JP2023145682A - α４β７インテグリンの阻害のための化合物 - Google Patents

α４β７インテグリンの阻害のための化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2023145682A
JP2023145682A JP2023126479A JP2023126479A JP2023145682A JP 2023145682 A JP2023145682 A JP 2023145682A JP 2023126479 A JP2023126479 A JP 2023126479A JP 2023126479 A JP2023126479 A JP 2023126479A JP 2023145682 A JP2023145682 A JP 2023145682A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
alkyl
alkylene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023126479A
Other languages
English (en)
Inventor
エー． ブロムグレン ピーター
A Blomgren Peter
エル． キャンベル タリン
L Campbell Taryn
チャンドラセカール ジャヤラマン
Chandrasekhar Jayaraman
ティー． クラーク クリストファー
t clark Christopher
エス． キュリー ケビン
S Currie Kevin
イー． クロップフ ジェフリー
e kropf Jeffrey
モアザミ ヤサミン
Moazami Yasamin
エー． ナヴァ ニコル
A Nava Nicole
パテル リーナ
Patel Leena
ケー． ペリー ジェイソン
K Perry Jason
シーガー ナタリー
Seeger Natalie
エル． スティーブンズ カーク
L Stevens Kirk
ザオ ゾンドン
Zhongdong Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Publication of JP2023145682A publication Critical patent/JP2023145682A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

