RU2742033C2 - Комбинации ингибиторов fgfr4 и секвестрантов желчных кислот - Google Patents

Комбинации ингибиторов fgfr4 и секвестрантов желчных кислот Download PDF

Info

Publication number
RU2742033C2
RU2742033C2 RU2019116061A RU2019116061A RU2742033C2 RU 2742033 C2 RU2742033 C2 RU 2742033C2 RU 2019116061 A RU2019116061 A RU 2019116061A RU 2019116061 A RU2019116061 A RU 2019116061A RU 2742033 C2 RU2742033 C2 RU 2742033C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
carboxamide
formyl
dihydro
naphthyridine
cyano
Prior art date
Application number
RU2019116061A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019116061A3 (ru
RU2019116061A (ru
Inventor
Робин Алек Фэрхерст
Диана ГРАУС ПОРТА
Жаклин КИНЯМУ-АКУНДА
Андреас Йорг МАЛЬ
Луиджи МАНЕНТИ
Андреас ВАЙСС
Армин Вольф
Куно ВЮРШ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2019116061A3 publication Critical patent/RU2019116061A3/ru
Publication of RU2019116061A publication Critical patent/RU2019116061A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2742033C2 publication Critical patent/RU2742033C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики, а именно: к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с лечением рака печени, включающим ингибирование FGFR4 путем введения N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида (соединение А) или его соли, где побочные эффекты включают повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови, или повышение уровня микроРНК122; к фармацевтической комбинации для лечения рака печени, содержащей соединение А или его соль и секвестрант желчных кислот; к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с лечением рака печени соединением А в форме соли лимонной кислоты, где побочный эффект не включает диарею; к указанному применению, где побочные эффекты включают повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови; и к способу лечения рака печени, включающему одновременное или последовательное введение холестирамина и соединения А в форме соли лимонной кислоты. Группа изобретений обеспечивает уменьшение или предотвращение побочных эффектов при лечении рака печени ингибитором FGFR4. 5 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 пр., 2 ил.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, в частности селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот, к применению указанной фармацевтической комбинации в лечении рака и к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, в частности повышения уровня печеночных ферментов, в процессе лечения ингибитором FGFR4.
Предпосылки создания изобретения
В последнее время наблюдался прогресс в лечении некоторых типов рака, а именно рака, ассоциированного с сигнальным путем FGFR4. Например, WO2015059668 и WO2014/011900 описывают ингибиторы FGFR4, которые можно использовать в лечении рака, в частности рака печени.
Рак печени включает гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), которая является пятой наиболее распространенной формой рака во всем мире и второй самой распространенной причиной смертности, связанной с раком. Потенциально излечивающие методы лечения, такие как хирургическая резекция, пересадка печени или другие местные методы лечения, приводят к выживаемости от 50 до 70% в течение 5 лет для пациентов с ранней стадией ГЦК. Однако, несмотря на успехи в диагностических методах и усиление надзора, в большинстве случаев ГЦК наблюдаются прогрессирующие неоперабельные опухоли. Сорафениб является единственным одобренным препаратом при ГЦК с незначительным улучшением общей выживаемости (ОС) и плохой переносимостью.
Таким образом, существует необходимость в разработке способов лечения рака, включая способы лечения ГЦК, которые имеют одно или несколько из следующих преимуществ: улучшенные профили безопасности, улучшенные профили токсичности, улучшенную эффективность по сравнению со стандартом лечения, переносимость пациентами, преимущества для пациентов с точки зрения общего процента пациентов с объективным ответом, общей выживаемости, времени до прогрессирования.
Так же как для лечения любого рака, фармацевтическая промышленность также должна предоставлять способы облегчения или уменьшения побочных эффектов, связанных с лечением рака, например лечением ГЦК. По-прежнему существует необходимость найти решения, помогающие справляться с побочными эффектами таким образом, чтобы это было оптимальным для пациентов, получающих лечение, особенно для пациентов, страдающих ГЦК.
Сущность изобретения
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что секвестрант желчных кислот, такой как холестирамин, облегчает и вызывает регрессию побочных эффектов, таких как повышения уровней аланинаминотрансферазы (ALT), наблюдаемое после введения селективного ингибитора FGFR.
Настоящее изобретение, таким образом, направлено на решение некоторых проблем, описанных выше, путем обеспечения фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, в частности селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, предпочтительно селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, предпочтительно селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот для применения в лечении рака, в частности, рака печени.
Еще в одном аспекте изобретение относится к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4. Терапия, направленная на ингибирование FGFR, включает введение ингибитора FGFR4, предпочтительно Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например цитратной соли.
Еще в одном аспекте изобретение относится к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, где побочный эффект не включает диарею.
В другом аспекте изобретение относится к способу для уменьшения числа случаев или тяжести побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту, нуждающемуся в терапии, направленной на ингибирование FGFR4, комбинации, включающей терапевтически эффективное количество секвестранта желчных кислот и терапевтически эффективное количество ингибитора FGFR4, предпочтительно селективного ингибитора FGFR4
Еще в одном аспекте изобретение относится к схеме лечения, включающей одновременное или последовательное введение секвестранта желчных кислот и ингибитора FGFR4.
Описание чертежей
Фиг. 1 показывает изменение уровня ALT (аланинаминотрансферазы) в сыворотке собак, принимающих ингибитор FGFR4 (N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид, Соединение A, сокращенно Соед. A) одновременно или последовательно с секвестрантом желчных кислот (холестирамином, сокращенно CHO).
Фиг. 2 показывает изменение уровня микроРНК122 в сыворотке собак, принимающих ингибитор FGFR4 (соединение A, сокращенно Соед. A) одновременно или последовательно с холестирамином (сокращенно CHO).
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, предпочтительно селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот.
В настоящем описании ʺфармацевтическая комбинацияʺ относится к нефиксированной комбинации.
Термин ʺнефиксированная комбинацияʺ означает, что активные ингредиенты, например ингибитор FGFR4 (или селективный ингибитор FGFR4) и секвестрант желчных кислот, оба вводят пациенту в виде отдельных средств либо одновременно, либо последовательно без каких-либо конкретных временных ограничений, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни этих двух соединений в организме пациента.
Далее, ʺфармацевтическая комбинация по изобретениюʺ относится к фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4, предпочтительно селективный ингибитор FGFR4, и секвестрант желчных кислот. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению относится к N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамиду, необязательно в форме соли лимонной кислоты, и холестирамину.
В контексте настоящей заявки термин ʺактивный ингредиентʺ относится независимо к каждому партнеру по комбинации, т.е. ингибитору FGFR4 и секвестранту желчных кислот.
В контексте настоящей заявки термин ʺFGFR4ʺ относится к рецептору фактора роста фибробластов 4, также известному как CD334, JTK2, TKF.
Терапия, направленная на ингибирование FGFR4, относится к терапии, включающей применение ингибитора FGFR4. В одном варианте осуществления терапия, направленная на ингибирование FGFR4, предназначена для лечения рака. Предпочтительно терапия, направленная на ингибирование FGFR4, предназначена для лечения рака печени, включая ГЦК.
В контексте настоящей заявки ингибитор FGFR4 представляет собой соединение, которое ингибирует FGFR4. Предпочтительно, ингибитор FRFR4 представляет собой селективный ингибитор FGFR4 и, например, представляет собой соединение, которое селективно ингибирует FGFR4 в отличие от FGFR1, FGFR2 и FGFR3. Ингибиторы FGFR4 могут представлять собой малые молекулы или большие молекулы. Ингибиторы FGFR4 по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой малые молекулы.
Терапии, включающие FGFR4-блокирующие антитела, описаны, например, в следующих патентных заявках WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798, WO2010/004204, WO2014/105849, WO2014/165287 и WO2016/023894. WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314, WO2016/134294 также описывают низкомолекулярные ингибиторы FGFR4.
В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой любой из ингибиторов FGFR4, описанных в любой из патентных заявок WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798, WO2010/004204, WO2014/105849, WO2014/165287, WO2016/023894, WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314 и WO2016/134294.
