원자수 5 내지 10의 가교 바이사이클릭 알켄, 피란, 및 황 원자가 설폭사이드 또는 설폰으로 임의로 산화된 티오피란으로부터 선택된 사이클릭 잔기를 형성하고, 여기서, R4 및 R5에 의해 형성된 사이클릭 잔기는 할로겐 원자, C1-C6 알킬 그룹 및 C1-C6 알콕시 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 또는 탄소원자수 1 내지 6의 알킬이고;
n은 1 또는 2이며;
점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 임의의 바람직한 양태에서, R2는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일, 탄소원자수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소원자수 5 내지 7의 아릴이다. 보다 바람직하게는, R2는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 페닐 또는 트리플루오로메틸이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R3는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일, 탄소원자수 1 내지 6의 알칸설포닐 또는 탄소원자수 5 내지 7의 아릴이다. 보다 바람직하게는, R3는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시, 페닐 또는 트리플루오로메틸이다.
R4와 R5는 바람직하게는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 탄소원자수 5 내지 8의 사이클로알칸 또는 사이클로알켄을 형성하고, 여기서 하나 이상의 탄소원자는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬에 의해 임의로 치환되고, 보다 바람직하게는 탄소원자수 5 내지 7의 사이클로알칸 잔기를 형성한다.
R1, R6 및 R7은 바람직하게는 수소이다.
n은 바람직하게는 1이다.
본 발명의 다른 바람직한 양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐 및 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시로부터 선택되고, R1, R6 및 R7은 각각 수소이고, n은 1이고, R4와 R5는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄을 형성한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 포함하고, 이에 따라 광학 이성체 및 부분입체이성체가 발생한다. 화학식 I을 입체화학에 상관없이 나타내는 경우, 본 발명은 광학 이성체 및 부분입체이성체; 뿐만 아니라 라세미체 및 분리된 에난티오머성 순수한 R 및 S 입체이성체; 뿐만 아니라 R 및 S 입체이성체의 다른 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
에난티오머가 바람직한 경우, 몇몇의 양태에서, 실질적으로 대응하는 에난티오머를 포함하지 않고 제공될 수 있다. 따라서, 실질적으로 대응하는 에난티오머를 포함하지 않는 에난티오머는 분리 기술을 통해 격리 또는 분리되거나, 대응하는 에난티오머를 포함하지 않고 제공된 화합물이다. 본원에 사용된 "실질적으로 포함하지 않는"은 당해 화합물이 하나의 에난티오머가 상당히 높은 비율로 이루어지는 것을 의미한다. 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 바람직한 에난티오머 약 90중량% 이상으로 이루어져 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 당해 화합물은 바람직한 에난티오머 약 99중량% 이상으로 이루어져 있다. 바람직한 에난티오머는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 분리될 수 있거나, 본원에 기재된 방법으로 제조할 수 있다[참조: Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions(Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972].
본원에 사용된 알킬은 지방족 탄화수소 쇄이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 직쇄 및 측쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 및 이소헥실을 포함 한다. 저급 알킬은 탄소원자수 1 내지 3의 알킬이다.
본원에 사용된 알칸아미도는 그룹 R-C(=O)-NH-(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 그룹이다)이다.
본원에 사용된 알카노일은 그룹 R-C(=O)-(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 그룹이다)이다.
본원에 사용된 알카노일옥시는 그룹 R-C(=O)-O-(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 그룹이다)이다.
본원에 사용된 알칸설폰아미도는 그룹 R-S(0)2-NH-(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 그룹이다)이다.
본원에 사용된 알칸설포닐은 그룹 R-S(O)2-(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 그룹이다)이다.
본원에 사용된 알콕시는 그룹 R-O-(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 6의 알킬 그룹이다)이다.
본원에 사용된 아릴은 방향족 5원 내지 7원 모노카보사이클릭 환, 예를 들면, 페닐이다. 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 또는 황일 수 있는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는 방향족 5원 내지 7원의 탄소 함유 모노사이클릭 환을 의미한다. 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 그룹은 본원에 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있거나, 치환되지 않는다.
본원에 사용된 아로일은 그룹 Ar-C(=O)-(여기서, Ar은 상기한 바와 같은 아 릴이다)이다. 예를 들면, C6 내지 C8 아로일 잔기는 그룹 Ar-C(=O)-(여기서, Ar은 방향족 5원 내지 7원 카보사이클릭 환이다)이다.
본원에 사용된 알킬아릴은 그룹 -R-Ar(여기서, Ar은 상기한 바와 같은 아릴이고, R은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 3의 알킬 잔기이다)이다. 알킬아릴 그룹의 예는 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필 및 4-페닐 부틸을 포함한다. 본원에 사용된 알킬헤테로아릴은 그룹 -R-hetAr(여기서, hetAr는 상기한 바와 같은 헤테로아릴이고, R은 탄소원자수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 보다 바람직하게는 1 내지 3의 알킬 잔기이다)이다.
본원에 사용된 카복스아미도는 그룹 NH2-C(=O)-이다.
본원에 사용된 카보알콕시는 그룹 R-O-C(=O)-(여기서, R은 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 그룹이다)이다.
본원에 사용된 카보아릴알콕시는 그룹 Ar-Ra-O-C(=O)-(여기서, Ar은 상기한 바와 같은 아릴이고, Ra는 탄소원자수 1 내지 3인 저급 알킬 그룹이다)이다. 바람직하게는, Ar은 페닐이고, Ra는 메틸렌이면 벤질 잔기를 형성한다.
본원에 사용된 할로겐(또는 할로)은 염소, 브롬, 불소 및 요오드이다.
모노- 및 바이(bi)-염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아세트산, 락트산, 시트르산, 신남산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 옥살산, 프로피온산, 염산, 하이드로브롬산, 인산, 질산, 황산, 글리콜산, 피루브산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 살리실산, 벤조산 및 유사한 공지된 허용되는 산과 같은 유기 및 무기 산으로부터 유도되는 염이다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 예는:
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]-펜안트리딘 하이드로클로라이드;
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린;
2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아 제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로-헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드; 및
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 추가의 구체적인 예는:
5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린;
벤질 6,7,9a,10,11,12,13,13a-옥타하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]펜안트리딘-5(4H)-카복실레이트;
5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
벤질 2-브로모-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디 아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 2-브로모-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 2-클로로-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 2-클로로-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 2-페닐-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 2-메톡시-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 1-플루오로-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 1-플루오로-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 1-(트리플루오로메틸)-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 1-플루오로-2-메톡시-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트;
벤질 1-플루오로-2-메톡시-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-데카하이드로사이클 로-헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트; 및
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
또한 구체적인 예는:
(-)-5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린;
(+)-5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(9aR,14aS)-5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로-헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(9aS,14aR)-5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로-헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
(9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
(9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드; 및
약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 실질적으로 상기의 에난티오머성 순수한 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은
(a) 화학식 IIA의 화합물을 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물[여기서, 점선은 임의의 결합이고, R1은 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 탄소원자수 7 내지 11의 카보아릴알콕시이다]을 수득하거나;
(b) 화학식 IVA의 화합물을 포름알데히드로 환화시켜 n이 1이고, R1이 수소인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
(c) R1이 수소인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 알킬화하여 R1이 탄소원자수 1 내지 6의 알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
(d) R1이 수소인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 아실화하여 R1이 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 탄소원자수 7 내지 11의 카보아릴알콕시인 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
(e) R1이 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 탄소원자수 7 내지 11의 카보아릴알콕시인 본원에 정의된 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 R1이 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
(f) 염기성 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 또는 그 반대로 전환시키거나;
(g) 화학식 I의 화합물을 혼합물에서 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태로 분리시키는 방법 중의 하나를 포함하는 본원에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조방법을 제공한다.
Figure 112004048304670-pct00003
Figure 112004048304670-pct00004
Figure 112004048304670-pct00005
Figure 112004048304670-pct00006
상기식에서,
n, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 상기한 바와 같고,
R1은 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10인 아릴알콕시이다.
용이하게는, 본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질 또는 문헌에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있는 출발 물질로부터 다음 반응식 I에 따라 제조할 수 있다. 사용되는 변수는 달리 나타내지 않는 한 화학식 I에 정의된 바와 같다.
Figure 112004048304670-pct00007
반응식 I에서, 치환되거나 치환되지 않은 벤조디아제핀디온을 수소화리튬알루미늄 또는 보란-테트라하이드로푸란 착체와 같은 환원제로 환원시켜 치환되거나 치환되지 않은 벤조디아제핀을 수득한다. 벤조디아제핀의 염기성 질소를 산 무수물 또는 클로로포르메이트와 같은 아실화 시약을 사용하여 트리에틸아민 또는 후니그 염기(Hunig's base)와 같은 염기의 존재하에 에테르 또는 염화메틸렌과 같은 유기 용매 중에서 아실화하여 중간체(I)를 수득한다. 중간체(I)를 포름알데히드 또는 디메톡시메탄의 수용액과 같은 포름알데히드 등가물과 삼불화붕소와 같은 루이스산 및 사이클로펜텐과 같은 친디엔체(dienophile) 또는 알킨의 존재하에 반응시켜 고리화 첨가 생성물(II)을 수득한다. 이어서, 당해 고리화 첨가 생성물을 물 및 에탄올과 같은 극성 용매 중 KOH와 같은 염기성 조건하에서 처리하여 화합물(III)을 수득한다. 또한, 고리화 첨가 생성물(II)을, 예를 들면, 목탄상 팔라듐에서 촉매적 수소첨가분해하여 화합물(III)을 수득할 수 있다. 화합물(II)은 이중 결합이 부재하는 경우, 키랄 HPLC를 사용하여 분해하여 분리된 에난티오머를 수득할 수 있고, 이어서, 물 또는 메탄올과 같은 극성 용매 중 KOH와 같은 무기 염기로 50 내지 100℃의 승온에서 처리하여 당해 아실 그룹을 제거하여 본 발명의 생성물인 에난티오머(IV) 및 (V)를 수득할 수 있는 라세미 혼합물이다. 또한, 에난티오머(IV) 및 (V)를 분해제, 예를 들면, 벤조일타르타르산을 사용하여, 알콜과 같은 유기 용매 중에서 라세미체(III)를 키랄 염 분해시켜 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물(여기서, n은 2이다)을, 상기 반응식 I의 출발 화합물을 하기의 화학식 XXI의 화합물로 대체하고, 동일한 화학으로 수행하는 것을 제외하고는, 상기 반응식 I에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004048304670-pct00008
화학식 I에서 n이 2인 출발 화합물은 하기의 반응식 Ia에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112004048304670-pct00009
반응식 Ia에서, 적절하게 치환된 니트로톨루엔(XIV)을 DMSO-에탄올과 같은 용매 중 수산화칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 파라포름알데히드로 처리하여 페닐에탄올(XV)을 수득하고, 이를 염화메틸렌 중 사브롬화탄소 및 트리페닐포스핀으로 처리하는 표준 방법을 사용하여 브로마이드(XVI)로 전환시킨다. 당해 브로마이드를 고압 용기중 승온에서 암모니아로 처리하여 펜에틸아민(XVII)(여기서, R6은 수소이다)으로 전환시키고 당해 펜에틸아민을 탄산칼륨와 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매 중에서 에틸 브로모아세테이트로 알킬화한다. 수득한 아미노 에스테르(XVIII)를 하이드로브롬산으로 처리하여 산으로 가수분해하여 아미노 산(XIX)을 수득한다. 황화탄소 상 백금 또는 탄소상 팔라듐과 같은 적합한 촉매의 존재하에 방향족 니트로 그룹을 수소로 환원시킨 다음, 3,4,5,6-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아조신-2-온(XXI)으로의 환화는 피리딘과 같은 용매에서 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 커플링 시약으로 처리하여 수행한다.
