CN113784945A - 制备R-苯基乙酰基甲醇和β-氨基醇的新方法 - Google Patents

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CN113784945A CN201980083796.2A CN201980083796A CN113784945A CN 113784945 A CN113784945 A CN 113784945A CN 201980083796 A CN201980083796 A CN 201980083796A CN 113784945 A CN113784945 A CN 113784945A
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S·西斯特拉
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P·桑古
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Abstract

本发明公开了通过酶促还原α‑异亚硝基苯丙酮(INP)和取代α‑异亚硝基苯丙酮(取代INP)制备(R)‑苯基乙酰基甲醇((R)‑PAC)、(1R,2S)‑麻黄碱及其盐、(1R,2S)‑去甲麻黄碱及其盐和1‑(苯基/取代苯基)‑2‑(氨基/烷基氨基/二烷基氨基)丙‑1‑醇及其盐的方法。通过本发明方法制备的β‑氨基醇经Walden转化能得到它们相应的非对映体。本发明以(R)‑PAC肟为中间体的(R)‑PAC制备方法的优点在于苯丙酮作为关键原料，其易获得且价格低廉，操作简单，产率高，且是合成几种1,2‑氨基醇/β‑氨基醇活性药物成分的单一方法。与现有制造工艺相比，该工艺的设计方式减少产品对环境的影响。

Description

制备R-苯基乙酰基甲醇和β-氨基醇的新方法
发明领域：
本发明一般涉及苯基乙酰基甲醇的合成，更具体地说，本发明涉及一种制备(R)-苯基乙酰基甲醇和(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟的新方法，β-氨基醇的中间体，更具体地说，是用于麻黄碱、去甲麻黄碱和其它药物的中间体。
背景技术：
(R)-苯基乙酰基甲醇(以下称(R)-PAC)是化学合成(1R,2S)-l-麻黄碱、(1S,2S)-d-伪麻黄碱、(1R,2S)-l-去甲麻黄碱、(1S,2S)-d-去甲伪麻黄碱和其它β-氨基醇的典型前体。伪麻黄碱和麻黄碱是用于治疗鼻充血的两种主要药物成分。它们是许多咳嗽和感冒抑制药物产品制剂、鼻窦药物、鼻腔糖浆、过敏和退热药物中的成分。
去甲麻黄碱，也称为苯丙醇胺(PPA)，经常用作减充血剂和食欲抑制剂。它除了作为多种化学合成的起始原料之外，还被用作制备强效中枢神经系统(CNS)兴奋剂(如苯丙胺)的中间体。
商业上，包括l-麻黄碱在内的光学活性β-氨基醇是通过(R)-苯基乙酰基甲醇的化学转化制造的。例如，IN249376公开了一种使用由发酵方法生产的(R)-PAC制备几种β-氨基醇的方法。
通常，(R)-PAC是通过发酵方法生产的，其中苯甲醛被转化为(R)-PAC。例如，在US7074966中，通过酶促方法制备(R)-苯基乙酰基甲醇，其中苯甲醛与丙酮酸脱羧酶(PDC)在液体双相体系中反应(方案1)。
Figure BDA0003119631660000021
方案1
另一方面，通过其它途径制备的(R)-PAC或其衍生物也是现有技术中已知的。例如，CN 106543013和JPH054948涉及从异亚硝基苯丙酮制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法，其中(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟(下文称作(R)-PAC肟)作为中间体。CN 106543013公开了异亚硝基苯丙酮的生物转化来产生(R)-PAC肟。其中，没有披露(R)-PAC肟的光学纯度。所得的(R)-PAC作为非对映体混合物用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱(方案2)。
Figure BDA0003119631660000022
方案2
JPH054948公开了在铑配合物存在下，以光学活性二茂铁作为手性催化剂，通过酮肟氢化合成(R)-PAC肟。该方法的缺点是处理昂贵的铑配合物以及在氢化过程中的选择性。
Figure BDA0003119631660000031
方案3
然而，现有技术中没有公开使用苯丙酮作为起始原料，包括(R)-PAC肟作为中间体的(R)-苯基乙酰基甲醇的有效化学合成。
