ES2934341T3 - Combinaciones de inhibidores de FGFR4 y secuestrantes de ácidos biliares - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de FGFR4 y un secuestrante de ácidos biliares, al uso de la combinación farmacéutica en el tratamiento del cáncer, al uso de un secuestrante de ácidos biliares para reducir o mitigar los efectos secundarios asociados con la inhibición de FGFR4. terapia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Combinaciones de inhibidores de FGFR4 y secuestrantes de ácidos biliares
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un secuestrante de ácidos biliares para su uso en la reducción o prevención de efectos secundarios específicos asociados con una terapia de inhibición de FGFR4 específica.
Antecedentes de la invención
Ha habido avances recientes en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, en particular, los cánceres asociados con la vía FGFR4. Por ejemplo, los documentos WO2015059668 y WO2014/011900 describen inhibidores de FGFR4 que pueden usarse en el tratamiento del cáncer, en particular, el cáncer de hígado.
El cáncer de hígado incluye el carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés), que es la quinta forma más común de cáncer en todo el mundo y la segunda causa más común de muerte relacionada con el cáncer. Terapias potencialmente curativas, tal como resección quirúrgica, trasplante de hígado u otros tratamientos locales, dan como resultado tasas de supervivencia de entre el 50 y el 70 % a los 5 años para los pacientes con HCC en estadio temprano. Sin embargo, a pesar de los avances en las técnicas de diagnóstico y el aumento de la vigilancia, la mayoría de los casos de HCC se presentan con tumores inoperables avanzados. Sorafenib es el único fármaco aprobado en el HCC con una mejora marginal en la supervivencia general (OS, por sus siglas en inglés) y mala tolerabilidad.
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar terapias para el cáncer, incluyendo terapias para HCC, que tienen uno o más de los siguientes beneficios: perfiles de seguridad mejorados, perfiles de toxicidad mejorados, eficacia mejorada en comparación con un estándar de atención, tolerabilidad por parte de los pacientes, ventajas para los pacientes en términos de tasa de respuesta general, supervivencia global, tiempo hasta la progresión.
Como es el caso para el tratamiento de cualquier tipo de cáncer, corresponde a la industria farmacéutica proporcionar también formas de mitigar o reducir los efectos secundarios asociados con el tratamiento del cáncer, por ejemplo, tratamiento de HCC. Sigue existiendo la necesidad de proporcionar soluciones para controlar los efectos secundarios de una manera que sea óptima para los pacientes que reciben tratamiento, especialmente para pacientes que sufren de HCC.
El documento WO 2016/151501 se refiere a una combinación farmacéutica que comprende N-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un principio activo.
El documento WO 2016/054483 se refiere a usos terapéuticos de compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
El documento WO 2015/195509 se refiere a métodos para modular la homeostasis de los ácidos biliares o tratar un trastorno relacionado o asociado con los ácidos biliares.
Repana et al, Diseases, 2015, 3(4), 294-305 se refiere a la orientación de la vía FGF19/FGFR4: una nueva estrategia terapéutica para el carcinoma hepatocelular.
Mellor, Liver Internat., 2014, 34(6), e1-9 se refiere a una inhibición dirigida de la vía FGF19-FGFR4 en el carcinoma
hepatocelular; consideraciones de seguridad traslacional.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto que un secuestrante de ácidos biliares como la colestiramina mitiga y revierte los efectos secundarios tales como los aumentos en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) observados después de la administración de un inhibidor selectivo de FGFR.
Por lo tanto, la presente invención aborda algunas de las necesidades descritas anteriormente al proporcionar un secuestrante de ácidos biliares para su uso en la reducción o prevención de los efectos secundarios asociados con la terapia de inhibición de FGFR4, en donde los efectos secundarios comprenden el aumento de
(a) enzimas hepáticas en el suero, plasma o sangre de un sujeto que toma terapia de inhibición de FGFR4, o (b) miRNA122 en un sujeto que toma terapia de inhibición de FGFR4,
en donde la terapia de inhibición de FGFR4 es para el tratamiento del cáncer de hígado y la terapia de inhibición de FGFR4 comprende la administración de un inhibidor de FGFR4 que es un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
en donde
V es CH2;
W es CH2;
X es C(RX) o N;
Y es C(RY) o N;
Z es CH o N;
en donde cuando X es N, Y y Z no son N;
en donde cuando Y es N, X y Z no son N;
en donde cuando Z es N, X e Y no son N;
RX se selecciona entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3, ciano, alquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6; RY se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C3, NRY1RY2, ciano, alcoxi C1-C3alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-haloalcoxi C1-C3, di(alquil C1-C3)aminoalcoxi C1-C6, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-alquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
o
RX y RY, junto con el anillo al que están unidos, forman un sistema de anillo aromático bicíclico que comprende adicionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sistema que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY1 es hidrógeno y
RY2 se selecciona entre alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6; haloalcoxi C1-C3-alquilo C1-C6; (CH2)0-1-RY4; di(alquil C1-C3)aminoalquilo C1-C6 sustituido con hidroxi; bicicloalquilo C5-C8 opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C1-C3; fenilo sustituido con S(O)2-CH(CH3)2; o ácido alquilsulfónico C2-C3;
o
RY1 y RY2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático, saturado o insaturado, de 6 miembros que puede contener un átomo de O, anillo que puede estar sustituido una vez o dos veces con RY5;
RY3 se selecciona entre quinuclidinilo, un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, anillo
heterocíclico saturado o aromático que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, anillo que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; RY5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, hidroxi y di(alquil C1-C3)aminoalquilo C1-C3,
o
dos RY5 unidos al mismo átomo de carbono forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, anillo que está sustituido una vez o más de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático, saturado o insaturado, de 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
R1 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-C3; haloalquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; CH2CO2H; C(O)H; alcoxi C1-C3; y un anillo heterocíclico saturado o heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, anillo que está opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con un grupo seleccionado independientemente entre alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, oxetanilo y oxo;
R2 se selecciona entre alquilo C1-C3 y di(alquil C1-C3)aminoalquilo C1-C3;
R3 se selecciona entre alquilo C1-C3, C(O)alquilo C1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2 y S(O)2CH3;
o
R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, W-óxido, O y S, anillo que puede estar sustituido una vez o más de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, di(alquil C1-C3)amino, C(O)CH3 e hidroxi;
o
dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
o
dos R4 unidos al mismo átomo del anillo, forman un grupo oxo;
R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C3.
