KR102362648B1 - Fgfr4 억제제 및 담즙산 격리제의 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물, 암의 치료에 있어서의 제약 조합물의 용도, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 완화시키기 위한 담즙산 격리제의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 FGFR4 억제제, 특히 선택적 FGFR4 억제제, 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물, 암의 치료에 있어서의 상기 제약 조합물의 용도, 및 FGFR4 억제제에 의한 치료 동안 부작용, 특히 간 효소 상승을 감소시키거나 예방하기 위한 담즙산 격리제의 용도에 관한 것이다.
특정 암, 두드러지게는 FGFR4 경로와 연관된 암의 치료에 있어서 최근 진보가 있어 왔다. 예를 들어, WO2015059668 및 WO2014/011900은 암, 특히 간암의 치료에 사용될 수 있는 FGFR4 억제제를 기재한다.
간암은 전세계 암의 5번째로 가장 흔한 형태이자 암-관련 사망의 두번째로 가장 흔한 원인인 간세포성 암종 (HCC)을 포함한다. 잠재적으로 치유 요법, 예컨대 외과적 절제, 간 이식 또는 다른 국부 치료는 초기 병기 HCC를 갖는 환자의 경우 50-70%의 5년 생존율을 발생시킨다. 그러나, 진단 기술의 진보 및 증가된 감시에도 불구하고, 대부분의 HCC 사례는 진행된, 수술불가능한 종양으로 제시된다. 소라페닙은 HCC에서 유일하게 승인된 약물로, 이는 전체 생존 (OS)에서 미미한 개선 및 불량한 내약성을 갖는다.
따라서 하기 이익: 개선된 안전성 프로파일, 개선된 독성 프로파일, 표준 관리와 비교하여 개선된 효능, 환자에 의한 내약성, 전체 반응률, 전체 생존, 진행까지의 시간의 관점에서 환자에 대한 이점 중 하나 이상을 갖는, HCC를 위한 요법을 포함한 암을 위한 요법을 제공할 필요가 존재한다.
임의의 암의 치료의 사례와 마찬가지로, 또한 암 치료, 예를 들어 HCC의 치료와 연관된 부작용을 완화 또는 감소시키는 방법을 제공하는 것이 제약 산업의 현안이다. 치료를 받고 있는 환자, 특히 HCC를 앓고 있는 환자에 대해 최적인 방식으로 부작용을 관리하는 해결책을 제공할 필요가 여전히 남아있다.
본 발명자들은 담즙산 격리제 예컨대 콜레스티라민이 선택적 FGFR 억제제의 투여 후에 관찰되는 부작용 예컨대 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 수준의 증가를 완화시키고 역전시킨다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명은 FGFR4 억제제, 특히 선택적 FGFR4 억제제, 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물을 제공함으로써 상기 기재된 필요의 일부를 다룬다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, FGFR4 억제제, 바람직하게는 선택적 FGFR4 억제제, 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암, 특히 간암의 치료에 사용하기 위한, FGFR4 억제제, 바람직하게는 선택적 FGFR4 억제제, 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하기 위한 담즙산 격리제의 용도에 관한 것이다. FGFR 억제 요법은 FGFR4 억제제, 바람직하게는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 시트레이트 염의 투여를 포함한다.
추가 측면에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하기 위한 담즙산 격리제의 용도에 관한 것이며, 여기서 부작용은 설사를 포함하지 않는다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법을 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 담즙산 격리제 및 치료 유효량의 FGFR4 억제제, 바람직하게는 선택적 FGFR4 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용의 발생 또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 담즙산 격리제 및 FGFR4 억제제의 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 치료 요법에 관한 것이다.
도 1은 담즙산 격리제 (콜레스티라민, CHO로 약칭됨)와 공동으로 또는 순차적으로 FGFR4 억제제 (N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드, 화합물 A, Cpd A로 약칭됨)를 제공받고 있는 개의 혈청에서의 ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제) 수준의 변동을 보여준다.
도 2는 콜레스티라민 (CHO로 약칭됨)과 공동으로 또는 순차적으로 FGFR4 억제제 (화합물 A, Cpd A로 약칭됨)를 제공받고 있는 개의 혈청에서의 miRNA122 수준의 변동을 보여준다.
도 2는 콜레스티라민 (CHO로 약칭됨)과 공동으로 또는 순차적으로 FGFR4 억제제 (화합물 A, Cpd A로 약칭됨)를 제공받고 있는 개의 혈청에서의 miRNA122 수준의 변동을 보여준다.
본 발명은 FGFR4 억제제, 바람직하게는 선택적 FGFR4 억제제, 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물에 관한 것이다.
본 명세서에서, "제약 조합물"은 비-고정된 조합물을 지칭한다.
용어 "비-고정된 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 FGFR4 억제제 (또는 선택적 FGFR4 억제제) 및 담즙산 격리제가 둘 다 개별 개체로서 어떠한 구체적 시간 제한 없이 동시에 또는 순차적으로 환자에게 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 2종의 화합물의 치료 유효 수준을 제공한다.
하기에서, "본 발명의 제약 조합물"은 FGFR4 억제제, 바람직하게는 선택적 FGFR4 억제제, 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물은, 임의로 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드, 및 콜레스티라민을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 각각의 조합 파트너, 즉 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제를 독립적으로 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "FGFR4"는, 또한 CD334, JTK2, TKF로도 공지된, 섬유모세포 성장 인자 수용체 4를 지칭한다.
FGFR4 억제 요법은 FGFR4 억제제의 사용을 포함하는 요법을 지칭한다. 한 실시양태에서, FGFR4 억제 요법은 암의 치료를 위한 것이다. 바람직하게는, FGFR4 억제 요법은 HCC를 포함한 간암의 치료를 위한 것이다.
본원에 사용된 FGFR4 억제제는 FGFR4를 억제하는 화합물이다. 바람직하게는, FRFR4 억제제는 선택적 FGFR4 억제제이고, 예를 들어 FGFR1, FGFR2 및 FGFR3과 비교하여 선택적으로 FGFR4를 억제하는 화합물이다. FGFR4 억제제는 소분자 또는 대분자일 수 있다. 본 발명의 FGFR4 억제제는 바람직하게는 소분자이다.
