CN1690038A - 生产2－苯甲酸基乙醛衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种生产由右式(3)表示的2－苯甲酸基乙醛衍生物的方法，式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每个是烃基，式中R1和R2可以结合在一起形成带有相邻的氧－碳－氧键的环，而且式中的苯环可以被取代。此方法是在碱金属卤化物存在下使上式(1)表示的卤代乙醛缩醇衍生物，式中R1和R2如上面所定义，X表示卤原子，与上面式(2)表示的苯甲酸盐反应，式中M表示碱金属原子，而且式中的苯环可以被取代。
Description
发明背景
1.发明领域
本发明涉及生产2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法，这些衍生物用作精细化学品如药物制剂及农业化学品以及作为其中间体。
2.对相关技术的描述
生产α-苯甲酸基乙醛衍生物的方法已报导在J.Org.Chem.1977，42，2900-2902之中。这一方法包括把氯代乙醛缩二乙醇在高温和压力下(在载荷下)用氢氧化钾水溶液处理，转变为2-羟基乙醛缩二乙醇的步骤；以及通过将所得化合物用苯甲酰氯处理，转变为2-苯甲酸基乙醛缩二乙醇的步骤。但是，这一方法不能说是工业上有用的方法，因为将氯取代基转变为羟基的第一步需要加压，且将所得2-羟基乙醛缩二乙醇高产率分离又需要复杂的方法，而且从原料氯代乙醛缩二乙醇制备目标化合物又需要包括将氯取代基转变为羟基以及与苯甲酰氯缩合这两个步骤。
Bioorg.Med.Chem.，1996，2071-2080及PCT国际公开WO 03/051298号公开了一种制备2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法，此方法是将卤代乙醛缩二甲醇在二氯己基-18-冠-6-醚存在下与苯甲酸钾反应。这一方法能够在常压下一步生成目标化合物，该方法比上述方法是更有利的，但是它仍不是工业上有利的，因为用于反应的二氯己基-18-冠-6-醚难于得到。此外，根据此方法，苯甲酸盐与氯代乙醛缩醇衍生物之间的缩合仅以低产率生成目标化合物，虽然苯甲酸盐与溴代乙醛缩醇衍生物的反应相当平缓。
本发明概要
因此，本发明的目的是提供一种采用工业上易于得到的原料有效地生产2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法。
经过深入研究以便达到上述目的之后，本发明的发明人业已发现，2-苯甲酸基乙醛衍生物能有效地生产，方法是将碱金属卤化物加至卤代乙醛缩醇衍生物与苯甲酸盐之间的反应之中；而且还发现，具有含硫-氧杂环的2-苯甲酸基乙醛衍生物能有效制备，方法是将上述产物在酸性催化剂存在下与羟基硫醇化合物反应，由此使缩醛转移反应平稳进行。基于上述发现，
本发明已经完成。
具体地说，在一个方面本发明提供了一种生产由下式(3)表示的2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法，
式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每个是烃基，式中R1和R2可以结合在一起形成带有相邻的氧-碳-氧键的环，而且式中的苯环可以被取代，该方法包括下列步骤：
在碱金属卤化物存在下使下式(1)表示的卤代乙醛缩醇衍生物：
式中R1和R2如上面所定义，X表示卤原子，与下面式(2)表示的苯甲酸盐反应，
式中M表示碱金属原子，而且式中的苯环可以被取代。
在这一方法中，优选的是式(1)中的X是氯原子，碱金属卤化物是碘化钾。式(1)所表示的卤代乙醛缩醇衍生物优选是氯代乙醛缩二甲醇或氯代乙醛缩二乙醇。苯甲酸钾被优选用作式(2)的苯甲酸盐。