Preferentemente, el inhibidor de FGFR4 es el Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable, p.ej. una sal de citrato, del mismo.
Descripción de la figura
La Figura 1 muestra la variación del nivel de ALT (alanina aminotransferasa) en el suero de perros que reciben un inhibidor de FGFR4 (W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1 (2H)-carboxamida, Compuesto A, abreviado como Comp A) simultáneamente o secuencialmente con un secuestrante de ácidos biliares (colestiramina, abreviado como CHO).
La Figura 2 muestra la variación del nivel de m¡ARN122 en el suero de perros que reciben inhibidor de FGFR4 (compuesto A, abreviado como Comp A) simultáneamente o secuencialmente con colestiramina (abreviado como CHO).
Descripción detallada de la invención
En la presente descripción, una "combinación farmacéutica" se refiere a una combinación no fija. La expresión "combinación no fija" significa que los principios activos, p.ej. un inhibidor de FGFR4 (o un inhibidor selectivo de FGFR4) y un secuestrante de ácidos biliares, ambos se administran a un paciente como entidades separadas ya sea simultánea o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde dicha administración proporciona niveles terapéuticamente eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "principio activo" se refiere de forma independiente a cada miembro de combinación, a saber, el inhibidor de FGFR4 y el secuestrante de ácidos biliares.
Como se usa en el presente documento, el término "FGFR4" se refiere al receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos, también conocido como CD334, JTK2, TKF.
Terapia de inhibición de FGFR4 se refiere a una terapia que comprende el uso de un inhibidor de FGFR4. En la invención, la terapia de inhibición de FGFR4 es para el tratamiento del cáncer de hígado, incluyendo HCC.
Como se usa en el presente documento, un inhibidor de FGFR4 es un compuesto que inhibe el FGFR4. Preferentemente, el inhibidor de FRFR4 es un inhibidor selectivo de FGFR4 y, por ejemplo, es un compuesto que inhibe FGFR4 selectivamente en comparación con FGFR1, FGFR2 y FGFR3. Los inhibidores de FGFR4 pueden ser moléculas pequeñas o moléculas grandes. Los inhibidores de FGFR4 usados en la presente invención son moléculas pequeñas como se define anteriormente.
Se han descrito terapias que implican anticuerpos bloqueadores de FGFR4, por ejemplo, en las siguientes solicitudes de patente WO2009/009173, WO2007/136893, WO2012/138975, WO2010/026291, WO2008/052798, WO2010/004204, WO2014/105849, WO2014/165287 y WO2016/023894. WO2014/144737, WO2014/145909, WO2014/011900, WO2015/057963, WO2015/057938, WO2015/030021, WO2015/107171, WO2015/059668, WO2016/064960, WO2016/134320, WO2016/134314, WO2016/134294 también describen inhibidores de FGFR4 de bajo peso molecular.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo C1-C6" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene ninguna insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. La expresión "alquilo C1-C4" debe interpretarse en consecuencia. La expresión "alquilo C1-C3" debe interpretarse en consecuencia. Los ejemplos de alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo (isopropilo), n-butilo, n-pentilo y 1,1-dimetiletilo (t-butilo).
Como se usa en el presente documento, la expresión "hidroxialquilo C1-C6" se refiere a un radical de fórmula -Ra-OH, en donde Ra es alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de hidroxialquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxi-etilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxi-propilo y 5-hidroxipentilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cicloalquilo C3-C6" se refiere a grupos de hidrocarburo monocíclico saturados de 3-6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C6 incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-C6" se refiere a un radical de la fórmula -ORa donde Ra es un radical alquilo C1-C6 como se ha definido de un modo general anteriormente. La expresión "alcoxi C1-C3" debe interpretarse en consecuencia. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, pentoxi y hexoxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-C4alquilo C1-C6" se refiere a un radical de la fórmula -Rb-O-Ra donde Ra es un radical alquilo C1-C4 y Rb es un radical alquilo C1-C6 como se ha definido anteriormente. La expresión "alcoxi C1-C3alquilo C1-C6" debe interpretarse en consecuencia. El átomo de oxígeno puede estar enlazado a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo. Los ejemplos de alcoxi C1-C4alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, 1-etoxi-propilo y 2-metoxibutilo.
"Halógeno" o "halo" se refiere a bromo, cloro, flúor o yodo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "halogenoalquilo C1-C6" o "haloalquilo C1-C6" se refiere a un radical alquilo C1-C6, como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de halogenoalquilo C1-C6, pero no se limitan a, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo y 1-bromometil-2-bromoetilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "haloalcoxi C1-C3" se refiere a alcoxi C1-C3 como se ha definido anteriormente, sustituido con uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de haloalcoxi C1-C3 incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluoroetoxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión "hidroxialcoxi C1-C3" se refiere a un radical alcoxi C1-C3 como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical alcoxi C1-C3 está reemplazado por OH. Los ejemplos de hidroxialcoxi C1-C3 incluyen, pero no se limitan a, hidroximetoxi, hidroxietoxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-C3alcoxi C1-C3" se refiere a un radical alcoxi C1-C3 como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical alcoxi C1-3 está reemplazado por -O-alquilo C1-C3. Los ejemplos de alcoxi C1-C3alcoxi C1-C3 incluyen, pero no se limitan a, metoximetoxi, etoximetoxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión "alcoxi C1-C3-haloalcoxi C1-C3" se refiere a un radical haloalcoxi C1-C3 como se ha definido anteriormente, en donde uno de los átomos de hidrógeno del radical haloalcoxi C1-C3 está reemplazado por -O-alquilo C1-C3. Los ejemplos de alcoxi C1-C3-haloalcoxi C1-C3 incluyen, pero no se limitan a, metoxitrifluoropropiloxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di(alquil C1-C3)aminoalquilo C1-C6" se refiere a un radical de la fórmula -Ra1-N(Ra2)-Ra2 donde Ra1 es un radical alquilo C1-C6 como se ha definido anteriormente y cada Ra2 es un radical alquilo C1-C3, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente. El átomo de nitrógeno puede estar enlazado a cualquier átomo de carbono en cualquier radical alquilo. Como se describe en el presente documento, el "dialquilamino C1-C3alquilo C1-C6" puede estar sustituido con hidroxi.