FGFR4 차단 항체를 수반하는 요법은 예를 들어 하기 특허 출원 WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798, WO2010/004204, WO2014/105849, WO2014/165287 및 WO2016/023894에 기재되어 있다. WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314, WO2016/134294는 또한 저분자량 FGFR4 억제제를 기재한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 사용되는 FGFR4 억제제는 특허 출원 WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798, WO2010/004204, WO2014/105849, WO2014/165287, WO2016/023894, WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314, 및 WO2016/134294 중 임의의 것에 기재되어 있는 FGFR4 억제제 중 임의의 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 사용되는 FGFR4 억제제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314, WO2016/134294에 기재되어 있는 FGFR4 억제제 중 임의의 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 사용되는 FGFR4 억제제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의, WO2015059668에 정의된 바와 같은 화합물이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조합물에 사용되는 FGFR4 억제제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물이다.
여기서
V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;
W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;
X는 C(RX) 또는 N이고;
Y는 C(RY) 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;
또는
RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 1회 또는 1회 초과로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소; 할로겐; C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; 히드록시C1-C3알킬; C3-C6시클로알킬; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3알콕시C1-C3알킬; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3알콕시; N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 옥세타닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 1회 초과로 임의로 치환되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어지고, 어떠한 불포화도 함유하지 않고, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C4알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. 용어 "C1-C3알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C6알킬"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1- 6알킬인 화학식 -Ra-OH의 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-C6알킬의 예는 히드록시-메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필, 3-히드록시-프로필 및 5-히드록시-펜틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C3-C6시클로알킬"은 3-6개의 탄소 원자의 포화 모노시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. C3-C6시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C1-C6알콕시"는 Ra가 상기 일반적으로 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼인 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알콕시"는 이에 따라 해석되어야 한다. C1-C6알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 펜톡시 및 헥속시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4알콕시C1-C6알킬"은 Ra가 상기 정의된 바와 같은 C1-C4알킬 라디칼이고 Rb가 C1-C6알킬 라디칼인 화학식 -Rb-O-Ra의 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C3알콕시C1-C6알킬"은 이에 따라 해석되어야 한다. 산소 원자는 어느 하나의 알킬 라디칼의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. C1-C4알콕시C1-C6알킬의 예는 메톡시-메틸, 메톡시-에틸, 에톡시-에틸, 1-에톡시-프로필 및 2-메톡시-부틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로겐" 또는 "할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐C1-C6알킬" 또는 "할로C1-C6알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼을 지칭한다. 할로겐C1-C6알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필 및 1-브로모메틸-2-브로모에틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로C1-C3알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시를 지칭한다. 할로C1-C3알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "히드록시C1-C3알콕시"는, C1-C3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 OH에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. 히드록시C1-C3알콕시의 예는 히드록시메톡시, 히드록시에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시C1-C3알콕시"는, C1- 3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 -O-C1-C3알킬에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C3알콕시C1-C3알콕시의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시"는, 할로C1-C3알콕시 라디칼의 수소 원자 중 1개가 -O-C1-C3알킬에 의해 대체된 것인 상기 정의된 바와 같은 할로C1-C3알콕시 라디칼을 지칭한다. C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시의 예는 메톡시트리플루오로프로필옥시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬"은 Ra1이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알킬 라디칼이고, 각각의 Ra2가 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 상이할 수 있는 C1-C3알킬 라디칼인, 화학식 -Ra1-N(Ra2)-Ra2의 라디칼을 지칭한다. 질소 원자는 임의의 알킬 라디칼의 임의의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, "디C1-C3알킬아미노C1-C6알킬"은 히드록시로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시"는 Ra1이 상기 정의된 바와 같은 C1-C6알콕시 라디칼이고, 각각의 Ra2가 상기 정의된 바와 같은, 동일하거나 상이할 수 있는 C1-C3알킬 라디칼인 화학식 -Ra1-N(Ra2)-Ra2의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 피페리딜, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리"는 테트라히드로피리디닐, 디히드로피라닐, 디히드로티오피라닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 예로서, 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 피페리딜, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "5-원 포화 헤테로시클릭 고리"는 예로서, 피롤리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리"는, R2 및 R3이 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 상기 고리를 형성하는 실시양태와 관련하여, 예로서 피롤리딘, 옥사졸리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 고리를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리"는 본원에 정의된 바와 같은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 이는 또한 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5-, 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭 고리를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계"는 이미다조피리딘 및 이소티아졸로피리딘을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "비시클로C5-C8알킬"은 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[1.1.1]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 비시클릭 탄화수소 기를 지칭한다.
본원에 사용된, RY, RX 및 RY와 함께, RY2, RY3, RY4의 설명에 사용된 바와 같은 용어 "임의로 치환된"은 비치환된 것 또는 1회 또는 2회 치환된 것을 포함한다.
본원에 사용된, 예를 들어 RY2, 2개의 RY5의 설명에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 1회 또는 2회, 바람직하게는 1회 치환된 것을 포함한다.
본원에 사용된, 치환기 R4를 언급하는 경우의 용어 "1회 초과"는 2, 3, 4, 5 또는 6회를 포함한다. 바람직하게는, 2 또는 3회를 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 사용되는 FGFR4 억제제는 특허 출원 WO2015059668의 예에 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 사용되는 FGFR4 억제제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물이다:
7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피라진-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-플루오로-7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-아세틸-N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트산;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-(4-클로로-2-히드록시부톡시)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-6,7-디포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-히드록시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드;
N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-포르밀-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드;
2-((5-시아노-2-(7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸 수소 술페이트;
N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-아미노-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 및
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태.
특허 출원 WO2015/059668은 상기 기재된 화학식 (I)의 화합물 및 구체적 화합물을 제조하는 방법을 기재한다. 활성 성분의 투여량 및 본 발명의 조합물의 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 조합물에 사용되는 FGFR4 억제제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드이다.
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 또한 본원에서 화합물 A (Cpd A)로 지칭된다. 화합물 A는 1.1 nM의 IC50으로 FGFR4를 억제하는 고도로 선택적인 FGFR4 억제제이다. 생화학적 검정에서, 이는 65종의 키나제 패널에 대해 적어도 1,000배 선택성을 나타내었고, 456종의 키나제로 이루어진 키노메 광폭 스캔에서 FGFR4는 화합물 A의 유일한 표적이었다 (문헌 [Porta et al., Abstract 2098, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017] 참조). 화합물 A는 또한 FGF401로 공지되어 있고, 진행성 HCC를 갖는 환자에서 유망한 임상 활성을 제시하였다 (문헌 [Chan et al., Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017] 참조).