또한, 본 발명의 화합물은 반응식 II에 나타낸 합성 경로를 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112008029517972-pct00018
아닐린 또는 적절하게 N-치환된 아닐린, 예를 들면, N-벤질 아닐린을 삼불화붕소와 같은 루이스 산 및 사이클로펜텐과 같은 친디엔체의 존재하에 포름알데히드 등가물, 예를 들면, 포름알데히드 또는 디메톡시메탄의 수용액과 반응시켜 고리화 첨가 생성물을 수득할 수 있다. 적용되는 경우, 질소상 R 그룹은 후속적으로 탈보호시켜 중간체(VI)를 수득한다. 중간체(VI)를 후속적으로 상 이동 조건하에, 예를 들면, 2-클로로에틸 아민으로 알킬화하여 화합물(VII)을 수득할 수 있다. 또한, 측쇄는 또한 2-클로로-아세트아미드로 알킬화한 다음 환원시키는 두단계를 통해 위치시킬 수 있다. 이어서, 화합물(VII)을 픽테트-스펭글러 고리화 조건(pictet-spengler cyclization condition)에서 포름알데히드, 및 트리플루오로아세트산과 같은 양성자성 산으로 적용하여 화합물(VIII)을 수득한다.
화합물(VIII)을 후속적으로 키랄 분해에 의해 순수한 에난티오머로 분리하여 화합물(IX) 및 (X)를 수득할 수 있다. 또한, 화합물(VIII)을 적합하게 유도하여 화합물(XI)을 수득하고, 이를 키랄 크로마토그래피로 분리한 다음 분리하여 화합물(IX) 및 (X)를 수득할 수 있다. 이어서, 이들 화합물을 유도체화, 예를 들면, 알킬화하여 화합물(XII) 및 (XIII)(여기서, R1은 C1 내지 C6 알킬이다)을 수득할 수 있다.
본 발명의 화합물은 뇌 세로토닌 수용체의 2c 아형에 효능제 및 부분 효능제이고, 이에 따라 집착정신분열증, 붕괴정신분열증, 긴장정신분열증 및 미분류정신분열증을 포함하는 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상장애, 물질-유도 정신장애 및 그외 열거하지 않은 정신장애와 같은 정신장애; L-DOPA-유도 정신병; 알츠하이머 치매와 관련된 정신병; 파킨슨병과 관련된 정신병; 루이체 질병과 관련된 정신병; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성기분장애와 같은 양극성 장애; 주요 우울증, 기분저하장애, 물질-유도 기분장애 및 그외 열거하지 않은 우울증과 같은 우울증; 주요 우울병력, 조증병력, 혼합병력 및 경조증병력와 같은 기분병력; 공황발작, 광장공포증, 공황장애, 특정공포증, 사회공포증, 강박장애, 외상후 스트레스장애, 급성 스트레스장애, 전신 불안장애, 분리 불안장애, 물질-유도 불안장애 및 그외 열거하지 않은 불안장애와 같은 불안장애; 불안 및/또는 우울한 기분을 유발하는 적응장애와 같은 적응장애; 치매, 알츠하이머병 및 기억력 결핍과 같은 지적기능 결손 장애; 식이장애(예를 들면, 과식증, 병적과식 또는 신경성식욕부진)과 같은 정신장애 및 포유동물에 존재할 수 있는 이들 정신장애의 조합을 포함하는 정신장애의 치료에 중요하다. 예를 들면, 우울증 또는 양극성 장애와 같은 기분장애는 종종 정신분열증과 같은 정신장애를 동반한다. 상기한 정신장애의 보다 완전한 설명은 문헌에서 발견할 수 있다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)].
본 발명의 화합물은 또한 간질; 편두통; 성기능장애; 수면장애; 위장관 운동의 부작용과 같은 위장관장애; 및 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 고지질혈증, 뇌졸증, 골관절염, 수면무호흡, 담낭 질환, 통풍, 일부 암, 일부 불임증 및 조기 사망을 포함하는 결과적인 중복이환을 갖는 비만의 치료에 중요하다. 본 발명의 화합물은 또한 외상, 뇌졸증 및 척수 손상에 관련된 중추신경계 결함을 치료하 는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당해 질병 또는 외상 중에 또는 그 이후에 중추신경계 활성의 저하를 추가로 개선하거나 억제하는데 사용할 수 있다. 운동의 유지 또는 개선 및 운동 기술, 통제, 조정 및 강도가 이러한 개선에 포함된다.
본 발명의 화합물의 5HT2C 효능제 및 부분 효능제로서의 작용 능력은 몇몇의 표준 약리학적 시험 방법을 사용하여 확립되고; 사용되는 방법 및 수득된 결과를 하기에 제공한다. 당해 시험 방법에서, 5-HT는 5-하이드록시트립타민이고, mCPP는 메타-클로로페닐피페라진이고, DOI는 1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)-이소프로필아민이다.
5HT 2c 수용체 결합 시험 방법
5HT2C 수용체에 대한 높은 친화력을 평가하기 위해, 사람 5-하이드록시트립타민2C(h5HT2C) 수용체를 발현하는 cDNA로 핵산전달감염된 CHO(중국 햄스터 난소) 세포주를 소태아 혈청, 글루타민 및 표지자(marker): 구아닌포스포리보실 전이효소(GTP) 및 하이포크산틴티미딘(HT)이 공급된 DMEM[둘베코의 개질된 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Media)]에 유지시켰다. 당해 세포를 큰 배양 접시에서 배지의 중간체 변화 및 분리로 성장시켜 합류하게 하였다. 합류에 도달하는 경우, 당해 세포를 찰과표본하여 수집하였다. 당해 수집한 세포를 신선한 생리학적 포스페이트 완충 식염수(PBS) 용액의 용량의 반에 현탁시키고, 저속(900 x g)으로 원심분리시켰다. 이러한 작동을 한번 더 반복하였다. 이어서, 수집한 세포를 50mM Tris. HCl, pH 7.4 및 0.5mM EDTA의 10용적에서 #7로 설정한 폴리트론(polytron)으로 15초 동안 균질화시켰다. 당해 균질화는 900 x g에서 15분 동안 원심분리하여 핵 입자 및 다른 세포 조직파편을 제거하였다. 당해 펠릿을 폐기하고, 당해 상청액 유체를 40,000 x g에서 30분 동안 재원심분리시켰다. 수득한 펠릿을 소량의 Tris. HCl 완충액에 재현탁시키고, 당해 조직 단백질 함량을 10 내지 25㎕ 용적의 부분표본에서 측정하였다. 소혈청 알부민(BSA)을 문헌[참조: Lowry et al, J. Biol. Chem., 193: 265, 1951]의 방법으로 단백질 측정의 표준으로서 사용하였다. 당해 현탁된 세포막의 용적을 0.1% 아스코르브산, 10mM 파르길린 및 4mM CaCl2를 포함하는 50mM Tris. HCl 완충액으로 조절하여 현탁제 ㎖당 조직 단백질 농도 1 내지 2mg을 수득하였다. 제형화된 막 현탁제(수회 농축함)를 1㎖ 용적으로 부분표본하고 후속적으로 결합 시험에 사용할 때까지 -70℃에서 유지시켰다.
결합 측정을 전체 용적인 200㎕에서 96 웰 마이크로티터 플레이트 포맷(96 well microtiter plate format)에서 수행하였다. 각각의 웰에 4mM CaCl2; 20㎕ [125I]DOI(S.A., 2200Ci/mmol, NEN Life Science)를 포함하는 50mM Tris. HCl 완충액, pH 7.4로 제조된 60㎕ 배양 완충액을 가하였다.
사람 세로토닌 5HT2C 수용체에서 분리 상수, [125I] DOI의 KD는 [125I] DOI의 농도 증가에 따른 포화 결합에 의해 0.4nM였다. 당해 반응은 수용체 단백질 50㎍을 포함하는 조직 현탁액 100.0㎕를 마지막으로 가하여 개시되었다. 비특이 결합은 20.0㎕ 용적에 가한 비표지된 DOI 1μM의 존재하에 측정된다. 시험 화합물 20.0㎖를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 60분 동안 배양하였다. 당해 배양은 신속하게 여과하여 정지되었다. 결합된 리간드-수용체 착체를 96 웰 유니필터에서 팩커드 필터메이트 196 수집기(PackardR Filtermate 196 Harvester)로 여과제거하였다. 여과 디스크에 포획된 결합된 착체를 60℃로 가열된 진공오븐에서 건조시키고, 방사능을 6 광증폭 탐침기가 장착된 팩커드 탑카운트(Packard TopCountR)에서 40㎕ 마이크로신트-20 신틸런트(Microscint-20 scintillant)로 액체 신틸레이션(liquid scintillation)하여 측정하였다.
특이 결합은 결합된 전체 방사능이 1μM 비표지된 DOI의 존재하에 결합된 양보다 소량인 경우로서 정의된다. 시험 약물의 다양한 농도의 존재하에 결합은 약물의 부재하의 특이 결합률(%)로서 표현된다. 이어서, 이러한 결과를 시험 약물의 결합된 log % 대 log 농도로 플롯팅한다. 데이타 포인트를 비선형 회귀분석하여 시험 화합물의 IC50 및 Ki 값을 95% 신뢰 한계에서 수득한다. 또한, 데이타 포인트의 기울기의 선형 회귀 선을 플롯팅하고, 이로부터 IC50 값을 곡선의 눈금에서 읽을 수 있고, Ki 값은 다음 식을 풀어서 측정한다.
Figure 112004048304670-pct00011
여기서,
L은 사용된 방사능 리간드의 농도(nM)이고,
KD는 수용체에 대한 리간드의 분해 상수(nM)이다.
다양한 참조 화합물의 Ki(95% 신뢰 구간)를 하기에 제공한다:
Ritanserin 2.0 (1.3-3.1)nM
Ketanserin 94.8 (70.7-127.0)nM
Mianserin 2.7 (1.9-3.8)nM
Clozapine 23.2 (16.0-34.0)nM
Methiothepin 4.6 (4.0-6.0)nM
Methysergide 6.3 (4.6-8.6)nM
Loxapine 33.0 (24.0-47.0)nM
mCPP 6.5 (4.8-9.0)nM
DOI 6.2 (4.9-8.0)nM
5-HT 2C 수용체 효능제에 대한 반응에서의 칼슘 동원
사람 5-HT2C 수용체를 안정하게 발현하는 CHO 세포를 소태아 혈청 10% 및 필수적이지 않은 아미노산을 공급한 둘베코의 개질된 이글 배지(DMEM)에서 배양시켰다. 세포를 5-HT2C 수용체 자극 칼슘 동원을 평가하기 24시간 전에 96-웰 투명한-바닥 흑색-벽 플레이트에서 40K 세포/웰의 밀도로 편평하게 하였다. 칼슘 연구를 위해, 세포를 행크 완충 식염수(HBS) 중 칼슘 지시계 염료 Fluo-3-AM으로 60분 동안 37℃에서 적재하였다. 세포를 실온에서 HBS로 세척하고 칼슘 상을 획득하기 위해 형광측정 상 플레이트 판독기[fluorometric imaging plate reader(FLIPR, 제조원: Molecular Devices, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)]로 이동시켰다. 488nm에서 여기를 아르곤 이온 레이저를 사용하여 성취하고, 510 내지 560nm 발광 필터를 사용하였다. 형광 상 및 상대 강도는 1초 간격으로 수집하고, 세포는 FLIPR의 내부 플루이딕스 모듈(internal fluidics module)을 사용하여 10 베이스라인 측정후 효능제를 가하여 자극하였다. 형광 계수의 증가는 세포내 칼슘의 증가와 상응한다.
효능제의 약리학적 평가를 위해, 다른 농도의 효능제에 반응하는 칼슘 변화를 처리되지 않은 형광 계수 데이타의 최대 농도 마이너스 최소 농도를 사용하여 측정하였다. 이어서, 칼슘 변화를 5-HT의 최대 효율적 농도로 관찰된 반응의 %로서 표현하고, EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 함수를 사용하여 log-농도 % 최대 5-HT 반응 곡선의 비선형 회귀 분석으로 평가하였다.