Como se usa en el presente documento, la expresión "di(alquil C1-C3alquil)aminoalcoxi C1-C6" se refiere a un radical
de la fórmula -Rai-N(Ra2)-Ra2 donde Raí es un radical alcoxi C1-C6 como se ha definido anteriormente y cada Ra2 es un radical alquilo C1-C3, que pueden ser iguales o diferentes, como se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, la expresión "anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado entre N, O o S" incluye piperidilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrotiopiranilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "anillo heterocíclico no aromático insaturado de 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado entre N, O o S" incluye, pero no se limita a, tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, dihidrotiopiranilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S" incluye como ejemplos, pero no se limita a, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, piperidilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "anillo heterocíclico saturado de 5 miembros" incluye como ejemplo, pero no se limita a, pirrolidina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, O o S" en relación a las realizaciones donde R2 y R3 junto con el átomo de N al que están unidos forman dicho anillo, incluye como ejemplos, pero no se limita a, anillos de pirrolidina, oxazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina. Como se usa en el presente documento, la expresión un "anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S" incluye anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S como se define en el presente documento. Este también incluye un anillo heterocíclico insaturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O o S.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sistema de anillo aromático bicíclico que adicionalmente comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O o S" incluye, pero no se limita a, imidazopiridina e isotiazolopiridina.
Como se usa en el presente documento, la expresión "bicicloalquilo C5-C8" se refiere a grupos de hidrocarburo bicíclicos que comprenden de 5 a 8 átomos de carbono, incluyendo, pero no se limita a, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octilo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "opcionalmente sustituido" como se usa en la descripción de RY, RX y RY juntos, RY2, RY3, RY4 incluye sin sustituir o sustituido una o dos veces.
Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" según se usa, por ejemplo en la descripción de RY2, dos RY5, incluye sustituido una o dos veces, preferentemente una vez.
Como se usa en el presente documento, la expresión "más de una vez" cuando se refiere al sustituyente R4, incluye 2, 3, 4, 5 o 6 veces. Preferentemente, incluye 2 o 3 veces.
En una realización de la invención, el inhibidor de FGFR4 en el uso de la invención es un compuesto como se define anteriormente en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable como se describe en los ejemplos de la solicitud de patente WO2015059668.
Por consiguiente, en una realización, el inhibidor de FGFR4 en el uso de la invención es un compuesto en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en:
7-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(4,5-dicloropiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-cloropiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
7-formil-W-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(4,5-dimetilpiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
7-formil-W-(5-metilpiridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-cianopirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
6- cloro-W-(5-cianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
7- formil-W-(6-metoxipirimidin-4-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-cianopirazin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-ciano-4-metoxipiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
6- fluoro-7-formil-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-cloro-4-((2-(isopropilsulfonil)fenil)amino)pirimidin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida; W-(4,5-dicianopiridin-2-il)-7-formil-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
7- formil-6-(hidroximetil)-W-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-dano-4-etox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
7-form¡l-6-met¡l-W-(5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-danop¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-met¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
7-form¡l-W-(5-(1-h¡drox¡pent¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(4-doro-5-danop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-morfolmop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(4-h¡drox¡-4-met¡lp¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-danop¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(2-met¡l-2,8-d¡azasp¡ro[4,5]decan-8-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1 (2H)-carboxam¡da;
W-(5-danop¡r¡dm-2-¡l)-6-ddoprop¡l-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-cloro-4-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)pr¡m¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-¡sopropox¡p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡drofurano-2-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-dano-4-(oxetan-2-¡lmetox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-danop¡r¡dm-2-¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-d¡met¡lam¡no)etox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-dano-4-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(4-h¡drox¡-4-met¡lp¡per¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
7-acet¡l-W-(5-danop¡r¡d¡n-2-¡l)-6-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡drofuran-2-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(2-met¡l-2,8-d¡azasp¡ro[4,5]decan-8-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-met¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-metox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-((d¡met¡lammo)met¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
ác¡do 2-(8-((5-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-2-form¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡l)acét¡co;
W-(5-dano-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-met¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l)met¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡drofurano-3-¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡prop¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-doro-4-((1-metox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(4-(4-doro-2-h¡drox¡butox¡)-5-danop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(tr¡fluoromet¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-dano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-ddoprop¡l-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-dano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-dano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(d¡met¡lam¡no)met¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((3-(h¡drox¡met¡l)b¡ddo[2.2.1]heptan-2-¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡-h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-c¡ano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(metox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-c¡anop¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-((W-met¡lacetam¡do)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-doro-4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)pr¡m¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-W-(4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-doro-4-((tetrah¡drofuran-3-¡l)ox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-met¡lp¡per¡dm-3-¡l)metox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-met¡lp¡rrol¡dm-2-¡l)metox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-met¡lp¡per¡dm-2-¡l)metox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-met¡lp¡per¡dm-4-¡l)metox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)morfol¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(qu¡nud¡d¡n-3-¡lox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡perazm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-W-(4-((2-metox¡et¡l)ammo)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡-h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((3-d¡met¡lam¡no)-2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-fluoroet¡l)am¡no)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-c¡ano-4-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-(h¡drox¡met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-¡sopropox¡p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(¡soprop¡lam¡no)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(3-oxomorfol¡no)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((3-h¡drox¡-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-et¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-6,7-d¡form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
h¡drocloruro de W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((2-oxop¡perazm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-metox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((3-met¡l-5-oxomorfolmo)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