【課題】炎症性腸疾患を含む自己免疫性及び炎症性疾患の治療に有用な、新規α４β７インテグリンアンタゴニストを提供する。【解決手段】下記式（ＩＩＩ）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩。JPEG2023145682000182.jpg43128［Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリール又は６～１０員ヘテロシクリル；Ｒ２及びＲ６は、各々独立にＨ、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル等；Ｒ４は、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール等；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル等；Ｒｃは、ハロゲン原子、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル等。］【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月１４日に出願された米国特許仮出願第６２／８８６，７９８号の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、α４β７インテグリン阻害作用を有する新規化合物、α４β７インテグリン阻害作用を有する化合物のプロドラッグ、並びにその使用及び製造方法に関する。
インテグリンは、細胞－細胞及び細胞－細胞外マトリックス相互作用を含む、多数の細胞プロセスに関与するヘテロ二量体細胞表面タンパク質である。細胞外リガンドの結合時に、インテグリンは、細胞内部へのシグナル伝達を媒介し、リンパ球細胞捕捉、接着、及び組織への浸潤をもたらす。
インテグリンは、α及びβサブユニットからなるヘテロ二量体タンパク質である。１８個の既知のαサブユニット及び８個の既知のβサブユニットが存在する。α４β７インテグリンは、リンパ球の表面上に発現し、細胞外リガンド粘膜アドレッシング細胞接着分子－１（mucosal addressing cell adhesion molecule-1：ＭＡｄＣＡＭ－１）を認識
する。α４β７インテグリンは、腸関連リンパ組織（gut-associated lymphoid tissues：ＧＡＬＴ）における腸管粘膜及び高内皮細静脈（high endothelial venule：ＨＥＶ）内における静脈上で発現される、ＭＡｄＣＡＭ－１との相互作用による腸組織へのリンパ球輸送及び保持を管理する。それぞれのリガンドとのインテグリンの相互作用を阻害することは、様々な自己免疫及び炎症性疾患を処置する効果的な方法として提案されており、α４β７－ＭＡｄＣＡＭ－１相互作用をブロックすることは、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）における治療的利益を示している。
炎症性腸疾患を含む自己免疫性及び炎症性疾患の処置のための、改善されたα４β７インテグリンアンタゴニスト分子への必要性が存在する。
本開示は、α４β７インテグリンの阻害剤である化合物を提供する。本開示はまた、医薬組成物を含む組成物、化合物を含むキット、並びに化合物を使用する（又は投与する）方法、及び化合物を生成する方法も提供する。本明細書で提供される化合物は、α４β７インテグリンが介在する疾患、障害、又は容態を処置する上で有用である。本開示はまた、治療において使用するための化合物も提供する。本開示は更に、α４β７インテグリンが介在する疾患、障害、又は容態を処置する方法における使用のための化合物を提供する。その上、本開示は、α４β７インテグリンが介在する疾患、障害、又は容態の処置のための薬剤の製造における化合物の使用を提供する。
一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
又はその医薬的に許容される塩が提供され、式中、
は、単結合又は二重結合であり、Ａは、芳香環であり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、独立して、Ｎ、Ｎ（ＣＲｃ）、Ｃ（Ｏ）、及びＣＲｃから選択され、各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択され、
Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリール又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１の各５～１０員ヘテロアリール及び６～１０員ヘテロシクリルは、環員（複数可）として１～４個のＮ、及び場合により１～３個のＣ（Ｏ）を含有し、
Ｒ１の各５～１０員ヘテロアリール及び６～１０員ヘテロシクリルは、１～４個のＲａで場合により置換されており、各Ｒａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択され、
Ｒ４は、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲｂ１Ｒｂ２から選択され、
Ｒ４の３～１０員ヘテロシクリル及び５～１０員ヘテロアリールは、１～６個のＲｂで場合により置換され、各Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、及びＣ１～８ハロアルコキシルから選択され、並びに、
各Ｒｂ１及びＲｂ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、及び－Ｃ１～６ハロアルキレン－フェニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ１～４アルキレン－５～１０員ヘテロアリール、及び－Ｌ１－Ｒ９から選択され、
Ｌ１は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｃ
（Ｏ）－Ｏ－、及び－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ１－から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７及びＲ９の各Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、及び－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２から選択される、１～４つの基で場合により置換され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、
各Ｒａ１及びＲａ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択される。
定義及び一般的なパラメータ
以下の説明は、例示的な方法、パラメータなどを明らかにする。しかしながら、このような説明は、本開示の範囲を限定することを意図するものではなく、代わりに、例示的な実施形態の説明として提供されていると認識されるべきである。
本明細書で使用する場合、以下の語、句及び記号は、概して、それらが使用されている文脈がそうでないことを示している場合を除き、以下に明らかにされる意味を有することが意図されている。
２つの文字又は記号の間にはないダッシュ（「－」）は、置換基についての結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を介して結合している。化学基の前部又は末端のダッシュは、便宜上のものであり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュの有無にかかわらず図示されることができる。構造内の線を横切って引かれた波線は、基の結合点を示す。
化学的又は構造的に必要とされない限り、化学基が書かれている又は呼称されている順序によって、方向性が示されている又は含意されているものではない。
例えば、以下に示すような化学基上の波線、
は、結合点を示し、すなわち、これは、基が別の記載された基に結合する切断された結合を示す。
「Ｃｕ～ｖ」という接頭辞は、以下の基が、ｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～８アルキル基」は、アルキル基が１～８個の炭素原子を有することを示す。
本明細書における「約」の値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータそれ自体に関する実施形態を含む（及び説明する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、その用語に対して、「約Ｘ」は、「Ｘ」の説明を含む。また、「ａ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上他に明確に示されない限り、複数への言及を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、複数のこのような化合物を含み、「アッセイ」への言及は、当業者に公知の１つ以上のアッセイ及びその等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐状又は分岐状の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、又は１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～４アルキル）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルがある。特定の数の炭素を有するアルキル基が化学名によって呼称されている、又は分子式によって同定されているとき、その炭素数を有する全ての位置異性体が包含されることができ、したがって、例えば、「ブチル」には、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）及びｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）があり、「プロピル」には、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）がある。
「アルキレン」（他の基の一部であるものを含む）は、分岐状及び非分岐状の二価の「アルキル」基を指す。本明細書で使用される場合、アルキレンは、１～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～２０アルキレン）、１～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～８アルキレン）、１～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～６アルキレン）、又は１～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１～４アルキレン）。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、１－メチルエチレン、ブチレン、１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、又は１，２－ジメチルエチレンが挙げられる。特に明記しない限り、プロピレン及びブチレンの定義は、同じ数の炭素を有する問題となる基の全ての可能な異性体形態を含む。したがって、例えば、プロピレンは１－メチルエチレンも含み、ブチレンは１－メチルプロピレン、１，１－ジメチルエチレン、及び１，２－ジメチルエチレンを含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含有しかつ、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）、脂肪族基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニル及び１，３－ブタジエニルを含む）がある。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含有しかつ、２～２０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、又は２～４個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）、脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合と１つの二重結合とを有するアルキニル基も含む。
「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、互換的に使用され、基「アルキル－Ｏ－」を指す。アルコキシ及びアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉｓｏ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシがある。「ハロアルコキシル」は、先に定義したアルコキシ基を指し、この中で、１つ以上の水素原子は、ハロゲンによって置き換えられている。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキ
ル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールであり、その各々は場合により、本明細書で定義されるように、置換されてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチル－カルボニル、及びベンゾイルがある。
「アリール」は、単環を有する（例えば、単環式）、又は縮合系を含む多環を有する（例えば、二環式又は三環式）、芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０個の環の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の炭素環原子を有する（すなわち、Ｃ６～１０アリール）。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルがある。しかしながら、アリールは、いかなる方法においても以下に定義されるヘテロアリールを包含しないか、又はこのヘテロアリールと重複しない。１つ以上のアリール基がヘテロアリール環と縮合している場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「アジド」は、－Ｎ３基を指す。
「シアノ」又は「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、縮合した環系、架橋した環系、及びスピロ環系を含む単環又は多環を有する飽和又は部分飽和環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環状基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、又は３～６個の環炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルがある。シクロアルキル基はまた、１つ以上の二重結合を含有する部分不飽和環系を含み、１つの芳香環及び１つの非芳香環を有するが、完全に芳香環系ではない縮合環系を含む。
「架橋」は、環上の非隣接原子が、アルキレニル若しくはヘテロアルキレニル基、又は単一ヘテロ原子などの二価置換基によって結合されている環融合を指す。キヌクリジニル及びアドマンタニル（admantanyl）が架橋環系の例である。
「縮合」という用語は、隣接する環に結合している環を指す。
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。
「ハロアルキル」は、先に定義した非分岐状又は分岐状のアルキル基を指し、この中で、１つ以上の水素原子は、ハロゲンによって置き換えられている。例えば、残基が２つ以上のハロゲンで置換されている場合、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及されることができる。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうではない２個（「ジ」）又は３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）及びトリフルオロメチル（－ＣＦ３）がある。
「ハロアルキレン」は、先に定義した非分岐状又は分岐状のアルキレン基を指し、この中で、１つ以上の水素原子は、ハロゲンによって置き換えられている。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」又は「複素環」という用語は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（すなわち、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ－オキシド基から選択される、少なくとも１つの環状ヘテロ原子）を有する、単一の飽和若しくは部分不飽和非芳香環又は非芳香多環系を指す。別段特定されない限り、ヘテロシクリル基は、３～約２０個の環状原子、例えば３～１２個の環状原子、例えば３～１０個の環状原子、例えば５～１０個の環状原子、又は例えば５～６個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環内に約１～６個の環状炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ－オキシドからなる群から独立して選択される約１～３個の環状ヘテロ原子とを有する、単一の飽和又は部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、又は７員環）を含む。複数の縮合環（例えば、二環式ヘテロシクリル）系の環は、原子価要件によって許容される場合、縮合、スピロ、及び架橋結合を介して互いに接続することができる。複素環としては、アゼチジン、アジリジン、イミダゾリジン、モルホリン、オキシラン（エポキシド）、オキセタン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、１，１－ジオキシド、キヌクリジン、Ｎ－ブロモピロリジン、Ｎ－クロロピロリジンなどに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、例えば、アザ又はオキソ－スピロヘプタンなどのスピロ環を含む。ヘテロシクリル基はまた、１つ以上の二重結合を含有する部分不飽和環系を含み、１つの芳香環及び１つの非芳香環を有するが、完全に芳香環系ではない縮合環系を含む。例としては、ジヒドロキノリン、例えば３，４－ジヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、例えば１，２－ジヒドロイソキノリン、ジヒドロイミダゾール、テトラヒドロイミダゾールなど、インドリン、イソインドリン、イソインドロン（例えば、イソインドリン－１－オン）、イサチン、ジヒドロフタラジン、キノリノン、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリン］－３’－オンなどが挙げられる。複素環の追加の例としては、例えば、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－オキサ－７，９－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、及びヘキサヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」は、互換的に使用され、－ＯＨを指す。「オキソ」は、（＝Ｏ）基又は（Ｏ）基を指す。化合物の互変異性体が存在する場合、ヒドロキシル基及びオキソ基は交換可能である。
「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子、すなわち、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、単環、多環、若しくは複数の縮合環を有する芳香族互変異性体又は共鳴構造を有する基を含む、芳香族基を指し、ここで、窒素又は硫黄は、酸化されていてもよい。したがって、この用語は、１つ以上の環状Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ－オキシド基を有する環を含む。この用語は、１つ以上の環状Ｃ（Ｏ）基を有する環を含む。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、５～２０個の環原子（すなわち、５～２０員ヘテロアリール）、５～１２個の環原子（すなわち、５～１２員ヘテロアリール）、又は５～１０個の環原子（すなわち、５～１０員ヘテロアリール）、及び独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～５個のヘテロ原子、並びにヘテロ原子の酸化形態を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジン－２（１Ｈ）－オン、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン、ピリミジン－４（３Ｈ）－オン、キノリン－２（１Ｈ）－オン、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリル、及びピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、先に定義したようにアリールを包含しない又はアリールと重複しない。
「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、
ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
基のグラフ表示が単独で結合した窒素原子で終わる場合はいつでも、その基は、特に指示しない限り－ＮＨ基を表す。同様に、特に明記しない限り、水素原子（複数可）は、当業者の知識を考慮して、原子価を完全にするか、又は安定性を提供するために必要な場合に暗示され、存在すると見なされる。
ある特定の通常使用される代替的な化学名を使用してもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基はまた、それぞれ、「アルキレン」基又は「アルキレニル」基、「アリーレン」基又は「アリーレニル」基と称されてもよい。また、別段に明白に示されない限り、基の組合せは、本明細書では１つの部分と称され、例えば、最後に言及された基であるアリールアルキルは、一部分が分子の残部にそれによって結合しているという原子を含有する。
「場合による」又は「場合により」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生してもしなくてもよいこと、及び当該事象又は状況が発生する場合と当該事象又は状況が発生しない場合とをその説明が含むことを意味する。また、「場合により置換された」という用語は、水素以外の部分によって置き換えられても置き換えられていなくてもよい指定された原子又は基の上のいずれか１つ以上の水素原子を指す。
「置換された」という用語は、指定された原子又は基の上のいずれかの１つ以上の水素原子が水素以外の１つ以上の置換基で置き換えられることを意味し、但し、指定された原子の正常な原子価が超過されないことを条件とする。１つ以上の置換基には、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアナート、チオール、チオン、又はこれらの組合せがあるが、それらに限定されない。無限に付加された更なる置換基で置換基を定義することによって得られるポリマー又は同様の不定構造（例えば、置換アルキルを有する置換アリールであって、置換アルキル自体が置換アリール基で置換されており、これが置換ヘテロアルキル基で更に置換されている、置換アリールなど）は、本明細書に含めることを意図するものではない。別段に記載しない限り、本明細書に説明する化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、置換アリール基の、２つの他の置換アリール基による連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、先の定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、２つの隣接する酸素環原子を有する５個のフッ素又はヘテロアリール基で置換されたメチル）を含むことを意図するものではない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を修飾するために使用されるとき、「置換された」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明することができる。例えば、「置換アリール」という用語は、「アルキルアリール」を含むが、これらに限定されない。別段の指定がない限り、基が場合により置換されたものとして説明されている場合、基のいかなる置換基もそれ自体が非置換である。
いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む、１つ以上の置換基を有するシ
クロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、及びヒドロキシルを含む、１つ以上の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む、１つ以上の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、及びシアノを含む、１つ以上の置換基を有するヘテロアリール基を指し、並びに「置換スルホニル」は、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含む、１つ以上の置換基で置換されている、基－Ｓ（Ｏ）２Ｒを指す。他の実施形態では、１つ以上の置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は置換されている。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールで更に置換されてもよく、その各々は、非置換である。
その化合物の一部は、互変異性異性体（tautomeric isomer）として存在する。互変異性異性体は互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体との平衡状態で存在してもよい。どの互変異性体が示されているかに関係なく、かつ互変異性体間の平衡の性質に関係なく、化合物は、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むことが当業者によって理解される。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本明細書で与えられるいかなる式又は構造はまた、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことも意図している。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で与えられる式によって示される構造を有する。本開示の化合物へと組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体があるが、これらに限定されない。本開示の様々な同位体標識化合物は、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものである。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、ポジトロン断層撮影法（positron emission tomography：ＰＥＴ）又は薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む単光子放射型コンピュータ断層撮影法（single-photon emission computed tomography：ＳＰＥＣＴ）などの検出技術又は撮像技術において、或いは
患者の放射性処置において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合した１～ｎ個の水素が重水素によって置き換えられた本開示の化合物であって、ｎが分子中の水素の数である、本開示の化合物も含む。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の上昇を呈し、したがって、哺乳動物、特にヒトに投与されると、本開示のいかなる化合物の半減期も延長するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、「Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．」第５巻第１２号第５２４～５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素によって置き換えられた出発材料を採用することによって合成される。
本開示の重水素標識又は重水素置換治療用化合物は、分布、代謝及び排泄（distribution,metabolism and excretion：ＡＤＭＥ）に関する改善されたＤＭＰＫ（ｄｒｕｇ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の延長、投薬必要条件の低減及び／又は治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴの試験において有用であり得る。本開示の同位体標識化合物及びそのプロドラッグは、概して、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置換することによって、スキーム又は以下に説明される実施例及び調製において開示される手順を実施することによって調製することができる。この文脈における重水素は、本開示の化合物における置換基と見なされることが理解される。
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていないいかなる原子も、その原子のいずれかの安定した同位体を表すことを意味する。別段に記載がない限り、位置が「Ｈ」又は「水素」として具体的に指定されているとき、その位置は、水素の自然存在比の同位体組成でその水素を有すると理解される。この故に、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されるいかなる原子も、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び、／若しくはカルボキシル基又はそれと同様の基の存在によって、酸性塩及び／又は塩基性塩を形成することができる。
与えられた化合物の「医薬的に許容される塩」という用語は、与えられた化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的に又は他の点で所望ではないというものではない塩を指す。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単なる例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩がある。有機塩基に由来する塩としては、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノ、ジ又はトリシクロアルキルアミン、モノ、ジ又はトリアリールアミン、又は混合アミンなどの、第１級、第２級、及び第３級アミンの塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミンの具体例としては、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどがある。
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などがある。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」又は「医薬的に許容される賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌薬及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤などがある。医薬として活性のある物質のためのこのような媒体及び作用薬の使用は、当技術分野において周知である。いかなる従来の媒体又は作用薬も有効成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足的な有効成分もまた、組成物内へと組み込むことができる。
「処置」又は「処置すること」は、臨床結果を含む有益な又は望ましい結果を得るためのアプローチである。有益な又は望ましい臨床結果は、以下のうちの１つ以上を含むことができる。すなわち、ａ）疾患又は容態を阻害すること（例えば、疾患又は容態から結果として生じる１つ以上の症状を低下させること、及び／又は疾患又は容態の程度を減衰させること）、ｂ）疾患又は容態と関係する１つ以上の臨床症状の発症を遅滞又は阻止すること（例えば、疾患又は容態を安定化すること、疾患又は容態の悪化又は進行を予防する又は遅滞させること、及び／又は疾患又は容態の拡散（例えば、転移）を予防する又は遅滞させること）、並びに／或いは、ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患又は容態の部分寛解若しくは完全寛解を提供すること、別の薬品の効果を増強すること、疾患の進行を遅滞させること、生活の質を高めること、及び／又は生存を延長させること、である。
「予防」又は「予防すること」は、疾患又は容態の臨床症状を発症させない、疾患又は容態のいずれかの処置を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、リスクがあるか、又は疾患又は容態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与してもよい。
「対象」は、処置、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。一実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に説明する化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象へ投与すると処置をもたらして、症状の改善又は疾患の進行の遅滞などの治療上の利益を提供するのに充分な量を意味する。例えば、治療有効量は、α４β７インテグリン活性の阻害に応答して疾患又は容態の症状を低下させるのに充分な量であってもよい。治療有効量は、対象、処置される疾患又は容態、対象の体重及び年齢、疾患又は容態の重症度、及び投与様式に応じて変えてもよく、当業者によって容易に判断することができる。
「阻害」という用語は、生物学的な活性又はプロセスのベースライン活性の低下を示す。「α４β７インテグリンの活性の阻害」又はその変化形は、本出願の化合物の非存在下でのα４β７インテグリンの活性に対する本出願の化合物の存在への直接的な又は間接的な応答としてのα４β７インテグリンの活性の低下を指す。「α４β７の阻害」とは、本明細書に説明する化合物の非存在下でのα４β７インテグリンの活性に対する本明細書に説明する化合物の存在への直接的な又は間接的な応答としてのα４β７インテグリン活性の低下を指す。いくつかの実施形態では、α４β７インテグリン活性の阻害は、処置前の同じ対象、又は処置を受けていない別の対象において比較してもよい。
化合物
本明細書では、α４β７インテグリンの阻害剤として機能する化合物が提供される。一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
又はその医薬的に許容される塩が提供され、式中、
は、単結合又は二重結合であり、Ａは、芳香環であり、
各Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、独立して、Ｎ、Ｎ（ＣＲｃ）、Ｃ（Ｏ）、及びＣＲｃから選択され、各Ｒｃは、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択され、
Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリール又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ１の各５～１０員ヘテロアリール及び６～１０員ヘテロシクリルは、環員（複数可）として１～４個のＮ、及び場合により１～３個のＣ（Ｏ）を含有し、並びに、Ｒ１の各５～１０員ヘテロアリール及び６～１０員ヘテロシクリルは、１～４個のＲａで場合により置換されており、各Ｒａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及びＣ３－１０シクロアルキルから選択され、
各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択され、
Ｒ４は、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲｂ１Ｒｂ２から選択され、
Ｒ４の３～１０員ヘテロシクリル及び５～１０員ヘテロアリールは、１～６個のＲｂで場合により置換され、各Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、及びＣ１～８ハロアルコキシルから選択され、並びに、
各Ｒｂ１及びＲｂ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、及び－Ｃ１～６ハロアルキレン－フェニルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ１～４アルキレン－５～１０員ヘテロアリール、及び－Ｌ１－Ｒ９から選択され、
Ｌ１は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｃ
（Ｏ）－Ｏ－、及び－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ１－から選択され、
Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ７及びＲ９の各Ｃ３～０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、及び－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２から選択される、１～４つの基で場合により置換され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６ハロアルキルから選択され、並びに、
各Ｒａ１及びＲａ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択される。
別の態様では、式（ＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）において上記で定義された通りであるか、又は本開示の他の場所で定義された通りである。
別の態様では、式（ＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲａは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において上記で定義された通りであるか、又は本開示の他の場所で定義された通りである。Ｙ１は、Ｎ又はＣＨである。Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され、並びに、ｒは、０、１、２、及び３から選択される。
別の態様では、式（ＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒａ、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｂは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において上記で定義された通りであるか、又は本開示の他の場所で定義された通りである。Ｘ１は、ＣＲｘ１及びＮから選択される。Ｘ２は、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ２、及びＯから選択される。Ｒｘ１は、Ｈ及びＲｂから選択され、並びに、Ｒｘ２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。ｒは、０、１、２、及び３から選択され、並びに、ｍは、０、１、２、３、及び４から選択される。
別の態様では、式（ＩＩｃ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ２、Ｒ６、及びＲ７は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において上記で定義された通りであるか、又は本開示の他の場所で定義された通りである。Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルである。Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。
別の態様では、式（ＩＩｄ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ７は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）において上記で定義された通りであるか、又は本
開示の他の場所で定義された通りである。各Ｒ２及びＲ６は、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルである。Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～４ハロアルキルである。
別の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは、式（Ｉ）において上記で定義された通りであるか、又は本開示の他の場所で定義された通りである。
別の態様では、式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒｂ、及びＲｃは、式（Ｉ）において上記で定義された通りであるか、又は本開示の他の場所で定義された通りである。Ｘ１は、ＣＲｘ１及びＮから選択される。Ｘ２は、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ２、及びＯから選択される。Ｒｘ１
は、Ｈ及びＲｂから選択される。Ｒｘ２は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。ｍは、０、１、及び２から選択される。
別の態様では、式（ＩＩＩｂ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは、式（Ｉ）において上記で定義された通りであるか、又は本開示の他の場所で定義された通りである。Ｒ７、Ｒｂは、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルである。
別の態様では、式（ＩＶ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩が提供され、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、及びＲｃは、式（Ｉ）において上記で定義された通りであるか、又は本開示の他の場所で定義された通りである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリジノニル、キノリノニル、イソキノリノニル、キナゾリンジオニル（quinazolinedionyl）、ピラジノニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリダジノニル、及びキナ
ゾリノニルから選択される。各Ｒ１は、独立して、１～４個のＲａで場合により置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
から選択され、式中、各Ｒ１は、独立して、１～３個のＲａで場合により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
から選択され、式中、各Ｒ１は、独立して、１～３個のＲａで場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、ハロ、ＣＮ、－ＯＨ、ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から選択される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
であり、Ｒｄは、Ｃ１～４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、メチル又はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、１～３個のＲａで場合により置換された
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、２つのＮ及び２つのＣ（Ｏ）を環員として含有する１０員ヘテロシクリルであり、並びにＲ１は、１～３個のＲａで場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Ｒａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、－ＮＨ２、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、及び－ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、及び
から選択され、これら各々は、１～３個のＲａで場合により置換される。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒｄは、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｎである。Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、ＣＲｃである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｎであり、並びに、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、Ｎであり、並びに、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ４は、ＣＲｃである。いくつかの実施形態では、Ｚ１及びＺ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚ１及びＺ３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＣＲｃであり、並びに、Ｒｃは、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、ＣＲｃであり、並びにＲｃは、－ＣＨ３、－ＯＣＨ３、及び－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｚ１は、Ｃ－ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、Ｈ及びハロから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ５は、Ｈである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）
