CN109922804A - Fgfr4抑制剂和胆汁酸螯合剂的组合 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合、所述药物组合在治疗癌症中的用途以及胆汁酸螯合剂用于减少或减轻与FGFR4抑制疗法相关的副作用的用途。
Description
发明领域
本发明涉及包含FGFR4抑制剂、特别是选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合，所述药物组合在治疗癌症中的用途以及胆汁酸螯合剂用于减少或预防在用FGFR4抑制剂治疗期间的副作用、特别是肝酶升高的用途。
发明背景
最近在某些癌症的治疗方面取得了进展，特别是与FGFR4途径相关的癌症。例如，WO2015059668和WO2014/011900描述了可用于治疗癌症、特别是肝癌的FGFR4抑制剂。
肝癌包括肝细胞癌(HCC)，其是全世界第五大最常见的癌症形式，并且是癌症相关死亡的第二大最常见原因。对于早期HCC患者，潜在的治愈性疗法，例如手术切除、肝移植或其他局部治疗的5年存活率在50-70％之间。然而，尽管诊断技术的进步和监测的增加，大多数HCC病例都存在晚期不能手术的肿瘤。索拉非尼是唯一被批准用于HCC的药物，其总体存活率(OS)略有改善但耐受性差。
因此需要提供癌症的治疗、包括HCC的治疗，其具有一个或多个以下益处：改善的安全性、改善的毒性特征、与标准治疗相比改善的功效、患者对其耐受、就总体反应率、总生存率、进展时间而言对患者有利。
与治疗任何癌症的情况一样，制药工业也有责任提供减轻或减少与癌症治疗、例如HCC治疗相关的副作用的方法。仍然需要提供用于以对接受治疗的患者最佳的方式管理副作用的解决方案，特别是对于患有HCC的患者。
发明概述
本发明人已发现，胆汁酸螯合剂如消胆胺减轻并逆转在施用选择性FGFR抑制剂后观察到的副作用，例如丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的升高。
因此，本发明通过提供包含FGFR4抑制剂、特别是选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合，解决了上述的一些需求。
另一方面，本发明涉及用作药物的药物组合，其包含FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂。
另一方面，本发明涉及用于治疗癌症、特别是肝癌的药物组合，其包含FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂。
另一方面，本发明涉及胆汁酸螯合剂用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的用途。FGFR抑制疗法包括施用FGFR4抑制剂、优选化合物A或其药学上可接受的盐，例如，柠檬酸盐。
另一方面，本发明涉及胆汁酸螯合剂用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的用途，其中的副作用不包括腹泻。
另一方面，本发明涉及降低与FGFR4抑制疗法相关的副作用的发生率或严重性的方法，包括向需要FGFR4抑制疗法的个体施用包含治疗有效量的胆汁酸螯合剂和治疗有效量的FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂的组合。
在另一方面，本发明涉及一种治疗方案，其包括同时或依次施用胆汁酸螯合剂和FGFR4抑制剂。
附图说明
图1显示了同时或依次接受FGFR4抑制剂(N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺，化合物A，缩写为Cpd A)和胆汁酸螯合剂(消胆胺，缩写为CHO)的狗血清中ALT(丙氨酸氨基转移酶)水平的变化。
图2显示了同时或依次接受FGFR4抑制剂(化合物A，缩写为Cpd A)和消胆胺(缩写为CHO)的狗血清中miRNA122水平的变化。
发明详述
本发明涉及包含FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。
在本说明书中，“药物组合”是指非固定组合。
术语“非固定组合”是指活性成分，例如，FGFR4抑制剂(或选择性FGFR4抑制剂)和胆汁酸螯合剂，均作为单独的实体同时或依次施用给患者而没有特定的时间限制，其中这样的给药在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。
在下文中，“本发明的药物组合”是指包含FGFR4抑制剂、优选选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。在一个具体实施方案中，本发明的药物组合是指任选为柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺和消胆胺。
如本文所用，术语“活性成分”独立地指每个组合伴侣，即FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂。
如本文所用，术语“FGFR4”是指成纤维细胞生长因子受体4，也称为CD334、JTK2、TKF。
FGFR4抑制疗法是指包含使用FGFR4抑制剂的疗法。在一个实施方案中，FGFR4抑制疗法用于治疗癌症。优选地，FGFR4抑制疗法用于治疗肝癌，包括HCC。
如本文所用，FGFR4抑制剂是抑制FGFR4的化合物。优选地，FRFR4抑制剂是选择性FGFR4抑制剂，并且例如是与FGFR1、FGFR2和FGFR3相比选择性地抑制FGFR4的化合物。FGFR4抑制剂可以是小分子或大分子。本发明的FGFR4抑制剂优选为小分子。
涉及FGFR4阻断抗体的疗法已描述于例如以下专利申请中：WO2009/009173、WO2007/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO2008/052798、WO2010/004204、WO2014/105849、WO2014/165287和WO2016/023894。WO2014/144737、WO2014/145909、WO2014/011900、WO2015/057963、WO2015/057938、WO2015/030021、WO2015/107171、WO2015/059668、WO2016/064960、WO2016/134320、WO2016/134314、WO2016/134294还描述了低分子量FGFR4抑制剂。
在一个实施方案中，用于本发明组合的FGFR4抑制剂是如下任一专利申请中描述的任何FGFR4抑制剂：WO2009/009173、WO2007/136893、WO2012/138975、WO2010/026291、WO2008/052798、WO2010/004204、WO2014/105849、WO2014/165287、WO2016/023894、WO2014/144737、WO2014/145909、WO2014/011900、WO2015/057963、WO2015/057938、WO2015/030021、WO2015/107171、WO2015/059668、WO2016/064960、WO2016/134320、WO2016/134314和WO2016/134294。
在一个实施方案中，用于本发明组合的FGFR4抑制剂是WO2014/144737、WO2014/145909、WO2014/011900、WO2015/057963、WO2015/057938、WO2015/030021、WO2015/107171、WO2015/059668、WO2016/064960、WO2016/134320、WO2016/134314、WO2016/134294中描述的游离形式或可药用盐形式的任何FGFR4抑制剂。
在一个实施方案中，用于本发明组合的FGFR4抑制剂是WO2015059668中定义的游离形式或可药用盐形式的化合物。
因此，在一个实施方案中，用于本发明的药物组合的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物
其中
V选自CH2、O、CH(OH)；
W选自CH2、CH2CH2、键；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或者
RX和RY与它们所连接的环一起形成任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的双环芳族环系，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢并且
RY2选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选地被羟基C1-C3烷基取代的双环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或者
RY1和RY2与它们所连接的N原子一起形成可含有一个O原子的饱和或不饱和非芳族6元杂环，该环可被RY5取代一次或两次；
RY3选自奎宁环基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环、或5或6元芳香族杂环，所述饱和的或芳香族杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，或者
连接在同一碳原子上的两个RY5与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元饱和杂环，该环被C1-C3烷基取代一次或一次以上；
RY6和RY7与它们所连接的碳原子一起形成包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和或不饱和非芳族杂环；
R1选自氢；卤素；C1-C3烷基；卤代C1-C3烷基；羟基C1-C3烷基；C3-C6环烷基；CH2NR2R3；CH(CH3)NR2R3；C1-C3烷氧基C1-C3烷基；CH2CO2H；C(O)H；C1-C3烷氧基；包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和杂环或芳香族杂环，该环任选地被独立地选自下列的基团取代一次或一次以上：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；