6-((4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-W-(5-dano-4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(1-(W-met¡lacetam¡do)et¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-¡sopropox¡p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-((2-h¡drox¡-W-met¡lacetam¡do)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-((W-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)acetam¡do)met¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-((W-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)met¡lsulfonam¡do)met¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-¡sopropox¡p¡r¡dm-2-¡l)-6-((2-(d¡met¡lam¡no)-W-met¡lacetam¡do)met¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((2-metox¡-W-met¡lacetam¡do)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(3-oxot¡omorfol¡no)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-((1,1-d¡ox¡do-3-oxot¡omorfolmo)met¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(((4-met¡lmorfolm-2-¡l)met¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1,1,1-tr¡fluoro-3-metox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-6-(d¡fluoromet¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-(tr¡fluorometox¡)et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((W-met¡lacetam¡do)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
6- (2-oxa-5-azasp¡ro[3.4]odan-5-¡lmet¡l)-W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(4-((2-(terc-butox¡)et¡l)am¡no)-5-danop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡-h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-h¡drox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡perazm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(2-h¡drox¡etox¡)p¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((1-metox¡propan-2-¡l)ox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡perazm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
7- form¡l-W-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡d¡n-6-¡l)-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
7-form¡l-W-(1-¡soprop¡MH-¡m¡dazo[4,5-c]p¡r¡dm-6-¡l)-6-((2-oxop¡rrol¡dm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
1-óx¡do de 4-((8-((5-c¡ano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamo¡l)-2-form¡l-5,6,7,8-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-1-met¡l-3-oxop¡peraz¡na;
W-(5-dano-4-((2-oxop¡per¡d¡n-4-¡l)metox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-((5-dano-4-(2-metox¡etox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-2-met¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡perazm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-((5-dano-4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-2-met¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-2-met¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡perazm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((3-h¡drox¡-4-met¡l-2-oxop¡perazm-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1.8- naft¡r¡d¡na-1 (2H)-carboxam¡da;
h¡drógeno sulfato de 2-((5-c¡ano-2-(7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-1,2,3,4-tetrah¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no)et¡lo;
W-((4-(b¡ddo[1.i1]pentan-1-¡lammo)-5-danop¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1.8- naft¡r¡d¡na-1 (2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(t¡ofen-2-¡lmetox¡)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((W-met¡lacetam¡do)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-(¡soprop¡lt¡o)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((W-met¡lacetam¡do)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-((5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡dm-2-¡l)-6-((3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((3,3,4-tr¡met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
6-am¡no-W-(5-danop¡r¡dm-2-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l))-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(1,3-d¡met¡MH-p¡razol-4-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(2-met¡lt¡azol-5-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡dma-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(t¡ofen-2-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(lH-¡m¡dazoM-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((1-met¡l-lH-p¡razol-5-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-dano-4-((2-metox¡et¡l)ammo)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((3-met¡MH-1,2,4-tr¡azol-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na
1(2H)-carboxamida;
W-(5-c¡ano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((3-met¡l-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡rid¡na-1(2H)-carboxamida;
W-(5-c¡ano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(3-oxomorfol¡no)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-c¡ano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡rid¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-c¡ano-4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((tetrah¡drofuran-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡rid¡na-1(2H)-carboxam¡da; W-(5-c¡ano-4-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((p¡per¡d¡n-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naftir¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da;
W-(5-c¡ano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-(1-(oxetan-3-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da; y
W-(5-c¡ano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-6-(1-(2,2-d¡fluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-7-form¡l-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da,
en forma l¡bre o en forma de sal farmacéut¡camente aceptable.
La solicitud de patente WO2015/059668 describe cómo preparar los compuestos de fórmula (I) y los compuestos específicos descritos anteriormente. Las dosis de los principios activos y los regímenes terapéuticos de la combinación pueden ser determinados por un experto en la materia.
En una realización preferida de la invención, el inhibidor de FGFR4 en el uso de la invención es N-(5-ciano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxamida en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable.
W-(5-c¡ano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡-h¡dro-1,8-naftir¡d¡na-1(2H)-carboxamida también se denomina en el presente documento Compuesto A (Comp A). El compuesto A es un inhibidor de FGFR4 altamente selectivo, que inhibe FGFR4 con una IC50 de 1,1 nM. En ensayos bioquímicos, mostró una selectividad de al menos 1000 veces frente a un panel de 65 quinasas y en un escaneo amplio del quinoma, que consistió en 456 quinasas, FGFR4 fue la única diana del Compuesto A (véase Porta et al, Resumen 2098, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; 1-5 de abril de 2017). El compuesto A también se conoce como FGF401 y ha mostrado una actividad clínica prometedora en pacientes con HCC avanzado (véase Chan et al, Proceedings: AACR Annual Meeting 2017; 1-5 de abril de 2017).
W-(5-c¡ano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡-h¡dro-1,8-naftir¡d¡na-1(2H)-carboxamida se describe específicamente en el ejemplo 83 de la solicitud de patente WO2015/059668 y tiene la siguiente estructura:
En una realización de la invención, el inhibidor de FGFR4 es W-(5-ciano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-metil-2-oxop¡peraz¡n-1-¡l)met¡l)-3,4-dih¡dro-1,8-naftirid¡na-1(2H)-carboxam¡da en forma libre.
En una realización, el inhibidor de FGFR4 es W-(5-c¡ano-4-((2-metoxiet¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡perazin-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da en forma de sal, preferentemente una forma de sal descrita en el ejemplo 83 de la solicitud de patente WO2015059668.
En una realización de la invención, el inhibidor de FGFR4 es W-(5-ciano-4-((2-metox¡et¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-2-¡l)-7-form¡l-6-((4-met¡l-2-oxop¡perazin-1-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡dro-1,8-naft¡r¡d¡na-1(2H)-carboxam¡da en forma de sal de ácido cítrico.
El inhibidor de FGFR4 en el uso de la presente invención, es decir A/-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida se puede administrar a una dosis diaria total terapéuticamente eficaz de aproximadamente 25-200 mg, o aproximadamente 50-150 mg (p. ej., una vez al día). La dosis diaria total de W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (por ejemplo, en forma de sal de ácido cítrico) que se administra puede ser de 50 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg o 150 mg. En particular W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida puede administrarse a una dosis de 80 mg o 120 mg al día.
La dosis o dosificación del inhibidor de FGFR4 como se describe en el presente documento se refiere a la cantidad de base libre. Por ejemplo, si la dosis citada es de 80 mg y se utiliza una sal farmacéuticamente aceptable del inhibidor de FGFR4, tal como la sal de citrato del mismo, la dosis de 80 mg corresponde a la cantidad de base libre del inhibidor de FGFR4, a saber, W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida.
En un estudio con perros de 4 semanas en el que se administró el Compuesto A, se produjeron aumentos de ALT y AST en perros individuales en todos los grupos de dosis sin dependencia de la dosis. El aumento máximo fue de 6 veces y <2 veces para ALT y AST respectivamente (en relación con los valores previos a la dosis) y se produjo durante la semana 2 del estudio. Generalmente, no hubo más aumento en los niveles de transaminasas a pesar de la dosificación continua durante las 4 semanas, lo que indica un nivel de adaptación a estos efectos farmacológicamente mediados. La recuperación fue evidente el día 8 después de la interrupción de la administración del Compuesto A. Un secuestrante de ácidos biliares como la colestiramina (CHO) mitigó y revirtió los aumentos de ALT mediados por el compuesto A en perros, lo que sugiere que el aumento de ALT observado después de la administración de FGF401 es probablemente secundario a aumentos en los ácidos biliares.