다양한 참조 화합물의 EC50 및 IC50을 다음에 제공한다:
5-HT EC50 0.5nM
DOI EC50 0.5nM
mCPP EC50 5.4nM
상기 단락에 기재된 표준 실험적 시험 방법의 결과는 다음과 같다:
5-HT2C 친화력 5-HT2C 작용
화합물 (DOI/효능제 결합)
Ki(nM)		 EC50(nM) Emax(%)(5-HT, 100%)
실시예 4 3 8 100
실시예 6 24 65 60
실시예 8 13 261 70
실시예 10 56
실시예 12 117
실시예 16 2299
실시예 20 373
실시예 22 88
실시예 24 199
실시예 26 20
실시예 28 169
실시예 30 59
실시예 32 223
실시예 34 249

따라서, 본 발명의 화합물은 뇌 세로토닌 수용체에서 효능제 또는 부분 효능제 활성에 친화력을 갖는다. 따라서, 당해 화합물은 집착정신분열증, 붕괴정신분열증, 긴장정신분열증 및 미분류정신분열증을 포함하는 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상장애, 물질-유도 정신장애 및 그외 열거하지 않은 정신장애와 같은 정신장애; L-DOPA-유도 정신병; 알츠하이머 치매와 관련된 정신병; 파킨슨병과 관련된 정신병; 루이체 질병과 관련된 정신병; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 및 순환성기분장애와 같은 양극성 장애; 주요 우울증, 기분저하장애, 물질-유도 기분장애 및 그외 열거하지 않은 우울증과 같은 우울증; 주요 우울병력, 조증병력, 혼합병력 및 경조증병력와 같은 기분병력; 공황발작, 광장공포증, 공황장애, 특정공포증, 사회공포증, 강박장애, 외상후 스트레스장애, 급성 스트레스장애, 전신 불안장애, 분리 불안장애, 물질-유도 불안장애 및 그외 열거하지 않은 불안장애와 같은 불안장애; 불안 및/또는 우울한 기분을 유발하는 적응장애와 같은 적응장애; 치매, 알츠하이머병 및 기억력 결핍과 같은 지적기능 결손 장애; 식이장애(예를 들면, 과식증, 병적과식 또는 신경성식욕부진)과 같은 정신장애 및 포유동물에 존재할 수 있는 이들 정신장애의 조합을 포함하는 CNS 장애의 치료에 중요하다. 예를 들면, 우울증 또는 병력와 같은 기분장애 또는 병력은 종종 정신분열증과 같은 정신장애를 동반한다. 상기한 정신장애의 보다 완전한 설명은 문헌에서 발견할 수 있다[참조: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994)].
본 발명의 화합물은 또한 간질; 편두통; 성기능장애; 수면장애; 위장관 운동의 부작용과 같은 위장관장애; 및 제2형 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 고지질혈증, 뇌졸증, 골관절염, 수면무호흡, 담낭 질환, 통풍, 일부 암, 일부 불임증 및 조기 사망을 포함하는 결과적인 중복이환을 갖는 비만의 치료에서 중요하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 외상, 뇌졸증 또는 척수 손상에 관련된 중추신경계 결함의 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당해 질병 또는 외상 중에 또는 그 이후에 중추신경계 활성의 저하를 추가로 개선하거나 억제하는데 사용할 수 있다. 운동의 유지 또는 개선 및 운동 기술, 통제, 조정 및 강도가 이러한 개선에 포함된다.
따라서, 본 발명은 상기한 포유동물, 바람직하게는 사람의 질환 각각의 치료방법을 제공하고, 당해 방법은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 포유동물에게 제공함을 포함한다. 본원에 사용된 "치료"는 당해 장애의 부분적 또는 완전 완화, 억제, 예방, 개선 및/또는 경감을 의미한다. 예를 들면, 본원에 사용된 "치료"는 당해 상태를 부분적으로 또는 완전히 완화하거나 억제하거나 경감시키는 것을 포함한다. 본원에 사용된 "포유동물"은 온혈 척수 동물, 예를 들면, 사람을 의미힌다. 본원에 사용된 "제공"은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 직접적으로 투여하거나, 체내에서 활성 화합물 또는 물질의 등가물을 형성할 수 있는 전구 약물 유도체 또는 유사체를 투여함을 의미한다.
또한, 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 이의 혼합물 또는 이의 약제학적 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 중추신경계 질환의 상태 또는 조건을 치료하거나 조절하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 조성물은 문헌[참조: Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985)]에 기재된 허용되는 약제학적 방법에 따라 제조된다. 약제학적으로 허용되는 담체는 당해 제형에서 다른 성분과 혼화성이고 생물학적으로 허용되는 담체이다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로, 단독으로 또는 통상적인 약제학적 담체와 배합하여 투여할 수 있고, 이의 비율은 당해 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 약리학적 시행에 의해 결정된다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
적용할 수 있는 고체 담체는 향미제, 윤활제, 용해제, 현탁화제, 충전제, 윤활제(glidant), 압촉 촉진제, 결합제 또는 정제-분해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분 활성 성분과 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에서, 당해 활성 성분은 적합한 비율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고 목적하는 형태 및 크기로 압축된다. 당해 분말 및 정제는 바람직하게는 당해 활성 성분 99% 이하를 포함한다. 적합한 고체 담체는, 예를 들면, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 및 이온교환성 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액제, 현탁제, 에멀전, 시럽 및 엘릭서제로 제조되어 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 물, 유기 용매, 물과 유기 용매의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 당해 액체 담체는 다른 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면, 용해제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 염료, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제를 포함할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적합한 예는 물(특히 상기한 첨가제, 예를 들면, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 용액을 포함함), 알콜(일가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들면, 글리콜을 포함함) 및 이의 유도체, 및 오일(예를 들면, 분별된 코코넛유 및 낙화생유)를 포함한다. 또한, 비경구 투여용 담체는 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 유성 에스테르일 수 있다. 멸균 액체 담체는 비경구 투여용 멸균 액체 형태 조성물로 사용된다. 압축 조성물용 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 추진제일 수 있다.
멸균 용액제 또는 현탁제인 액체 약제학적 조성물은, 예를 들면, 근육내, 복막내 또는 피하 주사로 투여할 수 있다. 또한, 멸균 용액제는 정맥내로 투여할 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 좌약의 형태로 직장 또는 질내로 투여할 수 있다. 비내 또는 기관지내 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위해 본 발명의 화합물을 에어로졸의 형태로 이용할 수 있는 수용액 또는 부분 수용액으로 제형화할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 활성 화합물 및 활성 화합물에 불활성이고 피부에 비독성이고 피부를 통해 전신 흡수용 제제를 혈류로 전달하는 담체를 포함하는 경피 패치를 사용하여 경피 투여할 수 있다. 당해 담체는 크림 및 연고, 페이스트, 겔 및 밀봉 장치와 같은 다양한 형태일 수 있다. 당해 크림 및 연고는 수중유 또는 유중수 형태의 점성 액체 또는 반고체 에멀전일 수 있다. 당해 활성 성분을 포함하는 석유 또는 친수성 석유에 분산된 흡착 분말로 이루어진 페이스트가 또한 적합할 수 있다. 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 성분을 포함하는 저장소를 덮는 반투과성 막 또는 당해 활성 성분을 포함하는 매트릭스와 같은 다양한 밀봉 장치는 당해 활성 성분을 혈류로 방출시키는데 사용할 수 있다. 다른 밀봉 장치는 문헌에 공지되어 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 분말, 용액제, 현탁제, 에멀전, 과립 또는 좌약이다. 이러한 형태에서, 당해 조성물은 당해 활성 성분의 적합한 양을 포함하는 단위 투여량으로 세분되고; 당해 단위 투여 형태는, 예를 들면, 패킷 분말, 물약병, 앰플, 미리충전된 시린지 또는 액체를 포함하는 향낭과 같은 포장된 조성물일 수 있다. 당해 단위 투여 형태는, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 이러한 다수의 적합한 포장 형태의 조성물일 수 있다.
당해 투여 요구조건은 사용되는 구체적인 조성물, 투여의 경로, 나타나는 징후의 중증도 및 치료될 구체적인 환자에 가변적이다. 표준 약리학적 시험 방법에서 수득한 결과를 기준으로 하여, 투여되는 활성 성분의 일일 투여량은 0.02 내지 750㎍/㎏일 수 있다. 치료는 일반적으로 당해 화합물의 최적 투여량 미만의 소량의 투여량으로 개시할 수 있다. 이후에, 투여량을 상황하에 최적 효과에 도달할때 까지 증가시키고; 경구, 비경구, 비내 또는 기관지내 투여를 위한 정확한 투여량은 치료될 개별적인 환자의 경험를 토대로 주치의가 결정할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 전구 약물을 포함한다. 본원에 사용된 전구 약물은 생체내에서 대사 방법(예를 들면, 가수분해)에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 전구 약물의 다양한 형태는 당해 기술분야에 공지되어 있다[참조: Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier(1985); Widder, et al., (ed.), Methods in Enzymology, vol.4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191(1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); and Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society(1975)].
다음은 본 발명의 대표적인 화합물의 제조방법을 제공한다.
실시예 1
5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
디메톡시메탄(34.9㎖, 394mmol)을 염화메틸렌(800㎖)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃까지 냉각시킨다. 이 용액에, 삼불화붕소 에테레이트(18.3㎖, 144mmol)를 가하고, 당해 반응물을 30분 동안 교반한다. 후속적으로, 염화메틸렌(500㎖) 중 4-아세틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀(25g, 131mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 수시간에 걸쳐 반응물에 가한다. 이 첨가 과정 동안, 사이클로펜텐(23.1㎖, 263mmol)을 당해 반응물에 가한다. 당해 반응물을 밤새 실온까지 가온한다. 디메톡시메탄, 삼불화붕소 에테레이트 및 사이클로펜텐의 추가 분획을 보다 높은 전환률이 필요한 경우 가한다. 당해 반응물을 NaOH로 중화시키고, 염화메틸렌으로 추출하고, 유기 층을 포화 염수 용액으로 세척한다. MgSO4로 건조시킨 후, 당해 용매를 진공하에서 증발시키고, 당해 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 1% 트리에틸아민을 포함하는 에틸 아세테이트:헥산 55:45)로 정제하여 표제 화합물 7.4g을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 271 ([M+H]+).
실시예 2
(-)-5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
실시예 1의 화합물을 키랄셀(Chiralcel) OD 또는 키랄팩(Chiralpak) AS 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 9:1 헥산:이소프로판올을 0.8㎖/min로 사용하여 분리한다. 제1 에난티오머(실시예 2)를 18.9분에서 용리하고, 제2 에난티오머를 20.9분에서 용리한다.
피크 1을 무색 반고체로서 수득하고, 5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 에난티오머로서 확인하였다.
[α]25 D = -191.2(CHCl3); MS (ESI) m/z 271 ([M+H]+).
실시예 3
(+)-5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
실시예 1의 화합물을 키랄셀 OD 또는 키랄팩 AS 칼럼을 사용하는 HPLC에 의해 9:1 헥산:이소프로판올을 0.8㎖/min로 사용하여 분리한다. 제1 에난티오머(실시예 2)를 18.9분에서 용리하고, 제2 에난티오머를 20.9분에서 용리한다.
피크 2를 무색 반고체로서 수득하고, 5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 에난티오머로서 확인하였다.
[α]25 D = + 165.1 (CHCl3); MS (ESI) m/z 271 ([M+H]+).
실시예 4
(-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
실시예 2의 화합물(440mg, 1.6mmol)을 메탄올(4㎖) 및 물(2㎖)에 용해시키고, KOH(900mg, 16mmol)를 가한다. 당해 반응물을 15시간 동안 환류하에 가열하고, 메탄올을 진공하에서 제거한다. 당해 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 추출한다. MgSO4로 건조시킨 후, 당해 용매를 진공하에 증발시키고, 당해 생성물을 섬광 크로마토그래피(실리카 겔, 2.0M 암모니아를 포함하는 에틸 아세테이트:메탄올 98:2)로 정제한다. 이 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 분리하였다.
[α]25 D = -274.63 (CHCl3); MS (ESI) m/z 229 ([M+H]+).
C15H2ON2ㆍHCl의 원소분석; 이론치: C, 68.04; H, 7.99; N, 10.58; 실측치: C, 67.92; H, 8.16; N, 10.53.
