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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxyacetaldehyden aus den ent- sprechenden Carboxylaten über die Diacetale mit anschliessender Acetalspaltung.
Acyloxyacetaldehyde sind wertvolle Ausgangsprodukte in organischen Synthese. So finden sie beispielsweise als Edukt zur Herstellung von synthetischen Nucleosiden mit nicht natürlichen, heteroatomhaltigen Kohlenhydrat-Einheiten, wie etwa 1,3-Oxathiolanen mit antiviralen Eigenschaf- ten Verwendung.
Zur Herstellung der Acyloxyacetaldehyde sind bereits verschiedene Varianten in der Literatur beschrieben. Eine Möglichkeit stellt beispielsweise die Ozonisierung des korrespondierenden Alken-diol-dialkylates, wie etwa Buten-1,4-diol-dibutyrat, dar. Gemäss WO 00/09494 werden die Alken-diol-dialkylate dabei zuerst durch Reaktion eines Alkendioles mit einem Säurechlorid ge- wonnen.
Als Alternative dazu wird in WO 00/09494 die Reduktion eines Glyoxalmonodialkylacetals mit NaBH4 und anschliessender Umsetzung des so erhaltenen Dialkylacetalalkohols mit einem Acylch- lorid vorgeschlagen.
Die gewünschten Acyloxyacetaldehyde können gemäss WO 00/09494 aber auch ausgehend von Solketal (Glyceroldimethylketal) durch Umsetzung mit einem Acylchlorid und anschliessender Ketalspaltung, sowie Reduktion mit Nal04 oder durch Reaktion von Ethan-1,2-diol mit einem A- cylchlorid und anschliessender Oxidation hergestellt werden.
Die Nachteile der bisher bekannten Herstellungsvarianten sind u. a. durch die Verwendung von kritischen Oxidationsmitteln, wie Periodat u. s.w., komplizierte bzw. aufwendige Reaktionsführung und/oder durch die schwer zugänglichen bzw. teuren Edukte bedingt.
Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung von Acyloxya- cetaldehyden zu finden, das von leicht zugänglichen Edukten ausgeht und in wenigen, einfachen Schritten zu dem gewünschten Endprodukt führt.
Unerwarteterweise konnte diese Aufgabe durch Verwendung von Halogenacetal- deyhddialkylacetalen und Carboxylaten als Ausgangsverbindungen gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Acyloxya- cetaldehyden der Formel
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in der R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Alka- ryl-, Alkylheteroaryl- oder Aralkylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Heterocyclus oder Alkylheterocyclus bedeuten kann, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel
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in der Rwie oben definiert ist und M ein Alkali- oder ein Erdalkaliatom sein kann, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel
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Alkylenrest und X ein Halogenatom bedeutet zu dem entsprechenden Dialkylacetal der Formel
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in der R, F und F wie oben definiert sind, umgesetzt wird,
worauf eine Acetalspaltung zum
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gewünschten Acyloxyacetaldehyd der Formel (I) durchgeführt wird.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren werden Acyloxyacetaldehyde der Formel (I) hergestellt.
In der Formel (I) bedeutet R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Alkyl-, A- ryl-, Heteroaryl-, Alkaryl-, Alkylheteroaryl- oder Aralkylrest oder einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Heterocyclus oder Alkylheterocyclus.
Unter Alkyl sind dabei gesättigte oder ein- oder mehrfach ungesättigte, lineare, verzweigte oder cyclische, primäre, sekundäre oder tertiäre Hydrocarbonreste zu verstehen. Bevorzugt sind dies
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pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl, Hexyl, iso-Hexyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl, 3-Methylpentyl, 2,2- Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, Octyl, Cyclooctyl, Decyl, Cyclodecyl, Dodecyl, Cyclododecyl
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Alkylgruppe kann gegebenenfalls ein oder mehrfach substituiert sein. Geeignete Substituenten sind OH, Carbonsäurederivate, wie Carbonsäureester oder Carbonsäureamide, Amino, Alkylami-
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Phophate oder Phosphonate, entweder ungeschützt oder geschützt, wie beispielsweise in Protecti- ve Groups in Organic Synthesis, (1991) beschrieben.
Unter Aryl sind bevorzugt C6-C20-Arylgruppen zu verstehen, wie etwa Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Indenyl, Fluorenyl u. s.w.