、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、各Ｒ２及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒ２及びＲ６は、独立して、Ｆ及び－ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｆであり、並びにＲ６は、－ＣＨ３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個のＲｂで場合により置換された、３～８員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４の３～８員ヘテロシクリルは、１～２個のヘテロ原子、又は独立して、Ｓ、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）２から選択される基を含有する。いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個のＲｂで場合により置換された、６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択され、並びに、これら各々は、１～３個のＲｂで場合により置換される。いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｒｂで場合により置換された
であり、並びにＲｂは、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。いくつかの実施形態では、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＮＲｂ１Ｒｂ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｂ１及びＲｂ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｂ１は、Ｈであり、Ｒｂ２は、Ｃ１～６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、又は（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個のＲｂで場合により置換された５～１０員ヘテロアリールであり、並びに各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個のＲｂで場合により置換された５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個のＲｂで場合により置換されたピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、１～３個のＲｂで場合により置換されたイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｂは、独立して、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒｂは、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
式（ＩＩｂ）又は式（ＩＩＩａ）のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲｘ１Ｒｘ２であり、Ｒｘ１は、Ｈ及びＣ１～４アルキルから選択され、Ｒｘ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、－ＣＨ２－である。
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒｃは、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒｃは、－ＯＣＨ３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、又は（ＩＩＩｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される。Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、及びフェニルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、及びシクロプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、－（ＣＨ２
）２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（ＣＨ３）３、及び－（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈである、いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、フェニルである。
式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、実施例１～５３から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、実施例５４～９３から選択される。
炭素原子に結合した１～ｎ個の水素原子が、重水素原子又はＤで置き換えられていてもよく、ここで、ｎは分子中の水素原子の数である、本明細書に説明する化合物、又はその医薬的に許容される塩、異性体、若しくは混合物もまた提供される。当技術分野で知られているように、重水素原子は、水素原子の非放射性同位体である。そのような化合物は、代謝に対する耐性を高めることができ、したがって、哺乳動物に投与される場合、本明細書に説明する化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、異性体、若しくは混合物の半減期を増加させるのに有用であり得る。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、「Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．」第５巻第１２号第５２４～５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素原子が重水素によって置き換えられた出発材料を採用することによって合成される。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、１～６個の重水素（２Ｈ又はＤ）を含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のうち１つは、１～６個のＤを含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、１～６個のＤを含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＤ３である。
本明細書に説明する化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、及びプロドラッグも提供される。「医薬的に許容される」又は「生理学的に許容される」は、獣医学上の使用又はヒトの医薬の使用に適している医薬組成物を調製する上で有用である化合物、塩、組成物、剤形、及び他の材料を指す。「医薬的に許容される塩」又は「生理学的に許容され得る塩」は、例えば、無機酸を用いた塩、及び有機酸を用いた塩を含む。加えて、本明細書に説明する化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、遊離塩基を適切な有機溶媒中に溶解し、この溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩が生成され得る。当業者は、非毒性の医薬的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論を認識するであろう。
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書に説明する化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に説明する化合物の水和物も提供される。
「プロドラッグ」は、ヒト体内への投与の際に、いくつかの化学的経路又は酵素経路に
従って生物学的に活性な親薬物に変換される、薬物の生物学的に不活性な誘導体である。
ある特定の実施形態では、本明細書に説明する化合物若しくはその医薬的に許容される塩の光学異性体、ラセミ体、若しくは他の混合物又はそれらの混合物が提供される。これらの状況では、単一の鏡像異性体又はジアステレオマー、すなわち、光学活性形態は、不斉合成によって又はラセミ体の分割能によって得ることができる。ラセミ体の分割能は、例えば、分解剤の存在下での晶出、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィなどの従来の方法によって達成することができる。更に、本明細書に説明する化合物のＺ型及びＥ型（又は、シス形態及びトランス形態）もまた提供される。具体的には、両方の炭素－炭素二重結合に対して１つの名称のみが指定されている場合でも、Ｚ型及びＥ型が含まれる。
キラリティが特定されていないが存在する場合、実施形態は、特定のジアステレオマー的若しくは鏡像異性的に濃縮された形態、又はそのような化合物（複数可）のラセミ若しくはスカレミック混合物のいずれかを対象とすることが理解される。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。１：１以外の比の鏡像異性体の混合物は、「スカレミック」混合物である。
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない、立体異性体である。
「アトロプ異性体」は、単結合の周りの回転の妨げに起因して生じる立体異性体であり、結合の周りの回転に対する障壁は、個々の立体異性体の単離を可能にするのに充分高い。提供されるものには、本明細書に説明する化合物のアトロプ異性体が含まれる。
本明細書に説明する化合物又はその医薬的に許容される塩、異性体若しくは混合物を含む、本明細書に提供される組成物は、ラセミ混合物、又は鏡像体過剰の一方の鏡像異性体若しくは単一ジアステレオマーを含有する混合物、又はジアステレオマー混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体形態は全て、あたかも各々のかつあらゆる異性体形態が具体的かつ個別に列挙されているかのように本明細書に明白に含まれる。
ある特定の実施形態では、本明細書に説明する化合物若しくはその医薬的に許容される塩のキレート、非共有結合複合体、及びその混合物、異性体、又はそれらの混合物が、また提供される。「キレート」は、２つ（以上）の点で化合物を金属イオンに配位させることによって形成される。「非共有結合複合体」は、化合物と、化合物と分子との間に共有結合が形成されない別の分子との相互作用によって形成される。例えば、複合体形成は、ファンデルワールス相互作用、水素結合、及び静電相互作用（イオン結合とも呼ばれる）を通して生じ得る。
化合物の治療上の使用
本明細書に説明する方法は、細胞集団にインビボで又はエクスビボで適用してもよい。「インビボ」は、動物又はヒトの内部のように、生きている個体内を意味する。この文脈において、本明細書に説明する方法は、個体において治療上使用してもよい。「エクスビボ」は、生きている個体の外部を意味する。エクスビボでの細胞集団の例としては、インビトロでの細胞培養物、及び個体から得られた流体又は組織試料を含む生物学的試料がある。このような試料は、当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物学的流体試料としては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液がある。例示的な組織試料としては、腫瘍及びその生検がある。この文脈では、本発明は、治療及び実験の目的を含む様
々な目的に使用することができる。例えば、所与の適応症、細胞型、個体、及び他のパラメータに対するα４β７インテグリン阻害剤の投与の最適なスケジュール及び／又は投薬を判断するために、本発明をエクスビボで使用することができる。このような使用から収集した情報は、実験目的のために、又は診療所においてインビボでの処置のためのプロトコルを設定するために使用することができる。本発明が適切であり得る他のエクスビボでの使用は、以下に説明されており、又は当業者に明らかとなるであろう。選択された化合物は、ヒト対象又は非ヒト対象における安全性又は耐性薬用量を検討するために更に特徴付けることができる。このような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して検討することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、若しくは重水素化類似体は、α４β７インテグリン活性の阻害に対して応答性であるか又は応答性であると考えられる、疾患状態、障害、及び容態（まとめて「適応症」とも呼ばれる）を有するか又は有すると疑われる対象を処置するために使用される場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物は、α４β７インテグリンの活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物は、がん細胞などの細胞の過剰又は破壊的な、免疫反応又は成長若しくは増殖を阻害するか、又は免疫抑制を阻害するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、若しくは重水素化類似体は、α４β７インテグリン活性の阻害に対して応答性であるか又は応答性であると考えられる、疾患状態、障害、及び容態（まとめて「適応症」とも呼ばれる）を有するか又は有すると疑われる対象を処置するために使用される場合がある。いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物は、α４β７インテグリンの活性を阻害するために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物は、がん細胞などの細胞の過剰又は破壊的な、免疫反応又は成長若しくは増殖を阻害するか、又は免疫抑制を阻害するために使用され得る。
方法
いくつかの実施形態では、本開示は、α４β７インテグリンの阻害剤として有用な本明細書に説明する化合物を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に説明する化合物を投与することを含む、炎症性疾患又は容態を処置する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に説明する化合物及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に説明する化合物、並びに少なくとも１つの追加の治療剤及び少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本開示は、治療に使用するための本明細書に説明する化合物を提供する。
別の実施形態では、本開示は、本明細書に提供される疾患又は容態を処置するための医薬品の製造における使用のための、本明細書に説明する化合物を提供する。
いくつかの実施形態では、α４β７インテグリンを阻害することによる処置に適した患者における疾患又は容態の処置に有用な、本明細書に説明する化合物が提供される。本明細書に説明する化合物で処置され得る疾患又は容態は、固形腫瘍、糖尿病、炎症性疾患、
移植片対宿主病、原発性硬化性胆管炎、ＨＩＶ、自己免疫疾患、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：ＩＢＤ）、アルコール性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝
炎（nonalcoholic steatohepatitis：ＮＡＳＨ）、全身性エリテマトーデス（systemic
lupus erythematosus：ＳＬＥ）、及び狼瘡腎炎を含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンによって媒介される、患者における炎症性疾患又は容態の処置に有用な本明細書に説明する化合物が提供される。
「投与すること」又は「投与」は、患者への１つ以上の治療剤の送達を指す。いくつかの実施形態では、投与は、本明細書に説明する化合物が、治療を必要とする患者に投与される唯一の有効成分である、単剤療法である。別の実施形態では、投与は、処置の過程中に２つ以上の治療剤が一緒に送達されるような、同時投与である。いくつかの実施形態では、２つ以上の治療剤は、典型的には単層又は二層の錠剤又はカプセルとしての静脈内投与又は経口投与の場合のように、単一剤形又は「組合せ投薬単位」に共製剤化されるか、又は別々に製剤化され、その後組み合わせて組合せ剤形単位にすることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物は、当該化合物の用量当たり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇなどの有効量で、それを必要とするヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、有効量は、用量当たり約０．１ｍｇ～約４００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量は、用量当たり約０．１ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量は、用量当たり約０．１ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの実施形態では、有効量は、用量当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇである。他の実施形態では、有効量は、用量当たり、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤は、各薬剤の有効量で、独立して、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ／化合物の用量当たり、又は化合物当たりの用量の製剤で、それを必要とするヒト患者に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物と追加の化合物との併用処置の有効量は、独立して、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ／用量当たりの化合物である。いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物と追加の化合物との併用処置の有効量は、独立して、約１ｍｇ～約１００ｍｇ／用量当たりの化合物である。他の実施形態では、本明細書に説明する化合物と追加の化合物との併用処置の有効量は、各構成成分について、用量当たり、各々、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約１８ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約５００ｍｇである。
いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物の用量、並びに／又は本明細書に説明する化合物の用量及び／若しくは追加の治療剤の用量の組合せは、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。更に別の実施形態では、本明細書に記載される化合物の用量及び／又は追加の治療剤の用量は、１日目かつ毎日、又は最大１ヶ月間にわたって１日おき又は毎週、化合物当たり約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇの負荷用量として投与され、続いて本明細書に記載される化合物及び／又は１つ以上の追加の治療剤若しくは療法の通常のレジメンが続く。維持用量は、複数成分薬物レジメンの各構成成分について、１日１回、１日２回、１日３回、又は毎週、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇであり得る。適格な治療責任者又は治療医は、特定の患者又は特定の提示条件に最適な用量レジメンを認識し、その患者に対する適切な処置レジメン決定を行う。したがって、別の実施形態では、適
格な治療責任者は、本明細書に説明する化合物の用量レジメン及び／又は本明細書に開示される追加の治療剤（複数可）を調整して、患者の特定のニーズに適合させることができる。したがって、本明細書に説明する化合物の用量の量及び実際に投与される追加の治療剤の用量の量は、通常、処置される状態（複数可）、選択された投与経路、投与される実際の化合物（例えば、塩又は遊離塩基）及びその相対活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む、関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解されるであろう。
同時投与はまた、構成成分の薬物、例えば、本明細書に説明する１つ以上の化合物、及び１つ以上の追加の（例えば、第２、第３、第４、又は第５の）治療剤（複数可）を投与することも含み得る。本明細書に説明する１つ以上の化合物と、１つ以上の追加の治療剤（複数可）とのそのような組合せは、各薬剤又は組合せの薬物動態及び／又は薬力学特性に応じて、各投与の妥当な期間（例えば、約１分～２４時間）内で、同時に又は順番に（交互に）投与され得る。同時投与はまた、固定された組合せによる処置を含んでもよく、処置レジメンの薬剤は、固定投薬又は組み合わせられた投薬媒体で、例えば、固体、液体、又はエアロゾルで組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、キットを使用して、薬物又は薬物構成成分を投与することができる。
したがって、本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に説明する１つ以上の化合物の製剤及び１つ以上の追加の治療剤を、例えばキットを介して、それを必要とする患者に投与することを含む、方法である。適格な治療責任者は、本開示の化合物（複数可）又は化合物の組合せのいずれかの治療有効量の投与を、投与又は指示することが理解されよう。
「静脈内投与」は、静脈又は「静脈内」への物質の投与である。他の投与経路と比較して、静脈内（intravenous：ＩＶ）経路は、体内を通して流体及び薬品を送達するための
より速い方法である。注入ポンプは、送達される薬品の流量及び総量に対する正確な制御を可能にし得る。しかしながら、流量の変化が深刻な結果を有していないか、又はポンプが利用できない場合、点滴はしばしば、単にバッグを患者の高さより上に配置し、クランプを用いて速度を調節することによって、流れるように放置される。或いは、患者が高い流量を必要とし、ＩＶアクセス装置がそれを収容するのに充分大きな直径である場合、ラピッドインフューザを使用することができる。これは、流体を患者に流し込むために流体バッグの周りに配置された膨張式カフ、又は注入される流体を加熱することもできる同様の電気装置のいずれかである。患者が特定の時間にのみ薬品を必要とする場合、追加の流体を必要としない間欠注入が使用される。これは、静脈点滴（ポンプ又は重力点滴）と同じ技術を使用することができるが、薬品の完全な用量が与えられた後、管はＩＶアクセス装置から切り離される。いくつかの薬品はまた、ＩＶプッシュ又はボーラスによっても与えられる。つまり、注射器がＩＶアクセス装置に接続され、薬品が直接（静脈を刺激するか、又は急速な効果を引き起こす場合には、ゆっくりと）注射される。医薬がＩＶチューブの流体流に注入されると、これがチューブから患者に到達することを確実にする何らかの手段がなければならない。通常、これは、流体流が正常に流れることを可能にし、それによって医薬を血流へ運ぶことによって達成される。しかしながら、医薬をより迅速に血流へと流し込むために、注射後に「洗い流し」として２回目の流体注射が使用されることがある。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物（複数可）又は化合物の組合せは、単独で、又は経口若しくは非経口経路による処置レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、ＩＶ投与によって投与され得る。
「経口投与」は、物質が口を通して摂取される投与経路であり、薬品が口腔粘膜のいずれとも直接接触していないように、例えばチューブを介して行われない限り、頬側投与、
口唇下（sub labial）投与、及び舌下投与、並びに経腸投与、及び気道を通じた投与を
含む。治療剤の経口投与のための典型的な形態には、錠剤又はカプセルの使用が含まれる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物（複数可）又は化合物の組合せは、単独で、又はＩＶ若しくは非経口経路による処置レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、経口経路によって投与され得る。
医薬製剤
本明細書に説明する化合物は、医薬製剤で投与され得る。本開示によって企図される医薬製剤／組成物は、担体に加えて、本明細書に説明する化合物又は本明細書に説明する化合物の組合せを、場合により追加の治療剤と組み合わせて含む。
本開示によって企図される医薬製剤／組成物はまた、注射による投与が意図されてもよく、水溶液、油性懸濁液、エマルション（ゴマ油、コーン油、綿実油、又はピーナッツ油を伴う）、並びにエリキシル、マンニトール、デキストロース、又は滅菌水溶液、及び類似の医薬ビヒクルを含む。生理食塩水中の水溶液もまた、注射に従来使用されている。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用され得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び／又は界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。
滅菌注射用溶液は、必要な量の成分化合物（複数可）を、上記に列挙したような又は必要に応じた様々な他の成分と共に適切な溶媒に組み込み、続いて濾過滅菌が行われることで調製される。概して、分散液は、様々な滅菌された活性成分を、基本分散媒体と、上記で列挙したものからの必要な他の成分とを含有する滅菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、有効成分（複数可）に加えて事前に滅菌濾過された溶液からの任意の追加の所望の成分の粉末をもたらす。
本明細書に説明する化合物を、場合によりその目的に有用な追加の薬剤／療法と又はその医薬的に許容される塩と組み合わせて含む、医薬組成物を製造する際に、有効成分は、通常、賦形剤若しくは担体によって希釈される、及び／又はカプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入若しくは混合される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、賦形剤は、有効成分のビヒクル、担体、又は媒体として作用する固体、半固体又は液体材料（上記のような）であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルション、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として又は液体の媒体中の）、例えば最高２０重量％の有効化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質のゼラチンカプセル剤、無菌注射用溶剤、及び無菌包装された散剤の形態であることができる。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌水、シロップ、及びメチルセルロースがある。製剤は追加として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤、甘味剤、並びに香味剤を更に含むことができる。
本開示の組成物は、当技術分野において既知の手順を採用することによって、患者への
投与後の有効成分の速放、徐放、又は遅延放出を提供するように製剤化してもよい。いくつかの実施形態では、持続放出製剤が使用される。経口投与のための制御放出薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステム、及びポリマー被覆リザーバ又は薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶体化システムが挙げられる。
特定の組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」又は「組み合わされた投薬単位」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための一体型薬用量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、所定量の１つ以上の活性材料（例えば、本明細書に説明する化合物を、場合により所望の効果を生じるように計算された追加の治療剤と組み合わせて、例えば、錠剤、カプセル、アンプル、又は注射用バイアル内の好適な医薬賦形剤を伴って、含有する。しかしながら、実際に投与される各作用剤の量は、処置される容態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、及びそれらの相対的活性、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況を鑑みて、医師によって決定されることが理解されるであろう。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な有効成分（複数可）を医薬賦形剤と混合して、本開示の化合物の均質な混合物を含有する固体前製剤組成物を形成する。これらの前製剤組成物を均質と言及する場合、有効成分（複数可）が組成物全体に均一に分散されることを意味し、その結果、組成物は、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの均等に有効な単位剤形に容易に細分され得ることを意味する。
場合により第２の薬剤と組み合わせた本開示の本明細書に説明する化合物を含む錠剤又は丸剤は、被覆されるか、又は別の方法で配合されて、長期作用の利点をもたらすか、又は胃の酸状態から保護することができる剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投薬要素及び外側投薬要素を含むことができ、後者は、前者の上のエンベロープの形態である。いくつかの実施形態では、内側投薬要素は、本明細書に説明する化合物を含んでもよく、外側投薬要素は、第２の治療剤又は追加の治療剤を含んでもよいか、又はその逆でもあり得る。或いは、組み合わされた投薬単位は、錠剤又はカプセルの一方の部分又は半分が本明細書に説明する化合物の製剤で満たされているが、表（table）又
はカプセルの他方又は半分が追加の治療剤を含む、カプセル又は錠剤のような並列構成であってもよい。
このような腸溶層又は腸溶コーティングには、様々な材料を使用してもよく、このような材料には、多くのポリマー酸、並びにセラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料とのポリマー酸の混合物がある。当業者は、本明細書に開示される製剤の薬用量の製造に使用される技術及び材料を認識している。
「持続放出製剤」又は「徐放性製剤」は、長期間にわたって治療剤を体内へとゆっくりと放出するように設計された製剤であり、対して「即時放出製剤」は、短縮期間にわたって治療剤を体内へと迅速に放出するように設計された製剤である。場合によっては、即時放出製剤は、治療剤が体内の所望の標的（例えば、胃）に到達すると、治療剤のみが放出されるように被覆され得る。当業者は、過度の実験を伴わずに、本開示の化合物の持続放出製剤を開発することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物（複数可）又は化合物の組合せは、単独で、又は経口、ＩＶ、若しくは非経口経路による処置レジメンの特定の構成成分の投与と組み合わせて、持続放出製剤を介して送達され得る。
凍結乾燥製剤はまた、本明細書に説明する化合物を、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて投与するために使用され得る。当業者は、凍結乾燥に適した薬物原料の凍結乾燥製剤を作製及び使用する方法を認識している。
噴霧乾燥製剤もまた、本明細書に説明する化合物を、単独で、又は追加の治療剤と組み合わせて投与するために使用され得る。当業者は、噴霧乾燥に適した薬物原料の噴霧乾燥製剤を作製及び使用する方法を認識している。本明細書に開示される化合物又は化合物の組合せを製剤化するために、他の既知の製剤化技術もまた利用され得る。
本明細書に開示される化合物は、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態の処置に有用である。少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態の非限定的な例は、座瘡、酸誘発性肺損傷、アジソン病、副腎過形成、副腎皮質機能不全、成人発症スチル病、成人呼吸促迫症候群（adult respiratory distress syndrome：ＡＲＤＳ）、加齢性黄斑変性、老化、アルコール性肝炎、アルコール性肝疾患、アレルゲン誘発性喘息、アレルギー性気管支肺、アレルギー性結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー、アレルギー性脳脊髄炎、アレルギー性神経炎、同種移植片拒絶反応、脱毛症、円形脱毛症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、血管性浮腫、血管線維腫、無汗性外胚葉異形成症、抗糸球体基底膜抗体病、抗原抗体複合体依存性疾患、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、アフタ性口内炎、虫垂炎、関節炎、腹水、アスペルギルス症、喘息、アテローム性動脈硬化症、アテローム性プラーク、アトピー性皮膚炎、萎縮性甲状腺炎、自己免疫疾患、自己免疫性溶血性貧血（免疫性汎血球減少、発作性夜間ヘモグロビン尿症）、自己免疫性多内分泌腺症候群、自己免疫性血小板減少症（特発性血小板減少性紫斑病、免疫介在性血小板減少症）、自己免疫性肝炎、自己免疫性甲状腺障害、自己炎症性疾患、背部痛、炭疽菌感染症、ベーチェット病、ハチ刺傷誘発性炎症、ベーチェット症候群、ベル麻痺、ベリリウム症、ブラウ症候群、骨痛、細気管支炎、水疱性類天疱瘡（bullous pemphigoid：ＢＰ）喘息、熱傷、滑液包
炎、心肥大、手根管症候群、キャッスルマン病、異化作用性障害（catabolic disorder
）、白内障、セリアック病、脳動脈瘤、化学刺激物質誘発性炎症、脈絡網膜炎、脂肪異栄養症及び発熱を伴う慢性非典型的好中球性皮膚疾患（chronic atypical neutrophilic
dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature：ＣＡＮＤＬＥ）症
候群、慢性心不全、未熟児慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease：ＣＯＰＤ）、慢性膵炎、慢性前立腺炎、慢性再発性多発性骨髄炎、瘢痕性脱毛症、大腸炎、複合性局所疼痛症候群、臓器移植の合併症、結膜炎、結合組織病、接触皮膚炎、角膜移植片血管新生、角膜潰瘍、クローン病、クリオピリン関連周期熱症候群、皮膚エリテマトーデス（cutaneous lupus erythematosus：ＣＬＥ）、クリプトコッ
クス症、嚢胞性線維症、インターロイキン１受容体アンタゴニスト欠損症（deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist：ＤＩＲＡ）、皮膚炎、皮膚炎内毒素血症（dermatitis endotoxemia）、皮膚筋炎、糖尿病性黄斑浮腫、憩室炎、湿疹、脳炎、
子宮内膜症、エンドトキシン血症、好酸球性肺炎、上顆炎、表皮水疱症、多形紅斑、赤芽球減少症、食道炎、家族性アミロイド多発ニューロパチー、家族性寒冷蕁麻疹、家族性地中海熱、胎児発育遅滞、線維筋痛症、瘻形成性クローン病（fistulizing Crohn's disease）、食物アレルギー、巨細胞動脈炎、緑内障、膠芽腫、糸球体疾患、糸球体腎炎（glomerular nephritis）、糸球体腎炎（glomerulonephritis）、グルテン過敏性腸症、痛風、痛風性関節炎、移植片対宿主病（graft-versus-host disease：ＧＶＨＤ）、肉芽腫性肝炎、グレーヴス病、骨端板損傷、ギラン・バレー症候群、腸疾患、体毛喪失、橋本甲状腺炎、頭部外傷、頭痛、聴覚障害、心疾患、血管腫、溶血性貧血、血友病関節症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic
fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis：ＮＡＳＨ）、遺伝性周期熱症候群、結合組織の遺伝性障害、帯状疱疹及び単純疱疹、化膿性汗腺炎（hidradenitis suppurativa：ＨＳ）、股関節置換術、ホジ
キン病、ハンチントン病、硝子膜症、活動亢進性炎症反応（hyperactive inflammatory
response）、高アンモニア血症、高カルシウム血症、高コレステロール血症、好酸球増加症候群（hypereosinophilic syndrome：ＨＥＳ）、回帰熱を伴う高免疫グロブリンＤ
血症（hyperimmunoglobulinemia D with recurrent fever：ＨＩＤＳ）、過敏性肺炎、肥大性骨形成、再生不良性貧血及び他の貧血、再生不良性貧血、魚鱗癬、特発性脱髄性多発ニューロパチー、特発性炎症性ミオパシー（皮膚筋炎、多発性筋炎）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、免疫グロブリン腎症、免疫複合体腎炎、免疫性血小板減少性紫斑病（immune thrombocytopenic purpura：ＩＴＰ）、色素失調症（incontinentia pigmenti：ＩＰ）（Ｂｌｏｃｈ－Ｓｉｅｍｅｎｓ症候群）、伝染性単核球症、後天性免疫不全症候群（ＨＩＶ感染症）、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型及びＥ型肝炎、ヘルペスなどのウイルス性疾患を含む感染性疾患、炎症、中枢神経系（central nervous system：ＣＮＳ）の炎症、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：ＩＢＤ）、気管支炎又は慢性閉塞性肺疾患を含む下気道の炎症性疾患、鼻炎又は副鼻腔炎などの鼻及び副鼻腔を含む上気道の炎症性疾患、気道の炎症性疾患、卒中又は心停止などの炎症性虚血事象、炎症性肺疾患、心筋炎などの炎症性ミオパシー、炎症性肝疾患、炎症性ニューロパチー、炎症性疼痛、昆虫刺傷誘発性炎症、間質性膀胱炎、間質性肺疾患、虹彩炎、刺激物誘発性炎症、虚血／再灌流、関節置換術、若年性関節炎、若年性リウマチ（juvenile rheumatoid）、角膜炎、寄生虫感染症に起因する腎障害、移植腎拒絶反応、レプトスピラ症、白血球接着不全、硬化性苔癬（lichen sclerosus：ＬＳ）、ランバート・イートン筋無力症症候
群、レフレル症候群、狼瘡、狼瘡腎炎、ライム病、マルファン症候群（Marfan syndrome：ＭＦＳ）、マスト細胞活性化症候群、肥満細胞症、髄膜炎、髄膜腫、中皮腫、混合性結合組織病、マックル・ウェルズ症候群（蕁麻疹難聴アミロイドーシス）、粘膜炎、多臓器障害症候群、多発性硬化症、筋消耗、筋ジストロフィー、重症筋無力症（myasthenia gravis：ＭＧ）、骨髄異形成症候群、心筋炎、筋炎、鼻副鼻腔炎、壊死性腸炎、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（neonatal onset multisystem inflammatory disease：ＮＯ
ＭＩＤ）、血管新生緑内障、ネフローゼ症候群、神経炎、神経病理学的疾患、非アレルゲン誘発性喘息、肥満、眼アレルギー、視神経炎、臓器移植片拒絶反応、オスラー・ウェーバー症候群、変形性関節症、骨形成不全症、骨壊死、骨粗鬆症、変形性関節症、耳炎、先天性爪肥厚症、パジェット病、骨パジェット病、膵炎、パーキンソン病、小児リウマチ、骨盤内炎症性疾患、天疱瘡、尋常性天疱瘡（pemphigus vulgaris：ＰＶ）、水疱性類天
疱瘡（bullous pemphigoid：ＢＰ）、心膜炎、周期熱、歯周炎、腹膜子宮内膜症、悪性
貧血（アジソン病）、百日咳、ＰＦＡＰＡ（周期熱アフタ性咽頭炎及び子宮頚部腺症）、咽頭炎及び腺炎（ＰＦＡＰＡ症候群）、植物性刺激物誘発性炎症、ニューモシスチス感染症、肺炎、肺臓炎、ツタウルシ／ウルシオール油誘発性炎症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多発性嚢胞腎疾患、リウマチ性多発筋痛、巨細胞動脈炎、多発性筋炎、回腸嚢炎、灌流前傷害及び移植片拒絶反応、原発性胆汁性肝硬変、原発性肺高血圧症、原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis：ＰＳＣ）、直腸炎、乾癬、尋常性乾癬、乾癬性関節炎、表皮乾癬（psoriatic epidermis）、心理社会的ストレス疾患、肺疾患、肺線維症、肺高血圧症、壊疽性膿皮症、化膿性肉芽腫後水晶体線維増殖症、化膿性無菌性関節炎、レイノー症候群、ライター病、反応性関節炎、腎疾患、腎移植片拒絶反応、再灌流傷害、呼吸窮迫症候群、網膜疾患、後水晶体線維増殖症、レイノー症候群、リウマチ性心炎、リウマチ性疾患、リウマチ熱、関節リウマチ、鼻炎、鼻炎乾癬（rhinitis psoriasis）、酒さ、サルコイドーシス、シュニッツラー症候群、強膜炎、硬化症、強皮症、脊
柱側弯、脂漏、敗血症、敗血症性ショック、重度の疼痛、セザリー症候群、鎌状赤血球貧血、シリカ誘発性疾患（珪肺症）、シェーグレン症候群、皮膚疾患、皮膚刺激、皮膚発疹、皮膚感作（接触皮膚炎又はアレルギー性接触皮膚炎）、睡眠時無呼吸、脊髄損傷、脊柱管狭窄、脊椎関節症、スポーツ外傷、捻挫及び挫傷、スティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson syndrome：ＳＪＳ）、卒中、くも膜下出血、日焼け、滑膜炎症、全
身性炎症反応症候群（systemic inflammatory response syndrome：ＳＩＲＳ）、全身性エリテマトーデス、全身性肥満細胞症（systemic mast cell disease：ＳＭＣＤ）
、全身性血管炎、全身発症型若年性特発性関節炎（systemic-onset juvenile idiopathic arthritis）、側頭動脈炎、腱炎、腱滑膜炎、血小板減少症、甲状腺炎、甲状腺炎、
組織移植、トキソプラズマ症、トラコーマ、移植拒絶反応、外傷性脳損傷、結核、尿細管
間質性腎炎、腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor：ＴＮＦ）受容体関連周期性症候
群（TNF receptor-associated periodic syndrome：ＴＲＡＰＳ）、１型糖尿病、２型糖尿病、１型又は２型糖尿病の合併症、潰瘍性大腸炎、蕁麻疹、子宮類線維腫、ブドウ膜炎、ブドウ膜炎、血管再狭窄、血管炎、血管炎（ＮＨＬＢＩ）、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、並びにウィップル病であるが、これらに限定されない。
更なる実施形態では、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は障害の症状を緩和するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は障害の症状を有する哺乳動物を同定すること、及び症状を改善する（すなわち、症状の重症度を下げる）のに有効な量の本明細書に説明する化合物を哺乳動物に提供することを含む。
いくつかの実施形態では、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態は、炎症性疾患又はＬＰＳ誘発性エンドトキシンショックである。いくつかの実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息、若しくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強直性脊椎炎、急性痛風及び強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年性発症性関節リウマチ（juvenile onset rheumatoid arthritis）、若年性関節リウマチ、又は乾癬性関節炎である。他の実施形態では、疾患は、炎症である。更に他の実施形態では、疾患は、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び狼瘡などの過剰な又は破壊的な免疫反応である。
いくつかの実施形態では、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。本明細書で使用される「炎症性腸疾患」又は「ＩＢＤ」という用語は、消化管の炎症障害を説明する集合的な用語であり、消化管の炎症障害の最も一般的な形態は、潰瘍性大腸炎及びクローン病である。本開示の化合物、組成物、及び方法を用いて処置することができる他の形態のＩＢＤには、空置大腸炎（diversion colitis）、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学的大腸炎、顕微鏡的大腸炎（膠原性大腸炎及びリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎（autistic enterocolitis）、分類不能大腸炎（indeterminate colitis
