MXPA01007452A - Utilizacion de los sistemas policiclicos 2-aminotiazol en la produccion de medicamentos para profilaxis o tratamiento de obesidad - Google Patents
Utilizacion de los sistemas policiclicos 2-aminotiazol en la produccion de medicamentos para profilaxis o tratamiento de obesidadInfo
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Abstract
La invención se refiere a la utilización de sistemas policíclicos 2-amino-tiazol y sus sales fisio1ógicamente aceptables y los derivados con funcionalidad fisio1ógica. La invención describe la utilización de los compuestos de la fórmula I, en donde los radicales tienen los significados mencionados, sus sales aceptables para uso fisio1ógico y sus derivados aceptables para uso fisio1ógico en la producción de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de obesidad.
Description
UTILIZACIÓN DE LOS SISTEMAS POLICICLICOS 2-AMINOTIAZOL EN
LA PRODUCCIÓN DE MEDICAMENTOS PARA PROFILAXIS O
TRATAMIENTO DE OBESIDAD
El uso de los sistemas policíclicos 2-aminotiazol para producir medicinas para profilaxis o tratamiento de obesidad. La invención se refiere al uso de los sistemas policíclicos 2-aminotiazol y de sus sales fisiológicamente toleradas y sus derivados con funcionalidad fisiológica para producir medicinas para la profilaxis o tratamiento de la obesidad. Los sistemas 2-aminotiazol están descritos como sustancias anti-inflamatorias en R. Gupta y col., Indian J. Pharpi. Sci. 1991, 53, 245-548. La invención se basó en el objetivo de proporcionar compuestos que muestren un efecto anoréctico útil para tratamiento. Por tanto, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I:
en la cual Y es un enlace directo , CH2 , CH2-CH2 X es CH2 , 0, NH , NRß , S
R1,R1' son, independientes entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, COOH, COO-alquilo (de Ci-Ce) , CONH2, CONH (alquilo de C?-C6) , CON [(alquilo de C?-C6)]2/ alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- C6, O-alquilo de Ci-Cd, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos por flúor, o un hidrógeno puede ser reemplazado por OH, 0C(0)CH3, 0C(0)H, 0-CH2-Ph, NH2, NH-C0-CH3 o N (C00CH2Ph) 2;
S02-NH2, S02NH-alquilo(de C?-C6) , S02N [alquilo (de Ci- C6)]2, S-alquilo(de C?-C6) , S- (CH2) n-fenilo, S0- alquilo(de C?-C6) , SO- (CH2) n-fenilo, S02-alquilo (de C?-C6) , S02- (CH2)n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- alquilo(de Ct.-C6) , alquilo de Ci-Ce, NH2;
NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, NH- acilo de C?-C7, fenilo, bifenililo, 0- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2- , 3- o 4- piridilo, 2- o 3-furanilo ó 2- o 3-tienilo, siendo posible que los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo y tienilo cada uno esté sustituido hasta tres veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, O-alquilo (de C?~C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de Ct.-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6 C0NH2;
1, 2, 3-triazol-5-ilo, siendo posible que el anillo triazol esté sustituido en la posición 1, 2 ó 3 por metilo o bencilo;
tetrazol-5-ilo, siendo posible que el anillo tetrazol esté sustituido en la posición 1 ó 2 por metilo o bencilo
R2 es NH2, NHR3, NR4R5
R3 es alquilo de C?-C6/ CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)NH2,
C ( =NH) -NH-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2r SO2-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2;
fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta tres veces por F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C2-C6) , alquilo de C2-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, SO2-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2;
bifenililo, 1- o 2-naftilo, 4-piridilo, 2- o 3-furanilo ó 2- o 3-tienilo, 5-tetrazolilo, siendo posible que los anillos bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo ó tienilo cada uno esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de Cx-Ce, N (alquilo de C?~C6)2 S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, C0NH2;
CH2-fenilo, CH2-2-piridilo o CH2-4-piridilo, siendo posible que el anillo fenilo o piridilo este sustituido -una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2/ SO2-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2 R4 es alquilo de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH- alquilo de C?-C6, N (alquilo de d-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2
R5 es H, alquilo de C?~C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, fenilo, CH2- fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2 S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?~C6, CONH2; o
R4 y R5 juntos forman uno de los grupos CH2-CH2-CH2-CH2-CH2 , CH2-CH2-N ( CH3 ) CH2-CH2 , CH2-CH2- N ( CH2-f enilo ) CH2-CH2 , CH2-CH2-0-CH2-CH2 , CH2-CH2-CH2-CH2
R6 es alquilo de C?-C6, acilo , ( C=0) -alquilo de Ci-Cß, ( C=0) -cicloalquilo de C3-C6 fenilo , naftilo, piridilo , -S02-fenilo , -S02-naftilo y sus sales fisiológicamente toleradas y los derivados con funcionalidad fisiológica para producir una medicina para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en los cuales uno o más radical (es) tienen los siguientes significados :
Y un enlace directo, CH2, CH2-CH2
X CH2 , O
Rl F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, COOH, COO-alquilo (de Ci- C6) , CONH2, CONH (alquilo de Ct-C6) , CON [(alquilo de C?-C6)]2, alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C-C6, alquinilo de C2-C6, O-alquilo de C?~C6, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos por flúor, o un hidrógeno puede ser reemplazado por OH, OC(0)CH3, OC(0)H, 0-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(COOCH2Ph)2;
SO2-NH2, S02NH-alquilo (de C?-C6) , S02N [alquilo (de Ci- C6) ] 2 , S-alquilo (de C?-C6) , S- (CH2 ) n-f enilo, SO- alquilo (de C?-C6) , SO- (CH2 ) n-f enilo, S02-alquilo (de Ci-Ce) , S02- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- alquilo(de C?-C6) , alquilo de C?-C6/ NH2;
fenilo 0-fenilo siendo posible que el radical fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, 0-alquilo(de C?-C6) , alquilo de Cx-Ce, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de Cx- C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2;
Rl' H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, COOH, COO-alquilo (de C?-C6) , CONH2, CONH (alquilo de C?-C6) , CON [(alquilo de CI-C6)]2Í alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, O-alquilo de Ci-Cß, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos por flúor, o un hidrógeno puede ser reemplazado por OH, 0C(0)CH3, OC(0)H, 0-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(C00CH2Ph)2;