В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой любой из ингибиторов FGFR4, описанных в WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314, WO2016/134294, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой соединение, определенное в WO2015059668, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Поэтому в одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в фармацевтической комбинации по изобретению, представляет собой соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000001
(I)
где
V выбран из CH2, O, CH(OH);
W выбран из CH2, CH2CH2, связи;
X представляет собой C(RX) или N;
Y представляет собой C(RY) или N;
Z представляет собой CH или N;
где, когда X представляет собой N, Y и Z не являются N;
где, когда Y представляет собой N, X и Z не являются N;
где, когда Z представляет собой N, X и Y не являются N;
RX выбран из водорода, галогена, галогенC1-C3алкила, циано, C1-C6алкила, гидроксиC1-C6алкила;
RY выбран из водорода, галогена, C1-C3алкила, C1-C6алкокси, гидроксиC1-C3алкокси, NRY1RY2, циано, C1-C3алкоксиC1-C3алкокси, C1-C3алкокси-галогенC1-C3алкокси, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C6алкокси, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3алкила, галогенC1-C6алкокси, необязательно замещенного гидрокси группой;
или
RX и RY вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно включающую один или два гетероатома, выбранных из N, O или S, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена C1-C3алкилом;
RY1 представляет собой водород, и
RY2 выбран из C1-C6алкила; гидроксиC1-C6алкила; галогенC1-C6алкила, необязательно замещенного гидрокси группой; C1-C4алкоксиC1-C6алкила; галогенC1-C3алкоксиC1-C6алкила; (CH2)0-1-RY4; ди(C1-C3алкил)аминоC1-C6алкила, замещенного гидрокси группой; бициклоC5-C8алкила, необязательно замещенного гидроксиC1-C3алкилом; фенила, замещенного группой S(O)2-CH(CH3)2; C2-C3алкилсульфоновой кислоты;
или
RY1 и RY2 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать O атом, при этом указанное кольцо может быть замещено однократно или двукратно группой RY5;
RY3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, при этом указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-C3алкилом и/или оксо;
RY4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено C1-C3алкилом;
RY5 независимо выбран из C1-C3алкила, гидрокси, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C3алкила,
или
два RY5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо однократно или неоднократно замещено C1-C3алкилом;
RY6 и RY7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R1 выбран из водорода; галогена; C1-C3алкила; галогенC1-C3алкила; гидроксиC1-C3алкила; C3-C6циклоалкила; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3алкоксиC1-C3алкила; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3алкокси; 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно однократно или неоднократно замещено группой, независимо выбранной из C1-C3алкила, галогенC1-C3алкила, оксетанила или оксо;
R2 выбран из C1-C3алкила, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C3алкила;
R3 выбран из C1-C3алкила, C(O)C1-C3алкила, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
или
R2 и R3 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6- членное кольцо, необязательно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, N-оксида, O или S, при этом указанное кольцо может быть однократно или неоднократно замещено группой R4;
R4 независимо выбран из C1-C3алкила, ди(C1-C3алкил)амино, C(O)CH3, гидрокси;
или
два R4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;
или
два R4, присоединенные к одному и тому же кольцевому атому, образуют оксо группу;
R5 выбран из водорода или C1-C3алкила.
В контексте настоящей заявки термин ʺC1-C6алкилʺ относится к углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему никакой ненасыщенности, содержащему от одного до шести атомов углерода, и который связан с остальной частью молекулы простой связью. Термин ʺC1-C4 4алкилʺ следует интерпретировать аналогичным образом. Термин ʺC1-C3алкилʺ следует интерпретировать аналогичным образом. Примеры C1-C6алкила включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил).
В контексте настоящей заявки термин ʺгидроксиC1-C6алкилʺ относится к радикалу формулы -Ra-OH, где Ra представляет собой C1-6алкил, определенный выше. Примеры гидроксиC1-C6алкила включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил и 5-гидроксипентил.
В контексте настоящей заявки термин "C3-C6циклоалкил" относится к насыщенным моноциклическим углеводородным группам, включающим 3-6 атомов углерода. Примеры C3-C6циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
В контексте настоящей заявки термин "C1-C6алкокси" относится к радикалу формулы -ORa, где Ra представляет собой C1-C6алкильный радикал, в общем виде определенный выше. Термин ʺC1-C3алкоксиʺ следует интерпретировать аналогичным образом. Примеры C1-C6алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, пентокси, и гексокси.
В контексте настоящей заявки термин "C1-C4алкоксиC1-C6алкил" относится к радикалу формулы -Rb-O-Ra, где Ra представляет собой C1-C4алкильный радикал и Rb представляет собой C1-C6алкильный радикал, определенный выше. Термин ʺC1-C3алкоксиC1-C6алкилʺ следует интерпретировать аналогичным образом. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Примеры C1-C4алкоксиC1-C6алкила включают, но не ограничиваются этим, метокси-метил, метокси-этил, этокси-этил, 1-этокси-пропил и 2-метокси-бутил.
"Галоген" или ʺгалоʺ относится к брому, хлору, фтору или иоду.
В контексте настоящей заявки термин "галогенC1-C6алкил" или ʺгалоC1-C6алкилʺ относится к C1-C6алкильному радикалу, определенному выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше. Примеры галогенC1-C6алкила включают, но не ограничиваются этим, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил и 1-бромметил-2-бромэтил.
В контексте настоящей заявки термин ʺгалогенC1-C3алкоксиʺ относится к C1-C3алкокси, определенному выше, замещенному одним или несколькими галогеновыми радикалами, определенными выше. Примеры галогенC1-C3алкокси включают, но не ограничиваются этим, трифторметокси, дифторметокси, трифторэтокси.
В контексте настоящей заявки термин ʺгидроксиC1-C3алкоксиʺ относится к C1-C3алкокси радикалу, определенному выше, где один из атомов водорода C1-C3алкокси радикала замещен группой OH. Примеры гидроксиC1-C3алкокси включают, но не ограничиваются этим, гидроксиметокси, гидроксиэтокси.
В контексте настоящей заявки термин ʺC1-C3алкоксиC1-C3алкоксиʺ относится к C1-C3алкокси радикалу, определенному выше, где один из атомов водорода C1-3алкокси радикала замещен -O-C1-C3алкилом. Примеры C1-C3алкоксиC1-C3алкокси включают, но не ограничиваются этим, метоксиметокси, этоксиметокси.
В контексте настоящей заявки термин ʺC1-C3алкокси-галогенC1-C3алкоксиʺ относится к галогенC1-C3алкокси радикалу, определенному выше, где один из атомов водорода галогенC1-C3алкокси радикала замещен -O-C1-C3алкилом. Примеры C1-C3алкокси-галогенC1-C3алкокси включают, но не ограничиваются этим, метокситрифторпропилокси.
В контексте настоящей заявки термин "ди(C1-C3алкил)аминоC1-C6алкил" относится к радикалу формулы -Ra1-N(Ra2)-Ra2, где Ra1 представляет собой C1-C6алкильный радикал, определенный выше, и каждый Ra2 представляет собой C1-C3алкильный радикал, определенный выше, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга. Атом азота может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Как описано в настоящей заявке, "диC1-C3алкиламиноC1-C6алкил" может быть замещен гидрокси группой.
В контексте настоящей заявки термин "ди(C1-C3алкил)аминоC1-C6алкокси" относится к радикалу формулы -Ra1-N(Ra2)-Ra2, где Ra1 представляет собой C1-C6алкокси радикал, определенный выше, и каждый Ra2 представляет собой C1-C3алкильный радикал, определенный выше, которые являются одинаковыми или отличными друг от друга.
В контексте настоящей заявки термин ʺ6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ включает пиперидил, тетрагидропиранил и тетрагидротиопиранил.
В контексте настоящей заявки термин ʺ6-членное ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ включает, но не ограничивается этим, тетрагидропиридинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил.
В контексте настоящей заявки термин ʺ4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ включает в качестве примеров, но не ограничивается этим, азетидинил, оксетанил, пирролидил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пиперидил, пиперазинил, тетрагидропиранил, морфолинил.
В контексте настоящей заявки термин ʺ5-членное насыщенное гетероциклическое кольцоʺ включает в качестве примера, но не ограничивается этим, пирролидин.
В контексте настоящей заявки термин ʺнасыщенное 5- или 6- членное кольцо, необязательно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ в связи с вариантами осуществления, где R2 и R3 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют указанное кольцо, включает в качестве примеров, но не ограничивается этим, пирролидиновые, оксазолидиновые, пиперазиновые, морфолиновые, тиоморфолиновые кольца.
В контексте настоящей заявки термин ʺ4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S,ʺ включает 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, определенный в настоящей заявке. Оно также включает 4-, 5- или 6-членное ненасыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S.
В контексте настоящей заявки термин ʺбициклическая ароматическая кольцевая система, необязательно дополнительно включающая один или два гетероатома, выбранных из N, O или S,ʺ включает, но не ограничивается этим, имидазопиридин и изотиазолопиридин.
В контексте настоящей заявки термин ʺбициклоC5-C8алкилʺ относится к бициклическим углеводородным группам, включающим 5-8 атомов углерода, включая, но не ограничиваясь этим, бицикло[2.1.1]гексил, бицикло[1.1.1]пентил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октил.
В контексте настоящей заявки термин ʺнеобязательно замещенныйʺ, как используется в описании RY, RX и RY вместе, RY2, RY3, RY4 включает незамещенный или замещенный однократно или двукратно.
В контексте настоящей заявки термин ʺзамещенныйʺ, как используется, например, в описании RY2, двух RY5, включает замещенный однократно или двукратно, предпочтительно однократно.
В контексте настоящей заявки термин ʺнеоднократноʺ, когда он относится к заместителю R4, включает 2-, 3-, 4-, 5- или 6-кратно. Предпочтительно, он включает 2- или 3-кратно.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, как описано в примерах патентной заявки WO2015059668.