Con base en estas observaciones y los ejemplos, se predice que los inhibidores selectivos de FGFR4 como el Compuesto A pueden proporcionar una opción terapéutica eficaz para los pacientes que padecen cánceres, en particular, cáncer de hígado y HCC, dado que los efectos secundarios pueden revertirse y controlarse mediante la administración concomitante o secuencial de un secuestrante de ácidos biliares, a pesar del riesgo de falta de eficacia.
Los inhibidores de FGFR4 usados en la presente invención se usan para el tratamiento del cáncer de hígado. Como se usa en el presente documento, "cáncer de hígado" también se refiere al carcinoma hepatocelular (HCC).
El inhibidor de FGFR4 puede usarse como una composición farmacéutica independiente que comprende dicho inhibidor de FGFR4 y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Análogamente, el secuestrante de ácidos biliares se puede usar como una composición farmacéutica independiente que comprende el secuestrante de ácidos biliares y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, tensioactivos, antioxidantes, conservantes (por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos), agentes isotónicos, agentes retardantes de la absorción, sales, conservantes, estabilizantes de fármacos, aglutinantes, excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, colorantes y similares, y combinaciones de los mismos, como sería conocido por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 22a Ed. Pharmaceutical Press, 2013, págs. 1049-1070). Excepto en la medida en que cualquier excipiente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas o farmacéuticas.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" o "nivel terapéuticamente eficaz" de un compuesto de la combinación se refiere a una cantidad del compuesto de la presente combinación que provocará la respuesta biológica o médica de un sujeto, por ejemplo, reducción o inhibición de una enzima o una actividad proteica, o mejorar los síntomas, aliviar afecciones, retardar o retrasar la progresión de la enfermedad o prevenir una enfermedad, etc.
Por ejemplo, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" cuando se refiere al inhibidor de FGFR4 se refiere a la cantidad de compuesto inhibidor de FGFR4 que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para (1) tratar el cáncer de hígado o (2) reducir o inhibir la actividad de FGFR4; o (3) reducir o inhibir la expresión de FGFR4. En una realización no limitante, la expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto inhibidor de FGFR4 que, cuando se administra a una célula o un tejido, o un material biológico no celular, o un medio, es eficaz para reducir o inhibir, al menos parcialmente, la actividad de FGFR4.
La expresión "una cantidad terapéuticamente eficaz" cuando se refiere a un secuestrante de ácidos biliares se refiere a la cantidad de secuestrante de ácidos biliares que, cuando se administra a un sujeto, es eficaz para, al menos parcialmente, aliviar, inhibir, prevenir y/o mejorar un efecto secundario asociado con la terapia de inhibición de FGFR4 como se especifica anteriormente. La terapia de inhibición de FGFR incluye la administración de un inhibidor de FGFR4, preferentemente compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable, p.ej. una sal de citrato, del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a un ser humano. El sujeto o el paciente padece de cáncer de hígado, más particularmente cáncer de hígado que incluye HCC.
Los secuestrantes de ácidos biliares son resinas de intercambio iónico que se usan clínicamente para afecciones relacionadas con la malabsorción de ácidos biliares como, por ejemplo, la diarrea. Scaldaferri F. et al. en Intern Emerg Med (2013) 8:205-210 ofrecen una revisión de los usos clínicos de los secuestrantes de ácidos biliares.
Un secuestrante de ácidos biliares funcionalmente tiene la capacidad de interrumpir la circulación enterohepática de los ácidos biliares al combinarse con los constituyentes de la bilis y evitar su reabsorción en el intestino. Ejemplos de secuestrantes de ácidos biliares incluyen colestiramina, colesevelam, clorhidrato de colesevalam, colestipol o selevámero. En una realización preferida de la invención, el secuestrante de ácidos biliares es la colestiramina.
Se pueden usar secuestrantes de ácidos biliares para tratar la diarrea inducida por ácidos biliares. Sin embargo, la presente invención proporciona por primera vez un secuestrante de ácidos biliares para su uso como se define anteriormente.
Se puede tomar un secuestrante de ácidos biliares como la colestiramina en una dosis diaria de 4 a 24 g al día. El programa de dosificación recomendado del secuestrante de ácidos biliares es un máximo de 1 a 4 dosis diarias, pero puede administrarse en 1 a 6 dosis por día. La colestiramina generalmente se administra como una suspensión mezclada con agua u otros líquidos.
La invención se relaciona con el descubrimiento de que los secuestrantes de ácidos biliares se pueden usar junto con los inhibidores de FGFR4 y, por lo tanto, reducen o previenen los efectos secundarios asociados con la terapia de inhibición de FGFR4, p.ej. terapia mediante la administración del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable, p.ej. una sal de citrato, del mismo. Por tanto, la invención se refiere a un secuestrante de ácidos biliares para su uso como se define anteriormente.
En una realización, el secuestrante de ácidos biliares es la colestiramina. En una realización, la terapia de inhibición de FGFR4 comprende el uso de W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida en forma libre y en una forma de sal farmacéuticamente aceptable, en particular en forma de sal de ácido cítrico.
En la invención, uno de los efectos secundarios asociados con la terapia de inhibición de FGFR4 es la elevación de las enzimas hepáticas.
Las enzimas hepáticas, como la alanina aminotransaminasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST), cuando se detectan en el suero, plasma o sangre de un sujeto, puede ser indicativo de inflamación hepática y/o daño hepático. La elevación de las enzimas hepáticas es un efecto secundario grave. Algunos síntomas de la elevación de las enzimas hepáticas incluyen fatiga, dolor abdominal con ictericia, hinchazón. En el contexto de la terapia de inhibición de FGFR4, un nivel elevado de enzimas hepáticas en el suero, plasma o sangre de un sujeto en terapia de inhibición de FGFR4 tendría como consecuencia que el tratamiento tendría que interrumpirse.
En una realización, el efecto secundario asociado con la terapia de inhibición de FGFR4 es la elevación de ALT. En otra realización, el efecto secundario asociado con la terapia de inhibición de FGFR4 es la elevación de AST. En otra realización, el efecto secundario asociado con la terapia de inhibición de FGFR4 es la elevación de m¡RNA122.
Como se usa en el presente documento, el término ALT se refiere a la alanina aminotransaminasa, también conocida como transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT).