SO2-NH2, S02NH-alquilo (de C?-C6) , S02N [alquilo (de Ci- C6) ] 2 , S-alquilo (de C?-C6) , S- (CH2 ) n-fenilo, SO- alquilo (de C?-C6) , SO- (CH2 ) n-fenilo, S02-alquilo (de Ci-Cß) , S02- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- alquilo(de C?~C6) , alquilo de Ci-Cß, NH2;
fenilo 0-fenilo siendo posible que el radical fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, O-alquilo (de C?~C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de Cx- Ce)2/ SO2-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, C0NH2;
R2 NH2, NHR3, NR4R5
R3 alquilo de Cx-C6, CN, CHO, C0-NH2, CH=NH, C(S)NH2, C (=NH) -NH-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de Ci-Cß, N (alquilo de C?-C5)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2;
fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta tres veces por F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C2-C6) , alquilo de C2-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, C0NH2;
R4 alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO- alquilo de C?-C6, CONH2
R5 alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C-C6, alquinilo de C3-C6, fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de Ci-Cß) , alquilo de C?~C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO- alquilo de C?-C6, CONH2; o
R4 y R5 juntos forman uno de los grupos CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH2-fenilo) CH2-CH2, CH2- CH2-O-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2
y sus sales fisiológicamente toleradas y sus derivados con funcionalidad fisiológica para producir una medicina para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
Se da preferencia particular al uso de los compuestos de la fórmula I en los cuales uno o más radical (es) tienen los siguientes significados:
Y un enlace directo
X CH2
Rl F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo de C?-C6, O-alquilo de C?~C6, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo puede ser reemplazado por flúor;
S02-NH2, S02NH-alquilo(de C?-C6) , S02N [alquilo (de C?~ C6)]2, S02-alquilo(de C?-C6) , S02- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2;
fenilo, O-fenilo siendo posible que el radical fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl,
Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de Cx-C6) , alquilo de C?-C6;
piridilo
Rl' H, F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo de C?-C6, O-alquilo de
Ci-Cß, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo puede ser reemplazado por flúor;
SO2-NH2, S02NH-alquilo(de C?-C6) , S02N [alquilo (de Ci- Ce)]2, S02-alquilo(de C?-C6) , S02- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2;
fenilo, siendo posible que el radical fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6; piridilo
R2 NH2, NHR3, NR4R5
R3 alquilo de d-C6 CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)NH2,
C (=NH) -NH-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?~C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2;
R4 alquilo de C?-C6
R5 alquilo de Ci-Cß; o
R4 y R5 juntos forman un grupo CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y sus sales fisiológicamente toleradas para producir medicina para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
La invención también se refiere a los compuestos de la fórmula I en la forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diasterómeros y mezclas de estos. Los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo en los sustituyentes Rl, Rl', R2, R3, R4, R5 y R6 pueden ser de cadena lineal o ramificados. Las sales aceptables para uso farmacéutico son particularmente convenientes para aplicaciones médicas por su mayor solubilidad en agua en comparación con los compuestos iniciales en los cuales estas se basan. Estas sales deben tener un anión o catión aceptable para uso farmacéutico. Las sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácidos fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y los ácidos orgánicos como por ejemplo ácido acético, los ácidos bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maléico, málico, metansulfónico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. Se prefiere particularmente el uso de cloruro para propósitos médicos. Las sales básicas aceptables para uso farmacéutico, convenientes son las sales de amonio, sales de metal alcalino (como sales de sodio y potasio) y sales de metal alcalinotérreo (como sales de magnesio y calcio) . Las sales con un anión no aceptable para uso farmacéutico del mismo modo entran dentro del alcance de la invención como intermediarios útiles para la preparación o purificación de las sales aceptables para uso farmacéutico y/o para el uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. El término "derivado con funcionalidad fisiológica" que se utiliza en la presente se refiere a cualquier derivado tolerado en el medio fisiológico de un compuesto de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que pueda, con la administración a un mamífero, por ejemplo a humanos, formar (directa o indirectamente) tal compuesto o un metabolito activo de este. Otro aspecto de esta invención es el uso de los promedicamentos o profármacos de los compuestos de la fórmula I. Tales profármacos pueden ser metabolizados in vivo a un compuesto de la fórmula I. Estos profármacos pueden ser activos o no. Los compuestos de la fórmula I también pueden existir en diferentes formas polimórficas, por ejemplo como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención entran dentro del alcance de la invención y son otro aspecto de la invención. Todas las referencias que se dan en adelante a "compuesto (s) de la fórmula (I)" se refiere al (los) compuesto (s) de la fórmula (I) como ya se describió y a las sales, solvatos y derivados con funcionalidad fisiológica de estos como se describe en la presente. La cantidad de un compuesto de la fórmula (I) necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de diversos factores, por ejemplo el compuesto específico elegido, el uso propuesto, el modo de administración y el estado clínico del paciente. En general, la dosis diaria es en el intervalo desde 0.3 mg hasta 100 mg (por lo común desde 3 mg hasta 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede ser, por ejemplo, en el intervalo desde 0.3 mg hasta 1.0 mg/kg, que puede ser administrada convenientemente como infusión de 10 ng hasta 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión