TWI225055B

TWI225055B - Process for the preparation of 5-substituted isobenzofurans

Info

Publication number: TWI225055B
Application number: TW091117176A
Authority: TW
Inventors: Asta Leone Dall; Giovanni Cotticelli
Original assignee: Infosint S A
Priority date: 2001-08-02
Filing date: 2002-07-31
Publication date: 2004-12-11
Also published as: AU2002325385B8; PT1281707E; HK1070357A1; KR20040043176A; EP1281707B1; ES2234797T3; US20040230065A1; AR036212A1; DE60108105T2; PL368320A1; WO2003011846A3; AU2002325385B2; DE60108105D1; BG108554A; WO2003011846B1; US7166729B2; BR0211858A; CA2456004A1; DK1281707T3; ATE286037T1

Description

1225055 五、發明說明（1) 本發明係有關西塔羅普（citalopram)之一種製法，較特別的是，其係由5-甲醯基酞起始的一種製法。西塔羅普，或1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3- 二氫-5-異苯并呋喃羰基腈如下式所示，係一種活性物質以溴化氫形式，用於作爲憂鬱症治療藥劑成份之製備。

西塔羅普係於比利時專利案85 0401中第一次被提及，之後，其各種製備方法亦被提出。例如，於EP 1 7 1 943中述及雙醇之製備，其爲西塔羅普的前驅物，式如下

其由5-氰基酞起始，經二次格任亞反應（Grignard reaction) 可得，其一爲與4-氟苯基鎂溴化物反應，其二爲於所得之鎂衍生物與[3-(二甲胺基）丙基]鎂溴化物反應。然而氰基未與鹵化鎂反應物反應，反而與較難分離之副產物反應。專利申請案W0 01/023 8 3述及一種西塔羅普的製法，包 1225055 五、發明說明（2) 括將1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-5-溴-1，3-二氫異苯并呋喃於5-位置轉換爲鎂衍生物，將所得格任亞反應物與甲醯胺反應，可得1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰基醛，將此最後化合物與羥胺反應，因此所得下式化合物

與醋酸酐作用後，可得西塔羅普。依此資料，起始之溴衍生物可如於GB 1，526,3 3 1所述製得（相當於比利時專利 8 5 0,40 1 ) ’將5-溴酞導入二次格任亞反應，5-溴酞與一般反應物不同，其可與副產物反應。文獻上載有多種製備西塔羅普之合成途徑，其不是複製上述方法就是包括首次格任亞反應，還原反應及中間物酮類環狀化，最後進行烷基反應（WO 98/1 95 1 1 )產出3-二甲基胺丙基鏈。一般已知的合成反應使用之起始物質爲被氰基（EP 171943)、鹵基（WO 0 0/11926)、胺基（WO 98/1 9 512)、胺基羰基或烷氧基羰基（WO 9 8/1 95 1 3 )、噚唑啉基或噻唑啉基（WO 00/23 43 1 )等如西塔羅普之氰基前驅物取代。目前已發現一種新的、實用的、替代的途徑，由不同的前驅物合成西塔羅普，由1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃 1225055 五、發明說明（3) 幾基醒’以下即稱爲5_甲醯基酞，經由一種惰性製法，於格任亞反應條件下，將〇-經取代之肟進行2次格任亞反應及環狀化，產出〇-經取代之^[3-(二甲胺基）丙基]-卜 (4-氟苯基）-1,3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟，其可輕易製得如第1圖所示之西塔羅普。因此依本發明之具體例之一，其提供一種製備西塔羅普之方法，其特徵爲： (a)將下式之5-甲醯基酞

與下式羥胺反應， R-0-NH2 (II) 其中R代表氫原子（Ila)或於格任亞反應（lib)條件下爲惰性之取代基R’ ； (b)當R = R’（IIIb)時，或當R = H(IIIa)時，R爲R’取代後，將所得之下式肟

其中R如上定義，直接與4_氟苯基鎂鹵化物反應； (c)將下式之中間物酮類 1225055 五、發明說明（4

(IV) (其中R'如上之定義，R”爲MgHal(IVa)，其中Hal爲鹵素或氫（IVb))，與[3-(二甲基胺）丙基]鎂鹵化物反應； (d)將下式之雙醇中間物環化，

