ES2954408T3 - Inhibidor de colinesterasa polimorfo y aplicación de este - Google Patents
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Abstract
Un polimorfo inhibidor de colinesterasa, en el que se describe específicamente un polimorfo de octahidroacridina succínico, una composición cristalina y una composición farmacéutica correspondientes, y aplicaciones de los mismos. El compuesto succínico octahidroacridina se utiliza para detectar y estudiar polimorfos, y los polimorfos descubiertos se valoran y evalúan; Se determinan formas cristalinas que tienen mejores propiedades físicas y químicas para su posterior desarrollo y estudio, y se obtienen formas cristalinas que tienen buena estabilidad y un excelente efecto terapéutico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Inhibidor de colinesterasa polimorfo y aplicación de este
Campo técnico
La presente invención se relaciona con el campo técnico de los medicamentos biológicos y específicamente se relaciona con una forma cristalina de succinato de octahidroaminoacridina, una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de la forma cristalina y el uso de esta.
Antecedentes de la invención
Las moléculas del fármaco normalmente tienen una pluralidad de disposiciones y diferentes disposiciones forman diferentes formas cristalinas, es decir, el polimorfismo del fármaco, que generalmente representa la forma de existencia de la materia prima del fármaco en un estado sólido. El mismo fármaco puede tener una pluralidad de formas cristalinas y diferentes formas cristalinas del mismo fármaco pueden disolverse y absorberse in vivo de manera diferente, de manera que la disolución y liberación de la formulación de este pueden influenciarse naturalmente, y el efecto y la seguridad del tratamiento clínico son influenciados posteriormente.
Por lo tanto, la forma cristalina del fármaco está directamente relacionada con la calidad y el efecto del tratamiento del fármaco, el estudio de la forma polimórfica y la propiedad del fármaco tiene una variedad de significados y valores. Mediante el estudio de la forma polimórfica puede asegurarse la estabilidad de la forma cristalina del fármaco en los procesos de preparación y almacenamiento; el medicamento se prepara mediante la selección de la forma cristalina medicinal dominante, de manera que pueda mejorarse la velocidad de disolución y la biodisponibilidad del medicamento, pueda mejorarse el efecto del tratamiento del medicamento y pueda reducirse la toxicidad; la equivalencia farmacéutica entre lotes en la producción puede garantizarse de manera efectiva mediante la determinación del proceso de preparación y la mejora del rendimiento de la formación de comprimidos del fármaco en polvo de acuerdo con las características de las formas cristalinas; mediante la selección de la forma cristalina que tiene un efecto de tratamiento clínico confiable, estable y controlable, puede prepararse una preparación sólida oral con alta eficiencia, baja toxicidad, seguridad y alta calidad.
El succinato de octahidroaminoacridina, que tiene un nombre químico de succinato de 9-amino-1,2,3,4,5,6,7,8-octahidroacridina, pertenece a un inhibidor de la colinesterasa de nueva generación, que inhibe simultáneamente la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa, de esta manera siendo un inhibidor dual de la colinesterasa. Su fórmula molecular es C17H24N2O4, y el peso molecular es 320,38. Desde 2002, se informó en literaturas de docenas de países que, en comparación con un inhibidor de la acetilcolinesterasa de alta selectividad (donepezil), un inhibidor dual de colinesterasa (rivastigmina) muestra clínicamente un mejor efecto de tratamiento y perspectiva en el tratamiento de la demencia senil, y particularmente cuando el tratamiento con donepezil es ineficaz para los pacientes con demencia senil grave, mediante el uso de rivastigmina puede generarse un efecto evidente del tratamiento. Las pruebas in vitro muestran que la capacidad de inhibición del succinato de octahidroaminoacridina para las colinesterasas B y D es 500 veces y 2000 veces mayor que la de la rivastigmina, respectivamente. De acuerdo con los cálculos teóricos, el succinato de octahidroaminoacridina tendrá un mejor efecto terapéutico clínico que la rivastigmina.
La acción farmacológica principal del succinato de octahidroaminoacridina es inhibir selectivamente la actividad de la acetilcolinesterasa en el cerebro, aumentar correspondientemente el contenido de acetilcolina entre las sinapsis en el cerebro y conectar las áreas principales (región del hipocampo, corteza cerebral y cuerpo amigdalino) para la generación de memoria y el procesamiento de la información con la región basal del cerebro, y es un inhibidor efectivo de la acetilcolinesterasa, que puede penetrar mejor la barrera hematoencefálica, concentrar la acetilcolina en los tendones nervioso mediante la inhibición de la acetilcolinesterasa y puede mantener un tiempo de acción más prolongado, su mecanismo farmacológico es bloquear selectivamente determinados subtipos de canales de potasio en la membrana celular e inhibir la acetilcolinesterasa. Además, puede restaurar la excitación del sistema nervioso periférico, estimular la conducción nerviosa muscular, estimular el sistema nervioso central, promover la contracción de órganos de músculo liso y modificar la memoria y la capacidad de aprendizaje. Tiene mejores efectos de tratamiento en la prevención y el tratamiento de la demencia senil, la prevención y el tratamiento de la hemorragia cerebral y las secuelas de la apoplejía, y la prevención y el tratamiento del síndrome de déficit de atención de los adolescentes, y el fortalecimiento del cerebro y el desarrollo de la inteligencia.
La solicitud de patente de China CN1523016A describe la preparación de succinato de octahidroaminoacridina en el Ejemplo 1, pero no estudia su estructura de forma cristalina.
El objeto de estudio de la presente solicitud es buscar nuevas formas cristalinas de succinato de octahidroaminoacridina, mejorar su biodisponibilidad y mejorar su efecto de tratamiento, y se espera proporcionar más información cualitativa y cuantitativa para la investigación del efecto de tratamiento de fármacos sólidos al mismo tiempo.
Resumen de la invención
(I) Problema técnico a resolver
La presente invención examina e investiga las formas polimórficas del compuesto succinato de octahidroaminoacridina, identifica y evalúa las formas polimórficas descubiertas, y determina las formas cristalinas con mejores propiedades fisicoquímicas para las investigaciones y el desarrollos posteriores, con el objetivo de proporcionar la forma cristalina del succinato de octahidroaminoacridina con buena estabilidad y excelente efecto de tratamiento.
(II) Soluciones técnicas
Para resolver los problemas técnicos mencionados anteriormente, la presente invención proporciona formas cristalinas de succinato de octahidroaminoacridina, en donde la forma cristalina es cualquiera de las siguientes formas cristalinas:
La Forma cristalina A, que tiene picos de difracción característicos principales en las posiciones correspondientes de valores 20 de 8,8°±0,2°, 16,4 °±0,2°, 23,2°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
Además, la Forma cristalina A, que tiene picos de difracción característicos secundarios en las posiciones correspondientes de 20 valores de 17,0°±0,2°, 17,8°±0,2°, 23,8°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo. Además, la Forma cristalina A tiene picos de difracción característicos terciarios en las posiciones correspondientes de valores 20 de 12,1°±0,2°, 8,2°±0,2°, 9,3°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
Aún más, la Forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, dicha composición farmacéutica contiene una cantidad efectiva de la Forma cristalina A antes mencionada.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la invención se expone en el conjunto de las reivindicaciones adjuntas 1-6.
(III) Efectos ventajosos
Las soluciones técnicas de la presente invención mencionadas anteriormente tienen las siguientes ventajas: buenas estabilidades físicas y químicas, alta solubilidad y excelente efecto de tratamiento.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina A;
La Figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina C que no forma parte de la presente invención y está presente únicamente con fines ilustrativos;
La Figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina F que no forma parte de la presente invención y está presente únicamente con fines ilustrativos;
La Figura 4 muestra un perfil de TGA de la Forma cristalina A;
La Figura 5 muestra un perfil de DSC de la Forma cristalina A;
La Figura 6 muestra un perfil de TGA de la Forma cristalina C que no form pa rte de la presente invención y está presente únicamente con fines ilustrativos;
La Figura 7 muestra un perfil de DSC de la Forma cristalina C que no forma parte de la presente invención y está presente únicamente con fines ilustrativos;
La Figura 8 muestra un perfil de TGA de la Forma cristalina F que no forma parte de la presente invención y está presente únicamente con fines ilustrativos;
La Figura 9 muestra un perfil de DSC de la Forma cristalina F que no forma parte de la presente invención y está presente únicamente con fines ilustrativos;
La Figura 10 muestra un 1 perfil de H NMR de la Forma cristalina A;
La Figura 11 muestra un 1 perfil de H NMR de la Forma cristalina C que no forma parte de la presente invención y está presente solo con fines ilustrativos;
La Figura 12 muestra perfiles apilados de XRPD de la Forma cristalina C antes y después del calentamiento, que no forma parte de la presente invención y está presente únicamente con fines ilustrativos;
La Figura 13 muestra un 1 perfil de H NMR de la Forma cristalina F que no forma parte de la presente invención y está presente solo con fines ilustrativos;
La Figura 14 muestra perfiles apilados de XRPD de la Forma cristalina F antes y después del calentamiento, que no forma parte de la presente invención y está presente únicamente con fines ilustrativos;
La Figura 15 muestra perfiles apilados de XRPD de la Forma cristalina A antes y después de la prueba de estabilidad;
La Figura 16 muestra un perfil de DVS de la Forma cristalina A;
La Figura 17 muestra un perfil de PLM de la Forma cristalina A;
La Figura 18 muestra el efecto de la Forma cristalina A en la estrategia para alcanzar la plataforma en ratas con demencia inducida por p-amiloide (periférica y aleatoria);
La Figura 19 muestra el efecto de la Forma cristalina A en la estrategia para alcanzar la plataforma de las ratas con demencia vascular inducida por oclusión de la arteria carótida común (periférica y aleatoria);
La Figura 20 muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina K como ejemplo comparativo, que no forma parte de la presente invención y se presenta únicamente con fines ilustrativos.
