DE2134226A1

DE2134226A1 - Schistosomenabtotende und carcinosta tische Mittel vom Thiaxanthontyp und Ver fahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2134226A1
Application number: DE19712134226
Authority: DE
Inventors: Jmbrahim Mohamed Kairo Nabih (Ägypten)
Original assignee: Astra Lakemedel AB, Sodertalje (Schweden)
Priority date: 1970-07-10
Filing date: 1971-07-09
Publication date: 1972-01-20
Also published as: FR2100885B1; DK125204B; FR2100885A1; NL7109309A; GB1321369A; SE356052B

Description

Dr. Hans-Heinrich Willrath

Dr. Dieter Weber Dipl.-Phys. Klaus Seiffert PATENTANWÄLTE

D - 62 WIESBADEN 8. Juli 197: Postfadi 1327
Gustav-Freytag-StraSe 25 I / Wl

β (06121) 372720 Telegrammadresse! WILLPATENT

LA-279-:

Astra Läkemedel Aktiebolag, Kvarnbergagatan IS₃ s-151 85 Södertälje

Schistosomenabtötende und carcinostatische Mittel vom Thiaxanthontyp und Verfahren zu deren Herstellung

Priorität: Nr. 9597/70 vom 10. Juli 1970 in Schweden

Die Erfindung betrifft neue und wertvolle schistosomenabtötende und carcinostatische Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, worin R die Gruppe

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-NHCH₀CH₀N^ ^J und R einen Cyclohexylrest,der mit dem Thia-

°2^H5
xanthonmolekül verschmolzen ist, bedeutet sowie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate mit mindestens einer Verbindung nach Formel I als aktiver Bestandteil in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger sowie die Verwendung der Verbindungen nach Formel I bei der Behandlung von Schistosomiasis oder Bilharziose. Die Erfindung betrifft auch

der

die medizinische Verwendung, insbesondere/nachstehenden Verbindung II als carcinostatisches Mittel. Zu den nicht toxischen Salzen der Verbindungen nach der Erfindung gehören Salze von Mineralsäuren, wie Salzsäure.

Die besonders bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind

NHCH₀CH₀N;

C.

.NH-CH₂CH₂N'^

,C₂H₅

wie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Eine andere Verbindung der Formel I ist

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Die Verbindungen nach der Erfindung können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel

IV

worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel

ClCH₀CH₀N

unter Bildung einer Verbindung der Formel I hergestellt werden, worauf gewünschtenfalls die Verbindung I durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umgewandelt wird.

Zwischenprodukte der Fomrmel IV können nach folgenden Reaktionsschemen hergestellt werden:

NHCOCH

oder

C₃H₅OH HCl '

IV

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NaNO₂/HCl NäÖH '

Zyklisierung. Reduktion χ

Hierin hat R die oben ange-gebene Bedeutung.

Schistosomiase ist eine weit verbreitete menschliche Parasitenkrankheit, die etwa 200 Millionen Personen der Erdbevölkerung befällt und somit zu außerordentlichen Verlusten in der Wirtschaft und an Arbeitskraft in Regionen hervorruft, wo sie

gern einfällt. Die Krankheit breitet sich unter anderem/infolge der Verbesserungen in Bewässerungssystemen aus, da hierdurch weitere Bereiche geeigneter Wohnstätten für die Zwischenwirte des Parasiten, eine Schneckenart, einbezogen werden. Das gesamte klinische Bild der Krankheit ist erschreckend infolge der Symptome von Anämie, Unterentwicklung und Gebrechlichkeit, die hervorgerufen werden. Außerdem tritt eine höhere Anfälligkeit für Blasenkrebs in den Ländern auf, wo die Krankheit herrscht. Um die Krankheit unter Kontrolle zu bringen, sollen geeignete Maßnahmen für ihre Bekämpfung getroffen werden. Diese sollen natürlich Vernichtung von Schnecken, die Zwischenwirte des Parasiten, einschließen. Auch ist die Behandlung infizierter Patienten mit Arzneimitteln, welche die ausgewachsenen Saugwürmer im Innern des Patienten bekämpfen würden, unbedingt notwendig.