(V) 其中R’如上之定義； (e)移去下式經取代之肟之R’基，

(VI) 1225055 五、發明說明（5 ) 其中ir如上之定義；及 (f)將下式肟之未取代之氧亞胺基

轉換爲腈基，產生西塔羅普或其醫藥上可接受之一種驗$ :或 (e〇或者是，當R1爲三苯基甲基或二苯基甲基時’以卞式之無水混合物處理， H-C0-0-C0-R 丨" (VIII) (其中尺’’’爲烷基、芳烷基或芳基）直接將式VI化合物之經取代氧化亞胺基轉換爲腈基可得西塔羅普（A)或其醫藥上可接受之一種鹽類。依本發明，於步驟（a)中，式！之5-甲醯基酞與式II之羥胺（hydrozylamine)反應。起始之5-甲醯基酞爲已知之化合物，其製備如化學協t 雜誌（J. Chem· Soc·，）1 925, 2279-2290所述，或如本發明實驗部分所述將5-氯羰基酞氫化可得。依本發明，羥胺II可爲0-經取代（lib，R = R’）或未取代 (Ila，R = H)。依傳統文獻記載方法，式IIb(R = R》之〇·經取代之經月安五、發明說明（6) 可輕易製備。以0-三苯基甲氧基胺爲最常見之商品化產品。經取代羥胺之取代基Rf，於格任亞反應條件下爲惰性’可任意取代，例如其中（C^Cd烷基、（CrCd醇氧基 (C2_C4)烷基，或以苯甲基、二苯基甲基或三苯基甲基、未被取代之苯基、於經獨立地選自（Ci-CJ烷基、（G-C3)醇氧基與硝基中之一個或數個基或經2,3-或3，4-二氧基甲烷取代之苯環。以V爲選擇性經取代之三苯基甲基或二苯基甲基較佳。於步驟（a)中，5-甲醯基酞I與0-經取代之羥胺lib反應 (或如其氯化氫或溴化氫等鹽類）於有機溶劑（例如環己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等之碳氫類，或例如甲基-t-丁基醚、四氫呋喃、或二噚烷等醚類，或例如二甲基乙醯胺之偶極溶劑）中進行反應。式II之羥胺之使用，一般以1 : 1 與2:1間之莫耳比率，考量5_甲醯基酞，以1.1:1較佳。當羥胺以鹽類形式存在時，其適於在有機鹼基（例如三甲基胺或三乙胺）存在下反應，考量使用之羥胺，以超過5 〜10%莫耳量較佳。一般當R = R’時，於20 °C至迴流反應溫度間，將反應混合物經攪拌後，0-經取代之1-酮基-1,3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟（Illb)可以傳統技術分離之，例如蒸發部分之溶劑、用水稀釋反應混合物及將可能轉換爲氯化氫或溴化氫鹽類之沉澱物產出物分離出來。反之，於步驟（a)當5-甲醯基酞與未取代之鹽類型式羥 1225055 五、發明說明（7) 胺（Ila，R = H)反應時，可得未取代之肟IIIa(R = H)。於此狀況中，於進行格任亞反應前，宜將羥基先以Rf保護，如此可得已保護的肟IIIb(R = R’）。一般羥胺以鹽型式與5-甲醯基酞於室溫下莫耳比介於 2 : 1與1 : 1之間（以1 · 1 ·· 1較佳），於二甲基甲醯胺溶劑及三乙胺鹽基存在下反應。然後將化合物IIIa(R==H)以水沉澱分離出，然後進行後續肟取代反應，產生IIIb(R = R，）。通常於室溫下，將肟Illb與反應物R’-X(其中X爲離去基，爲鹵化物，以氯化物或磺酸鹽較佳）於t-丁基鉀鹽、碳酸鉀、吡啶等鹽基鹽存在下，溶解於四氫呋喃溶劑中。依上述步驟（a)可製得式III之后，一般而言，勝可由式 IV、V、VI及VII以其同源異構物E與Z之一或混合物型式而得。於步驟（b)與（c)中，將所得之式IIIb(R = R’）之化合物依序進行二次格任亞反應。特別地，將式Illb之化合物與 4-氟苯基鎂鹵化物（以溴化物較佳）於一般格任亞反應條件下（於溫度零下20至約20°C，以約15°C較佳），使用醚類 (以四氫呋喃較佳）或與甲苯等芳族溶劑之混合物作爲溶劑而反應。一般4-氟苯基鎂鹵化物使用量爲莫耳比介於 1.3:1與1:1之間，考量式Illb之肟，以1.2:1較佳。當起始物質Illb進行反應時，於攪拌下約經1〇〜15小時，含有式IVa鎂衍生物之反應混合物（其中R’如上述之定義，Hal爲鹵素，以溴化物較佳）一般直接以溶於前述格任亞反應所用之相同溶劑中（以四氫呋喃較佳）之[3-(二甲 1225055 五、發明說明（8) 胺基）丙基]鎂鹵化物，於一般格任亞反應條件下（步驟（c)) 再次反應。[3-(二甲胺基）丙基]鎂鹵化物一般使用量爲莫耳介於1.5:1與1:1之間，考量式Illb之肟，以1.3:1與 1.1 :1之間較佳。如此可得如下式之鎂衍生物

(Va) (其中R’如上所述定義，Hal爲鹵素），其通常於微酸（以醋酸較佳）下、中度酸或氯化銨水溶液，於原位置（in situ)分解。如此可得含有式V(其中R'如上述之定義）之雙醇之溶液可依傳統技術或依傳統方法，並視R’特性（R’ = H，Vb)，將 R’基移除轉換爲肟，而以鹽類型式分離出來。或可將含有式V化合物之溶液，直接進行後續步驟（步驟d) 〇於步驟（d)，一般藉由消去反應可得化合物V環化，例如以產生一種雙醇之活性單酯，較有利者爲將雙醇與一種烷基或氯化芳基磺醯基反應產生磺酸鹽，例如p-甲苯磺酸鹽、以甲烷磺酸鹽較佳，其作爲離去基而可於鹼性狀態下

-10- 1225055 五、發明說明（9 ) 移除，例如與驗性氫氧化物或與3級鹽基，例如以三甲胺、三乙胺、N-甲基六氫吡啶、或N-甲基嗎啉處理，可得式VI之〇-經取代之1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟，其中K如上述定義，其分離後產量一般高於90%。磺酸鹽試劑之使用通常爲莫耳比率介於4:1與1 :1之間，考量式V之雙醇，以2.5:1與1.5:1之間較佳。考量磺酸鹽試劑，其之使用量通常爲過量，以莫耳比約爲2:1 較佳° 於步驟（e)，依傳統方法可將保護基Rf移除，產生式VII 之1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟，將其與如專利申請案WO 0 1/023 83中所述之醋酸酐反應，可輕易轉換爲西塔羅普（步驟（f))。將R’取代基移除之方法通常爲傳統方法，其如T. Green， P，Wuts，’’有機合成之保護基”第3版，Wiley Interscience 中所述。例如，當IV爲一種烷基或一種烷氧烷基，尤其是甲基時，通常於強酸下進行反應。當R’爲二苯基甲基或三苯基甲基時，移除時以與甲酸作用時較佳。反之，當R’爲苯甲基時，移除時以催化之氫化反應較佳。然而，較佳之保護基，如三苯基甲基及二苯基甲基，則可直接將式VI之中間物轉換爲西塔羅普（步驟（ef))。特別的是，當取代基R’爲三苯基甲基或二苯基甲基時，