Descripción detallada de la invención
Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos subsecuentes de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para usar en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Con el fin de hacer más claros los objetivos, soluciones técnicas y ventajas de las modalidades de la presente invención, las soluciones técnicas en las modalidades de la presente invención se describirán de manera clara y completa más abajo con referencia a los dibujos en las modalidades de la presente invención, y es evidente que las modalidades descritas son algunas, pero no todas, modalidades de la presente invención. Todas las demás modalidades, que pueden obtenerse por un experto en la técnica sin realizar ningún esfuerzo inventivo basado en las modalidades de la presente invención, pertenecen al alcance de protección de la presente invención.
Como se usa en la presente, el término "forma polimórfica" se refiere a diferentes formas cristalinas del mismo compuesto y otras formas moleculares en estado sólido que incluyen pseudopolimorfos, tal como hidratos (por ejemplo, agua ligada presente en la estructura cristalina) y solvatos (por ejemplo, solventes ligados distintos del agua) del mismo compuesto. Las diferentes formas polimórficas cristalinas tienen diferentes estructuras cristalinas debido a un empaquetamiento diferente de las moléculas en la red. Esto da como resultado una simetría cristalina y/o parámetros de celda unitaria diferentes, lo que influyen directamente en sus propiedades físicas, como las características de difracción de rayos X de los cristales o polvos. Una forma polimórfica diferente, por ejemplo, en general difractará en un conjunto diferente de ángulos y proporcionará valores diferentes para las intensidades. Por lo tanto, la difracción de rayos X en polvo puede usarse para identificar diferentes formas polimórficas, o una forma sólida que comprende más de una forma polimórfica, de forma reproducible y fiable S. Byrn y otros, Pharmaceutical Solids: A Strategic Approach to Regulatory Considerations, Pharmaceutical research, Vol. 12, Núm. 7, pág. 945-954, 1995; J. K. Haleblian y W. McCrone, Pharmaceutical Applications of Polymorphism, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 58, Núm. 8, pág. 911-929, 1969). Las formas polimórficas cristalinas son de interés para la industria farmacéutica y especialmente para aquellas formas polimórficas involucradas en el desarrollo de formas de dosificación adecuadas. Si la forma polimórfica no se mantiene constante durante los estudios clínicos o de estabilidad, la forma de dosificación exacta usada o estudiada puede no ser comparable de un lote a otro. También es conveniente tener procesos para producir un compuesto con la forma polimórfica seleccionada con alta pureza cuando el compuesto se usa en estudios clínicos o productos comerciales ya que las impurezas presentes pueden producir efectos toxicológicos no deseados. Determinadas formas polimórficas pueden exhibir una estabilidad termodinámica mejorada o pueden fabricarse más fácilmente con alta pureza en grandes cantidades y, por lo tanto, son más adecuadas para su inclusión en formulaciones farmacéuticas. Determinadas formas polimórficas pueden mostrar otras propiedades físicas ventajosas, tal como la falta de tendencias higroscópicas, solubilidad mejorada y tasas de disolución mejoradas debido a diferentes energías de red.
El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de una o más de las formas cristalinas o composiciones cristalinas descritas en la presente descripción, con otros componentes químicos, tal como portadores o excipientes fisiológica/farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
Se pretende que una "cantidad efectiva" signifique la cantidad de un agente que inhibe significativamente la proliferación y/o previene la desdiferenciación de una célula eucariota, por ejemplo, una célula de mamífero, insecto, planta u hongo y es efectiva para la utilidad indicada, por ejemplo, tratamiento terapéutico específico.
El término "valor 20" o "20" se refiere a la posición del pico en base de la configuración experimental del experimento de difracción de rayos X y es una unidad de abscisa común en los patrones de difracción. La configuración experimental requiere que si un reflejo se difracta cuando el haz entrante forma un ángulo de theta (0) con un determinado plano de red, el haz reflejado se registra en un ángulo de 2 theta (20).
El término "patrón de difracción de rayos X en polvo" se refiere al difractograma observado experimentalmente o los parámetros derivados de este. Los patrones de difracción de rayos X en polvo se caracterizan por la posición de los picos (abscisas) y las intensidades de los picos (ordenadas).
Ejemplo 1: Preparación de formas polimórficas de succinato de octahidroaminoacridina
1. Preparación de la Forma cristalina A
1) Prueba de adición de antisolvente
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina (nombre comercial: Shen Er Yang, suministrado por Changchun Huayang High Technology Co., Ltd) en un vial de 20 ml y se disolvieron en 0,2-2,0 ml de un buen solvente (véase la Tabla 1). Después se añadió un antisolvente gota a gota (véase la Tabla 1) a la solución transparente con agitación (a aproximadamente 1000 rpm) durante 3 días para precipitar un sólido, que se separó mediante centrifugación. * en la tabla: no precipitó ningún sólido después de añadir 10 ml del antisolvente gota a gota, y el sistema se transfirió a 5 °C para agitarlo continuamente y precipitar un sólido.
Tabla 1 Prueba de adición del antisolvente
2) Adición del antiantisolvente
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en un vial de 20 ml y se disolvieron en 0,4-2,0 ml de un buen solvente (véase la Tabla 2). Después, la solución resultante se añadió gota a gota a un vial de 20 ml que contenía 8 ml de un antisolvente (véase la Tabla 2) con agitación (a aproximadamente 1000 rpm). Si se precipitó un sólido, el sólido precipitado se separó mediante centrifugación y se analizó mediante XRPD. * en la tabla: no se precipitó ningún sólido y el sistema se transfirió a 5 °C para agitar continuamente y precipitar un sólido; # en la tabla: no se precipitó ningún sólido, el sistema se transfirió a 5 °C para agitar continuamente, pero aún estaba transparente, y el sistema se transfirió a temperatura ambiente y se volatizó para precipitar un sólido.
2) Prueba de adición del anti-anti-solvente
3) Difusión gas-sólido
Se pesaron aproximadamente 15 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de 3 ml, y a cada uno de los viales de 20 ml se añadieron aproximadamente 4 ml de un solvente (cloruro de metileno, metanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, acetona, sulfóxido de dimetilo, acetato de etilo, 1,4-dioxano, isopropanol, agua (22,5 % de humedad relativa), agua (43,2 % de humedad relativa), agua (57,6 % de humedad relativa) o agua (75,3 % de humedad relativa)), el vial de 3 ml abierto se colocó en el vial de 20 ml y el vial de 20 ml se selló. Después de que el sistema se mantuvo a temperatura ambiente durante 9 días, se recolectó el sólido.
4) Volatilización lenta
Se pesaron aproximadamente 15 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de 3 ml y se añadieron 0,4-3,0 ml de metanol, isopropanol o agua/tetrahidrofurano (1:1) respectivamente. El sistema se filtró bajo agitación para obtener su sobrenadante. El vial que contenía una solución transparente se selló con una película de sellado y se perforaron varios orificios en la película de sellado. El vial se colocó a temperatura ambiente para una volatilización lenta. Cuando el solvente se volatilizó por completo, se recolectó el sólido resultante.
5) Enfriamiento lento
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de 5 ml y se añadieron 1,0-3,0 ml de isopropanol o metanol/acetato de isopropilo (1:4) respectivamente. El sistema se agitó a 50 °C durante 2 horas y después se filtró para obtener un sobrenadante. El sobrenadante obtenido se colocó en una incubadora bioquímica y se enfrió de 50 °C a -20 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/minuto y después se recolectó el sólido precipitado.
6) Agitación de la suspensión a temperatura ambiente
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada vial de HPLC y se añadieron 0,3 ml de isopropanol, acetona, acetato de isopropilo, éter de metil terc-butilo, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, cloruro de metileno, n-heptano, cumeno, 2-butanona, metanol/metil isobutil cetona (1:9), alcohol etílico absoluto/acetato de etilo (1:4), tetrahidrofurano/anisol (1:1), triclorometano/n-heptano (1:9), sulfóxido de dimetilo/ciclohexano (1:9), éter de metil terc-butilo/2-butanona (1:9), acetonitrilo/acetona (1:1), metanol/tolueno (1:9), isopropanol/2-metiltetrahidrofurano (1:1), acetona/1,4-dioxano (1:1), triclorometano/m-xileno (1:1), n-octanol/1,4-dioxano (1:1), acetonitrilo/agua (aw~0,2, 99:1), acetonitrilo/agua (aw~0,4, 98:2), acetonitrilo/agua (aw~0,6, 96:4) o acetonitrilo/agua (aw~0,8, 92:8) respectivamente, y la solución turbia resultante se agitó con un agitador magnético (a aproximadamente 1000 rpm) a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días y después se recolectó el sólido mediante centrifugación.