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In der Vergangenheit standen nur zwei Klassen von Stoffen mit schwankendem Erfolg für diesen Zweck zur Verfügung. Eine dieser. Klassen sind trivalente Antimonverbindungen, die durch Injektion verabreicht werden, weil bei oraler Verabreichung die Absorption von Antimon durch den Magentrakt fehlt. Antimonverbindungen behindern die Glycolysegeschwindigkeit in dem Parasiten, da sie eine einzige Stufe in der Glycolyse stören, nämlich die Phosphorylation von Pructose-6-phosphat durch Adenosintriphosphat unter Bildung von Pructose-l,6-diphosphat und Adenosindiphosphat. Außerdem sind sie wegen der hohen Toxizität der Antimonverbindungen, die zu Todesfällen führen kann, und der chemischen Instabilität während der Lagerung sowie wegen ihrer Verabreichungsweise selbst durch Injektion wenig zweckmäßig, insbesondere wenn man die weiten Regionen berücksichtigt, wo die Infektion weit verbreitet ist.

Die andere Verbindungsklasse zur Behandlung besteht aus gewissen Thiaxanthonderivaten. Es waren die ersten nicht metallischen organischen Verbindungen, die als biologisch aktiv auf oralem Wege gefunden wurden. Die am meisten interessierenden Vertreter dieser Gruppe sind l-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-4-methylthiaxanthon, das im Handel als "Lucanthon" oder "Miracil D" (V) bekannt ist,und !-(ß-DiäthylaminoäthylaminoJ-il-methyl-ö-chlorxanthon (VI) oder "Miracil C".

0 HNCHpCH₀N(CpHc)o ti t d d d 5 d

VI

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Das am meisten versprechende Mittel Lucanthon ergibt jedoch beim therapeutischen Dosierungsspiegel unerwünschte Nebeneffekte, wie Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit und Erbrechen.

Gemäß der Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Verbindungen der Formel I aktivere Mittel zur Bekämpfung der Bilharziose sind als die vorbekannten Verbindungen. Ferner ist festgestellt worden, daß die Verbindungen nach der Erfindung carcinostatische Eigenschaften haben.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.

Beispiel 1

Herstellung des Ausgangsmaterials für die Herstellung von Verbindung III,

a) 4-Acetamino-1,2-cyclohexenothiaxanthon Eine Mischung von 4 g (1,54 Mol) Thiosalicylsäure und 75 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde geschüttelt und dann mit 5 g (1,89 Mol) 6-Acetaminotetralin in kleinen Anteilen versetzt. 20 Stunden lang wurde bei Zimmertemperatur weiter geschüttelt und dann 2 Stunden bei 50° C gerührt, abgekühlt und auf schmelzendes Eis gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Ammoniaklösung und Wasser gewaschen, um nach der Trocknung 6,7 g (2 % Ausbeute) 4-Acetamino-1,2-cyclohexenothiaxanthon, F. = 217 bis 219° C, zu ergeben. Nach Umkristallisation aus Benzol schmolz es bei 230 bis 231° C.

Analyse:

Berechnet für C₁₉H₁₇NO₂S: C = 70,56; H = 5,3; S = 9,89

Gefunden: '.■■·..■' C = 70,00; H = 5,49, S = 9,9

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b) 4-Amino-1,2-cyelohexenothiaxanthon 100 ml Äthanol und 30 ml konzentrierte Salzsäure wurden mit 5 g 4-Aoetamino-l,2-cyclohexenthiaxanthon versetzt und dann 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und der gebildete Niederschlag abfiltriert und etwa 10 Minuten mit 50 ί-iger Natronlauge gekocht. Das gelbe

. Produkt wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, um 4,2 g 4-Amino-l,2-cyclohexenthiaxanthon zu ergeben. Es wurde aus Äthanol in gelben Prismen umkirstallisiert, P. = 185 bis 186° C.

Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₉NOS: C - 72,56; H = 5,37, N = 4,94;

S = 11,39

Gefunden: ' C = 72,53; H - 5,66; N = 4,79;

S = 11,41

Das Produkt war hoch elektrostatisch. .

Beispiel 2

Herstellung von 4-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-1,2-cyclohexenthiaxanthon

Eine Mischung von 1 g 4-Amino-l,2-cyclohexenothiaxanthon und 0,45 ml ß-Chlordiäthylaminoäthyl wurde unter Rückfluß 3 Stunden bei 170⁰ C erhitzt. Das Produkt wurde mit 50 Ji-iger Natronlauge gekocht, abgekühlt und die Alkalischicht dekantiert. Der Rückstand wurde aus 70 j5-igem Äthanol kristallisiert, um 1,2 g (90 % Ausbeute) der Substanz der Formel III zu ergeben. P. = bis 96° C. *

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Analyse:

Berechnet für C₂₃H₂₈N₃OS: C = 72,59; H = 7 Mi N = 7,36;

S= 8,43

Gefunden: C = 72,44; H = 7,27; N = 7,34;

S = 8,51

Das Chlorwasserstoffsalz des erhaltenen Produkteswurde durch Auflösung in trockenem Äther und Durchleiten eines trockenen HCl-Gases in die Lösung hergestellt. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, der abfiltriert, mit trockenem Äther gewaschen und unter vermindertem Druck 24 Stunden getrocknet wurde, um ein hygroskopisches Hydrochlorid von P. = 150 bis 155 C zu ergeben. Das Salz war in Wasser löslich.