-11- 1225055 五、發明說明（1〇) 由5_甲醯基酞起始，製備西塔羅普可能只需4或最多5個步驟’即可將西塔羅普分離，且純度與產量均非常好。因此’本發明一項較佳的目標即爲一種製備西塔羅普及其醫藥上可接受的鹽類；其特點爲 (i) 將5-甲醯基酞I與式ΠΒ之0-三苯基甲基氧化胺（R* 爲二苯基甲基）反應，或一開始與經胺（IIa)反應，然後與烷基化物試劑R^X反應，其中R’爲三苯基甲基； (ii) 將式IIIb(Rf爲三苯基甲基）所得〇-三苯基甲基-1-酮基-1，3_二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟進行二次格任亞反應，第一個與4-氟苯基鎂鹵化物反應，第二個與[3-(二甲胺基）丙基]鎂鹵化物反應； (iii) 將式V(R’爲三苯基甲基）所得〇-三苯基甲基-3-羥甲基-4-[α -羥-α -[3-(二甲胺基）丙基]-4-氟苯甲基]亞苄基肟連續與烷基或芳基磺酸基氯化物反應，於鹼性環境下作用，可得一個雙醇之活性單酯； (iv) 將式VI(R’爲三苯基甲基）所得之0-三苯基甲基-1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟與式VIII之酸酐混合物反應，其中R”’爲（C^-Cd烷基、芳烷基或芳基，產生西塔羅普（A)或其醫藥上可接受之鹽類。步驟（i)及（Π)之反應進行如上述步驟（a)與（b)中所述，由 5-甲醯基酞與式lib之0-三苯基甲基氧化胺（R1爲三苯基甲基）起始，或由5-甲醯基酞、羥胺起始，接著烷基化物試劑R'-X(R’爲三苯基甲基）及式Illb之產物（R1爲三苯基 -12- 1225055 五、發明說明（11 ) 甲基）經分離後可得非常好之產量。於步驟（iii)，式V之雙醇環化作用（Rf爲三苯基甲基），以與氯化甲烷磺醯基反應較佳，轉換爲單酯，然後與槭基反應，將甲烷磺酸消去，並將環圈起成與步驟（d)所述類似。於離去基爲甲烷磺醯基氧化基之特別情況中發現，式 VI(Rf爲三苯基甲基）之環化產物，於加入氯化甲烷磺醯基終點後，其產生量一般不低於8 0 %。於此，依步驟（W)，一般將溶劑蒸發，將VIII之無水混合物加入殘留物中，然後將混合物加熱直至反應終止。一般，式VIII之無水物之使用爲過量，以作爲反應溶劑較佳。式VIII之無水混合物可依一般方法製備，例如將甲酸鹽（如鹼性甲酸鹽，以甲酸鈉較佳），與其他羧酸R”f-COCl 之鹵化物反應（以氯化物較佳），分離後可得無水混合物。或者’ VIII無水混合物亦可由將等分子量甲酸與等分子量其他羧酸（r"’-co2)o之無水物反應製備，如此可得VIII 無水混合物與相當之羧酸R ”，- c Ο Ο Η之混合物。當 R’’’-cooh酸，其無水物或其氯化物爲固體產物時，VIII 無水混合物之製備可於無水有機溶劑，如環己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷等碳氫類，或如甲基_t_丁基醚等醚類、四氫呋喃或二噚烷中反應。較佳之式VIII之無水混合物爲，其R，"爲（Cl_c4)烷基、苯甲基或苯基，以R”’爲甲基者更佳。 -13· 1225055 五、發明說明（12 ) 事實上，依一項特別有利之具體例，甲酸-乙酸酐作爲無水混合物其單獨或與醋酸混合、或於合適於之溶劑中使用。轉換爲腈’與甲酸-乙酸酐反應可直接、輕易分離得高純度之西塔羅普。於此最後步驟中，亦產生三苯基甲醇與甲酸’其防止不必要的副產物例如醛類生成或相當於不含肟。實際上，可利用已先製備好的甲酸-乙酸酐，其爲將甲酸鈉與氯化乙醯基反應，並將已製備好的甲酸-乙酸酐蒸餾，或將約1莫耳甲酸混合物迴流反應，以1.25莫耳醋酸酐約1小時較佳，可得甲酸-乙酸酐與醋酸之混合物。將所得混合物冷卻至約60°C，然後將其加入含有其環化中間物VI(R’爲三苯基甲基）之殘留物中，蒸發後靜置。一般，將反應混合物於8 0 °C與迴流反應溫度間加熱，以於約120°C較佳。如上述步驟（iii)與（iv)，以依序反應而不將中間化合物分離出來較佳。典型代表爲，將式V之雙醇類與氯化甲烷磺醯基於有機溶劑下反應，例如環己烷、甲苯、二甲苯或二氯甲烷等碳氫類，或如甲基-t-丁基醚等醚類、四氫呋喃或二噚烷，於三乙胺存在下，製備氯化甲烷磺醯基溶液（以於相同溶劑中較佳），將其逐滴滴入預先冷卻至〇至5°C含有雙醇V 及三乙胺之溶液中，將混合物靜置約10至30分鐘，將溶劑蒸發，然後將如上所述預先製備之甲酸-乙酸酐混合物加入，將反應混合物迴流加熱2至4小時，然後冷卻至室 -14- 1225055 五、發明說明（13) 溫，並將混合物靜置2至72小時。利用蒸發溶劑及將殘留物純化等傳統方法，可分離出步驟（iv)中最後所得之西塔羅普，例如與水反應並用有機溶劑將不純物萃取出來。西塔羅普亦可以中和水液層後，以自由？咸基型式分離出來，利用一種有機溶劑萃取自由硫基 ’然後將溶劑蒸發後純化之。將自由碱基轉換並分離爲西塔羅普之醫藥上可接受之鹽類型式較佳，以溴化氫較佳，將所得自由碱基以丙酮取出，將溶劑蒸發後其純度已很高，將其加入所要之酸性水溶液中，以48%之溴化氫酸較佳，將溶劑蒸發並將殘留物結晶。依另一項具體例，本發明爲一種製備式VII之1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟，或製備1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛方法，二者均如WO 01 /0 2383所述。此種方法包括將5-甲醯基酞I進行上述步驟（a)至（e)反應，然後將所得產物或以其鹽類型式分離出來。本發明之另一項目的爲，製備西塔羅普爲單一鏡像異構物之一種方法。事實上，將式V或VI化合物之鏡像異構物分離可得西塔羅普鏡像異構物，以將光學活性酸類分解爲較佳，例如與式V及VI之消旋混合物相當之酒石酸或樟腦酸或樟腦磺酸。依據另一考量，本發明包括於西塔羅普合成中，特別有用的式III、IV、V及VI之新的中間物。更特別的是，本發明包括式III之新肟類，其中R爲氫 -15- 1225055 五、發明說明（14 ) 或一種如上所定義之取代基w，及其鹽類。式111之化合物，其中R爲特別自三乙基甲基及二苯基甲基中選一種較佳取代基IV。式Illb之肟類不僅用於依本發明直接合成爲西塔羅普，且用爲WO 01/02 383所述之式VII之1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟合成。依本發明，該合成方法爲目前已知較佳者。事實上，依WO 0 1 /023 83，1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟係作爲西塔羅普之前驅者，由溴衍生物起始製備可得，惟依反應其產生難以消除之副產物。本發明之另一考量爲式IV之酮類，其中R’爲於格任亞反應情況下之一種惰性基或氫，而R”爲氫或鹵化鎂 (MgHal)，其中Hal爲鹵素。式IV之化合物，其中R”爲氫，其可由步驟（b)之反應混合物分離出來，例如將中間物鎂簡易地與酸水溶液反應即可，惟以直接將其進行後續格任亞反應較佳。式IV之化合物，其中R’爲氫，可輕易由移除R’而得，其中R’依上述傳統去保護方法，於格任亞反應情況下爲一種惰性取代基。式IV之化合物，其中R’以三苯基甲基或二苯基甲基較佳。本發明之進一步目的爲包括式V之雙醇中間物及其鹽類，其中於格任亞反應情況下，爲一惰性基或氫。同式 IV之化合物，式V之雙醇，其中R’爲氫，可輕易依傳統去保護方法移除R’製備之。