因此，本发明的目的是提供一种简单、经济、绿色的化学方法，以在单一过程中生产(R)-PAC和(R)-PAC肟，来作为制备麻黄碱、去甲麻黄碱和其它药物的中间体，该方法具有较高的生产效率和较低的能耗。
发明内容：
本发明的主要目的是提供一种合成式I所示的(R)-PAC的替代途径，而不涉及发酵过程。此外，本发明的方法使得可以制备具有高纯度和非常高的对映体过量的PAC。
Figure BDA0003119631660000032
本发明的另一个目的是提供一种方法，该方法能够经济地以高收率和高对映体纯度制备对映体纯的(enantiomerically pure)，以及分别富含对映体的式II和III中间体，而没有任何副产物。
为了达到上述目的，本发明提供了一种由简单的、市售可获得的化学苯丙酮制备(R)-PAC的方法。所述制备方法包括由苯丙酮化合物(IV)转化异亚硝基苯丙酮化合物(III)。此外，在20-50℃下，在酮还原酶以及在辅酶的存在下，在缓冲溶液中进行对映选择性还原，产生中间体(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟化合物(II)。在酸性介质中水解(R)-羟基肟，得到具有相当高纯度和非常高手性纯度的(R)-苯基乙酰基甲醇(I)。关键起始原料苯丙酮是一种大宗化学品，以廉价易得的底物获得，酮还原酶用于进行不对称还原，并且可以商购获得。(R)-苯基乙酰基甲醇(I)和中间体(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟(II)用于合成1,2-氨基醇或麻黄碱和去甲麻黄碱衍生物类型的β-氨基醇以及其它药物物质。
Figure BDA0003119631660000041
本发明的其它目的、优点和特征将在以下详细描述和权利要求书中变得更加明显。
具体实施方式：
本发明公开了一种以高收率、高纯度和极高对映体纯度地制备(R)-苯基乙酰基甲醇的有效方法。本发明提供了一种由苯丙酮制备(R)-苯基乙酰基甲醇(以下称为(R)-PAC)的新的有效方法，包括α-异亚硝基苯丙酮(INP)和(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟(以下称为(R)-PAC肟)作为中间体。
本发明的优选方法示于反应方案4中描述的反应方案中。
阶段1：
Figure BDA0003119631660000051
阶段2：
Figure BDA0003119631660000052
阶段3：
Figure BDA0003119631660000053
方案4
如此产生的(R)-PAC和(R)-PAC肟用于制备1,2-氨基醇或麻黄碱和去甲麻黄碱衍生物类型的β-氨基醇以及其它药物物质。麻黄碱和去甲麻黄碱的盐形式优选为盐酸盐。
根据本发明的优选实施方案，为了说明，进一步详细描述(R)-PAC的逐步合成。
步骤1：制备异亚硝基苯丙酮(III)
在制备方法的第一步中，在酸催化剂存在下，苯丙酮IV与亚硝酸烷基酯(C1-C4)，优选亚硝酸甲酯在40℃-50℃，优选40-45℃的温度下反应。该反应采用合适的C1-C4的脂肪醇，优选甲醇或乙醇进行。反应可以通过高效液相色谱(HPLC)监测以监测反应转化率。反应物料的常规后处理以高产率得到纯的异亚硝基苯丙酮III。
步骤2：制备(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟(II)
步骤2包括使用酶和合适的辅因子来对映选择性还原酮官能团。根据本发明，酶促还原在温和的反应条件下进行，从而可以避免不稳定的式II化合物的降解和由此导致的不希望的副产物的显著形成。本发明的分离的式II((R)-化合物)化合物具有至少99％的对映体纯度。α-异亚硝基苯丙酮(INP)III经对映选择性酶促还原成相应的(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟((R)-肟)是由IEP-氧化还原酶，即IEP Ox162与IEP Ox 152和具有仲醇基团的溶剂的组合催化的。氧化还原酶将氢从NADH转移至INP的酮基，从而NADH被氧化成NAD，底物被还原成(R)-肟II。
在本发明的一个优选实施方案中，辅因子在这个过程中与共底物一起被连续还原。优选地，β-NAD用作辅因子，其通过转移共底物中的氢而被还原成NADH，并且氧化还原酶将氢从NADH转移到INP并氧化成NAD。
在根据本发明的方法中，由氧化还原酶/脱氢酶形成的氧化辅因子NAD优选地用另一种酶IEP Ox152连续再生。
根据本发明所有方法的优选实施方案，氧化辅因子NAD或NADP通过仲醇的氧化再生。
仲醇如2-丙醇、2-丁醇、2-戊醇、3-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-庚醇、2-辛醇优选用作共底物。更优选地，2-丙醇或2-丁醇用作辅因子再生的共底物。基于总体积，用于再生的共底物的量为5-95体积％。