Como se usa en el presente documento, el término AST se refiere a la aspartato aminotransferasa, también conocida como transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT).
Como se usa en el presente documento, la expresión "elevación de las enzimas hepáticas" se refiere al aumento de las enzimas hepáticas en el suero, plasma o sangre de un sujeto en comparación con un valor normal medido mediante pruebas estándar conocidas en la técnica. Por ejemplo, un valor normal de ALT en sangre está entre 7 y 55 unidades por litro. Por consiguiente, en una realización de la invención, una elevación de ALT significaría que se detectan más de 55 unidades por litro en la sangre. En una realización de la invención, ALT elevada es más de 2 a 3 veces el límite superior del nivel normal, es decir, más de aproximadamente 110 a 165 unidades/litro.
Normalmente, el intervalo normal de AST es de 10 a 40 unidades por litro. Por consiguiente, en una realización de la invención, una elevación de AST significaría que se detectan más de 40 unidades por litro en la sangre. En una realización de la invención, AST elevada es más de 2 a 3 veces el límite superior del nivel normal, es decir, más de aproximadamente 80 a 120 unidades/litro.
En una realización, el secuestrante de ácidos biliares es para reducir los niveles de ALT por debajo de 55 unidades por litro de suero, plasma o sangre en un paciente que recibe terapia de inhibición de FGFR4, en donde dicho paciente
tiene niveles de ALT superiores a 55 unidades por litro de suero, plasma o sangre.
En otra realización, el secuestrante de ácidos biliares es para reducir los niveles de AST por debajo de 40 unidades por litro de suero, plasma o sangre en un paciente que recibe terapia de inhibición de FGFR4, en donde dicho paciente tiene niveles de AST superiores a 40 unidades por litro de suero, plasma o sangre. Como se usa en el presente documento, miRNA122, también abreviado como miR122 y también conocido como micro-RNA122, es un microARN que se expresa en gran medida en el hígado y puede considerarse un biomarcador de daño hepático. En un estudio, se encontró que algunos animales mostraron aumentos mínimos a moderados en miR122 en comparación con los controles respectivos, que después del co-tratamiento con colestiramina siguió una tendencia hacia la disminución del nivel de miR122 (véase Figura 2).
Por tanto, en una realización, el secuestrante de ácidos biliares es para reducir los niveles de miR122 en un paciente que recibe la terapia de inhibición de FGFR4.
Por tanto, la presente invención ofrece la posibilidad de continuar un valioso tratamiento con inhibidores de FGFR4 mientras se mitigan o revierten los efectos secundarios asociados con dicho tratamiento.
Los secuestrantes de ácidos biliares se comercializan como fármacos individuales, por lo que su dosificación y modo de administración pueden estar de acuerdo con la información proporcionada en el prospecto de dicho secuestrante de ácidos biliares, si no se menciona de otro modo.
La dosificación óptima de cada miembro de combinación se puede determinar empíricamente para cada sujeto que usa los métodos conocidos y dependerá de una diversidad de factores, que incluye, aunque sin limitación, el grado de evolución de la enfermedad; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el género y la dieta del sujeto; el tiempo y la ruta de administración; y otros medicamentos que pueda estar tomando el individuo.
La frecuencia de dosificación puede variar dependiendo del compuesto usado y la afección particular a tratar o prevenir. En general, se prefiere el uso de la dosificación mínima que es suficiente para proporcionar la terapia eficaz. Los sujetos generalmente se controlan en cuanto a la eficacia terapéutica usando ensayos apropiados para la afección que se trata o previene, que resultará familiar para los expertos comunes en la técnica. En general, los sujetos también pueden ser monitoreados para determinar la efectividad en la reducción o prevención de la elevación de las enzimas hepáticas usando pruebas que se usan rutinariamente en el campo.
El siguiente ejemplo está destinado a ilustrar la invención y no debe interpretarse como limitaciones a la misma.
Ejemplos
Ejemplo 1
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida se sintetizó como se describe en el documento WÓ2015059668, ejemplo 83.
W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-di -hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida (Compuesto A (Comp A)) y colestiramina (CHO) (también conocido como Questran en polvo [colestiramina para suspensión oral, USp]; N.° de NDC: 49884-09366-66; N.° de lote: 26079601) se administraron cada uno como una formulación en sus respectivos vehículos [Para el compuesto A: tampón de citrato 100 mM, pH 2,5; para colestiramina: agua].
Se obtuvieron perros Beagle machos de Marshall BioResources (North Rose, NY). Para el estudio, todos los animales eran vírgenes al tratamiento. Todos los animales utilizados en el estudio estaban sanos y aptos para su uso. El volumen de dosis para Comp A y su vehículo fue de 5 ml/kg. Para el CHO, la alícuota de dosificación se dispersó en 75 ml de agua de bebida total del animal.
Para el estudio, se siguió un paradigma de dosificación con dosis de carga inicial de vehículo o CHO en el último día de la prueba previa (día -1), y dosificación de vehículo o CHO en los días 1-7.
T l 1 A i n i n nim l i l r í l r r l f i
La dosificación de W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida se inició en el día 8, con el segundo evento de dosificación de cada día para vehículo o CHO. El alimento se presentó a los animales después del segundo evento de dosificación diaria. Los animales no recibieron dosis el día 15. La dosificación se reinició el día 24 y los grupos de dosis se cruzaron los días 38-44, con el último día de dosificación en el día 44.
Se realizaron observaciones clínicas, determinaciones de peso corporal dos veces por semana y consumo diario de alimentos.
Se recolectaron muestras fecales para análisis de ácidos biliares (BA) una vez durante la prueba previa y en los días 7, 10, 14, 17, 24, 28, 35, 42 y 49.
Se recolectó plasma de todos los animales para el perfil de ácidos biliares durante el estudio, concurrente con patología clínica y/o muestreo toxicocinético de la siguiente manera: aproximadamente 3 horas después de la dosis (post vehículo, CHO o Comp A, según corresponda) los días 1, 3, 7, 8, 11, 14, 15, 18, 21, 23, 25, 28, 31, 35, 38, 42, 45, 49 y 52. Los días 8, 14, 25 y 39 solo, las muestras se recogieron antes de la dosis y aproximadamente 0,5, 1, 3, 7 y 24 horas después de la dosis (después de la dosificación de Comp A). De manera adicional, el día 44, se recolectaron muestras de biomarcadores de ácidos biliares a las 3, 7 y 24 horas después de la dosis (concurrente con la última recolección de sangre toxicocinética).