7) Agitación de la suspensión a 50°C
Se pesaron aproximadamente 25 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada vial de HPLC y se añadieron 0,4 ml de isopropanol, metil isobutil cetona, 1,4-dioxano, triclorometano, tolueno, n-octanol, anisol, m-xileno, alcohol etílico absoluto/acetonitrilo (1:4), acetona/1,4-dioxano (1:1), 2-butanona/n-heptano (1:1), tolueno/m-xileno (1:1), isopropanol/cumeno (1:1), agua/acetona (1:9), acetato de isobutilo/n-heptano (1:1), 1,4-dioxano/anisol (1:1) o noctanol/acetato de isopropilo (1:1) respectivamente, y la solución turbia resultante se agitó con un agitador magnético (a aproximadamente 1000 rpm) a 50 °C durante aproximadamente 3 días y después se recolectó el sólido mediante centrifugación.
8) Agitación de la suspensión a 70°C
Se pesaron aproximadamente 25 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada vial de HPLC y se añadieron 0,5 ml de isopropanol, 2-metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, ciclohexano, 1,4-dioxano/acetato de etilo (1:1), metil isobutil cetona/n-heptano (1:1), acetonitrilo/n-octanol (1:1), cumeno/tolueno (1:1), anisol/acetato de isopropilo (1:1), ciclohexano/acetonitrilo (1:1), m-xileno/2-metiltetrahidrofurano (1:1) o n-heptano/isopropanol (1:1) respectivamente, y la solución turbia resultante se agitó con un agitador magnético (a aproximadamente 1000 rpm) a 70 °C durante aproximadamente 3 días y después se recolectó el sólido mediante centrifugación.
9) Agitación cíclica a 50-5 °C
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada vial de HPLC y se añadieron 0,4 ml de isopropanol, acetona, éter de metil terc-butilo, acetonitrilo, n-heptano, cumeno, metil isobutil cetona (1:1), tolueno/anisol (1:1), n-heptano/acetonitrilo (1:1) o N,N-dimetilacetamida/éter de metil terc-butilo (1:9) respectivamente, y la suspensión resultante se agitó con un agitador magnético a 50 °C durante 2 horas, después se enfrió a 5 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/min, se equilibra a 5 °C durante 1 hora y a continuación se calienta a 50 °C a la misma velocidad. El procedimiento anterior se repitió durante 3 ciclos. Después, el sistema se agitó a 5 °C y la prueba se realizó durante aproximadamente 3 días. El sólido se recolectó mediante centrifugación.
10) Difusión gas-líquido
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en 0,43-2,0 ml de un buen solvente respectivamente (véase la Tabla 3), se filtró el sistema para obtener un sobrenadante y el sobrenadante obtenido se transfirió a un vial de 3 ml. Se añadieron aproximadamente 4 ml de un antisolvente (véase la Tabla 3) a otro vial de 20 ml y, después de colocar el vial de 3 ml con el sobrenadante abierto en el vial de 20 ml, se selló el vial de 20 ml y se dejó reposar a temperatura ambiente. Cuando se observó que se precipitaba el sólido, se separó el sólido, y si no precipitó ningún sólido después de 16 días, se sacó el vial de 3 ml y se dejó volatilizar a temperatura ambiente, y se recolectó el sólido resultante.
T l Pr if i n -lí i
11) Cristalización con volatilización inducida por polímero de alto peso molecular
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina y se disolvieron en 0,4-3,0 ml del solvente enumerado en la Tabla 4, respectivamente. El sistema se filtró para obtener un sobrenadante y el sobrenadante obtenido se transfirió a un vial de 3 ml que contenía aproximadamente 1 mg de polímeros mixtos. El vial que contenía la solución transparente se selló con una película de sellado y se perforaron varios orificios en la película de sellado. El sistema se colocó a temperatura ambiente para una volatilización lenta. Cuando el solvente se
evaporó por completo, se recolectó el sólido resultante. El polímero de alto peso molecular A mezclado: polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo, acetonitrilo de polivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa (mezclados en igual masa); el polímero de alto peso molecular B mezclado: policaprolactona, polietilenglicol, metacrilato de polimetilo, alginato de sodio e hidroxietilcelulosa (mezclados en igual masa).
T l 4: P lím r l m l l r in i v l iliz i n
12) Cristalización con agitación inducida por polímero de alto peso molecular
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de HPLC, y se añadieron respectivamente 0,3 ml del solvente enumerado en la Tabla 5, y la mezcla se agitó con un agitador magnético (a aproximadamente 1000 rpm) a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días y después se recolectó el sólido resultante. El polímero de alto peso molecular A mezclado: polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo, acetonitrilo de polivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa (mezclados en igual masa); el polímero de alto peso molecular B mezclado: policaprolactona, polietilenglicol, metacrilato de polimetilo, alginato de sodio e hidroxietilcelulosa (mezclados en igual masa).
T l : P lím r l m l l r in i i i n
13) Trituración
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina y se colocaron en un mortero. No se añadió solvente, o se añadió alcohol etílico absoluto, tolueno o formiato de etilo gota a gota, respectivamente. La mezcla se trituró durante 5 minutos y se recolectó un sólido.
2. Preparación de la Forma cristalina C
Los siguientes ejemplos no están de acuerdo con la invención y están presentes únicamente con fines ilustrativos.
1) Prueba de adición de antisolvente
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en un vial de 20 ml y se disolvieron en 0,2-2,0 ml de un buen solvente (véase la Tabla 6). Después se añadió un antisolvente gota a gota un (véase la Tabla 6) a la solución transparente con agitación (a aproximadamente 1000 rpm) durante 3 días para precipitar un sólido, que se separó mediante centrifugación. * en la tabla: no precipitó ningún sólido después de añadir 10 ml del antisolvente gota a gota, y el sistema se transfirió a 5 °C para agitarlo continuamente y precipitar un sólido.
Tabla 6: Prueba de adición de antisolvente
2) Adición del antiantisolvente
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en un vial de 20 ml y se disolvieron en 0,4-2,0 ml de un buen solvente (véase la Tabla 7). Después, la solución resultante se añadió gota a gota a un vial de 20 ml que contenía 8 ml de un antisolvente (véase la Tabla 7) con agitación (a aproximadamente 1000 rpm). Si se precipitó un sólido, el sólido precipitado se separó mediante centrifugación y se analizó mediante XRPD. * en la tabla: no precipitó ningún sólido y el sistema se transfirió a 5 °C para agitarlo continuamente y precipitar un sólido.
Tabla 7: Prueba de adición del anti-anti-solvente
3) Enfriamiento lento
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de 5 ml y se añadieron 1,0-3,0 ml de alcohol etílico absoluto o alcohol etílico absoluto/acetonitrilo (1:1) respectivamente. El sistema se agitó a 50 °C durante 2 horas y después se filtró para obtener un sobrenadante. El sobrenadante obtenido se colocó en una incubadora bioquímica y se enfrió de 50 °C a -20 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/minuto y después se recolectó el sólido precipitado.
4) Agitación de la suspensión a temperatura ambiente
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en viales de HPLC y se añadieron 0,3 ml de alcohol etílico absoluto/acetato de etilo (1:4), y la suspensión obtenida se agitó con un agitador magnético (a aproximadamente 1000 rpm) a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días, y después se recolectó un sólido mediante centrifugación.
5) Agitación de la suspensión a 50 °C
Se pesaron aproximadamente 25 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada vial de HPLC y se añadieron 0,4 ml de acetato de etilo, 1,4-dioxano, acetilacetona, alcohol etílico absoluto/acetonitrilo (1:4), acetona/1,4-dioxano (1:1), metil isobutil cetona/acetato de etilo (1:1) o acetilacetona/n-heptano (1:1) respectivamente, y la solución turbia obtenida se agitó con un agitador magnético (a aproximadamente 1000 rpm) a 50 ° C durante aproximadamente 3 días, y después se recolectó un sólido mediante centrifugación.
6) Agitación de la suspensión a 70 °C
Se pesaron aproximadamente 25 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de HPLC, y se añadieron 0,5 ml de acetilacetona o acetato de etilo y la solución turbia obtenida se agitó con un agitador magnético (a aproximadamente 1000 rpm) a 70 °C durante aproximadamente 3 días, y después se recolectó un sólido mediante centrifugación.