중간체 1
벤질 1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카복실레이트
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[e][1,4]디아제핀(5g, 33.7mmol)을 THF(168.5㎖)에 용해시키고, 냉욕으로 0℃까지 냉각시킨다. 후니그 염기(8.81㎖, 50.6mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(5.30㎖, 37.1mmol)를 교반하면서 적가한다. 교반한지 7시간 후, THF를 제거하고, 물 및 에틸 에테르를 당해 플라스크에 가한다. 당해 반응 혼합물을 디에틸 에테르(4x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 수성 중탄산나트륨(1x) 및 염수(1x)로 세척한다. 이어서, 당해 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득한다. 추가로 정제(25:75 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 30:70 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적하는 생성물 7.9g(83%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.34-7.26 (d, 6H); 7.13 (t, 1H); 6.87 (m, 2H); 5.09 (s, 2H); 4.47 (d, 2H); 3.74 (s, 2H); 3.17 (d, 2H); 1.58 (bs, 1H-NH)
질량 스펙트럼: 계산치: 282.34; 실측치: 283.46 [M+H]+
실시예 5
벤질 6,7,9a,10,11,12,13,13a-옥타하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]-펜안트리딘-5(4H)-카복실레이트
중간체 1(5g, 17.7mmol)을 염화메틸렌(90㎖)에 용해시킨다. 디메톡시메탄(4.7㎖, 53.1mmol) 및 사이클로헥센(3.6㎖, 35.4mmol)을 실온에서 가한다. 이어서, 당해 반응 플라스크를 0℃까지 냉각시킨다. 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(2.5㎖, 19.5mmol)를 5분 동안 적가한다. 당해 반응물을 밤새 서서히 실온으로 가온한다. 20시간 후, 당해 반응물을 40℃까지 가열한다. 36시간 동안, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트, 디메톡시메탄 및 사이클로헥센(각각 9.74mmol, 20.6mmol 및 17.7mmol)의 다른 분획을 가한다. 총 62시간 후, 당해 반응물을 실온까지 냉각시킨다. 1N NaOH를 당해 플라스크에 가하고, 30분 동안 교반한다. pH가 염기성임을 확인한 다음, 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 금색 오일을 수득한다. 추가로 정제(10% 에틸 아세테이트/헥산 + 0.1% TEA 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산 + 0.1% TEA)하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.38-7.28 (m, 5H); 7.02-6.96 (3d, 2H); 6.82-6.78 (m, 1H); 5.13-5.09 (m, 1H); 4.52 (d, 1H); 4.39 (2d, 1H); 3.48 (t, 1H); 3.17 (d, 2H); 2.99 (d, 1H); 2.75 (m, 1H); 2.18 (bm, 1H); 1.82 (2d, 1H); 1.73-1.50 (m, 6H); 1.43-1.36 (m, 2H)
질량 스펙트럼: 계산치: 376.50; 실측치: 377.13 [M+H]+.
실시예 6
4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]펜안트리딘 하이드로클로라이드
실시예 5로부터의 화합물(0.200g, 0.53mmol)을 염화메틸렌(0.5㎖)에 용해시킨다. 트리플루오로메탄 설폰산(0.329㎖, 3.72mmol) 및 아니솔(0.115㎖, 1.06mmol)을 0℃에서 가한다. 2시간 후, 트리플루오로메탄 설폰산(2당량)의 다른 분획을 가한다. 총 4시간 후, 당해 반응을 종결한다. 1N NaOH를 가하여 반응물(pH = 9 내지 10)을 급냉한다. 당해 플라스크의 내용물을 염화메틸렌 및 물을 사용하여 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일로서 목적하는 조생성물을 수득한다. 추가로 정제(메탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아의 2M 용액 10%)하여 목적하는 생성물 0.067g(52%)을 수득한다. 이어서, 당해 유리 아민 생성물(0.0605g, 0.249mmol)을 디에틸 에테르에 용해시키고, 염화수소 2M 용액(0.137㎖, 0.274mmol)을 가한다. 40분 후, 황색 침전물을 여과제거하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.64 (bs); 9.24 (bs); 7.06 (2d, 2H); 6.76 (t, 1H); 4.67 (s, ); 4.05 (q, 2H); 3.35-3.12 (m, 5H); 3.01 (2d, 1H); 2.67 (m, 1H); 2.03 (m, 1H); 1.73-1.18 (m, 8H).
질량 스펙트럼: 계산치: 242.36; 실측치: 243.15 [M+H]+.
실시예 7
5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린
환저 플라스크에 디메톡시메탄(0.700㎖, 7.89mmol)을 가한 다음, 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.366㎖, 2.89mmol)를 가하고, 30분 동안 교반한다. 벤조디아제펜(0.5g, 2.63mmol) 및 염화메틸렌(26.2㎖)의 용액을 10분 동안 가한다. 첨가를 종결한 경우, 사이클로헵텐(0.613㎖, 5.25mmol)을 가한다. 20시간 후, 추가의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 및 디메톡시메탄(각각 0.33㎖ 및 0.232㎖)을 가한다. 총 약 60시간 후, 1N NaOH를 가하고, 15분 동안 교반한다. 수성 상이 염기성인 것을 확인한 후, 당해 반응 플라스크의 내용물을 염화메틸렌으로 분별 깔때기에 이동시킨다. 당해 반응 혼합물을 염화메틸렌(1x)으로 추출하고, 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득한다. 추가로 정제(65:35 에틸 아세테이트/헥산 + 1% TEA)하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.2-6.67 (ar m, 3H); 4.38 (q, 1H); 4.06-3.98 (m, 1H); 3.2-3.16 (m, 2H); 2.91-2.88 (app d, 2H); 2.81-2.74 (m, 2H); 1.97-1.94 (2s, 2H); 1.9 (s, 2H); 1.86-1.81 (m, 4H); 1.66-1.63 (m, 2H); 1.52-1.47 (m, 2H); 1.12 (t, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 298.42; 실측치: 299.21 [M+H]+.
실시예 8
4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
실시예 7로부터의 화합물(0.5g, 1.67mmol)을 메탄올(5㎖)에 용해시킨다. 당해 혼합물에 KOH(0.99g, 16.7mmol) 및 물(5㎖)을 가한다. 당해 반응 혼합물을 100℃까지 가열시키고, 4시간 동안 정치한다. 이어서, 메탄올(10㎖)을 가하고, 당해 혼합물(16㎖)을 추가로 20시간 동안 정치한다. 24시간에서, KOH(0.47g, 8.3mmol)및 메탄올(16㎖)을 가한다. 48시간 후, 당해 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 메탄올을 제거하고, 당해 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 물로 분별 깔때기로 이동시킨다. 당해 반응 혼합물을 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하고 건조시켜 황색 오일 430mg을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 20%)하여 목적하는 생성물 0.273g(63%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.09 (d, 1H); 6.97 (d 분해, 1H); 6.83 (t, 1H); 3.98-3.83 (2d, 2H); 2.97 (m, 6H); 2.45-2.12 (m, 3H); 1.92 (m, 3H); 1.73 (m, 2H); 1.51 (m, 3H); 1.22 (m, 1H); 1.05 (q, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 256.39; 실측치: 257.26 [M+H]+.
실시예 9
(9aR,14aS)-5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
당해 목적하는 생성물을 실시예 7로부터의 화합물을 키랄 분리한 후 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.14-6.79 (ar, 3H); 4.40 (q, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.40-2.81 (m, 7H); 2.01-1.40 (m, 14H); 1.23-1.00 (q, 3H).
질량 스펙트럼: 계산치: 298.43; 실측치: 299.2 [M+H]+.
실시예 10
(9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 9로부터의 화합물(0.695g, 2.33mmol)을 메탄올(11㎖)에 용해시킨다. KOH(0.784g, 14mmol) 및 물(11㎖)을 가한다. 당해 혼합물을 125℃까지 7.5시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. KOH(3.7당량)의 다른 분획을 당해 반응을 29시간 동안 수행한 후 가하고, 당해 반응 혼합물을 다시 가열한다. 48시간 후, 추가의 KOH(3.2당량)을 가하고, 당해 반응 혼합물을 5일 이상 가열한다. 이 시점에서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 메탄올을 제거한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일 0.705g(습윤)을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 10 내지 20%)하여 오렌지색 오일 0.423g(71%)을 수득한다. 당해 유리 아민 생성물(0.423g, 1.65mmol)을 디에틸 에테르에 용해시킨다. 디에틸 에테르 1M 용액(1.66㎖)에 HCl을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 당해 고체를 여과하고, 건조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.43 (bs); 8.85 (bs); 7.17 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 6.88 (t, 1H); 4.08 (m, 2H); 3.30 (d, 1H); 3.12 (t, 3H); 2.97 (d, 1H); 2.83 (d & s, 2H); 2.08 (m, 1H); 1.89 (m, 3H); 1.67 (m, 2H); 1.55 (m, 2H); 1.43 (q, 1H); 1.18 (m, 1H); 1.00 (q, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 256.39; 실측치: 257.2 [M+H]+.
광학 회전: [α]25 D = -148.94.
실시예 11
(9aS,14aR)-5-아세틸-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린
당해 목적하는 생성물을 실시예 7로부터의 화합물을 키랄 분리하여 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.16-6.83 (ar, 3H); 4.47 (app q, 2H); 4.20 (m, 1H); 3.39 (t, 1H); 3.13 (m, 1H); 3.05 (m, 1H); 2.91 (t, 3H); 2.84 (t, 3H); 2.02 (s, 1H); 1.93-1.86 (m, 3H); 1.75-1.61 (m, 2H); 1.58-1.4 (m, 4H); 1.20 (q, 1H); 1.03 (q, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 298.43; 실측치: 299.2 [M+H]+.
실시예 12
(9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 11로부터의 화합물(0.702g, 2.35mmol)을 메탄올(11㎖)에 용해시킨다. KOH(0.792g, 14.1mmol) 및 물(11㎖)을 플라스크에 가하고, 125℃까지 가열한다. 8시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시킨다. 14시간 후, 당해 반응 혼합물을 가열한다. 7시간 후, 추가의 메탄올(7㎖) 및 KOH(0.5g, 8.8mmol)를 가한다. 24시간 후, 추가의 KOH(0.5g, 8.8mmol)를 가한다. 48시간 후, 당해 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨다. 당해 메탄올을 제거하고, 당해 플라스크의 내용물을 염화메틸렌 및 물로 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 건조시켜 황색 오일 0.430g을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 20%)하여 목적하는 생성물 0.4625g(77%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.25 (bs); 7.14 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 6.83 (t, 1H); 4.03 (q, 2H); 3.36-3.15 (s 물 피크하에 불명료, 2H); 3.06 (s, 3H); 2.95 (d, 1H); 2.80 (t &s, 2H); 2.05 (m, 1H); 1.85 (m, 3H); 1.63 (t, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.39 (q, 1H); 1.17 (bt, 1H); 0.99 (q, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 256.39; 실측치: 257.2 [M+H]+.
광학 회전 : [α]25 D = +123.54 (CDCl3).
중간체 2
7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀
7-브로모-3,4-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온(11.8g, 46.2mmol)을 환저 플라스크로 이동시킨다. THF(0.57M)를 당해 플라스크에 가하여 슬러리를 만든다. THF 중 수소화리튬알루미늄(138.8mmol)의 1M 용액을 적가한다. 적가를 완료한 경우, 당해 반응 혼합물을 63℃까지 가열한다. 19시간 후, 당해 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 0℃까지 냉각시킨다. 물(3㎖)을 냉각된 반응 혼합물에 가하고, 당해 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 1시간 후, 15% NaOH 9㎖를 가하고, 당해 반응 혼합물을 추가 시간 동안 교반한다. 이어서, 물을 가하고, 수득한 침전물을 여과제거한다. 이어서, 당해 침전물을 에틸 아세테이트로 수회 세척한다. 당해 용매를 여액으로부터 제거하고, 당해 여액을 에틸 아세테이트로 분별 깔때기로 이동시킨다. 당해 여액을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 고체를 수득한다. 추가로 정제(1% TEA/에틸 아세테이트로 출발한 다음, 메탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 20%로 변경하고, 다음에 100% 염화메틸렌)하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.2 (s, 1H); 7.1 (dd, J= 4, 8Hz, 1H); 6.6 (d, J= 8Hz, 1H); 3.8 (s, 2H); 3.0 (dt, J=8Hz, 4H).