convenientes para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, desde 0.1 ng hasta 10 mg, por lo común desde 1 ng hasta 10 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, desde 1 ng hasta 10 g del ingrediente activo, así pues, las ampolletas para inyección pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg hasta 100 mg, y las formulaciones de dosis individual que pueden administrarse por vía oral, por ejemplo como tabletas o cápsulas pueden contener, por ejemplo, desde 1.0 hasta 1000 mg, por lo regular desde 10 hasta 600 mg. En el caso de las sales aceptables para uso farmacéutico, los datos de peso anteriores se basan en el peso del ion aminotiazol derivado de la sal. Los compuestos de la fórmula (I) pueden utilizarse para profilaxis o tratamiento de los estados antes mencionados como un compuesto, pero de preferencia en la forma de una composición farmacéutica con un portador compatible. El portador debe ser, desde luego, compatible en el sentido de la compatibilidad con otros ingredientes de la composición y no deben ser perjudiciales para la salud del paciente. El portador puede ser un sólido o líquido o ambos y de preferencia se formula con el compuesto como dosis única, por ejemplo como tableta, que puede contener desde 0.05% hasta 95% en peso del ingrediente activo. Del mismo modo, otras sustancias activas para uso farmacéutico pueden estar presentes, e incluyen otros compuestos de la fórmula (I) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden producirse mediante alguno de los métodos farmacéuticos conocidos que principalmente consista en mezclar los ingredientes con los portadores y/o excipientes aceptables para uso farmacológico. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquellas convenientes para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) aunque el modo de administración más conveniente depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del estado que se trate y de la naturaleza del compuesto de la fórmula (I) que se utilice en cada caso. Las formulaciones con recubrimiento y las formulaciones de liberación lenta con recubrimiento también están dentro del alcance de la invención. Se prefiere las formulaciones resistentes a ácidos y el fluido gástrico, los recubrimientos resistentes al fluido gástrico convenientes consisten en ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de polivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos convenientes para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas como pueden ser, por ejemplo, cápsulas, cápsulas, pastillas o tabletas, cada una de las cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula (I); como polvo o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como emulsión aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones pueden, como ya se mencionó, ser preparadas por cualquier método farmacéutico conveniente que incluya un paso en el cual el ingrediente activo y el portador (que puede consistir en uno o más de los ingredientes adicionales) se ponen en contacto. En general, las composiciones se producen por mezclado uniforme y homogéneo del ingrediente activo con un portador líquido y/o sólido finamente dispersado, después de lo cual el producto se forma si es necesario. Así pues, por ejemplo, una tableta puede ser producida comprimiendo o conformando el polvo o granulos del compuesto, donde sea adecuado, con uno o más ingredientes adicionales. Las tabletas comprimidas pueden ser producidas tableteando el compuesto en forma de flujo libre como puede ser, por ejemplo, un polvo o granulos, según sea adecuado mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) agentes de superficie activada/dispersantes en una máquina conveniente. Las tabletas formadas pueden ser producidas conformando, en una máquina conveniente, el compuesto que está en forma de polvo y se ha humedecido con un diluyente líquido inerte. Las composiciones farmacéuticas convenientes para administración peroral (sublingual) comprenden tabletas que pueden disolverse en la boca las cuales contienen un compuesto de la fórmula (I), con un saborizante, normalmente sacarosa, y goma arábiga o de tragacanto, y pastillas que contienen el compuesto en una base inerte como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas convenientes para administración parenteral comprenden preparaciones de preferencia acuosas estériles de un compuesto de la fórmula (I), que de preferencia sean isotónicas con la sangre del recipiendario propuesto. Estas preparaciones de preferencia se administración por vía intravenosa, aunque la administración también puede tomar lugar por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones de preferencia pueden producirse mezclando el compuesto con agua y haciendo estéril e isotónica con la sangre la solución resultante. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención contienen, en general, desde 0.1 hasta 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal de preferencia son en la forma de supositorios de dosis individual. Estos pueden producirse mezclando un compuesto de la fórmula (I) con uno o más de los portadores sólidos tradicionales, por ejemplo manteca de cacao, y conformando la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas convenientes para uso tópico sobre la piel de preferencia están en la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, rocío, aerosol o aceite. Los portadores que pueden utilizarse son petrolato, lanolina, polietilen glicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo, en general, está presente en una concentración desde 0.1 hasta 15% en peso de la composición, por ejemplo desde 0.5 hasta 2%. También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas convenientes para aplicaciones transdérmicas pueden estar en la forma de emplastos individuales que son convenientes para contacto cercano de largo plazo con la epidermis del paciente. Los emplastos de este tipo contienen convenientemente el ingrediente activo en una solución acuosa que está amortiguada según sea adecuado, disuelta y/o dispersada en un adhesivo o dispersada en un polímero. Una concentración conveniente del ingrediente activo es aproximadamente 1% hasta 35%, de preferencia aproximadamente 3% hasta 15%. Como opción particular, el ingrediente activo pude ser liberado por electrotransporte o iontoforesis según se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2 (ß) : 318 (1986) .
Las siguientes preparaciones sirven para ilustrar la invención, sin embargo, sin limitarla.