-16- 1225055 五、發明說明（15) 式V之較佳之雙醇中間物爲Rf爲二苯基甲基或三苯基甲基。本發明之最終目的爲包括式VI之新肟類，其中R’爲如於上述定義之格任亞反應情況下，一種除甲基以外之惰性基。式VI之化合物，其中Rf爲三苯基甲基或二苯基甲基較佳。式VI之新肟類可輕易轉爲西塔羅普，以單一步驟較佳，其中R’爲三苯基甲基或二苯基甲基。此外，式VI之肟爲於1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟（VII)合成中或爲1-[3-(二甲胺基）丙基]-M4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛合成中有用之中間物，二者如WO 0 1 /023 83中所述。依本發明一種較佳的方法，步驟（a)由5-甲醯基酞及式 lib之〇-經取代的羥胺或其一種鹽類，以莫耳比約1.1:1 ，於二氯甲烷及二甲基乙醯胺二者擇一或如三乙胺有機基等之溶劑存在下，於室溫下開始進行反應。或者，Illb肟之製備可將未取代的羥胺，於此作爲一種鹽類，三乙胺及5-甲醯基酞以莫耳比1.1:1，於二甲基甲醯胺中，於室溫下反應，將未取代的Ilia肟（R爲H)以水沈澱後分離出來，然後將肟與氯化三苯基甲基，考量Ilia 化合物，以莫耳比約1.1 5 : 1，於吡啶，80°C下，進行烷化反應，可得IIIb(R = IT爲三苯基甲基）產物。步驟（b)，稱爲第一個格任亞反應，以將溴化4-氟苯基鎂慢慢加入於四氫呋喃中之式Illb之0-經取代化合物，考量Illb化合物，以莫耳比爲1.2:1，15°C，惰性大氣下， -17- 1225055 五、發明說明（16 ) 進行反應較佳。步驟（C)，稱爲第二個格任亞反應，以直接由鎂中間物開始至步驟（b)所得式IV之酮類較佳，將1-[3-(二甲胺基）丙基]氯化鎂加入，溶解於四氫呋喃中，考量化合物IIIb ，以莫耳比介於1 · 3 :1與1 · 1 :1之間，於5至1 0 °C，惰性大氣環境下反應較佳。步驟（d)，稱爲環化反應，以由式V雙醇開始進行較佳，將其與氯化銨水溶液反應後分離出來，然後與氯化甲烷磺醯基，考量雙醇V，以莫耳比約2:1反應，於三乙胺存在下，於二氯甲烷，莫耳比4:1，約5至7 °C下反應。步驟（e’），稱爲式VI之中間物直接轉換反應，其中R，爲三苯基甲基或二苯基甲基，轉換爲西塔羅普，以將步驟（d) 蒸發後，所得殘留原物質與過量甲酸-乙酸酐反應，於120°C 下加熱至反應完全較佳。下列實施例，明述本發明並無限制。 NMR光譜已由Varian 300MHz光譜儀於DMSO-d6或 CDC13溶液登錄之。 5-甲醯基酞之製備於氫化器中，置入23升N，N-二甲基乙醯胺，1.65公斤 (8.39莫耳）5-氯羰基酞（如化學協會雜誌，1931，867-87 1 所述製備之）及200克5%鈀/硫酸鋇（Pd/BaSCU)，然後於3 巴爾壓力通入氫氣，將混合物於60db3t溫度下加熱48小時。將混合物冷卻，過濾去除觸媒後，於751，真空下濃縮成固體殘留物。將產物加入8升去離子水，於5至 -18- 1225055 五、發明說明（彳7) 10°c下攪拌加入2.3升10%氫氧化銨溶液，使混合物pH 値調整至7.0至7 · 5間。攪拌3 0分鐘後，將產物過濾、以去離子水洗滌，然後於50°C真空下乾燥，可得885克 (65%)，熔點爲163〜165 °C所欲之產物（於化學協會雜誌’ 1 925年，2290頁記載熔點爲159〜1601：)。 1H-NMR(DMSO-d6)6ppm ： 5.51(s, 2H, CH2〇), 8.00-8.12(m，2H，arom)，8.18(S，lH，arom)，10.17(s，1H，CHO) 0 實施例1 O-苯甲基-1-酮基-1，3_二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟（Illb， V爲苯甲基）將95.78克（0.6莫耳）苯甲氧基胺氯化氫及61.5克（0.7 莫耳）醋酸鈉加入如上所述製備好之81.07克（0.5莫耳）5-甲醯基酞，於25 0毫升80%乙醇中。將混合物於攪拌下靜置3 0分鐘，然後將1 〇〇毫升乙醇蒸餾掉。冷卻後，反應混合物以100毫升水稀釋，過濾並於50°C，真空下乾燥。如此，可得125克（產率93.5 %)0-苯甲基-1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛。 1H-NMR(DMS〇.d6)5ppm ： 5.15(s5 2H5 PhCH2-〇)5 5.34(s? 2H，CH2-0 內酯），7.23-7.25(m，5H，arom·)，7.71-7.81(m， 3H，酞）5 8.41(s，1H，CH = N)。實施例2 O-苯甲基-3-羥甲基-4-(4-氟苯甲基）亞苄基肟（IV，R*爲苯甲基）將溶於450毫升無水四氫呋喃之70.8克（0.265莫耳）〇_ -19- 1225055 五、發明說明（18 ) 苯甲基-1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟溶液於氮氣中冷卻至l〇t，然後將81克14.5 %之4-氟苯基溴化鎂 (0.46莫耳）溶液慢慢加入其中，溫度維持於5至10°C之間，然後將溶液溫度上升至5°C，並將混合物於此溫度下靜置1小時。將混合物加熱至20°C，於此溫度下持續攪拌 15小時。經HPLC確認0-苯甲基-1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟消失後，將混合物直接進行下一個步驟。實施例3 0-苯甲基-3-羥甲基-4-[α -羥-α -[3-(二甲胺基）丙基]-4_ 氟苯甲基]亞苄基肟（V，『爲苯甲基）將含有中間物酮類（式IV，Rf爲苯甲基）之鎂衍生物溶液冷卻至零下5°C，並與溶於無水四氫呋喃之210克30% [3-(二甲胺基）丙基]鎂氯化物（1.44莫耳）慢慢反應。將溶液溫度升高至5°C，經攪拌1小時後，使用HPLC確認中間物酮類已消失。將所得含有鎂衍生物（式V，R’爲苯甲基）之溶液溫度提升至10至15°C，加入1 500克15%氯化銨水溶液，經攪拌3 0分鐘後，靜置二液層分層。將水液層用 5 00毫升甲苯萃取2次，將含有四氫呋喃溶液之上層液，用5 0 0毫升之去離子水稀釋，然後加入醋酸，使混合物 pH値調至6，並將四氫呋喃蒸發掉。將前甲苯萃取液加入殘留水液層中，將混合物持續攪拌，加入28%氫氧化銨溶液’使其pH値調至9。俟溶液分層，將水液層用1 50毫升甲苯萃取2次，有機層收集後，將所得溶液用醋酸稀釋液洗滌後，再用水洗滌。將少量之有機層蒸發後，進行