7) Agitación cíclica a 50-5 °C
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de HPLC y se añadieron 0,4 ml de formiato de etilo, acetona, acetato de etilo/cumeno (1:1), acetilacetona/acetato de isopropilo (1:1), respectivamente y la suspensión resultante se agitó con un agitador magnético a 50 °C durante 2 horas, después se enfrió a 5 °C a una velocidad de enfriamiento de 0,1 °C/min, se equilibró a 5 °C durante 1 hora, después se calentó a 50 °C a la misma velocidad. El procedimiento anterior se repitió durante 3 ciclos. Después, el sistema se agitó a 5 °C y la prueba se realizó durante aproximadamente 3 días. El sólido se recolectó mediante centrifugación.
8) Difusión gas-líquido
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en 0,43-2,0 ml de un buen solvente (véase la Tabla 8), se filtró el sistema para obtener un sobrenadante y se transfirió el sobrenadante obtenido a un vial de 3 ml. Se añadieron aproximadamente 4 ml de un antisolvente (véase la Tabla 8) a otro vial de 20 ml, y después de colocar el vial de 3 ml con el sobrenadante abierto en el vial de 20 ml, se selló el vial de 20 ml y se dejó reposar a temperatura ambiente. Cuando se observó que se precipitaba el sólido, se separó el sólido, y si no precipitó ningún sólido después de 16 días, se sacó el vial de 3 ml y se dejó volatilizar a temperatura ambiente, y se recolectó el sólido resultante.
8) Prueba de difusión gas-líquido
3. Preparación de la Forma cristalina F
Los siguientes ejemplos no están de acuerdo con la invención y están presentes únicamente con fines ilustrativos.
1) Difusión gas-sólido
Se pesaron aproximadamente 15 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de 3 ml. Se añadieron aproximadamente 4 ml de triclorometano a otro vial de 20 ml y, después de abrir el vial de 3 ml, se colocó en el vial de 20 ml, se selló el vial de 20 ml. Después de que el sistema se mantuvo a temperatura ambiente durante 9 días, se recolectó el sólido.
2) Agitación de la suspensión a temperatura ambiente
Se pesaron aproximadamente 20 mg de succinato de octahidroaminoacridina en cada uno de los viales de HPLC y se añadieron 0,3 ml de triclorometano/n-heptano (1:9), y la suspensión obtenida se agitó con un agitador magnético (a aproximadamente 1000 rpm) a temperatura ambiente durante aproximadamente 3 días, y después se recolectó un sólido mediante centrifugación.
4. Preparación de la Forma cristalina como ejemplo comparativo.
La preparación se realizó de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 de la solicitud de patente China CN1523016A, mediante la disolución de 1,01 g (0,005 mol) de sustancia basada en acridina en metanol y al añadir 0. 65 g (0,0055 mol) de ácido succínico en metanol a la solución resultante. Después de mezclar uniformemente, se añadió una pequeña cantidad de éter dietílico a la mezcla resultante y el precipitado blanco resultante se colocó a 4 °C durante 20 minutos. Después de filtrar, el precipitado se recolectó y se lavó tres veces con éter dietílico y se secó a 100 °C para dar un compuesto sólido.
Ejemplo 2 Caracterización e identificación de formas polimórficas de succinato de octahidroaminoacridina
1. Detección mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD)
Etapa: Los patrones de XRPD se recolectaron en un analizador de difracción de rayos X en polvo PANalytacal Empyrean con los parámetros de escaneo que se muestran en la Tabla 9.
T l P r m r l r XRPD
Resultados:
(1) Los resultados de la difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina A se muestran en la Figura 1 y la Tabla 10 respectivamente, y el error permisible del valor 20 en la Tabla 10 está en el intervalo de ±0,2°.
La Forma cristalina A tenía picos de difracción característicos principales en las posiciones correspondientes de valores 20 de 8,8°±0,2°, 16,4 °±0,2°, 23,2°±0,2°; picos de difracción característicos secundarios en las posiciones correspondientes de valores 20 de 17,0°±0,2°, 17,8°±0,2°, 23,8°±0,2°; picos de difracción característicos terciarios en las posiciones correspondientes de valores 20 de 12,1°±0,2°, 8,2°±0,2°, 9,3°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
Tabla 10: Datos de picos de difracción XRPD de la Forma cristalina
A
(2) Los resultados de difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina C se muestran en la Figura 2 y la Tabla 11 respectivamente, y el error permisible del valor 20 en la Tabla 11 está en el intervalo de ±0,2°.
Los siguientes ejemplos no están de acuerdo con la invención y están presentes únicamente con fines ilustrativos. La Forma cristalina C tenía picos de difracción característicos principales en las posiciones correspondientes de valores 20 de 8,0°±0,2°, 24,1°±0,2°, 21,7 °±0,2°; picos de difracción característicos secundarios en las posiciones correspondientes de valores 20 de 25,5 °±0,2°, 22,8°±0,2°, 17,0°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
Tabla 11: Datos de picos de difracción de rayos X de la Forma cristalina
C
(3) Los resultados de difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina F se muestran en la Figura 3 y la Tabla 12 respectivamente, y el error permisible del valor 20 en la Tabla 12 está en el intervalo de ±0,2°.
Los siguientes ejemplos no están de acuerdo con la invención y están presentes únicamente con fines ilustrativos. La Forma cristalina F tenía picos de difracción característicos principales en las posiciones correspondientes de valores 20 de 21,3°±0,2°, 7,1°±0,2°, 26,3°±0,2°; picos de difracción característicos secundarios en las posiciones correspondientes de valores 20 de 24,2°±0,2°, 8,3°±0,2°, 14,2°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
Tabla 12: D i ifr i n r X l F rm cristalina F
(4) Los resultados de difracción de rayos X en polvo de la Forma cristalina del ejemplo comparativo se muestran en la Figura 20 y la Tabla 13 respectivamente, y el error permisible del valor 20 en la Tabla l3 está en el intervalo de ±0,2°. La Forma cristalina del ejemplo comparativo se denominó Forma cristalina K.
La Forma cristalina K del ejemplo comparativo tenía picos de difracción característicos principales en las posiciones correspondientes de valores 20 de 8,69 °±0,2°; y picos de difracción característicos secundarios en las posiciones correspondientes de valores 20 de 17,39 °±0,2°, 10,39 °±0,2°, 21,51°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo.
Tabla 13: D i ifr i n r X l F rm cristalina K
2. Etapa de detección por análisis termogravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC): El TGA se recolectó en un analizador termogravimétrico TA Q500/5000, la DSC se recolectó en un calorímetro diferencial de barrido TA Q200/2000 y los parámetros de recolección se muestran en la Tabla 14.
T l 14: P r m r r l T A l D
Resultado:
El resultado del análisis termogravimétrico de la Forma cristalina A se muestra en la Figura 4, y el resultado de la calorimetría diferencial de barrido se muestra en la Figura 5. La Forma cristalina A tenía un pico endotérmico de fusión pronunciado a 200,6 °C (temperatura inicial), y la pérdida de peso de la Forma cristalina A fue del 0,5 % cuando la Forma cristalina A se calentó a 180 °C.
El resultado del análisis termogravimétrico de la Forma cristalina C se muestra en la Figura 6, y el resultado de la calorimetría diferencial de barrido se muestra en la Figura 7. La Forma C tenía dos picos endotérmicos a 90,8°C y 202.1 °C (temperaturas iniciales). La Forma cristalina C tuvo una pérdida de peso del 2,4 % cuando se calentó a 115 °C y una pérdida de peso del 8,2 % entre 115 °C y 170 °C. Los ejemplos no están de acuerdo con la invención y se presentan únicamente con fines ilustrativos.
El resultado del análisis termogravimétrico de la Forma cristalina F se muestra en la Figura 8, y el resultado de la calorimetría diferencial de barrido se muestra en la Figura 9. La Forma F tenía tres picos endotérmicos a 137,1 °C, 142.1 °C (temperatura máxima) y 201,7 °C (temperatura inicial), con una pérdida de peso significativa (19,7 %) cuando se calentaba a 150 °C. Los ejemplos no están de acuerdo con la invención y se presentan únicamente con fines ilustrativos.
3. Etapa de detección del espectro de hidrógeno magnético nuclear líquido (1Solución H NMR): Se recolectó un espectro de hidrógeno magnético nuclear líquido en un aparato de resonancia magnética nuclear Bruker 400M con DMS0-d6 como solvente.
Resultado:
(1) 1La RMN H de la Forma cristalina A se muestra en la Figura 10, con una relación molar de ácido succínico a succinato de octahidroaminoacridina en la muestra de 1,0:1. De acuerdo con la menor pérdida de peso en el TGA y el único pico endotérmico en la DSC, se supone que la Forma cristalina A es una Forma cristalina anhidra. (2) 1La RMN H de la Forma cristalina C se muestra en la Figura 11, con una relación molar de solvente de acetato de etilo a succinato de octahidroaminoacridina de 0,4:1 (9,8 % en peso) y una relación molar de 1,4-dioxano a succinato de octahidroaminoacridina de 0,05:1 (1,2 % en peso). Para investigar el pico endotérmico antes del punto de fusión, la muestra de la Forma cristalina C se calentó a 150 °C y el resultado de XRPD (como se muestra en la Figura 12) mostró que la muestra se convirtió en la Forma cristalina A después del calentamiento. De acuerdo con los resultados anteriores, se especuló que la Forma cristalina C se transformó en una forma cristalina anhidra después de eliminar el solvente, lo que indica que la muestra de la Forma cristalina C era un solvato de acetato de etilo. Los ejemplos no están de acuerdo con la invención y se presentan únicamente con fines ilustrativos.