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 특허 출원 WO2015/059668의 실시예 83에 구체적으로 기재되어 있고, 하기 구조를 갖는다:
본 발명의 한 실시양태에서, FGFR4 억제제는 유리 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드이다.
한 실시양태에서, FGFR4 억제제는 염 형태, 바람직하게는 특허 출원 WO2015059668의 실시예 83에 기재되어 있는 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드이다.
본 발명의 한 실시양태에서, FGFR4 억제제는 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드이다.
본 발명의 조합물의 FGFR4 억제제, 즉, N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 약 25-200 mg 또는 약 50-150 mg의 치료상 유효한 총 1일 용량으로 투여될 수 있다 (예를 들어, 1일에 1회). 투여되는 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (예를 들어 시트르산 염 형태)의 총 1일 용량은 50 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg 또는 150 mg일 수 있다. 특히 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 매일 80 mg 또는 매일 120 mg의 용량으로 투여될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 FGFR4 억제제의 용량 또는 투여량은 유리 염기의 양을 지칭한다. 예를 들어, 인용된 투여량이 80 mg이고, FGFR4 억제제의 제약상 허용되는 염, 예컨대 그의 시트레이트 염이 사용되는 경우에, 80mg의 용량은 FGFR4 억제제, 즉 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 유리 염기의 양에 상응한다.
화합물 A를 투여한 4-주 개 연구에서, 어떠한 용량 의존성 없이, 모든 용량 군의 개별 개에서 ALT 및 AST의 증가가 발생하였다. 최대 증가는 ALT 및 AST에 대해 각각 6-배 및 ≤2-배였고 (투여전 값 대비), 연구의 제2주 동안 발생하였다. 일반적으로, 4-주에 걸친 계속적인 투여에도 불구하고 트랜스아미나제 수준에서 추가의 증가가 존재하지 않았고, 이는 이들 약리학상 매개된 효과에의 적응 수준을 나타낸다. 회복은 화합물 A 투여의 중지 후 제8일째에 분명하였다. 담즙산 격리제 예컨대 콜레스티라민 (CHO)은 개에서의 화합물 A-매개된 ALT 증가를 완화 및 역전시켰고, 이는 FGF401의 투여 후 관찰된 ALT의 증가가 담즙산의 증가에 속발성일 수 있음을 시사한다.
이들 관찰 및 실시예에 기초하면, 선택적 FGFR4 억제제 예컨대 화합물 A는, 효능의 결여 위험에도 불구하고, 부작용이 담즙산 격리제의 병용 또는 순차적 투여에 의해 역전 및 관리될 수 있기 때문에, 암, 특히 간암 및 HCC를 앓고 있는 환자를 위한 효과적인 치료 옵션을 제공할 수 있는 것으로 예측된다.
본 발명에 사용된 FGFR4 억제제는 증식성 질환 예컨대 암, 특히 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암, 보다 특히 간암의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 "간암"은 또한 간세포성 암종 (HCC)을 지칭한다.
FGFR4 억제제는 상기 FGFR4 억제제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 자립형 제약 조성물로서 본 발명의 제약 조합물에 사용될 수 있다.
유사하게, 담즙산 격리제는 담즙산 격리제 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 자립형 제약 조성물로서 본 발명의 제약 조합물에 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같은 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 그의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. Pharmaceutical Press, 2013, pp. 1049-1070] 참조). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비상용성인 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 사용이 고려된다.
용어 본 발명의 조합물 중 화합물의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 수준"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 도출하거나, 또는 증상을 개선시키나, 상태를 완화시키거나, 질환 진행을 느리게 하거나 지연시키거나, 또는 질환을 예방하는 등의 본 발명의 조합물 중 화합물의 양을 지칭한다.
예를 들어, 하나의 비제한적 실시양태에서, FGFR4 억제제를 지칭하는 경우에 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우 (1) (i) FGFR4에 의해 매개되거나 또는 (ii) FGFR4 활성과 연관되거나 또는 (iii) FGFR4의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적이거나, 또는 (2) FGFR4의 활성을 감소 또는 억제하는데 효과적이거나; 또는 (3) FGFR4의 발현을 감소 또는 억제하는데 효과적인 FGFR4 억제제 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에, FGFR4의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하는데 효과적인 FGFR4 억제제 화합물의 양을 지칭한다.
또 다른 비제한적 실시양태에서, 담즙산 격리제를 지칭하는 경우에 용어 "치료 유효량"은, 대상체에게 투여되는 경우 FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 예방 및/또는 개선시키는데 효과적인 담즙산 격리제의 양을 지칭한다. FGFR 억제 요법은 FGFR4 억제제, 바람직하게는 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 시트레이트 염의 투여를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간을 지칭한다. 대상체 또는 환자는 본원에 기재된 증식성 장애, 예를 들어 암, 특히 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암, 보다 특히 HCC를 포함한 간암을 앓는다.
담즙산 격리제는 담즙산 흡수장애와 관련된 상태 예를 들어 예컨대 설사에 임상적으로 사용되는 이온-교환 수지이다. 담즙산 격리제의 임상 용도의 검토는 문헌 [Scaldaferri F. et al. in Intern Emerg Med (2013) 8:205-210]에서 제공된다.
담즙산 격리제는 기능상, 담즙 구성성분과 조합되어 장으로부터의 그의 재흡수를 막음으로써 담즙산의 장간 순환을 교란시키는 능력을 갖는다. 담즙산 격리제의 예는 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴 또는 세벨라머를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 담즙산 격리제는 콜레스티라민이다.
담즙산 격리제는 담즙산-유발 설사를 치료하는데 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명은, 바람직하게는 선택적 FGFR4 억제제를 포함한 FGFR4 억제제와 공투여하는 경우, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용, 예를 들어 간 효소의 증가를 감소시키거나 예방하는 담즙산 격리제의 용도를 처음으로 제공한다.
담즙산 격리제 예컨대 콜레스티라민은 매일 4-24 g의 1일 용량으로 섭취될 수 있다. 담즙산 격리제의 권장 투여 스케줄은 매일 최대 1 내지 4회 용량이지만, 1일에 1 내지 6회 용량으로 투여될 수 있다. 콜레스티라민은 통상적으로 물 또는 다른 액체와 혼합된 현탁액으로서 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조합물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 제약 조합물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 암은 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 암은 간암이다.