질량 스펙트럼: 계산치: 227.10; 실측치: 226.96 [M+H]+
중간체 3
벤질 7-브로모-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카복실레이트
중간체 2(4.5g, 19.8mmol)를 THF(0.2M)에 용해시키고, 0℃까지 냉각한다. 후니그 염기(30.Ommol)를 중간체 2의 용액에 가한다. 10분 동안, 벤질 클로로포르메이트(21.8mmol)를 적가한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 21시간 동안 정치한다. 21시간 후, THF를 제거하고, 당해 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 물에 용해시키고, 분별 깔때기로 이동시킨다. 당해 반응 혼합물을 디에틸 에테르(3x)로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 수성 중탄산나트륨(1x) 및 염수(1x)로 세척한다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 고체를 수득한다. 추가로 정제(2 내지 5% 에틸 아세테이트/염화메틸렌)하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 5.4g(75%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.40-7.16 (m, 7H); 6.6 (app t, 1H); 5.0 (s, 2H); 4.39 (소수 로토머 s, 2H); 4.33 (다수 로토머 s, 2H); 3.7 (dt, 2H); 3.1 (dt, 2H)
질량 스펙트럼: 계산치: 361.24; 실측치: 362.98 [M+H]+
실시예 13
벤질 2-브로모-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
중간체 3(1g, 2.77mmol)를 염화메틸렌(15㎖)에 용해시킨다. 디메톡시메탄(0.735㎖, 8.3mmol) 및 사이클로펜텐(0.487㎖, 5.53mmol)을 중간체 3 용액에 가하고, 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.386㎖, 3.05mmol)를 적가한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 18시간 동안 실온에서 정치한다. 18시간 후, 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 추가의 디메톡시메탄(4.15mmol), 사이클로펜텐(2.77mmol) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(1.52mmol)를 가한다. 당해 반응 혼합물을 실온까지 밤새 가온한다. 총 48시간 후(출발로부터 종결까지), 1N NaOH(25㎖)을 당해 반응 혼합물의 pH가 염기성이 될때까지 당해 반응 혼합물에 가한다. 당해 혼합물을 염화메틸렌으로 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 오일을 수득한다. 추가로 정제(염화메틸렌 + 1% TEA)하여 최종 화합물 0.228g(20%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 5.08-4.97 (m, 2H); 4.59-4.54 (t, 1H); 4.21-4.14 (t, 1H); 3.88-3.85 (d, 1H); 3.04-2.89 (m, 2H); 2.64-2.59 (t, 1H); 2.23-2.18 (t 또는 q, 1H); 1.99-1.96 (d, 1H); 1.64-1.24 (d/q 또는 t/t, 4H).
질량 스펙트럼: 계산치: 441.37; 실측치: 441.1 [M+H]+.
실시예 14
2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 13으로부터의 화합물(228mg, 0.517mmol)을 염화메틸렌(0.800㎖)에 용해시킨다. 트리플루오로메탄 설폰산(0.320㎖, 3.62mmol)을 실온에서 실시예 13의 용액에 가한 다음, 아니솔(0.168㎖, 1.55mmol)을 가한다. 1시간 후, 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 1시간 후, 1N NaOH를 반응 혼합물의 pH를 염기성으로 변화되는 양으로 가한다(당해 혼합물이 황색으로 변화됨). 염화메틸렌을 가하여 당해 침전물을 용해시키고, 당해 혼합물을 분별 깔때기로 이동시킨다. 당해 반응 혼합물을 염화메틸렌(3x)으로 추출한 다음, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 유성 고체(230mg, 수율 100% 초과)를 수득한다. 추가로 정제(MeOH/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 1%, 이어서 MeOH/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 3%, 이어서 MeOH/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 5%)하여 유리 아민 생성물 0.130g(82%)을 수득한다. 당해 유리 아민 생성물(0.423mol)을 디에틸 에테르 및 이소프로필 알콜에 용해시킨 다음, 당해 용액에 HCl(디에틸 에테르 중 2M 용액)(0.423mmol)을 가한다. 당해 용액을 30분 동안 교반하고, 어두운 황색 고체를 여과제거하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.36 (2H, s); 4.19-4.15 (1H, 2d); 4.02-3.96 (1H, t 및 d); 3.78-3.68, (4H, bs); 3.38-3.34 (1H, 2d); 3.15-2.99 (4H, m); 2.92-2.88 (1H, q); 2.62-2.55 (t, 1H); 2.23-2.14 (2H, m); 1.96-1.92 (1H, m); 1.61-1.57 (2H, m); 1.51-1.2 (4H, m).
질량 스펙트럼: 계산치: 307.23; 실측치: 309.01 [M+H]+
실시예 15
벤질 2-브로모-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
중간체 3(1g, 2.77mmol)을 염화메틸렌(15㎖)에 용해시키고, 디메톡시메탄(0.735㎖, 8.30mmol) 및 사이클로헵텐(0.646㎖, 5.54mmol)을 실온에서 가한다. 이어서, 당해 반응 플라스크를 0℃까지 냉각시킨 다음, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.386㎖, 3.05mmol)를 서서히 5분 동안 가한다. 42시간 후, 디메톡시메탄(4.15mmol, 1.5당량), 사이클로헵텐(2.77mmol, 1당량) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(1.52mmol, 0.55당량)의 다른 분획을 가한다. 총 48시간 후, 1N NaOH를 당해 반응 혼합물의 pH가 약 9 내지 10로 조절되는 양으로 당해 반응 혼합물에 가한다. 이어서, 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 이어서, 당해 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 미가공 물질을 수득한다. 추가로 정제(10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적하는 생성물 0.806g(62%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.37-7.29 (m, 5H); 7.17 (s, 1H); 7.03 (s, 1H); 5.06 (m, 2H); 4.56 & 4.45 (2d, 1H); 4.20 (d, 1H); 3.89 (2d, 1H); 3.39-3.27 (m, 1H); 3.03 (m, 2H); 2.87 (d, 1H); 2.78 (t, 1H); 2.06 (m, 2H); 1.89 (m, 3H); 1.73 (d, 2H); 1.59-1.35 (m, 3H); 1.18 (d, 1H); 1.00 (q, 1H).
실시예 16
2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 15로부터의 화합물(1g, 2.13mmol)을 염화메틸렌(2.3㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 트리플루오로메탄 설폰산(1.32㎖, 14.9mmol)을 당해 용액에 서서히 가하고, 아니솔(0.695㎖, 6.39mmol)을 가한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이 시점에서 반응을 종결한다. 이어서, 당해 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH로 조절하여 pH가 염기성이 되게 한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득한다. 추가로 정제(메탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 2 내지 4%)하여 목적하는 유리 아민 생성물 0.630g(88%)을 수득한다. 이어서, 당해 유리 아민 생성물(1.85mmol)을 디에틸 에테르 및 이소프로판올에 용해시킨다. 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액(1.85mmol)를 가한다. 당해 용액을 30분 동안 교반하고, 황색 고체를 여과제거하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.58 (bs, 1H); 9.38 (bs, 1H); 7.26 (d, 2H); 4.10-4.07 (d, 1H); 4.01-3.98 (d, 1H); 3.2-3.08 (m, 3H); 2.96-2.92 (d, 1H); 2.84-2.75 (d/t, 1H); 2.06-1.97 (t, 1H); 1.91-1.77 (m, 3H); 1.71-1.46 (m, 4H); 1.43-1.32 (q, 1H); 1.18-0.94 (m, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 335.29; 실측치: 335.1 [M+H]+
중간체 4
7-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀
7-클로로-3,4-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온(15.05g, 71.4mmol)을 THF(120㎖)에서 교반한다. 수소화리튬알루미늄(THF 중 1M 용액, 214.5㎖, 214.4mmol)을 서서히 가한다. 첨가를 완료한 경우, 당해 반응 혼합물을 63℃로 가 열하고 19시간 동안 정치한다. 19시간 후, 당해 반응물을 실온까지 냉각시킨 다음, 0℃까지 냉각시킨다. 당해 반응 혼합물을 물, 15% NaOH 및 물의 다른 분획으로 급냉한다. 당해 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후, 당해 침전물을 여과제거하고 에틸 아세테이트로 세척한다. THF를 제거하고, 당해 반응 플라스크의 내용물을 에틸 아세테이트 및 물로 분별 깔때기로 이동시킨다. 이어서, 분별 깔때기의 내용물을 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 염수(2x)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 목적하는 조 생성물을 수득한다. 추가로 재결정화(염화메틸렌)로 정제하여 오렌지색 결정을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.05 (s, 1H); 6.99 (dd, J= 8Hz, 1H); 6.66 (d, J=4Hz, 4Hz, 1H); 3.89 (bs, 1H); 3.82 (s, 2H); 3.03 (dt, 4H).
중간체 5
벤질 7-클로로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카복실레이트
중간체 4(5g, 27.4mmol)를 THF에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 후니그 염기(41.1mmol)를 가하고, 10분 동안 벤질 클로로포르메이트를 적가한다(30.1mmol). 24시간 동안 반응물을 정치한 후, THF를 제거하고, 물 및 에테르를 당해 플라스크에 가한다. 당해 반응 혼합물을 분별 깔때기에 이동시키고, 에테르(3x)로 추출한다. 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨(1x) 및 염수(1x)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 고체를 수득한다. 추가로 정제(1 내지 5% 에틸 아세테이트/염화메틸렌)하여 목적하는 생성물 7.7g(88%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.36-7.28 (m, 5H); 7.06 (d, J= 20, 1H); 7.02 (d, 1H); 6.67 (t, J= 8,8, 1H); 5.07 (s, 2H); 4.36 (d, J= 20, 2H); 3.67 (t, J= 4, 8, 2H); 3.12 (t, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 316.79; 실측치: 317.03 [M+H]+
실시예 17
벤질 2-클로로-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
중간체 5(1g, 3.15mmol)를 염화메틸렌(16㎖)에 용해시킨다. 디메톡시메탄(0.840㎖, 9.47mmol) 및 사이클로펜텐(0.555㎖, 6.31mmol)을 가하고, 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.440㎖, 3.47mmol)를 서서히 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 28시간 동안 정치한다. 28시간 후, 디메톡시메탄, 사이클로펜텐 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트의 다른 분획(각각 2당량, 1.3당량 및 0.73당량)을 가한다. 18시간 후, 당해 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH로 조절하여 pH 9 내지 10이 되게 하고, 20분 동안 교반한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 목적하는 조생성물인 갈색 오일 1.46g을 수득한다. 추가로 정제(10% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 15% 에틸 아세테이트/헥산)하여 다소의 베이스라인 불순물을 갖는 목적하는 물질 0.807g을 수득한다. 제2 정제(염화메틸렌 + 1% TEA)한 후 당해 목적하는 생성물 0.750g(60%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.35 (m, 5H); 7.15-7.03 (2d, s, 2H); 5.02 (m, 2H); 4.57 (t, 1H); 4.17 (q, 1H); 3.86 (d, 1H); 3.31 (m, 4H); 2.95 (m, 3H); 2.63 (t, 1H); 2.21 (t, 1H); 1.98 (t, 1H); 1.64-1.24 (m, 3H)
질량 스펙트럼: 계산치: 396.91; 실측치: 397.1 [M+H]+.
실시예 18
2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 17의 화합물(0.527g, 1.33mmol)을 염화메틸렌(2.5㎖)에 용해시킨다. 이 용액에 트리플루오로메탄 설폰산(0.822㎖, 9.29mmol) 및 아니솔(0.433㎖, 3.98mmol)을 가한다. 당해 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 정치시킨 다음, 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 당해 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH로 조절하여 pH가 염기성이 되게 한 다음, 20분 동안 교반한다. 염화메틸렌을 가하고, 당해 반응 혼합물을 분별 깔때기로 이동시킨다. 당해 반응 혼합물을 염화메틸렌(3x)으로 추출하고, 당해 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일(0.438g)을 수득한다. 후속적으로 정제(100% 에틸 아세테이트, 이어서 메탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 5%로 변경한 다음, 메탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 10%)하여 유리 아민 생성물 0.329g(68%)을 수득한다. 이어서, 당해 유리 아민(0.310g, 1.18mmol)을 디에틸 에테르 및 이소프로판올에 용해시킨다. 이 용액에 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액(0.590㎖, 1.18mmol)을 가한다. 당해 용액을 30분 동안 교반한 다음, 황색 고체를 여과제거하고 건조시켜 최종 생성물 0.300g을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.24 (s, 2H); 4.18 (d, 1H); 4.00 (d, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.18-3.00 (m, 5H); 2.9 (q, 1H); 2.59 (t, 1H); 2.17 (q, 2H); 1.93 (m, 1H); 1.61-1.48 (m, 2H); 1.32-1.19 (m, 2H)
질량 스펙트럼: 계산치: 262.78; 실측치: 263.08 [M+H]+
실시예 19
벤질 2-클로로-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
중간체 5(1g, 3.15mmol)를 염화메틸렌(16㎖)에 용해시킨다. 디메톡시메탄(0.840㎖, 9.47mmol) 및 사이클로헵텐(0.740㎖, 6.31mmol)을 당해 용액에 가하고, 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨다. 삼불화붕소 디에틸 에테레이트를 서서히 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 30시간 동안 정치한다. 30시간에, 추가의 삼불화붕소 디에틸 에테레이트, 디메톡시메탄 및 사이클로헵텐(각각 0.292㎖, 0.560㎖ 및 0.480㎖)을 가한다. 48시간 후, pH를 1N NaOH로 염기성 pH로 조절하고, 20분 동안 교반한다. 당해 반응 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 이어서, 합한 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득한다. 추가로 정제(10% 에틸 아세테이트/헥산)하여 목적하는 생성물 0.998g(75%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.33 (m, 5H); 7.10-6.89 (3s, 2H); 5.05 (q, 2H); 4.58-4.55 (2d, 1H); 4.20 (d, 1H); 3.89 (2d, 1H); 3.46 (b app d, 1H); 3.01 (t, 2H); 3.89 (d, 1H); 2.82 (t, 1H); 2.07 (q, 1H); 1.91 (q, 3H); 1.72 (d, 2H); 1.60-1.46 (m, 4H); 1.25-1.14 (m, 1H); 1.03 (q, 1H)
질량 스펙트럼: 계산치: 424.97; 실측치: 425.08 [M+H]+.