(3) La RMN 1H de la Forma cristalina C se muestra en la Figura 13, con una relación molar del solvente triclorometano a succinato de octahidroaminoacridina en la muestra de 0,6:1 (17,8 % en peso). Después de que la muestra de la Forma cristalina F se calentara a 130 °C y 150 °C respectivamente y después se enfriara a temperatura ambiente, se realizaron las mediciones de la XRPD y los resultados de la XRPD se muestran en la Figura 14. Después de calentar la muestra de la Forma cristalina F a 150 °C, se transformó en la Forma cristalina A (cuando se calentó a 130 °C, se formó un pico de difracción más en la posición de aproximadamente 21,1°). De acuerdo con la1H RMN y los resultados de la prueba de calentamiento, se especuló que después de calentar la Forma cristalina F, se eliminó el solvente triclorometano y la Forma cristalina F se transformó en una Forma cristalina A anhidra, lo que indica que la muestra de la Forma cristalina F era un solvato de triclorometano. Los ejemplos no están de acuerdo con la invención y se presentan únicamente con fines ilustrativos.
Ejemplo 3: Estudios de estabilidad en formas polimórficas del succinato de octahidroaminoacridina Estudio sobre la estabilidad de la Forma cristalina A:
(1) Las evaluaciones de la estabilidad física y química se realizaron después de colocar la Forma cristalina A en condiciones cerradas a 80 °C durante 24 horas.
(2) Las evaluaciones de la estabilidad física y química se realizaron después de colocar la Forma cristalina A en condiciones abiertas a 25 °C/60 % de humedad relativa y 40 °C/75 % de humedad relativa, respectivamente, durante una semana.
Las estabilidades físicas y químicas de las muestras se analizaron mediante XRPD y HPLC.
Resultado: Los resultados de la XRPD (Figura 15) mostraron que la Forma cristalina A no cambió a 80 °C, 25 °C/60 % de humedad relativa y 40 °C/75 % de humedad relativa; los resultados de la HPLC mostraron que la pureza química de la Forma cristalina A no cambió en las tres condiciones de prueba, lo que indica que la Forma cristalina A tenía estabilidades físicas y químicas relativamente buenas.
Ejemplo 4: Estudio sobre la solubilidad en equilibrio de las formas polimórficas de succinato de octahidroaminoacridina
Determinación de la solubilidad en equilibrio en agua
Etapa: Se analizó la solubilidad en equilibrio de 24 horas de la muestra de la Forma cristalina A en agua a temperatura ambiente. En el experimento, después de mezclar la muestra de la forma cristalina con agua para formar una suspensión (la concentración inicial fue de aproximadamente 100 mg/ml), se realizó la agitación durante 24 horas (1000 rpm) a temperatura ambiente, se filtró el sobrenadante obtenido después de la centrifugación y se midió la solubilidad, y el sólido residual se sometió a la prueba de XRPD.
Resultado:
La solubilidad en equilibrio de 24 horas de la forma cristalina A en H20 fue de 72,9 mg/ml.
Ejemplo 5: Estudio sobre la higroscopicidad de la forma polimórfica del succinato de octahidroaminoacridina
Para evaluar la estabilidad de la Forma cristalina A en diferentes condiciones de humedad, se realizó una prueba de absorción dinámica de humedad (DVS) en la muestra de la Forma cristalina A en condiciones de temperatura constante de 25 °C.
Resultado:
Los resultados de DVS para la Forma cristalina A se muestran en la Figura 16, la muestra comienza a absorber agua significativamente a una humedad relativa del 90 % y tiene un aumento de peso de hasta el 5,2 %.
Ejemplo 6: Caracterización de la morfología de las partículas
La muestra de la Forma cristalina A se caracterizó mediante el uso de un microscopio de luz polarizada (PLM) y los resultados se muestran en la Figura 17. La Forma cristalina A era un cristal en forma de placa con un diámetro de partícula de aproximadamente 30-100 |jm.
Ejemplo 7: Estudios de toxicología farmacológica de la Forma cristalina A de acuerdo con la descripción 1. Estudio farmacológico general
La Forma cristalina A de succinato de octahidroaminoacridina se administró una vez por vía intragástrica a 4, 8 y 16 mg/kg, no se observó una influencia evidente en el número de sueño de los animales con dosis subumbral de pentobarbital sódico, lo que indica que la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina y el pentobarbital sódico no tuvo ningún efecto sinérgico o antagónico. En cuanto a la influencia sobre el estado general, la actividad autónoma y el movimiento coordinado de los ratones, se encontró que los ratones en los grupos de dosis de 4, 8, 16 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina no tenían anomalías en el estado general, y no tuvo una diferencia evidente en el número de movimientos dentro de los 5 minutos y la velocidad de caída de la varilla giratoria dentro de 1 minuto y 3 minutos en comparación con un grupo de control normal, y no hubo una diferencia evidente en el estado general de los ratones en comparación entre los propios animales antes y después de la administración. Se indicó que la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina no tuvo una influencia significativa en el estado general, la actividad autónoma y el movimiento coordinado de los ratones. Mientras tanto, se observó la influencia de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina sobre los índices farmacológicos generales del perro anestesiado normal. Los resultados mostraron que 0,8, 1,6 y 3,2 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina no tenían una influencia evidente sobre la frecuencia respiratoria, la amplitud respiratoria, la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el electrocardiograma de los perros anestesiados normales.
2. Estudio de toxicología
2.1 Estudio de toxicidad aguda
De acuerdo con el principio rector de la investigación de nuevos fármacos para la medicina química, mediante la medición de la LD50 de dos animales (ratón y rata) con la administración intragástrica de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, se obtuvo que la LD50 para la administración intragástrica de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina a ratones fue de 66,6 ± 3,3 mg/kg, que era aproximadamente equivalente a 499,5 veces la dosis clínica diaria (8 mg/60 kg humanos/día) en términos de kilogramos de peso corporal; y la LD50 para la administración intragástrica a ratas fue de 109,9 ± 9,1 mg/kg, que era aproximadamente equivalente a 824,3 veces la dosis clínica diaria (8 mg/60 kg humanos/día) en términos de kilogramos de peso corporal.
2.2 Estudio de toxicidad a largo plazo
Este experimento se realizó para estudiar la prueba de toxicidad a largo plazo para la administración intragástrica de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina a las ratas roedoras. La prueba se dividió en un grupo de dosis baja (7,5 mg/kg), un grupo de dosis media (15 mg/kg), un grupo de dosis alta (30 mg/kg) y un grupo de control en blanco (agua destilada). Se utilizaron 120 ratas Wistar, 30 ratas por grupo, en donde la mitad eran machos y la otra mitad eran hembras. La vía de administración fue la administración ig, una vez al día, la administración de 6 días por semana y un período de prueba de 27 semanas. Se observaron cambios en el período de recuperación de aproximadamente 1/3 de los animales de 2 semanas en cada grupo experimental. El estado general, los cambios en el peso corporal, las indicaciones citológicas y bioquímicas de la sangre, la anatomía macroscópica y el examen histopatológico de los animales se observaron de acuerdo con lo requerido por las pruebas de toxicidad a largo plazo de fármacos químicos.
Los resultados mostraron que después de que a las ratas se les administrara continuamente a través de la vía intragástrica 7,5, 15 y 30 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina (que eran 56,3, 112,5 y 225 veces la dosis diaria máxima clínica de 8 mg/60 kg humano/día respectivamente en términos de peso) durante 27 semanas, el estado general, la actividad conductual, el estado mental, el pelaje, la orina y las heces
fecales, y la ingesta de alimentos (agua) de los animales probados fueron todos normal. Los índices del intervalo PR, el intervalo QRS, el intervalo QT, la onda T, la frecuencia cardíaca del electrocardiograma y similares de cada grupo de administración no tuvieron diferencias significativas en comparación con los del grupo de control. El peso de las ratas macho en el grupo de dosis alta se redujo evidentemente entre las semanas 20 y 27 de la administración y fue significativamente diferente en comparación con el del grupo control (p<0,05 o p<0,01), el peso de las ratas hembra en el grupo de dosis alta se redujo evidentemente entre las semanas 20 y 27 de la administración y fue significativamente diferente en comparación con el grupo control (p< 0,05), y murieron 5 animales. Los pesos corporales de las ratas macho y hembra en el período de recuperación se recuperaron por completo y no se encontraron diferencias evidentes en comparación con el grupo de control. Aunque no hubo diferencias evidentes en la hematología, el examen de bioquímica sanguínea y el coeficiente de cada órgano en comparación con el grupo de control, se encontraron 2 ratas con una elevación evidente del índice de función hepática ALT a los 3 meses y 6 meses después de la administración en el grupo de dosis alta. No se encontraron cambios patológicos evidentes causados por la toxicidad del fármaco en el examen general y el examen microscópico de todos los órganos. Después de suspender la administración durante 2 semanas, todos los exámenes de laboratorio y los coeficientes de cada órgano fueron normales en cada grupo, y no se encontraron cambios patológicos evidentes causados por el fármaco en el examen patológico de cada órgano mediante observación a simple vista y examen con microscopio óptico en cada grupo.