R2选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或者
R2和R3与它们所连接的N原子一起形成任选地包含一个选自N、N-
氧化物、O或S的另外杂原子的饱和的5或6元环，该环可以被R4取代一次或一次以上；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或者
连接在同一碳原子上的两个R4与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元非芳族杂环；
或者
连接在同一环原子上的两个R4形成氧代基团；
R5选自氢或C1-C3烷基。
如本文所用，术语“C1-C6烷基”是指仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团，其不含不饱和度，具有1-6个碳原子，并且与分子的其余部分通过单键连接。术语“C1-C4烷基”应相应地解释。术语“C1-C3烷基”应相应地解释。C1-C6烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
如本文所用，术语“羟基C1-C6烷基”是指式-Ra-OH的基团，其中Ra是如上定义的C1-6烷基。羟基C1-6烷基的实例包括但不限于羟基-甲基、2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、3-羟基-丙基和5-羟基-戊基。
如本文所用，术语“C3-C6环烷基”是指3-6个碳原子的饱和单环烃基。C3-C6环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
如本文所用，术语“C1-C6烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是如上文一般定义的C1-C6烷基。术语“C1-C3烷氧基”应相应地解释。C1-C6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基和己氧基。
如本文所用，术语“C1-C4烷氧基C1-C6烷基”是指式–Rb-O-Ra的基团，其中Ra是C1-C4烷基，Rb是如上定义的C1-C6烷基。术语“C1-C3烷氧基C1-C6烷基”应相应地解释。氧原子可以与各烷基中的任何碳原子键合。C1-C4烷氧基C1-C6烷基的实例包括但不限于甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-乙基、1-乙氧基-丙基和2-甲氧基-丁基。
“卤素”或“卤代”是指溴、氯、氟或碘。
如本文所用，术语“卤素C1-C6烷基”或“卤代C1-C6烷基”是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的C1-C6烷基。卤素C1-C6烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文所用，术语“卤代C1-C3烷氧基”是指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的如上定义的C1-C3烷氧基。卤代C1-C3烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基。
如本文所用，术语“羟基C1-C3烷氧基”是指如上定义的C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷氧基的一个氢原子被OH取代。羟基C1-C3烷氧基的实例包括但不限于羟基甲氧基、羟基乙氧基。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基”是指如上定义的C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷氧基的一个氢原子被-O-C1-C3烷基取代。C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基。
如本文所用，术语“C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基”是指如上定义的卤代C1-C3烷氧基，其中卤代C1-C3烷氧基的一个氢原子被-O-C1-C3烷基取代。C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基三氟丙氧基。
如本文所用，术语“二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基”是指式-Ra1-N(Ra2)-Ra2的基团，其中Ra1是如上定义的C1-C6烷基，并且每个Ra2是如上所定义的C1-C3烷基，其可以相同或不同。氮原子可以与任何烷基中的任何碳原子键合。如本文所述，“二C1-C3烷基氨基C1-C6烷基”可以被羟基取代。
如本文所用，术语“二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基”是指式-Ra1-N(Ra2)-Ra2的基团，其中Ra1是如上定义的C1-C6烷氧基，并且每个Ra2是如上所定义的C1-C3烷基，其可以相同或不同。
如本文所用，术语“包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和杂环”包括哌啶基、四氢吡喃基和四氢噻喃基。
如本文所用，术语“包含一个选自N、O或S的杂原子的6元不饱和非芳族杂环”包括但不限于四氢吡啶基、二氢吡喃基、二氢噻喃基。
如本文所用，术语“包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环”包括，例如但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基。
如本文所用，术语“5元饱和杂环”包括例如但不限于吡咯烷。
如本文所用，在关于其中R2和R3与它们所连接的N原子一起形成所述环的实施方案中所用的术语“任选地包含一个选自N、O或S的另外杂原子的饱和的5或6元环”包括，例如但不限于，吡咯烷、唑烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉环。
如本文所用，术语“包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元非芳族杂环”包括如本文所定义的包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环。它还包括包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元不饱和杂环。
如本文所用，术语“任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的双环芳族环系”包括但不限于咪唑并吡啶和异噻唑并吡啶。
如本文所用，术语“双环C5-C8烷基”是指包含5-8个碳原子的双环烃基，包括但不限于双环[2.1.1]己基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基。
如本文所用，如在RY、RX和RY一起、RY2、RY3、RY4的描述中使用的术语“任选取代的”包括未取代的或取代一次或两次。
如本文所用，如在例如RY2、两个RY5的描述中使用的术语“取代的”包括取代一次或两次，优选一次。
如本文所用，当提及取代基R4时，术语“一次以上”包括2、3、4、5或6次。优选地，其包括2或3次。
在本发明的一个实施方案中，用于本发明组合的FGFR4抑制剂是专利申请WO2015059668的实施例中所述的游离形式或可药用盐形式的化合物。
因此，在一个实施方案中，用于本发明组合的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的化合物，其选自：
7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氟-7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-(1-羟基戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-吗啉-4-基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-乙酰基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)乙酸；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-(4-氯-2-羟基丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-6-13C-甲酰基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(奎宁环-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6,7-二甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(N-甲基乙酰氨基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羟基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代硫代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((1,1-二氧化-3-氧代硫代吗啉-4-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1-甲基-3-氧代哌嗪1-氧化物；
N-(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶e-1-甲酰胺；
2-((5-氰基-2-(7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-1-甲酰氨基)吡啶-4-基)氨基)乙基硫酸氢酯；