Поэтому в одном варианте осуществления ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранное из группы, состоящей из следующих:
7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-N-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(4,5-диметилпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
6-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамид;
6-хлор-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-N-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиразин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
6-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамид;
6-фтор-7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-6-метил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-N-(5-(1-гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-морфолинoпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-ацетил-N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)уксусная кислота;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(4-(4-хлор-2-гидроксибутокси)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-фторпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-форм-13C-ил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-4-гидрокси-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолинo)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-6,7-диформил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид гидрохлорид;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-метил-5-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(N-метилацетамидо)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-гидрокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-метокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксотиоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((1,1-диоксидо-3-оксотиоморфолинo)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
6-(2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-илметил)-N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-1-метил-3-оксопиперазин 1-оксид;
N-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-формил-2,3-дигидро-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-1-карбоксамид;
2-((5-циано-2-(7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)пиридин-4-ил)амино)этил гидросульфат;
N-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3,3,4-триметил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
6-амино-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-оксоморфолинo)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-оксооксазолидин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид; и
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид,
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Патентная заявка WO2015/059668 описывает получение соединений формулы (I) и конкретные соединения, описанные выше. Дозы активных ингредиентов и схемы введения комбинации по изобретению может определить специалист в данной области.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор FGFR4, используемый в комбинации по изобретению, представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид также указан в настоящей заявке как Соединение A (Соед. A). Соединение A представляет собой высокоселективный ингибитор FGFR4, который ингибирует FGFR4 с IC50 1,1 нМ. В биохимических анализах он показал по меньшей мере в 1000 раз
Figure 00000002
селективность против панели из 65 киназ, и в сканировании с широким охватом кинома, состоящего из 456 киназ, FGFR4 был единственной мишенью Соединения A (см. Porta et al, Abstract 2098, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017). Соединение A также известно как FGF401, и оно показало многообещающую клиническую активность у пациентов с прогрессирующей ГЦК (см. Chan et al, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017).
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид, например, описан в примере 83 патентной заявки WO2015/059668 и имеет следующую структуру:
Figure 00000003
.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме.
В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли, предпочтительно в форме соли, описанной в примере 83 патентной заявки WO2015059668.
В одном варианте осуществления изобретения ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты.
Ингибитор FGFR4 комбинации по настоящему изобретению, т.е N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид, можно вводить при терапевтически эффективной общей суточной дозе около 25-200 мг или около 50-150 мг (например, раз в день). Общая суточная доза N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида (например, в форме соли лимонной кислоты), которую вводят, может составлять 50 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг или 150 мг. В частности, N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид можно вводить при дозе 80 мг ежедневно или 120 мг ежедневно.
Доза или дозировка ингибитора FGFR4, описанного в настоящей заявке, относится к количеству свободного основания. Например, если указана дозировка 80 мг и используют фармацевтически приемлемую соль ингибитора FGFR4, такую как его цитратная соль, доза 80 мг соответствует количеству свободного основания ингибитора FGFR4, т.е. N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида.
В четырехнедельном исследовании на собаках, где вводили Соединение А, повышение уровня ALT и AST наблюдалось у отдельных собак во всех группах введения разных доз вне зависимости от дозы. Максимальное повышение было 6-кратным и ≤2-кратным для ALT и AST, соответственно (относительно значений до введения дозы), и имело место в течение недели 2 исследования. Как правило, не было дальнейшего увеличения уровней трансаминаз, несмотря на то, что введение продолжали в течение 4 недель, что указывает на уровень адаптации к этим фармакологически-опосредованным эффектам. Восстановление было очевидным к дню 8 после прекращения введения соединения А. Секвестрант желчных кислот, такой как холестирамин (CHO), уменьшал и приводил к обратному развитию опосредованного соединением А повышения уровня ALT у собак, что позволяет предположить, что увеличение ALT, наблюдаемое после введения FGF401, вероятно, обусловлено повышением уровня желчных кислот.
На основании этих наблюдений и примеров прогнозируется, что селективные ингибиторы FGFR4, такие как соединение А, могут обеспечить эффективное терапевтическое средство для пациентов, страдающих раком, в частности раком печени и ГЦК, поскольку можно вызвать регрессию и устранение побочных эффектов путем одновременного или последовательного введения секвестранта желчных кислот, несмотря на риск недостаточной эффективности.
Ингибиторы FGFR4, используемые в настоящем изобретении, можно использовать для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности рак печени, рак молочной железы, глиобластома, рак предстательной железы, рабдомиосаркома, рак желудка, рак яичников, рак легких, рак толстой кишки, более конкретно рак печени.
Как используется в настоящей заявке, ʺрак печениʺ также относится к гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК).
Ингибитор FGFR4 можно использовать в фармацевтической комбинации по изобретению в виде самостоятельной фармацевтической композиции, включающей указанный ингибитор FGFR4 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Подобным образом, секвестрант желчных кислот можно использовать в фармацевтической комбинации по изобретению в виде самостоятельной фармацевтической композиции, включающей секвестрант желчных кислот и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В контексте настоящей заявки термин "фармацевтически приемлемый носитель" включает все возможные растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например антибактериальные средства, противогрибковые средства), изотонические агенты, агенты, замедляющие абсорбцию, соли, консерванты, стабилизаторы лекарственных средств, связующие, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, отдушки, красители и т.п. и их комбинации, как должно быть известно специалистам в данной области (см., например, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070). За исключением случаев, когда какой-либо обычный носитель несовместим с активным ингредиентом, предполагается его использование в терапевтических или фармацевтических композициях.
Термин "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективный уровень" соединения из комбинации по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему сочетанию, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или ослабление симптомов, облегчение состояний, замедление или задержку прогрессирования заболевания, или предотвращение заболевания и т.д.
Например, в одном неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество", когда он относится к ингибитору FGFR4, означает количество соединения-ингибитора FGFR4, которое при введении субъекту эффективно для (1) по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или улучшения состояния, или расстройства, или заболевания (i), опосредованного FGFR4, или (ii) связанного с активностью FGFR4, или (iii) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) FGFR4, или (2) снижения или ингибирования активности FGFR4; или (3) уменьшения или ингибирования экспрессии FGFR4. В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству соединения-ингибитора FGFR4, которое при введении в клетку или ткань, или неклеточный биологический материал, или среду, эффективно для по меньшей мере частичного снижения или ингибирования активности FGFR4.
В другом неограничивающем варианте осуществления термин "терапевтически эффективное количество", когда он относится к секвестранту желчных кислот, означает количество секвестранта желчных кислот, которое при введении субъекту эффективно для по меньшей мере частичного облегчения, ингибирования, предотвращения и/или облегчения тяжести побочного эффекта, связанного с терапией, направленной на ингибирование FGFR4. Терапия, направленная на ингибирование FGFR, включает введение ингибитора FGFR4, предпочтительно соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например цитратной соли.
В контексте настоящей заявки термин ʺсубъектʺ или ʺпациентʺ относится к человеку. Субъект или пациент страдает от пролиферативного расстройства, описанного в настоящей заявке, например, рака, в частности, рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака толстой кишки, более конкретно рака печени, который включает ГЦК.
Секвестранты желчных кислот представляют собой ионообменные смолы, которые клинически используются при состояниях, связанных с нарушением абсорбции желчных кислот, таких как, например, диарея. Обзор клинического использования секвестрантов желчных кислот представлен Scaldaferri F. et al. в Intern Emerg Med (2013) 8:205-210.
Секвестрант желчных кислот функционально обладает способностью нарушать энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот путем объединения с компонентами желчи и предотвращения их повторного поглощения из кишечника. Примеры секвестранта желчных кислот включают холестирамин, колесевелам, колесевалам гидрохлорид, колестипол или селевамер. В предпочтительном варианте осуществления изобретения секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.
Секвестранты желчных кислот можно использовать для лечения индуцированной желчными кислотами диареи. Однако настоящее изобретение впервые предусматривает использование секвестранта желчных кислот, предпочтительно при совместном введении с ингибитором FGFR4, включая селективный ингибитор FGFR4, для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с терапевтическим средством, ингибирующим FGFR4, например повышения уровня печеночных ферментов.
Секвестрант желчных кислот, такой как холестирамин, можно принимать при суточной дозе 4-24 г в день. Рекомендуемая схема введения секвестранта желчных кислот предусматривает максимум 1-4 дозы в день, но можно вводить от 1 до 6 доз в день. Холестирамин обычно вводят в виде суспензии, смешанной с водой или другими жидкостями.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической комбинации по изобретению для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте изобретение относится к фармацевтической комбинации по изобретению для применения при лечении заболевания, которое можно лечить путем ингибирования FGFR4. В другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической комбинации по изобретению для применения при лечении рака. В одном варианте осуществления рак выбран из рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки. В предпочтительном варианте осуществления рак представляет собой рак печени.
В качестве еще одного варианта осуществления изобретение относится к применению фармацевтической комбинации по изобретению в терапии. Еще в одном варианте осуществления терапия предназначена для лечения заболевания, которое можно лечить путем ингибирования FGFR4. В другом варианте осуществления заболевание представляет собой рак. Еще в одном варианте осуществления заболевание выбрано из рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки. В предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой рак печени.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечат путем ингибирования FGFR4, включающему введение фармацевтической комбинации по изобретению. Еще в одном варианте осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания, которое лечат путем ингибирования FGFR4, включающему введение фармацевтической комбинации по изобретению, включающему одновременное или последовательное введение ингибитора FGFR4 и секвестранта желчных кислот.