在另一方面，本发明提供了一种生产由下式(5)表示的2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法：
式中R3和R4可以彼此相同或不同，而且每个是氢原子或烃基；而n表示2或3，nR3s和nR4s各自可以彼此相同或不同，其中R3与R4、R3s被连到不同碳原子上，和/或R4s被连到不同碳原子上，它们可以和相邻碳原子或碳-碳结合在一起形成环，而且式中的苯环可以被取代，该方法包括下列步骤：
用上述方法制备下式(3)表示的化合物：
式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每个是烃基，其中R1和R2可以结合在一起形成带有相邻氧-碳-氧键的环，而且式中的苯环可以被取代；
在酸催化剂存在下使式(3)表示的化合物与下式(4)表示的羟基硫醇化合物反应：
式中R3、R4和n如上面所定义。
本发明使用易于得到的原料能工业上有效地生产2-苯甲酸基乙醛衍生物。
从下面对优选实施方案的描述，本发明的其他目的、特征和优点将变得清楚。
优选实施方案的描述
在式(1)的卤代乙醛缩醇衍生物中，R1和R2中的烃基包括例如脂族烃基、脂环烃基、芳族烃基以及这样一类基团，它们每个包含彼此结合在一起的两个或更多个上述那些基团。脂族烃基的例子是直链的或支链的烷基，包括每个含1～6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基及己基；链烯基，这包括每个含2～6个碳原子的链烯基，如乙烯基及烯丙基；以及链炔基，包括每个含2～6个碳原子的链炔基，如丙炔基。脂环烃基的例子是环烷基，包括每个含3～8个碳原子的环烷基，如环丙基、环戊基及环己基。芳族烃基的例子是芳基，包括含6～14个碳原子的芳基，如苯基及萘基。而每一个都包含彼此连在一起的脂族烃基和芳族烃基的这些基团的例子是芳烷基如苄基及2-苯基乙基。这些烃基的每一个可具有一个或多个取代基，这些取代基不受特别限制，只要它们不有害地影响与式(2)化合物的反应即可。
R1和R2可以结合在一起形成带有相邻氧-碳-氧键的环。这种环的例子是1，3-二氧杂环丁烷、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二噁烷、1，3-二氧杂环庚烷及1，3-二氧杂环辛烷环。
R1和R2的每一个优选是含1～6个碳原子的烷基或芳基。其中甲基或乙基是更优选的。
卤原子X包括例如氯、溴和碘原子，其中氯原子对获得更好结果来说是最优选的。
式(1)卤代乙醛缩醇衍生物的典型例子是其中X是氯原子的化合物，如氯代乙醛缩二甲醇、氯代乙醛缩二乙醇、氯代乙醛缩二丙醇及氯代乙醛缩二异丙醇；其中X是溴原子的化合物，如溴代乙醛缩二甲醇和溴代乙醛缩二乙醇；其中X原子是碘原子的化合物，如碘代乙醛缩二甲醇。它们之中，X是氯原子的化合物例如氯代乙醛缩二甲醇及氯代乙醛缩二乙醇是优选的。
式(2)苯甲酸盐中M表示的碱金属原子的例子是锂、钠、钾、和铯，它们之中钾是特别优选的。
式(2)苯甲酸盐中的苯环可以有1至5个取代基。这些取代基不受特别限制，只要它们不有害地影响与(1)化合物的反应即可，它们的典型例子是直链或支链烷基，包括每个含1～6个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基及己基；链烯基，包括每个含2～6个碳原子的链烯基，如乙烯基及烯丙基；以及链炔基，包括每个含2～6个碳原子的链炔基，如丙炔基；环烷基，包括每个含3～8个碳原子的环烷基，如环丙基、环戊基及环己基；芳基，如苯基及萘基；芳烷基如苄基；卤代烷基，包括每个含1～6个碳原子的卤代烷基如三氟甲基；卤原子例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子；烷氧基，包括每个含1～6个碳原子的烷氧基，如甲氧基和乙氧基；酰基，包括每个含1～10个碳原子的酰基如乙酰基；烷氧羰基，包括C1～C6烷氧羰基，例如甲氧羰基及乙氧羰基；氰基；硝基；及二烷氨基，包括二C1～C6烷氨基如二甲氨基。当两个或多个取代基被连在苯环上时，它们可以结合在一起，形成一个带有构成苯环的碳键的环。取代基的优选例子是每个含1～6个碳原子的烷基，以及卤原子。