）、ベーチェット病、胃十二指腸クローン病、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、大腸クローン病（肉芽腫性大腸炎）、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発性腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、及び慢性下痢がある。
ＩＢＤを処置又は予防することにはまた、ＩＢＤの１つ以上の症状を改善すること又は低減させることがある。本明細書で使用される場合、「過敏性腸症候群（ＩＢＤ）の症状」という用語は、腹痛、下痢、直腸出血、体重減少、発熱、食欲不振、並びに脱水症、貧血、及び栄養失調などの他のより重症な合併症など、検出された症状を指す。いくつかのこのような症状は、定量分析の題材である（例えば、体重減少、発熱、貧血など）。いくつかの症状は、血液検査（例えば、貧血）又は血液の存在（例えば、直腸出血）を検出する検査から容易に判定される。「当該症状が低減する」という用語は、疾患からの回復速度（例えば、体重増加率）に対する検出可能な影響を含むがこれに限定されない、検出可能な症状の定性的な又は定量的な低減を指す。診断は、典型的には、粘膜の内視鏡観察、及び内視鏡生検試料の病理学的検査によって決定される。
ＩＢＤの経過は様々であり、しばしば疾患寛解及び疾患悪化の断続的な期間と関係づけられることができる。ＩＢＤの疾患の活動性及び重症度、並びにＩＢＤに罹患している対
象における処置に対する応答を特徴付けるために様々な方法が説明されている。本方法による処置は、概して、何らかの水準又は程度の疾患活動性のＩＢＤに罹患している対象に適用可能である。
いくつかの実施形態では、本明細書に説明される組成物の化合物の投与によって処置される疾患又は容態には、急性痛風及び強直性脊椎炎、アレルギー性障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis：ＡＬＳ）、筋萎縮性側索
硬化症及び多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、細菌感染症、骨がん痛及び子宮内膜症による疼痛、ＢＲＡＦ耐性黒色腫、脳幹神経膠腫又は下垂体腺腫、熱傷、滑液包炎、肛門領域のがん、内分泌系のがん、腎がん又は尿管がん（例えば、腎細胞がん及び腎盂がん）、陰茎がん、小腸がん、甲状腺がん、尿道がん、急性骨髄性白血病などの血液がん、舌がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、卵管がん、腎盂がん、膣がん又は外陰がん、慢性骨髄性白血病、慢性又は急性白血病、慢性疼痛、古典的なバーター症候群、感冒性結膜炎、冠動脈心疾患、皮膚黒色腫又は眼内黒色腫、皮膚炎、月経困難、湿疹、子宮内膜症、家族性腺腫性ポリポーシス、線維筋痛症、真菌感染症、痛風、婦人科腫瘍、子宮肉腫、卵管がん、頭痛、血友病性関節症、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群、帯状疱疹、ホジキン病、ハンチントン病、高プロスタグランジンＥ症候群、インフルエンザ、虹彩炎、若年性関節炎、若年性発症性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、腰痛及び頚部痛、リンパ球性リンパ腫、筋膜障害、筋炎、神経痛、アルツハイマー病などの神経変性障害、神経炎症性障害、神経因性疼痛、外陰がん、パーキンソン病、小児悪性腫瘍、肺線維症直腸がん、鼻炎、サルコイドーシス、軟部組織肉腫、強膜炎、皮膚がん、小児固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、捻挫及び挫傷、胃がん、卒中、滑液包炎などの亜急性及び慢性筋骨格痛症候群、外科手術又は歯科手術、インフルエンザ又は他のウイルス感染症と関係する症状、滑膜炎、歯痛、潰瘍、子宮がん、子宮肉腫、ブドウ膜炎、血管炎、ウイルス感染症、ウイルス感染症（例えばインフルエンザ）、並びに創傷治癒がある。
潰瘍性大腸炎に罹患している対象における疾患活動性の評価に有用な基準は、例えば、Ｔｒｕｅｌｏｖｅら（（１９５５年）「Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ」第２巻第１０４１～１０４８頁）において認めることができる。これらの基準を使用して、疾患活動性は、ＩＢＤに罹患している対象において軽度の疾患活動性又は重度の疾患活動性として特徴付けることができる。重度の疾患活動性についての基準を全て満たさない対象、及び軽度の疾患活動性についての基準を超える対象は、中等度の疾患活動性を有するものとして分類される。
本明細書に開示されている処置方法はまた、疾患の経過におけるいずれかの点で適用することもできる。いくつかの実施形態では、本方法は、寛解期間中のＩＢＤ（すなわち、不活動性疾患）に罹患している対象に適用される。このような実施形態では、本方法は、寛解期間を延長すること（例えば、不活動性疾患の期間を延長すること）によって、又は活動性疾患の発症を予防する、低減させる、若しくは遅滞させることによって、利益を提供する。他の実施形態では、方法は、ＩＢＤに罹患している対象に活動性疾患の病期中に適用してもよい。このような方法は、活動性疾患の病期の持続時間を短縮すること、ＩＢＤの１つ以上の症状を低減させる若しくは改善すること、又はＩＢＤを処置することによって利益を提供する。
臨床診療におけるＩＢＤの処置の有効性を決定するための尺度が説明されており、この尺度には、例えば、以下、すなわち、症状管理、瘻孔閉鎖、コルチコステロイド療法の必要とされる程度、及び生活の質の改善がある。ヒース関連の生活の質（Heath-related quality of life：ＨＲＱＬ）は、ＩＢＤに罹患している対象における生活の質を評価するために臨床診療で広く使用されている炎症性腸疾患アンケートＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：（ＩＢＤＱ）を使用して評価することができる。（Ｇｕｙａｔｔ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｇａｓｔｒｏｅｎ
ｔｅｒｏｌｏｇｙ ９６：８０４－８１０を参照されたい。）いくつかの実施形態では、疾患又は容態は、免疫介在性肝障害、疾患又は容態である。
いくつかの実施形態では、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態は、アルコール性肝炎である。アルコール性肝炎は、慢性及び活動性のアルコール乱用を有する対象において発症する黄疸及び肝不全を特徴とする臨床症候群である。（Ａｋｒｉｖｉａｄｉｓ Ｅ．ら、「Ａｎｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．」（２０１６年４月～６月）第２９巻第２号第２３６～２３７頁を参照されたい）。アルコール性肝炎は、肝硬変及び肝細胞線維症を引き起こし得る。グルココルチコイド、（例えば、プレドニゾロン）及びホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ペントキシフィリン）を使用して、アルコール性肝炎を処置することができる。本明細書の化合物は、独立した処置として使用することができるか、又はアルコール性肝炎の現行の処置と併用することができる。
いくつかの実施形態では、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態は、脂肪性肝疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、脂肪肝脂肪肝、非脂肪性肝疾患（nonalcoholc fatty liver disease：ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。本明細書の化合物は、独立した処置として使用することができるか、又は脂肪性肝疾患の現行の処置と併用することができる。
一態様では、本開示は、治療有効量の本明細書で提供される化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は本明細書で提供される医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における、ヒト免疫不全ウイルス（human immunodeficiency virus：ＨＩＶ）感染症を処置又は予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、少なくとも部分的に、α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、狼瘡腎炎、狼瘡関連障害、若しくは他の自己免疫障害又はＳＬＥの症状である。全身性エリテマトーデスの症状には、関節痛、関節腫脹、関節炎、倦怠感、体毛喪失、口内炎、リンパ節腫脹、感光性、皮膚発疹、頭痛、しびれ感、ピリピリ感、発作、視覚問題、人格変化、腹痛、悪心、嘔吐、不整脈、吐血及び呼吸困難、斑状の皮膚色、並びにレイノー現象がある。
併用療法
また、本明細書に説明する化合物が、１つ以上の追加の作用剤又は療法と組み合わせて患者に与えられる処置方法もまた、提供される。
したがって、いくつかの実施形態では、少なくとも部分的にα４β７インテグリンが介在する疾患又は容態、並びに／又は少なくとも部分的にα４β７インテグリンが介在する疾患又は容態、例えば、アレルギー性障害、及び／若しくは自己免疫性疾患及び／若しくは炎症性疾患、及び／若しくは急性炎症反応と同時に存在するか、若しくはこれらによって悪化若しくは引き起こされる疾患若しくは症状を処置する方法は、それを必要とする患者へ、場合により追加の薬剤（例えば、第２、第３、第４、又は第５の作用剤）と組み合わせて、本明細書に説明する化合物の有効量を投与することを含み、追加の薬剤と組み合わせることは、少なくとも部分的にα４β７が介在する疾患又は容態、少なくとも部分的にα４β７インテグリンが介在する疾患又は容態に付随する又はこれらと同時に存在する、アレルギー性障害及び／若しくは自己免疫性疾患、及び／若しくは炎症性疾患、及び／若しくは急性炎症反応を処置するのに有用であり得る。第２、第３、第４、又は第５の作用剤による処置は、本明細書に説明する化合物による処置の前に、処置と同時に、又は処置の後に行われ得る。いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物は、単一の剤形で別の作用剤と組み合わされる。本明細書に説明する化合物と組み合わせて使用され得る好適な治療薬としては、本明細書で提供される治療剤、又は本明細書で提供される少な
くとも１つの治療剤を含む組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に説明する化合物が、炎症性疾患又は容態の処置のための薬剤と組み合わせて投与される処置方法が、本明細書に含まれる。本明細書に説明する化合物と組み合わせて使用することができる炎症性疾患又は容態の処置のための薬剤の例としては、αフェトタンパク質モジュレータ、アデノシンＡ３受容体アンタゴニスト、アドレノメデュリンリガンド、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、抗生物質、抗真菌薬、ＡＳＫ１阻害剤、ＡＴＰａｓｅ阻害剤、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、ＢＴＫ阻害剤、カルシニューリン阻害剤、炭水化物代謝モジュレータ、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ２３３モジュレータ、ＣＤ２９モジュレータ、ＣＤ３アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド阻害剤、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤、ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、コラーゲンモジュレータ、ＣＳＦ－１アンタゴニスト、ＣＸ３ＣＲ１ケモカインモジュレータ、エコバイオティクス（ecobiotics）、エオタキシンリガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニスト、Ｆ１Ｆ０ ＡＴＰシンターゼモジュレータ、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、糞便微生物移植（fecal microbiota
transplantation：ＦＭＴ）、フラクトアルキンリガンド阻害剤、遊離脂肪酸受容体２
アンタゴニスト、ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド２アゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、グルココルチコイド受容体モジュレータ、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレータ、低酸素誘導因子－１刺激剤、ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤、ＩＬ－１βリガンドモジュレータ、ＩＬ－１２アンタゴニスト、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩＬ－１８アンタゴニスト、ＩＬ－２２アゴニスト、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－２３Ａ阻害剤、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－７受容体アンタゴニスト、ＩＬ－８受容体アンタゴニスト、インテグリンα－４／β－１アンタゴニスト、インテグリンα－４／β－７アンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト、インターロイキン－１βリガンド、インターロイキン１様受容体２阻害剤、ＩＬ－６受容体モジュレータ、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、ラクトフェリン刺激剤、ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレータ、白血球エラステート（elastate）阻害剤、白血球プロテイナーゼ－３阻害剤、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ－１）アンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト、メタロプロテアーゼ９阻害剤、マイクロバイオーム標的治療薬、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニスト、ニューレグリン４リガンド、ＮＬＰＲ３阻害剤、ＮＫＧ２Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト、ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はモジュレータ、核因子κＢ阻害剤、オピオイド受容体アンタゴニスト、ＯＸ４０リガンド阻害剤、オキシドレダクターゼ阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレータ、ＰＤＥ４阻害剤、Ｐｅｌｌｉｎｏホモログ１阻害剤、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド１阻害剤、Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体阻害剤、ＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤、ＲＩＰ－２キナーゼ阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激剤、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－５アゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１モジュレータ、幹細胞抗原１阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼモジュレータ、ＳＹＫ阻害剤、ＴＬＲ－３アンタゴニスト、ＴＬＲ－４アンタゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤、ＴＬＲ－９アゴニスト、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ＴＮＦリガンド阻害剤、ＴＮＦαリガンドモジュレータ、ＴＮＦアンタゴニスト、ＴＰＬ－２阻害剤、腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレータ、腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤、Ｔｙｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、Ｉ型ＩＬ－１受容体アンタゴニスト、バニロイドＶＲ１アゴニスト、及びゾヌリン阻害剤、並びにこれらの組合せが挙げられる。
アデノシンＡ３受容体アンタゴニストには、ＰＢＦ－６７７が含まれる。
アドレノメデュリンリガンドには、アドレノメデュリンが含まれる。
抗生物質には、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、バンコマイシン、リファキシミンが含まれる。
ＡＳＫ１阻害剤には、ＧＳ－４９９７が含まれる。
α－フェトタンパク質モジュレータには、ＡＣＴ－１０１が含まれる。
抗ＣＤ２８阻害剤には、ＪＮＪ－３１３３が含まれる。
βアドレナリン受容体アンタゴニストには、ＮＭ－００１が含まれる。
ＢＴＫ阻害剤には、ＧＳ－４０５９が含まれる。
カルシニューリン阻害剤には、タクロリムス及びシクロスポリンが含まれる。
炭水化物代謝モジュレータには、ＡＳＤ－００３が含まれる。
カテプシンＳ阻害剤には、ＶＢＹ－１２９が含まれる。
ＣＣＲ９ケモカインアンタゴニストには、ＣＣＸ－５０７が含まれる。
ＣＤ２３３モジュレータには、ＧＳＫ－２８３１７８１が含まれる。
ＣＤ２９モジュレータには、ＰＦ－０６６８７２３４が含まれる。
ＣＤ３アンタゴニストには、ＮＩ－０４０１が含まれる。
ＣＤ４アンタゴニストには、ＩＴ－１２０８が含まれる。
ＣＤ４０リガンド阻害剤には、ＳＡＲ－４４１３４４及びリトリズマブが含まれる。
ＣＤ４０遺伝子阻害剤には、ＮＪＡ－７３０が含まれる。
ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニストには、ＦＦＰ－１０４、ＢＩ－６５５０６４が含まれる。
ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤には、ＬＹ－３０４１６５８が含まれる。
ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤には、ＳＴＮＭ－０１が含まれる。
コラーゲンモジュレータには、ＥＣＣＳ－５０（ＤＣＣＴ－１０）が含まれる。
ＣＯＴタンパク質キナーゼ阻害剤には、ＧＳ－４８７５が含まれる。
ＣＳＦ－１アンタゴニストには、ＪＮＪ－４０３４６５２７（ＰＲＶ－６５２７）及びＳＮＤＸ－６３５２が含まれる。
ＣＸ３ＣＲ１ケモカインモジュレータには、Ｅ－６１３０が含まれる。
エコバイオティクスには、ＳＥＲ－２８７が含まれる。
エオタキシンリガンド阻害剤には、ベルチリムマブが含まれる。
ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニストには、ＫＡＧ－３０８が含まれる。
Ｆ１Ｆ０ＡＴＰシンターゼモジュレータには、ＬＹＣ－３０９３７ ＥＣが含まれる。
フラクトアルキンリガンド阻害剤には、Ｅ－６０１１が含まれる。
遊離脂肪酸受容体２アンタゴニストには、ＧＬＰ－０９７４が含まれる。
ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤には、ＳＢ－０１２が含まれる。
グルカゴン様ペプチド２アゴニストには、テデュグルチドが含まれる。
グルココルチコイドアゴニストには、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオナート、及びリン酸デキサメタゾンナトリウムが含まれる。
グルココルチコイド受容体モジュレータ／ＴＮＦリガンド阻害剤には、ＡＢＢＶ－３３７３が含まれる。
グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニストには、ドルカナチドが含まれる。
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤には、ＤＳ－１０９３及びＡＫＢ－４９２４が含まれる。
ＨＩＦプロリルヒドロキシラーゼ－２阻害剤／低酸素誘導因子－１刺激剤には、ＧＢ－００４が含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ジビノスタットが含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ－６阻害剤には、ＣＫＤ－５０６が含まれる。
ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレータには、ＨＬＡクラスＩＩタンパク質モジュレータが含まれる。
ＩＣＡＭ１遺伝子阻害剤には、アリカホルセンが含まれる。
ＩＬ－１２アンタゴニストには、ウステキヌマブ（ＩＬ１２／ＩＬ２３）が含まれる。
ＩＬ－１３アンタゴニストには、トラロキヌマブが含まれる。
ＩＬ－１８アンタゴニストには、ＧＳＫ－１０７０８０６が含まれる。
ＩＬ－２２アゴニストには、ＲＧ－７８８０が含まれる。
ＩＬ－２３アンタゴニストには、チルドラキズマブ、リサンキズマブ（ＢＩ－６５５０６６）、ミリキズマブ（ＬＹ－３０７４８２８）、ブラジクマブ（ＡＭＧ－１３９）、及びＰＴＧ－２００が含まれる。
ＩＬ－２３Ａ阻害剤には、グセルクマブが含まれる。
ＩＬ－６アンタゴニストには、オロキズマブが含まれる。
ＩＬ－７受容体アンタゴニストには、ＯＳＥ－１２７が含まれる。
ＩＬ－８受容体アンタゴニストには、クロトリマゾールが含まれる。
インテグリンα－４／β－１アンタゴニストには、ナタリズマブが含まれる。
インテグリンα－４／β－７アンタゴニストには、エトロリズマブ（α４β７／ａＥｂ７）、ベドリズマブ、カロテガストメチル（carotegast methyl）、ＴＲＫ－１７０（α４β７／α４β１）、ＰＮ－１０９４３、及びＰＴＧ－１００が含まれる。
インテグリンアンタゴニストには、Ｅ－６００７が含まれる。
インターロイキンリガンド阻害剤には、ビメキズマブ（ＩＬ－１７Ａ／ＩＬ－１７Ｆ）が含まれる。
インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニストには、ブロダルマブが含まれる。
インターロイキン－１βリガンドには、Ｋ（Ｄ）ＰＴが含まれる。
インターロイキン１様受容体２阻害剤には、ＢＩ－６５５１３０が含まれる。
ＩＬ－６受容体モジュレータには、オラムキセプトが含まれる。
ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤には、トファシチニブ（１／３）、ペフィシチニブ（１／３）、ＴＤ－３５０４、ＴＤ－１４７３が含まれる。Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤には、国際公開第ＷＯ２００８／１０９９４３号に開示されている化合物が含まれる。他のＪＡＫ阻害剤の例としては、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ、フィルゴチニブ（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（旧タソシチニブ）、ＸＬ０１９、ウパダシチニブ（ＡＢＴ－４９４）、フィルゴチニブ、ＧＬＰＧ－０５５５、ＳＨＲ－０３０２、及びＰＦ－０６７００８４１（ＪＡＫ１／Ｔｙｋ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤には、ＰＦ－０６６５１６００が含まれる。
ラクトフェリン刺激剤には、組換えヒトラクトフェリン（ＶＥＮ－１００）が含まれる。
ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレータには、ＢＴ－１１が含まれる。
白血球エラスターゼ阻害剤／白血球プロテイナーゼ－３阻害剤には、トリプレスタット（tiprelestat）が含まれる。
ＭＡｄＣＡＭ阻害剤には、ＳＨＰ－６４７（ＰＦ－５４７６５９）が含まれる。
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ－１）アンタゴニストには、ＣＳＴＩ－１００が含まれる。
メラノコルチンアゴニストには、ＡＳＰ－３２９１及びＰＬ－８１７７が含まれる。
メタロプロテアーゼ９阻害剤には、ＧＳ－５７４５が含まれる。
ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニストには、プレカナチドが含まれる。
ニューレグリン－４リガンドには、ＮＲＧ－４が含まれる。
ＮＫＧ２Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニストには、ＪＮＪ－４５００が含まれる。
ＮＬＰＲ３阻害剤には、ダパナストリル、ＢＭＳ－９８６２９９、ＳＢ－４１４、ＭＣＣ－９５０、ＩＦＭ－５１４、ＪＴ－１９４、ＰＥＬＡ－１６７、及びＮＢＣ－６が含まれる。
ＮＲ１Ｈ４受容体（ＦＸＲ）アゴニスト又はモジュレータには、トロピフェキソール及びＧＳ－９６７４が含まれる。
核因子κＢ阻害剤には、Ｔｈｅｔａｎｉｘが含まれる。
オピオイド受容体アンタゴニストには、ナルトレキソン及びＩＲＴ－１０３が含まれる。
ＯＸ４０リガンド阻害剤には、ＫＨＫ－４０８３が含まれる。
オキシドレダクターゼ阻害剤には、オルサラジンが含まれる。
Ｐｅｌｌｉｎｏホモログ１阻害剤には、ＢＢＴ－４０１が含まれる。
Ｐ２Ｘ７プリン受容体モジュレータには、ＳＧＭ－１０１９が含まれる。
ＰＤＥ４阻害剤には、アプレミラストが含まれる。
ＰＰＡＲα／δアゴニストには、エラフィブラノル（ＧＦＴ－１００７）が含まれる。
ＰＰＡＲγアゴニストには、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏが含まれる。
タンパク質ｆｉｍＨ阻害剤には、ＥＢ－８０１８が含まれる。
Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド１阻害剤には、ＳＥＬ－Ｋ２、ＡｂＧｎ－１６８Ｈ、及びネイフリズマブ（neihulizumab）が含まれる。
Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体阻害剤には、ＧＳＫ－３１７９１０６が含まれる。
ＲＩＰ－１キナーゼ阻害剤には、ＧＳＫ－２９８２７７２が含まれる。
ＲＩＰ－２キナーゼ阻害剤には、ＧＳＫ－２９８３５５９が含まれる。
スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激剤には、エトラシモドが含まれる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体１アゴニストには、モクラビモド（ＫＲＰ－２０３）、及びＢＭＳ－９８６１６６が含まれる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト／スフィンゴシン－１－リン酸受容体－５アゴニストには、オザニモドが含まれる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体１アンタゴニストには、アミセリモド（ＭＴ－１３０３）が含まれる。
スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１モジュレータには、ＯＰＬ－００２が含まれる。
幹細胞抗原１阻害剤には、Ａｍｐｉｏｎ（ＤＭＩ－９５２３）が含まれる。
スーパーオキシドジスムターゼモジュレータには、ミジスマーゼが含まれる。
Ｓｙｋ阻害剤には、ＧＳ－９８７６が含まれる。
ＴＬＲ－３アンタゴニストには、ＰＲＶ－３００が含まれる。
ＴＬＲ－４アンタゴニストには、ＪＫＢ－１２２が含まれる。
Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤には、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＶＴＸ－１４６３、及びＶＴＸ－７６３が含まれる。
ＴＬＲ－９アゴニストには、コビトリモド、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、レフィトリモド（lefitolimod）、リテニモド（litenimod）、ＭＧＮ－１６０１、及びＰＵＬ－０４２が含まれる。
ＴＮＦαリガンド阻害剤には、アダリムマブ、セラトリズマブペゴル、インフリキシマブ、ゴリムマブ、ＤＬＸ－１０５、Ｄｅｂｉｏ－０５１２、ＨＭＰＬ－００４、ＣＹＴ－０２０－ＴＮＦＱｂ、Ｈｅｍａｙ－００７、及びＶ－５６５が含まれる。
ＴＮＦアンタゴニストには、ＡＶＸ－４７０、ツリネルセプト（tulinercept）、及び
エタネルセプトが含まれる。
ＴＰＬ－２阻害剤には、ＧＳ－４８７５が含まれる。
腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレータには、ＡＥＶＩ－００２が含まれる。
腫瘍壊死因子１５リガンド阻害剤には、ＰＦ－０６４８０６０５が含まれる。
Ｔｙｋ２チロシンキナーゼ阻害剤には、ＰＦ－０６８２６６４７及びＢＭＳ－９８６１６５が含まれる。
Ｉ型ＩＬ－１受容体アンタゴニストには、アナキンラが含まれる。
ゾヌリン阻害剤には、ララゾチド酢酸塩が含まれる。
本明細書に説明する化合物が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置方法が、本明細書に含まれる。抗炎症剤には、ＮＳＡＩＤ、非特異的及びＣＯＸ－２特異的シクロオキサゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦ）受容体アンタゴニスト、免疫抑制剤、及びメトトレキサートが含まれるが、これらに限定されない。
ＮＳＡＩＤの例としては、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールとの組合せ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナブメトンナトリウム、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、並びにヒドロキシクロロキンが挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤの例としては、また、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、及び／又はロフェコキシブなどの、ＣＯＸ－２特異的阻害剤（すなわち、ＣＯＸ－１に対するＩＣ５０よりも少なくとも５０倍低いＩＣ５０でＣＯＸ－２を阻害する化合物）も含まれる。
更なる実施形態では、抗炎症剤は、サリチル酸塩である。サリチル酸塩としては、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにサリチル酸コリン及びサリチル酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
抗炎症剤はまた、コルチコステロイドであり得る。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、及びプレドニゾンから選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗炎症治療剤は、金ナトリウムチオマレート又はアウラノフィンなどの金化合物である。
いくつかの実施形態では、抗炎症剤は、メトトレキサートなどのジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、又はレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤といった、代謝阻害剤である。
いくつかの実施形態では、抗炎症化合物は、抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はペキセリズマブなど）、エンタネルセプトなどのＴＮＦアンタゴニスト、又は抗ＴＮＦαモノクローナル抗体であるインフリキシマブである。
本明細書に説明する化合物が免疫抑制剤と組み合わせて投与される処置方法が、本明細書に含まれる。いくつかの実施形態では、免疫抑制剤は、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、又はミコフェノール酸モフェチルである。
本明細書に説明する化合物が、ＩＢＤの処置のための薬剤のクラスと組み合わせて投与される処置方法が、本明細書に含まれる。本明細書に説明する化合物と組み合わせて使用され得るＩＢＤの処置のための薬剤のクラスの例としては、ＡＳＫ１阻害剤、βアドレナ
リン受容体アンタゴニスト、ＢＴＫ阻害剤、β－グルクロニダーゼ阻害剤、ブラジキニン受容体モジュレータ、カルシニューリン阻害剤、カルシウムチャネル阻害剤、カテプシンＳ阻害剤、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、ケモカインＣＸＣリガンド阻害剤、ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、コラーゲンモジュレータ、ＣＳＦ－１アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、シトクロムＰ４５０３Ａ４阻害剤、エオタキシンリガンド阻害剤、ＥＰ４プロスタノイド受容体アゴニスト、フラクタルキンリガンド阻害剤、遊離脂肪酸受容体２アンタゴニスト、ＧＡＴＡ３転写因子阻害剤、グルカゴン様ペプチド２アゴニスト、グルココルチコイドアゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ＨＬＡクラスＩＩ抗原モジュレータ、ＩＬ－１２アンタゴニスト、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ＩＬ－２３アンタゴニスト、ＩＬ－６アンタゴニスト、ＩＬ－６受容体モジュレータ、インターロイキン－７受容体モジュレータ、ＩＬ－７アンタゴニスト、ＩＬ－８アンタゴニスト、インテグリンα－４／β－１アンタゴニスト、インテグリンα－４／β－７アンタゴニスト、インテグリンα－Ｅアンタゴニスト、インテグリンアンタゴニスト、インテグリンβ－７アンタゴニスト、インターロイキンリガンド阻害剤、インターロイキン受容体１７Ａアンタゴニスト、インターロイキン－１βリガンド、インターロイキン－１βリガンドモジュレータ、ＩＲＡＫ４阻害剤、ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤、Ｊａｋ３チロシンキナーゼ阻害剤、ＬａｎＣ様タンパク質２モジュレータ、リポキシゲナーゼモジュレータ、ＭＡｄＣＡＭ阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、メラノコルチンアゴニスト、メタロプロテアーゼ９阻害剤、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃアゴニスト、ニューレグリン４リガンド、ＮＫＧ２ Ｄ活性化ＮＫ受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体δアンタゴニスト、酸化還元酵素阻害剤、Ｐ２Ｘ７プリン受容体アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、食作用刺激ペプチドモジュレータ、カリウムチャネル阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ｆｉｍＨタンパク質阻害剤、Ｐ－セレクチン糖タンパク質リガンド１阻害剤、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼ１刺激剤、スフィンゴシン１リン酸ホスファターゼモジュレータ、スフィンゴシン－１－リン酸受容体１アゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体１アンタゴニスト、スフィンゴシン－１－リン酸受容体１モジュレータ、スフィンゴシン－１－リン酸受容体５モジュレータ、ＳＴＡＴ３遺伝子阻害剤、幹細胞抗原１阻害剤、スーパーオキシドジスムターゼモジュレータ、スーパーオキシドジスムターゼ刺激剤、ＳＹＫ阻害剤、ＴＧＦβ１リガンド阻害剤、チムリンアゴニスト、ＴＬＲアンタゴニスト、ＴＬＲアゴニスト、ＴＮＦαリガンド阻害剤、ＴＮＦアンタゴニスト、腫瘍壊死因子１４リガンドモジュレータ、ＩＩ型ＴＮＦ受容体モジュレータ、Ｔｐｌ ２阻害剤、及びゾヌリン阻害剤が挙げられる。
本明細書に説明する化合物が、ＩＢＤの処置のための薬剤と組み合わせて投与される処置方法が、本明細書に含まれる。本明細書に説明する化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、若しくは重水素化類似体と組み合わせて使用することができる、ＩＢＤの処置のための薬剤の例としては、炎症性疾患又は容態の処置のために本明細書で提供される薬剤、及びＡＢＸ－４６４、アドリムマブ、アリカホルセン、ＡＬＬＯ－ＡＳＣ－ＣＤ、ＡＭＧ－９６６、アナキンラ、アプレミラスト、Ａｌｅｑｕｅｌ、ＡＭＧ－１３９、アミセリモド、ＡＳＤ－００３、ＡＳＰ－３２９１、ＡＸ－１５０５、ＢＢＴ－４０１、バルサラジド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ＢＩ－６５５１３０、ＢＭＳ－９８６１８４、ブデソニド、ＣＥＱ－５０８、セルトリズマブ、クロストリジウムブチリクム（Clostridium butyricum）、ＣｈＡｄＯｘ２－ＨＡＶ、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ＤＮＶＸ－０７８、エタネルセプト、ＥＴＸ－２０１、ゴリムマブ、ＧＳ－４９９７、ＧＳ－９８７６、ＧＳ－４８７５、ＧＳ－４０５９、インフリキシマブ、メサラジン、ＨＬＤ－４００、ＬＹＣ－３０９３７ ＥＣ、ＩＯＮＩＳ－ＪＢＩ１－２．５Ｒｘ、ＪＮＪ－６４３０４５００、ＪＮＪ－４４４７、ナルトレキソン、ナタリズマブ、ネイフリズマブ（neihulizumab）、オルサラジン、ＰＨ－４６－Ａ
、プロピオニル－Ｌ－カルニチン、ＰＴＧ－１００、レメステムセル－Ｌ（remestemcel-L）、タクロリムス、テデュグルチド、トファシチニブ、ＡＳＰ－１００２、ウステキヌ
マブ、ベドリズマブ、ＡＶＸ－４７０、ＩＮＮ－１０８、ＳＧＭ－１０１９、ＰＦ－０６４８０６０５、ＰＦ－０６６５１６００、ＰＦ－０６６８７２３４、ＲＢＸ－８２２５、ＳＥＲ－２８７、Ｔｈｅｔａｎｉｘ、ＴＯＰ－１２８８、ＶＢＹ－１２９、９９ｍＴｃ－アネキシンＶ－１２８、ベルチリムマブ、ＤＬＸ－１０５、ドルカナチド、Ｅ－６０１１、ＦＦＰ－１０４、フィルゴチニブ、フォラルマブ、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ギビノスタット、ＧＬＰＧ－０９７４、イベロガスト、ＪＮＪ－４０３４６５２７、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ＫＡＧ－３０８、ＫＨＫ－４０８３、ＫＲＰ－２０３、ララゾチド酢酸塩、ＬＹ－３０７４８２８、ミジスマーゼ、オロキズマブ、ＯｖａＳａｖｅ、Ｐ－２８－ＧＳＴ、ＰＦ－５４７６５９、プレドニゾロン、ＱＢＥＣＯ、ＲＢＸ－２６６０、ＪＫＢ－１２２、ＳＢ－０１２、ＳＴＮＭ－０１、Ｄｅｂｉｏ－０５１２、ＴＲＫ－１７０、ズカプサイシン、ＡＢＴ－４９４、アンピオン（Ampion）、ＢＩ－６５５０６６、カロテガストメチル、コビトリモド、エラフィブラノル、エトロリズマブ、ＧＳ－５７４５、ＨＭＰＬ－００４、ＬＰ－０２、オザニモド、ペフィシチニブ、ＲＨＢ－１０４、リファキシミン、チルドラキズマブ、トラロキヌマブ、ブロダルマブ、ラキニモド、プレカナチド、ビドフルジムス、及びＡＺＤ－０５８が挙げられる。
本明細書に説明する化合物が、移植片対宿主病の処置のための薬剤と組み合わせて投与される処置方法が、本明細書に含まれる。本明細書に説明する化合物と組み合わせて使用することができる、移植片対宿主病の処置のための薬剤の例としては、炎症性疾患又は容態の処置のために本明細書に提供される薬剤、並びに［１８Ｆ］Ｆ－ＡｒａＧ、ＡＭ－０１、ＡＡＴ－ＩＶ、Ａｌｌｏｃｅｔｒａ、ＡＭＧ－５９２、三酸化ヒ素、ＡＴＩＲ－１０１、バシリキシマブ、ベラタセプト、ベリムマブ、ボルテゾミブ、ブレンツキシマブベドチン、ブリモニジン、酒石酸ブリモニジン、カンナビジオール、ＣＥ－１１４５、シクロスポリン、クラザキズマブ、ＣＳＬ－９６４、ＣＹＰ－００１、デフィブロチド、ジラヌビセル、ドルナーゼα、ＤＳＭ－９８４３、エクリズマブ、ＥＤＰ－１０６６、エベロリムス、Ｆｕｒｅｓｔｅｍ、ＧＳＫ－１０７０８０６、イブルチニブ、ＩＭＳＵＴ－ＣＯＲＤ、ＩＲＸ－４２０４、ＫＤ－０２５、ＭａａＴ－０１３、ミラツズマブ、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチル、ＭＳＣＴＣ－００１０、ナロチマゲンカルマロイセル（nalotimagene carmaleucel）、ＭＥＴ－２、ニロチニブ、ＯＭＳ－７２１、パクリチニブ
、ＰＦ－０５２８５４０１、ＰＬＸ－１、ＰｒｏＴｍｕｎｅ、ＱＰＩ－１００２、レメステムセル－Ｌ、ＲＧＩ－２００１、リボゲンレキュセル（rivogenlecleucel）、サラチン、ＳＣＭ－ＣＧＨ、シロリムス、Ｔ－ａｌｌｏ１０、テルミサルタン、Ｔ－Ｇｕａｒｄ、ＴＯＰ－１２８８、ＴＺ－１０１、ボクロスポリン、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、ＰＲＯ－１４０、ＣＤ４０リガンド受容体アンタゴニスト、イスカリマブ、補体Ｃ１ｓ小成分阻害剤：スチムリマブ、Ｃｉｎｒｙｚｅ、ＢＩＶＶ－００９、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０阻害剤：オビヌツズマブ、ＣＡＳＰ９遺伝子刺激剤：リボゲンレクロイル（rivogenlecleucel）、ＣＤ３アンタゴニスト又はＣＤ７阻害剤：Ｔ－Ｇｕａｒｄ、補体Ｃ５ａ因子阻害剤：オレンタリズマブ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤：ベゲロマブ、ＪＡＫ１／２チロシンキナーゼ阻害剤：ルキソリチニブ、Ｊａｋ１チロシンキナーゼ阻害剤：イタシチニブ、インターロイキン－２リガンド：アルデスロイキン、インターロイキン２２リガンド：Ｆ－６５２、ＩＬ－２受容体αサブユニット阻害剤：イノリモマブ、ＩＬ－６受容体アゴニスト：ＰＬＸ－１、ＩＬ－６受容体アンタゴニスト：クラザキズマブ、ＯＸ４０リガンド阻害剤、ＫＹ－１００５、そのようなＯＸ４０阻害剤の例は、米国特許第８，４５０，４６０号に開示されている化合物であり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる、シグナルトランスデューサＣＤ２４モジュレータ：ＣＤ２４－ＩｇＦｃ、ソマトスタチン受容体アゴニスト：チモグロブリン、及びスフィンゴシン－１－リン酸受容体－１アゴニスト：ポネシモドが挙げられる。
本明細書に説明する化合物が、原発性硬化性胆管炎の処置のための薬剤と組み合わせて投与される処置方法が、本明細書に含まれる。本明細書に説明する化合物と組み合わせて使用することができる原発性硬化性胆管炎を処置する薬剤の例としては、炎症性疾患又は容態の処置のために本明細書に提供される薬剤、並びにＢＴＴ－１０２３、ＣＭ－１０１、Ｄｏｃｏｎｅｘｅｎｔ、ＧＲＩ－０１２４、ＨＴＤ－１８０１、ＨＴＤ－２８０２、ヒメクロモン、ＩＤＮ－７３１４、ＮＧＭ－２８２、ノルウルソデオキシコール酸、ＯＲＢＣＥＬ－Ｃ、ＳＣＴ－５－２７、ＳＴＰ－７０５、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト：オベチコール酸、ＧＳ－９６７４、及びＭＥＴ－４０９、肝臓Ｘ受容体アンタゴニスト：ＤＵＲ－９２８、並びに、ＣＣＲ５／ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト：セニクリビロックが挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＨＩＶ用の併用薬物、ＨＩＶを処置する他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド又はヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（又はアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫に基づく療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体及び「抗体様」治療タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジルプロリルシストランスイソメラーゼＡモジュレータ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、相補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレータ、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレータ、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレータ、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、ヌクレオタンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレータ、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレータ、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレータ、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ－３グラビング非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレータ、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激因子、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態増強剤、ＨＩＶ遺伝子療法、及びＨＩＶワクチン、若しくは前述のいずれかの医薬的に許容される塩、又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、キャプシド重合阻害剤、薬物動態学的エンハンサ、並びにＨＩＶを処置する他の薬物、又は前述のいずれかの医薬的に許容される塩、又はこれらの任意の組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、免疫調節剤、例えば、免疫刺激剤又は免疫抑制剤である。ある特定の他の実施形態では、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ－４、ＬＡＧ－３、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｔｉｍ３、ＢＴＬＡ、ＫＩＲ、Ａ２ａＲ、ＣＤ２００、及び／又はＰＤ－１経路を含む、免疫チェックポイントの機能を変化させることができる薬剤である。他の実施形態では、免疫調節剤は、免疫チェックポイント調節剤である。例示的な免疫チェックポイント調節剤としては、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、イピリムマブ）、抗ＬＡＧ－３抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗Ｂ７－Ｈ４抗体、抗Ｔｉｍ３抗体