Другой аспект изобретения относится к открытию, что секвестранты желчных кислот можно использовать одновременно с ингибиторами FGFR4 и, таким образом, уменьшать или предотвращать побочные эффекты, связанные с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, например, терапией, включающей введение Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например, цитратной соли.
Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к применению секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4. Терапия, направленная на ингибирование FGFR, включает введение ингибитора FGFR4, предпочтительно Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например цитратной соли.
В важном аспекте настоящего изобретения побочные эффекты, связанные с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, не включают диарею.
В другом варианте осуществления изобретение относится к секвестранту желчных кислот для применения для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, где побочный эффект не включает диарею. Терапия, направленнвя на ингибирование FGFR, включает введение ингибитора FGFR4, предпочтительно Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, например цитратной соли.
В одном варианте осуществления секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин. В одном варианте осуществления терапия, направленная на ингибирование FGFR4, включает применение N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности, в форме соли лимонной кислоты.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения или предотвращения побочных эффектов, связанных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, включающему введение секвестранта желчных кислот субъекту, которому вводят ингибитор FGFR4.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения частоты или тяжести побочных эффектов, связанных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении средством, ингибирующим FGFR4, комбинации, включающей одновременное или последовательное введение ингибитора FGFR4 и секвестранта желчных кислот.
Побочные эффекты, ассоциированные с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, являются такими, которые можно наблюдать во время лечения ингибитором FGFR4, например Соединением А или фармацевтически приемлемой солью, например, цитратной солью.
В одном варианте осуществления побочный эффект, ассоциированный с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, представляет собой повышение уровня печеночных ферментов.
Печеночные ферменты, такие как аланинаминотрансаминаза (ALT) и аспартатаминотрансфераза (AST), при их обнаружении в сыворотке, плазме или крови субъекта, могут указывать на воспаление печени и/или повреждение печени. Повышение уровня печеночных ферментов является серьезным побочным эффектом. Некоторые симптомы повышения уровня печеночных ферментов включают слабость, абдоминальную боль с желтухой, отек.
В контексте терапии, направленной на ингибирование FGFR4, повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови у субъекта, принимающего лечение, направленное на ингибирование FGFR4, может иметь следствием необходимость прекратить лечение.
В другом варианте осуществления побочный эффект, ассоциированный с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, представляет собой повышение уровня ALT. В другом варианте осуществления побочный эффект, ассоциированный с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, представляет собой повышение уровня AST. В другом варианте осуществления побочный эффект, ассоциированный с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, представляет собой повышение уровня микроРНК122.
В контексте настоящей заявки термин ALT относится к аланинаминотрансаминазе, также известной как сывороточная глутамат-пируват-трансаминаза (SGPT).
В контексте настоящей заявки термин AST относится к аспартатаминотрансферазе, также известной как сывороточная глутамат-оксалоацетат-трансаминаза (SGOT).
Используемый в настоящей заявке термин "повышение уровня печеночного фермента" относится к повышению уровня печеночного фермента в сыворотке, плазме или крови субъекта по сравнению с нормальным значением, измеренным стандартными тестами, известными в данной области. Например, нормальное значение ALT в крови составляет от 7 до 55 единиц на литр. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения повышение ALT будет означать, что в крови обнаружено более 55 единиц на литр. В одном варианте осуществления изобретения повышенный уровень ALT представляет собой уровень более чем в 2-3 раза больше верхнего предела нормы, то есть больше чем около 110-165 единиц/литр.
Обычно диапазон для нормального уровня AST составляет от 10 до 40 единиц на литр. Следовательно, в одном варианте осуществления изобретения повышение AST будет означать, что в крови обнаружено более 40 единиц на литр. В одном варианте осуществления изобретения повышенный уровень AST представляет собой уровень более чем в 2-3 раза больше верхнего предела нормы, то есть больше чем около 80-120 единиц/литр.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровней ALT до ниже чем 55 единиц на литр сыворотки, плазмы или крови пациента, принимающего лекарственное средство, ингибирующее FGFR4, где указанный пациент имеет уровни ALT, превышающие 55 единиц на литр сыворотки, плазмы или крови, включающему введение указанному пациенту фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровней AST до ниже чем 40 единиц на литр сыворотки, плазмы или крови пациента, принимающего лекарственное средство, ингибирующее FGFR4, где указанный пациент имеет уровни AST, превышающие 40 единиц на литр сыворотки, плазмы или крови, включающему введение указанному пациенту фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот.
В контексте настоящей заявки микроРНК122, также сокращенно обозначаемая как miR122 и также известная как микроРНК122, представляет собой микроРНК, которая высоко экспрессируется в печени и может рассматриваться как биомаркер повреждения печени. В одном исследовании было обнаружено, что у некоторых животных наблюдалось минимальное или умеренное повышение miR122 по сравнению с соответствующими контролями, у которых после совместного лечения холестирамином наблюдалась тенденция к снижению уровня miR122 (см. Фиг. 2).
Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня miR122 у пациента, принимающего лечение, направленное на ингибирование FGFR4, включающему введение указанному пациенту фармацевтической комбинации, включающей ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает возможность продолжать приносящее пользу лечение ингибиторами FGFR4, одновременно уменьшая или устраняя побочные эффекты, связанные с указанным лечением.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения частоты или тяжести случаев повышения уровня печеночных ферментов в процессе лечения, направленного на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту, нуждающемуся в лечении, направленном на ингибирование FGFR4, комбинации, включающей одновременное или последовательное введение терапевтически эффективного количества ингибитора FGFR4 и терапевтически эффективного количества секвестранта желчных кислот, при этом частота или тяжесть случаев повышения уровня печеночных ферментов в процессе лечения, направленного на ингибирование FGFR4, уменьшается.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня печеночного фермента в сыворотке субъекта, принимающего лечение, направленное на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту количества секвестранта желчных кислот, эффективного для снижения уровня фермента печени.
В другом варианте осуществления изобретение относится к способу снижения уровня микроРНК122 у субъекта, принимающего лечение, направленное на ингибирование FGFR4, включающему введение субъекту количества секвестранта желчных кислот, эффективного для снижения уровня микроРНК122.
Секвестранты желчных кислот продаются на рынке как отдельные лекарственные средства, поэтому их дозировка и способ введения могут соответствовать информации, представленной на вкладыше в упаковку указанного секвестранта желчных кислот, если в настоящей заявке не указано иное.
Оптимальная дозировка каждого партнера по комбинации для применения в качестве лекарственного средства согласно изобретению может быть определена эмпирически для каждого субъекта с использованием известных способов и будет зависеть от множества факторов, включая, но не ограничиваясь этим, степень развития заболевания; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания субъекта; время и путь введения; и другие лечения, которые принимает субъект.
Частота дозирования может варьироваться в зависимости от используемого соединения и конкретного состояния, подлежащего лечению или профилактике. Как правило, использование минимальной дозировки, достаточной для обеспечения эффективного лечения, является предпочтительным. Субъектов, как правило, наблюдают для оценки терапевтической эффективности с использованием анализов, подходящих для состояния, которое лечат или предотвращают, которые должны быть известны специалистам в данной области. Субъектов также обычно наблюдают для оценки эффективности при снижении или предотвращении повышения уровня печеночных ферментов с использованием тестов, обычно используемых в данной области.
Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к схеме лечения, включающей одновременное или последовательное введение ингибитора FGFR4 и секвестранта желчных кислот. В одном варианте осуществления ингибитор FGFR4 представляет собой соединение формулы (I), описанное в WO2015059668. В предпочтительном варианте осуществления ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
В одном варианте осуществления секвестрант желчных кислот, используемый в схеме лечения по изобретению, представляет собой холестирамин.
В другом варианте осуществления схема лечения предназначена для лечения заболевания, поддающегося лечению ингибированием FGFR4. В одном варианте осуществления заболевание выбрано из рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичника, рака легкого, рака толстой кишки. В предпочтительном варианте осуществления заболевание представляет собой рак печени.
В настоящей заявке описаны различные варианты осуществления изобретения. Должно быть понятно, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими определенными признаками с обеспечением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот.