Die Arylgruppe kann dabei gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein. Geeignete Substituenten sind dabei wiederum OH, Carbonsäurederivate, wie Carbonsäureester oder Carbon-
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Arylamino, Alkoxy, bevorzugt C1-C6-Alkoxy, Aryloxy, bevorzugt C6-Czo-Aryloxy, Nitro, Cyano, Sulfonsäureester, Sulfonamide, Sulfate, Phophate oder Phosphonate, entweder ungeschützt oder geschützt, wie beispielsweise in Protective Groups in Organic Synthesis, (1991) beschrieben.
Unter Alkaryl oder Alkylaryl sind Alkylgruppen zu verstehen, die einen Arylsubstituenten aufweisen.
Aralkyl oder Arylalkyl bezieht sich auf eine Arylgruppe mit einem Alkylsubstituenten.
Unter Heteroaryl oder Heterocyclus sind cyclische Reste zu verstehen die zumindestens ein S- ,O- oder N-Atom im Ring enthalten. Dies sind beispielsweise Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolyl, Isochinolyl, Benzothienyl, Isobenzofuryl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzoimidazolyl, Purinyl, Carbazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, Isoxazolyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Pyridazinyl, Phthalazinyl u.s.w. Funktionelle 0- oder N-Gruppen können dabei wiederum nötigenfalls geschützt werden.
Die Heteroarylgruppe bzw. der Heterocyclus kann dabei gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch die bereits oben angeführten Substituenten substituiert sein.
Unter Alkylheteroaryl bzw. Alkylheterocyclus sind dabei Alkylgruppen zu verstehen, die durch eine Heteroarylgruppe bzw. durch einen Heterocyclus substituiert sind.
Besonders bevorzugt bedeutet R einen gesättigten, linearen oder verzweigten C2-C8-Alkylrest, einen Benzyl- oder einen Phenylrest, wobei die Reste gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch OH, Carbonsäurederivate, wie Carbonsäureester oder Carbonsäureamide, Amino, C1-C6-
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können.
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Zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) werden erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel (11) mit einer Verbindung der Formel (11) umgesetzt. In der Formel (11) ist R wie in der Formel (I) definiert und M bedeutet ein Alkali- oder ein Erdalkaliatom. Bevorzugte Alkali- oder ein Erdalkaliatome sind dabei Na, K, Ca, Mg, Cs. Besonders bevorzugt sind Na oder K.
In der Formel (III) bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander einen Q-C6-Alkylrest, bevor-
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Der Alkylrest kann dabei gesättigt, linear, verzweigt oder cyclisch sein. Bevorzugt sind lineare oder verzweigte Alkylreste, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Propyl, Butyl He-xyl. Besonders bevorzugt sind Methyl, Ethyl und Propyl.
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sches Acetal gebildet wird. C2-C6-Alkylenreste sind dabei Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen und
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X bedeutet in der Formel (III) Halogen.
Bevorzugt bedeutet X F, CL oder Br ; bevorzugt Cl oder Br.
Die Verbindungen der Formel (II) und der Formel (III) werden erfindungsgemäss in äquimolarer Menge eingesetzt oder eine der beiden Verbindungen im molaren Überschuss. Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (11) im molaren Überschuss eingesetzt. Dabei werden vorzugsweise 1,1 bis 2 mol der Verbindung der Formel (II) pro mol Verbindung der Formel (III) verwendet. Gewünsch- tenfalls können auch grössere Überschüsse eingesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind da- bei insbesondere dipolare, aprotische Lösungsmittel. Bevorzugt enthalten die Lösungsmittel eine Amidfunktion. Beispiele dafür sind Pyrrolidone, wie etwa 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, Amide, wie Formamid, Methyl- oder Ethylformamid, Dimethyl- oder diethylformamid.
Die Reaktionstemperatur hängt vom verwendeten Lösungsmittel, sowie von den Edukten ab und liegt zwischen 10 und 300 C, bevorzugt zwischen 50 und 250 C und besonders bevorzugt zwischen 80 und 220 C
Nach erfolgter Umsetzung und Abkühlenlassen des Reaktionsgemisch wird die so erhaltene Verbindung der Formel (IV) aus dem Reaktionsgemisch isoliert. Dies kann in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der Verbindung der Formel (IV) beispielsweise durch Extraktion oder Destillation erfolgen.
Gegebenenfalls wird dem Reaktionsgemisch vor der Isolierung noch soviel Wasser zugesetzt, bis eventuell ausgefallenes Salz MX wieder gelöst vorliegt.