、抗ＢＴＬＡ抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗Ａ２ａＲ抗体、抗ＣＤ２００抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＣＤ２８抗体、抗ＣＤ８０抗体又は抗ＣＤ８６抗体、抗Ｂ７ＲＰ１抗体、抗Ｂ７－Ｈ３抗体、抗ＨＶＥＭ抗体、抗ＣＤ１３７又は抗ＣＤ１３７Ｌ抗体、抗ＯＸ４０抗体又は抗ＯＸ４０Ｌ抗体、抗ＣＤ４０抗体又は抗ＣＤ４０Ｌ抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＩＬ－１０抗体、及びＡ２ａＲ薬が挙げられる。特定のそのような免疫経路遺伝子生成物については、そのような遺伝子生成物の小分子モジュレータと同様に、そのような遺伝子生成物のアンタゴニスト又はアゴニストのいずれかの使用が企図される。いくつかの実施形態では、免疫調節剤は、サイトカイン媒介シグナル伝達経路におけるメディエータの機能を変化させることができる薬剤を含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物（例えば、本明細書に説明する化合物は、本明細書に説明する任意の薬用量の化合物（例えば、１０ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）で、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、１若しくは２、１～３、又は１～４）の追加の治療剤と組み合わせることができる。
本明細書に説明する化合物は、本明細書で提供される剤と、薬用量の各組合せが具体的に及び個々に列挙されている場合と同じく、任意の薬用量の化合物（例えば、５０ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で組み合わせることができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に説明する化合物、又は本明細書に説明する化合物及び少なくとも１つの追加の治療剤、又はその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を含むキットが提供される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物、又はその医薬的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、若しくは重水素化類似体を、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、１若しくは２、又は１～３、又は１～４）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。本開示で提供される任意の医薬組成物は、組成物１つ１つがキットで使用するために具体的かつ個別に列挙されている場合と同じく、キットで使用することができる。いくつかの実施形態では、キットは、炎症性疾患又は容態の処置における使用のための説明書を含む。いくつかの実施形態では、キットの説明書は、ＩＢＤの処置のための医薬組成物の使用を対象とする。
Figure 2023145682000041
Figure 2023145682000042
Figure 2023145682000043
 合成
本開示の化合物は、本明細書に開示される方法及びその日常的な改変を使用して調製されてもよく、これは、本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法を考えると明らかであろう。本明細書の教示に加えて、従来の及び周知の合成方法を使用してもよい。式（Ｉ）の典型的な化合物、例えば、式（Ｉ）のうち１つ以上によって記載される構造を有する化合物、又は本明細書に開示される他の式若しくは化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩、立体異性体、立体異性体の混合物、互変異性体、若しくは重水素化類似体の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。
一般スキーム
本開示に係る化合物の典型的な実施形態は、以下に記載される一般的な反応スキーム及び／又は実施例を用いて合成されてもよい。本明細書の説明を考えると、出発材料を、類似の構造を有する他の材料と置換することによって、一般的なスキームを変更し、結果的にそれに応じて異なる生成物をもたらし得ることが明らかであろう。合成の説明は続いて、出発材料が対応する生成物を提供するためにどのように変化し得るかに関する多くの例を提供する。出発材料は、典型的には、商業的供給源から入手するか、又は本開示の実施形態である化合物を合成するための公開された方法を用いて合成され、合成される化合物の構造の検査は、各置換基の同一性を提供する。最終的な生成物の同一性は概して、本明細書の実施例を考慮して、必要な出発材料の同一性を単純な検査プロセスによって明らかにするであろう。
一般スキーム１は、式（Ｉ）の化合物を調製するために使用された、一般的な経路を説明する。ヒドロキシル基又はハロゲン基をＱとして有し、ハロゲン基をＸとして有する中間体ＡＡ１から、アミノ酸エステル（ＡＡ２）を、種々の条件下（例えば、Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ、丸岡など）において調製することができる。遊離アミンを保護基（protecting
group：ＰＧ）、例えばトリチル、Ｂｏｃなどで適切に保護した後、ＡＡ２を、標準条
件下（例えば、宮浦）において、ボロン酸又はボロン酸エステル（ＡＡ３）に変換した。Ｒ１を種々のクロスカップリング条件下において導入してＡＡ４を得た。適切な条件下においてアミン保護基（ＰＧ）を除去した後、アミンを酸と結合させて、ＡＡ５を得た。
いくつかの実施形態では、ＡＡ４は、式（Ｉ）の化合物を調製するための別の一般的経路を説明する一般スキーム２に概説されるように調製される。Ｑとしてのハロゲン基と、アミノ基とを有する中間体ＡＡ６から、尿素形成及び閉環などのいくつかの化学的工程により、ＡＡ７上にＲ１基を調製することができる。アミノ酸エステル（ＡＡ４）は、様々な条件下（例えば、Ｓｃｈｏｌｌｋｏｐｆ、丸岡など）において、ＡＡ７から調製することができる。適切な条件下においてアミン保護基（ＰＧ）を適切に除去した後、アミンを酸と結合させて、複素環式化合物ＡＡ５を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾエート（Ａ１）の合成：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルアルコール（５０ｍＬ）の撹拌溶液へ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（９．２ｇ、４２．２ｍｏｌ）を加え、続いて、４－ジメチルアミノピリジン（０．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌させた。反応
混合物を減圧下において濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）中に溶解し、クエン酸（１００ｍＬ）の１０％水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗材料を得た。この材料をヘキサン中に懸濁し、固体を濾別し、濾液を減圧下において蒸発させて、化合物Ａ１を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（Ａ２）の合成：Ａ１（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－アミン（８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９０４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素をスパージし、次いで９０℃まで１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下において蒸発させて、化合物Ａ２を得た。
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸（Ａ）の合成：Ａ２（１８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮して、粗材料を得た。この材料をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィにより精製し、ヘキサン中のＥＡで溶出させて、中間体Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）安息香酸（Ｂ）の合成：撹拌子を備える１５０ｍＬ圧力容器に、メチル４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾエート（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン（４１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１８ｍＬ）を加えた。次いで、反応容器を密封し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥＡですすぎ、濾液を減圧下において蒸発乾固させた。材料を、溶出剤としてヘキサン中のＥＡを用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。この材料へ、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水性ＬｉＯＨ（６．２ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡによる抽出の前に１．０Ｍ ＨＣｌで酸性化させた。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下において除去して、中間体Ｂを得た。
（Ｒ）－２－フルオロ－６－メチル－４－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）安息香酸（Ｃ）の合成：標題化合物を、メチル４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルベンゾエートから出発する中間体Ｂの合成について提示された方法に従って調製した。
（Ｒ）－２－フルオロ－６－メチル－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸（Ｄ）の合成：標題化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルベンゾエートから出発する中間体Ａの合成について提示された方法に従って調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２，３，６－トリフルオロ－４－（（１，１，１－トリフル
オロブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（Ｅ１）の合成：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２，３，６－トリフルオロベンゾエート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－アミン（８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９０４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中の撹拌懸濁液へ、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素をスパージし、次いで９０℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下において蒸発させて、化合物Ｅ１を得た。
（Ｒ）－２，３，６－トリフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）安息香酸（Ｅ）の合成：Ｅ１（１８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の撹拌溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮して、粗材料を得た。この材料をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィにより精製し、ヘキサン中のＥＡで溶出させて、中間体Ｅを得た。
メチル（Ｒ）－２，６－ジフルオロ－４－（（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンゾエート（Ｆ１）の合成：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体Ａ（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＭＳジアゾメタン（１．０６ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分間室温で撹拌した。水を加え、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、更に精製することなくＦ１を得た。
メチル（Ｒ）－４－（シクロプロピル（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンゾエート（Ｆ２）の合成：ジオキサン中のＦ１（３０７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）へ、Ｃｓ２ＣＯ３（６５６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びＰｄ－１７６（５６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でパージし、次いでシクロプロピルブロミド（４０６ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃まで一晩加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮し、０～６０％
Ｈｅｘ／ＥＡで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、Ｆ２を得た。
（Ｒ）－４－（シクロプロピル（１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）－２，６－ジフルオロ安息香酸（Ｆ）の合成：ＴＨＦ中のＦ２（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）へ、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を一晩４０℃で撹拌した。２．０Ｍ ＨＣｌを加え（２０ｍＬ）、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、更に精製することなく中間体Ｆを得た。
５－ヨード－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｇ）の合成：６－メチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２６ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１６．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡＡ（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．８０ｍＬ）中の溶液を、６０℃で５分間加熱し、続いてＮＩＳ（２．０４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を６０℃で更に１２時間加熱し、その後、溶媒を減圧下において除去し、残渣をＥＡ中に溶解し、水で洗浄し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を減圧下において濃縮し、粗生成物をＤＭＥ（３．８０ｍＬ）中に懸濁した。この混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．９８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９５℃で２時間加熱した。完了したら、反応物をＥＡで希釈し、固体を濾別し、ＥＡで洗浄した。濾液を減圧下において濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（２５％～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、中間体Ｇを得た。
１，４－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｈ１）の合成：４－メチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の撹拌溶液へ、ＮａＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌し、その際にバブリングを停止した。反応混合物を０℃まで冷却し、メチルｐ－トルエンスルホネート（１１６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間後、反応混合物を室温まで温め、減圧下において濃縮し、０～１００％Ｈｅｘ／ＥＡで溶出するシリカゲルクロマトグラフィ上で精製して、標題化合物を得た。
３－ヨード－１，４－ジメチル－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｈ）の合成：Ｈ１（０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ）の原液のままのＴＦＡ（１６ｍＬ）中の撹拌溶液へ、ＴＦＡＡ（１．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１００℃
まで５分間密封されたバイアル内で加熱し、続いてＮＩＳ（１．０８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間更に加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＦＡを減圧下において除去した。残渣をＥＡに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、次いでブラインで洗浄した。有機層を濾過し、次いで濃縮して、更に精製することなく中間体Ｇを得た。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモ－３－メチルベンジル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（Ｉ１）の合成：－７８℃の（Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（１．３６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．０ｍＬ）中の溶液へ、ヘキサン（４．６２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）中のｎ－ＢｕＬｉの溶液を加えた。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、続いて１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－メチルベンゼン（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応物を４０分間－７８℃で撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。冷浴を除去し、反応物を室温まで温め、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗材料を得た。粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（１０％～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、化合物Ｉ１を得た。
（２Ｓ，５Ｓ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－５－（３－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－２，５－ジヒドロピラジン（Ｉ２）の合成：化合物Ｉ１（２９７ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５．４０ｍＬ）中の溶液へ、ビス（ピナコラート）ジボロン（２６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２３８ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで６分間パージした。ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（２９．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で１時間加熱した。完了したら、反応物を水でクエンチし、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して化合物Ｉ２を得、これを更に精製することなく使用した。
３－（４－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２－メチルフェニル）－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｉ３）の合成：化合物Ｉ２（１３０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、３－ヨード－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメ
チル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（６５．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５０ｍＬ）中の溶液へ、Ｋ３ＰＯ４（１１７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加え、混合物を窒素ガスで６分間パージした。次いで、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１３．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで更に３分間パージし、熱的に７７℃で４５分間加熱した。次いで、溶媒を減圧下において除去し、混合物をＥＡ中に溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗材料を得た。粗材料を、ヘキサン中のＥＡ（２０％～１００％）、次いでＥＡ中のＭｅＯＨ（０％～３５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、Ｉ３を得た。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－メチルフェニル）プロパノエート（Ｉ）の合成：化合物Ｉ３（１８５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１３ｍＬ）中の溶液へ、２ＭＨＣｌ（６７．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の水溶液を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。完了したら、溶媒を減圧下において除去し、粗材料を、ヘキサン中のＥＡ（０％～１００％）、次いでＤＣＭ中のＭｅＯＨ（０％～３５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、中間体Ｉを得た。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（４－ブロモ－３－フルオロベンジル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（Ｊ１）の合成：標題化合物を、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）－２－フルオロベンゼンから出発する中間体Ｉ１の合成について提示された方法に従って調製した。
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（Ｊ２）の合成：標題化合物を、Ｊ１から出発する中間体Ｉ２の合成について提示された方法に従って調製した。
３－（２－フルオロ－４－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）フェニル）－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（Ｊ３）の合成：標題化合物を、化合物Ｊ２から出発する中間体Ｉ３の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル）プロパノエート（Ｊ）の合成：標題化合物を、化合物Ｊ３から出発する中間体Ｉの合成について提示された方法に従って調製した。
メチル３－（３－（５－ブロモピリジン－２－イル）ウレイド）イソニコチネート（Ｋ１）の合成：ＤＣＭ（４３０．０ｍＬ）中のメチル３－アミノイソニコチネート（２１．５ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１．００当量）へ、ＤＩＥＡ（３６．５ｇ、２８２ｍｍｏｌ、４９．２ｍＬ、２．００当量）を加えた。混合物を、脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで０℃に冷却した。ＤＣＭ（９０．０ｍＬ）中に０℃で溶解したトリホスゲン（１４．６９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、０．３５当量）を、ゆっくりと加えた。混合物を２時間０℃で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。ＭｅＣＮ（１５０．０ｍＬ）及び５－ブロモピリジン－２－アミン（２４．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ、１．００当量）を、混合物に加え、２時間６５℃で撹拌した。室温まで冷却した後、固体を濾別し、回収して、Ｋ１を得た。
３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｋ２）の合成：Ｋ１を、更に精製することなく、ＭｅＣＮ（４３０ｍＬ）中に溶解し、１６時間６５℃で撹拌した。Ｋ２ＣＯ３を加え（１９．５ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ、１．００当量）、続いてＭｅＯＴｓ（３９．４ｇ、２１１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。得られた混合物を８時間６５℃で撹拌した。ＥＡ（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を加えた。有機層を除去し、水相を更なるＥＡ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＴＢＭＥを加えてスラリーを形成し、得られた固体を濾紙上に回収して、Ｋ２を得た。
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（Ｋ３）の合成：Ｚｎ（７．８５ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を丸底フラスコに加え、ヒートガンにより１１０℃で１０分間真空下において加熱した。室温まで冷却した後、ＤＭＡ（１３０ｍＬ）及びＴＭＳＣｌ（１．６３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ、０．５０当量）を加え、７０℃で１時間撹拌した。ＤＭＡ（４０ｍＬ）中に溶解したメチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ
－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（１９．７ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、５０℃で１時間撹拌した。３０℃まで冷却した後、亜鉛試薬を、Ｋ２（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６．３２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、０．３０当量）のＤＭＡ（１３０．０ｍＬ）中の事前に脱気した混合物に滴下した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＥＡ（２００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥＡ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。材料を、ＥＡ／ヘキサンを用いるシリカゲル・カラム・クロマトグラフィにより精製して、Ｋ３を得た。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（Ｋ）の合成：標題化合物を、化合物Ｋ３から出発する中間体Ｉの合成について提示された方法に従って調製した。
シクロプロピルＯ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（Ｌ１）の合成：ＤＣＭ（１３５ｍＬ）中のＯ－ベンジル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリン（２０ｇ、６８ｍｍｏｌ）へ、ＤＭＡＰ（８．２７ｇ、６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２５．９６ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパノール（３９ｇ、６７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌し、ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）で洗浄し、０．５Ｎクエン酸（２×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を、ヘキサン中の５０％ＥＡで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィにかけて、Ｌ１を得た。
シクロプロピル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（Ｌ２）の合成：
ＥＡ（１０ｍＬ）中のＬ１（５．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）へ、木炭上のパラジウムを加えた（３．５ｇ、５％Ｐｄ）。内容物を、５０ＰＳＩの水素ガス下においてＰａｒｒシェーカ上において３時間室温でかき混ぜた。混合物を濾過し、ＥＡで洗浄し、溶媒を蒸発させてＬ２を得た。これは、次の工程で更に精製することなく使用した。
シクロプロピル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（Ｌ３）の合成：ＤＣＭ中のＬ２（２．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）へ、ヨウ素（３．２ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、イミダゾール（０．８５５ｇ、１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＰＰｈ３（２．９６ｇ、１２ｍｍｏｌ１．０５当量）を加え、混合物を２時間撹拌させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、ヘキサン中のＥＡ（０～２０％）で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、Ｌ３を得た。
シクロプロピル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（Ｌ４）の合成：亜鉛（１．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、２０－３０メッシュの顆粒）を、撹拌子を備える火力乾燥した（flame dried）丸底フラスコバイアルに加えた。ＤＭＦ（４．２ｍＬ）及びＴＭＳＣｌ（０．４９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。シリンジを使用して上清をデカントし、活性化亜鉛をＤＭＦ（２×１．３ｍＬ）で更に洗浄した。次いで、得られた発熱を５０℃未満に保つような速度で、Ｌ３（２．９８５ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２当量）をＤＭＦ（４．９ｍＬ）中に滴下し、その後３０分間撹拌した。次いで、ヨード亜鉛試薬を、シリンジを介して取り込み、中間体Ｋ２（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸パラジウム（０．０９４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｘｐｈｏｓ（０．２４ｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、及びＤＭＦ（７．８ｍＬ）を含有する第２のフラスコに加え、反応混合物を、４５℃で３日間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、セライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭ中のメタノール（０～１０％メタノール）で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて、Ｌ４を得た。
シクロプロピル（Ｓ）－２－アミノ－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（Ｌ）の合成：Ｌ４（１．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）へ、ＤＣＭ（１２ｍＬ）及びＴＦＡ（１２ｍＬ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、中間体Ｌを得た。
メチル３－（３－（６－ヨードピリジン－３－イル）ウレイド）イソニコチネート（Ｍ１）の合成：５００ｍＬのＲＢフラスコへ、６－ヨードピリジン－３－アミン（５．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、４－（メトキシカルボニル）ニコチン酸（４．５７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）、（トリフルオロメチル）ベンゼン（４６．０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（４．７６ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を５０℃まで１０分間加熱した。その後、ジフェニルホスホリルアジド（６．３７ｍＬ、２９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、反応混合物に滴下した。反応物を６０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水とに分配した（各２００ｍｌ）。有機物を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。クルードを、溶離液としてＤＣＭ中のメタノール０～２０％を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、標題化合物（Ｍ１）を得た。
３－（６－ヨードピリジン－３－イル）－１－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｍ２）の合成：標題化合物を、Ｍ１から出発する中間体Ｋ２の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（Ｍ３）の合成：標題化合物を、Ｍ２から出発する中間体Ｋ３の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（Ｍ）の合成：標題化合物を、Ｍ３から出発する中間体Ｋの合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－３－（３－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）ウレイド）イソニコチネート（Ｎ１）の合成：標題化合物を、メチル（Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートから出発する中間体Ｍ１の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｎ２）の合成：標題化合物を、Ｎ１から出発する中間体Ｍ２の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｎ）の合成：標題化合物を、Ｎ２から出発する中間体Ｌの合成について提示された方法に従って調製した。
メチル３－（３－（４－ヨード－２－メトキシフェニル）ウレイド）イソニコチネート（Ｏ１）の合成：標題化合物を、４－ヨード－２－メトキシアニリンから出発する中間体Ｍ１の合成について提示された方法に従って調製した。
３－（４－ヨード－２－メトキシフェニル）－１－メチルピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（Ｏ２）の合成：標題化合物を、Ｏ１から出発する中間体Ｍ２の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－メトキシ－４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｏ３）の合成：標題化合物を、Ｏ２から出発するＭ３の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－メトキシ－４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｏ）の合成：標題化合物を、Ｏ３から出発する中間体Ｍの合成について提示された方法に従って調製した。
（Ｒ）－２－クロロ－６－フルオロ－４－（３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）安息香酸（Ｐ）の合成：撹拌子を備える１５０ｍＬの圧力容器へ、メチル４－ブロモ－２，６－ジフルオロベンゾエート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８４４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリン（１９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（６ｍＬ）を加えた。次いで、反応容器を密封し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下において蒸発乾固させた。材料を、溶出剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色の油状物を得た。この材料へ、ＴＨＦ（２．６ｍＬ）及び水性ＬｉＯＨ（０．７８ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を、４０℃で２０時間、及び５０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃによる抽出の前に１．０Ｍ ＨＣｌで酸性化させた。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下において除去して、Ｐを得た。
（Ｓ）－４－（３－（２，２－ジフルオロエチル）モルホリノ）－２－フルオロ－６－メチル安息香酸（Ｑ）の合成：１５０ｍＬの撹拌子を備える圧力容器へ、メチル４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルベンゾエート（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチル）モルホリン（４１６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１８ｍＬ）を加えた。次いで、反応容器を密封し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、ＥＡですすぎ、濾液を減圧下において蒸発乾固させた。材料を、溶出剤としてヘキサン中のＥＡを用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。この材料へ、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水性ＬｉＯＨ（
６．２ｍＬ、１．０Ｍ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥＡによる抽出の前に１．０Ｍ ＨＣｌで酸性化させた。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下において除去して、Ｑを得た。
中間体Ｒ
メチル（Ｓ）－４－（３－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）ウレイド）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（Ｒ１）の合成：メチル４－アミノ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレート（１１４ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液へ、トルエン（０．３５２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）中の２０％ホスゲンを加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。これを０℃まで冷却し、次いでヒューニッヒ塩基（Hunig's base）（０．２３７ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、続い
てメチル（Ｓ）－３－（４－アミノフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、１０％クエン酸、飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。これを、フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサンの５～１００％直線勾配）によって精製して、Ｒ１を得た。
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｒ２）の合成：Ｒ１（１０７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（２．８ｍＬ）中の溶液へ、無水炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２０分間撹拌した。１０％クエン酸を水に加えることによってクエンチした。更なる水を加えて生成物を沈殿させ、濾過を介して回収して、Ｒ２を得た。
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｒ３）の合成：Ｒ２（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．３６ｍＬ）中の溶液へ、無水炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びメチルトシレート（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間撹拌した。水を加えて生成物を沈殿させ、
固体を回収して、Ｒ３を得た。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｒ）の合成：酢酸エチル（０．７ｍＬ）中のＲ３（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）へ、ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を加え、反応物を１６時間撹拌した。これを濃縮して、Ｒを得た。