추가 실시양태로서, 본 발명은 요법에서의 본 발명의 제약 조합물의 용도에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 요법은 FGFR4의 억제에 의해 치료될 수 있는 질환에 대한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 질환은 암이다. 추가 실시양태에서, 질환은 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 질환은 간암이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 제약 조합물의 투여를 포함하는, FGFR4의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제의 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 본 발명의 제약 조합물의 투여를 포함하는, FGFR4의 억제에 의해 치료되는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 담즙산 격리제가 FGFR4 억제제와 병용하여 사용될 수 있고, 그에 의해 FGFR4 억제 요법, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 시트레이트 염의 투여에 의한 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방할 수 있다는 발견에 관한 것이다.
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하기 위한 담즙산 격리제의 용도에 관한 것이다. FGFR 억제 요법은 FGFR4 억제제, 바람직하게는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 시트레이트 염의 투여를 포함한다.
본 발명의 중요한 측면에서, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용은 설사를 포함하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 담즙산 격리제에 관한 것이며, 여기서 부작용은 설사를 포함하지 않는다. FGFR 억제 요법은 FGFR4 억제제, 바람직하게는 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 시트레이트 염의 투여를 포함한다.
한 실시양태에서, 담즙산 격리제는 콜레스티라민이다. 한 실시양태에서, FGFR4 억제 요법은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태, 특히 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드의 사용을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법 중인 대상체에게 담즙산 격리제를 투여하는 것을 포함하는, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법을 필요로 하는 대상체에게 동시 또는 순차적 투여를 위한 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용의 발생 또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.
FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용은 FGFR4 억제제, 예를 들어 화합물 A, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 예를 들어 시트레이트 염에 의한 치료 동안 관찰될 수 있는 것들이다.
한 실시양태에서, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용은 간 효소 상승이다.
간 효소, 예컨대 알라닌 아미노트랜스아미나제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)는, 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액에서 검출되는 경우, 간 염증 및/또는 간 손상을 나타낼 수 있다. 간 효소 상승은 심각한 부작용이다. 간 효소 상승의 일부 증상은 피로, 황달 동반 복통, 종창을 포함한다.
FGFR4 억제 요법과 관련하여, FGFR4 억제 요법 중인 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액에서의 상승된 간 효소 수준은 치료를 중단하여야 할 결과가 될 것이다.
또 다른 실시양태에서, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용은 ALT 상승이다. 또 다른 실시양태에서, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용은 AST 상승이다. 또 다른 실시양태에서, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용은 miRNA122 상승이다.
본원에 사용된 용어 ALT는 알라닌 아미노트랜스아미나제를 지칭하며, 이는 또한 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제 (SGPT)로도 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 AST는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제를 지칭하며, 이는 또한 혈청 글루탐산 옥살로아세트산 트랜스아미나제 (SGOT)로도 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "간 효소 상승"은 관련 기술분야에 공지된 표준 시험에 의해 측정된 바와 같은 정상치와 비교하여 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액에서의 간 효소의 증가를 지칭한다. 예를 들어, 혈액에서 ALT의 정상치는 리터당 7 내지 55 단위이다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, ALT 상승은 혈액에서 리터당 55 단위 초과가 검출되었음을 의미할 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상승된 ALT는 정상 수준의 상한치의 2 내지 3배 초과, 즉, 약 110 내지 165 단위/리터 초과이다.
전형적으로 정상 AST의 범위는 리터당 10 내지 40 단위이다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태에서, AST 상승은 혈액에서 리터당 40 단위 초과가 검출되었음을 의미할 것이다. 본 발명의 한 실시양태에서, 상승된 AST는 정상 수준의 상한치의 2 내지 3배 초과, 즉, 약 80 내지 120 단위/리터 초과이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 혈청, 혈장 또는 혈액 리터당 55 단위 초과의 ALT 수준을 갖는, FGFR4 억제 요법을 받고 있는 환자에게 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 ALT 수준을 혈청, 혈장 또는 혈액 리터당 55 단위 미만으로 감소시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 혈청, 혈장 또는 혈액 리터당 40 단위 초과의 AST 수준을 갖는, FGFR4 억제 요법을 받고 있는 환자에게 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 AST 수준을 혈청, 혈장 또는 혈액 리터당 40 단위 미만으로 감소시키는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 miRNA122는 또한 miR122로 약칭되고 또한 마이크로-RNA122로 공지되어 있고, 간에서 고도로 발현되며 간 손상에 대한 바이오마커로 간주될 수 있는 마이크로RNA이다. 한 연구에서, 일부 동물이 각각의 대조군과 비교하여 miR122의 최소 내지 중간 정도의 증가를 나타내었고, 이는 콜레스티라민과의 공동-치료 후에 감소된 miR122 수준으로의 추세를 따른다는 것이 발견되었다 (도 2 참조).
따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법을 받고 있는 환자에게 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 miR122의 수준을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기 치료와 연관된 부작용을 완화 또는 역전시키면서 FGFR4 억제제에 의한 가치있는 치료를 계속할 가능성을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법을 필요로 하는 대상체에게 동시 또는 순차적 투여를 위한 치료 유효량의 FGFR4 억제제 및 치료 유효량의 담즙산 격리제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR4 억제 요법 동안 간 효소 상승의 발생 또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 FGFR4 억제 요법 동안 간 효소 상승의 발생 또는 중증도는 감소된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법 중인 대상체에게 간 효소의 수준을 낮추는데 효과적인 담즙산 격리제의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체의 혈청에서 간 효소의 수준을 낮추는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 FGFR4 억제 요법 중인 대상체에게 miRNA122의 수준을 낮추는데 효과적인 담즙산 격리제의 양을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 miRNA122의 수준을 낮추는 방법에 관한 것이다.
담즙산 격리제는 단일 약물로 시판되고, 따라서 그의 투여량 및 투여 방식은, 본원에서 달리 언급되지 않는 한, 상기 담즙산 격리제의 패키지 삽입물에 제공된 정보에 따를 수 있다.
본 발명에 따른 의약으로서의 사용을 위한 각각의 조합 파트너의 최적 투여량은 공지된 방법을 사용하여 각각의 대상체에 대해 실험적으로 결정될 수 있고, 이는 질환의 진행 정도; 대상체의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 및 개체가 복용하는 다른 의약을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 인자에 좌우될 것이다.