酶IEPOx162和IEP Ox152的浓度的选择，均以实现最佳转化率为准。IEPOx162的浓度优选为50g/Kg INP至125g/Kg INP，特别优选60g/Kg INP至80g/Kg INP。IEPOx 152优选50g/Kg-60g/Kg的底物INP(表1)。转化所需的辅因子NAD优选为0.05％-0.3％。
在本发明的方法中，基于总体积，反应批次中所用的式III化合物的量为10g/L-500g/L，优选25g/L-300g/L，更优选50g/L-200g/L。
进行酶促还原的反应混合物的含水部分优选含有缓冲液，例如磷酸钾、tris/HCl或三乙醇胺缓冲液，其pH值范围为5-10，优选pH值范围为6-9。另外，该缓冲液可以含有用于稳定或活化酶的离子，例如锌离子或镁离子。
在进行本发明的方法时，合适的温度范围为约20℃-50℃，优选25℃-35℃。
在还原完成后，处理反应混合物。为此，将与水不互溶的溶剂如醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、二氯甲烷、环己烷等加入到该物质中并过滤。水相可从有机相中选择性分离。任选地，水相也可以像有机相那样进一步处理。然后，从有机相中蒸发溶剂，得到式II的粗产物。任选地，该产物可以不经分离式II的物质而直接用于合成所得产物。
步骤3：制备(R)-PAC(I)
本发明的式II的水解过程使用无机酸如硫酸、盐酸、磷酸和选自甲酸和具有C-1至C4碳链的有机酸、三氟乙酸等的有机酸，优选地，盐酸或硫酸作为无机酸被选用。
水解在双相体系中进行，其中水和有机相与水不混溶溶剂如醚、TBME、甲苯、环己烷、二氯甲烷，优选甲苯作为介质。在实施本发明时，合适的温度为5℃-60℃，优选5℃-20℃。
水解完成后，分离含有(R)-PAC I的有机相，也可以萃取水相直到完全没有(R)-PAC。
将有机层蒸发至完全干燥得到产物，或在部分蒸发有机溶剂后直接用于下一步骤。
本发明的方法通过以下实施例进一步举例说明。
实施例1：
实施例1A：
异亚硝基苯丙酮(Ⅲ)的制备
在圆底烧瓶中，加入120mL甲醇和100g苯丙酮IV，苯丙酮是该方法中的关键原料。向溶液中通入15℃-20℃的约10g的干燥盐酸气体。在另一个反应容器中，加入40mL水、60g亚硝酸钠、45mL甲醇。在低于45℃下，将50％硫酸加入到上述亚硝酸钠的水和甲醇的混合物溶液中，约3小时。将分离出的亚硝酸甲酯气体吹扫到含有苯丙酮的甲醇溶液的反应容器中。将该物料在35℃-45℃下搅拌约一小时，并通过气相色谱(GC)监测反应进程。在30℃-45℃下向反应物料中加入120mL水，将物料冷却至0℃-5℃，保持约一小时，过滤并用100mL水洗涤。干燥后湿产物得到α-异亚硝基苯丙酮III(100g，82％)，为白色结晶粉末。
实施例1B：
由异亚硝基苯丙酮(III)制备(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟(II)
在20-25℃下将100g 0.613摩尔α-异亚硝基苯丙酮III悬浮于170mL的2-丙醇中，并搅拌约20分钟。
在20-25℃，剧烈搅拌下，向7.5g氧化还原酶IEPOx162和5.0g IEPOx152的悬浮液(悬浮在120mL磷酸盐(pH 8.0)缓冲溶液中)中加入0.1g带电荷的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)(NAD也悬浮在10mL磷酸盐(pH 8.0)缓冲溶液中)。在25℃-30℃下剧烈搅拌内容物，得到酶的均匀悬浮液。在25℃-30℃下，将酶的悬浮液转移到α-异亚硝基苯丙酮III的2-丙醇的悬浮液中。将所得反应物料在25-30℃搅拌约24-48小时，用HPLC监测反应进程。完全转化后，加入300mL甲苯，所得物质通过硅藻土过滤，硅藻土床用100mL甲苯洗涤。通过保持温度低于50℃将有机层进一步减压浓缩，将浓缩的浆液与己烷一起搅拌以促进沉淀。过滤沉淀的产物并干燥，得到96g(95％)的(R)-PAC肟II。纯度：99.56％GC
(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟：99.9％
(S)-异构体：0.1％
比旋光度：142.8°(2％，乙醇)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δH：1.75(3H,s，C＝N-CH 3)，5.32(1H,s,CH-OH)，7.29-7.38(5H,m,C6 H 5).
13C NMR(CDCl3,100MHz)：δC：10.15(C＝N-CH3),75.04(CH-OH)，126.52-139.48(aromatic carbons)，159.67(C＝N-CH3).