Ejemplo A Cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo por cápsula:
por cápsula Ingrediente activo 100 mg Mezcla de triglicéridos fraccionada a partir 400 mg de aceite de coco Contenido de la cápsula 500 mg Ejemplo B Emulsión que contiene 60 mg del ingrediente activo por 5 ml:
por 100 ml de emulsión
Ingrediente activo 1.2 mg Aceite neutro c. s Carboximetilcelulosa de sodio 0.6 g Estearato de polioxietileno c. s. Glicerol puro 0.2 hasta 2.0 g Saborizante c. s Agua (deionizada o destilada) pra 100 ml
Ejemplo C Forma de medicamento rectal que contiene 40 mg del ingrediente activo por supositorio
por supositorio Ingrediente activo 40 mg Base de supositorio para 2 g
Ejemplo D Tabletas que contienen 40 mg del ingrediente activo por tableta:
por tableta Ingrediente activo 40 mg Lactosa 600 mg Almidón de maíz 300 mg Almidón soluble 20 mg Estearato de magnesio 40 mg 1000 mg
Ejemplo E Tabletas recubiertas que contienen 50 mg del ingrediente activo por tableta:
por tableta Ingrediente activo 50 mg Almidón de maíz 100 mg Lactosa 60 mg Fosfato de calcio sec. 30 mg Almidón soluble 5 mg Estearato de magnesio 10 mg Sílice coloidal 5 mg 1000 mg Ejemplo F Las siguientes fórmulas son convenientes para producir el contenido de cápsulas de gelatina dura
A) Ingrediente activo 100 mg Almidón de maíz 300 mg 400 mg b) Ingrediente activo 140 mg Lactosa 180 mg Almidón de maíz 180 mg 500 mg
Ejemplo G Es posible producir gotas de acuerdo con la siguiente fórmula (100 mg del ingrediente activo en 1 ml = 20 gotas) :
Ingrediente activo 10 g Benzoato de metilo 0.07 g Benzoato de etilo 0.03 g Etanol al 96% 5 ml Agua demineralizada para 100 ml
La invención además se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula general (I), el cual consiste en preparar los compuestos de la fórmula general I de acuerdo con el siguiente esquema de reacción:
Esquema de reacción 1:
Las cetonas bicíclicas de la fórmula II en la cual Rl, Rl', X y Y tienen los significados establecidos están a la disposición en el comercio o pueden ser preparados por los métodos que se conocen de la literatura. Las cetonas bicíclicas de la fórmula II en la cual Rl ó Rl' son radicales arilo pueden obtenerse por la adición catalizada por Pd(0) de esteres bóricos sobre compuestos de la fórmula II en la cual Rl y/o Rl' son bromo, yodo o trifluorometilsulfoniloxi (por ejemplo: N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev. 95, 2457-83 (1995) o T. Oh-e, N. Miyaura y A. Suzuki, J. Org. Chem. 58, 2201-08 (1993)). Las cetonas bicíclicas de la fórmula general II en la cual Rl y/o Rl' son radicales alquinilo o radicales alquenilo pueden ser preparadas, por ejemplo, por los métodos como los descritos por K. Sonagashira y col., Tetrahedron Lett. 4467 (1975) y S. Takahaschi y col., Synthesis 627 (1980) (reacción catalizada con paladio de, por ejemplo trimetilsililacetileno o alquinos) o por E. Negishi y col., J. Org. Chem. 62, 8957-60 (1997) (bromuro de alquinil zinc) o por A. Hassner y col., J. Org. Chem. 49, 2546 (1984) (trialquilestanilalquinos, trialquilestanilvinilo o compuestos alilo, compuestos 1-alquenilboro o compuestos vinilo) . Las cetonas bicíclicas de la fórmula general II se activan principalmente por una reacción con bromo para obtener la alfa-bromo cetona de la fórmula general III (Z=Br) . Z en los compuestos activados de la fórmula general III pueden, no obstante, también ser convenientemente Cl, I, O-C (0) -C6H4-4-N02, 0-S02-CH3, 0-S02-CF3, 0-S02-C6H4-4-CH3 ó 0-S02-C6H5. Los compuestos de la fórmula general I x HZ se obtienen mediante la reacción de las tioureas de la fórmula general IVa ó IVb en las cuales R2 = NH2, NHR3 o R2 = NR4R5, y los radicales R2, R3, R4 y R5 tienen los significados establecidos. El procedimiento para esto es, convenientemente, tal que los compuestos III reaccionen con las tioureas IVa ó IVb en la relación molar desde 1:1 hasta 1:1.5. La reacción se realiza convenientemente en un disolvente inerte, por ejemplo, en disolventes orgánicos polares como dimetilformamida, dimetilacetamida, 2-metil-2-pirrolidona, dimetil sulfóxido, dioxano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, nitrometano o dietilen glicol dimetil éter. No obstante, los disolventes que muestran ser particularmente ventajosos son acetato de metilo y acetato de etilo, alcoholes de cadena corta como metanol, etanol, propanol, isopropanol, y dialquilcetonas inferiores como por ejemplo acetona, 2-butanona o 2-hexanona . También es posible utilizar mezclas de los medios de reacción mencionados; así pues, también es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados con disolventes que sean menos convenientes por sí mismos, como puede ser, por ejemplo, mezclas de metanol, con benceno, etanol con tolueno, metanol con dietil éter o con ter-butil metil éter, etanol con tetraclorometano, acetona con cloroformo, diclorometano o 1, 2-dicloroetano, siendo conveniente que el disolvente más polar en cada caso sea utilizado en exceso. Los reactantes pueden estar presentes en suspensión o solución en el medio de reacción particular. También es posible en principio que los reactantes reaccionen sin un disolvente, en especial cuando la tioamida particular tiene un punto de fusión bajo. La reacción es solo ligeramente exotérmica y puede llevarse a cabo entre -10°C y 150°C, de preferencia entre 50°C y 100°C. Un intervalo de temperatura entre 50°C y 80°C por lo común muestra ser particularmente favorable. El tiempo de reacción depende principalmente de la temperatura de reacción y es entre 2 minutos y 3 días a temperaturas mayores y menores, respectivamente. En el intervalo de temperatura favorable, el tiempo de reacción es, por lo común, entre 5 minutos y 48 horas. Las sales resultantes de los compuestos de la fórmula general la x HZ y Ib x HZ pueden convertirse con bases orgánicas o inorgánicas en los compuestos básicos libres de la fórmula I (la: R2 = NH2, NHR3; Ib: R2 = NR4R5) . Los compuestos de la fórmula general I pueden convertirse en sus sales de adición acida de la fórmula general I x HB mediante la reacción con ácidos orgánicos o inorgánicos de la fórmula HB. Los ejremplos de los ácidos inorgánicos HB convenientes son: ácido hidroháiico como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido a lfámico. Los ejemplos de los ácidos orgánicos HB que pueden mencionarse son: ácido fórmico, ácido acético, ácido benzoico, ácido p-toluensulfónico, ácido bencensulfónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido L-ascórbico, ácido salicílico, ácido isetiónico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, 1,2-benzisotiazol-3 (2H) -ona, 2,2-dióxido de 6-metil-l, 2, 3-oxatiazin-4- (3H) -ona. Además de los derivados descritos en los ejemplos, de acuerdo con la invención, también se obtienen los compuestos de la fórmula I, y sus productos de adición acida, que se compilan en las siguientes tablas:
Tabla 1: Ejemplos
Los compuestos de la fórmula I se distinguen por sus efectos benéficos sobre el metabolismo de los lípidos, y son particularmente convenientes como agentes anoréctico.