투여 빈도는 사용되는 화합물 및 치료 또는 예방될 특정한 상태에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 유효 요법을 제공하기에 충분한 최소 투여량을 사용하는 것이 바람직하다. 대상체는 일반적으로 치료 또는 예방할 상태에 적합한 검정을 사용하여 치료 유효성에 대해 모니터링될 수 있으며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙할 것이다. 대상체는 또한 일반적으로 기술분야에서 상용적으로 사용되는 시험을 사용하여 간 효소 상승을 감소시키거나 예방하는 것에 있어서의 유효성에 대해 모니터링될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제의 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 치료 요법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, FGFR4 억제제는 WO2015059668에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이다. 바람직한 실시양태에서, FGFR4 억제제는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 치료 요법에 사용되는 담즙산 격리제는 콜레스티라민이다.
또 다른 실시양태에서, 치료 요법은 FGFR4 억제에 의해 치료될 수 있는 질환의 치료를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 질환은 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 질환은 간암이다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재된다. 각 실시양태에 명시된 특색은 다른 명시된 특색과 조합되어 본 발명의 추가 실시양태를 제공할 수 있는 것으로 인식될 것이다.
실시양태 1. FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, FGFR4 억제제가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물인 제약 조합물.
여기서
V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;
W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;
X는 C(RX) 또는 N이고;
Y는 C(RY) 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;
또는
RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 1회 또는 1회 초과로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소; 할로겐; C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; 히드록시C1-C3알킬; C3-C6시클로알킬; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3알콕시C1-C3알킬; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3알콕시; N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 옥세타닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 1회 초과로 임의로 치환되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2에 있어서, FGFR4 억제제가 하기로부터 선택된 것인 제약 조합물:
7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피라진-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-플루오로-7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-아세틸-N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트산;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-(4-클로로-2-히드록시부톡시)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-6,7-디포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-히드록시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드;
N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-포르밀-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드;
2-((5-시아노-2-(7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸 수소 술페이트;
N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-아미노-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 및
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태.
실시양태 4. 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, FGFR4 억제제가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 제약 조합물.
실시양태 5. 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, FGFR4 억제제가 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 제약 조합물.
실시양태 6. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 담즙산 격리제가 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴 또는 세벨라머로부터 선택된 것인 제약 조합물.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 담즙산 격리제가 콜레스티라민인 제약 조합물.
실시양태 8. 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조합물.
실시양태 9. 실시양태 8에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
실시양태 10. 실시양태 8에 있어서, 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
실시양태 11. 실시양태 8에 있어서, 간암의 치료에 사용하기 위한 제약 조합물.
실시양태 12. FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 담즙산 격리제.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 부작용이 FGFR4 억제 요법을 받고 있는 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액에서의 간 효소의 증가를 포함하는 것인 담즙산 격리제.
실시양태 14. 실시양태 13에 있어서, 간 효소가 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)인 담즙산 격리제.
실시양태 15. 실시양태 13에 있어서, 간 효소가 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST)인 담즙산 격리제.
실시양태 16. 실시양태 12에 있어서, 부작용이 FGFR4 억제 요법을 받고 있는 대상체에서의 miRNA122의 증가를 포함하는 것인 담즙산 격리제.
실시양태 17. 실시양태 12 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴 또는 세벨라머로부터 선택된 담즙산 격리제.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, 콜레스티라민인 담즙산 격리제.
실시양태 19. FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용의 발생 또는 중증도를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 담즙산 격리제 및 FGFR4 억제제를 포함하는 제약 조합물이며, 상기 방법은 FGFR4 억제 요법을 필요로 하는 대상체에게 상기 제약 조합물을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 것인 제약 조합물.
실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 담즙산 격리제가 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴 또는 세벨라머로부터 선택된 것인 제약 조합물.
실시양태 21. 실시양태 19에 있어서, 담즙산 격리제가 콜레스티라민인 제약 조합물.
실시양태 22. 실시양태 19 내지 21 중 어느 하나에 있어서, FGFR4 억제제가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 (I)의 화합물인 제약 조합물.
여기서
V는 CH2, O, CH(OH)로부터 선택되고;
W는 CH2, CH2CH2, 결합으로부터 선택되고;
X는 C(RX) 또는 N이고;
Y는 C(RY) 또는 N이고;
Z는 CH 또는 N이고;
여기서 X가 N인 경우에, Y 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Y가 N인 경우에, X 및 Z는 N이 아니고;
여기서 Z가 N인 경우에, X 및 Y는 N이 아니고;
RX는 수소, 할로겐, 할로C1-C3알킬, 시아노, C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬로부터 선택되고;
RY는 수소, 할로겐, C1-C3알킬, C1-C6알콕시, 히드록시C1-C3알콕시, NRY1RY2, 시아노, C1-C3알콕시C1-C3알콕시, C1-C3알콕시-할로C1-C3알콕시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알콕시, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-C1-C3알킬, 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알콕시로부터 선택되거나;
또는
RX 및 RY는 이들이 부착되어 있는 고리와 함께 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 추가로 포함하는 비시클릭 방향족 고리계를 형성하고, 상기 고리계는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY1은 수소이고
RY2는 C1-C6알킬; 히드록시C1-C6알킬; 히드록시로 임의로 치환된 할로C1-C6알킬; C1-C4알콕시C1-C6알킬; 할로C1-C3알콕시C1-C6알킬; (CH2)0-1-RY4; 히드록시로 치환된 디(C1-C3알킬)아미노C1-C6알킬; 히드록시C1-C3알킬로 임의로 치환된 비시클로C5-C8알킬; S(O)2-CH(CH3)2로 치환된 페닐; C2-C3알킬술폰산으로부터 선택되거나;
또는
RY1 및 RY2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 O 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 비-방향족 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 RY5에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있고;
RY3은 퀴누클리디닐, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 C1-C3알킬 및/또는 옥소로 임의로 치환되고;
RY4는 N, O, 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 고리이고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 임의로 치환되고;
RY5는 독립적으로 C1-C3알킬, 히드록시, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되거나,
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 RY5는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 상기 고리는 C1-C3알킬로 1회 또는 1회 초과로 치환되고;
RY6 및 RY7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R1은 수소; 할로겐; C1-C3알킬; 할로C1-C3알킬; 히드록시C1-C3알킬; C3-C6시클로알킬; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; C1-C3알콕시C1-C3알킬; CH2CO2H; C(O)H; C1-C3알콕시; N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 또는 방향족 헤테로시클릭 고리로부터 선택되고, 상기 고리는 C1-C3알킬, 할로C1-C3알킬, 옥세타닐 또는 옥소로부터 독립적으로 선택된 기로 1회 또는 1회 초과로 임의로 치환되고;
R2는 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노C1-C3알킬로부터 선택되고;
R3은 C1-C3알킬, C(O)C1-C3알킬, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2, S(O)2CH3으로부터 선택되거나;
또는
R2 및 R3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 N, N-옥시드, O 또는 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, 상기 고리는 R4로 1회 또는 1회 초과로 치환될 수 있고;
R4는 독립적으로 C1-C3알킬, 디(C1-C3알킬)아미노, C(O)CH3, 히드록시로부터 선택되거나;
또는
동일한 탄소 원자에 부착된 2개의 R4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 4-, 5- 또는 6-원 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 형성하거나;
또는
동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R4는 옥소 기를 형성하고;
R5는 수소 또는 C1-C3알킬로부터 선택된다.