실시예 20
2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 19의 화합물(0.585mg, 1.38mmol)을 염화메틸렌(2㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 트리플루오로메탄 설폰산(0.853㎖, 9.63mmol) 및 아니솔(0.449㎖, 4.13mmol)을 가한다. 당해 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반시킨 다음, 실온에서 1시간 동안 정치시킨다. 당해 반응 혼합물을 다시 0℃까지 냉각시키고, pH를 1N NaOH로 염기성이 될 때까지 조절한다. 당해 반응 혼합물을 염화메틸렌 및 물로 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(4x)으로 추출한다. 이어서, 당해 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일(0.584g 조 생성물)을 수득한다. 추가로 정제(메탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 5%)하여 유리 아민 생성물 0.336g(84%)을 수득한다. 당해 유리 아민(0.392g, 1.35mmol)을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액(0.740㎖, 1.48mmol)을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 당해 고체를 여과하고 공기 건조하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.2 (d, 2H); 4.03 (2d, 2H); 3.57 (bs, 2H); 3.27 (q, 1H); 3.1 (물하에 불명료, 약 2H); 2.96 (d, 1H); 2.88 (t, 2H); 2.01 (bs, 1H); 1.91-1.71 (bd, 3H); 1.63-1.46 (m, 4H); 1.36 (q, 1H); 1.2 (s, 1H); 1.01 (q, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 290.83; 실측치: 291.10 [M+H]+
중간체 6
벤질 7-페닐-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카복실레이트
중간체 3(1g, 2.77mmol), 페닐 보론산(0.506g, 4.15mmol), 및 1,4 디옥산(16.3㎖)을 80℃까지 가열한다. Pd[p(o-톨릴)3]2Cl2(0.0653g, 0.08mmol), 탄산칼륨(0.956g, 6.92mmol) 및 물(3.26㎖)을 가하고, 당해 반응 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 2시간 후, 당해 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 당해 플라스크의 내용물을 셀라이트의 층을 통과시켜 여과한 다음, 당해 셀라이트를 에틸 아세테이트 및 물로 세척한다. 당해 여액을 분별 깔때기로 이동시키고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 추가로 정제(8:2 염화메틸렌/헥산, 이어서, 목적하는 생성물이 생성되는 경우, 100% 염화메틸렌)하여 목적하는 생성물 0.754g을 황색 오일(76%)로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.55 (d, 1H); 7.40-7.23 (m, 11H); 6.82 (d, 1H); 5.07 (s, 2H); 4.48 (d, 2H); 42.73 (d, 2H); 3.20 (d, 2H)
질량 스펙트럼: 계산치: 358.44; 실측치: 359.1 [M+H]+
실시예 21
벤질 2-페닐-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
중간체 6(0.5g, 1.34mmol)을 염화메틸렌(7㎖)에 용해시킨다. 당해 중간체 6의 용액에 디메톡시메탄(0.370㎖, 4.2mmol) 및 사이클로펜텐(0.246㎖, 2.79mmol)을 실온에서 가한다. 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.194㎖, 1.53mmol)를 적가한다. 당해 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고 24시간 동안 정치한다. 24시간 후, 당해 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH로 pH 10까지 조절한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 이어서, 당해 합한 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 추가로 정제(1:1 헥산/염화메틸렌, 다음에 9:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 금색 경질 오일 0.343g(56%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.59-7.53 (d, 1H); 7.42 (m, 5H); 7.33 (m, 5H); 7.25-7.17 (d, s, 1H); 7.12-7.04 (d, 1H); 4.99 (m, 2H); 4.67 (d, 1H); 4.27 (d, 1H); 3.90 (t, 1H); 3.02 (m, 3H); 43.70 (t, 1H); 2.28 (m, 1H); 2.00 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.41 (t, 1H); 1.28 (m, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 438.57; 실측치: 439.2 [M+H]+
실시예 22
2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 21의 화합물(0.255g, 0.581mmol)을 염화메틸렌(0.89㎖)에 용해시킨다. 당해 실시예 21의 용액에 트리플루오로메탄 설폰산(0.360㎖, 11.3mmol) 및 아니솔(0.190㎖, 1.74mmol)을 실온에서 가한다. 45분 후, 당해 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH로 pH 9 내지 10로 조절한 다음, 염화메틸렌 및 물을 당해 반응 플라스크에 가한다. 이어서, 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(4x)으로 추출한다. 이어서, 당해 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 10%)하여 약간의 베이스라인 불순물을 갖는 유리 아민 생성물 0.157g(80%)를 수득한다. 추가로 정제하기 위해, 당해 유리 아민을 디에틸 에테르/이소프로판올에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액(1당량)을 가한다. 30분 후, 수득한 침전물을 여과하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.64-7.28 (3d, 2t, m, 7H); 4.31 (2d, 1H); 4.17 (m, 1H); 3.46 (app t, 1H); 3.22 (m, 3H); 3.10-3.04 (d, t, 2H); 2.74 (t, 1H); 2.30 (m, 2H); 2.02 (m, 1H); 1.68 (d, 1H); 1.59 (m, 1H); 1.41 (m, 1H); 1.30 (m, 1H)
질량 스펙트럼: 계산치: 304.43; 실측치: 305.1 [M+H]+
중간체 7
7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀
THF(26㎖) 중 7-메톡시-3,4-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온(3.1g, 15mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄(THF 중 1M 용액, 68㎖, 68mmol)을 20분 동안 적가한다. 당해 반응물을 74℃까지 가열하고, 24시간 동안 정치시킨다. 24시간 후, 당해 반응물을 물, 15% NaOH 및 물의 다른 분획으로 급냉시킨다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 황산나트륨을 가한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한고, 셀라이트 층을 통하여 여과시킨 후, 후속적으로 에틸 아세테이트 층으로 세척한다. 당해 용매를 여액으로부터 제거하여 목적하는 조 생성물을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 1%, 이어서, 3%, 이어서, 5%)하여 목적하는 생성물 1.9g을 오렌지색 결정(71%)으로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ6.77 (d, J= 8Hz, 1H); 6.65 (ds, 1H); 6.58 (dt, J= 4Hz, 4Hz, 1H); 5.04 (bs, 1H); 3.65 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 2.81 (d, 4H).
질량 스펙트럼: 계산치: 178.23; 실측치: 179.1 [M+H]+
중간체 8
벤질 7-메톡시-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카복실레이트
중간체 7(1.5g, 8.4mmol)을 염화메틸렌(42㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 후니그 염기(2.20㎖, 12.6mmol) 및 벤질클로로포르메이트(1.32㎖, 9.26mmol)를 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 4시간 후, 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨(1x) 및 염수(1x)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 추가로 정제(8:2 헥산/에틸 아세테이트, 이어서, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 목적하는 생성물 1.25g(50%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.33 (m, 5H); 6.80 (d, J=4Hz, 1H); 6.71-6.64 (d, s 1H); 5.27 (bs, 1H); 5.04 (s, 2H); 4.31 (d, J=8Hz, 2H); 3.67 (s, 1H); 3.59 (s, 2H); 3.54 (s, 1H); 2.95 (s, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 312.37; 실측치: 313.1 [M+H]+
실시예 23
벤질 2-메톡시-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
염화메틸렌(8㎖) 중 중간체 8(0.5g, 1.67mmol)의 용액에 디메톡시메탄(0.330㎖, 3.35mmol) 및 사이클로펜텐(0.40㎖, 5.Ommol)을 실온에서 가한다. 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.234㎖, 1.84mmol)를 서서히 가한다. 당해 반응 혼합물을 실온까지 서서히 조절하고, 120시간 동안 정치시킨다. 120시간 후, 당해 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH로 pH 12까지 조절한 다음, 물 및 염화메틸렌을 가한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 추가로 정제(9:1 헥산/에틸 아세테이트, 이어서, 75:25 헥산/에틸 아세테이트, 이어서, 1:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 목적하는 생성물 0.371g(56%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.33 (m, 5H); 6.69 (s, 1H); 6.63-6.54 (s, 1H); 5.07-4.94 (m, 2H); 4.53 (m, 1H); 4.15 (다수 로토머, d, 1H); 4.09 (소수 로토머, d,); 3.89 (t, 1H); 3.69 (s, 1H); 3.60 (s, 2H); 3.12 (d, 1H); 2.95 (dd, 1H); 2.88 (q, 1H); 2.83 (t, 1H); 2.61 (t, 1H); 2.22 (45, 2H); 1.99 (m, 1H); 1.64 (m, 1H); 1.53 (m, 1H); 1.33 (m, 1H); 1.22 (m, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 392.50; 실측치: 393.1 [M+H]+
실시예 24
2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
염화메틸렌(1.2㎖) 중 실시예 23의 화합물(0.315g, 0.803mmol)의 용액에 트리플루오로메탄 설폰산(0.497㎖, 5.61mmol) 및 아니솔(0.262㎖, 2.41mmol)을 실온에서 가한다. 90분 후, 당해 반응을 종결시킨다. 당해 반응 혼합물을 1N NaOH로 염기화하고(pH=12), 물 및 염화메틸렌으로 희석시킨다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(4x)으로 추출한다. 이어서, 당해 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 목적하는 조 생성물을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 10%)하여 황색 고체 0.150g(73%)을 수득한다. 이어서, 당해 유리 아민을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르(1당량) 중 염화수소 2M 용액을 가한다. 30분 동안 교반한 후, 수득한 침전물을 여과하여 담황색 고체를 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.72 (bs); 8.70 (bs); 6.87 (d, 1H); 6.83 (d, J= 4Hz, 1H); 4.17-4.15 (d, 1H); 4.07 (t, J= 8Hz, 8Hz, 1H); 3.72 (s, 3H); 3.33 (d, 1H); 3.16 (m, 2H); 3.03 (m, 2H); 2.94 (q, 1H); 2.63 (t, 1H); 2.24 (m, 2H); 2.00 (m, 1H); 1.66 (m, 1H); 1.56 (m, 1H); 1.35 (m, 1H); 1.25 (m, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 258.36; 실측치: 259.1 [M+H]+
중간체 9
8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀
THF(19.1㎖)를 8-플루오로-3,4-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온(2.11g, 10.9mmol)을 포함하는 플라스크에 가한다. 10분 동안 1M THF 중 수소화리튬알루미늄(48.9㎖, 48.9mmol)을 적가한다. 당해 반응 혼합물을 환류하에 5.5시간 동안 가열한 다음, 실온까지 밤새 냉각시킨다. 18시간 후, 출발 물질이 나타나지 않는다. 당해 반응물을 물, 수산화나트륨 15% 및 물의 다른 분획으로 급냉한다. 백색 침전물을 여과제거한 후, THF를 여액으로부터 제거한다. 이어서, 당해 플라스크의 내용물을 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 분별 깔때기로 이동시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 염수(1x)로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 15%)하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.02 (t, J = 4,8Hz, 1H); 6.54-6.41 (m, 2H); 3.82 (s, 2H); 3.09 (t, 2H); 3.02 (t, 2H); 1.72 (bs, 1H)
질량 스펙트럼: 계산치 = 166.1982; 실측치 = 167.1 [M+H]+
중간체 10
벤질 8-플루오로-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카복실레이트
중간체 9(0.450g, 2.7mmol)를 염화메틸렌(13.5㎖)에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시킨다. 후니그 염기(0.707㎖, 4.06mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(0.386㎖, 2.7mmol)를 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 실온에서 3.5일 후, 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 물(1x)로 세척하고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수(각각 1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 황색 오일로서 수득한다. 추가로 정제(20% 에틸 아세테이트/헥산 + 1% TEA)하여 목적하는 생성물 0.460g(56%)을 미가공 오일로서 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ7.35-7.24 (m, 5H); 6.99 (t, 1H); 6.50 (d, 2H); 5.07 (s, 2H); 4.40 (d, 2H); 3.70 (d, 2H); 3.17 (d, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 300.33; 실측치: 301.1 [M+H]+
실시예 25
벤질 1-플루오로-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
중간체 10(0.75g, 2.5mmol) 및 염화메틸렌(12.5㎖)의 용액에 디메톡시메탄(0.663㎖, 74.9mmol) 및 사이클로펜텐(0.439㎖, 49.9mmol)을 가한다. 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.348㎖, 2.75mmol)를 적가한다. 당해 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 24시간 후, 추가의 삼불화붕소(0.73당량), 디메톡시메탄(2당량) 및 사이클로펜텐(1.3당량)을 가한다. 48시간 후, 당해 반응 혼합물의 pH를 1N 수산화나트륨으로 pH 8 내지 9로 조절한다. 이어서, 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득한다. 추가로 정제(5% TEA/헥산)하여 목적하는 생성물 0.664g(70%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.39-7.26 (m, 5H); 6.97 (dt, 1H); 6.60 (t, 1H); 5.03 (q, 2H); 4.60 (m, 1H); 3.86 (d, 1H); 3.32 (d, 1H 물하에 피크); 3.00 (d, 2H); 2.94 (q, 2H); 2.69 (t, 1H); 2.23 (m, 1H); 2.18 (m, 1H); 1.96 (, 1H); 1.64 (m, 1H); 1.57 (m, 1H); 1.28 (t, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 380.4622; 실측치: 381.1 [M+H]+
실시예 26
1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
실시예 25의 화합물(0.350g, 0.92mmol)을 염화메틸렌(1.41㎖)에 용해시킨다. 트리플루오로메탄 설폰산(0.570㎖, 6.4mmol) 및 아니솔(0.300㎖, 2.7mmol)을 실온에서 가한다. 4.5시간 후, 당해 반응 혼합물의 pH를 1N NaOH로 pH 8 내지 9로 조절하고, 당해 용액을 20분 동안 교반한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 15%)하여 목적하는 유리 아민 생성물 0.1514g을 황색 오일(67%)로서 수득한다. 당해 유리 아민 생성물(0.1514g, 0.61mmol)을 디에틸 에테르에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액을 가한다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반하고 담황색 고체를 여과제거하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ10.09 (bs); 9.21 (bs); 7.12 (t, 1H); 6.62 (t, 1H); 4.26 (d, 1H); 4.14 (t, 1H); 3.42 (s, 3H); 3.27 (d, H); 3.03-2.91 (m, 2H); 2.8 (t, 1H); 2.35 (m, 1H); 2.15 (d, 1H); 2.01 (m, 1H); 1.75-1.56 (m, 2H); 1.28 (t, 2H)
질량 스펙트럼: 계산치: 246.33; 실측치: 247.1 [M+H]+
실시예 27
벤질 1-플루오로-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
염화메틸렌(12.5㎖) 중 중간체 10(0.75g, 2.5mmol)을 포함하는 용액에 디메톡시메탄(0.663㎖, 74.9mmol) 및 사이클로헵텐(0.583㎖, 49.9mmol)을 가한다. 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.348㎖, 2.75mmol)를 적가한다. 당해 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 24시간 후, 삼불화붕소(0.73당량), 디메톡시메탄(2당량) 및 사이클로펜텐(1.3당량)의 추가 양을 가한다. 48시간 후, 당해 반응 혼합물의 pH가 8 내지 9가 되게 하는 양으로 1N 수산화나트륨을 가한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 합한 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 수득한다. 추가로 정제(5% TEA/헥산)하여 목적하는 생성물 0.620g(61%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.39-7.22 (m, 5H); 6.95 (dt, J=8,16, 1H); 6.55 (t, J=4,6, 1H); 5.03 (q, 2H); 4.52 (2d, 1H); 4.26 (t, 1H); 3.85 (bm, 1H); 3.42 (t, 2H 물하에 피크); 3.02 (q, 1H); 2.94 (d, 2H); 2.85 (t, 1H); 1.97 (t, 2H); 1.85 (d, 2H); 1.70 (t, 1H); 1.54-1.4 (m, 4H); 1.17 (t, 1H); 0.97 (q, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 408.51; 실측치: 409.2 [M+H]+
실시예 28
1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
염화메틸렌(1.15㎖) 중 실시예 27의 화합물(0.310g, 0.75mmol)을 포함하는 용액에 트리플루오로메탄 설폰산(0.470㎖, 5.3mmol) 및 아니솔(0.247㎖, 2.27mmol)을 실온에서 가한다. 4.5시간 후, 1N NaOH를 당해 반응 혼합물의 pH를 염기성으로 하기에 충분한 양으로 가한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 15%)하여 유리 아민 생성물 0.1335g(64%)을 수득한다. 당해 유리 아민(0.1335g, 0.49mmol)을 디에틸 에테르에 용해시킨 다음, 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액(0.245㎖, 0.49mmol)을 가한다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 황색 고체를 여과하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.22 (bs); 7.18 (t, 1H); 6.67 (t, 1H); 4.10 (d, 1H); 4.01 (d, 1H); 3.34 (m, 2H); 3.14 (m, 3H); 2.95 (d, 2H); 2.80 (t, 1H); 1.93 (m, 2H); 1.82 (t, 1H); 1.78 (m, 2H); 1.43 (m, 4H); 1.16 (m, 1H); 0.95 (q, 1H)
질량 스펙트럼: 계산치: 274.38; 실측치: 275.1 [M+H]+.
중간체 11
8-(트리플루오로메틸)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀
THF(11mol) 중 8-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온의 용액(1.5g, 6.1mmol)에 THF 중 수소화리튬알루미늄(28㎖, 28mmol)을 실온에서 10분 동안 가한다. 첨가를 종결한 후, 당해 반응물을 68℃까지 가열한다. 24시간 후, 추가로 THF 중 수소화리튬알루미늄(12.3mmol)을 5분 동안 가한다. 3시간 후, 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 다음, 물, 15% NaOH 및 물의 추가 분획으로 냉각시킨다. 회색 침전물을 여과제거하고, 에틸 아세테이트로 세정한 후, 당해 용매를 여액으로부터 제거한다. 이어서, 수득한 고체를 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 분별 깔때기로 이동시키고, 물(3x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 고체를 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 15%)하여 목적하는 생성물 0.918g(69%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.16 (d, J= 8Hz, 1H); 7.03 (d, J= 8Hz, 1H); 6.97 (s, 1H); 4.04 (bs, 1H); 3.90 (s, 2H); 3.10 (d, J= 4Hz, 2H); 3.04 (m, J= 4Hz, 8Hz, 2H); 1.56 (bs, 1H)
질량 스펙트럼: 계산치: 216.20; 실측치: 217.0 [M+H]+
중간체 12
벤질 8-(트리플루오로메틸)-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조디아제핀-4-카복실레이트
중간체 11(0.818g, 3.78mmol)를 염화메틸렌(19㎖)에 용해시킨 다음, 0℃까지 냉각시킨다. 이어서, 후니그 염기(0.989㎖, 5.68mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(0.594㎖, 4.16mmol)를 가하고, 당해 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 90분 후, 반응을 종결시킨다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 물을 가한다. 수성 층을 염화메틸렌(3x)으로 추출하고, 당해 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨(1x) 및 염수(1x)로 세척한다. 이어서, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득한다. 추가로 정제(염화메틸렌)하여 목적하는 생성물 0.697g(53%)을 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.35 (m, 5H); 7.23, 7.13, 6.98 (d, d, s, 3H 전체); 5.06 (s, 다수 로토머), 5.04 (s, 소수 로토머), 전체 2H; 4.45 (d, 2H); 3.70 (sd, 2H); 3.20 (dt, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 350.34; 실측치: 351.0 [M+H]+
실시예 29
벤질 1-(트리플루오로메틸)-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
염화메틸렌(7㎖)에 용해된 중간체 12(0.5g, 1.4mmol)를 포함하는 용액에 디메톡시메탄(0.38㎖, 4.3mmol) 및 사이클로펜텐(0.251㎖, 2.85mmol)을 실온에서 가한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.199㎖, 1.57mmol)를 적가한다. 24시간 후, 당해 반응을 종결시키고, 1N NaOH로 pH 10으로 염기성화한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 합한 추출물을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득한다. 추가로 정제(1:1 헥산/염화메틸렌)하여 목적하는 물질 0.366g(60%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.33-7.07 (tsdt, 8H); 5.04 (d 분해, 2H); 4.61 (2d, 1H); 4.52-4.44 (sds, 1H); 3.87 (b2d, 1H); 3.55 (m, 1H); 3.36 (m, 1H); 3.18 (s, 2H); 3.01 (m, 1H); 2.83 (q, 1H); 2.22 (bt, 1H); 2.12 (m, 1H); 1.90 (m, 1H); 1.70 (m, 1H); 1.60 (m, 1H); 1.47 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 1.24 (s, 1H).