Вариант осуществления 2. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 1, где ингибитор FGFR4 представляет собой соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000004
(I)
где
V выбран из CH2, O, CH(OH);
W выбран из CH2, CH2CH2, связи;
X представляет собой C(RX) или N;
Y представляет собой C(RY) или N;
Z представляет собой CH или N;
где, когда X представляет собой N, Y и Z не являются N;
где, когда Y представляет собой N, X и Z не являются N;
где, когда Z представляет собой N, X и Y не являются N;
RX выбран из водорода, галогена, галогенC1-C3алкила, циано, C1-C6алкила, гидроксиC1-C6алкила;
RY выбран из водорода, галогена, C1-C3алкила, C1-C6алкокси, гидроксиC1-C3алкокси, NRY1RY2, циано, C1-C3алкоксиC1-C3алкокси, C1-C3алкокси-галогенC1-C3алкокси, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C6алкокси, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3алкила, галогенC1-C6алкокси, необязательно замещенного гидрокси группой;
или
RX и RY вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно включающую один или два гетероатома, выбранных из N, O или S, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена C1-C3алкилом;
RY1 представляет собой водород, и
RY2 выбран из C1-C6алкила; гидроксиC1-C6алкила; галогенC1-C6алкила, необязательно замещенного гидрокси группой; C1-C4алкоксиC1-C6алкила; галогенC1-C3алкоксиC1-C6алкила; (CH2)0-1-RY4; ди(C1-C3алкил)аминоC1-C6алкила, замещенного гидрокси группой; бициклоC5-C8алкила, необязательно замещенного гидроксиC1-C3алкилом; фенила, замещенного группой S(O)2-CH(CH3)2; C2-C3алкилсульфоновой кислоты;
или
RY1 и RY2 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать O атом, при этом указанное кольцо может быть однократно или двукратно замещено группой RY5;
RY3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, при этом указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-C3алкилом и/или оксо;
RY4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено C1-C3алкилом;
RY5 независимо выбран из C1-C3алкила, гидрокси, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C3алкила,
или
два RY5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо однократно или неоднократно замещено C1-C3алкилом;
RY6 и RY7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R1 выбран из водорода; галогена; C1-C3алкила; галогенC1-C3алкила; гидроксиC1-C3алкила; C3-C6циклоалкила; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3алкоксиC1-C3алкила; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3алкокси; 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно однократно или неоднократно замещено группой, независимо выбранной из C1-C3алкила, галогенC1-C3алкила, оксетанила или оксо;
R2 выбран из C1-C3алкила, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C3алкила;
R3 выбран из C1-C3алкила, C(O)C1-C3алкила, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
или
R2 и R3 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6-членное кольцо, необязательно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, N-оксида, O или S, при этом указанное кольцо может быть однократно или неоднократно замещено группой R4;
R4 независимо выбран из C1-C3алкила, ди(C1-C3алкил)амино, C(O)CH3, гидрокси;
или
два R4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;
или
два R4, присоединенные к одному и тому же кольцевому атому, образуют оксо группу;
R5 выбран из водорода или C1-C3алкила.
Вариант осуществления 3. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 1 или 2, где ингибитор FGFR4 выбран из
7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4,5-диметилпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;
6-хлор-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиразин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;
6-фтор-7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-6-метил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(5-(1-гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-морфолинoпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-ацетил-N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)уксусной кислоты;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4-(4-хлор-2-гидроксибутокси)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-фторпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-форм-13C-ил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-4-гидрокси-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолинo)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-6,7-диформил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид гидрохлорида;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-метил-5-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(N-метилацетамидо)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-гидрокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-метокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксотиоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((1,1-диоксидо-3-оксотиоморфолинo)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-(2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-илметил)-N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-1-метил-3-оксопиперазин 1-оксида;
N-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-формил-2,3-дигидро-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-1-карбоксамида;
2-((5-циано-2-(7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)пиридин-4-ил)амино)этилгидросульфата;
N-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3,3,4-триметил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-амино-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-оксоморфолинo)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-оксооксазолидин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида; и
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 4. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-3, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 5. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты.
Вариант осуществления 6. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из предшествующих вариантов осуществления, где секвестрант желчных кислот выбран из холестирамина, колесевелама, колесевелама гидрохлорида, колестипола или селевамера.
Вариант осуществления 7. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 6, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.
Вариант осуществления 8. Фармацевтическая комбинация в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-7 для применения в качестве лекарственного средства.
Вариант осуществления 9. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 8 для применения в лечении рака.
Вариант осуществления 10. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 8 для применения в лечении рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака толстой кишки.
Вариант осуществления 11. Фармацевтическая комбинация в соответствии с вариантом осуществления 8 для применения в лечении рака печени.
Вариант осуществления 12. Секвестрант желчных кислот для применения для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4.
Вариант осуществления 13. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 12, где побочные эффекты включают повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови субъекта, принимающего терапию, направленную на ингибирование FGFR4.
Вариант осуществления 14. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 13, где печеночный фермент представляет собой аланинаминотрансферазу (ALT).
Вариант осуществления 15. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 13, где печеночный фермент представляет собой аспартатаминотрансферазу (AST).
Вариант осуществления 16. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 12, где побочные эффекты включают повышение уровня микроРНК122 у субъекта, принимающего терапию, направленную на ингибирование FGFR4.
Вариант осуществления 17. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 12-16, который выбран из холестирамина, колесевелама, колесевелама гидрохлорида, колестипола или селевамера.
Вариант осуществления 18. Секвестрант желчных кислот для применения в соответствии с вариантом осуществления 17, который представляет собой холестирамин.
Вариант осуществления 19. Фармацевтическая комбинация, включающая секвестрант желчных кислот и ингибитор FGFR4, для применения в способе уменьшения числа случаев или тяжести побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, при этом способ включает одновременное или последовательное введение субъекту, нуждающемуся в терапии, направленной на ингибирование FGFR4, указанной фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 20. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 19, где секвестрант желчных кислот выбран из холестирамина, колесевелама, колесевелама гидрохлорида, колестипола или селевамера.
Вариант осуществления 21. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 19, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.
Вариант осуществления 22. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-21, где ингибитор FGFR4 представляет собой соединение формулы (I) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли
Figure 00000005
(I)
где
V выбран из CH2, O, CH(OH);
W выбран из CH2, CH2CH2, связи;
X представляет собой C(RX) или N;
Y представляет собой C(RY) или N;
Z представляет собой CH или N;
где, когда X представляет собой N, Y и Z не являются N;
где, когда Y представляет собой N, X и Z не являются N;
где, когда Z представляет собой N, X и Y не являются N;
RX выбран из водорода, галогена, галогенC1-C3алкила, циано, C1-C6алкила, гидроксиC1-C6алкила;
RY выбран из водорода, галогена, C1-C3алкила, C1-C6алкокси, гидроксиC1-C3алкокси, NRY1RY2, циано, C1-C3алкоксиC1-C3алкокси, C1-C3алкокси-галогенC1-C3алкокси, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C6алкокси, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3алкила, галогенC1-C6алкокси, необязательно замещенного гидрокси группой;
или
RX и RY вместе с кольцом, к которому они присоединены, образуют бициклическую ароматическую кольцевую систему, необязательно дополнительно включающую один или два гетероатома, выбранных из N, O или S, при этом указанная кольцевая система необязательно замещена C1-C3алкилом;
RY1 представляет собой водород, и
RY2 выбран из C1-C6алкила; гидроксиC1-C6алкила; галогенC1-C6алкила, необязательно замещенного гидрокси группой; C1-C4алкоксиC1-C6алкила; галогенC1-C3алкоксиC1-C6алкила; (CH2)0-1-RY4; ди(C1-C3алкил)аминоC1-C6алкила, замещенного гидрокси группой; бициклоC5-C8алкила, необязательно замещенного гидроксиC1-C3алкилом; фенила, замещенного группой S(O)2-CH(CH3)2; C2-C3алкилсульфоновой кислоты;
или
RY1 и RY2 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное или ненасыщенное неароматическое 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать O атом, при этом указанное кольцо может быть однократно или двукратно замещено группой RY5;
RY3 выбран из хинуклидинила, 4-, 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членного ароматического гетероциклического кольца, при этом указанное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено C1-C3алкилом и/или оксо;
RY4 представляет собой 4-, 5- или 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно замещено C1-C3алкилом;
RY5 независимо выбран из C1-C3алкила, гидрокси, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C3алкила,
или
два RY5, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо однократно или неоднократно замещено C1-C3алкилом;
RY6 и RY7 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 6-членное насыщенное или ненасыщенное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее один гетероатом, выбранный из N, O или S;
R1 выбран из водорода; галогена; C1-C3алкила; галогенC1-C3алкила; гидроксиC1-C3алкила; C3-C6циклоалкила; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3алкоксиC1-C3алкила; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3алкокси; 5- или 6-членного насыщенного гетероциклического или ароматического гетероциклического кольца, включающего по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, при этом указанное кольцо необязательно однократно или неоднократно замещено группой, независимо выбранной из C1-C3алкила, галогенC1-C3алкила, оксетанила или оксо;
R2 выбран из C1-C3алкила, ди(C1-C3алкил)аминоC1-C3алкила;
R3 выбран из C1-C3алкила, C(O)C1-C3алкила, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3;
или
R2 и R3 вместе с N атомом, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5- или 6- членное кольцо, необязательно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из N, N-оксида, O или S, при этом указанное кольцо может быть однократно или неоднократно замещено группой R4;
R4 независимо выбран из C1-C3алкила, ди(C1-C3алкил)амино, C(O)CH3, гидрокси;
или
два R4, присоединенные к одному и тому же атому углерода, образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 4-, 5- или 6-членное неароматическое гетероциклическое кольцо, включающее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;
или
два R4, присоединенные к одному и тому же кольцевому атому, образуют оксо группу;
R5 выбран из водорода или C1-C3алкила.