式(2)的苯甲酸盐可以在反应体系中制备，方法是让苯甲酸或其衍生物与含碱金属的碱在反应体系中反应。含碱金属的碱的例子是碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠；碱金属的碳酸氢盐如碳酸氢钠；和碱金属的氢氧化物如氢氧化钠。
式(2)苯甲酸盐的典型例子是苯甲酸锂、苯甲酸钾、苯甲酸钠和苯甲酸铯，它们之中苯甲酸钾是优选的。
用于本发明的碱金属卤化物可以是任何碱金属卤化物，而且包括例如碘化物如碘化钾、碘化钠和碘化铯；溴化物如溴化钾、溴化钠和溴化铯；以及氯化物如氯化钾。它们之中，碘化物是优选的，其中碘化钾是特别优选的。
式(1)的卤代乙醛缩醇衍生物与式(2)的苯甲酸盐之间的反应(缩合反应)通常在有机溶剂中进行。此有机溶剂可以是任何适用的有机溶剂，并包括例如芳烃类如苯、甲苯和二甲苯；醚类如二噁烷和四氢呋喃；脂族或脂环族烃类如辛烷、环己烷及环辛烷；以及质子惰性极性溶剂类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及二甲基亚砜。
式(2)化合物的数量能自由地设定，只要此反应不被有害地影响即可，它通常为每一摩尔式(1)化合物使用约0.7～1.3摩尔，优选为约0.85～1.2摩尔。
碱金属卤化物的数量，相对于式(1)化合物，通常为约1％重量或更大(例如约1～40％重量)，优选为约5％重量或更大(例如约5～30％重量)，更优选为约10～20％重量。
在本发明中的缩合反应采用在80℃或更高之下例如约80℃～250℃，优选在130℃或更高例如约130℃～250℃之下有效进行。此反应还能通过在压力下(在载荷下)进行而进一步促进。但是反应温度及压力不受特别限制。
缩合反应时间典型地取决于苯甲酸盐的类型及数量，碱金属卤化物的类型及数量及反应温度，而且不受特别限制。反应通常在几小时至几十小时内完成。
式(3)的2-苯甲酸基乙醛衍生物可以通过在反应完成后，从反应混合物中萃取产物，并将产物进行通常的分离和提纯，例如蒸馏和/或柱色谱法而获得。
所得的式(3)的2-苯甲酸基乙醛衍生物在酸催化剂存在下，与式(4)的羟基巯醇化合物反应，能转变为作为缩醛转移反应产物的具有硫-氧杂环的式(5)化合物。
式(4)中R3和R4的烃基例子是列于R1和R2中的烃基。被连到不同碳原子上的R3与R4、R3s，和/或分别被连到不同碳原子上的R4s，可以结合起来，形成带有相邻碳原子或碳-碳键的环。这里的环的例子是包括环烷环(例如每个具有三至六元的环烷环)的脂环碳环，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷及环己烷；芳烃环如苯环；以及包括每个具有三至六元杂环的芳族或非芳族杂环，如四氢呋喃环、吡咯环及吡啶环。这些环中的每一个可具有一个或多个取代基。
R3和R4每个优选是氢原子或具有1～6个碳原子的烷基。这些烷基之中，每个具有1～6个碳原子，甲基或乙基是典型优选的。
式(4)化合物的典型例子是2-巯基乙醇、3-巯基丙醇、3-巯基-2-丙醇、邻-巯基苯酚和2-巯基-1-环己醇。
此酸催化剂可以是任何一种合适的酸，选自例如通常用于缩醛转移反应的那些，这包括无机酸如盐酸、硫酸和磷酸；磺酸如甲磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及萘磺酸；羰酸，例如三氟乙酸；强酸性阳离子交换树脂；以及固态酸催化剂。