Beispiel 3 Herstellung von Ausgangsmaterial zur Gewinnung von Verbindung II

a) Umsetzung von 5~Amino~7-nitrotetralin mit Thiosalicylsäure

NaNO₂ZHCl

HoÖc

VII

Eine Mischung von 10 g 5-Amino-7-nitrotetralinhydrochlorid und 20 ml konzentrierter Salzsäure wurde gerührt und auf 0° C gekühlt. Eine Lösung von NaNO₂ (sym) in 20 ml Wasser wurde allmählich zugegeben. 10 Minuten nach beendeter Zugabe \on NaNO₂-LOsUiIg wurde die Diazoniumlösung auf eine gerührte Mischung von 6,5 g Thiosalicylsäure, 15 g NaOH und 100 ml

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Wasser von 90° C gegossen. Dann wurde 2 Stunden weiter gerührt und erhitzt, darauf abgekühlt und die Mutterlauge sorgfältig denkantiert. Der gebildete Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, filtriert und das Piltrat mit Essigsäure angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Absaugen getrocknet, um die Verbindung VII zu ergeben. Gewicht 12 g, roher Schmelzpunkt 88 bis 90° C, kristallisiert aus Alkohol und Benzol im Verhältnis 3:1.
b) Cyclisierung der Nitrocarbonsäure VII 4 g Verbindung VII wurden mit 40 ml trockenem Benzol unter Rückfluß gekocht, worauf 3,5 g PCI anteilweise zugegeben wurden. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und dann mit 5 g wasserfreiem AlCl, allmählich unter Schütteln versetzt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden inter Rückfluß erhitzt, das Benzol abgedampft und der Rückstand auf schmelzendes Eis und einige Kubikzentimeter HCl gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und heißer Natronlauge und dann mit Wasser und schließlich mit Petroläther gewaschen, worauf getrocknet wurde. P. = 188 bis 192° C. Ausbeute 3,5 g l-Nitro-3,¹J-cyclohexenothioxanthon (VIII).

l-Amino-3,4-cyclohexenothiaxanthon (IX) 7 g Verbindung VIII wurden unter Rückfluß mit 30 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Äthanol gekocht. Unter Rühren wurden 8 g Eisenpulver in kleinen Anteilen zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt,

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abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit 50 %-iger Natronlauge gekocht, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Darauf wurde aus Alkohol-Benzol kristallisiert. P. = 235° C

Beispiel k

Herstellung von l-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-3,4-cyclohexenthiaxanthon (II)

2 g des Aminothiaxanthons (IX) wurden unter Rückfluß mit 1 ml ß-Chlor-diäthylaminoäthyl 4 Stunden bei l80° C gekocht. Die Mischung wurde mit 50 $-iger Natronlauge gekocht, dann abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Darauf wurde er in trockenem Äther aufgelöst,und trockenes Salzsäuregas wurde durch die Lösung geleitet. Es bildete' sich ein gelber Niederschlag, der abfiltriert, mit trocke-

Stunden nem Äther gewaschen und dann im Vakuumexsikkator 24/getrocknet

wurde. Man erhielt ein hygroskopisches Hydrochlorid.

Beispiel 5

Herstellung des Ausgangsmaterials zur Gewinnung von 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-3 > ^-cyclohexenothiaxanthon ".

a) 2-Acetoamino-3,4-cyclohexenothiaxanthon Eine Mischung von 4,2 g (1,55 Mol) Thiosalicylsäure, 5 g (1,89 Mol) 5-Acetaminotetralin und 80 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde bei Zimmertemperatur 30 Stunden geschüttelt und dann 2 Stunden bei 60° C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und auf schmelzendes Eis gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser, Ammoniaklö-

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sung und Wasser gewaschen und wog nach dem Trocknen 6 g (70 % Ausbeute) an 2-AcetaInino-3,4-cyclohexenothiaxanthon.

Nach Umkristallisation aus Benzol betrug der Schmelzpunkt 298 bis 300° C.