질량 스펙트럼: 계산치: 430.47; 실측치: 431.1 [M+H]+
실시예 30
1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
염화메틸렌(1.2㎖)에 용해된 실시예 29의 화합물(0.345g, 80mmol)를 포함하는 용액에 트리플루오로메탄 설폰산(0.496㎖, 5.6mmol) 및 아니솔(0.261㎖, 2.4mmol)을 실온에서 가한다. 1시간 후, 당해 반응을 종결하고, 당해 반응 혼합물을 1N NaOH로 염기성화하여 pH 12가 되게 한다. 물 및 염화메틸렌을 가하고, 당해 반응 혼합물을 45분 동안 교반한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 수성 층을 염화메틸렌(4x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 제공한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 10%)하여 유리 아민 생성물 0.190g(80%)을 수득한다. 이어서, 당해 유리 아민을 수집하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 당해 화합물을 디에틸 에테르에 용해시킨 후, 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액(0.32㎖, 0.64mmol)을 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 수득한 황색 침전물을 여과제거하여 목적하는 생성물 0.1932g을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-D6, 400MHz): δ 7.38 (d, J= 4Hz, 1H); 7.23 (d, J= 8Hz, 1H); 4.24 (q, 2H); 3.52 (dt, 1H); 3.31-3.20 (m, 4H); 3.12 (2d, 1H); 2.85 (t, 1H); 2.21 (m, 2H); 1.92 (m, 1H); 1.67 (m, 2H); 1.45 (m, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 296.33; 실측치: 297.1 [M+H]+
중간체 13
8-플루오로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀
THF(39.8㎖)에 용해시킨 8-플루오로-7-메톡시-3,4-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-2,5-디온(5.1g, 227mmol)의 용액에 수소화리튬알루미늄(THF 중 1M 용액, 102.4㎖, 102.4mmol)을 적가한다. 당해 반응 혼합물을 환류하에 가열한다. 26시간 후, 추가의 THF(22.7mmol) 중 수소화리튬알루미늄 당량을 가한다. 30시간 후, 당해 반응물을 물, 15% NaOH 및 물의 추가의 분획으로 급냉한다. 당해 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한다. THF를 여액으로부터 제거한 다음, 에틸 아세테이트 및 물을 당해 플라스크에 가한다. 당해 플라스크 중 내용물 전부를 분별 깔때기로 이동시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출한다. 이어서, 당해 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 갈색 오일을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 15%)하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 6.82 (d, J= 8Hz, 1H); 6.65 (d, 1H, J= 12Hz, 1H); 5.2 (bs, 1H); 3.68 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 2.80 (dt, J= 4Hz, 2H); 2.74 (dt, J= 4Hz, 2H)
중간체 14
벤질 8-플루오로-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤조디아제핀-4-카복실레이트
중간체 13(1.4g, 7.13mmol)을 염화메틸렌(35.6㎖)에 용해시킨 다음, 냉욕으로 0℃까지 냉각시킨다. 후니그 염기(1.86㎖, 10.7mmol) 및 벤질클로로포르메이트(1.02㎖, 7.13mmol)를 가하고, 첨가를 완료한 후, 당해 반응 혼합물을 실온까지 가온한다. 1시간 후, 반응을 종결시킨다. 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 물(1x)로 세척한다. 당해 수성 층을 염화메틸렌(2x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 수성 중탄산나트륨(1x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 황색 오일을 목적하는 조 생성물로서 수득하였다. 추가로 정제(65:35 헥산/에틸 아세테이트)하여 황색 고체 1.8g(78%)을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.27 (m, 5H); 6.88-6.73 (2d, 1H); 6.66 (d, 1H); 5.42 (d, 1H); 4.99 (s, 2H); 4.28 (s, 2H); 3.70 (s, 1H); 3.53 (t, 4H); 2.96 (bs, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 330.36; 실측치: 331.1 [M+H]+
실시예 31
벤질 1-플루오로-2-메톡시-6,7,9,9a,10,11,12,12a-옥타하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
염화메틸렌(9㎖)에 용해된 중간체 14(0.600g, 1.81mmol)를 포함하는 용액에 디메톡시메탄(0.482㎖, 5.45mmol) 및 사이클로펜텐(0.319㎖, 3.63mmol)을 실온에서 가한다. 당해 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.253㎖, 1.99mmol)를 가한다. 24시간에, 디메톡시메탄(2당량), 사이클로펜텐(1.3당량) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.73당량)의 제2 분획을 가한다. 48시간에, 디메톡시메탄(2.25당량), 사이클로펜텐(1.5당량) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.825당량)의 제3 분획을 가한다. 72시간 후, 당해 반응 혼합물을 1N NaOH로 염기성화시킨다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 목적하는 생성물 0.830g을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.29 (s, 5H); 6.85 & 6.67 (d, 1H); 5.71 (s, 1H); 4.97 (m, 2H); 4.50 (d, 1H); 4.09 (d, 1H); 3.85-3.72 (t, s, 1H); 3.19-3.09 (m, 2H); 2.91 (m, 2H); 2.59 (t, 1H); 2.21-2.12 (m, 2H); 1.89 (m, 1H); 1.61-1.47 (m, 2H); 1.20 (q, 2H)
실시예 32
1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
염화메틸렌(1.5㎖)에 용해된 실시예 31로부터의 화합물(0.4g, 0.98mmol)을 포함하는 용액에 트리플루오로메탄 설폰산(0.603㎖, 6.82mmol) 및 아니솔(0.318㎖, 2.92mmol)을 실온에서 가한다. 5시간 후, 추가의 트리플루오로메탄 설폰산(3.5당량)을 가한다. 8시간 후, 당해 반응물을 1N NaOH로 염기성화 한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 생성물을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 5%)하여 약간의 소량의 불순물을 포함하는 유리 아민 생성물 0.191g(71% 수율)을 수득한다. 당해 유리 아민 생성물(0.191g)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 백색 고체가 침전된다. 건조 후, 유리 아민 생성물 0.142g(53%)을 수득한다. 당해 유리 아민(0.142g, 0.514mmol)을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액(0.257㎖, 0.514mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 당해 고체를 여과제거하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ7.18 (d, 1H); 4.22 (d, 1H); 4.03 (d, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.19 (d, 1H); 3.15-3.07 (m, 1H); 3.01 (m, 3H); 2.66 (t, 1H); 2.25 (m, 2H); 2.21-1.95 (m, 1H); 1.69-1.58 (m, 3H); 1.28 (m, 2H).
질량 스펙트럼: 계산치: 276.35; 실측치: 277.1 [M+H]+.
실시예 33
벤질 1-플루오로-2-메톡시-6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린-5(4H)-카복실레이트
염화메틸렌(9㎖)에 용해된 중간체 14(0.600g, 1.81mmol)을 포함하는 용액에 디메톡시메탄(0.482㎖, 5.45mmol) 및 사이클로헵텐(0.424㎖, 3.63mmol)을 실온에서 가한다. 당해 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.253㎖, 1.99mmol)를 가한다. 24시간에, 디메톡시메탄(2당량), 사이클로펜텐(1.3당량) 및 삼불화붕소 디에틸 에테레이트(0.73당량)의 제2 분획을 가한다. 48시간 후, 당해 반응물을 1N NaOH로 염기성화한다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 층을 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 목적하는 생성물 0.861g을 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ 7.38 (s, 4H); 6.80 (d, 1H); 6.67 (d, 1H); 5.71 (t, 1H); 4.99 (q, 2H); 4.46 (d, 1H); 4.12 (d, 1H); 3.78 & 3.71 (d, s, 2H); 3.53 (s, 2H); 3.20-3.09 (m, 1H); 2.82 (m, 3H); 2.03 (m, 1H); 1.89 (m, 1H); 1.80 (d, 2H); 1.64 (t, 2H); 1.43 (m, 4H); 1.12 (d, 1H); 0.90 (q, 1H).
실시예 34
1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드
염화메틸렌(1.35㎖)에 용해시킨 실시예 33의 화합물(0.4g, 0.9mmol)을 포함하는 용액에 트리플루오로메탄 설폰산(0.545㎖, 6.16mmol) 및 아니솔(0.287㎖, 2.64mmol)을 실온에서 가한다. 5시간 후, 추가로 트리플루오로메탄 설폰산(3.5당량)을 가한다. 8시간 후, 반응물을 1N NaOH로 염기화시킨다. 당해 플라스크의 내용물을 분별 깔때기로 이동시키고, 염화메틸렌(3x)으로 추출한다. 당해 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 농축하여 조생성물을 수득한다. 추가로 정제(에탄올/에틸 아세테이트 중 암모니아 2M 용액 15%)하여 목적하는 유리 아민 생성물 0.172g(65%)을 수득한다. 당해 유리 아민(0.172g, 0.565mmol)을 디에틸 에테르에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 HCl 2M 용액(0.282㎖, 0.565mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 30분 동안 교반하고, 당해 고체를 여과제거하거고 공기 건조시켰다.
1H NMR(DMSO-d6, 400MHz): δ9.75 (bs); 8.88 (bs); 7.17 (d, 1H); 4.15 (2d, 1H); 4.03 (t, 1H); 3.32 (d, 1H); 3.15 (q, 2H); 3.05-2.91 (m, 3H); 2.81 (t, 1H); 2.02-1.93 (m, 2H); 1.86 (s, 2H); 1.73 (bs, 1H); 1.52-1.42 (m, 4H); 1.24-1.13 (m, 1H); 0.95 (q, 1H)
질량 스펙트럼: 계산치: 304.41; 실측치: 305.2 [M+H]+

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112010052214166-pct00012
    상기식에서,
    R1은 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알킬, 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 페닐-C1-C6-알콕시카보닐이고;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시, 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬, 또는 페닐이고;
    R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 탄소원자수 4 내지 8의 사이클로알칸으로부터 선택된 사이클릭 잔기를 형성하고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소이고;
    n은 1이며;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소원자수 1 내지 3의 퍼플루오로알킬, 페닐 또는 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4와 R5가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 탄소원자수 5 내지 8의 사이클로알칸 잔기를 형성하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4와 R5가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 탄소원자수 5 내지 7의 사이클로알칸 잔기를 형성하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R6 및 R7 중 하나 이상이 수소인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R6 및 R7이 모두 수소인 화합물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐 및 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시로부터 선택되고;
    R1, R6 및 R7이 각각 수소이고;
    n이 1이고;
    R4와 R5가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄을 형성하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-페닐-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
    2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
    1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
    1-(트리플루오로메틸)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
    1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, (-)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카하이드로사이클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 4,5,6,7,9a,10,11,12,13,13a-데카하이드로-9H-[1,4]디아제피노[6,7,1-de]펜안트리딘 하이드로클로라이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린;
    2-브로모-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][ 1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
    2-클로로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
    1-플루오로-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
    1-플루오로-2-메톡시-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]디아제피노-[6,7,1-ij]퀴놀린 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    (9aR,14aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드;
    (9aS,14aR)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,13,14,14a-도데카하이드로사이클로헵타[c][1,4]-디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 하이드로클로라이드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 중의 하나인 화합물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제1항에 따른 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 정신분열증, 정신분열형 장애, 분열정동형 장애, 망상장애, 물질-유도 정신장애, L-DOPA-유도 정신병, 알츠하이머 치매와 관련된 정신병, 파킨슨병과 관련된 정신병, 루이체 질병과 관련된 정신병, 치매, 기억력 결핍 및 알츠하이머병과 관련된 지적기능 결손 장애로부터 선택된 상태를 앓는 포유동물 치료용 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상태가 정신분열증인 조성물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 포유동물이 사람인 조성물.
  24. 제1항에 따른 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 양극성 장애, 우울증, 기분병력(mood episodes), 불안장애, 적응장애 및 식이장애로부터 선택된 상태를 앓는 포유동물 치료용 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 양극성 장애가 양극성 I 장애, 양극성 II 장애 또는 순환성기분장애이고; 우울증이 주요 우울증, 기분저하장애 또는 물질-유도 기분장애이고; 기분병력이 주요 우울병력, 조증병력, 혼합병력 또는 경조증병력이고; 불안장애가 공황발작, 광장공포증, 공황장애, 특정공포증, 사회공포증, 강박장애, 외상후 스트레스장애, 급성 스트레스장애, 전신 불안장애, 분리 불안장애 또는 물질-유도 불안장애인 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상태가 우울증, 양극성 장애 또는 기분병력인 조성물.
  27. 제24항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 사람인 조성물.
  28. 제1항에 따른 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 간질, 수면장애, 편두통, 성기능장애, 위장관장애 및 비만으로부터 선택된 상태를 앓는 포유동물 치료용 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상태가 비만인 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 포유동물이 사람인 조성물.
  31. 제1항에 따른 치료학적 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 외상, 뇌졸증 또는 척수 손상과 관련된 중추신경계 결함을 앓는 포유동물 치료용 약제학적 조성물.
  32. 삭제
  33. 제21항, 제24항, 제28항 또는 제31항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 탄소원자수 1 내지 3의 알콕시이고;
    R1, R6 및 R7이 각각 수소이고;
    n이 1이고;
    R4와 R5가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 사이클로펜탄, 사이클로헥산 또는 사이클로헵탄을 형성하는 조성물.
  34. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) n, R2, R3, R6 및 R7은 제1항에서 정의한 바와 같고, R은 탄소원자수 1 내지 5의 알킬 또는 탄소원자수 6 내지 10인 아릴알콕시인 하기 화학식 IIA의 화합물을, R4 및 R5가 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식 IIIA 또는 IIIB의 화합물과 반응시켜, 점선이 임의의 결합이고, R1이 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 페닐-C1-C6-알콕시카보닐인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나
    화학식 IIA
    Figure 112010052214166-pct00019
    화학식 IIIA
    Figure 112010052214166-pct00020
    화학식 IIIB
    Figure 112010052214166-pct00021
    ;
    (b) R2 내지 R7이 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 IVA의 화합물을 포름알데히드로 환화시켜 n이 1이고, R1이 수소인 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 수득하거나
    화학식 IVA
    Figure 112010052214166-pct00022
    ;
    (c) R1이 수소인 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 알킬화하여 R1이 탄소원자수 1 내지 6의 알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
    (d) R1이 수소인 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 아실화하여 R1이 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 페닐-C1-C6-알콕시카보닐인 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
    (e) R1이 탄소원자수 2 내지 6의 알카노일 또는 페닐-C1-C6-알콕시카보닐인 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을 가수분해하여 R1이 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나;
    (f) 염기성 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 또는 그 반대로 전환시키거나;
    (g) 화학식 I의 화합물의 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물을 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태로 분리하는 방법 중 어느 하나를 포함하는,
    제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
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