实施例1C：
由(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟(II)制备(R)-苯基乙酰基甲醇(I)
将实施例1B中得到的(R)-PAC肟II溶解在500mL甲苯中，然后冷却至10℃。在10℃-15℃下，向其中加入用350mL水稀释的250mL盐酸，时长约3-4小时。将所得反应物料在10℃-15℃下搅拌约2小时，通过GC监测肟的水解反应的完成。分离有机层，水层中的产物用200mL甲苯萃取两次。合并甲苯层，用200mL水洗涤，并在低于40℃的温度下减压浓缩至完全，得到金黄色油形式的(R)-PAC(85g)，产率为88％。分析细节如下。
纯度：96.7％(GC)
(R)-苯基乙酰基甲醇：99.2％(GC)
S-苯基乙酰基甲醇：0.8％
实施例2：
重复实施例1B，用2-丁醇代替2-丙醇
在20-25℃下将100g 0.613摩尔α-异亚硝基苯丙酮III悬浮于170mL的2-丁醇中，搅拌约20分钟。
在剧烈搅拌下，在20-25℃下，向7.5g氧化还原酶IEPOx162和5.0g IEPOx152的悬浮液(悬浮在120mL磷酸盐(pH 8.0)缓冲溶液中)中加入0.1g带电荷的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)(NAD也悬浮在10mL磷酸盐(pH 8.0)缓冲溶液中)。在25-30℃下剧烈搅拌内容物，得到酶的均匀悬浮液。在25-30℃下，将酶的悬浮液转移到α-异亚硝基苯丙酮III在2-丁醇中的悬浮液中。将得到的反应物料在25℃-30℃下搅拌大约24-48小时，通过HPLC监测反应进程。完全转化后，加入300mL甲苯，所得物料通过硅藻土过滤，硅藻土床用100mL甲苯洗涤。通过保持温度低于50℃将有机层进一步减压浓缩，将浓缩的浆液与己烷一起搅拌以促进沉淀。过滤沉淀的产物并干燥，得到96g(95％)的(R)-PAC-肟，其纯度＞99％(GC)和＞99％ee(GC)。
实施例3：
重复实施例1B，但分离(R)-PAC肟然后水解
在20-25℃下将100g0.613摩尔α-异亚硝基苯丙酮III悬浮于170mL的2-丙醇中，并搅拌约20分钟。
在剧烈搅拌下，在20-25℃下，向7.5g氧化还原酶IEPOx162和5.0g IEPOx152的悬浮液(悬浮在120mL磷酸盐(pH 8.0)缓冲溶液中)中加入0.1g带电荷的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)(NAD也悬浮在10mL磷酸盐(pH 8.0)缓冲溶液中)。在25-30℃下剧烈搅拌内容物，得到酶的均匀悬浮液。在25-30℃下，将酶的悬浮液转移到α-异亚硝基苯丙酮III在2-丙醇中的悬浮液中。将所得反应物料在25℃-30℃搅拌约24-48小时，用HPLC监测反应进程。完全转化后，加入800mL甲苯，所得物料通过硅藻土过滤，硅藻土床用100mL甲苯洗涤。
将全部滤液与水相一起冷却至10℃，在10℃至15℃下加入用350mL水稀释的250mL盐酸(30％)，时长约3至4小时。将所得反应物料在15℃至10℃下搅拌约2小时，通过GC监测(R)-PAC肟的完全水解反应。分离有机层，水层中的产物用200mL甲苯萃取两次。合并甲苯层，用200mL水洗涤，减压浓缩至残余体积为600mL，温度低于40℃，得到(R)-PAC的甲苯溶液，为金黄色的甲苯层油，估计为82g(89％)，纯度为94.8％，ee＞99％。
实施例4
用有机酸水解(R)-PAC肟(II)
将实施例1B中得到的10g(R)-PAC肟II溶解在60mL甲苯中，然后冷却至10℃，在10℃-15℃下将用100mL水稀释的50mL乙酸加入其中，时长约3-4小时。将所得反应物料在35-40℃下搅拌约2小时，通过GC监测肟的水解反应的完成。分离有机层，水层中的产物用200mL甲苯萃取两次。合并甲苯层，用50mL水洗涤，并在低于40℃的减压下完全浓缩，得到(R)-PACI 8.0g(88％)，为金黄色油，纯度为93.5％和98.8％ee。
比较例1：
(1R,2S)-l-麻黄碱盐酸盐的制备
向600mL含有(R)-苯基乙酰基甲醇I的甲苯浓缩液中加入62g一甲胺的40％水溶液。在30℃-55℃下，在5％的碳载铂(8g)存在下，在2kg/cm2-4kg/cm2的氢气压力下氢化所得物料，直到氢气消耗停止。在2kg/cm2-4kg/cm2的氢气压力下，将该物料保持在40℃-55℃。用GC监测反应物料的进程，将物料冷却至30℃-35℃，滤出铂催化剂，向滤液中加入150mL水。用盐酸调节反应物料的pH至约2.0，分离水层。将分离的水层减压浓缩，将析出的生成物用160mL丙酮在20-25℃下分离，将分离的盐酸麻黄碱用100mL丙酮洗涤，得到盐酸麻黄碱粗品。盐酸麻黄碱粗品与水重结晶，得到(80g，74％)(1R,2S)-麻黄碱盐酸盐，为白色结晶固体。HPLC纯度＞99.5％，99.5％ee，比旋光度：(-)32.4°。
比较例2：
(1R,2S)-苯丙醇胺(去甲麻黄碱)的制备