式(3)化合物与式(4)化合物之间的反应通常在有机溶剂中进行。此有机溶剂不受特别限制而可以包括例如芳烃类如苯、甲苯和二甲苯；醚类如二烷和四氢呋喃；脂族或脂环族烃类如辛烷、环己烷及环辛烷；以及质子惰性极性溶剂如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及二甲基亚砜。
式(4)化合物的数量可以在不使反应变坏的范围内自由设定，此数量相对于每1摩尔的式(3)化合物，通常为约0.7～1.3摩尔，优选为约0.85～1.2摩尔。
此酸催化剂的数量，相对于式(3)的化合物，通常为约0.01～20％重量，优选为约0.1～10％重量，更优选为约0.5～5％重量。
此反应温度典型取决于反应组分的类型，通常在约10～250℃，优选在约50～200℃的范围内。在反应进行的同时把副产的含有溶剂的羟基化合物如R1OH及R2OH蒸出，以加速反应。反应压力和反应时间可以在典型地考虑了反应组分的类型，酸催化剂的类型和数量以及操作性之后而合适设定。
此反应以高产率生成作为缩醛转移反应结果的式(5)化合物，例如，使用式中n是2的式(4)化合物如2-巯基乙醇，生成2-苯甲酸基甲基-1，3-氧硫杂茂烷(oxathiolane)化合物(五元杂环化合物)。使用式中n是3的式(4)化合物如3-巯基丙醇，生成2-苯甲酸基甲基-1，3-氧硫杂己环(oxathiane)化合物(六元杂环化合物)。
在反应完成之后，用通常的分离/提纯方法例如萃取、蒸馏、结晶、重结晶和/或柱上色谱法，将反应产物分离出来。上述方法能够由易于得到的原料，以简短的过程，工业上有效地产生在2-位连有苯甲酸基甲基的1，3-氧硫杂茂烷化合物或1，3-氧硫杂己环化合物(一种2-苯甲酸基乙醛衍生物)。
式(3)或式(5)的2-苯甲酸基乙醛衍生物能用作精细化学品如药物制剂及农业化学品，或用作它们的中间体。
将参考下面的若干实施例对本发明作更详细的说明，这些实施例绝不用于限制本发明的范围。用Bruker AVANCE(注册商标)500谱仪测定NMR谱，以四甲基硅烷(TMS)作为内标。
实施例1
2-苯甲酸基乙醛缩二甲醇的制备
将氯代乙醛缩二甲醇(50.0g)、苯甲酸钾(70.7g)、碘化钾(6.66g)及DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(250ml)放进三颈烧瓶之中，随后进行回流，20小时之后，把反应混合物冷至室温，向其中加入水(250ml)及乙酸乙酯(250ml)，随后搅拌。过滤以后，滤液用乙酸乙酯(500ml)萃取。将有机层进行真空浓缩，然后在132～135℃及5mmHg下真空蒸馏，由此得到目标化合物(61.0g)，产率72％。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(m，2H)，7.56(m，1H)，7.44(m，2H)，4.72(t，1H)，4.36(d，2H)，3.44(s，6H)
实施例2
2-苯甲酸基乙醛缩二乙醇的制备
将氯代乙醛缩二乙醇(2.00g)、苯甲酸钾(1.91g)、碘化钾(0.41g)及DMF(20ml)放进三颈烧瓶之中，随后进行回流，20小时之后，把反应混合物冷至室温，向其中加入水(30ml)及乙酸乙酯(80ml)，随后搅拌。过滤以后，将有机层分离，进行真空浓缩，然后在110～120℃及1mmHg下进行Kugelrohr蒸馏，由此产生目标化合物(2.41g)，产率77％。
实施例3
2-苯甲酸基乙醛缩二乙醇的制备
将氯代乙醛缩二乙醇(2.00g)、苯甲酸钾(1.91g)、碘化钾(0.30g)及DMF(20ml)放进三颈烧瓶之中，随后进行回流，20小时之后，把反应混合物冷至室温，向其中加入水(30ml)及乙酸乙酯(80ml)，随后搅拌。过滤以后，将有机层用水(30ml)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。随后过滤和真空浓缩，由此得到目标化合物(0.97g)，产率31％。
实施例4
2-苯甲酸基乙醛缩二乙醇的制备