Los compuestos pueden emplearse solos o en combinación con otros ingredientes activos anorécticos. Otros ingredientes activos anorécticos de este tipo se mencionan, por ejemplo, en Rote Liste, capítulo 01 en agentes reductores del peso/supresores del apetito. Los compuestos son convenientes para la profilaxis y, en particular, para el tratamiento de obesidad. Los compuestos además son convenientes para la profilaxis y, en particular, para el tratamiento de obesidad. La actividad de los compuestos fue probada como sigue:
Modelo de prueba biológica El efecto anoréctico se probó en ratones NMRI macho.
Después de abstenerlos de alimento durante 24 horas, el producto de prueba se administró por cebadura. Los animales fueron enjaulados en forma individual y tuvieron libre acceso a beber agua y, 30 minutos después de la administración del producto se les ofreció leche condensada. Se determinó el consumo de leche condensada y se inspeccionó el comportamiento general de los animales cada media hora durante 7 horas. El consumo de leche medido se comparó con el de los animales control no tratados.
Tabla 2 : Efecto anoréctico medido por reducción en el consumo acumulativo de leche por los animales tratados comparados con los animales no tratados
Los ejemplos que se detallan a continuación sirven para ilustrar la invención, sin embargo, sin restringirla. Los puntos de descomposición establecidos no son los corregidos y en general dependen de la velocidad de calentamiento.
Ejemplo de procedimiento 1:
Bromhidrato de 2-dimetilamino-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-6-carbonitrilo (compuesto del Ejemplo 02) :
a) l-oxoindan-5-carbonitrilo
95 g de 5-bromo-l-indanona y 4.93 g de CuCN se suspenden en 19 ml de dimetilformamida y se hierven a reflujo durante 4 horas. Una solución de 18 g de cloruro de hierro (III) en 5 ml de ácido clorhídrico concentrado con 30 ml de agua se adiciona gota a gota a la suspensión fría, viscosa de color café oscuro con agitación, y la mezcla entonces se agita a 70°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrae por agitación tres veces con 50 ml de tolueno, y las fases orgánicas combinadas se extraen por agitación con 50 ml de ácido clorhídrico 2N y 50 ml de solución de hidróxido de sodio 2N y luego se lava con agua hasta neutralidad. El extracto de tolueno se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra en vacío, y el residuo se recristaliza a partir de N-heptano. Se obtiene l-oxoindan-5- carbonitrilo con un punto de fusión de 123-125°C.
b) 2-bromo-l-oxoindan-5-carbonitrilo
Se broma l-oxoindan-5-carbonitrilo con bromo en ácido acético glacial con adición de una cantidad catalítica de solución de HBr al 48% de concentración en agua y produce 2-bromo-l-oxoindan- 5-carbonitrilo con un punto de fusión de 115-118°C.
c) Bromhidrato de 2-dimetilamino-8H-inden [1, 2-d] tiazol- 6-carbonitrilo
236 mg de 2-bromo-l-oxoindan-5-carbonitrilo se calientan a reflujo con 156 mg de N, N-dimetiltiourea en 10 ml de triacetona durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra en vacío; el residuo se agita con poca acetona, se filtra con succión, se lava con acetona y se seca en vacío. Se obtiene bromhidrato de 2-dimetilamino-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-6- carbonitrilo con un punto de fusión >300°C.
Ejemplo de procedimiento 2
N- (6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) formamida (compuesto del Ejemplo 6) :
a) 2-bromo-5-cloro-l-indanona
La bromación de 5-cloro-l-indanona en ácido acético glacial con bromo y con adición de cantidades catalíticas de una solución de HBr al 48% de concentración en agua produce 2-bromo-5-cloro-l- indanona con un punto de fusión de 94-96°C. Se obtiene como subproducto un poco del compuesto dibromo correspondiente.
6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina
g de 2-bromo-5-cloro-l-indanona se disuelven en 300 ml de metanol anhidro al temperatura ambiente, y se adiciona 4.6 g de tiourea. Después de agitar a temperatura durante 5 horas, el disolvente se elimina en vacío, y el residuo se agita en acetona, se filtra con succión, se lava con acetona y se seca en vacío. Una suspensión de la sal en acetato de etilo se neutraliza con trietilamina. La fase orgánica se lava dos veces con agua y luego dos veces con salmuera satura, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra en vacío. Se obtiene 6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina y se hace reaccionar después sin más purificación.
c) N- (6-cloro-8H-indeno [1,2-d] tiazol-2-il) formamida
1.1 g de la base libre se agita en una mezcla de 19 ml de anhídrido acético y 7.5 ml de ácido fórmico a 60°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se agita a temperatura durante la noche y luego se adiciona agua de hielo y, después de agitación breve, el precipitado se filtra con succión y se lava varias veces con agua. El compuesto n- (ß-cloro-TH- indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) formamida tiene un punto de fusión de 295°C después de secado en vacío.
Ejemplo de procedimiento 3
N- ( 6-cloro-8H-indeno [l,2-d]tiazol-2-il) -N' -fenilguanidina (compuesto del Ejemplo 7)
a) Bromhidrato de (6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2- il)tiourea 10 g de 2-bromo-5-cloro-l-indanona se disuelven en 400 ml de etanol anhidro a temperatura ambiente, y se adiciona 11 g de ditiobiuret. Después de 5 horas a temperatura ambiente, el precipitado amarillo del bromhidrato de (6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il)tiourea se filtra con succión, se lava con etanol y se seca y se emplea sin purificación en la siguiente etapa.
6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il-cianamida
3.63 g del compuesto anterior se disuelven en 500 ml de una solución de hidróxido de sodio 2N a reflujo. 4.2 g de acetato de plomo (II) trihidratado, disuelto en 50 ml de agua, se adiciona lentamente gota agota a esta solución durante el transcurso de 20 minutos. Después de una hora, el precipitado (sulfuro de plomo) se filtra con succión en caliente. El filtrado se acidifica con ácido acético glacial, y el precipitado que se forma se filtra con succión a 0°C. Se obtiene más producto mediante la ebullición del precipitado sulfuro de plomo con metanol. Se obtiene 6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il-cianamida con un punto de fusión de 225°C.
c) N-(6-cloro-8H-indeno[l,2-d]tiazol-2-il)-N'- fenilguanidina
0.26 g de 6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) - cianamida se suspenden en 10 ml de etanol a temperatura ambiente y, después de la adición de 0.1
[sic] de anilina, se calienta a reflujo durante 6 h.