N-(4-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙硫基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-氨基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-氧代吗啉-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-氧代唑烷-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；和
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺，
其游离形式或可药用盐形式。
专利申请WO2015/059668描述了如何制备式(I)化合物和上述具体化合物。本发明组合的活性成分剂量和治疗方案可由技术人员确定。
在本发明的一个优选实施方案中，用于本发明组合的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺在本文中也被称为化合物A(CpdA)。化合物A是高选择性FGFR4抑制剂，其抑制FGFR4的IC50为1.1nM。在生物化学分析中，它对65种激酶组显示出至少1,000倍的选择性，并且在由456种激酶组成的激酶组宽扫描中，FGFR4是化合物A的唯一靶点(参见Porta等，摘要2098，会议记录：AACR 2017年年会；2017年4月1日至5日)。化合物A也称为FGF401，并且在晚期HCC患者中显示出有希望的临床活性(参见Chan等，会议记录：AACR 2017年年会；2017年4月1日至5日)。
在专利申请WO2015/059668的实施例83中具体描述了N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺，其具有如下结构：
在本发明的实施方案中，FGFR4抑制剂是游离形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
在一个实施方案中，FGFR4抑制剂是盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺，优选专利申请WO2015059668的实施例83中所述的盐形式。
在本发明的实施方案中，FGFR4抑制剂是柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
本发明组合的FGFR4抑制剂，即N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺可以以约25-200mg，或约50-150mg的治疗有效的总日剂量给药(例如，每天一次)。给药的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(例如柠檬酸盐形式)的总日剂量可以是50mg、80mg、100mg、120mg或150mg。特别是N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺可以以每天80mg或每天120mg的剂量给药。
如本文所述的FGFR4抑制剂的剂量是指游离碱的量。例如，如果所述的剂量是80mg并且使用FGFR4抑制剂的可药用盐，例如其柠檬酸盐，则80mg的剂量对应于FGFR4抑制剂的游离碱，即N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的量。
在给予化合物A的4周狗研究中，在所有剂量组的个体狗中发生ALT和AST的升高并且没有剂量依赖性。ALT和AST的最大升高分别为6倍和≤2倍(相对于给药前的值)，并且发生在研究的第2周。通常，尽管在4周内持续给药，但转氨酶水平没有进一步升高，表明对这些药理学介导的作用的适应水平。在停止给予化合物A后第8天，恢复明显。胆汁酸螯合剂例如消胆胺(CHO)减轻并逆转狗中化合物A介导的ALT升高，表明在施用FGF401后观察到的ALT升高可能继发于胆汁酸的升高。
基于这些观察结果和实施例，预测选择性FGFR4抑制剂如化合物A可为患有癌症、特别是肝癌和HCC的患者提供有效的治疗选择，因为可以通过伴随或顺序施用胆汁酸螯合剂来逆转和控制副作用，尽管存在缺乏功效的风险。
用于本发明的FGFR4抑制剂可用于治疗增殖性疾病，例如癌症，特别是肝癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌，尤其是肝癌。
如本文所用，“肝癌”还指肝细胞癌(HCC)。
FGFR4抑制剂可以在本发明的药物组合中以包含所述FGFR4抑制剂和一种或多种可药用载体的独立药物组合物的形式使用。
类似地，胆汁酸螯合剂可以在本发明的药物组合中以包含胆汁酸螯合剂和一种或多种可药用载体的独立药物组合物的形式使用。
如本文所用，术语“可药用载体”包括本领域技术人员已知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合(参见，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy，22版，Purmaceutical Press，2013，1049-1070页)。除非与活性成分不相容，否则任何常规载体均可用于治疗或药物组合物中。
术语本发明组合的化合物的“治疗有效量”或“治疗有效水平”是指可以引起个体的生物或医学响应的本发明组合的化合物的量，例如，减少或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展，或预防疾病等。
例如，在一个非限制性实施方案中，当提及FGFR4抑制剂时，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时能够产生如下效果的FGFR4抑制剂化合物的量：(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由FGFR4介导的或(ii)与FGFR4活性相关的或(iii)以(正常或异常的)FGFR4活性为特征的病况、病症或疾病，或(2)降低或抑制FGFR4的活性；或(3)降低或抑制FGFR4的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞、组织或非细胞生物材料或培养基时，能够有效地至少部分降低或抑制FGFR4活性的FGFR4抑制剂化合物的量。
在另一个非限制性实施方案中，当提及胆汁酸螯合剂时，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时能够有效地至少部分缓解、抑制、预防和/或改善与FGFR4抑制疗法相关的副作用的胆汁酸螯合剂的量。FGFR抑制疗法包括施用FGFR4抑制剂，优选化合物A或其可药用盐，例如，柠檬酸盐。
如本文所用，术语“个体”或“患者”是指人。个体或患者患有本文所述的增殖性疾病，例如癌症，特别是肝癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌，更特别是肝癌，包括HCC。
胆汁酸螯合剂是离子交换树脂，其在临床上用于与胆汁酸吸收不良相关的病症，例如腹泻。Scaldaferri F.等人给出了有关胆汁酸螯合剂的临床应用的综述(InternEmerg Med(2013)8:205–210)。
胆汁酸螯合剂在功能上具有通过与胆汁成分结合并防止它们从肠道重吸收而破坏胆汁酸的肠肝循环的能力。胆汁酸螯合剂的实例包括消胆胺、考来维仑、盐酸考来维仑、考来替泊或selevamer。在本发明的一个优选实施方案中，胆汁酸螯合剂是消胆胺。
胆汁酸螯合剂可用于治疗胆汁酸诱导的腹泻。然而，本发明首次提供了胆汁酸螯合剂用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用例如肝酶升高的用途，优选与包括选择性FGFR4抑制剂在内的FGFR4抑制剂共同施用。
胆汁酸螯合剂如消胆胺可以以每日4-24g的日剂量服用。胆汁酸螯合剂的推荐给药方案为每日最多1至4剂，但可以每天给药1至6剂。消胆胺通常以与水或其他液体混合的混悬液形式给药。
另一方面，本发明涉及用作药物的本发明的药物组合。
另一方面，本发明涉及用于治疗可通过抑制FGFR4治疗的疾病的本发明的药物组合。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗癌症的本发明的药物组合。在一个实施方案中，癌症选自肝癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌。在优选的实施方案中，癌症是肝癌。
作为另一个实施方案，本发明涉及本发明的药物组合在治疗中的用途。在进一步的实施方案中，该疗法用于可通过抑制FGFR4治疗的疾病。在另一个实施方案中，该疾病是癌症。在进一步的实施方案中，所述疾病选自肝癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌。在优选的实施方案中，该疾病是肝癌。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗通过抑制FGFR4治疗的疾病的方法，包括施用本发明的药物组合。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗通过抑制FGFR4治疗的疾病的方法，包括施用本发明的药物组合，包括同时或依次施用FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂。
本发明的另一方面涉及这样的发现，即，胆汁酸螯合剂可与FGFR4抑制剂同时使用，从而减少或预防与FGFR4抑制疗法(例如，通过施用化合物A或其可药用盐例如柠檬酸盐的疗法)相关的副作用。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及胆汁酸螯合剂用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的用途。FGFR抑制疗法包括施用FGFR4抑制剂，优选化合物A或其可药用盐，例如柠檬酸盐。
在本发明的一个重要方面，与FGFR4抑制疗法相关的副作用不包括腹泻。
在另一个实施方案中，本发明涉及用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的胆汁酸螯合剂，其中的副作用不包括腹泻。FGFR抑制疗法包括施用FGFR4抑制剂，优选化合物A或其可药用盐，例如柠檬酸盐。