Вариант осуществления 23. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-22, где ингибитор FGFR4 выбран из
7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4,5-дихлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлорпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4,5-диметилпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-формил-N-(5-метилпиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;
6-хлор-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(6-метоксипиримидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиразин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-метоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;
6-фтор-7-формил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((2-(изопропилсульфонил)фенил)амино)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4,5-дицианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-этоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-6-метил-N-(5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-метил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(5-(1-гидроксипентил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4-хлор-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-морфолинoпиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(оксетан-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-ацетил-N-(5-цианопиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метил-2,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
2-(8-((5-цианопиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)уксусной кислоты;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксипропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4-(4-хлор-2-гидроксибутокси)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(трифторметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-циклопропил-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-6-((диметиламино)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((3-(гидроксиметил)бицикло[2.2.1]гептан-2-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(метоксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиримидин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-3-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпирролидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-2-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-фторпиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-(диметиламино)этокси)пиридин-2-ил)-6-форм-13C-ил-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазин-4(3H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-4-гидрокси-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-((диметиламино)метил)морфолинo)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(хинуклидин-3-илокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-6-(гидроксиметил)-N-(4-((2-метоксиэтил)амино)-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(4-((диметиламино)метил)-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((3-(диметиламино)-2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-фторэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(изопропиламино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-этилпиридин-2-ил)-6,7-диформил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид гидрохлорида;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксооксазолидин-3-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-метил-5-оксоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-((4-ацетилпиперазин-1-ил)метил)-N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(N-метилацетамидо)этил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-гидрокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)ацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((N-(2-(диметиламино)этил)метилсульфонамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-((2-(диметиламино)-N-метилацетамидо)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-метокси-N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-оксотиоморфолинo)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((1,1-диоксидо-3-оксотиоморфолинo)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(((4-метилморфолин-2-ил)метил)амино)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1,1,1-трифтор-3-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-6-(дифторметил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-(трифторметокси)этил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-(2-окса-5-азаспиро[3.4]октан-5-илметил)-N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(4-((2-(трет-бутокси)этил)амино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-гидроксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-гидроксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-цианопиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-2-формил-7,8-дигидро-5H-пиридо[2,3-b]азепин-9(6H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((1-метоксипропан-2-ил)окси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
7-формил-N-(1-изопропил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-6-ил)-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
4-((8-((5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)карбамоил)-2-формил-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-3-ил)метил)-1-метил-3-оксопиперазин 1-оксида;
N-(5-циано-4-((2-оксопиперидин-4-ил)метокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((2-оксопирролидин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(2-метоксиэтокси)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-2-метил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3-гидрокси-4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-6-формил-2,3-дигидро-1H-пирролo[2,3-b]пиридин-1-карбоксамида;
2-((5-циано-2-(7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридин-1-карбоксамидо)пиридин-4-ил)амино)этилгидросульфата;
N-(4-(бицикло[1.1.1]пентан-1-иламино)-5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(тиофен-2-илметокси)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-(изопропилтио)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((N-метилацетамидо)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-((3,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((3,3,4-триметил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
6-амино-N-(5-цианопиридин-2-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1,3-диметил-1H-пиразол-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-метилтиазол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(тиофен-2-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1H-имидазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиридин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-метил-1H-пиразол-5-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-метил-2-оксопирролидин-1-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(3-оксоморфолинo)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(2-оксооксазолидин-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(тетрагидрофуран-3-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-изопропоксипиридин-2-ил)-7-формил-6-(пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида;
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида; и
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-6-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил)-7-формил-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 24. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 22 или 23, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 25. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 22-24, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты.
Вариант осуществления 26. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-25, где побочный эффект представляет собой повышенные уровни печеночных ферментов.
Вариант осуществления 27. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-26, где побочный эффект представляет собой повышенный уровень ALT.
Вариант осуществления 28. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-26, где побочный эффект представляет собой повышенный уровень AST.
Вариант осуществления 29. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-25, где побочный эффект представляет собой повышенный уровень микроРНК122.
Вариант осуществления 30. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-29, где терапия, направленная на ингибирование FGFR4, предназначена для лечения рака.
Вариант осуществления 31. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 19-30, где терапия, направленная на ингибирование FGFR4, предназначена для лечения рака печени, рака молочной железы, глиобластомы, рака предстательной железы, рабдомиосаркомы, рака желудка, рака яичников, рака легких, рака толстой кишки.
Вариант осуществления 32. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 30, где терапия, направленная на ингибирование FGFR4, предназначена для лечения рака печени.
Вариант осуществления 33. Фармацевтическая комбинация, включающая ингибитор FGFR4 и секвестрант желчных кислот для применения в схеме лечения, включающей одновременное или последовательное введение указанного ингибитора FGFR4 и секвестранта желчных кислот.
Вариант осуществления 34. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 33, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты, а секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.
Вариант осуществления 35. Фармацевтическая комбинация для применения в соответствии с вариантом осуществления 33 или 34 где схема лечения предназначена для лечения рака печени.
Следующий пример предназначен для иллюстрации изобретения и не должен рассматриваться как ограничение изобретения.
Примеры
Пример 1
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид синтезировали, как описано в WO2015059668, пример 83.
N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид (Соединение A (Соед. A)) и холестирамин (CHO) (также известный как Questran в форме порошка [Холестирамин для пероральной суспензии, USP]; NDC no.: 49884-09366-66; номер партии: 26079601) каждый вводили в виде композиции в их соответствующих носителях [для соединения A: 100 мМ цитратного буфера, pH 2,5; для холестирамина: вода].
Самцов собак породы бигль получали от Marshall BioResources (North Rose, NY). Все используемые для исследования животные ранее не получали никакого лечения. Все используемые для исследования животные были здоровыми и подходящими для использования. Объем дозы для Соед. A и его носителя был 5 мл/кг. Что касается CHO, дозируемую аликвоту диспергировали в общем объеме 75 мл питьевой воды для животного.
В исследовании следовали парадигме дозирования, с начальной нагрузочной дозой либо носителя, либо CHO в последний день перед испытанием (день -1) и введением либо носителя, либо CHO в дни 1-7.
Таблица 1
Распределение животных и дозы исследуемого препарата для фазы исследования
Группа Количество Доза/конц. Доза* Доза Соед. A Конц.
вод CHO (мг/кг/день) (мг/мл)
Группа 1 6 0 5 1
Группа 2 6 5/11,25 5 1
* Количество холестирамина (CHO) для введения составляло приблизительно 5 г/введение; в 11,25 граммах порошка Questran содержалось 5 граммов холестираминовой смолы, USP.
Введение N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида начинали в день 8, при этом каждый день осуществляли второе введение либо носителя, либо CHO. Пищу животным давали после осуществления второго ежедневного введения. Животным не осуществляли введение в день 15. Введение возобновляли в день 24 и группы введения меняли перекрестным образом в день 38-44, при этом последнее введение осуществляли в день 44.
Осуществляли клинические наблюдения, два раза в неделю определяли массу тела и ежедневно определяли потребление пищи.
Фекальные пробы собирали для анализа желчных кислот (BA) один раз до начала испытаний и в дни 7, 10, 14, 17, 24, 28, 35, 42 и 49.
Плазму собирали у всех животных для профилирования желчных кислот во время исследования, одновременно с взятием образцов для определения клинической патологии и/или для токсикокинетического анализа следующим образом: примерно через 3 часа после введения дозы (после введения носителя, CHO или Соед. A, в соответствующем случае) в дни 1, 3, 7, 8, 11, 14, 15, 18, 21, 23, 25, 28, 31, 35, 38, 42, 45, 49 и 52. Только в дни 8, 14, 25 и 39 образцы собирали до введения и приблизительно через 0,5, 1, 3, 7, и 24 часов после введения дозы (после введения Соед. A). Кроме того, в день 44 собирали образцы на содержание биомаркеров желчных кислот через 3, 7 и 24 часа после введения дозы (одновременно с последним взятием крови для токсикокинетического анализа).
Что касается активности ALT в сыворотке: Как правило, повышение активности ALT в сыворотке от минимального до умеренного связывали с введением Соединения A, и это облегчали совместным введением холестирамина. Эти изменения проиллюстрированы на Фиг. 1.
Совместное введение с холестирамином, с получаемой в результате секвестрацией желчных кислот в пищеварительном тракте, таким образом, уменьшает внутрипеченочную аккумуляцию желчных кислот, уменьшая таким образом связанные с Соединением A повышения активности ALT.
При сравнении с результатами до начала испытаний, введение Соединения A отдельно (Группа 1) приводило к минимальным до умеренных повышениям активности ALT в сыворотке (≤ 3,5-кратно). В отличие от этого, животные в Группе 2 (совместное введение Соединения A с холестирамином) не показали никаких соответствующих изменений активности ALT в сыворотке в течение этого же периода времени.