La mezcla de reacción se concentra en vacío, y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/acetato de etilo 5/1. Se obtiene N- (6-cloro-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) -N' - fenilguanidina y se funde con descomposición a
210°C.
Ejemplo de procedimiento 4
Clorhidrato de 5-metansulfonil-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina (compuesto del Ejemplo 13)
a) Clorhidrato de 2-amino-5-metansulfonil-8, 8a- dihidroindeno [l,2-d]tiazol-3a-ol
2.3 g de 2-bromo-6-metansulfonil-l-indanona se disuelven en 50 ml de acetona y, con agitación, se adiciona 0.67 g de tiourea. La solución inicialmente es clara pero, después de algunos minutos, el bromhidrato del compuesto del anillo cerrado se cristaliza. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, el sólido se filtra con succión y se disuelve en aproximadamente 30 ml de metanol, y se adiciona 1 ml de trietilamina. Una vez más, la precipitación comienza después de algunos minutos. Después de 15 minutos se adiciona 150 ml de agua, y la formación del producto se completa agitando a temperatura ambiente. El precipitado se filtra con succión, se lava con agua y se seca con aire. La disolución en acetato de etilo, la adición de ácido clorhídrico etéreo, la filtración del producto que se forma con succión y el secado en vacío proporciona el clorhidrato de 2-amino-5-metansulfonil-8, 8a-dihidroindeno [1, 2-ditiazol-3a-ol con punto de descomposición de 2 1°C.
Clorhidrato de 5-metansulfonil-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina
1 g del compuesto obtenido en a) se agita en 100 ml de ácido clorhídrico concentrado al 50% a temperatura ambiente durante 10 horas, y el producto se filtra con succión y se lava brevemente con agua iría. Se obtiene clorhidrato de 5-metansulfonil-8H- indeno [1, 2-d] tiazol-2-il-amina con punto de fusión I30°C.
Ejemplo de preparación 5
Clorhidrato de 6-cloro-5-metansulfonil-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina (compuesto del Ejemplo 15)
?l clorhidrato de 6-cloro-5-metansulfonil-8H- zndeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina, de punto de fusión >260°C se obtiene en la forma anteriormente descrita comenzando a partir de 2-bromo-5-cloro-6- -.etansulfonil-1-indanona .
Ejemplo de procedimiento 6
Clorhidrato de metil [6- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -8H-inden [ 1, 2-d] tiazol-2-il] amina (compuesto del Ejemplo 18)
a) ? - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -1-indanona
? .5 g de 5-fluoro-l-indanona se disuelven en 50 ml de dimetilacetamida anhidra y, después de adición de 26.5 g de carbonato de potasio triturado, anhidro y 12.9 g de 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropanol, se agita a 95-100°C durante 10 horas. El disolvente entonces se elimina por destilación en vacío; se adiciona al residuo 300 ml de agua, y la fase acuosa se extrae con acetato de tilo varias veces. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra en vacío. La purificación sobre gel de sílice produce 5- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -1-indanona como un aceite café que cristaliza después de algún tiempo; punto de fusión 52-54°C.
2-bromo-5- (2,2,3,3, 3-pentafluoropropoxi) -1-indanona
6.9 g de 5- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -1-indanona se disuelven en 100 ml de acetato de etilo, y se adiciona gota a gota una solución de 3.9 g de bromo en 15 mililitros de acetato de etilo. La solución se calienta brevemente a reflujo antes de adicionar gota a gota el resto de la solución de bromo. Esta entonces se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se concentra en vacío y produce 2-bromo-5- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) - 1-indanona como aceite que se emplea sin purificación en la siguiente etapa.
Clorhidrato de metil [6- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il] amina
1.79 g de 2-bromo-5- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropoxi) -1-indanona se disuelven en 60 ml de acetato de etilo, y se adiciona una solución de 450 mg de N-metiltiourea en 20 ml de acetato de etilo. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 horas; el precipitado pálido se filtra con succión y se lava con acetato de etilo y luego se seca. El bromhidrato resultante se disuelve en 60 ml de metanol y, después de adición de 1.53 g de trietilamina, se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución se concentra; el residuo cristaliza con adición de agua. La base libre seca se disuelve en acetato de etilo, se adiciona solución etérea de HCl hasta que la reacción es acida. Después de 3 horas a temperatura ambiente, los cristales que se formaron se filtran con succión y se secan en vacío. Para prepara el sistema no saturado, los cristales secos se calientan a reflujo en 35 ml de ácido acético glacial durante 2 horas. El disolvente se destila en vacío y el residuo sólido se agita con diisopropil éter, se filtra con succión y se seca en vacío. Se obtiene clorhidrato de metil [6- (2, 2, 3, 3, 3- pentafluoropropoxi) -8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2- il] amina con un punto de fusión de 258 °C.
Ejemplo de procedimiento 7
Clorhidrato de metil (6-piridin-3-il-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il] amina (compuesto del Ejemplo 26)
a) 5-piridin-3-il-l-indanona
13.26 g de 3-bromopiridina se disuelven en 160 ml de dietil éter y se enfrían a -60°C. A esta solución se adiciona gota a gota durante el transcurso de 30 minutos 52 ml de una solución 1.6 molar de n-butil litio en n-hexano. La solución se deja calentar a - 30°C y, en esta temperatura, se adiciona gota a gota con agitación 9.5 ml de borato de trimetilo. Posteriormente la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas y luego se enfría a 0°C, y se adiciona gota a gota 6.1 ml de 1, 3-propanodiol. Esta mezcla se agita a 0°C durante 30 minutos antes de adicionar 5.46 ml de ácido metansulfónico gota a gota y con agitación durante otros 30 minutos.