在一个实施方案中，胆汁酸螯合剂是消胆胺。在一个实施方案中，FGFR4抑制疗法包括使用游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺，特别是其柠檬酸盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的方法，包括在FGFR4抑制疗法中向个体施用胆汁酸螯合剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低与FGFR4抑制疗法相关的副作用的发生率或严重性的方法，包括向需要FGFR4抑制疗法的个体施用包含同时或依次施用FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的组合。
与FGFR4抑制疗法相关的副作用是在用FGFR4抑制剂例如化合物A或其可药用盐例如柠檬酸盐治疗期间可观察到的那些。
在一个实施方案中，与FGFR4抑制疗法相关的副作用是肝酶升高。
当在个体的血清、血浆或血液中检测到肝酶例如丙氨酸氨基转氨酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)时，可以指示肝脏炎症和/或肝脏损伤。肝酶升高是一个严重的副作用。肝酶升高的一些症状包括疲劳、腹痛伴黄疸、肿胀。
在FGFR4抑制疗法的背景下，在进行FGFR4抑制疗法的个体的血清、血浆或血液中升高的肝酶水平将导致必须停止治疗的后果。
在另一个实施方案中，与FGFR4抑制疗法相关的副作用是ALT升高。在另一个实施方案中，与FGFR4抑制疗法相关的副作用是AST升高。在另一个实施方案中，与FGFR4抑制疗法相关的副作用是miRNA122升高。
如本文所用，术语ALT是指丙氨酸氨基转氨酶，也称为血清谷氨酸丙酮酸转氨酶(SGPT)。
如本文所用，术语AST是指天冬氨酸氨基转移酶，也称为血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶(SGOT)。
如本文所用，术语“肝酶升高”是指与通过本领域已知的标准测试测量的正常值相比，个体的血清、血浆或血液中肝酶的升高。例如，血液中ALT的正常值为每升7至55单位。因此，在本发明的一个实施方案中，ALT升高意味着在血液中检测到每升超过55个单位。在本发明的一个实施方案中，升高的ALT为大于正常水平上限的2至3倍，即大于约110至165单位/升。
通常，正常AST的范围为每升10至40个单位。因此，在本发明的一个实施方案中，AST升高意味着在血液中检测到每升超过40个单位。在本发明的一个实施方案中，升高的AST为大于正常水平上限的2至3倍，即大于约80至120单位/升。
在一个实施方案中，本发明涉及在接受FGFR4抑制疗法的患者中将ALT水平降低至低于55单位/升血清、血浆或血液的方法，其中所述患者的ALT水平高于55单位/升血清、血浆或血液，包括给所述患者施用包含FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。
在另一个实施方案中，本发明涉及在接受FGFR4抑制疗法的患者中将AST水平降低至低于40单位/升血清、血浆或血液的方法，其中所述患者的AST水平高于40单位/升血清、血浆或血液，包括给所述患者施用包含FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。
如本文所用，miRNA122(也缩写为miR122，并且也称为micro-RNA122)是在肝脏中高度表达的microRNA，并且可以被认为是肝损伤的生物标志物。在一项研究中发现，与相应的对照相比，一些动物显示miR122的最小至中度的升高，其在用消胆胺共同处理之后，出现miR122水平降低的趋势(参见图2)。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及降低接受FGFR4抑制疗法的患者中miR122水平的方法，包括向所述患者施用包含FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。
因此，本发明提供了继续用FGFR4抑制剂进行有价值治疗的同时减轻或逆转与所述治疗相关的副作用的可能性。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低FGFR4抑制疗法期间肝酶升高的发生率或严重性的方法，包括向需要FGFR4抑制疗法的个体施用包含同时或依次施用治疗有效量的FGFR4抑制剂和治疗有效量的胆汁酸螯合剂的组合，其中FGFR4抑制疗法期间肝酶升高的发生率或严重性被降低。
在另一个实施方案中，本发明涉及降低接受FGFR4抑制疗法的个体血清中肝酶水平的方法，包括向个体施用降低肝酶水平有效量的胆汁酸螯合剂。
在另一个实施方案中，本发明涉及在接受FGFR4抑制疗法的个体中降低miRNA122水平的方法，包括向个体施用降低miRNA122水平有效量的胆汁酸螯合剂。
胆汁酸螯合剂作为单一药物销售，因此它们的剂量和给药方式可以与所述胆汁酸螯合剂的包装说明书上提供的信息一致，除非另有提及。
对于每一个体，用作根据本发明的药物的每种组合伴侣的最佳剂量可以使用已知方法凭经验确定并且取决于多种因素，包括但不限于疾病的进展程度；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；以及个体正在服用的其他药物。
剂量的频率可以根据使用的化合物和待治疗或预防的具体病症而变化。通常，优选使用足以提供有效治疗的最小剂量。通常可以使用适合于所治疗或预防的病症的测定来监测个体的治疗效果，这是本领域普通技术人员熟知的。通常还可以使用本领域常规使用的测试来监测个体在降低或预防肝酶升高方面的有效性。
因此，另一方面，本发明涉及包含同时或依次施用FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的治疗方案。在一个实施方案中，FGFR4抑制剂是如WO2015059668中所述的式(I)化合物。在优选的实施方案中，FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
在一个实施方案中，在本发明的治疗方案中使用的胆汁酸螯合剂是消胆胺。
在另一个实施方案中，治疗方案用于治疗可通过FGFR4抑制治疗的疾病。在一个实施方案中，所述疾病选自肝癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌。在优选的实施方案中，该疾病是肝癌。
本文描述了本发明的各种实施方案。将认识到，每个实施方案中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供本发明的其他实施方案。
实施方案1.包含FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。
实施方案2.根据实施方案1的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物
其中
V选自CH2、O、CH(OH)；
W选自CH2、CH2CH2、键；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或者
RX和RY与它们所连接的环一起形成任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的双环芳族环系，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢并且
RY2选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选地被羟基C1-C3烷基取代的双环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或者
RY1和RY2与它们所连接的N原子一起形成可含有一个O原子的饱和或不饱和非芳族6元杂环，该环可被RY5取代一次或两次；
RY3选自奎宁环基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环、或5或6元芳香族杂环，所述饱和的或芳香族杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，或者
连接在同一碳原子上的两个RY5与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元饱和杂环，该环被C1-C3烷基取代一次或一次以上；
RY6和RY7与它们所连接的碳原子一起形成包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和或不饱和非芳族杂环；
R1选自氢；卤素；C1-C3烷基；卤代C1-C3烷基；羟基C1-C3烷基；C3-C6环烷基；CH2NR2R3；CH(CH3)NR2R3；C1-C3烷氧基C1-C3烷基；CH2CO2H；C(O)H；C1-C3烷氧基；包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和杂环或芳香族杂环，该环任选地被独立地选自下列的基团取代一次或一次以上：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；
R2选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或者
R2和R3与它们所连接的N原子一起形成任选地包含一个选自N、N-
氧化物、O或S的另外杂原子的饱和的5或6元环，该环可以被R4取代一次或一次以上；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或者
连接在同一碳原子上的两个R4与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元非芳族杂环；
或者
连接在同一环原子上的两个R4形成氧代基团；
R5选自氢或C1-C3烷基。
实施方案3.根据实施方案1或2的药物组合，其中的FGFR4抑制剂选自游离形式或可药用盐形式的下列化合物：