将氯代乙醛缩二乙醇(2.00g)、苯甲酸(2.16g)、碘化钾(0.27g)、碳酸钾(1.11g)及DMF(20ml)放进三颈烧瓶之中，随后进行回流，20小时之后，把反应混合物冷至室温，向其中加入水(30ml)及乙酸乙酯(80ml)，随后搅拌。过滤以后，将有机层分离，进行真空浓缩，由此得到目标化合物(1.74g)，产率56％。
实施例5
2-苯甲酸基甲基-1，3-氧硫杂茂烷的制备
将根据实施例1制得的部分2-苯甲酸基乙醛缩二甲醇(50.0g)、2-巯基乙醇(20.4g)、对甲苯磺酸单水合物(0.90g)及甲苯(250ml)放入三颈烧瓶中，随后加热。用溶剂将副产物甲醇蒸出。在蒸出约150ml之后，把反应混合物冷至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液和水进行洗涤，用无水碳酸钠干燥。过滤和在144～147℃及0.60mmHg下真空蒸馏，得目标化合物(54.9g)，产率100％。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.07(m，2H)，7.55(m，1H)，7.44(m，2H)，5.47(dd，1H)，4.43(m，2H)，4.29(m，1H)，4.01(m，1H)，3.06(m，2H)
比较实施例1
2-苯甲酸基乙醛缩二乙醇的制备
将氯代乙醛缩二乙醇(1.9g)、苯甲酸钾(2.0g)、及DMF(20ml)放进三颈烧瓶之中，随后进行回流。20小时之后，把反应混合物冷至室温，向其中加入水(60ml)及乙酸乙酯(80ml)，随后搅拌。过滤和分离以后，将有机层进行浓缩，由此得到目标化合物(0.69g)，产率30％。
尽管本发明已参考被认为是优选的实施方案作了描述，但是应该明白，本发明并不受限于这些已公开的实施方案。与此相反，本发明意在覆盖包括在所附权利要求的精神及范围之内的各种改进及等同方案。下述权利要求的范围是根据最宽的解释，因而包括全部这类改进和等同的结构及功能。
Claims (5)
1.一种生产由下式(3)表示的2-苯甲酸基乙醛衍生物的方法，
式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每个是烃基，式中R1和R2可以结合在一起形成带有相邻的氧-碳-氧键的环，而且式中的苯环可以被取代，此方法是在碱金属卤化物存在下使下式(1)表示的卤代乙醛缩醇衍生物：
式中R1和R2如上面所定义，X表示卤原子，与下面式(2)表示的苯甲酸盐反应，
式中M表示碱金属原子，而且式中的苯环可以被取代。
2.根据权利要求1的方法，其中式(1)的X是氯原子，而且其中的碱金属卤化物是碘化钾。
3.根据权利要求1和2中任一项的方法，式(1)表示的卤代乙醛缩醇衍生物是氯代乙醛缩二甲醇和氯代乙醛缩二乙醇中的一种。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中式(2)表示的苯甲酸盐是苯甲酸钾。
5.一种生产由下式(5)表示的α-苯甲酸基乙醛衍生物的方法：
式中R3和R4可以彼此相同或不同，而且每个是氢原子或烃基；而n表示2或3，nR3s和nR4s各自可以彼此相同或不同，其中R3与R4、R3s被连到不同碳原子上，和/或R4s被连到不同碳原子上，它们可以和相邻碳原子或碳-碳键结合在一起形成环，而且式中的苯环可以被取代，此方法包括下列步骤：
用权利要求1至4中任一项的方法制备下式(3)表示的化合物：
式中R1和R2可以彼此相同或不同，而且每个可以是烃基，其中R1和R2可以结合在一起形成带有相邻氧-碳-氧键的环，而且式中的苯环可以被取代；
在酸催化剂存在下使通式(3)表示的化合物与式(4)表示的羟基硫醇化合物反应：
式中R3、R4和n如上面所定义。
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