エチル５－アミノ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（Ｓ１）の合成：エチル３－オキソテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシレート（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のメタノール（７１ｍＬ）中の溶液へ、酢酸アンモニウム（４．５７ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。これを濃縮し、ジクロロメタン中に溶解し、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｓ１を得た。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（Ｓ）の合成：標題化合物を、Ｓ１から出発する中間体Ｒの合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（Ｔ）の合成：標題化合物を、メチル２－アミノシクロペント－１－エン－１－カルボキシレートから出発する中間体Ｒの合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｕ）の合成：標題化合物を、メチル４－アミノ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレートから出発する中間体Ｒの合成について提示された方法に従って調製した。
エチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（Ｖ）の合成：標題化合物を、メチル４－アミノ－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－カルボキシレートから出発する中間体Ｒの合成について提示された方法に従って調製した。
メチル４－アミノ－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート（Ｗ１）の合成：標題化合物を、メチル４－オキソテトラヒドロフラン－３－カルボキシレートから出発する中間体Ｓ１の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル４－（３－（４－ヨードフェニル）ウレイド）－２，５－ジヒドロフラン－３－カルボキシレート（Ｗ２）の合成：標題化合物を、Ｗ１から出発する中間体Ｓ２の合成について提示された方法に従って調製した。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（Ｗ）の合成：標題化合物を、Ｏ１の代わりにＷ２から出発する中間体Ｏの合
成について提示された方法に従って調製した。
実施例１
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（１Ａ）の合成：（Ｓ）－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及び３－ヨード－１，６－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１２４ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．６ｍＬ）中の溶液を、窒素ガスで５分間パージした。この混合物へ、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２６．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加え、反応物を窒素ガスで更に５分間パージした。次いで、混合物を７７℃で７分間撹拌しながら加熱した。完了したら、溶媒を減圧下において除去し、混合物をＥＡ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗材料を得た。粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（２０％～８０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、化合物１Ａを得た。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（１Ｂ）の合成：化合物１Ａ（９８．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＥＡ（１．１ｍＬ）中の溶液へ、ジオキサン（７６．２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）中のＨＣｌの４Ｍ溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、溶媒を減圧下において除去し、粗生成物１Ｂを、更に精製することなく次の工程で使用した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（４－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパン酸（１）の合成：化合物１Ｂ（８５．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（６５．０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の溶液へ、ＨＡＴＵ（９６．０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。完了したら、混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗材料を得た。粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（１２％～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して
、エステルを得た。エステル（９１．０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．８０ｍＬ）中の溶液へ、ＬｉＯＨ（１０．０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。完了したら、混合物をＴＦＡで酸性化し、揮発物を減圧下において除去した。粗材料をＤＭＳＯ中に溶解し、水（０．４％ＴＦＡ）中のアセトニトリルで溶出するＣ－１８修飾シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、化合物１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１，２－ジメチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（２Ａ）の合成：（Ｓ）－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及び中間体Ｇ（２４７ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３．０ｍＬ）中の溶液を、窒素ガスで５分間パージした。この混合物へ、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加え、反応物を窒素ガスで更に５分間パージした。次いで、混合物を９０℃で１０分間撹拌しながら加熱し、その後、溶媒を減圧下において除去した。混合物をＥＡ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗材料を得た。粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（２０％～８０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、化合物２Ａを得た。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１，２－ジメチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（２Ｂ）の合成：標題化合物を、２Ａから出発する１Ｂの合成について提示された方法に従って調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（４－（１，２－ジメチル－６－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパン酸（２）の合成：標題化合物を、２Ｂ及び中間体Ａから出発する１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．５８－１．４７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパン酸（３）の合成：標題化合物を、中間体１Ｂ及び中間体Ｂを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例４
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１，４－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（４Ａ）の合成：（Ｓ）－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）フェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）及び中間体Ｈ（１２４ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．６ｍＬ）中の溶液を、窒素ガスで５分間パージした。この混合物へ、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（２６．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加え、反応物を窒素ガスで更に５分間パージした。次いで、混合物を７７℃で７分間撹拌しながら加熱した。完了したら、溶媒を減圧下に
おいて除去し、混合物をＥＡ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗材料を得た。粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（２０％～１００％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、化合物４Ａを得た。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－（１，４－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（４Ｂ）の合成：標題化合物を、化合物４Ａから出発する１Ｂの合成について提示された方法に従って調製した。
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１，４－ジメチル－２－オキソ－５－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）フェニル）プロパン酸（４）の合成：標題化合物を、化合物４Ｂ及び中間体Ｂから出発する１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）．
実施例５
（Ｓ）－３－（４－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－メチルフェニル）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパン酸（５）の合成：標題化合物を、中間体Ｉ及び中間体Ｃから出発する１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１，６－ジメチル－２－オキソ－４－（トリフルオロメチル）－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－３－フルオロフェニル）プロパン酸（６）の合成：標題化合物を、中間体Ｊ及び中間体Ｂから出発する１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ
，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１１．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝３１．６，１２．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７
（２Ｓ，５Ｒ）－２－（３－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（７Ａ）の合成：－７８℃の（Ｒ）－２－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン（３６１ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．８０ｍＬ）中の溶液へ、ヘキサン（２．１１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）中のｎ－ＢｕＬｉの溶液を加えた。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、続いて２－（４－（ブロモメチル）－２－クロロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５０ｍＬ）中の溶液を滴下した。反応物を４０分間－７８℃で撹拌し、水でクエンチした。冷浴を除去し、反応物を室温まで温め、ＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、化合物７Ａを得た。これを、更に精製することなく使用した。
３－（２－クロロ－４－（（（２Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）フェニル）－１，５，６－トリメチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（７Ｂ）の合成：化合物７Ａ（２００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、３－クロロ－１，５，６－トリメチルピラジン－２（１Ｈ）－オン（４７．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２．３ｍＬ）中の溶液へ、Ｋ３ＰＯ４（３４２ｍｇ、０．１．６１ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液を加え、混合物を窒素ガスで６分間パージした。次いで、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（１１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで更に４分間パージし、９０℃で３０分間加熱した。次いで、溶媒を減圧下において除去し、混合物をＥＡ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下において濃縮して、粗材料を得た。粗生成物を、ヘキサン中のＥＡ（２０％～１００％）で、次いでＥＡ中のＭｅＯＨ（０％～２５％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィを用いて精製して、化合物７Ｂを得た。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（３－クロロ－４－（４，５，６－トリメチル－３－
オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）プロパノエート（７Ｃ）の合成：標題化合物を、化合物７Ｂから出発する中間体Ｊの合成について提示された方法に従って調製した。
（Ｓ）－３－（３－クロロ－４－（４，５，６－トリメチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）プロパン酸（７）の合成：標題化合物を、７Ｃ及び中間体Ｃを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．７３－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
実施例８
メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（８）の合成：標題化合物を、中間体Ｋ及び中間体Ａを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，７．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例９
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸（９）の合成：ＴＨＦ中に溶解された８（１２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）へ、１．０Ｍ ＬｉＯＨ（０．０４ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間室温で撹拌した。次いで、ジオキサン（０．１ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ
ＨＣｌを加え、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）を介して精製して、９を得た。
実施例１０
メチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１０）の合成：標題化合物を、中間体Ｋ及び中間体Ｄを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０１（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１１
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸（１１）の合成：標題化合物を、１０から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３－６．３４（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１２
メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１２）の合成：標題化合物を、中間体Ｋ及び中間体Ｂを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０９－４．８１（ｍ
，１Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．９Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１３
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸（１３）の合成：標題化合物を、１２から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１４
メチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１４）の合成：標題化合物を、中間体Ｋ及び中間体Ｃを用いる１の
合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．４８（ｍ，２Ｈ），４．９３－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸（１５）の合成：標題化合物を、１４から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．１９（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６
メチル（Ｓ）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）－２－（２，３，６－トリフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパノエート（１６）の合成：標題化合物を、中間体Ｋ及び中間体Ｅを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９９－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７７－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１７
（Ｓ）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）－２－（２，３，６－トリフルオロ－４－（（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）ベンズアミド）プロパン酸（１７）の合成：標題化合物を、１６から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２－８．９１（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１８
メチル（Ｓ）－２－（４－（シクロプロピル（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（１８）の合成：標題化合物を、中間体Ｋ及び中間体Ｆを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．４５（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），５．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝２２．３，１０．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５－５．１５（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．８，７．０，３．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例１９
（Ｓ）－２－（４－（シクロプロピル（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロブタン－２－イル）アミノ）－２，６－ジフルオロベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸（１９）の合成：標題化合物を、１８から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２３－１２．４４（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７８－５．５９（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２０
シクロプロピル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２０）の合成：標題化合物を、中間体Ｌ及び中間体Ｃを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７１．２［Ｍ
＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．６０（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．３，４．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），０．７７－０．５２（ｍ，３Ｈ）．
実施例２１
エチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（２１）の合成：ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の１５（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）へ、ＤＩＡＤ（１．１５ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（０．４７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１．２７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで０～１００％のヘキサン中のＥＡで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィによって精製して、２１を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．５９（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２２
メチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（５－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（２２）の合成：標題化合物を、中間体Ｍ及び中間体Ｃを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，７．７，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，９．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
実施例２３
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（５－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（２３）の合成：標題化合物を、２２から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６１（ｍ，２Ｈ
），４．９８－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２４
メチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（２４）の合成：標題化合物を、中間体Ｎ及び中間体Ｃを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２５
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸（２５）の合成：標題化合物を、２４から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２６
メチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（３－メトキシ－４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（２６）の合成：標題化合物を、中間体Ｏ及び中間体Ｃを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，６Ｈ），３．６４－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．００（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
実施例２７
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル
）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（３－メトキシ－４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸（２７）の合成：標題化合物を、２６から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６１（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，５Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４
エチル（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（５４）の合成：標題化合物を、中間体Ｋ及び中間体Ｐのエチルエステルを用いる８の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，７．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２０－４．０８（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５５
（Ｓ）－２－（２－クロロ－６－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸（５５）の合成：標題化合物を、５４から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３２－１２．４５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，２Ｈ），５．００－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５６
メチル（Ｓ）－２－（４－（（Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチル）モルホリノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（５６）の合成：標題化合物を、中間体Ｒ及び中間体Ｑのエチルエステルを用いる８の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．３６－５．９７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８０
（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｑ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５７
（Ｓ）－２－（４－（（Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチル）モルホリノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸（５７）の合成：標題化合物を、５６から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８７－１２．５８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３４－５．９４（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ）３９４－３７９（ｍ４Ｈ）３６４（ｄＪ＝１１２Ｈｚ１Ｈ）３５２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），２．４３－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ）．
実施例５８
メチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパノエート（５８）の合成：標題化合物を、中間体Ｒ及び中間体Ｃのエチルエステルを用いる８の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／
ｚ）６４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５９
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸（５９）の合成：標題化合物を、５８から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，５Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
実施例６０
メチル（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（６０）の合成：標題化合物を、中間体Ｓ及び中間体Ｂのエチルエステルを用いる８の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，２Ｈ）．
実施例６１
（Ｓ）－２－（２，６－ジフルオロ－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパン酸（６１）の合成：標題化合物を、６０から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．００（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｑｄ，Ｊ＝４．３，３．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例６２
メチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（６２）の合成：標題化合物を、中間体Ｓ及び中間体Ｃのエチルエステルを用いる８の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７１．２［Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．
実施例６３
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，４，５，６，８－ヘキサヒドロ－３Ｈ－ピラノ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパン酸（６３）の合成：標題化合物を、６２から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６１
－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパン酸（６４）の合成：標題化合物を、中間体Ｔ及び中間体Ｃのエチルエステルを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１－７．００（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔｄ，Ｊ＝１１．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．８９（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ）．
実施例６５
エチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，４，５，６，７－ヘキサヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－３－イル）フェニル）プロパノエート（６５）の合成：ＤＣＭ中の６４（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＴＰＰ（３８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（０．０３ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）へ、ＤＩＡＤ（０．０５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６
０分間室温で撹拌した。完了したら、混合物をＴＦＡで酸性化し、揮発物を減圧下において除去した。粗材料をＤＭＳＯ中に溶解し、水（０．４％ＴＦＡ）中のアセトニトリルで溶出するＣ－１８修飾シリカゲル上でクロマトグラフにかけ、化合物６５を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，７．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｑ，Ｊ＝７．６，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６６
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニル）プロパン酸（６６）の合成：標題化合物を、中間体Ｕ及び中間体Ｃのエチルエステルを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２１．２［Ｍ＋Ｈ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，３Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，５Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６７
エチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート（６７）の合成：標題化合物を、中間体Ｖ及び中間体Ｃのエチルエステルを用いる８の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．８，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９９－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，４Ｈ），３．２８－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７７－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例６８
（Ｓ）－２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（（Ｒ）－３－（トリフルオロメチル）モルホリノ）ベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸（６８）の合成：標題化合物を、６７から出発する実施例９の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６２（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．０，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ
，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，５Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６９
（Ｓ）－２－（４－（（Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチル）モルホリノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）－３－（６－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－３（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパン酸（６９）の合成：標題化合物を、中間体Ｋ及び中間体Ｑのエチルエステルを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．３６－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７０
（Ｓ）－２－（４－（（Ｓ）－３－（２，２－ジフルオロエチル）モルホリノ）－２－フルオロ－６－メチルベンズアミド）－３－（４－（１－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，５，７－テトラヒドロフロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３（４Ｈ）－イル）フェニ
ル）プロパン酸（７０）：標題化合物を、中間体Ｗ及び中間体Ｑのエチルエステルを用いる１の合成について提示された方法に従って調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６１－６．４４（ｍ，２Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５６．３，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．１，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４３－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝１９．１，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
α４β７インテグリン細胞捕捉アッセイ
ＭａｄＣＡＭ－１とのα４β７インテグリン相互作用を防止する際の阻害剤の効力は、組換えＭａｄＣＡＭ－１細胞外ドメイン被覆プレート上でα４β７インテグリン発現細胞の捕捉を監視することによって測定された。
３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３７０２）を、２０μＬのＭＡｄＣＡＭ－１をウェル当たり１０μｇ／ｍＬで分注し、４℃で一晩インキュベートすることによって、ＭａｄＣＡＭ－１細胞外ドメインで被覆した。次いで、プレートをＰＢＳで洗浄し、３％ＢＳＡで２時間ブロックした後、再度洗浄した。
ＲＰＭＩ８８６６細胞をスピンダウンし、０．５×１０６細胞／ｍＬの密度でアッセイ培地（ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ＋０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２）に再懸濁した。次いで、細胞をウェル当たり６０ｎＬの試験化合物で事前にスポットした、３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１２８０）に分注した（６０μＬ／ウェル）。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。５０μＬの細胞を、ブロックされたＭａｄＣＡＭ－１被覆プレートに移し、３７℃で３０分間インキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（０．０６ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０μＬの１２％グルタルアルデヒドを、細胞（２％グルタルアルデヒド及び０．０１ｍｇ／ｍＬの最終濃度）に加えた。プレートを室温で９０分間インキュベートした。次いで、プレートを、ウェル当たり７０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ機器で画像化した。プレートに結合した細胞を計数し、化合物濃度に対してプロットして、試験化合物のＥＣ５０を決定した。結果を表１及び表２に示す。
α４β１細胞捕捉アッセイ
ＶＣＡＭ－１とのα４β１インテグリン相互作用を予防する阻害剤の効力を、組換えＶＣＡＭ－１細胞外ドメイン被覆プレートへのα４β１発現細胞の捕捉を監視することによって測定した。
３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７０２）を、２０μＬのＶＣＡＭ－１をウェル当たり０．５μｇ／ｍＬで分注し、４℃で一晩インキュベートすることによって、ＶＣＡＭ－１細胞外ドメインで被覆した。次いで、プレートをＰＢＳで洗浄し、３％ＢＳＡで２時間ブロックした後、再度洗浄した。
ジャーカット細胞をスピンダウンし、０．５×１０６細胞／ｍＬの密度でアッセイ培地（ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳ＋０．５ｍＭ ＭｎＣｌ２）に再懸濁した。次いで、細胞をウェル当たり６０ｎＬの試験化合物で事前にスポットした、３８４ウェルプレート（Ｇｒ
ｅｉｎｅｒ ７８１２８０）に分注した（６０μＬ／ウェル）。プレートを３７℃で１時間インキュベートした。５０μＬの細胞を、ブロックされたＶＣＡＭ－１被覆プレートに移し、３７℃で３０分間インキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ ３３３４２（０．０６ｍｇ／ｍＬ）を含有する１０μＬの１２％グルタルアルデヒドを、細胞（２％グルタルアルデヒド及び０．０１ｍｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ ３３３４２最終濃度）に加えた。プレートを室温で９０分間インキュベートした。次いで、プレートを、ウェル当たり７０μＬのＰＢＳで３回洗浄し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ機器で画像化した。プレートに結合した細胞を計数し、化合物濃度に対してプロットして、試験化合物のＥＣ５０を決定した。結果を表１及び表２に示す。
Figure 2023145682000113
Figure 2023145682000114
Figure 2023145682000115
Figure 2023145682000116
Figure 2023145682000117
Figure 2023145682000118
Figure 2023145682000120
Figure 2023145682000121
Figure 2023145682000122
Figure 2023145682000123
Figure 2023145682000124
Figure 2023145682000125
Figure 2023145682000126
Figure 2023145682000127
Figure 2023145682000128
Figure 2023145682000129
Figure 2023145682000130
Figure 2023145682000131
Figure 2023145682000132
Figure 2023145682000133
Figure 2023145682000134
刊行物、特許、及び特許文献を含む全ての参考文献は、参照により個別に組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は様々な実施形態及び技術を参照する。しかしながら、本開示の趣旨及び範囲内に留まりながら、多くの変形及び修正を行うことができることを理解されたい。説明は、特許請求される主題の例示と見なされるべきであり、添付の特許請求の範囲を、例示される特定の実施形態に限定することを意図するものではないことを理解して行われる。本開示を通して使用される見出しは、便宜上提供されており、決して特許請求の範囲を限定すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に示されている実施形態は、任意の他の見出しの下に示されている実施形態と組み合わせることができる。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）の化合物、