7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氟-7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-(1-羟基戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-吗啉-4-基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-乙酰基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)乙酸；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-(4-氯-2-羟基丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-613C-甲酰基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(奎宁环-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6,7-二甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(N-甲基乙酰氨基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羟基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代硫代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((1,1-二氧化-3-氧代硫代吗啉-4-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1-甲基-3-氧代哌嗪1-氧化物；
N-(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶e-1-甲酰胺；
2-((5-氰基-2-(7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-1-甲酰氨基)吡啶-4-基)氨基)乙基硫酸氢酯；
N-(4-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙硫基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-氨基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-氧代吗啉-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-氧代唑烷-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；和
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
实施方案4.根据实施方案1至3任意一项的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
实施方案5.根据实施方案1至4任意一项的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
实施方案6.根据前述实施方案任意一项的药物组合，其中的胆汁酸螯合剂选自消胆胺、考来维仑、盐酸考来维仑、考来替泊或selevamer。
实施方案7.根据实施方案6的药物组合，其中的胆汁酸螯合剂是消胆胺。
实施方案8.用作药物的根据实施方案1至7任意一项的药物组合。
实施方案9.用于治疗癌症的根据实施方案8的药物组合。
实施方案10.用于治疗肝癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌的根据实施方案8的药物组合。
实施方案11.用于治疗肝癌的根据实施方案8的药物组合。
实施方案12.用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的胆汁酸螯合剂。
实施方案13.用于实施方案12所述用途的胆汁酸螯合剂，其中的副作用包括接受FGFR4抑制疗法的个体的血清、血浆或血液中肝酶的升高。
实施方案14.用于实施方案13所述用途的胆汁酸螯合剂，其中的肝酶是丙氨酸氨基转移酶(ALT)。
实施方案15.用于实施方案13所述用途的胆汁酸螯合剂，其中的肝酶是天冬氨酸氨基转移酶(AST)。
实施方案16.用于实施方案12所述用途的胆汁酸螯合剂，其中的副作用包括接受FGFR4抑制疗法的个体的miRNA122的升高。
实施方案17.用于实施方案12至16任意一项所述的用途的胆汁酸螯合剂，其选自消胆胺、考来维仑、盐酸考来维仑、考来替泊或selevamer。
实施方案18.用于实施方案17所述用途的胆汁酸螯合剂，其是消胆胺。
实施方案19.用于减少与FGFR4抑制疗法相关的副作用的发生率或严重性的方法的包含胆汁酸螯合剂和FGFR4抑制剂的药物组合，所述方法包括向需要FGFR4抑制疗法的个体同时或依次施用所述药物组合。
实施方案20.用于实施方案19所述用途的药物组合，其中的胆汁酸螯合剂选自消胆胺、考来维仑、盐酸考来维仑、考来替泊或selevamer。
实施方案21.用于实施方案19所述用途的药物组合，其中的胆汁酸螯合剂是消胆胺。
实施方案22.用于实施方案19至21任意一项所述的用途的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物
其中
V选自CH2、O、CH(OH)；
W选自CH2、CH2CH2、键；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或者
RX和RY与它们所连接的环一起形成任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的双环芳族环系，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢并且
RY2选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选地被羟基C1-C3烷基取代的双环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或者
RY1和RY2与它们所连接的N原子一起形成可含有一个O原子的饱和或不饱和非芳族6元杂环，该环可被RY5取代一次或两次；
RY3选自奎宁环基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环、或5或6元芳香族杂环，所述饱和的或芳香族杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，或者
连接在同一碳原子上的两个RY5与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元饱和杂环，该环被C1-C3烷基取代一次或一次以上；
RY6和RY7与它们所连接的碳原子一起形成包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和或不饱和非芳族杂环；
R1选自氢；卤素；C1-C3烷基；卤代C1-C3烷基；羟基C1-C3烷基；C3-C6环烷基；CH2NR2R3；CH(CH3)NR2R3；C1-C3烷氧基C1-C3烷基；CH2CO2H；C(O)H；C1-C3烷氧基；包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和杂环或芳香族杂环，该环任选地被独立地选自下列的基团取代一次或一次以上：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；
R2选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或者
R2和R3与它们所连接的N原子一起形成任选地包含一个选自N、N-氧化物、O或S的另外杂原子的饱和的5或6元环，该环可以被R4取代一次或一次以上；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或者
连接在同一碳原子上的两个R4与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元非芳族杂环；
或者
连接在同一环原子上的两个R4形成氧代基团；
R5选自氢或C1-C3烷基。
实施方案23.用于实施方案19至22任意一项所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制剂选自游离形式或可药用盐形式的下列化合物：
7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二甲基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氯-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡嗪-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-甲氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
6-氟-7-甲酰基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((2-(异丙基磺酰基)苯基)氨基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4,5-二氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-甲基-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-甲基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(5-(1-羟基戊基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-氯-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-吗啉-4-基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(氧杂环丁烷-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-乙酰基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