Analyse;

Berechnet für C₁₉H₁₇O₂NS: C = 70,56; H = 5,3, N = 4,32;

S = 9,89 Gefunden: C = 70,57; H = 5,16, N = 4,05;

S = 9,8

b) 2~Arr₁ino~3,4-cyclohexenothiaxanthon Eine Mischung von 5 g 2-Acetamino-3,4-cyclohexenothBcanthon, 125 ml absolutem Äthanol und 30 ml konzentrierter Salzsäure wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, darauf abgekühlt und das gebildete Hydrochlorid abfiltriert und getrocknet. F. = 285 bis 287° C Dieses Hydrochlorid wurde mit 50 5S-iger Natronlauge 15 Minuten lang gekocht, dann filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 4,2 g (96 % Ausbeute) 2-Amino-3,4-cyclohexenothiaxanthon zu ergeben. Dieses wurde aus Äthanol als Nadeln umkristallisiert, P. = 239 bis 240° C.

Analyse:

Berechnet für C₁₇H₁₉NOS: C = 72,56; H * 5,37; N = 4,94;

S = 11,39 Gefunden: C = 72,86; N = 5,64, N = 5,23;

S = 11,52

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·■■ 12 -

Beispiel 6

Herstellung von 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)^,^-cyclohexenothiaxanthon .

Eine Mischung von 1 g 2-Amino-3,^-cyclohexenothiaxanthon und 0,5 ml ß-Chlordiäthylaminoäthyl wurde unter Rückfluß 7 Stunden bei l80° C erhitzt. Die Mischung wurde mit einigen Kubikzenti-.metern 50 $-iger Natronlauge gekocht und mit Wasser versetzt. Nach Dekantieren der wäßrigen Schicht wurde der Rückstand gesammelt und aus verdünntem Äthanol umkristallisiert, um 1,3 g (94 % Ausbeute)der Verbindung VII zu liefern. P. s ll4 bis 115° C.

Analyse: ,

Berechnet für C₂₃H₃₈N₂OS: C = 72,59; H = 7,41, N = 7,36;

S = 8,43
Gefunden: . C = 72,53; H = 7,25; N = 7,28;

S = 8,55

Das Hydrochlorid wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt. Es war ein gelbes Produkt mit P. = 169 bis 170° C.

Biologische Prüfung:

A. Bilharziöse

Mauset die mit Schistosoma mansoni infiziert waren und bereits lebensfähige Eier in ihrem Stuhlgang zeigten, wurden oral Dosen von 60 mg/kg Körpergewicht Hydrochlorid der Verbindung III gelöst in Wasser an zwölf aufeinanderfolgenden Tagen gegeben. Die Prüfung auf Wirkung zeigte, daß das Hydro-

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Chlorid der Verbindung III aktiv war; denn es bewirkte vollständige Heilung von der Infektion.

B. Tumorexperimente;

Mäuse, die biologisch mit Tumorzellen von Ehrlich ascites carcinom geimpft waren, wurden an fünf aufeinanderfolgenden Tagen intraperitonal mit 80 mg/kg Körpergewicht der Verbindung III und 2-(ß-Diäthylaminoäthylamino)-3,4-cyclohexenothiaxanthon-(X)-hydrochlorid in wäßriger Lösung in verschie-. denen Stufen nach dem Impfdatum behandelt. Zellenzählung und Gewichtsbeobachtung zeigten, daß die Verbindung III einen kräftigen Verhinderungseffekt auf das Tumorwachstum in den verschiedenen Stufen nach der Impfung, selbst in späten Stadien, besserte.

las Isomer X zeigte denselben Aktivitätsspiegel, wie er von der ersteren ausgeübt wurde.

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Claims

Patentansprüche

,./Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R die Gruppe -NHCH₂CH₂N^ ^ ist und R einen mit dem

Thiaxanthonmolekül verschmolzenen Cyclohexylrest bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verbindung

NHCH₀CH₀N

c- c-

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, 3. Verbindung

0 NHCH₀CH₀NC

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze,

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H. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel C1CH₂CH₂N/C₂H₅_7₂

1 - >CpH(- ρ

worin R¹ die Gruppe -NH-CH₂CH₂N^ ° und R ein mit dem Thia-

2^H(5 xanthonmolekül verschmolzenes Cyclohexylmolekül bedeutet, umsetzt und darauf gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung

NHCH₉CH₀N

und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung

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mit der Verbindung

NH,

umsetzt.
φ 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung

NHCH₀CH₀N:

und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung

O NH₀

Il ι C

f H

mit der Verbindung ClCH₀CH₀N^' ^{2 5} umsetzt.

^C₂H₅

7. Pharmazeutisches Präparat enthaltend als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

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8. Verfahren zur Behandlung von Bilharzbse, gekennzeichnet durch die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 an einen Wirt.

9, Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 3 als carcinostatisches Mittel.

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