Con respecto a la actividad sérica de ALT: En general, aumentos de mínimos a moderados en la actividad de la ALT sérica se asociaron con la administración del Compuesto A, que mejoraron con la coadministración de colestiramina. Estos cambios se ilustran en la Figura 1.
La coadministración con colestiramina, con el consiguiente secuestro de ácidos biliares intestinales, por tanto, disminuye la acumulación de ácidos biliares intrahepáticos, mitigando por tanto los aumentos de actividad de ALT relacionados con el Compuesto A.
En comparación con los resultados de la prueba previa, la administración del Compuesto A solo (Grupo 1) dio como resultado aumentos mínimos a modestos en la actividad de ALT en suero (< 3,5 veces). A diferencia de esto, los animales del Grupo 2 (dosificados con Compuesto A coadministrado con colestiramina) no mostraron cambios relevantes en la actividad de ALT en suero durante este mismo período de tiempo.
Después del primer cruce, la administración del Compuesto A con colestiramina (Grupo 1) no mostró cambios en la actividad de la ALT en suero durante este período de dosificación. Sin embargo, en el Grupo 2 (Compuesto A solo) los aumentos de actividad de ALT en suero fueron de mínimos a moderados (< 6 veces) durante este período de tiempo. A diferencia de esto, los animales del Grupo 2 (dosificados con Compuesto A coadministrado con colestiramina) no mostraron cambios en la actividad de ALT en suero durante este mismo período de tiempo.
Después del segundo cruce, la administración del Compuesto A solo (Grupo 1) dio como resultado aumentos mínimos a modestos en la actividad de ALT en suero (< 3,5 veces). A diferencia de esto, los animales del Grupo 2 (dosificados con el Compuesto A coadministrado con colestiramina) mostraron un retorno de la actividad de ALT hacia la prueba previa.
Estos hallazgos indican que una combinación de un inhibidor de FGFR4 y un secuestrante de ácidos biliares podría ser útil para reducir o mitigar los efectos secundarios asociados con la terapia de inhibición de FGFR4 , por ejemplo, asociados con la administración del Compuesto A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Ejemplo 2
Se determinaron los niveles en plasma de miR-122, un microARN abundante en el hígado utilizado como biomarcador de daño hepático (Starkey Lewis PJ et al., Clin Pharmacol Ther, 2012, 291-293). miR-122 se considera un marcador específico del hígado.
Material y métodos
Extracción de ARN pequeño del plasma
El ARN pequeño se extrajo de 50 pl de plasma utilizando el kit miRNeasy/MinElute y siguiendo las instrucciones del fabricante (Qiagen). La elución del ARN pequeño se realizó en 14 pl de H2O libre de ácido nucleico.
Transcripción inversa y preamplificación
3,2 pl de ARN pequeño eluido se transcribieron inversamente en ADNc utilizando el conjunto humano A y B de cebadores Megaplex RT y el kit de transcripción inversa Taqman MicorRNA (Applied Biosystems / Life Technologies, referencia 4366596) y siguiendo las instrucciones del fabricante.
Se preamplificaron 2,5 |jl de cDNA utilizando el conjunto humano A y B de cebadores Megaplex Preamp (Applied Biosystems / Life Technologies, referencia 4399201 y 4399233) y la mezcla Taqman PreAmp Master (Applied Biosystems / Life Technologies, referencia 4391128) y siguiendo las instrucciones del fabricante.
Amplificación de miR-122
El microARN miR-122 se amplificó a partir de ADNc preamplificado utilizando un ensayo Taqman validado comercialmente disponible (referencia 002245) diluido en Taqman MasterMixll (Applied Biosystems/Life Technologies) y siguiendo las instrucciones del fabricante.
La cuantificación relativa de los niveles de microARN plasmáticos se realizó mediante el método de la curva estándar para generar valores de expresión como número de moléculas.
Análisis estadístico
La significación estadística de las mediciones de ARNm se evaluó utilizando la distribución con dos colas de varianzas desiguales de dos muestras (prueba t de Student heterocedástica, Excel). Los coeficientes de variación con un valor de p < 0,05 se consideraron estadísticamente significativos.
Días de estudio 1-7: Grupo 1: Vehículo; Grupo 2: colestiramina
Los tratamientos con vehículo y CHO no afectaron en los niveles de miR-122.
Día de estudio 8-14: Grupo 1: Vehículo Comp A; Grupo 2: CHO Comp A
En comparación con los resultados de los días 1 a 7 del estudio, la administración de Comp A con vehículo solo (Grupo 1) y la administración de CHO con Comp A (Grupo 2) dieron como resultado aumentos incidentales y no relevantes en los niveles de miR-122 (promedio máximo, Grupo 1 < 2,5 veces el día 14; Grupo 2 < 11,6 veces el día 14).
Día de estudio 15-23: Grupo 1 y 2: Recuperación
En comparación con los resultados de los días 1 a 7 del estudio, el período de recuperación resultó en aumentos incidentales y biológicamente no significativos en los niveles de miR-122 (promedio máximo, Grupo 1 < 5,4 veces el día 21; Grupo 2 < 11,7 veces el día 21).
Días de estudio 25-38: Grupo 1: Comp A colestiramina; Grupo 2: Comp A vehículo
En comparación con los resultados de los días 1 a 7 del estudio, la administración de CHO con Comp A (Grupo 1) dio como resultado aumentos incidentales y biológicamente no significativos en los niveles de miR-122 (promedio máximo, Grupo 1 < 5,8 veces el día 35). La administración de Comp A con vehículo solo (Grupo 2) dio como resultado un aumento significativo y dependiente del tiempo en los niveles de miR-122 en el animal 2003 (máximo: < 151 veces el día 38). El tratamiento también indujo un aumento significativo en los niveles de miR-122 en el animal 2006 (promedio máximo en el día 31: <63 veces).
Días de estudio 39-42: Grupo 1: Comp A vehículo; Grupo 2: Comp A colestiramina
Después del segundo cruce, la administración de Comp A con vehículo solo (Grupo 1) dio como resultado aumentos incidentales y mínimos en los niveles de miR-122 (promedio. <78 veces). A diferencia de esto, los animales del Grupo 2 (dosificados con Comp A coadministrado con colestiramina) mostraron un retorno de los niveles de miR-122 hacia los controles.