2-(8-((5-氰基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)乙酸；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-(4-氯-2-羟基丁氧基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(三氟甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-环丙基-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-6-((二甲基氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(羟基甲基)双环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)嘧啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氯-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-2-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)-613C-甲酰基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]嗪-4(3H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-4-羟基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-((二甲基氨基)甲基)吗啉-4-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(奎宁环-3-基氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-6-(羟基甲基)-N-(4-((2-甲氧基乙基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(4-((二甲基氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((3-(二甲基氨基)-2-羟基-2-甲基丙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-氟乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(羟基甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙基氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-乙基吡啶-2-基)-6,7-二甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺盐酸盐；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代唑烷-3-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-甲基-5-氧代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-((4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基)-N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(N-甲基乙酰氨基)乙基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-羟基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)乙酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((N-(2-(二甲基氨基)乙基)甲基磺酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-((2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-甲氧基-N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-氧代硫代吗啉-4-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((1,1-二氧化-3-氧代硫代吗啉-4-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1,1,1-三氟-3-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-(三氟甲氧基)乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基甲基)-N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(4-((2-(叔丁氧基)乙基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-2-甲酰基-7,8-二氢-5H-吡啶并[2,3-b]氮杂环庚三烯-9(6H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((1-甲氧基丙-2-基)氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
7-甲酰基-N-(1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
4-((8-((5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)-2-甲酰基-5,6,7,8-四氢-1,8-二氮杂萘-3-基)甲基)-1-甲基-3-氧代哌嗪1-氧化物；
N-(5-氰基-4-((2-氧代哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-2-甲基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3-羟基-4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-6-甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶e-1-甲酰胺；
2-((5-氰基-2-(7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-1,2,3,4-四氢-1,8-二氮杂萘-1-甲酰氨基)吡啶-4-基)氨基)乙基硫酸氢酯；
N-(4-(双环[1.1.1]戊烷-1-基氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(噻吩-2-基甲氧基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-(异丙硫基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((N-甲基乙酰氨基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-((3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((3,3,4-三甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
6-氨基-N-(5-氰基吡啶-2-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-甲基噻唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(噻吩-2-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1H-咪唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(吡啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(3-氧代吗啉-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(2-氧代唑烷-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-异丙氧基吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺；和
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-6-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-7-甲酰基-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
实施方案24.用于实施方案22或23所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
实施方案25.用于实施方案22至24任意一项所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
实施方案26.用于实施方案19至25任意一项所述用途的药物组合，其中的副作用是肝酶升高。
实施方案27.用于实施方案19至26任意一项所述用途的药物组合，其中的副作用是ALT升高。
实施方案28.用于实施方案19至26任意一项所述用途的药物组合，其中的副作用是AST升高。
实施方案29.用于实施方案19至25任意一项所述用途的药物组合，其中的副作用是miRNA122升高。
实施方案30.用于实施方案19至29任意一项所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制疗法用于治疗癌症。