실시양태 23. 실시양태 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, FGFR4 억제제가 하기로부터 선택된 것인 제약 조합물:
7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디메틸피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-메틸피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-클로로-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피라진-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
6-플루오로-7-포르밀-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4,5-디시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에톡시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-메틸-N-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-메틸-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(5-(1-히드록시펜틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-클로로-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-모르폴리노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(옥세탄-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-아세틸-N-(5-시아노피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메틸-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
2-(8-((5-시아노피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)아세트산;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((테트라히드로-2H-피란-3-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-(4-클로로-2-히드록시부톡시)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-시클로프로필-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-6-((디메틸아미노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(메톡시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리미딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-클로로-4-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-3-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-2-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-플루오로피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-2-일)-6-포름-13C-일-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메틸피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-4-히드록시-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(퀴누클리딘-3-일옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-6-(히드록시메틸)-N-(4-((2-메톡시에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(4-((디메틸아미노)메틸)-4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((3-(디메틸아미노)-2-히드록시-2-메틸프로필)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-플루오로에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(히드록시메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-에틸피리딘-2-일)-6,7-디포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 히드로클로라이드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소옥사졸리딘-3-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-메틸-5-옥소모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-((4-아세틸피페라진-1-일)메틸)-N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(N-메틸아세트아미도)에틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-히드록시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((N-(2-(디메틸아미노)에틸)메틸술폰아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-((2-(디메틸아미노)-N-메틸아세트아미도)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-메톡시-N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-옥소티오모르폴리노)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((1,1-디옥시도-3-옥소티오모르폴리노)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(((4-메틸모르폴린-2-일)메틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1,1,1-트리플루오로-3-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-6-(디플루오로메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-(트리플루오로메톡시)에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-(2-옥사-5-아자스피로[3.4]옥탄-5-일메틸)-N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(4-((2-(tert-부톡시)에틸)아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-2-포르밀-7,8-디히드로-5H-피리도[2,3-b]아제핀-9(6H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((1-메톡시프로판-2-일)옥시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
7-포르밀-N-(1-이소프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-6-일)-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
4-((8-((5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)카르바모일)-2-포르밀-5,6,7,8-테트라히드로-1,8-나프티리딘-3-일)메틸)-1-메틸-3-옥소피페라진 1-옥시드;
N-(5-시아노-4-((2-옥소피페리딘-4-일)메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((2-옥소피롤리딘-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(2-메톡시에톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-2-메틸-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3-히드록시-4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-포르밀-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복스아미드;
2-((5-시아노-2-(7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-1,8-나프티리딘-1-카르복스아미도)피리딘-4-일)아미노)에틸 수소 술페이트;
N-(4-(비시클로[1.1.1]펜탄-1-일아미노)-5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(티오펜-2-일메톡시)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-(이소프로필티오)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((N-메틸아세트아미도)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((3,3,4-트리메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
6-아미노-N-(5-시아노피리딘-2-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-메틸티아졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(티오펜-2-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1H-이미다졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(3-옥소모르폴리노)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(테트라히드로푸란-3-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-이소프로폭시피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드;
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드; 및
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)-7-포르밀-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드
의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태.
실시양태 24. 실시양태 22 또는 23에 있어서, FGFR4 억제제가 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 제약 조합물.
실시양태 25. 실시양태 22 내지 24 중 어느 하나에 있어서, FGFR4 억제제가 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 제약 조합물.
실시양태 26. 실시양태 19 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 부작용이 상승된 간 효소인 제약 조합물.
실시양태 27. 실시양태 19 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 부작용이 상승된 ALT인 제약 조합물.
실시양태 28. 실시양태 19 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 부작용이 상승된 AST인 제약 조합물.
실시양태 29. 실시양태 19 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 부작용이 상승된 miRNA122인 제약 조합물.
실시양태 30. 실시양태 19 내지 29 중 어느 하나에 있어서, FGFR4 억제 요법이 암의 치료를 위한 것인 제약 조합물.
실시양태 31. 실시양태 19 내지 30 중 어느 하나에 있어서, FGFR4 억제 요법이 간암, 유방암, 교모세포종, 전립선암, 횡문근육종, 위암, 난소암, 폐암, 결장암의 치료를 위한 것인 제약 조합물.
실시양태 32. 실시양태 30에 있어서, FGFR4 억제 요법이 간암의 치료를 위한 것인 제약 조합물.
실시양태 33. FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제의 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 치료 요법에 사용하기 위한, 상기 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제를 포함하는 제약 조합물.
실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, FGFR4 억제제가 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드이고, 담즙산 격리제가 콜레스티라민인 제약 조합물.
실시양태 35. 실시양태 33 또는 34에 있어서, 치료 요법이 간암의 치료를 위한 것인 제약 조합물.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도되며, 그에 대한 제한으로서 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드는 WO2015059668, 실시예 83에 기재된 바와 같이 합성하였다.
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 (화합물 A (Cpd A)) 및 콜레스티라민 (CHO) (또한 퀘스트란 분말 [경구 현탁액용 콜레스티라민, USP]로도 공지됨; NDC 번호: 49884-09366-66; 로트 번호: 26079601)을 각각 그의 비히클 중 제제로서 투여하였다 [화합물 A의 경우: 100 mM 시트레이트 완충제, pH 2.5; 콜레스티라민의 경우: 물].
수컷 비글 개를 마샬 바이오리소시스(Marshall BioResources) (뉴욕주 노스 로즈)로부터 입수하였다. 연구를 위해, 모든 동물은 처리에 대해 나이브 상태였다. 연구에 사용된 모든 동물은 건강하였고, 사용에 적합하였다. Cpd A 및 그의 비히클의 경우 용량 부피는 5 mL/kg였다. CHO의 경우에, 투여 분취물을 75 mL 전체 동물 음용수 중에 분산시켰다.