Días de estudio 45-52: Grupo 1 y 2: Recuperación
En comparación con los resultados de los días 1 a 7 del estudio, el período de recuperación dio como resultado aumentos significativos y transitorios en los niveles de miR-122 en 2 animales del Grupo 1 (máximo en el día 49: animal 1003: < 47,9 veces; animal 1006: < 40,1 veces). Análogamente, se observaron aumentos transitorios y mínimos de los niveles de miR-122 en otros 2 animales del Grupo 1 (máximo en el día 49: animal 1001: < 22,2 veces; animal 1005: < 16,4 veces). En el Grupo 2, los niveles de miR-122 en el animal 2003 mostraron un aumento moderado pero dependiente del tiempo (día 45: < 12 veces; día 49 < 39 veces; día 52< 89 veces). Análogamente, se observaron aumentos transitorios y mínimos de los niveles de miR-122 en otros 2 animales del Grupo 2 (Día 52: animal 2001: < 42 veces; animal 2006: < 43 veces).
Algunos animales tratados con el compuesto A mostraron aumentos de mínimos a moderados en miR122 en comparación con los controles respectivos, que después del tratamiento conjunto con CHO siguieron una tendencia hacia la disminución del nivel de miR-122.
Estos datos sugieren que la colestiramina puede usarse simultánea o secuencialmente con un inhibidor de FGFR4 y, por lo tanto, reducir los efectos secundarios asociados con la terapia de inhibición de FGFR4.
Claims (6)
1. Un secuestrante de ácidos biliares para su uso en la reducción o prevención de los efectos secundarios asociados con la terapia de inhibición de FGFR4, en donde los efectos secundarios comprenden el aumento de
(a) enzimas hepáticas en el suero, plasma o sangre de un sujeto que toma terapia de inhibición de FGFR4, o (b) miRNA122 en un sujeto que toma terapia de inhibición de FGFR4,
en donde la terapia de inhibición de FGFR4 es para el tratamiento del cáncer de hígado y la terapia de inhibición de FGFR4 comprende la administración de un inhibidor de FGFR4 que es un compuesto de fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable
en donde
V es CH2;
W es CH2;
X es C(RX) o N;
Y es C(RY) o N;
Z es CH o N;
en donde cuando X es N, Y y Z no son N;
en donde cuando Y es N, X y Z no son N;
en donde cuando Z es N, X e Y no son N;
RX se selecciona entre hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3, ciano, alquilo C1-C6 e hidroxialquilo C1-C6;
RY se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C6, hidroxialcoxi C1-C3, NRY1 RY2, ciano, alcoxi C1-C3alcoxi C1-C3, alcoxi C1-C3-haloalcoxi C1-C3, di(alquil C1-C3)aminoalcoxi C1-C6, O-(CH2)0-1-RY3, CRY6RY7, S-alquilo C1-C3 y haloalcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi;
o
RX y RY, junto con el anillo al que están unidos, forman un sistema de anillo aromático bicíclico que comprende adicionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sistema que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY1 es hidrógeno y
RY2 se selecciona entre alquilo C1-C6; hidroxialquilo C1-C6; haloalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con hidroxi; alcoxi C1-C4-alquilo C1-C6; haloalcoxi C1-C3-alquilo C1-C6; (CH2)0-1-RY4; di(alquil C1-C3)aminoalquilo C1-C6 sustituido con hidroxi; bicicloalquilo C5-C8 opcionalmente sustituido con hidroxialquilo C1-C3; fenilo sustituido con S(O)2-CH(CH3)2; o ácido alquilsulfónico C2-C3; o
RY1 y RY2, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático, saturado o insaturado, de 6 miembros que puede contener un átomo de O, anillo que puede estar sustituido una vez o dos veces con RY5; RY3 se selecciona entre quinuclidinilo, un exceso en un factor de 4, un anillo heterocíclico saturado de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, anillo heterocíclico saturado o aromático que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3 y/u oxo;
RY4 es un anillo heterocíclico saturado de 4, 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, anillo que está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3;
RY5 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, hidroxi y di(alquil C1-C3)aminoalquilo C1-C3, o dos RY5 unidos al mismo átomo de carbono forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, anillo que está sustituido una vez o más de una vez con alquilo C1-C3;
RY6 y RY7, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo heterocíclico no aromático, saturado
o insaturado, de 6 miembros que comprende un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
R1 se selecciona entre hidrógeno; halógeno; alquilo C1-C3; haloalquilo C1-C3; hidroxialquilo C1-C3; cicloalquilo C3-C6; CH2NR2R3; CH(CH3)NR2R3; alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3; CH2CO2H; C(O)H; alcoxi C1-C3; y un anillo heterocíclico saturado o heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, anillo que está opcionalmente sustituido una vez o más de una vez con un grupo seleccionado independientemente entre alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, oxetanilo y oxo;
R2 se selecciona entre alquilo C1-C3 y di(alquil C1-C3)aminoalquilo C1-C3;
R3 se selecciona entre alquilo C1-C3, C(O)alquilo C1-C3, C(O)-CH2-OH, C(O)-CH2-O-CH3, C(O)-CH2-N(CH3)2 y S(O)2CH3;
o
R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado entre N, W-óxido, O y S, anillo que puede estar sustituido una vez o más de una vez con R4;
R4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, di(alquil C1-C3)amino, C(O)CH3 e hidroxi; o dos R4 unidos al mismo átomo de carbono forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo heterocíclico no aromático de 4, 5 o 6 miembros, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S;
o
dos R4 unidos al mismo átomo del anillo, forman un grupo oxo;
R5 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-C3.
2. El secuestrante de ácidos biliares para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor de FGFR4 es W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
3. El secuestrante de ácidos biliares para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el inhibidor de FGFR4 es W-(5-ciano-4-((2-metoxietil)amino)piridin-2-il)-7-formil-6-((4-metil-2-oxopiperazin-1-il)metil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxamida en forma de sal de ácido cítrico.
4. El secuestrante de ácidos biliares para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el secuestrante de ácidos biliares se selecciona entre colestiramina, colesevelam, clorhidrato de colesevalam, colestipol y selevámero.
5. El secuestrante de ácidos biliares para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el secuestrante de ácidos biliares es la colestiramina.
6. El secuestrante de ácidos biliares para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la enzima hepática es alanina aminotransferasa (ALT).
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