实施方案31.用于实施方案19至30任意一项所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制疗法用于治疗肝癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、前列腺癌、横纹肌肉瘤、胃癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌。
实施方案32.用于实施方案30所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制疗法用于治疗肝癌。
实施方案33.包含FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合，其用于包括同时或依次施用所述FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的治疗方案。
实施方案34.用于实施方案33所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺并且胆汁酸螯合剂是消胆胺。
实施方案35.用于实施方案33或34所述用途的药物组合，其中的治疗方案用于治疗肝癌。
以下实施例旨在说明本发明，不应解释为是对本发明的限制。
实施例
实施例1
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺按照WO2015059668的实施例83的描述合成。
N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺(化合物A(Cpd A))和消胆胺(CHO)(也称为Questran粉[用于口服混悬液的消胆胺，USP]；NDC号：49884-09366-66；批号：26079601)各自以制剂的形式在其各自的载体中给药[化合物A:100mM柠檬酸盐缓冲液,pH2.5；消胆胺:水]。
雄性比格犬获自Marshall BioResources(North Rose,NY)。对于该研究，所有动物均首次接受治疗。研究中使用的所有动物都是健康的并且适合使用。Cpd A及其载体的给药体积为5mL/kg。对于CHO，将给药等分试样分散在75mL总动物饮用水中。
对于该研究，采用的给药方式为在预测试的最后一天(第-1天)给药初始负荷剂量的载体或CHO，并在第1-7天给药载体或CHO。
表1研究阶段的动物分配和测试物品剂量
从第8天开始给药N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺，每天用载体或CHO进行第二次给药。在完成第二次每日给药后，向动物提供食物。第15天不对动物进行给药。在第24天重新开始给药，给药组在第38-44天交叉，第44天为给药的最后一天。
进行临床观察，每周测量两次体重并且每日测定食物消耗。
在预测试期间(一次)以及第7、10、14、17、24、28、35、42和49天收集粪便样品用于胆汁酸(BA)分析。
在研究期间从所有动物收集血浆用于胆汁酸分析，同时进行临床病理学和/或毒代动力学取样，取样按照如下方式进行：在第1、3、7、8、11、14、15、18、21、23、25、28、31、35、38、42、45、49和52天，在给药后(给药载体、CHO或Cpd A后，视情况而定)约3小时取样。仅在第8天、第14天、第25天和第39天，在给药前和给药后(Cpd A给药后)约0.5、1、3、7和24小时取样。此外，在第44天，在给药后3、7和24小时(与最后一次毒代动力学血液收集同时)收集胆汁酸生物标志物样品。
关于血清ALT活性：通常，血清ALT活性的最小至中度增加与化合物A的给药相关，其通过共同施用消胆胺而得到改善。这些变化如图1所示。
共同施用消胆胺导致肠胆汁酸螯合，因此减少肝内胆汁酸积聚，从而减轻与化合物A相关的ALT活性增加。
与预测试结果相比，单独施用化合物A(第1组)导致血清ALT活性的最小至中度增加(≤3.5倍)。与此相反，第2组(化合物A与消胆胺共同施用)的动物在同一时间段内未显示血清ALT活性的相关变化。
在第一次交叉后，施用化合物A与消胆胺(第1组)显示在该给药期内血清ALT活性没有变化。然而，在第2组(仅化合物A)中，在此期间血清ALT活性最小至中度地增加(≤6倍)。与此相反，第2组(化合物A与消胆胺共同施用)的动物在同一时间段内显示血清ALT活性没有变化。
在第二次交叉后，单独施用化合物A(第1组)导致血清ALT活性的最小至中度增加(≤3.5倍)。与此相反，第2组中的动物(化合物A与消胆胺共同施用)显示ALT活性向预测试时恢复。
这些发现表明，FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的组合可用于减少或减轻与FGFR4抑制疗法相关的副作用，例如与施用化合物A或其可药用盐相关的副作用。
实施例2
测定血浆miR-122水平，一种被用作肝损伤的生物标志物的肝脏富集的microRNA(Starkey Lewis PJ等，Clin Pharmacol Ther，2012,291-293)。miR-122被认为是肝脏特异性标记物。
材料和方法
从血浆中提取小RNA
使用miRNeasy/MinElute试剂盒并按照制造商(Qiagen)的说明从50μl血浆中提取小RNA。在14μl无核酸的H2O中完成小RNA的洗脱。
逆转录和预扩增
使用Megaplex RT引物人库A和B以及Taqman MicorRNA逆转录试剂盒(AppliedBiosystems/Life Technologies，编号4366596)并按照制造商的说明将3.2μl洗脱的小RNA逆转录成cDNA。
使用Megaplex Preamp引物人库A和B(Applied Biosystems/Life Technologies，编号4399201和4399233)和Taqman PreAmp Master mix(Applied Biosystems/LifeTechnologies，编号4391128)并按照制造商的说明预扩增2.5μl cDNA。
扩增miR-122
使用在Taqman MasterMixII(Applied Biosystems/Life Technologies)中稀释的商用验证的Taqman测定(编号002245)并按照制造商的说明从预扩增的cDNA扩增microRNA miR-122。
使用标准曲线法进行血浆MicorRNA水平的相对定量，以产生以分子数表示的表达值。
统计分析
使用双样本不等方差，双尾分布(异方差学生t检验，Excel)评估mRNA测量的统计学显著性。P值<0.05的变异系数被认为是统计学上显著的。
研究第1-7天：第1组：载体；第2组：消胆胺
用载体和CHO处理不影响miR-122水平。
研究第8-14天：第1组：载体+Cpd A；第2组：CHO+Cpd A
与研究第1-7天的结果相比，与单独的载体一起施用Cpd A(第1组)以及与Cpd A一起施用CHO(第2组)导致miR-122水平的偶然和非相关性增加(最大平均值，第1组在第14天≤2.5倍；第2组在第14天≤11.6倍)。
研究第15-23天：第1组和第2组：恢复
与研究第1-7天的结果相比，恢复期导致miR-122水平的偶然和生物学上非显著的增加(最大平均值，第1组在第21天≤5.4倍；第2组在第21天≤11.7倍)。
研究第25-38天：第1组：Cpd A+消胆胺；第2组：Cpd A+载体
与研究第1-7天的结果相比，与Cpd A一起施用CHO(第1组)导致miR-122水平的偶然和生物学上非显著的增加(最大平均值，第1组在第35天≤5.8倍)。与单独的载体一起施用Cpd A(第2组)导致动物2003中miR-122水平的显著且时间依赖性的增加(最大值：在第38天时≤151倍)。该处理还诱导动物2006中miR-122水平的显著增加(第31天的最大平均值：≤63倍)。
研究第39-42天：第1组：Cpd A+载体；第2组：Cpd A+消胆胺
在第二次交叉后，与单独的载体一起施用Cpd A(第1组)导致miR-122水平的偶然和最小增加(平均≤7.8倍)。与此相反，第2组(Cpd A与消胆胺共同施用)的动物显示miR-122水平向对照恢复。
研究第45-52天：第1组和第2组：恢复
与研究第1-7天的结果相比，恢复期导致第1组的2只动物中miR-122水平的显著且短暂的增加(第49天达到峰值：动物1003：≤47.9倍；动物1006：≤40.1倍)。类似地，在第1组的另外2只动物中观察到miR-122水平的短暂和最小增加(第49天达到峰值：动物1001：≤22.2倍；动物1005：≤16.4倍)。在第2组中，动物2003的miR-122水平显示出中度但时间依赖性的增加(第45天：≤12倍；第49天≤39倍；第52天≤89倍)。类似地，在第2组的另外2只动物中观察到miR-122水平的短暂和最小增加(第52天：动物2001：≤42倍；动物2006：≤43倍)。
与相应的对照相比，用化合物A处理的一些动物显示miR122的最小至中度增加，其在用CHO共同处理后显示miR-122水平降低的趋势。
这些数据表明，消胆胺可以与FGFR4抑制剂同时或依次使用，从而减少与FGFR4抑制疗法相关的副作用。
Claims (27)
1.包含选择性FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的药物组合。
2.包含FGFR4抑制剂的药物组合，所述FGFR4抑制剂为游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物
其中
V选自CH2、O、CH(OH)；
W选自CH2、CH2CH2、键；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或者
RX和RY与它们所连接的环一起形成任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的双环芳族环系，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢并且
RY2选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选地被羟基C1-C3烷基取代的双环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或者