연구를 위해, 투여 패러다임은 검사전 마지막날 (제-1일) 비히클 또는 CHO의 초기 부하 용량, 및 제1일-제7일 비히클 또는 CHO의 투여를 따랐다.
표 1 연구 단계에 대한 동물 할당 및 시험 물품 용량
N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드 투여를 제8일에 개시하였고, 비히클 또는 CHO의 경우 매일 제2 투여 사건을 수행하였다. 제2 매일 투여 사건 후 동물에게 음식물을 제공하였다. 제15일에는 동물에게 투여하지 않았다. 투여를 제24일에 재시작하고, 용량 군은 제38일-제44일에 교차되었고, 마지막 투여일은 제44일이었다.
임상 관찰, 매주-2회 체중 결정, 및 매일 식품 소비 결정을 수행하였다.
검사전 동안 1회 및 제7일, 제10일, 제14일, 제17일, 제24일, 제28일, 제35일, 제42일, 및 제49일에 담즙산 (BA) 분석을 위해 분변 샘플을 수집하였다.
연구 동안, 임상 병리상태 및/또는 독성동태학적 샘플링과 공동으로 담즙산 프로파일링을 위해 하기와 같이: 제1일, 제3일, 제7일, 제8일, 제11일, 제14일, 제15일, 제18일, 제21일, 제23일, 제25일, 제28일, 제31일, 제35일, 제38일, 제42일, 제45일, 제49일, 및 제52일에 투여후 (적절한 경우에 비히클, CHO 또는 Cpd A 후) 대략 3시간째에 모든 동물로부터 혈장을 수집하였다. 제8일, 제14일, 제25일, 및 제39일에만, 투여전 및 투여후 (Cpd A 투여 후) 대략 0.5, 1, 3, 7, 및 24시간째에 샘플을 수집하였다. 또한, 제44일에는, 투여후 3, 7, 및 24시간째에 (마지막 독성동태학적 혈액 수집과 공동으로) 담즙산 바이오마커 샘플을 수집하였다.
혈청 ALT 활성과 관련하여: 일반적으로, 혈청 ALT 활성의 최소 내지 중간 정도의 증가는 화합물 A의 투여와 연관되었고, 이는 콜레스티라민의 공-투여에 의해 개선되었다. 이들 변화가 도 1에 예시된다.
따라서 콜레스티라민과의 공-투여는, 결과적인 장내 담즙산 격리와 함께, 간내 담즙산 축적을 감소시키고 따라서 화합물 A-관련 ALT 활성 증가를 완화시킨다.
검사전 결과와 비교할 경우, 화합물 A 단독의 투여 (군 1)는 혈청 ALT 활성의 최소 내지 중간 정도의 증가를 발생시켰다 (≤ 3.5배). 이와 대조적으로, 군 2의 동물 (화합물 A가 콜레스티라민과 공-투여되어 투여됨)은 이와 동일한 시간 기간에 걸쳐 혈청 ALT 활성에서 어떠한 관련 변화도 나타내지 않았다.
제1 교차 후, 콜레스티라민과 함께 화합물 A의 투여 (군 1)는 이러한 투여 기간에 걸쳐 혈청 ALT 활성에서 어떠한 변화도 나타내지 않았다. 그러나, 군 2 (화합물 A 단독)에서 혈청 ALT 활성 증가는 이러한 시간 기간에 걸쳐 최소 내지 중간 정도였다 (≤ 6배). 이와 대조적으로, 군 1의 동물 (화합물 A가 콜레스티라민과 공-투여되어 투여됨)은 이와 동일한 시간 기간에 걸쳐 혈청 ALT 활성에서 어떠한 변화도 나타내지 않았다.
제2 교차 후, 화합물 A 단독의 투여 (군 1)는 혈청 ALT 활성의 최소 내지 중간 정도의 증가를 발생시켰다 (≤ 3.5배). 이와 대조적으로, 군 2의 동물 (화합물 A가 콜레스티라민과 공-투여되어 투여됨)은 ALT 활성의 검사전으로의 복귀를 나타내었다.
이들 관찰은 FGFR4 억제제 및 담즙산 격리제의 조합물이 FGFR4 억제 요법과 연관된, 예를 들어 화합물 A 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여와 연관된 부작용을 감소시키거나 완화시키는데 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 2
간 손상의 바이오마커로서 사용되는 간 풍부화된 마이크로RNA인 (Starkey Lewis PJ et al., Clin Pharmacol Ther, 2012, 291-293) 혈장 miR-122 수준을 결정하였다. miR-122는 간-특이적 마커로 간주된다.
물질 및 방법
혈장으로부터의 소형 RNA 추출
miRN이지/민일루트(miRNeasy/MinElute) 키트를 사용하여 제조업체 (퀴아젠(Qiagen))의 지침에 따라, 혈장 50 μl로부터 소형 RNA를 추출하였다. 소형 RNA의 용리는 핵산-무함유 H20 14 μl 중에서 실현되었다.
역전사 및 사전증폭
용리된 소형 RNA 3.2 μl를, 메가플렉스(Megaplex) RT 프라이머 인간 풀 A 및 B 및 택맨(Taqman) 마이크로RNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) / 라이프 테크놀로지스(Life Technologies), 참고번호 4366596)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 cDNA로 역전사시켰다.
cDNA 2.5 μl를, 메가플렉스 프리앰프 프라이머 인간 풀 A 및 B (어플라이드 바이오시스템즈 / 라이프 테크놀로지스, 참고번호 4399201 및 4399233) 및 택맨 프리앰프 마스터 믹스 (어플라이드 바이오시스템즈 / 라이프 테크놀로지스, 참고번호 4391128)를 사용하여 제조업체의 지침에 따라 사전증폭시켰다.
miR-122의 증폭
사전증폭시킨 cDNA로부터 택맨 마스터믹스II(Taqman MasterMixII) (어플라이드 바이오시스템즈 / 라이프 테크놀로지스) 중에 희석된 상업적으로 입수가능한 검증된 택맨 검정 (참고번호 002245)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 마이크로RNA miR-122를 증폭시켰다.
표준 곡선 방법을 사용하여 혈장 마이크로RNA 수준의 상대 정량화를 수행하여 발현 값을 분자의 수로서 생성하였다.