-20- 1225055 五、發明說明（19) NMR，將溶液直接用於後續步驟。 W-NMRCCDChMppm: 1.45- 1.60 及 1.60- 1.75(2m，2H， CH2-C-N); 2.20(s，6H，N(CH3)2); 2.25-2.55(m，4H，CH2-C-CH2-N); 4.15 及 4.40(2d5 2H，CH2OH); 5.20(s，2H，CH2Ph); 6.93(pseudo t? 2H? H in ortho to F); 7.25-7.60(m ? 10H? arom·)，8.1 l(s，1H，CH = N) 〇實施例4 O-苯甲基-l-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）·1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟（VI，R’爲苯甲基）將所得含有0-三苯基甲基-3-羥甲基-4-[α -羥-α -[3-(二甲胺基）丙基]-4-氟苯甲基]亞苄基肟（式V，R1爲苯甲基）之甲苯溶液於真空下濃縮成殘留物，將殘留物用1 3 00毫升二氯甲烷取出。將1 1 0毫升三乙胺加入所得溶液中，將混合物冷卻至5°C，並與溶於220毫升二氯甲烷之21.9毫升氯化甲烷磺醯基溶液反應。將反應混合物溫度提升至25 °C ，然後將混合物於此溫度下持續攪拌2小時，將其冷卻至 5 °C並加入0· 1 N氫氧化鈉溶液，使其pH値調至8至9之間。溶液分層後，將有機層用去離子水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後於真空下濃縮。可得75.37克（產率78.2%)油狀物之0-苯甲基-1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）_1，3_二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟。實施例5 0-三苯基甲基-1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟 (Illb，R1爲三苯基甲基） -21 - 1225055 五、發明說明（2〇) 將溶於3 50毫升二氯甲烷之65.4克三苯基甲氧基胺 (0.25莫耳）溶液於45分鐘內加入溶於800毫升二氯甲烷之35克5-甲醯基酞（0.21 6莫耳）之懸浮液中。於25至271 之間靜置2小時後，於50°C真空下將溶液濃縮至約1 〇〇毫升，此時結晶開始形成。將200毫升甲醇加入混合物中，將混合物再次濃縮，然後將另外300毫升甲醇加入溶液中，於20至25 °C下讓結晶長成。經2小時後，將另外 400毫升甲醇加入，將濃稠物用3 00毫升甲醇稀釋，並於 20至25 °C攪拌1小時。將沉澱物過濾，用100毫升甲醇洗滌並於真空下乾燥。可得98克純度爲90%之白色含有〇-三苯基甲基-1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟產物。將此產物溶於1升甲苯中，並將懸浮液迴流加熱1小時，然後將不溶解部分於溫熱狀態下過濾去除，將溶液先冷卻至室溫，然後繼續冷卻至0至5 °C，並於此溫度下靜置 1小時。將另外200毫升甲苯加入溶液中，將沉澱物濾出並用1 〇〇毫升甲苯洗滌。如此可得72.5克，純度95.1 °/〇 (HPLC)之0-三苯基甲基-1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃碳醛肟。將母液濃縮至小量，可得另外1 〇. 9克，純度9 8.2 % 之產物，總量86_1克（產率爲90%)。 1H-NMR(CDCl3)8ppm ： 5.23(s? 2H, CH20)? 7.22-7.40(m, 15H，arom·三苯基甲基），7.58(m，1H，arom.，酞），7.83(d， 1H，arom•，酞），8.38(s，1H，CH = N)。依上述操作，使用二苯基甲氧基胺取代三苯基甲氧基胺，可得0 -二苯基甲基-1-酮基-1，3 -二氫-5 -異苯并呋喃碳醒 -22- 1225055 五、發明說明（21 ) 肟。實施例6 1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟（IIIa, R爲H) 將17毫升（0.126莫耳）三乙胺於2〇至22<t間，2〇分鐘內加入溶於100毫升N，N-二甲基甲醯胺之20克（0.1 23莫耳）5-甲醯基酞及9.4克（〇」35莫耳）羥胺氯化氫。將混合物攪拌1小時’然後將所得懸浮液倒入7 〇〇毫升去離子水中。攪拌1 5分鐘後過濾，將產物用水洗滌，然後於60。〇真空下乾燥，可得18.85克（產率86%)熔點爲208〜21 之所要產物。 1H-NMR(DMSO-d6)6ppm ： 5.40(s, 2H5 CH2-〇)? 7.70-7.90 (m, 3H，arom·)，8.30(s，1H，CH = N)，11.70(s，1H，OH)。實施例7 0-三苯基甲基-1-酮基-1，3-二氫-5·異苯并呋喃羰醛肟 (Illb，R’爲三苯基甲基）將溶於40毫升吡啶之2克（0.011莫耳）1_酮基二氫 -5 -異苯并呋喃羰醛肟及4.72克（0.017莫耳）三苯基氯甲烷於80 °C加熱5小時，然後於6(TC真空下濃縮。將殘留物與1 0 0毫升去離子水作用，然後將混合物再次濃縮，並將 2 0 0毫升甲醇加入殘留物中。於室溫攪拌1 5小時後，將產物過濾，用甲醇洗滌，並於60°C真空下乾燥，可得 4.42克（產率8 9%)0-三苯基甲基-1-酮基-1，3·二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟。】H-NMR(CDCl3)5ppm ·· 5.23(s，2Η，CH20)5 7.22-7.40(m， -23- 1225055 五、發明說明（22 ) 15H，arom·三苯基甲基），7.58(m，1H，arom.，駄），7.83(d， 1H，arom·，酞），8.38(s，1H，CH = N)。管施例8 0·三苯基甲基-1-酮基-1，3 -二氫-5-異苯并呋喃幾醒月弓 (Illb，R·爲三苯基甲基）將溶於40毫升乙腈之2克（0.011莫耳）1_羰羥化-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟，4.72(0.017莫耳）三苯基氯甲烷 ’ 3.90克（0.028莫耳）微粒子化碳酸鉀及四丁基銨溴化物 (觸媒的量）之混合物迴流加熱5小時，然後冷卻至室溫，與1〇〇毫升乙酸乙酯及100毫升水作用。將溶液分層，然後將有機層用100毫升水再次洗滌。將有機層收集後於60 t下濃縮成殘留物，用甲醇將其取出，將溶劑蒸發數次，最後將產物溶於甲醇中，於室溫下攪拌靜置2小時。將產物過濃，用甲醇洗滌，置入烘箱於60°C乾燥。如此可得 3.07克（產率61%)，純度95%(HPLC)0-三苯基甲基-1-酮基-1,3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟白色固體。實施例9 0-三苯基甲基-3-羥甲基-4-(4-氟苯甲醯基）亞苄基肟（IVb ，R’爲三苯基甲基）將溶於四氫呋喃之92.8毫升μ· 5%4-氟苯基鎂溴化物溶液於15°C，氮氣環境下，3·5小時內慢慢加入溶於125毫升四氫呋喃之25克（0.06莫耳）〇_三苯基甲基酮基j，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟溶液中。經hplC控制確認起始物質殘留量少於2 % (面積）後，將丨5 %氯化鞍水溶液加入 -24- 1225055 五、發明說明（23) 混合物中；將有機層分離，並用去離子水洗滌，pH値調至5.5。將混合物於真空下蒸餾，以去除四氫呋喃，將甲苯加入殘留物中，並加入15%氫氧化銨水溶液，調整pH 値至9.5。溶液分層後，將水液層用甲苯萃取2次，並將甲苯層收集於真空下濃縮。重51克之殘留物含有〇-三苯基甲基-3-羥甲基-4-(4-氟苯甲醯基）亞苄基肟（約33克，產率 65%)。 iH-NMI^CDChWppm : 4.56 與 4.66(2brs，2H，CH2OH); 3.54(brs，1H，OH)。實施例10 西塔羅普（A) 將2· 2毫升（0·0 16毫升）三乙胺加入溶於22毫升二氯甲烷之2克（0.0033莫耳）〇·三苯基甲基_3_羥甲基-4-[α-羥-α-[3-(二甲胺基）丙基]-4-氟苯甲基]亞苄基肟溶液中。將所得溶液冷卻莩0至5 °C，於2 0分鐘內，將溶於4 0毫升二氯甲烷之0.6毫升氯化曱烷磺醯基（〇·〇〇7莫耳）加入。於 20°C攪拌1小時後，利用HPLC確認反應終了，然後將溶劑於40°C真空下蒸發，可得相當於0-三苯基甲基 (一甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3 -二氫-5-異苯并呋喃簾醛肟之油狀殘留物。 1H.NMR(CDCl3)6ppm ： 1.1 5 ^ 1. 5 5 (2m, 2H? CH2-C-N), 2.15(s，6H，N(CH3)2)，2.15-2.35(m，4H，CHCH2-N)， 5.08(2d，2H，CH2-0)5 6.93 (pseudo t5 2H，H in orth〇 to F); 7.20-7.50(m，20H，arom·)，8.23(s，1H，CH = N)〇 -25-’ 1225055 五、發明說明（24 ) 58毫升醋酸酐與20毫升95%甲酸之混合物分別以迴流加熱1小時製備之，然後冷卻至約60°C。將此含有甲酸-乙酸酐之溶液與上述油狀殘留物反應。將混合物迴流加熱 3小時，然後利用一種HPLC控制確認於一段時間後’反應確實結束。將混合物冷卻至約60°C ’並將溶劑於真空下蒸發，所得油狀殘留物用1 50毫升去離子水取出。將混合物用3次1 00毫升乙酸乙酯萃取’然後將溶液分層，將有機層棄置，並將水液層收集後’其PH値爲3·45，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，使其Ρ Η値達7 ·5。將混合物用3 次200毫升乙酸乙酯萃取，將有機層收集後，於約60°C 真空下濃縮，可得0.9 5克（產率8 6%)，純度95.6%(HPLC) 之西塔羅普鹽基。實施例11 西塔羅普（A) (a)將溶於350毫升二氯甲烷之65.4克三苯基甲氧基胺 (0.25莫耳）溶液800毫升於45分鐘內加入溶於800毫升二氯甲烷之35克5-甲醯基酞（0.216莫耳）之懸浮液中。於 25至27 °C間靜置約2小時後，將所得溶液於約50°C真空下濃縮至約1 00毫升，此時產物開始結晶。將200毫升甲醇加入混合物中，將其再次濃縮至少量，然後用另外300 毫升甲醇稀釋，並於20至25 °C靜置2小時，使結晶作用完全。將另外700毫升甲醇加入濃稠懸浮液中，將混合物於20至25 °C攪拌1小時，將產物過濾，用100毫升甲醇洗滌，於40°C真空下乾燥，可得75.2克，熔點爲203〜