Bajo las condiciones de prueba, para 30 mg/kg de la sustancia probada, el peso corporal podría reducirse evidentemente, una parte de los animales tenía anormalidad de ALT (índice de función hepática) y una parte de los animales moría, pero no se observaron cambios patológicos evidentes causados por el fármaco en el hígado. Después de suspender la administración durante 2 semanas, se recuperó el peso reducido y el índice de función hepática anormal ALT que apareció en los animales, y ningún animal murió. Se señaló que el órgano diana tóxico para la administración a largo plazo de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina podría ser el hígado, pero reversible. La dosis de reacción no tóxica fue de 15 mg/kg.
Ejemplo 8: Estudio del efecto farmacológico de la Forma cristalina A de acuerdo con la descripción!. Efecto terapéutico sobre la demencia senil inducida por beta-amiloide
(1) Animales
100 ratas Wistar macho con un peso de 280-320 g, proporcionadas por el Changchun High and New Medicine Experiment Animal Center, y el número de calificación: 10-5113.
(2) Método de prueba
Se estableció un modelo de demencia senil en ratas de acuerdo con las referencias [C0NG Wei-Hong, LIU Jian-Xun. Progress in the study of animal models of Alzheimer's disease, Chinese Pharmacological Bulletin, 2003; 19 (5): 497-501; SHEN Yu-Xian, YANG Jun, WEI wei, y otros, Learning and memory dysfunction in rats induced by betaamyloid peptide fragment 25-35, Chinese Pharmacological Bulletin, 2001, 17 (1): 26-19; LIN Yu, CHEN Junpao, XU Bin, y otros, Study of rats with beta-amyloid injection into hippocampus to establish a memory impairment model, Chin J Psychiatry, 2000, 33 (4): 222-225]. Se usó 100 mg/kg de ketamina para anestesiar una rata, la rata anestesiada se fijó en un instrumento estereotáxico, se ajustó un plano de fijación para permitir que los dientes incisivos estuvieran 2 mm por debajo del punto medio de la línea de conexión de los αdos internos, se limpió la piel en la parte superior de la cabeza y se hizo una incisión vertical media, se separó la fascia subcutánea para exponer el hueso parietal, se taladraron pequeños orificios detrás de las suturas coronales en ambos lados, se extrajeron los fragmentos de hueso roto y se mantuvo la integridad de la duramadre. Coordenadas de ubicación de la región del hipocampo: 3,5 mm posterior al bregma, 2,0 mm lateral a la línea media y 2,7 mm por debajo del endocráneo. Se inyectó Ap 25-35 de péptido añadido de 5 jL (10 |jg) en cada lado mediante un microinyector respectivamente, la inyección se completó en 5 minutos y la aguja se dejó durante 5 minutos después de la inyección para evitar el desbordamiento del medicamento cuando se extrajo la aguja. El grupo de control normal fue operado de la misma manera y se le inyectó el mismo volumen de solución salina. Después de la operación, se usó el polvo de resina acrílica de la base dental para sellar el orificio en el hueso craneal y se suturó la piel, se inyectaron 100 000 unidades de penicilina G por vía intramuscular por día dentro de los tres días para la antiinfección, y los animales se dividieron en grupos en el tercer día después de la operación y se inició la administración. Al grupo de control normal y al grupo modelo se les administró a través de la vía intragástrica agua destilada a razón de 0,5 ml/100 g, al grupo de control positivo se le administró a través de la vía intragástrica clorhidrato de donepezilo a razón de 1,75 mg/kg (equivalente a 3,85 veces la dosis clínica diaria de 5 mg/70 kg), los grupos de dosis baja, media y alta de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina se administraron a través de la vía intragástrica la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina a razón de 0,7, 1,4 y 2,8 mg/kg (equivalente a 0,96, 1,92 y 3,85 veces la dosis clínica diaria de 8 mg/70 kg) respectivamente. La prueba del laberinto acuático y la prueba de descenso en escalera se realizaron después de la administración continua durante 7 días y la administración continuó durante el período de prueba. La prueba del laberinto acuático se realizó continuamente durante 7 días, en los primeros 6 días, en cuatro puntos de entrada de agua diferentes de los cuadrantes 1, 2, 3 y 4, se midió el tiempo, la longitud de la trayectoria de nado, el ángulo de orientación y la velocidad promedio de las ratas que llegan a la plataforma, mientras tanto, se observó la estrategia de llegada a la plataforma adoptada por las ratas, al 7mo día se
retiró la plataforma, se midió el número de ratas que cruzaron la plataforma en 2 minutos, el tiempo de permanencia en el área de la plataforma, el tiempo de permanencia en los cuadrantes de la plataforma, el porcentaje de la longitud de la trayectoria de nado en los cuadrantes del área de la plataforma con respecto a la longitud total de la trayectoria de nado, la velocidad promedio y el ángulo de orientación. Una vez finalizada la prueba del laberinto acuático, se realizó la prueba de descenso en escalera y se registró el número de descargas eléctricas (también llamado número de error) recibidas por cada rata dentro de los 5 minutos como rendimiento de aprendizaje. A las 24 horas se volvió a realizar la prueba, específicamente, la prueba de retención de memoria, y se registró el tiempo de latencia para bajar la plataforma por primera vez y el número total de errores en cinco minutos. Una vez finalizada la prueba de descenso en escalera, se extrajo rápidamente el cerebro para un examen patológico y se observaron los cambios patológicos del hipocampo y la corteza.
(3) Resultados de la prueba
En comparación con el grupo de control normal, para las ratas en el grupo modelo, del día 2 al día 6, el período de latencia para alcanzar la plataforma se prolongó evidentemente (P<0,05 o P<0,01), del día 3 al día 6, la longitud de la trayectoria de nado para llegar a la plataforma se prolongó evidentemente (P<0,05), el día 2 y el día 5, el ángulo de orientación se prolongó evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el día 1, el día 3, y el día 5, la velocidad de nado se redujo evidentemente (P<0,05), el día 7, el número de cruces de la plataforma en 2 minutos y el tiempo de permanencia en el área de la plataforma de las ratas se redujeron evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el tiempo de permanencia en los cuadrantes de la plataforma, el porcentaje de la longitud de la trayectoria de nado en los cuadrantes del área de la plataforma con respecto a la longitud total de la trayectoria de nado, la velocidad promedio y el ángulo de orientación de las ratas no cambiaron evidentemente, la conversión del tipo periférico y el tipo aleatorio al tipo de tendencia y el tipo lineal en la estrategia para buscar la plataforma evidentemente se ralentizó (P<0,05 o P<0,01), el día 1 y el día 2, el número de errores en el descenso en escalera en escalera evidentemente se incrementó (P<0,05), el día 2, el error de latencia se acortó evidentemente (P<0,05); En comparación con el grupo modelo, para las ratas del grupo de dosis de 1,4 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina en el laberinto acuático, del día 1 al día 6, el período de latencia para alcanzar la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05 o P<0,01), para las ratas en el grupo de dosis de 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina en el laberinto acuático, del día 2 al día 6, el período de latencia para alcanzar la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05 o P<0,01), para las ratas en el grupo de dosis de 0,7 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina en el laberinto acuático, el día 1, el período de latencia para alcanzar la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05), para el grupo de dosis de 1,4 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 3 y el día 5, la longitud de la trayectoria de nado para llegar a la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05), para el grupo de dosis de 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 5 y el día 6, la longitud de la trayectoria de nado para llegar a la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05), para el grupo de dosis de 0,7 y 1,4 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 2, el ángulo de orientación disminuyó evidentemente (P<0,05), para el grupo de dosis de 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 2, el día 3, el día 5 y el día 6, el ángulo de orientación disminuyó evidentemente (P<0,05 o P<0,01), para el grupo de dosis de 0,7, 1,4 y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 1, la velocidad de nado aumentó evidentemente (P<0,05), para el grupo de dosis de 0,7, 1,4 