RY1和RY2与它们所连接的N原子一起形成可含有一个O原子的饱和或不饱和非芳族6元杂环，该环可被RY5取代一次或两次；
RY3选自奎宁环基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环、或5或6元芳香族杂环，所述饱和的或芳香族杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或者
连接在同一碳原子上的两个RY5与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元饱和杂环，该环被C1-C3烷基取代一次或一次以上；
RY6和RY7与它们所连接的碳原子一起形成包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和或不饱和非芳族杂环；
R1选自氢；卤素；C1-C3烷基；卤代C1-C3烷基；羟基C1-C3烷基；C3-C6环烷基；CH2NR2R3；CH(CH3)NR2R3；C1-C3烷氧基C1-C3烷基；CH2CO2H；C(O)H；C1-C3烷氧基；包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和杂环或芳香族杂环，该环任选地被独立地选自下列的基团取代一次或一次以上：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；
R2选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或者
R2和R3与它们所连接的N原子一起形成任选地包含一个选自N、N-氧化物、O或S的另外杂原子的饱和的5或6元环，该环可以被R4取代一次或一次以上；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或者
连接在同一碳原子上的两个R4与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元非芳族杂环；
或者
连接在同一环原子上的两个R4形成氧代基团；
R5选自氢或C1-C3烷基。
3.根据权利要求1或2的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
4.根据权利要求1至3任意一项的药物组合，其中的FGFR4抑制剂是柠檬酸盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
5.根据前述权利要求任意一项的药物组合，其中的胆汁酸螯合剂选自消胆胺、考来维仑、盐酸考来维仑、考来替泊或selevamer，优选其中的胆汁酸螯合剂是消胆胺。
6.用作药物的根据权利要求1至5任意一项的药物组合。
7.根据权利要求6的药物组合，用于治疗癌症，特别是肝癌。
8.根据权利要求1至5任意一项的药物组合，用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用，其中的副作用不包括腹泻。
9.根据权利要求1至5任意一项的药物组合，用于减少或预防接受FGFR4抑制疗法的个体的血清、血浆或血液中肝酶的升高。
10.用于权利要求8或9所述用途的药物组合，其中的FGFR4抑制疗法是施用权利要求2所述的FGFR4抑制剂或施用N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
11.用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的胆汁酸螯合剂，其中的副作用不包括腹泻。
12.用于减少或预防与FGFR4抑制疗法相关的副作用的胆汁酸螯合剂，其中的副作用包括接受FGFR4抑制疗法的个体的血清、血浆或血液中肝酶的升高，任选其中的FGFR4抑制疗法是用于治疗肝癌。
13.用于权利要求11或12所述用途的胆汁酸螯合剂，其中的肝酶是丙氨酸氨基转移酶(ALT)。
14.用于权利要求11所述用途的胆汁酸螯合剂，其中的副作用包括接受FGFR4抑制疗法的个体的miRNA122的升高。
15.用于权利要求11至14任意一项所述用途的胆汁酸螯合剂，其是消胆胺。
16.用于减少或预防个体的血清、血浆或血液中肝酶升高的胆汁酸螯合剂，其中对所述个体施用权利要求2所述的FGFR4抑制剂或施用N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺或其可药用盐。
17.减少与FGFR4抑制疗法相关的除腹泻之外的副作用的发生率或严重性的方法，所述方法包括向需要FGFR4抑制疗法的个体施用包含同时或相继施用胆汁酸螯合剂和选择性FGFR4抑制剂的组合。
18.根据权利要求17的方法，其中的胆汁酸螯合剂是消胆胺。
19.根据权利要求17或18的方法，其中的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物
其中
V选自CH2、O、CH(OH)；
W选自CH2、CH2CH2、键；
X是C(RX)或N；
Y是C(RY)或N；
Z是CH或N；
其中当X是N时，Y和Z不是N；
其中当Y是N时，X和Z不是N；
其中当Z是N时，X和Y不是N；
RX选自氢、卤素、卤代C1-C3烷基、氰基、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基；
RY选自氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C3烷氧基、NRY1RY2、氰基、C1-C3烷氧基C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-卤代C1-C3烷氧基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷氧基、O-(CH2)0-1-RY3、CRY6RY7、S-C1-C3烷基、任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷氧基；
或者
RX和RY与它们所连接的环一起形成任选地进一步包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的双环芳族环系，该环系任选地被C1-C3烷基取代；
RY1是氢并且
RY2选自C1-C6烷基；羟基C1-C6烷基；任选地被羟基取代的卤代C1-C6烷基；C1-C4烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C3烷氧基C1-C6烷基；(CH2)0-1-RY4；被羟基取代的二(C1-C3烷基)氨基C1-C6烷基；任选地被羟基C1-C3烷基取代的双环C5-C8烷基；被S(O)2-CH(CH3)2取代的苯基；C2-C3烷基磺酸；
或者
RY1和RY2与它们所连接的N原子一起形成可含有一个O原子的饱和或不饱和非芳族6元杂环，该环可被RY5取代一次或两次；
RY3选自奎宁环基、包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环、或5或6元芳香族杂环，所述饱和的或芳香族杂环任选地被C1-C3烷基和/或氧代取代；
RY4是包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元饱和杂环，该环任选地被C1-C3烷基取代；
RY5独立地选自C1-C3烷基、羟基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基，
或者
连接在同一碳原子上的两个RY5与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5元饱和杂环，该环被C1-C3烷基取代一次或一次以上；
RY6和RY7与它们所连接的碳原子一起形成包含一个选自N、O或S的杂原子的6元饱和或不饱和非芳族杂环；
R1选自氢；卤素；C1-C3烷基；卤代C1-C3烷基；羟基C1-C3烷基；C3-C6环烷基；CH2NR2R3；CH(CH3)NR2R3；C1-C3烷氧基C1-C3烷基；CH2CO2H；C(O)H；C1-C3烷氧基；包含至少一个选自N、O或S的杂原子的5或6元饱和杂环或芳香族杂环，该环任选地被独立地选自下列的基团取代一次或一次以上：C1-C3烷基、卤代C1-C3烷基、氧杂环丁烷基或氧代；
R2选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基C1-C3烷基；
R3选自C1-C3烷基、C(O)C1-C3烷基、C(O)-CH2-OH、C(O)-CH2-O-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、S(O)2CH3；
或者
R2和R3与它们所连接的N原子一起形成任选地包含一个选自N、N-氧化物、O或S的另外杂原子的饱和的5或6元环，该环可以被R4取代一次或一次以上；
R4独立地选自C1-C3烷基、二(C1-C3烷基)氨基、C(O)CH3、羟基；
或者
连接在同一碳原子上的两个R4与它们所连接的碳原子一起形成包含至少一个选自N、O或S的杂原子的4、5或6元非芳族杂环；
或者
连接在同一环原子上的两个R4形成氧代基团；
R5选自氢或C1-C3烷基。
20.根据权利要求19的方法，其中的FGFR4抑制剂是游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺。
21.根据权利要求17至20任意一项的方法，其中的副作用是肝酶升高，特别是ALT升高。
22.根据权利要求17至20任意一项的方法，其中的副作用是miRNA122升高。
23.根据权利要求17至22任意一项的方法，其中的FGFR4抑制疗法用于治疗癌症。
24.根据权利要求23的方法，其中的FGFR4抑制疗法用于治疗肝癌。
25.包括同时或依次施用FGFR4抑制剂和胆汁酸螯合剂的治疗方案。
26.包括同时或依次施用消胆胺和游离形式或可药用盐形式的N-(5-氰基-4-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)-7-甲酰基-6-((4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)甲基)-3,4-二氢-1,8-二氮杂萘-1(2H)-甲酰胺的治疗方案。
27.根据权利要求25或26任意一项的治疗方案，用于治疗肝癌，包括HCC。
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