-26- 1225055 五、發明說明（25 ) 206°C，純度95.1%(HPLC)之0-三苯基甲基-1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟。將母液濃縮至少量，可得另外 10.9克，純度98.2%(HPLC)產物。總產量爲86.1克（90%)。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 5.23(s, 2H? CH20)? 7.22-7.40(m? 15H，arom.三苯基甲基），7.58(m，1H，arom·，酞），7.83(d， 1H，arom.，酞），8.38(s，1H，CH = N)。 (b)將溶於四氫呋喃之92.8毫升14.5% 4-氟苯基鎂溴化物溶液於1 5 t，氮氣環境下，3.5小時內慢慢加入溶於 125毫升四氫呋喃之25克（0.06莫耳）0-三苯基甲基-1-酮基-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟溶液中。經HPLC控制確認起始物質殘留量少於2%(面積）後，將混合物慢慢冷卻至1(TC，然後將溶於四氫呋喃之65毫升30%(0.13 5莫耳）[3-(二甲基胺）丙基]鎂氯化物於5至10°C間慢慢加入混合物中。經HPLC控制顯示於雙醇內容物爲23.1克後， 1400克15%氯化銨水溶液於5至1(TC間，攪拌加入混合物中。將混合物攪拌30分鐘，然後將溶液分層。將水液層用150毫升+130毫升甲苯萃取，將有機層濃縮後用200 毫升甲苯取出。將甲苯層收集後，與去離子水作用，並加入醋酸，調整pH値至3。溶液分層後，將有機層用120 毫升醋酸與190毫升去離子水之混合物萃取。將含有雙醇鹽類之水液層收集後，將300毫升甲苯於攪拌下加入此水液層中，然後加入30%氫氧化銨水溶液，將pH値調至約1 〇。溶液分層後，將有機層收集，將水液層用2次60 毫升甲苯萃取。將收集之甲苯層用3次60毫升去離子 -27- 1225055