又はその医薬的に許容される塩であって、式中、

は、単結合又は二重結合であり、Ａは、芳香環であり、
各Ｚ １ 、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、及びＺ ４ は、独立して、Ｎ、Ｎ（ＣＲ ｃ ）、Ｃ（Ｏ）、及びＣＲ ｃ から選択され、各Ｒ ｃ は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、及びＣ １～４ ハロアルコキシルから選択され、
Ｒ １ は、５～１０員ヘテロアリール又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
Ｒ １ の各５～１０員ヘテロアリール及び６～１０員ヘテロシクリルは、環員（複数可）として１～４個のＮ、及び場合により１～３個のＣ（Ｏ）を含有し、
Ｒ １ の各５～１０員ヘテロアリール及び６～１０員ヘテロシクリルは、１～４個のＲ ａ で場合により置換されており、各Ｒ ａ は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシル、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ １～４ アルキル、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから選択され、
各Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ５ 、及びＲ ６ は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、及びＣ １～４ ハロアルコキシルから選択され、
Ｒ ４ は、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ から選択され、
Ｒ ４ の前記３～１０員ヘテロシクリル及び前記５～１０員ヘテロアリールは、１～６個のＲ ｂ で場合により置換され、各Ｒ ｂ は、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ アルコキシル、Ｃ １～８ ハロアルキル、及びＣ １～８ ハロアルコキシルから選択され、
各Ｒ ｂ１ 及びＲ ｂ２ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、－Ｃ １～６ アルキレン－フェニル、及び－Ｃ １－６ ハロアルキレン－フェニルから選択され、
Ｒ ７ は、Ｈ、Ｃ １－１０ アルキル、Ｃ １～１０ ハロアルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ １～４ アルキレン－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ ３～１０ シクロアルキル、－Ｃ １～４ アルキレン－３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ ６～１０ アリール、－Ｃ １～４ アルキレン－５～１０員ヘテロアリール、及び－Ｌ １ －Ｒ ９ から選択され、
Ｌ １ は、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ １～４ アルキ
レン－、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキレン－、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ １～４ アルキレン－、－Ｃ １～４ アルキレン－ＮＲ ａ１ Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、及び－Ｃ １～４ アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ ａ１ －から選択され、
Ｒ ９ は、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
Ｒ ７ 及びＲ ９ の各Ｃ ３～１０ シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ ６～１０ アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、Ｃ １～４ ハロアルコキシル、－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ 、及び－Ｃ １～４ アルキレン－ＮＲ ａ１ Ｒ ａ２ から選択される、１～４つの基で場合により置換され、
Ｒ ８ は、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、及びＣ １～６ ハロアルキルから選択され、
各Ｒ ａ１ 及びＲ ａ２ は、独立して、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、及びＣ ３～１０ シクロアルキルから選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物、

又はその医薬的に許容される塩である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
前記化合物が、式（ＩＩａ）の化合物であり、

式中、Ｙ １ が、Ｎ又はＣＨであり、
Ｒ ｄ が、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ ハロアルキルから選択され、
ｒが、０、１、２、及び３から選択される、上記項１又は２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項４）
前記化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物であり、

式中、Ｘ １ が、ＣＲ ｘ１ 及びＮから選択され、
Ｘ ２ が、ＣＲ ｘ１ Ｒ ｘ２ 、ＮＲ ｘ２ 、及びＯから選択され、
Ｒ ｘ１ が、Ｈ及びＲ ｂ から選択され、
Ｒ ｘ２ が、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ ハロアルキルから選択され、
Ｒ ｄ が、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ ハロアルキルから選択され、
ｒが、０、１、２、及び３から選択され、
ｍが、０、１、２、３、及び４から選択される、上記項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項５）
前記化合物が、式（ＩＩｃ）の化合物であり、

式中、Ｒ ｂ が、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～６ ハロアルキルであり、
Ｒ ｄ が、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ ハロアルキルから選択される、上記項１～４のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩。
（項６）
前記化合物が、式（ＩＩｄ）の化合物であり、

式中、Ｒ ｂ が、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～６ ハロアルキルであり、
Ｒ ｄ が、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～４ ハロアルキルであり、
各Ｒ ２ 及びＲ ６ が、独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ ハロアルキルから選択される、上記項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項７）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）の化合物である、上記項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。

（項８）
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、

式中、Ｘ １ が、ＣＲ ｘ１ 及びＮから選択され、
Ｘ ２ が、ＣＲ ｘ１ Ｒ ｘ２ 、ＮＲ ｘ２ 、及びＯから選択され、
Ｒ ｘ１ が、Ｈ及びＲ ｂ から選択され、
Ｒ ｘ２ が、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ ハロアルキルから選択され、
ｍが、０、１、及び２から選択される、上記項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項９）
前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、

式中、Ｒ ｂ が、Ｃ １～４ アルキル、又はＣ １～６ ハロアルキルである、上記項１、７、及び８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項１０）
Ｒ １ が、

から選択され、式中、Ｒ ｄ が、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ ハロアルキルから選択され、各Ｒ １ が、独立して、１～３個のＲ ａ で場合により置換される、上記項１、２、及び７～９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項１１）
Ｒ １ が、

であり、式中、Ｒ ｄ が、Ｃ １～４ アルキルである、上記項１、２、及び７～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項１２）
Ｒ １ が

である、上記項１、２、及び７～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項１３）
Ｒ １ が、

から選択される、上記項１、２、及び７～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ １ が、

である、上記項１、２、及び７～９のいずれか一項に記載の化合物。
（項１５）
Ｚ １ が、Ｎであり、Ｚ ２ 、Ｚ ３ 、及びＺ ４ の各々が、ＣＨである、上記項１に記載の化合物。
（項１６）
各Ｒ ３ 及びＲ ５ が、独立して、Ｈ及びハロから選択される、上記項１又は１５に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項１７）
各Ｒ ３ 及びＲ ５ が、Ｈである、上記項１、１５、及び１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項１８）
各Ｒ ２ 及びＲ ６ が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、及びＣ １～４ ハロアルコキシルから選択される、上記項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項１９）
各Ｒ ２ 及びＲ ６ が、独立して、Ｆ及び－ＣＨ ３ から選択される、上記項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２０）
Ｒ ２ がＦであり、Ｒ ６ が－ＣＨ ３ である、上記項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２１）
Ｒ ４ が、１～３個のＲ ｂ で場合により置換された６員ヘテロシクリルであり、各Ｒ ｂ が、独立して、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、及びＣ １～４ ハロアルキルから選択される、上記項１～３、７、及び１０～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２２）
Ｒ ｂ が、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、及び－ＣＦ ３ から選択される、上記項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２３）
Ｒ ｂ が、－ＣＦ ３ である、上記項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２４）
Ｒ ４ が、Ｒ ｂ で場合により置換された

であり、Ｒ ｂ が、－ＣＨ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、及び－ＣＨ ２ ＣＦ ３ から選択される、上記項１～３、７、及び１０～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２５）
Ｒ ４ が、

である、上記項１～３、７、１０～２１、及び２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
（項２６）
Ｒ ４ が、

から選択される、上記項１～３、７、１０～２１、及び２４～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２７）
Ｒ ４ が、－ＮＲ ｂ１ Ｒ ｂ２ であり、Ｒ ｂ１ 及びＲ ｂ２ が、独立して、Ｈ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～６ ハロアルキル、及びＣ ３～６ シクロアルキルから選択される、上記項１～３、７、及び１０～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２８）
Ｒ ４ が、

である、上記項１～３、７、１０～２０、及び２７のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項２９）
Ｘ １ がＮであり、Ｘ ２ がＯである、上記項４及び８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３０）
Ｒ ｃ が、ハロ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ １～４ アルコキシル、Ｃ １～４ ハロアルキル、及びＣ １～４ ハロアルコキシルから選択される、上記項７～１２及び１４～２９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３１）
Ｒ ｃ が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ ３ 、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、及び－ＣＦ ３ から選択される、上記項７、８～１２、及び１４～３０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許
容される塩。
（項３２）
Ｒ ７ が、Ｈ、Ｃ １～６ アルキル、及びＣ ３～６ シクロアルキルから選択される、上記項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３３）
Ｒ ７ が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、－ＣＨ ２ －Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ） ３ 、及びフェニルから選択される、上記項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３４）
Ｒ ７ が、Ｈ、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択される、上記項１～３３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３５）
Ｒ ７ が、Ｈである、上記項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３６）
Ｒ ７ が、メチルである、上記項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３７）
Ｒ ７ が、エチルである、上記項１～３４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３８）
Ｒ ８ が、Ｈである、上記項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項３９）
化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、実施例１～９３から選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項４０）
化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、





から選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項４１）
化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、


から選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。
（項４２）
化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、

から選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。

（項４３）
上記項１～４２のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物。
（項４４）
上記項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、
又は上記項４３に記載の組成物の有効量を、対象に投与することを含む、α４β７インテグリンに関連する疾患又は容態を処置するための方法。
（項４５）
前記疾患又は容態が、炎症性疾患である、上記項４４に記載の方法。
（項４６）
前記疾患又は容態が、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病（graft-versus-host disease：ＧＶＨＤ）、及び原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis：ＰＳＣ）から選択される、上記項４４～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
追加の治療用化合物の投与を更に含む、上記項４４～４５のいずれか一項に記載の方法。
（項４８）
α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態を処置するための医薬品の製造における、上記項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
（項４９）
炎症性疾患を処置するための医薬品の製造における、上記項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
（項５０）
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための医薬品の製造における、上記項１～４２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。

Claims (42)

  1. 式（ＩＩＩ）の化合物、
    又はその医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、５～１０員ヘテロアリール又は６～１０員ヘテロシクリルであり、
    Ｒ１の各５～１０員ヘテロアリール及び６～１０員ヘテロシクリルは、環員（複数可）として１～４個のＮ、及び場合により１～３個のＣ（Ｏ）を含有し、
    Ｒ１の各５～１０員ヘテロアリール及び６～１０員ヘテロシクリルは、１～４個のＲａで場合により置換されており、各Ｒａは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択され、
    各Ｒ２ 、及びＲ６は、独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択され、
    Ｒ４は、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリール、及び－ＮＲｂ１Ｒｂ２から選択され、
    Ｒ４の前記３～１０員ヘテロシクリル及び前記５～１０員ヘテロアリールは、１～６個のＲｂで場合により置換され、各Ｒｂは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシル、Ｃ１～８ハロアルキル、及びＣ１～８ハロアルコキシルから選択され、
    各Ｒｂ１及びＲｂ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－フェニル、及び－Ｃ１－６ハロアルキレン－フェニルから選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１～１０ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）ＮＲａ１Ｒａ２、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～４アルキレン－３～１４員ヘテロシクリル、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ６～１０アリール、－Ｃ１～４アルキレン－５～１０員ヘテロアリール、及び－Ｌ１－Ｒ９から選択され、
    Ｌ１は、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－、－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、及び－Ｃ１～４アルキレン－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲａ１－から選択され、
    Ｒ９は、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    Ｒ７及びＲ９の各Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールは、独立して、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、Ｃ１～４ハロアルコキシル、－ＮＲａ１Ｒａ２、及び－Ｃ１～４アルキレン－ＮＲａ１Ｒａ２から選択される、１～４つの基で場合により置換され、
    各Ｒａ１及びＲａ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～１０シクロアルキルから選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。
  2. 前記化合物が、式（ＩＩＩａ）の化合物であり、
    式中、Ｘ１が、ＣＲｘ１及びＮから選択され、
    Ｘ２が、ＣＲｘ１Ｒｘ２、ＮＲｘ２、及びＯから選択され、
    Ｒｘ１が、Ｈ及びＲｂから選択され、
    Ｒｘ２が、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され、
    ｍが、０、１、及び２から選択される、請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式（ＩＩＩｂ）の化合物であり、
    式中、Ｒｂが、Ｃ１～４アルキル、又はＣ１～６ハロアルキルである、請求項１及び２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、
    から選択され、式中、Ｒｄが、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択され、各Ｒ１が、独立して、１～３個のＲａで場合により置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、
    であり、式中、Ｒｄが、Ｃ１～４アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ１が
    である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  7. Ｒ１が、
    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、
    である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 各Ｒ２及びＲ６が、独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  10. 各Ｒ２及びＲ６が、独立して、Ｆ及び－ＣＨ３から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  11. Ｒ２がＦであり、Ｒ６が－ＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  12. Ｒ４が、１～３個のＲｂで場合により置換された６員ヘテロシクリルであり、各Ｒｂが、独立して、ハロ、Ｃ１～４アルキル、及びＣ１～４ハロアルキルから選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  13. Ｒｂが、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、及び－ＣＦ３から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  14. Ｒｂが、－ＣＦ３である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  15. Ｒ４が、Ｒｂで場合により置換された
    であり、Ｒｂが、－ＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨＦ２、及び－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  16. Ｒ４が、
    である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
  17. Ｒ４が、
    から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  18. Ｒ４が、－ＮＲｂ１Ｒｂ２であり、Ｒｂ１及びＲｂ２が、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  19. Ｒ４が、
    である、請求項１～１４及び１８のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  20. Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＯである、請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  21. Ｒｃが、ハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシル、Ｃ１～４ハロアルキル、及びＣ１～４ハロアルコキシルから選択される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  22. Ｒｃが、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、及び－ＣＦ３から選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  23. Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ３～６シクロアルキルから選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  24. Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、－ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ）３、及びフェニルから選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  25. Ｒ７が、Ｈ、メチル、エチル、及びシクロプロピルから選択される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  26. Ｒ７が、Ｈである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  27. Ｒ７が、メチルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  28. Ｒ７が、エチルである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
  29. 化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、
    Figure 2023145682000175
    Figure 2023145682000176
    Figure 2023145682000177
    Figure 2023145682000178
    Figure 2023145682000179
     から選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。
  30. 化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、
    Figure 2023145682000180
     から選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。
  31. 化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、
    Figure 2023145682000181
     から選択される、化合物又はその医薬的に許容される塩。
  32. 請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容され得る担体と、を含む、医薬組成物。
  33. α４β７インテグリンに関連する疾患又は容態を処置するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその医薬的に許容される塩を含む組成物、又は請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記疾患又は容態が、炎症性疾患である、請求項３３に記載の組成物。
  35. 前記疾患又は容態が、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、移植片対宿主病（graft-versus-host disease：ＧＶＨＤ）、及び原発性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis：ＰＳＣ）から選択される、請求項３３～３４のいずれか一項に記載の組成物。
  36. 追加の治療用化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項３３～３４のいずれか一項に記載の組成物。
  37. α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態を処置するための医薬品の製造における、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
  38. 炎症性疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
  39. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するための医薬品の製造における、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用。
  40. α４β７インテグリンが介在する疾患又は容態を処置するのに使用するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物。
  41. 炎症性疾患を処置するのに使用するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物。
  42. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置するのに使用するための、請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む組成物。
JP2023126479A 2019-08-14 2023-08-02 α４β７インテグリンの阻害のための化合物 Pending JP2023145682A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962886798P 2019-08-14 2019-08-14
US62/886,798 2019-08-14
JP2022507619A JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2020-08-12 α４β７インテグリンの阻害のための化合物
PCT/US2020/045938 WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2020-08-12 Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022507619A Division JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2020-08-12 α４β７インテグリンの阻害のための化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023145682A true JP2023145682A (ja) 2023-10-11