통계적 분석
2-샘플 부등 분산, 양측 분포 (이분산 스튜던트 t-검정, 엑셀(Excel))를 사용하여 mRNA 측정의 통계적 유의성을 평가하였다. P 값 < 0.05인 변동 계수를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
연구 제1일-제7일: 군 1: 비히클; 군 2: 콜레스티라민
비히클 및 CHO에 의한 처리는 miR-122 수준에 영향을 미치지 않았다.
연구 제8일-제14일: 군 1: 비히클 + Cpd A; 군 2: CHO + Cpd A
연구 제1일-제7일의 결과와 비교할 경우, 비히클 단독과 함께 Cpd A의 투여 (군 1) 및 Cpd A와 함께 CHO의 투여 (군 2)는 miR-122 수준에서 우연하고 비-관련된 증가를 발생시켰다 (최대 평균, 군 1 ≤ 2.5배, 제14일; 군 2 ≤ 11.6배, 제14일).
연구 제15일-제23일: 군 1 및 2: 회복
연구 제1일-제7일의 결과와 비교할 경우, 회복 기간은 miR-122 수준에서 우연하고 생물학적으로 비-유의한 증가를 발생시켰다 (최대 평균, 군 1 ≤ 5.4배, 제21일; 군 2 ≤ 11.7배, 제21일).
연구 제25일-제38일: 군 1: Cpd A + 콜레스티라민; 군 2: Cpd A + 비히클
연구 제1일-제7일의 결과와 비교할 경우, Cpd A와 함께 CHO의 투여 (군 1)는 miR-122 수준에서 우연하고 생물학적으로 비-유의한 증가를 발생시켰다 (최대 평균, 군 1 ≤ 5.8배, 제35일). 비히클 단독과 함께 Cpd A의 투여 (군 2)는 동물 2003의 miR-122 수준에서 유의하고 시간-의존적인 증가를 발생시켰다 (최대: ≤ 151배, 제38일). 처리는 또한 동물 2006의 miR-122 수준에서 유의한 증가를 발생시켰다 (최대 평균, 제31일: ≤ 63배).
연구 제39일-제42일: 군 1: Cpd A + 비히클; 군 2: Cpd A + 콜레스티라민
제2 교차 후, 비히클 단독과 함께 Cpd A의 투여 (군 1)는 miR-122 수준에서 우연하고 최소한인 증가를 발생시켰다 (평균 ≤7.8배). 이와 대조적으로, 군 2의 동물 (Cpd A가 콜레스티라민과 공-투여되어 투여됨)은 miR-122 수준의 대조군으로의 복귀를 나타내었다.
연구 제45일-제52일: 군 1 및 2: 회복
연구 제1일-제7일의 결과와 비교할 경우, 회복 기간은 군 1의 2마리의 동물의 miR-122 수준에서 유의하고 일시적인 증가를 발생시켰다 (피크, 제49일: 동물 1003: ≤ 47.9배; 동물 1006: ≤ 40.1배). 유사하게, miR-122 수준의 일시적이고 최소한의 증가가 군 1의 2마리의 다른 동물에서 관찰되었다 (피크, 제49일: 동물 1001: ≤ 22.2배; 동물 1005: ≤ 16.4배). 군 2에서, 동물 2003의 miR-122 수준은 중간 정도이지만 시간-의존적인 증가를 나타내었다 (제45일: ≤ 12배; 제49일 ≤ 39배; 제52일≤ 89배). 유사하게, miR-122 수준의 일시적이고 최소한의 증가가 군 2의 2마리의 다른 동물에서 관찰되었다 (제52일: 동물 2001: ≤ 42배; 동물 2006: ≤ 43배).
화합물 A로 처리된 일부 동물은 각각의 대조군과 비교하여 miR122에서 최소 내지 중간 정도의 증가를 나타내었고, 이는 CHO에 의한 공동-처리 후 감소되는 miR-122 수준의 추세를 따랐다.
이들 데이터는 콜레스티라민이 FGFR4 억제제와 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있고, 그에 의해 FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시킬 수 있다는 것을 시사한다.
Claims (27)
- 담즙산 격리제를 포함하는, FGFR4 억제 요법과 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하기 위한 제약 조성물로서, 부작용은
(a) FGFR4 억제 요법을 받는 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액에서의 간 효소, 또는
(b) FGFR4 억제 요법을 받는 대상체에서의 miRNA122
의 증가를 포함하고,
여기서 FGFR4 억제 요법은 간암의 치료를 위한 것이고, 유리 형태, 제약상 허용되는 염 형태 또는 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 FGFR4 억제제의 투여를 포함하는 것이며, 담즙산 격리제는 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴 및 세벨라머로부터 선택된 것인 제약 조성물. - 제1항에 있어서, FGFR4 억제제가 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 제약 조성물.
- 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 FGFR4 억제제를 포함하는, 간암의 치료를 위한 제약 조성물로서, 담즙산 격리제와 조합하여 사용되는 것이고, 담즙산 격리제는 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴 및 세벨라머로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, FGFR4 억제제가 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드인 제약 조성물.
- 삭제
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 담즙산 격리제가 콜레스티라민인 제약 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드에 의한 간암의 치료와 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 제약 조성물로서, 부작용은 설사를 포함하지 않는 것인 제약 조성물.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 간암의 치료를 위해 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드를 제공받는 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액에서 간 효소의 증가를 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
- 담즙산 격리제를 포함하는, 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드에 의한 간암의 치료와 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하기 위한 제약 조성물로서, 부작용은 설사를 포함하지 않는 것이고, 담즙산 격리제는 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴 및 세벨라머로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 담즙산 격리제를 포함하는, 대상체에서 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드에 의한 간암의 치료와 연관된 부작용을 감소시키거나 예방하기 위한 제약 조성물로서, 부작용은 대상체의 혈청, 혈장 또는 혈액에서의 간 효소의 증가를 포함하는 것이고, 담즙산 격리제는 콜레스티라민, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스티폴 및 세벨라머로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 간 효소가 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, 부작용이 miRNA122의 증가를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙산 격리제가 콜레스티라민인 제약 조성물.
- 시트르산 염 형태의 N-(5-시아노-4-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-2-일)-7-포르밀-6-((4-메틸-2-옥소피페라진-1-일)메틸)-3,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1(2H)-카르복스아미드를 포함하는, 간암을 치료하기 위한 제약 조성물로서, 동시 또는 순차적 투여를 위해 콜레스티라민과 조합하여 사용되는 것인 제약 조성물.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 담즙산 격리제가 콜레스티라민인 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 간 효소가 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)인 제약 조성물.
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