五、發明說明（26 ) 水洗滌。將有機層於50°C真空下濃縮，可得27.2克（75%) ，純度94.5%(HPLC)0-三苯基甲基-3-羥甲基羥-α-[3 _(二甲胺基）丙基]-4-氟苯甲基]亞苄基肟白色產物。 1H-NMR(CDCl3)6ppm ： 1.45- 1.75(2ms 2H? CH2-CN)? 4·07 與 4.31(2d，2H，CH2O); 6.92(pseudo t，2H，H in ortho to F)，7.20-7.40(m，20H，arom.)，8.22(s，1H，CH = CN)。 (c) 將2 5.5毫升（0.18莫耳）三乙胺加入溶於260毫升二氯甲烷之23.3克（0.039莫耳）〇-三苯基甲基-3-羥甲基-4-[α -羥-α -[3-(二甲胺基）丙基]-4-氟苯甲基]亞苄基肟溶液中。將混合物冷卻至5 °C，將溶於3 00毫升二氯甲烷之6 毫升氯化甲烷磺醯基於溫度維持在5至7°C之間，慢慢（3 小時內）加入其中。經HPLC控制顯示於雙醇內容物少於 2°/。後，將23 0毫升0.1N氫氧化鈉，於溫度〇至之間，加入反應混合物中。溶液分層後，將有機層用200毫升去離子水與25毫升20%氯化銨水溶液之混合物洗滌3次。將水液層棄置，將有機層收集後於真空下濃縮成固體殘留物。如此可得22.3克（97%)，純度90.8%(HPLC)之0-三苯基甲基二甲胺基）丙基]-1-(4-氟苯基）-1，3-二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟淺黃色產物。 1H-NMR(CDCl3)5ppm ： 1.1 5 -1 . 5 5 (2m5 2H? CH2-CN)5 2.15(s，6H，N(CH3)2)，2.15-2.35(m，4H，CH2-C-CH2-N)， 5.08(2d，2H，CH2-0)，6.93(pseudo t5 2H，H in ortho to F)， 7·20-7·50(ηι，20H，arom.)，8.23(s，1H，CH = N)。 (d) 將640毫升醋酸酐與220毫升98%甲酸混合物於110°C -28- 1225055 五、發明說明（27 ) 加熱1小時，然後將其冷卻至60°C，並將17.6克（0.03莫耳）0 -三苯基甲基-1-[3-(二甲胺基）丙基]-1-(4-贏苯基）-1，3· 二氫-5-異苯并呋喃羰醛肟加入其中。將所得混合物於12(TC 加熱5小時。經HPLC控制顯示88.·2%(面積）已轉換爲西塔羅普後，將混合物於6CTC真空下濃縮成一種油狀物，然後用170毫升乙酸乙酯與3 50毫升去離子水（pH値約4) 將其取出。將10毫升10°/。氯化氫加入，使其pH値至2.1 。溶液分層後，將水液層用1 70毫升乙酸乙酯萃取。將 45毫升10%氫氧化銨水溶液加入水液層中，使其PH値達 8.5 ;然後將90毫升甲苯加入該溶液中，並將混合物攪拌 2小時。溶液分層後，將水液層用甲苯萃取3次。將甲苯層收集後於5(TC真空下濃縮成一種固體殘留物，然後用 35毫升二氯甲烷將其取出，並置於二氧化矽管柱中，用二氯甲烷/甲醇爲9/1之混合物將其析出，可得7.1克（73%) 純度（HPLC)爲98.2%之西塔羅普鹽基。 (e)將溶於25毫升去離子水之7克偏二亞硫酸氫鈉溶液加入溶於3 5毫升二氯甲烷之7· 1克西塔羅普鹽基溶液中。將5°/。氫氧化銨水溶液加入混合物中，使其pH値達6.0 ’然後將有機層棄置，將重碳酸鈉加入水液層中，使其 pH値達7.0 ’然後用1〇毫升甲苯萃取2次。將有機層於 50°C真空下濃縮可得6.9克，純度（HPLC)爲99.8%(面積）之西塔羅普鹽基。將此6.9克西塔羅普鹽基於30毫升丙酮中’然.後將48%溴化氫加入溶液中使其pH値約爲4至 5 °將所得溶液於真空下蒸發’然後將殘留物用丙酮結晶， -29- 1225055 五、發明說明（28 ) 可得5.6克，純度（HPLC)爲99.4 % (面積），熔點爲185〜 187°C之西塔羅普溴化氫。 1 Η-N M R( D M S Ο - d 6 ) δ ppm · 1.30- 1.60(m, 2H? C-CH2-C-N); 2.21(t，2H，CH2-C-C-N); 2.66(s，6H，N(CH3)2); 3.01(t，2H， CH2-N); 5.20(2d，2H，CH30); 7.18(pseudo t，2H，H in ortho to F)，7.55-7.62(dd，2H，H in meta to F); 7.27-7.83 (m，3H，H arom.，酞）；9.22(brs，1H，NH) 0圖式簡單說明第1圖顯示本發明之西塔羅普之製法流程圖0 -30-