Family

ID=72473949

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022507619A Active JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2020-08-12 α４β７インテグリンの阻害のための化合物
JP2023126479A Pending JP2023145682A (ja) 2019-08-14 2023-08-02 α４β７インテグリンの阻害のための化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022507619A Active JP7491996B2 (ja) 2019-08-14 2020-08-12 α４β７インテグリンの阻害のための化合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11578069B2 (ja)
EP (1) EP4013499A1 (ja)
JP (2) JP7491996B2 (ja)
KR (1) KR20220047323A (ja)
CN (1) CN114222730A (ja)
AU (2) AU2020329207B2 (ja)
CA (1) CA3148613A1 (ja)
TW (2) TW202334087A (ja)
WO (1) WO2021030438A1 (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
WO2023236199A1 (zh) * 2022-06-10 2023-12-14 杭州普洛药物研究院有限公司 N-(苯甲酰基)-苯丙氨酸类化合物的晶体及其药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994012181A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
AU2958195A (en) 1994-06-29 1996-01-25 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin alpha 4 beta 1 to vcam-1 or fibronectin
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
MX9801093A (es) 1995-08-08 1998-04-30 Fibrogen Inc Inhibidores de la proteinasa c para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la sobreproduccion de colagena.
JP2000516596A (ja) 1996-07-25 2000-12-12 バイオジェン，インコーポレイテッド 細胞接着インヒビター
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
CA2291708A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Sulfonamides as cell adhesion inhibitors
CA2291778A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
ATE318841T1 (de) 1997-05-29 2006-03-15 Merck & Co Inc Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
AU8163398A (en) 1997-06-23 1999-01-04 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of alpha4beta1mediated cell adhesion
CN1133648C (zh) 1997-07-31 2004-01-07 伊兰药品公司 抑制vla-4介导的白细胞粘附的取代的苯丙氨酸型化合物
WO1999006434A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Elan Pharmaceuticals Inc. 4-amino-phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
EP1001975A1 (en) 1997-07-31 2000-05-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
KR20010022405A (ko) 1997-07-31 2001-03-15 진 엠. 듀발 Ｖｌａ-4에 의해 매개된 백혈구 유착을 억제하는설포닐화된 디펩타이드 화합물
WO1999013898A1 (en) 1997-08-15 1999-03-25 Stefan Niewiarowski EC-3, AN INHIBITOR OF α4β1 AND α4β7 INTEGRINS
PT1005446E (pt) 1997-08-22 2004-06-30 Hoffmann La Roche Derivados de n-aroilfenilalanina
HU229362B1 (en) 1997-08-22 2013-11-28 Hoffmann La Roche N-alkanoylphenylalanine derivatives
WO1999025731A1 (fr) 1997-11-13 1999-05-27 Toray Industries, Inc. Peptides cycliques et leur utilisation medicinale
CA2309338A1 (en) 1997-11-24 1999-06-03 Merck & Co., Inc. Cyclic amino acid derivatives as cell adhesion inhibitors
US6645939B1 (en) 1997-11-24 2003-11-11 Merck & Co., Inc. Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
AU751950B2 (en) 1997-11-24 2002-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted beta-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors
EP1044001B1 (en) 1997-12-17 2005-07-06 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
KR20010042704A (ko) 1998-04-16 2001-05-25 데이비드 비. 맥윌리암스 인테그린이 인테그린 수용체에 결합하는 것을 억제하는ｎ,ｎ-이치환된 아미드
DK1082302T3 (da) 1998-05-28 2004-04-26 Biogen Inc En VLA-4-inhibitor: oMePUPA-V
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1999064395A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
TW591026B (en) 1998-06-23 2004-06-11 Upjohn Co Inhibitors of alpha4beta1 mediated cell adhesion
WO2000002903A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
WO2000005223A2 (en) 1998-07-23 2000-02-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and their use as integrin inhibitors
AU754557B2 (en) 1998-08-26 2002-11-21 Aventis Pharma Limited Aza-bicycles which modulate the inhibition of cell adhesion
AU2357600A (en) 1998-12-14 2000-07-03 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesionmediated by vla-4
GB9828074D0 (en) 1998-12-18 1999-02-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
WO2000043371A2 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heteroaryl and heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by vla-4
CN1231212C (zh) 1999-01-22 2005-12-14 依兰制药公司 抑制vla－4介导的白细胞粘着的多环化合物
WO2000043372A1 (en) 1999-01-22 2000-07-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Acyl derivatives which treat vla-4 related disorders
ATE323102T1 (de) 1999-01-26 2006-04-15 Elan Pharm Inc Pyroglutaminsäurederivate und damit verwandte verbindungen, die die durch vla-4 vermittelte leukozytenadhäsion verringern
NZ513254A (en) 1999-02-18 2003-10-31 F Thioamide derivatives
WO2000051974A1 (en) 1999-03-01 2000-09-08 Elan Pharmaceuticals, Inc. Alpha-aminoacetic acid derivatives useful as alpha 4 beta 7 - receptor antagonists
US6265572B1 (en) 1999-04-20 2001-07-24 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidincarbonylamino cyclic disulfide anti-inflammatory agents
GB9909409D0 (en) 1999-04-24 1999-06-23 Zeneca Ltd Chemical compounds
MXPA01011340A (es) 1999-05-07 2003-08-01 Texas Biotechnology Corp Derivados de acido carboxilico que inhiben la union de las integrinas a sus receptores.
CN1391473A (zh) 1999-06-30 2003-01-15 第一制药株式会社 Vla－4抑制剂化合物
JP3795305B2 (ja) 1999-07-19 2006-07-12 田辺製薬株式会社 医薬組成物
EP1209147A1 (en) 1999-07-26 2002-05-29 Toray Industries, Inc. Carboxylic acid derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the same as the active ingredient
ES2270868T3 (es) 1999-08-13 2007-04-16 Biogen Idec Ma Inc. Inhibidores de la adhesion celular.
WO2001012183A1 (en) 1999-08-16 2001-02-22 Merck & Co., Inc. Heterocycle amides as cell adhesion inhibitors
AU6909300A (en) 1999-08-20 2001-03-19 Merck & Co., Inc. Substituted ureas as cell adhesion inhibitors
CA2385882C (en) 1999-09-24 2009-11-24 Genentech, Inc. Tyrosine derivatives
AU7961200A (en) 1999-10-29 2001-05-14 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative, process for producing the same, and medicine containing the urea derivative
WO2001036376A1 (fr) 1999-11-18 2001-05-25 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux dérivés de la phénylalanine
JO2281B1 (en) 1999-12-06 2005-09-12 اف . هوفمان لاروش ايه جي Phenylalanine-L-acyl-N-pyridine-4
HU229105B1 (en) 1999-12-06 2013-07-29 Hoffmann La Roche 4-pyrimidinyl-n-acyl-l-phenylalanines
DK1242118T3 (da) 1999-12-16 2010-01-11 Biogen Idec Inc Fremgangsmåder til behandling af iskæmisk eller hæmorrhagisk beskadigelse af centralnervesystemet under anvendelse af anti-alfa4-integrin-antagonister
DE19962936A1 (de) 1999-12-24 2001-06-28 Bayer Ag Neue beta-Aminosäureverbindungen als Integrinantagonisten
EP1243577A4 (en) 1999-12-28 2005-06-08 Ajinomoto Kk NEW PHENYLALANINE DERIVATIVES
GB0001346D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0001348D0 (en) 2000-01-21 2000-03-08 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001055121A1 (fr) 2000-01-28 2001-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivés d'azépine
DE60141889D1 (de) 2000-02-03 2010-06-02 Eisai R&D Man Co Ltd Inhibitoren der integrinexpression
AU2001234741A1 (en) 2000-02-04 2001-08-14 Biogen, Inc. Integrin antagonists
WO2001068586A2 (en) 2000-03-14 2001-09-20 Novartis Ag α4β1 AND α4β7 INTEGRIN INHIBITORS
WO2001070670A1 (fr) 2000-03-23 2001-09-27 Ajinomoto Co., Inc. Nouveau derive de phenylalanine
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
PE20020384A1 (es) 2000-07-21 2002-05-28 Schering Corp PEPTIDOS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEASA SERINA NS3/NS4a DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
US6794506B2 (en) 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
AU2001278986A1 (en) 2000-07-21 2002-02-05 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-amino-2-(4-aminocarbonyloxy)phenyl-propionic acid derivatives as alpha-4- integrin inhibitors
CA2419008A1 (en) 2000-08-11 2003-02-11 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2,3-diphenylpropionic acid derivatives or their salts, medicines or cell adhesion inhibitors containing the same, and their usage
US20020035104A1 (en) 2000-08-18 2002-03-21 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
IL154350A0 (en) 2000-08-18 2003-09-17 Ajinomoto Kk New phenylalanine derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
AU2001286242A1 (en) 2000-09-14 2002-03-26 Toray Industries, Inc Urea derivative and adhesive-molecule inhibitor containing the same as active ingredient
KR20030027076A (ko) 2000-09-25 2003-04-03 도레이 가부시끼가이샤 스피로 유도체 및 그것을 유효성분으로 하는 접착분자저해제
DE60124573T2 (de) * 2000-09-29 2007-06-21 Ajinomoto Co., Inc. Neue phenylalanin-derivate
RU2290403C2 (ru) 2000-12-28 2006-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы vla-4
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
KR20030080013A (ko) 2001-02-21 2003-10-10 에자이 가부시키가이샤 인테그린 발현 억제를 통한 혈관 신생 억제제의 효과를검정하는 방법
JP4340064B2 (ja) 2001-02-22 2009-10-07 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム インテグリン阻害剤として用いるシクロブテン基を有するフェニルアラニンエナミド誘導体
EP1441006B1 (en) 2001-06-20 2009-09-23 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Thermoplastic resin composition
JP2005022976A (ja) 2001-07-18 2005-01-27 Ajinomoto Co Inc カルボン酸誘導体
US7557130B2 (en) 2001-07-26 2009-07-07 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic heteroaromatic alanines
WO2003010135A1 (fr) 2001-07-26 2003-02-06 Ajinomoto Co., Inc. Nouveaux derives de l'acide phenylpropionique
JP2003048889A (ja) 2001-08-01 2003-02-21 Ajinomoto Co Inc 新規核酸系化合物
JPWO2003016907A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 生体試料中のラミニン５抗原の測定試薬及び測定方法
CA2460149A1 (en) 2001-09-12 2003-03-27 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-phenyl-3-heteroarylpropionic acid derivative or salt thereof and medicine containing the same
GB0127423D0 (en) 2001-11-15 2002-01-09 Glaxo Group Ltd Process
WO2003053926A1 (fr) 2001-12-13 2003-07-03 Ajinomoto Co.,Inc. Nouveau derive de phenylalanine
AU2003211560A1 (en) 2002-02-20 2003-09-09 Ajinomoto Co., Inc. Novel phenylalanine derivative
JP4233353B2 (ja) 2002-02-27 2009-03-04 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
CA2480039A1 (en) 2002-03-22 2003-10-02 Toray Industries, Inc. Spiro derivatives and adhesion molecule inhibitors comprising the same as active ingredient
JP2003277340A (ja) 2002-03-22 2003-10-02 Toray Ind Inc 接着分子阻害剤及び新規アミノ酸誘導体
JPWO2003089410A1 (ja) 2002-04-19 2005-08-25 協和醗酵工業株式会社 フェニルアラニン誘導体
AU2003232472B2 (en) 2002-04-30 2008-09-18 Ucb Pharma 2,6-quinolinyl and 2,6-naphthyl derivatives, processes for preparing them and their uses as VLA-4 inhibitors
TW200307671A (en) 2002-05-24 2003-12-16 Elan Pharm Inc Heteroaryl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by α 4 integrins
TWI281470B (en) 2002-05-24 2007-05-21 Elan Pharm Inc Heterocyclic compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by alpha4 integrins
GB0216574D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216568D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0216571D0 (en) 2002-07-17 2002-08-28 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
CN1703395A (zh) * 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
EA011808B1 (ru) 2003-01-08 2009-06-30 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Антибактериальные агенты
EP3527228A1 (en) 2003-01-24 2019-08-21 Biogen MA Inc. Composition for a treatment of demyelinating diseases and paralysis by administration of remyelinating agents
ES2548419T3 (es) 2003-02-20 2015-10-16 Ajinomoto Co., Inc. Procedimiento para producir un derivado de fenilalanina que tiene esqueleto de quinazolindiona e intermedio para el mismo
JP2004277338A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Nippon Soda Co Ltd Ｎ−アシルアミノ酸類の製造方法
ES2219177B1 (es) 2003-05-05 2006-02-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
WO2004103967A2 (en) 2003-05-20 2004-12-02 Genentech, Inc. Thiocarbamate inhibitors of alpha-4 integrins
AR044927A1 (es) 2003-06-25 2005-10-12 Elan Pharm Inc Metodos y composiciones para tratar la artritis reumatoidea
CN1826336B (zh) 2003-07-24 2010-06-02 第一制药株式会社 环己烷羧酸类
US7459472B2 (en) 2003-08-08 2008-12-02 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005040135A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 抗ストレス薬およびその医薬用途
US20050176755A1 (en) 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
CA2544678C (en) 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
DK1683524T3 (da) 2003-11-14 2011-03-14 Ajinomoto Kk Dispergering på fast form eller medicinsk præparat på fast form af phenyalaninderivat
WO2005046697A1 (ja) 2003-11-14 2005-05-26 Ajinomoto Co., Inc. フェニルアラニン誘導体の徐放性経口投与製剤
EP1688410B1 (en) 2003-11-27 2014-03-05 Ajinomoto Co., Inc. Crystal of phenylalanine derivative and process for producing the same
GB0329584D0 (en) 2003-12-20 2004-01-28 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
EP2803667A1 (en) 2003-12-22 2014-11-19 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivatives
MY140489A (en) 2003-12-26 2009-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd 1,2-di (cyclic) substituted benzene compounds
JP2007518825A (ja) 2004-01-23 2007-07-12 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド 複素環式アルキルカルボキサミドプロパノン酸類のポリエチレングリコール抱合体類
CA2555594A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridazinones as antagonists of a4 integrins
AU2005212423A1 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyridazinone ureas as antagonists of alpha4 integrins
WO2005087760A1 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Merck & Co., Inc. Vla-4 antagonists
WO2005097162A2 (en) 2004-04-01 2005-10-20 Elan Pharmaceuticals, Inc. Steroid sparing agents and their use
WO2005113003A2 (en) 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
TW200610754A (en) 2004-06-14 2006-04-01 Daiichi Seiyaku Co Vla-4 inhibitor
AR050425A1 (es) 2004-07-08 2006-10-25 Elan Pharm Inc Antagonistas multivalentes de vla-4 que comprende fracciones polimericas. composiciones farmaceuticas
US7196112B2 (en) 2004-07-16 2007-03-27 Biogen Idec Ma Inc. Cell adhesion inhibitors
CN101006097B (zh) 2004-08-16 2012-07-11 默沙东公司 Vla-4拮抗剂
US8106003B2 (en) 2004-09-09 2012-01-31 Auckland Uniservices Limited Peptides and methods for the treatment of inflammatory disease
US7618983B2 (en) 2004-11-10 2009-11-17 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic triazole α4 integrin inhibitors
KR101274879B1 (ko) 2004-12-20 2013-06-14 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 1-시클로프로필메틸-4-[2-(3,3,5,5-테트라메틸시클로헥실)페닐]피페라진의 염 및 결정
WO2006066780A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Combinations of valategrast and montelukast for treating asthma
KR101250889B1 (ko) 2004-12-24 2013-04-04 도레이 카부시키가이샤 글리신 유도체 및 그 용도
WO2006081986A1 (en) 2005-02-07 2006-08-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Bambuterol and integrin inhibitor combination
WO2006090234A1 (en) 2005-02-22 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited Heterocyclic derivatives as cell adhesion inhibitors
US20060223846A1 (en) 2005-03-08 2006-10-05 Dyatkin Alexey B Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
WO2006113199A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Merck & Co., Inc. Vla-4 antagonists
WO2006112738A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Auckland Uniservices Limited Novel peptides and methods for the treatment of inflammatory disorders
CA2604531A1 (en) 2005-04-21 2006-11-02 Merck And Co., Inc. Vla-4 antagonists
CA2608073C (en) 2005-05-20 2013-08-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Imidazolone phenylalanine derivatives
WO2006126635A1 (ja) 2005-05-25 2006-11-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. ［２－（３，３，５，５－テトラメチルシクロヘキシル）フェニル］ピペラジン化合物の製造中間体
CN101146760A (zh) 2005-05-25 2008-03-19 卫材R&D管理有限公司 [2-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯基]哌嗪化合物的制备中间体
AU2006254772B2 (en) 2005-06-09 2011-06-02 Ucb Pharma S.A. 2,6 quinolinyl derivatives, processes for preparing them and their use as medicament
EP2402326A1 (en) 2005-06-21 2012-01-04 Ajinomoto Co., Inc. Crystals of hydrochloride salts of a Phenylalanine Derivative, Production Method Thereof and Use Thereof as alpha4 integrin Inhibitors
TW200726767A (en) 2005-07-04 2007-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 2
JP5107724B2 (ja) 2005-12-13 2012-12-26 第一三共株式会社 Ｖｌａ−４阻害薬
DE602007005601D1 (de) 2006-01-18 2010-05-12 Hoffmann La Roche Pharmazeutische zusammensetzungen, enthaltend valatograst, und verfahren zu deren herstellung
MX2008010988A (es) 2006-02-27 2008-10-20 Elan Pharm Inc Compuestos de pirimidinil sulfonamida que inhiben la adhesion de los leucocitos mediada por vla-4.
CA2641160A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases with alpha-4 inhibitory compounds
AU2007322637B2 (en) 2006-11-22 2012-07-05 Ea Pharma Co., Ltd. Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production
WO2008064830A1 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives, processes for preparing them and their pharmaceutical uses
DK2152701T3 (en) 2007-03-12 2016-02-15 Ym Biosciences Australia Pty Phenylaminopyrimidinforbindelser and uses thereof
WO2008125210A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Ucb Pharma, S.A. Quinoline and naphthalene derivatives, processes for their preparation and their use in treatment of inflammatory diseases
WO2008138591A2 (en) * 2007-05-14 2008-11-20 Ucb Pharma, S.A. Bicyclic and heterobicyclic derivatives,processes for preparing them and their uses
CN107021895A (zh) 2007-06-12 2017-08-08 尔察祯有限公司 抗菌剂
JP2011506322A (ja) 2007-12-07 2011-03-03 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 液性腫瘍を治療するための方法および組成物
WO2009124755A1 (en) 2008-04-08 2009-10-15 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Compounds with novel medical uses and method of identifying such compounds
CN102088973A (zh) 2008-05-15 2011-06-08 杜克大学 与热休克转录因子激活化合物及其靶标有关的组合物和方法
EP3103875A1 (en) 2008-07-21 2016-12-14 Apogenix AG Tnfsf single chain molecules
KR20100101056A (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
DK2408802T3 (en) 2009-03-16 2017-08-28 Governing Council Univ Toronto CYCLIC AMINO ACID MOLECULES AND PROCEDURES FOR PREPARING IT
GB0905641D0 (en) 2009-04-01 2009-05-13 Serodus As Compounds
MX2011011326A (es) 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
MX2012004707A (es) 2009-10-21 2012-06-08 Glaxo Group Ltd Proceso para la preparacion de un derivado de fenilalanina.
WO2011094890A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Argusina Inc. Phenylalanine derivatives and their use as non-peptide glp-1 receptor modulators
EP2554169B1 (en) 2010-03-29 2019-11-20 EA Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical preparation comprising phenylalanine derivative
WO2011122619A1 (ja) 2010-03-29 2011-10-06 味の素株式会社 フェニルアラニン誘導体の塩の結晶
US20120135912A1 (en) 2010-05-10 2012-05-31 Perseid Therapeutics Llc Polypeptide inhibitors of vla4
WO2011150499A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto A method to insert molecular fragments into cyclic molecules
WO2011159781A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Senomyx, Inc. Bitter taste modulators
AU2011281132B2 (en) 2010-07-20 2014-01-30 Council Of Scientific & Industrial Research Pyridin- 2 - YL sulfanyl acid esters and process for the preparation thereof
CA2818336C (en) 2010-11-16 2018-04-24 Texas Heart Institute Agonists that enhance binding of integrin-expressing cells to integrin receptors
CA2825599C (en) 2011-02-01 2021-07-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois 4-methyl-n-hydroxybenzamide compounds as histone deacetylase (hdac) inhibitors
US20140357654A1 (en) 2011-11-09 2014-12-04 Aestus Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING SCHIZOPHRENIA WITH PHENYLALANINE ENAMIDE DERIVATIVE INHIBITORS OF a4 INTEGRIN POSSESSING A CYCLOBUTENE GROUP
WO2013110680A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Integrin antagonist conjugates for targeted delivery to cells expressing vla-4
US20150306130A1 (en) 2012-01-27 2015-10-29 Hoffmann-La Roche Inc. Chitosan covalently linked with small molecule integrin antagonist for targeted delivery
WO2013148978A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of necrotizing enterocolitis
ES2609524T3 (es) 2012-04-24 2017-04-20 Ea Pharma Co., Ltd. Derivado se sulfonamida y uso medicinal del mismo
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
WO2014052605A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Kflp Biotech, Llc Compounds for the treatment and prevention of retroviral infections
JPWO2014051056A1 (ja) 2012-09-28 2016-08-22 東レ株式会社 グリシン誘導体の結晶及びその医薬用途
US20150045435A1 (en) 2013-08-06 2015-02-12 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating diabetes
JP6399874B2 (ja) 2013-09-20 2018-10-03 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 化合物の抗炎症効果または免疫抑制効果を予測する方法
CN106414413A (zh) 2013-10-29 2017-02-15 Ea制药株式会社 磺酰胺衍生物及其药物用途
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
WO2015172196A1 (en) 2014-05-13 2015-11-19 Monash University Heterocyclic compounds and use of same
JP2016037468A (ja) 2014-08-07 2016-03-22 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2016037467A (ja) 2014-08-07 2016-03-22 味の素株式会社 スルホンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2017538659A (ja) 2014-09-10 2017-12-28 エピザイム インコーポレイテッド Ｓｍｙｄ阻害剤
CA2961311C (en) 2014-09-29 2022-12-06 Ea Pharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating ulcerative colitis
US10383842B2 (en) 2015-02-13 2019-08-20 Global Biolife Inc. Method and composition for preventing and treating viral infections
US10214522B2 (en) 2015-03-10 2019-02-26 The Regents Of The University Of California Anti-alphavbeta1 integrin inhibitors and methods of use
UA123728C2 (uk) 2015-07-08 2021-05-26 Аксеровіжн, Інк. Фармацевтичні композиції, що містять антагоніст інтегрину альфа4, для застосування в лікуванні запальних станів ока
KR20180072704A (ko) 2015-10-23 2018-06-29 나비토르 파마슈티칼스 인코포레이티드 세스트린-gator2 상호작용의 조절제 및 이의 용도
CN105483206B (zh) 2016-01-06 2019-09-13 北京汉氏联合生物技术股份有限公司 一种用vcam-1检测msc促内皮细胞增殖能力的方法
WO2017126637A1 (ja) 2016-01-20 2017-07-27 味の素株式会社 炎症性腸疾患抑制剤
CN106995439B (zh) 2016-01-26 2019-09-20 镇江圣安医药有限公司 氘取代3-(甲磺酰基)-l-苯丙氨酸衍生物及其药物组合物、药物制剂和用途
US20180369330A1 (en) 2016-01-29 2018-12-27 La Jolla Institute For Allergy And Immunology Methods and compositions using integrin-based therapeutics
MX2018009459A (es) 2016-02-05 2018-09-21 Ea Pharma Co Ltd Derivado de sulfonamida y composicion farmaceutica que contiene el mismo.
WO2017135471A1 (ja) 2016-02-05 2017-08-10 Ｅａファーマ株式会社 α４β７インテグリン阻害剤
EP3509590A4 (en) 2016-09-07 2020-12-02 Pliant Therapeutics, Inc. N-ACYL AMINO ACID COMPOUNDS AND METHOD OF USING
SG10201912574WA (en) 2016-09-28 2020-02-27 Blade Therapeutics Inc Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018085552A1 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Saint Louis University Integrin antagonists
WO2018085574A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Washington University Compositions comprising an integrin inhibitor and agents which interact with a chemokine and methods of use thereof
EA201991123A1 (ru) 2016-11-08 2019-11-29 ИНДАЗОЛОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ ИНТЕГРИНА αV
CN110167933B (zh) 2016-11-08 2022-06-21 百时美施贵宝公司 作为αV整联蛋白抑制剂的唑酰胺和胺
JP7220653B2 (ja) 2016-11-08 2023-02-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファｖインテグリン阻害剤としてのピロールアミド
HRP20220990T1 (hr) 2016-11-08 2022-11-11 Bristol-Myers Squibb Company 3-supstituirane propionske kiseline kao inhibitori alfa v integrina
JP7264810B2 (ja) 2016-11-08 2023-04-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー アルファｖインテグリン阻害剤としてのシクロブタン－およびアゼチジン－含有の単環およびスピロ環式化合物
US11046685B2 (en) 2017-02-28 2021-06-29 Morphic Therapeutic, Inc. Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
EP3589627A4 (en) 2017-02-28 2020-08-05 Morphic Therapeutic, Inc. INHIBITORS OF (ALPHA-V) (BETA-6) -INTEGRIN
US10875875B2 (en) 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10246451B2 (en) 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
CA3061611A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
JP2019031449A (ja) 2017-08-04 2019-02-28 Ｅａファーマ株式会社 スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
CN109721605B (zh) 2017-10-31 2022-03-11 维眸生物科技（上海）有限公司 一种免疫细胞迁徙抑制剂
EP3707142B1 (en) 2017-11-07 2021-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyrazine derivatives as alpha v integrin inhibitors
DK3761980T3 (da) 2018-03-07 2024-01-29 Pliant Therapeutics Inc Aminosyreforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse
WO2019178248A1 (en) 2018-03-13 2019-09-19 The Regents Of The University Of California Inhibitors of integrin alpha 2 beta 1 and methods of use
JP7365358B2 (ja) 2018-04-12 2023-10-19 モーフィック セラピューティック，インコーポレイテッド ヒトインテグリンα４β７のアンタゴニスト
WO2019246455A1 (en) * 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor
WO2020033724A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 The General Hospital Corporation Integrin antagonists
ES2836733T3 (es) 2018-08-17 2021-06-28 Oxurion NV Antagonistas de integrina
EP3843727A4 (en) 2018-08-29 2022-08-17 Morphic Therapeutic, Inc. INTEGRIN (ALPHA-V)(BETA-6) INHIBITORS
WO2020047207A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Morphic Therapeutics, Inc. Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
PE20211640A1 (es) 2018-08-29 2021-08-24 Morphic Therapeutic Inc INHIBICION DE LA INTEGRINA xvß6
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CA3114240C (en) 2018-10-30 2023-09-05 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
US11224600B2 (en) 2018-10-30 2022-01-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
KR20220102669A (ko) 2019-10-16 2022-07-20 모픽 테라퓨틱, 인코포레이티드 인간 인테그린 α4β7의 억제

Also Published As

Publication number Publication date
CN114222730A (zh) 2022-03-22
TW202115050A (zh) 2021-04-16
JP7491996B2 (ja) 2024-05-28
TW202334087A (zh) 2023-09-01
US11578069B2 (en) 2023-02-14
US20210053967A1 (en) 2021-02-25
JP2022543465A (ja) 2022-10-12
WO2021030438A1 (en) 2021-02-18
AU2020329207B2 (en) 2024-02-29
TWI810476B (zh) 2023-08-01
CA3148613A1 (en) 2021-02-18
AU2024203183A1 (en) 2024-05-30
AU2020329207A1 (en) 2022-02-17
KR20220047323A (ko) 2022-04-15
EP4013499A1 (en) 2022-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7214882B2 (ja) アルファ４ベータ７インテグリン阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体
JP7189369B2 (ja) アルファ４β７インテグリンの阻害のための化合物
JP7491996B2 (ja) α４β７インテグリンの阻害のための化合物
KR102630416B1 (ko) 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
JP7189368B2 (ja) アルファ４ベータ７インテグリンの阻害のための化合物
EA045366B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ИНТЕГРИНА α4β7

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230802