После первого изменения групп введения перекрестным образом введение Соединения A с холестирамином (Группа 1) не показало никаких изменений активности ALT в сыворотке в течение периода введения. Однако в Группе 2 (Соединение A отдельно) повышения активности ALT в сыворотке были от минимальных до умеренных (≤ 6-кратно) в течение этого периода времени. В отличие от этого, животные в Группе 2 (совместное введение Соединения A с холестирамином) не показали никаких изменений активности ALT в сыворотке в течение этого же периода времени.
После второго изменения групп введения перекрестным образом введение Соединения A отдельно (Группа 1) приводило к минимальным до умеренных повышениям активности ALT в сыворотке (≤ 3,5-кратно). В отличие от этого, животные в Группе 2 (совместное введение Соединения A с холестирамином) показали возвращение ALT активности к значениям до начала испытаний.
Эти результаты показывают, что комбинация ингибитора FGFR4 и секвестранта желчных кислот может быть полезной для уменьшения или облегчения побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, например, ассоциированных с введением Соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.
Пример 2
Определяли уровни в плазме miR-122, повышенные уровни микроРНК в печени использовали в качестве биомаркера повреждения печени (Starkey Lewis PJ et al., Clin Pharmacol Ther, 2012, 291-293). miR-122 считается печень-специфическим маркером.
Материалы и методы
Экстрагирование малой РНК из плазмы
Малую РНК экстрагировали из 50 мкл плазмы с использованием набора miRNeasy/MinElute и следуя инструкциям изготовителя (Qiagen). Элюирование малой РНК осуществляли в 14 мкл не содержащей нуклеиновых кислот H2О.
Обратная транскрипция и преамплификация
3,2 мкл элюированной малой РНК обратно транскрибировали в кДНК с использованием пулов человеческих праймеров A и B для обратной транскрипции Megaplex и набора Taqman MicorRNA Reverse Transcription (Applied Biosystems/Life Technologies, ссылка 4366596) и следуя инструкциям изготовителя.
2,5 мкл кДНК преамплифицировали с использованием пулов человеческих праймеров A и B для преамплификации Megaplex (Applied Biosystems/Life Technologies, ссылка 4399201 и 4399233) и Taqman PreAmp мастер-микс (Applied Biosystems/Life Technologies, ссылка 4391128) и следуя инструкциям изготовителя.
Амплификация miR-122
микроРНК miR-122 амплифицировали из преамплифицированной кДНК с использованием коммерчески доступного утвержденного анализа Taqman (ссылка 002245) с разведением в мастер-миксII Taqman (Applied Biosystems/Life Technologies) и следуя инструкциям изготовителя.
Количественное определение относительных уровней в плазме микроРНК осуществляли с использованием метода стандартной кривой для получения значений экспрессии как количества молекул.
Статистический анализ
Статистическую значимость результатов измерений мРНК оценивали с использованием двухвыборочного с неодинаковыми дисперсиями двустороннего распределения (гетероскедастический t-критерий Стьюдента, Excel). Коэффициенты вариации с P значением < 0,05 считались статистически значимыми.
Дни исследования 1-7: Группа 1: Носитель; Группа 2: холестирамин
Обработки носителем и CHO не влияли на уровни miR-122.
Дни исследования 8-14: Группа 1: Носитель+Соед. A; Группа 2: CHO+Соед. A
При сравнении с результатами дней исследования 1-7, введение Соед. A с носителем только (Группа 1) и введение CHO с Соед. A (Группа 2) приводило к случайным и нехарактерным повышениям уровней miR-122 (максимально в среднем в Группе 1 ≤ 2,5-кратное повышение в день 14; в Группе 2 ≤ 11,6-кратное повышение в день 14).
Дни исследования 15-23: Группа 1 и 2: Восстановление
При сравнении с результатами дней исследования 1-7, период восстановления приводил к случайным и биологически незначимым повышениям уровней miR-122 (максимально в среднем для Группы 1 ≤ 5,4-кратное повышение в день 21; для Группы 2 ≤ 11,7-кратное повышение в день 21).
Дни исследования 25-38: Группа 1: Соед. A+холестирамин; Группа 2: Соед. A+носитель
При сравнении с результатами дней исследования 1-7, введение CHO с Соед. A (Группа 1) приводило к случайным и биологически незначимым повышениям уровней miR-122 (максимально в среднем для Группы 1 ≤ 5,8-кратное повышение в день 35). Введение Соед. A с носителем только (Группа 2) приводило к значимому и зависимому от времени повышению уровней miR-122 у животного 2003 (максимально: ≤ 151-кратно в день 38). Лечение также индуцировало значимое повышение уровней miR-122 у животного 2006 (максимально в среднем в день 31: ≤ 63-кратно).
Дни исследования 39-42: Группа 1: Соед. A+носитель; Группа 2: Соед. A+холестирамин
После второго изменения групп введения перекрестным образом введение Соед. A с носителем отдельно (Группа 1) приводило к случайным и минимальным повышениям уровней miR-122 (в среднем ≤7,8-кратно). В отличие от этого, животные в Группе 2 (введение Соед. A совместно с холестирамином) показали возвращение уровней miR-122 к контролям.
Дни исследования 45-52: Группа 1 и 2: Восстановление
При сравнении с результатами дней исследования 1-7 период восстановления приводил к значимым и транзиторным повышениям уровней miR-122 у 2 животных из Группы 1 (пик в день 49: животное 1003: ≤ 47,9-кратно; животное 1006: ≤ 40,1-кратно). Подобным образом, транзиторные и минимальные повышения уровней miR-122 наблюдали у 2 других животных из Группы 1 (пик в день 49: животное 1001: ≤ 22,2-кратно; животное 1005: ≤ 16,4-кратно). В Группе 2 уровни miR-122 у животного 2003 показали умеренное, но зависимое от времени повышение (день 45: ≤ 12-кратно; день 49 ≤ 39-кратно; день 52 ≤ 89-кратно). Подобным образом, транзиторные и минимальные повышения уровней miR-122 наблюдали у 2 других животных из Группы 2 (День 52: животное 2001: ≤ 42-кратно; животное 2006: ≤ 43-кратно).
Некоторые животные, обработанные соединением A, показали повышения miR122 от минимальных до умеренных по сравнению с соответствующими контролями, у которых после совместно обработки с CHO наблюдалась тенденция к снижению уровня miR-122.
Эти данные говорят о том, что холестирамин можно использовать одновременно или последовательно с ингибитором FGFR4 и снижать таким образом побочные эффекты, ассоциированные с терапией, направленной на ингибирование FGFR4.

Claims (20)

1. Применение секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с терапией, направленной на ингибирование FGFR4, где побочные эффекты включают повышение
(а) уровня печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови субъекта, принимающего терапию, направленную на ингибирование FGFR4, или
(b) уровня микроРНК122 у субъекта, принимающего терапию, направленную на ингибирование FGFR4,
где терапия, направленная на ингибирование FGFR4, предназначена для лечения рака печени, и где терапия, направленная на ингибирование FGFR4, включает введение ингибитора FGFR4, который представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме, в форме фармацевтически приемлемой соли.
2. Применение по п. 1, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты.
3. Фармацевтическая комбинация для лечения рака печени, содержащая N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и секвестрант желчных кислот.
4. Фармацевтическая комбинация по п. 3, где ингибитор FGFR4 представляет собой N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты.
5. Фармацевтическая комбинация по п. 3 или 4, где секвестрант желчных кислот выбран из холестирамина, колесевелама, колесевелама гидрохлорида, колестипола и селевамера.
6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 3-5, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.
7. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 3-6, предназначенная для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с лечением рака печени N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамидом в форме соли лимонной кислоты, где побочный эффект не включает диарею.
8. Фармацевтическая комбинация по любому из пп. 3-6, предназначенная для уменьшения или предотвращения повышения уровня печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови субъекта, принимающего N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамид в форме соли лимонной кислоты для лечения рака печени.
9. Применение секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с лечением рака печени N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксоиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамидом в форме соли лимонной кислоты, где побочный эффект не включает диарею.
10. Применение секвестранта желчных кислот для уменьшения или предотвращения побочных эффектов, ассоциированных с лечением рака печени N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамидом в форме соли лимонной кислоты, у субъекта, где побочные эффекты включают повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке, плазме или крови субъекта.
11. Применение по п. 10, где печеночный фермент представляет собой аланинаминотрансферазу (ALT).
12. Применение по п. 10, где побочные эффекты включают повышение уровня микроРНК122.
13. Применение по любому из пп. 9-12, где секвестрант представляет собой холестирамин.
14. Способ лечения рака печени, включающий одновременное или последовательное введение холестирамина и N-(5-циано-4-((2-метоксиэтил)амино)пиридин-2-ил)-7-формил-6-((4-метил-2-оксопиперазин-1-ил)метил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)-карбоксамида в форме соли лимонной кислоты.
15. Применение по п. 1 или 2, где секвестрант желчных кислот выбран из холестирамина, колесевелама, колесевелама гидрохлорида, колестипола и селевамера.
16. Применение по п. 1 или 2, где секвестрант желчных кислот представляет собой холестирамин.
17. Применение по п. 1 или 2, где печеночный фермент представляет собой аланинаминотрансферазу (ALT).