y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 7, el número de ratas que cruzaron la plataforma dentro de 2 minutos, y el tiempo de permanencia en la plataforma se aumentaron evidentemente (P<0,05 o P<0,01), para el grupo de dosis de 1,4 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el tiempo de permanencia en los cuadrantes de la plataforma, y el porcentaje de la longitud de la trayectoria de nado en los cuadrantes del área de la plataforma con respecto a la longitud total de la trayectoria de nado aumentaron evidentemente (P<0,05), para los grupos de dosis de 0,7, 1,4 y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, la velocidad promedio y el ángulo de orientación no cambiaron evidentemente, para los grupos de dosis de 0,7, 1,4 y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, la conversión del tipo periférico y el tipo aleatorio al tipo de tendencia y al tipo lineal en la estrategia de búsqueda de la plataforma aumentó evidentemente (P<0,05 o P<0,01), para el grupo de dosis de 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 1 y el día 2 el número de error en el descenso en escalera se redujo evidentemente (P<0,05), y en el día 2, el error de latencia se prolongó evidentemente (P<0,05), para las ratas en el Grupo de control positivo en el laberinto acuático, del día 1 al día 6, hubo una tendencia más corta en el período de latencia para alcanzar la plataforma, pero sin significación estadística; en el día 4, la longitud de la trayectoria de nado para alcanzar la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05), el día 2, el ángulo de orientación se redujo evidentemente (P<0,05), del día 1 al día 6, la velocidad de nado no cambió evidentemente, el día 7, el tiempo de permanencia en los cuadrantes de la plataforma dentro de 2 minutos de las ratas, el número de cruces de la plataforma, el tiempo de permanencia en el área de la plataforma y el porcentaje de la longitud de la trayectoria de nado en los cuadrantes del área de la plataforma con respecto a la longitud total de la trayectoria de nado aumentó evidentemente (P<0,05), la velocidad promedio y el ángulo de orientación de las ratas no cambió evidentemente, la conversión del tipo periférico y el tipo aleatorio al tipo de tendencia y al tipo lineal en la estrategia de búsqueda de la plataforma aumentó evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el día 1 y el día 2 el número de error en el descenso en escalera se redujo evidentemente (P<0,05), el día 2, el error de latencia se prolongó evidentemente (P<0,05). Hallazgos patológicos: Los grupos de dosis baja y media de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina: un número ligeramente reducido y una disposición desigual de las células nerviosas
corticales, picnosis nuclear visible, células nerviosas necróticas profundamente teñidas, más fenómenos neurotrópicos. Se redujo el número de células nerviosas del hipocampo, se produjeron más fenómenos neurotrópicos y, en comparación con el grupo modelo, no hubo una diferencia evidente en los cambios patológicos de la corteza y el hipocampo. El grupo de dosis alta de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina: una gran cantidad y disposición uniforme de células nerviosas corticales, picnosis nuclear, células nerviosas necróticas teñidas menos profundamente, aparición ocasional del fenómeno celular neurotrópico, disposición regular y nivel claro de células nerviosas del hipocampo, sin reducción evidente del número de células nerviosas y aparición ocasional de células nerviosas necróticas. El grupo de dosis alta de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina podría aliviar el daño patológico de la corteza cerebral y el hipocampo de ratas causado por beta-amiloide, y los resultados se muestran en las Tablas 15-19 y la Figura 18.
Tabla 15: Influencia de la forma Cristalina A y la forma Cristalina K en el tiempo (s) en que las ratas con demencia senil inducid r - mil i l n n l l f rm x±
Comparado con el grupo modelo *P<0,05, **P<0,01
Tabla 16: Influencia de una forma cristalina A y una forma cristalina K en la longitud de la trayectoria de nado (cm) en que las r n m n i nil in i r - mil i l n n l l f rm x±
Comparado con el grupo modelo *P<0,05, **P<0,01
Tabla 17: Influencia de una forma cristalina A y una forma cristalina K en el ángulo de orientación (°) para las ratas con demencia senil inducida por beta-amiloide para alcanzar la plataforma (x±s)
Comparado con el grupo modelo *P<0,05, **P<0,01
Tabla 18: Influencia de la Forma Cristalina A y la Forma Cristalina K en la velocidad (cm/s) de las ratas con demencia senil in i n - mil i r l nz r l l f rm x±
Comparado con el grupo modelo *P<0,05, **P<0,01
Tabla 19: Influencia de la Forma cristalina A y la Forma cristalina K en la estrategia adoptada por las ratas con Grupos n Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Grupo de c 10 90,00 67,50* 60,00* 65,00* 57,50** 67,50 
Grupo mod 10 97,50 87,50 85,00 87,50 92,50 95,00 Grupo contr 10 97,50 75,00 77,50 62,50** 67,50** 62,50* Forma crist
0,7 mg/kg 8 87,50 68,75 
87,50 64,50* 75,50* 65,50
1,4 mg/kg 10 92,50 77,50 70,50 77,50 57,50* 68,50
2,8 mg/kg 10 95,50 67,50* 70,00 67,50* 68,00** 52,50** Forma crist
0,7 mg/kg 10 95,24 79,34 80,31 70,66 71,53 68,55
1,4 mg/kg 
10 
94,82 78,13 
77,37 71,34 69,33 65,72 2,8 mg/kg 10 93,17 80,67 75,48 68,99 
67,59 
60,14 En comparación con el grupo modelo: *P<0,05, **P<0,01 
2. Efecto terapéutico sobre la demencia vascular inducida por oclusión de la arteria carótida común (1) Animales 100 ratas Wistar macho con un peso de 350-400 g, proporcionadas por el Changchun High and New Medicine Experiment Animal Center, y el número de calificación: 10-5113.
(2) Método de prueba
Se realizó un modelo de demencia de vasos sanguíneos en ratas de acuerdo con las referencias [ZHA0 Xian-lin, FANG Xiu-bin, LI Dong-pei. Establishment of Vascular Dementia Model in Rats, J Chin Med Univ, 2002, 31 (3): 166
168; WANG Yong-yan, Zhang Bo-li, Editor-in-chief. Modern Chínese Medicine Clinic and Research on Vascular Dementia, People's Medical Publishing House, 0ctober2003, Primera Versión 214]: Se inyectó intraperitonealmente 0,4 g/kg de hidrato de cloral para anestesiar ratas, y se aislaron y ligaron las arterias carótidas comunes bilaterales. Los animales fueron alimentados durante 16 semanas, divididos en grupos los últimos 7 días y administrados. Al grupo control normal y al grupo modelo se le administró a través de la vía intragástrica agua destilada a razón de 0,5ml/100g, al grupo de control positivo se le administró a través de la vía intragástrica clorhidrato de donepezilo a razón de 1,75mg/kg (equivalente a 3,85 veces la dosis clínica diaria de 5 mg/70 kg), los grupos de dosis baja, media y alta de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina se administraron a través de la vía intragástrica con la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina a razón de 0,7, 1,4 y 2,8 mg/kg (equivalente a 0,96, 1,92 y 3,85 veces la dosis clínica diaria de 8 mg/70 kg). La prueba del laberinto acuático y la prueba de descenso en escalera se realizaron después de la administración continua durante 7 días y la administración continuó durante el período de prueba. La prueba del laberinto acuático se realizó continuamente durante 7 días, en los primeros 6 días, en cuatro puntos de entrada de agua diferentes de los cuadrantes 1, 2, 3 y 4, se midió el tiempo, la longitud de la trayectoria de nado, el ángulo de orientación y la velocidad promedio de las ratas que llegan a la plataforma, mientras tanto, se observó la estrategia de llegada a la plataforma adoptada por las ratas, al 7mo día se retiró la plataforma, se midió el número de ratas que cruzaron la plataforma en 2 minutos, el tiempo de permanencia en el área de la plataforma, el tiempo de permanencia en los cuadrantes de la plataforma, el porcentaje de la longitud de la trayectoria de nado en los cuadrantes del área de la plataforma con respecto a la longitud total de la trayectoria de nado, la velocidad promedio y el ángulo de orientación. Una vez finalizada la prueba del laberinto acuático, se realizó la prueba de descenso en escalera y se registró el número de descargas eléctricas (también llamado número de error) recibidas por cada rata dentro de los 5 minutos como rendimiento de aprendizaje. A las 24 horas se volvió a realizar la prueba, específicamente, la prueba de retención de memoria, y se registró el tiempo de latencia de bajada de la plataforma por primera vez y el número de error en cinco minutos. Una vez finalizada la prueba de descenso en escalera, se extrajo rápidamente el cerebro para un examen patológico y se observaron los cambios patológicos del hipocampo y la corteza.