Después se adiciona 20 g de Celite, la meze-la se calienta a temperatura ambiente y se filtra, el filtrado se concentra, el residuo se agita con 700 ml de tolueno y, después de filtración renovada, el disolvente se elimina por destilación en vacío. 4.1 g del residuo (3- [1, 3, 2] dioxaborinan-2-ilpiridina) se disuelven, sin mayor purificación, junto con 4.22 g de 5-bromo-l-indanona y 4.24 g de carbonato de sodio en una mezcla de 100 ml de tolueno con 20 ml de etanol y 20 ml de agua. La solución se desgasifica con argón y luego se adiciona 112 mg de acetato de paladio (II) y 262 mg de trifenilfosfina. La mezcla de reacción se hierve a reflujo durante 4 horas y se enfría a temperatura ambiente, y el contenido de etanol en la mezcla se elimina por destilación en vacío. Entonces se adiciona 50 ml de solución 0.5 N de hidróxido de sodio con agitación, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae por agitación con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se extraen agitando sucesivamente con agua y salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra en vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/n-heptano 1/1. Se obtiene 5-piridin-3-il-l-indanona con punto de fusión de 103- 106°C.
b) 2-cloro-5-piridin-3-il-l-indanona
3.22 g de 5-piridin-3-il-l-indanona se disuelven en 160 ml de diclorometano y, a 0°C, se adiciona gota a gota una solución de 1.34 ml de cloruro de sulfurilo en 40 ml de diclorometano durante el transcurso de 15 minutos. Después de agitar a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 60 minutos, se adiciona lentamente 50 ml de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se concentra en vacío y se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con diclorometano/metanol 50/1. Se obtiene 2-cloro-5- piridin-3-il-l-indanona con un punto de fusión de 103-105°C (además de 2, 2-dicloro-5-piridin-3-il-l- indanona con un punto de fusión de 109°C) .
c) Clorhidrato de metil- (6-piridin-3-il-8H-indeno [1, 2- d]tiazol-2-il) amina
366 mg de 2-cloro-5-piridin-3-il-l-indanona se disuelven con 203 mg de N-metiltiourea en 5 ml de metanol y se calientan a reflujo durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfría y, después de la adición de 20 ml de acetona el precipitado se filtra con succión, se lava con acetona y se seca en vacío. Se obtiene clorhidrato de metil (6-piridin-3-il-8H- indeno [1, 2-d] tiazol-2-il) amina con punto de fusión de 225°C.
Ejemplo de procedimiento 8
Clorhidrato de 6-m-toliloxi-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-il-amina (compuesto del Ejemplo 27)
a) 5-m-toliloxi-l-indanona
g de 5-fluoro-1-indaona [sic] se disuelven en 50 ml de dimetilformamida anhidra, y se adiciona 18.2 g de carbonato de potasio anhidro, en polvo y 3.57 g de m-cresol. La mezcla de reacción se agita a 110°C durante 6 horas. El disolvente se elimina por destilación en vacío y el residuo se mezcla con 100 ml de agua y se agita durante 2 horas. El residuo acuoso se extrae con acetato de etilo, y el extracto orgánico se lava tres veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y concentra en vacío. Se obtiene 5-m-toliloxi-l-indanona como aceite de color café que se hace reaccionar posteriormente sin purificación.
b) 2-bromo-5-m-toliloxi-l-indanona
La bro ación de 5-m-toliloxi-l-indanona toma lugar en la misma forma que la bromación de 5- (2, 2, 3, 3, 3- pentafluoropropoxi) -1-indanona (Ejemplo 4) y produce 2-bromo-5-m-toliloxi-l-indanona como un aceite de color café pálido.
c) Clorhidrato de 6-m-toliloxi-8H-indeno [1, 2-d] tiazol- 2-ilamina
1.4 g de la bromocetona anterior se disuelve en 14 ml de acetona y, después de la adición de 340 mg de tiourea en 20 ml de acetona, se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. Los cristales de (bromhidrato de 2-amino-6-m-toliloxi-8, 8a- dihidroindeno [ 1, 2-d] tiazol-3a-ol) que se habían separado se filtran con succión y se secan en vacío. Como se describe en el Ejemplo 4, este bromhidrato también se convierte en la base libre y además en el clorhidrato. El clorhidrato de 2-amino-6-m-toliloxi-8, 8a-dihidroindeno [1, 2-d] tiazol-3a-ol se suspende en 30 ml de ácido acético glacial y se calienta a reflujo con agitación. Después de 2 horas, la solución se concentra en vacío, y el residuo se agita con diisopropil éter, se filtra con succión y se seca en vacío. Se obtiene el clorhidrato de 6-m-tol.iloxi-8H-indeno [1, 2-d] tiazol-2-ilamina con punto de fusión de 174°C.