Claims

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公—告本 7τ^τ請專利範圍第91 1 17176號「5-取代異苯并呋喃類之製法」專利案 (93年5月修正）六申請專利範圍 1.一種西塔羅普（citalopram)之製法，包括： (a)將下式之5_甲醯基酞

〇 ⑴ 與下式羥胺反應 R-0-NH2 (II) 其中R爲氫原子（Ila)或於格任亞反應（Grignan react ion )(IIb)條件下爲惰性之取代基IT ; (b)當R=IT(IIIb)時，直接將所得之下式肟

〇 (HD (其中R爲如上定義）與4 -氟苯基鎂鹵化物反應；或當 R = H(IIIa)時，於R被R’取代後才反應； (c)將下式中間物酮 1225055

申請專利範圍

或氫（IVb)) ’與[3_(二甲基胺）丙基]鎂鹵化物反應； (d )將下式中間物雙醇環化，

(V) 其中R ·如上定義； (e)將下式經取代肟之R’基移除 1ZZJUJJ

申請專利範圍 R〆—、

(VI) 其中fr如上定義；及 (f)將下式I亏之未取代之氧亞胺基轉換爲腈以產生西塔羅普（A)或其醫藥上可接受之鹽類；

(VH) 或 (e’）當ΙΓ爲三苯基甲基或二苯基甲基時，可以下式之混合酸酐處理，直接將式VI肟之經取代氧化亞胺基轉換爲腈， H-C0-0-C0-R"· (VIII) 其中R"，爲Ci-G烷基、芳烷基、或芳基以產生西塔羅普（A)或其醫藥上可接受之鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之製法’其中ΙΓ爲（C!_C6)烷基 ^25055 (修正補充六、申請專利範圍、（CrCO醇氧基（κ4)烷基、苯甲基、二苯基甲基或二本基甲基’未被取代之苯環或經一或多個獨立選自 (CVC6)烷基、（CrCd醇氧基及硝基或經2,3·或3,4-二氧甲烷基取代之苯環。 .如申請專利範圍第2項之製法，其中R |爲三苯基甲基或二苯基甲基。 •如申請專利範圍第1項之製法，其中4 -氟苯基鎂鹵化物係指溴化物。 •如申請專利範圍第丨項之製法，其中[3-(二甲基胺）丙基]鎂鹵化物係指氯化物。 •如申請專利範圍第1項之製法，其中步驟（d)係於烷基之鹵化物或芳基磺酸存在下進行。 •如申請專利範圍第6項之製法，其中烷基之鹵化物或芳基磺酸係指氯化甲烷磺酸。 .如申請專利範圍第1項之製法，其中R’爲三苯基甲基或二苯基甲基，且式VI中間物依步驟（e)直接轉換爲西塔羅普。 •如申請專利範圍第8項之製法，其中在式v 111酐之 R·*，係指（G-CJ烷基、苯甲基或苯基。 10 11 .如申請專利範圍第9項之製法，其中爲甲基。 •如申請專利範圍第10項之製法，其中式viii酐係與醋酸混合使用。 •如申請專利範圍第11項之製法，其中混合物係由甲酸 12 1225055

六、申請專利範圍~---------j 與醋酸酐以莫耳比1:1.25製備之。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之製法，其中式VI11化合物係以1.25莫耳/莫耳之式vi化合物使用。 1 4 ·如申g靑專利範圍第丨項之製法，其中西塔羅普係以溴化氫形式被分離出來^ 1 5 · —種式111之化合物，

其中R爲氫或選自苯甲基或三苯基甲基之於格任亞反應（G r i gn a r d r e a c t i on )條件下爲惰性之取代基。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之化合物，其係用於作爲製備西塔羅普（citalopram)之中間物。 17. —種式IV之化合物’

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六、申請專利範圍其中it爲選自苯甲基或三苯基甲基之於格任亞反應 (Grignard reaction)條件下爲惰性之取代基，以及R” 爲氫。 18. 如申請專利範圍第17項之化合物，其係用於作爲製備西塔羅普（c i t a 1 op r am )之中間物。 19. 一種式V之化合物，

其中R’爲苯甲基，其爲於格任亞反應（Grignard r e a c t i ο η )條件下爲惰性之取代基。 20. 如申請專利範圍第19項之化合物，其係用於作爲製備西塔羅普（citalopram)之中間物。 21. —種式VI之化合物，

1225055 六、申請專利範圍

(VI) 其中R’爲三苯基甲基，其爲於格任亞反應（Grignard react ion)條件下爲惰性之取代基。 22 .如申請專利範圍第2 1項之化合物，其係用於作爲製備西塔羅普（citalopram)之中間物。