RU2019116061A 2016-11-02 2017-11-01 Комбинации ингибиторов fgfr4 и секвестрантов желчных кислот RU2742033C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662416222P 2016-11-02 2016-11-02
US62/416,222 2016-11-02
PCT/IB2017/056787 WO2018083603A1 (en) 2016-11-02 2017-11-01 Combinations of fgfr4 inhibitors and bile acid sequestrants

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019116061A3 RU2019116061A3 (ru) 2020-12-04
RU2019116061A RU2019116061A (ru) 2020-12-04
RU2742033C2 true RU2742033C2 (ru) 2021-02-01

Family

ID=60661908

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019116061A RU2742033C2 (ru) 2016-11-02 2017-11-01 Комбинации ингибиторов fgfr4 и секвестрантов желчных кислот

Country Status (18)

Country Link
US (1) US11229643B2 (ru)
EP (1) EP3534902B1 (ru)
JP (2) JP7394623B2 (ru)
KR (1) KR102362648B1 (ru)
CN (2) CN109922804B (ru)
AU (1) AU2017354082B2 (ru)
BR (1) BR112019008787A2 (ru)
CA (1) CA3042475C (ru)
ES (1) ES2934341T3 (ru)
IL (1) IL266293B (ru)
MA (1) MA46712A (ru)
MX (1) MX2019005194A (ru)
PL (1) PL3534902T3 (ru)
PT (1) PT3534902T (ru)
RU (1) RU2742033C2 (ru)
SG (1) SG11201903911UA (ru)
WO (1) WO2018083603A1 (ru)
ZA (1) ZA201902744B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3200786T3 (pl) 2014-10-03 2020-03-31 Novartis Ag Zastosowanie pochodnych pirydylowych o skondensowanym układzie bicyklicznym jako inhibitorów fgfr4
CN112759593A (zh) * 2019-11-01 2021-05-07 北京伯汇生物技术有限公司 桥环并醛基吡啶衍生物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015195509A2 (en) * 2014-06-16 2015-12-23 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
WO2016151501A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical combinations

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7678373B2 (en) 2006-02-10 2010-03-16 Genentech, Inc. Anti-FGF19 antibodies and methods using same
EP1918376A1 (en) 2006-11-03 2008-05-07 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. FGFR4 promotes cancer cell resistance in response to chemotherapeutic drugs
EP2478894A3 (en) * 2006-12-22 2012-12-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating esophageal disorders
PE20090227A1 (es) 2007-04-02 2009-04-03 Genentech Inc Composiciones farmaceuticas que comprenden agentes anti-beta-klotho
US8524212B2 (en) 2007-10-24 2013-09-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Prophylactic and/or therapeutic drug for nonalcoholic steatohepatitis
FR2933702A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-15 Sanofi Aventis Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4
CN102224170A (zh) 2008-09-03 2011-10-19 利琴蒂亚有限公司 抑制与fgfr4相关的癌细胞侵袭的材料和方法
US20100330175A1 (en) 2009-06-24 2010-12-30 Jobdevairakkam Christopher N Cross-linked polyallylamine tablet core
KR20140021589A (ko) 2011-04-07 2014-02-20 제넨테크, 인크. 항-fgfr4 항체 및 사용 방법
MX347354B (es) 2011-08-17 2017-04-24 Ironwood Pharmaceuticals Inc Tratamientos para trastornos gastrointestinales.
EP2872491B1 (en) 2012-07-11 2021-05-05 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
SG10202100667SA (en) 2012-12-27 2021-02-25 Ngm Biopharmaceuticals Inc Methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
WO2014105849A1 (en) 2012-12-28 2014-07-03 Xoma (Us) Llc Antibodies specific for fgfr4 and methods of use
JP2016520516A (ja) 2013-03-12 2016-07-14 ザ・トランスレーショナル・ジェノミクス・リサーチ・インスティチュート 線維芽細胞増殖因子４に対するハイブリドーマクローンおよびモノクローナル抗体
CA2902599C (en) 2013-03-15 2023-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone compounds and methods of treating disorders
CN105307657B (zh) 2013-03-15 2020-07-10 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
TW201605452A (zh) 2013-08-28 2016-02-16 安斯泰來製藥股份有限公司 以嘧啶化合物作爲有效成分之醫藥組成物
DK3057943T3 (en) 2013-10-18 2018-07-30 Eisai R&D Man Co Ltd PYRIMIDINE-FGFR4 INHIBITORS
WO2015059668A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Novartis Ag Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors
TW201612518A (en) 2014-01-17 2016-04-01 Sanofi Sa Methods of identifying patients suffering from liver cancer who will most likely benefit from a treatment with an antagonist anti-FGFR4 antibody
JP7011939B2 (ja) 2014-08-11 2022-01-27 ダイイチサンキョウヨーロッパ ゲーエムベーハー ヒト抗－ｆｇｆｒ４抗体
PL3200786T3 (pl) * 2014-10-03 2020-03-31 Novartis Ag Zastosowanie pochodnych pirydylowych o skondensowanym układzie bicyklicznym jako inhibitorów fgfr4
WO2016064960A1 (en) 2014-10-22 2016-04-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
EP3095465A1 (en) * 2015-05-19 2016-11-23 U3 Pharma GmbH Combination of fgfr4-inhibitor and bile acid sequestrant

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015195509A2 (en) * 2014-06-16 2015-12-23 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
WO2016151501A1 (en) * 2015-03-25 2016-09-29 Novartis Ag Pharmaceutical combinations

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MELLOR H.R. Targeted inhibition of the FGF19-FGFR4 pathway in hepatocellular carcinoma; translational safety considerations // Liver Int. - 2014. - Vol. 34 (6). P. e1-e9. *
REPANA D. et al. Targeting FGF19/FGFR4 Pathway: A Novel Therapeutic Strategy for Hepatocellular Carcinoma // Diseases. - 2015. - Vol. 3. - P. 294-305. *
REPANA D. et al. Targeting FGF19/FGFR4 Pathway: A Novel Therapeutic Strategy for Hepatocellular Carcinoma // Diseases. - 2015. - Vol. 3. - P. 294-305. MELLOR H.R. Targeted inhibition of the FGF19-FGFR4 pathway in hepatocellular carcinoma; translational safety considerations // Liver Int. - 2014. - Vol. 34 (6). P. e1-e9. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190082256A (ko) 2019-07-09
JP7394623B2 (ja) 2023-12-08
PT3534902T (pt) 2022-12-07
EP3534902A1 (en) 2019-09-11
RU2019116061A3 (ru) 2020-12-04
MX2019005194A (es) 2019-08-05
AU2017354082B2 (en) 2023-07-27
RU2019116061A (ru) 2020-12-04
CN117257800A (zh) 2023-12-22
CA3042475C (en) 2024-01-16
BR112019008787A2 (pt) 2019-07-16
WO2018083603A1 (en) 2018-05-11
JP2019533701A (ja) 2019-11-21
EP3534902B1 (en) 2022-11-23
PL3534902T3 (pl) 2023-03-27
US11229643B2 (en) 2022-01-25
US20200261444A1 (en) 2020-08-20
JP2022033766A (ja) 2022-03-02
CA3042475A1 (en) 2018-05-11
ZA201902744B (en) 2021-08-25
IL266293A (en) 2019-06-30
KR102362648B1 (ko) 2022-02-11
ES2934341T3 (es) 2023-02-21
SG11201903911UA (en) 2019-05-30
MA46712A (fr) 2019-09-11
IL266293B (en) 2022-07-01
CN109922804B (zh) 2023-11-17
CN109922804A (zh) 2019-06-21
AU2017354082A1 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210000824A1 (en) Intermittent dosing of mdm2 inhibitor
Wang et al. Esculetin, a coumarin derivative, exerts in vitro and in vivo antiproliferative activity against hepatocellular carcinoma by initiating a mitochondrial-dependent apoptosis pathway
Zhuang et al. Pien Tze Huang inhibits tumor cell proliferation and promotes apoptosis via suppressing the STAT3 pathway in a colorectal cancer mouse model
JP2022088616A (ja) 再発性神経膠腫および進行性の二次性脳腫瘍からなる群から選択される悪性腫瘍の治療に使用するための薬剤の調製方法
EP3402480B1 (en) Compositions and methods for intravenous administration of 2-bromo-1-(3,3-dinitroazetidin-1-yl)ethanone
Grzmil et al. Deregulated signalling networks in human brain tumours
US20190358229A1 (en) Pac-1 combination therapy
JP2022033766A (ja) Ｆｇｆｒ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬の組合せ
Li et al. Guajadial reverses multidrug resistance by inhibiting ABC transporter expression and suppressing the PI3K/Akt pathway in drug-resistant breast cancer cells
CN111163781B (zh) 用于治疗癌症的mdm2抑制剂与erk抑制剂的组合
TW200901989A (en) Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
Huo et al. Zeylenone promotes apoptosis in chronic myelogenous leukemia-derived K562 cells by a mechanism involving Jak2 and Src kinase
CN111228272B (zh) 药物混合物及在制备逆转肝癌索拉非尼耐药性药物中应用
Kim et al. stimulates smooth muscle and increases digestive secretions Menu