Claims (4)
1. El uso de los compuestos de la fórmula I compuestos de la fórmula I: en la cual Y es un enlace directo, CH2 , CH2-CH2 X es CH2, O, NH, NR6 , S R1,R1' son, independientes entre sí, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, N0 , COOH, COO-alquilo (de C?-C6) , CONH2, CONH (alquilo de C?-C6) , CON [(alquilo de C?-C6)]2, alquilo de Ci-Cß, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2- C6, O-alquilo de C?~C6, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos por flúor, o un hidrógeno puede ser reemplazado por OH, OC(0)CH3, OC(0)H, 0-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N (COOCH2Ph) 2; S02-NH2, S02NH-alquilo(de C?-C6) , S02N [alquilo (de Ci-C6)] , S-alquilo(de C?-C6) , S- (CH2) n-fenilo, S0- alquilo(de C?-C6) , SO- (CH2) n-fenilo, S02-alquilo (de Ci-Cß) , SO2- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alquilo(de C?-C6) , alquilo de C?~C6, NH2; NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, NH-acilo de C1-C7, fenilo, bifenililo, 0- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6, 1- o 2-naftilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2- o 3-furanilo ó 2- o 3-tienilo, siendo posible que los anillos fenilo, bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo y tienilo cada uno esté sustituido hasta tres veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, C0NH2; 1, 2 , 3-triazol-5-ilo, siendo posible que el anillo triazol esté sustituido en la posición 1, 2 ó 3 por metilo o bencilo; tetrazol-5-ilo, siendo posible que el anillo tetrazol esté sustituido en la posición 1 ó 2 por metilo o bencilo R2 es NH2, NHR3, NR4R5 R3 es alquilo de C?-C6, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)NH2, C (=NH) -NH-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de Ci-Ce, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2; fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta tres veces por F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C2-C6) , alquilo de C2-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2; bifenililo, 1- o 2-naftilo, 4-piridilo, 2- o 3- furanilo ó 2- o 3-tienilo, 5-tetrazolilo, siendo posible que los anillos bifenililo, naftilo, piridilo, furanilo ó tienilo cada uno esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?~C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2; CH2-fenilo, CH2-2-piridilo o CH2-4-piridilo, siendo posible que el anillo fenilo o piridilo este sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3r N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02~CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2 R4 es alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2~C6, alquinilo de C3-C6, fenilo, CH-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH- alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2 R5 es H, alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, fenilo, CH2- fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alquilo(de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, SO2-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, C0NH2; o R4 y R5 juntos forman uno de los grupos CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH3)CH2-CH2, CH2-CH2- N(CH2-fenilo)CH2-CH2, CH2-CH2-0-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 R6 es alquilo de C?-C6, acilo, (C=0) -alquilo de C?-C6, (C=0) -cicloalquilo de C3-C6, fenilo, naftilo, piridilo, -S02-fenilo, -S02~naftilo y sus sales fisiológicamente toleradas y los derivados con funcionalidad fisiológica para producir una medicina para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
2. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1, en donde los significados son como sigue: Y un enlace directo, CH2, CH2-CH2 X CH2, O Rl F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, COOH, COO-alquilo (de Ci- C6) , CONH2, CONH (alquilo de C?-C6) , CON [(alquilo de C?-C6)]2 alquilo de C?~C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2~C6, O-alquilo de C?-C6, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos por flúor, o un hidrógeno puede ser reemplazado por OH, OC(0)CH3, OC(0)H, 0-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(COOCH2Ph)2; S02-NH2, S02NH-alquilo(de C?-C6) , S02N [alquilo (de Cx- C6)]2, S-alquilo(de C?-C6) , S- (CH2) n-fenilo, S0- alquilo(de C?-C6) , SO- (CH2) n-fenilo, S02-alquilo (de Ci-Cd) , SO2- (CH ) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2; fenilo 0-fenilo siendo posible que el radical fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de Cx-Cg, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de Ci- C6)2r SO2-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2; Rl' H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, COOH, COO-alquilo (de C?-C6), CONH2, CONH (alquilo de Ct.-C6) , CON [(alquilo de C?-C6)]2, alquilo de C?-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, O-alquilo de Ci-Cß, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo son sustituidos por flúor, o un hidrógeno puede ser reemplazado por OH, OC(0)CH3, OC(0)H, 0-CH2-Ph, NH2, NH-CO-CH3 o N(COOCH2Ph)2; SO2-NH2, S02NH-alquilo(de Ct.-C6) , S02N [alquilo (de Ci- C6)]2, S-alquilo(de C?-C6) , S- (CH2) n-fenilo, SO- alquilo(de C?-C6) , SO- (CH2) n-fenilo, S02-alquilo (de C?-C6) , S02- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0- alquilo(de C?-C6) , alquilo de C?~C6, NH2; fenilo O-fenilo siendo posible que el radical fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de Ci- C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, C0NH2; R2 NH2, NHR3, NR4R5 R3 alquilo de C?-C6, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)NH2, C (=NH) -NH-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C1-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2; fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta tres veces por F, Cl, Br, I, OH, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C2-C6) , alquilo de C2-C6, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO-alquilo de C?-C6, CONH2; R4 alquilo de C?-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de Ct.-C6) , alquilo de C?-C£, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?~C6)2, S02-CH3-COOH, COO- alquilo de C?-C6, CONH2 R5 alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, fenilo, CH2-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido una o dos veces por F, Cl, Br, I, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de Ci-Cd) , alquilo de C?~Ce, NH2, NH-alquilo de C?-C6, N (alquilo de C?-C6)2, S02-CH3-COOH, COO- alquilo de C?-C6, CONH2; o R4 y R5 juntos forman uno de los grupos CH2-CH2-CH2-CH2-CH2, CH2-CH2-N(CH2-fenilo) CH2-CH2, CH2- CH2-0-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-CH2 y sus sales fisiológicamente toleradas y sus derivados con funcionalidad fisiológica para producir una medicina para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
3. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde los significados son como sigue: Y un enlace directo X CH5 Rl F, Cl, Br, I, CF3, CN, alquilo de C?~C6, O-alquilo de C?-C6, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo puede ser reemplazado por flúor; S02-NH2, S02NH-alquilo(de C?~C6) , S02N [alquilo (de C?- C6)]2, S02-alquilo (de C?~C6) , S02- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de Ct.-C6) , alquilo de C?~C6, NH2; fenilo, O-fenilo siendo posible que el radical fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, 0-alquilo(de C?-C6) , alquilo de C?-C6; piridilo Rl' H, F, Cl, Br, CF3, CN, alquilo de C?-C6, O-alquilo de Ci-Cß, donde uno o más de uno o todos los hidrógeno (s) en los radicales alquilo puede ser reemplazado por flúor; S02-NH2, S02NH-alquilo(de C^Ce) , S02N [alquilo (de Ci- C6)]2, S02-alquilo(de C?-C6) , S02- (CH2) n-fenilo, donde n puede ser 0-6 y el radical fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?~C6) , alquilo de C?-C6, NH2; fenilo, siendo posible que el radical fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6; piridilo R2 NH2, NHR3, NR4R5 R3 alquilo de C?-C6, CN, CHO, CO-NH2, CH=NH, C(S)NH2, C (=NH) -NH-fenilo, siendo posible que el anillo fenilo esté sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (de C?-C6) , alquilo de C?-C6, NH2, NH-alquilo de C?~C6, N (alquilo R4 alquilo de C?-C6 R5 alquilo de C?~C6; o R4 y R5 juntos forman un grupo CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y sus sales fisiológicamente toleradas para producir medicina para la profilaxis o tratamiento de la obesidad.
4. El uso de los compuestos de la fórmula I como se reclama en una o más de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más ingrediente (s) activo (s) anoréctico para producir un medicamento para la profilaxis o tratamiento de obesidad.
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