Das Dialkylacetal der Formel (IV) kann sodann ohne jede weitere Aufreinigung dem zweiten Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens, der Acetalspaltung zugeführt werden.
Die Acetalspaltung wird mittels saurer Katalyse mit anorganischen oder organischen Säure, bzw. mit Lewissäuren, mit sauren Kationenaustauschern oder in Anwesenheit von Lanthanidenka- talysatoren durchgeführt.
Als Katalysator für die saure Katalyse eignen sich bevorzugt Säuren wie etwa Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure u.s.w.
Als Lanthaniden kommen diverse Verbindungen von Cer, Lanthan, Ytterbium, Samarium u.s.w. in Frage. Dies sind insbesondere Chloride, Sulfate und Carboxylate.
Bevorzugt wird die Acetalspaltung unter saurer Katalyse durchgeführt. Besonders bevorzugt werden dazu Ameisensäure oder Essigsäure verwendet.
Durch die Zugabe von Wasser und des entsprechenden Katalysators, bevorzugt von katalyti- schen Mengen an Säure wird das Dialkylacetal gespalten und in die gewünschte Verbindung der Formel (I) überführt.
Wasser wird dabei in mindestens äquimolarer Menge bzw. im leichten molaren Überschuss bezogen auf das Acetal eingesetzt. Grössere molare Überschüsse an Wasser sind gewünschten- falls auch möglich, es steigt dabei jedoch die Gefahr von Nebenreaktionen. Bevorzugt wird eine äquimolare Menge an Wasser eingesetzt.
Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt zwischen 10 und 70 C, besonders bevorzugt zwischen 15 und 50 C.
Wird die Acetalspaltung mittels saurer Katalyse durchgeführt, so wird eventuell überschüssige Säure und das abgespaltene bzw. gebildete Alkylcarboxylat im Anschluss an die Reaktion abge- trennt, beispielsweise durch Destillation oder mittels Rotationsverdampfer.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden die gewünschten Acyloxyacetaldehyde der Formel (I) in einfacher Weise ausgehend von leicht zugänglichen Edukten in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit erhalten.
Es ist dabei auch möglich, das nach der Acetalspaltung erhaltene Rohprodukt, nach Isolierung aus dem Reaktionsgemisch, direkt ohne weitere Reinigung in eine nachfolgene Reaktionsstufe, beispielsweise zur Herstellung von 1,3-Oxathiolanen, ohne Ausbeute- und Reinheitsverlust, einzu- setzen.
Beispiel:
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a) Synthese von Butyryloxyacetaldehyddimethylacetal
24. 2 g Buttersäure-Natriumsalz (BuSA-Na, 220 mmol, 1. 1 Äq) und 24. 9 g Chlor- acetaldehyddimethylacetal (CAA-DMA, 200 mmol, 1. 0 Äq. ) in 150 ml 1-Methyl-2-pyrrolidon (NMP, 0. 75 ml/mmol CAA-DMA) wurden für 20 h bei einer Innentemperatur von 166 C gerührt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung wurde der Ansatz mit 150 ml Wasser versetzt und einmal mit 150 ml MTBE sowie ein weiteres Mal mit 50 ml MTBE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 100 ml Wasser gewaschen und dann bei 50 C (bis 50 mbar Vakuum) vom Lösungsmittel befreit.
Roh-Ausbeute : 32. 7 g ; 92. 8 % d. T.; Butyryloxyacetaldehyddimethylacetal (BuAcA-DMA), (bräunliche, klare Flüssigkeit)
Analytik : GC : 0. 8 F1% CAA-DMA, 93.8 F1% BuAcA-DMA, 2.3 F1% NMP b) Darstellung von Butyryloxyacetaldehyd
31. 4 g Butyryloxyacetaldehyddimethylacetal (178 mmol Rohprodukt aus Stufe a) wurden in 178 ml Ameisensäure, versetzt mit 3. 21 g Wasser (178 mmol), bei 20 C bis zum Verbrauch von BuAcA-DMA gerührt (150 min). Im Anschluss wurde der Überschuss an Ameisensäure sowie gebil- detes Methylformiat bei 45 C, 200-30 mbar am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand, 22.7 g Butyryloxyacetaldehyd (Rohprodukt) mit einem Gehalt von 87. 8 Gew%, konnte ohne weitere Reinigung in die Folgestufe eingesetzt werden.
Chemische Gesamtausbeute an Butyryloxyacetaldehyd ausgehend von CAA-DMA : % d. T.
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