(3) Resultados de la prueba
En comparación con el grupo de control normal, para las ratas en el grupo modelo, del día 2 al día 6, el período de latencia para alcanzar la plataforma y la trayectoria de nado se prolongaron evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el día 6, el ángulo de orientación se prolongó evidentemente (P<0,05), del día 1 al día 6, la velocidad de nado no cambió evidentemente, el día 7, el número de ratas que cruzaron la plataforma dentro de 2 minutos, el tiempo de permanencia en el área de la plataforma, el tiempo de permanencia en los cuadrantes de la plataforma y el porcentaje de la longitud de la trayectoria de nado en los cuadrantes del área de la plataforma con respecto a la longitud total de la trayectoria de nado se redujo evidentemente (P<0,05 o P<0,01), la velocidad promedio y el ángulo de orientación no cambiaron evidentemente, la conversión del tipo periférico o el tipo aleatorio al tipo de tendencia o al tipo lineal en la estrategia de búsqueda de la plataforma se ralentizó evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el día 1 y el día 2, el error de descenso en escalera se incrementó evidentemente (P<0,05), el día 2, el error de latencia se redujo evidentemente (P<0,05); En comparación con el grupo modelo, para las ratas en el grupo de dosis de 1,4 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina en el laberinto acuático, del día 4 al día 6, el período de latencia para alcanzar la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el día 4, la longitud de la trayectoria de nado para llegar a la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05), para las ratas en el grupo de dosis de 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina en el laberinto acuático, del día 3 al día 6, el período de latencia para alcanzar la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el día 3, la longitud de la trayectoria de nado para llegar a la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05), para el grupo de dosis de 0,7, 1,4 y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, del día 1 al día 6, el ángulo de orientación y la velocidad de nado no cambió evidentemente, para el grupo de dosis de 1.4 y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 7, el número de ratas que cruzaron la plataforma dentro de 2 minutos se incrementó evidentemente (P<0,05), para el grupo de dosis de 0,7, 1.4 y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el tiempo de permanencia en los cuadrantes de la plataforma, la velocidad promedio, el ángulo de orientación y el porcentaje de la longitud de la trayectoria de nado en los cuadrantes del área de la plataforma con respecto a la longitud total de la trayectoria de nado no cambió evidentemente, para el grupo de dosis de 1,4 y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, la conversión del tipo periférico o el tipo aleatorio al tipo de tendencia o al tipo lineal en la estrategia de búsqueda de la plataforma se incrementó evidentemente (P<0,05 o P<0,01), para el grupo de dosis de 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 1 y el día 2 el número de error de descenso en escalera se redujo evidentemente (P<0,05), el día 2, el error de latencia se prolongó evidentemente (P<0,05), para el grupo de dosis de 1,4 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina, el día 2, el número de error de descenso en escalera se redujo evidentemente (P<0,05), para las ratas en el Grupo de control positivo en el laberinto acuático, el día 5 y el día 6, el período de latencia para alcanzar la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el día 2, día 3 y el día 6, la longitud de la trayectoria de nado para llegar a la plataforma se redujo evidentemente (P<0,05), del día 1 al día 6, el ángulo de orientación y la velocidad de nado no cambiaron evidentemente, el día 7, el tiempo de permanencia de las ratas en los cuadrantes de la plataforma dentro de 2 minutos se incrementó evidentemente (P<0,05), hubo una tendencia en el número de cruces de la plataforma, el tiempo de permanencia en el área de la plataforma y el porcentaje de la longitud de la trayectoria de nado en los cuadrantes del área de la plataforma con respecto a la longitud total de la trayectoria de nado, pero sin significación
estadística, la velocidad promedio y el ángulo de orientación no cambiaron evidentemente, la conversión del tipo periférico o el tipo aleatorio al tipo de tendencia o al tipo lineal en la estrategia de búsqueda de la plataforma aumentó evidentemente (P<0,05 o P<0,01), el día 1 y el día 2, el número de error de descenso en escalera se redujo evidentemente (P<0,05), el día 2, el error de latencia se prolongó evidentemente (P<0,05). Hallazgos patológicos: el grupo de dosis de 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina: no hubo una reducción evidente en el número de células nerviosas corticales, en comparación con el grupo modelo, se redujo la picnosis nuclear, las células nerviosas necróticas profundamente teñidas y el fenómeno celular neurotrópico y no aparición de foco de encefalomalacia y nódulos gliales. No se observó una reducción evidente en el número de células nerviosas del hipocampo, en comparación con el grupo modelo, las células menos degeneradas y necróticas, y la aparición del fenómeno celular neurotrópico. La patología del grupo de dosis de 0,7 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina fue similar a la del grupo modelo, y las patologías de las células nerviosas corticales e hipocampales de los grupos de dosis de 1,4 mg/kg y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina era sustancialmente idéntica. Los grupos de dosis de 1,4 mg/kg y 2,8 mg/kg de la Forma cristalina A del succinato de octahidroaminoacridina podrían reducir los cambios patológicos de la demencia vascular inducida por oclusión de la arteria carótida común, y los resultados se muestran en la Tabla 20-26 y la Figura 19.
Tabla 20: Influencia de la Forma Cristalina A y la Forma Cristalina K en el tiempo (s) en las ratas con demencia vascular ind i r l l i n l r ri r i m n r l nz r l l f rm x±
Comparado con el grupo modelo *P<0,05, **P<0,01
Tabla 21: Influencia de forma cristalina A y forma cristalina K en la longitud de la trayectoria de nado (cm) para las ratas con dem n i v l r in i r l i n l r ri r i m n ll n l l f rma (x±s)
Comparado con el grupo modelo *P<0,05, **P<0,01
Tabla 22: Influencia de la Forma Cristalina A y la Forma Cristalina K en el ángulo de orientación (°) de las ratas con demencia v lr in i r l l i n l r ri r i mn r l nz r l l f rm x±)
Comparado con el grupo modelo *P<0,05
Tabla 23: Influencia de la Forma Cristalina A y la Forma Cristalina K en la velocidad (cm/s) en las ratas con demencia v lr in i r l l i n l r ri r i mn r l nz r l l f rm x±)
Tabla 24: Influencia de la Forma cristalina A y la Forma cristalina K en la estrategia adoptada por las ratas con demencia inducida por oclusión de la arteria carótida común que llegan a la plataforma (el tipo periférico y el tipo aleatorio %
En comparación con el grupo modelo: *P<0,05, **P<0,01
Tabla 25: Influencia de la Forma Cristalina A y la Forma Cristalina K en las ratas con demencia vascular inducida por la oclusión de la arteria carótida común en el laberinto acuático el Día 7
Comparado con el grupo modelo *P<0,05, **P<0,01
Tabla 26: Profilaxis y efecto del tratamiento de la Forma cristalina A y la Forma cristalina K en la demencia vascular in i r l i n l r ri r i mn n r m n n lr n=1 x±
En comparación con el grupo modelo: *P<0,05, **P<0,05
Puede verse a partir de los efectos de los experimentos con animales anteriores que la Forma cristalina A muestra un mejor efecto de tratamiento in vivo en comparación con el ejemplo comparativo de la Forma cristalina K en la técnica anterior,
Finalmente, se debe señalar que: los ejemplos anteriores solo pretenden ilustrar la solución técnica de la presente invención, pero no de limitarla; aunque la presente invención ha sido descrita en detalle con referencia a las modalidades anteriores, debe ser comprendido por los expertos en la técnica que: las soluciones técnicas descritas en las modalidades anteriores aún pueden modificarse, o algunas características técnicas pueden ser remplazadas de manera equivalente; y tales modificaciones o sustituciones no se apartan del alcance de las correspondientes soluciones técnicas de las modalidades de la presente invención.
Claims (6)
1. Una forma cristalina del succinato de octahidroaminoacridina, caracterizada porque dicha forma cristalina es:
La Forma cristalina A, que tiene picos de difracción característicos principales en las posiciones correspondientes de valores 20 de 8,8°±0,2°, 16,4 °±0,2°, 23,2°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo,
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque
La Forma cristalina A, que tiene picos de difracción característicos secundarios en las posiciones correspondientes de valores 20 de 17,0°±0,2°, 17,8°±0,2°, 23,8°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo,
3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizada porque
La Forma cristalina A, que tiene picos de difracción característicos terciarios en las posiciones correspondientes de valores 20 de 12,1°±0,2°, 8,2°±0,2°, 9,3°±0,2° en el patrón de difracción de rayos X en polvo,
4. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque la Forma cristalina A tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Figura 1,
5. Una composición farmacéutica, caracterizada porque dicha composición farmacéutica contiene una cantidad efectiva de la Forma cristalina A de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4,
6. La Forma cristalina A de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 para su uso en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades causadas por la activación excesiva de la colinesterasa o enfermedades relacionadas con la disminución de la función de la colina, en donde dicha enfermedad causada por la activación excesiva de colinesterasa es la enfermedad de Alzheimer, miastenia grave, miatrofia, secuelas de poliomielitis, parálisis cerebral infantil, trastorno sensoriomotor traumático, polineuritis y radiculitis, distensión abdominal, retención de orina, taquicardia supraventricular paroxística, rescate por la intoxicación por relajantes musculares no despolarizantes, glaucoma, antagonismo de relajantes musculares, inflamación, enfermedad renal, obesidad, hígado graso, hipertiroidismo, esquizofrenia, anemia hemolítica y anemia megaloblástica; y dicha enfermedad relacionada con la disminución de la función de la colina es el insomnio, la demencia vascular, la pérdida de memoria, el trastorno por déficit de atención y otros trastornos del sueño, y la enfermedad de deterioro cognitivo relacionada con el agotamiento de la colina,
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