在氢化烧瓶中，取出实施例1B制备的(R)-苯基乙酰基甲醇肟II、700mL甲醇，然后取出通过常规方法制备的镍-L(+)-酒石酸络合物。将该物质与氨水溶液混合，并在30℃-40℃下在3kg/cm2-4kg/cm2的氢气压力下氢化直至氢气消耗停止。在3kg/cm2-4kg/cm2的氢气压力下，将该物料保持在30℃-40℃。通过HPLC监测反应物料的进程，并将物料冷却至30℃-35℃，滤出镍-酒石酸，并将滤液减压浓缩。用2-丙醇稀释上述物质，用IPA调节pH为2.0-3.0。过滤HCl和沉淀的产物，用2-丙醇(ee 99.3％和de 97％)洗涤。用2-丙醇重结晶粗(1R,2S)-苯丙醇胺盐酸盐，得到(70g，69％)(1R,2S)-苯丙醇胺盐酸盐，为白色结晶固体。HPLC测定的纯度：99.5％以上，对映异构体纯度99％以上，非对映异构体杂质：<0.2％，比旋光度：(-)34.2°。
表1：用于本发明的主要化合物的用量和产量数据以及它们各自的产率。
Figure BDA0003119631660000131
本发明方法的优点包括但不限于：高对映选择性方法导致手性纯度＞99％，高纯度约＞95％，由于更少的循环时间、低得多的能耗和导致两种API合成的单一方法，降低了流出物负荷并提高了生产效率。
因此，本发明提供了一种有效的方法，得到(R)-苯基乙酰基甲醇((R)-PAC)和(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟((R)-PAC肟)，一种麻黄碱、去甲麻黄碱和其它药物的中间体。
虽然本发明的上述书面描述使普通技术人员能够制造和使用目前被认为是其最佳模式的内容，但是普通技术人员将理解和认识到本文的具体实施例、方法和示例的变型、组合和等效物的存在。因此，本发明不应被上述实施例、方法和示例所限制，而是被如权利要求所述的本发明的范围和精神内的所有实施例和方法所限制。

Claims (12)

1.一种制备化学式I所示的(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮的方法：
Figure FDA0003119631650000011
该方法包括在酸性介质中，在甲醇和亚硝酸钠存在下，将苯丙酮(IV)转化形成α-异亚硝基苯丙酮(III)：在温度为20℃-50℃的范围内和pH为7-9的范围内，在脂肪醇溶剂体系中，在再生酶和辅因子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)存在下，用氧化还原酶对α-异亚硝基苯丙酮(III)进行生物转化反应，以产生具有高手性纯度的式(II)所示的(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟；
Figure FDA0003119631650000012
在5℃-60℃的温度范围内，在酸性介质中，将(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟(II)水解，得到光学纯度大于99％的式I化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在生物转化还原中使用的溶剂选自碳链C-3至C-8。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述溶剂是异丙醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，辅因子β-NAD作为氢供体。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，选择用于酶促还原的温度为30℃-35℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，用于酶促还原的最佳pH为8.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述水解的实施在5℃-60℃的温度范围内，且使用无机酸和具有C-1至C-4碳链的有机酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述酸是盐酸。
9.根据权利要求1或7所述的方法，其中，所述温度范围为10℃-15℃。
10.根据权利要求1的方法，其中，包括利用(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮肟作为生产去甲麻黄碱的前体。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，包括在不涉及发酵过程的情况下，利用由苯丙酮合成光学活性盐酸麻黄碱。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，包括利用(R)-1-羟基-1-苯基丙-2-酮以合成β-氨基醇。
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