DE112019006382T5

DE112019006382T5 - NEUES VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VONR-PHENYLACETYLCARBINOL UND β-AMINOALKOHOLEN

Info

Publication number: DE112019006382T5
Application number: DE112019006382.0T
Authority: DE
Inventors: V.N. Gopalkrishnan; S. Shreya; R. Saravanan; S. Perumal; K. Balamurugan
Original assignee: Malladi Drugs and Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Malladi Drugs and Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2018-12-22
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2021-09-02
Also published as: CN113784945A; DE112019006382T8; WO2020129087A1

Abstract

Hierin offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung von (R)-Phenylacetylcarbinol ((R)-PAC), (1R,2S)-Ephedrin und seinen Salzen, (1R,2S)-Norephedrin und seinen Salzen und 1-(Phenyl/substituiertes Phenyl)-2-(amino/alkylamino/dialklyamino)propan-1-ol und seinen Salzen, durch enzymatische Reduktion von α-Isonitrosopropiophenon (INP) und substituiertem α-Isonitrosopropiophenon (substituiertes INP). Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten β-Aminoalkohole ergeben ihre entsprechenden Diastereomere nach Walden-Inversion. Das vorliegende Herstellungsverfahren von (R)-PAC mit (R)-PAC-Oxim als Zwischenprodukt hat den Vorteil, dass Propiophenon als Schlüsselrohstoff leicht verfügbar und kostengünstig ist, es betrieblich einfach mit hoher Ausbeute ist und ein einziges Verfahren ist, das zur Synthese mehrerer pharmazeutischer Wirkstoffe aus 1,2-Aminoalkohol/β-Aminoalkoholen führt. Der Entwurfsansatz des Prozesses besteht darin, die Umweltbelastung des Produkts im Vergleich mit dem gegenwärtigen Herstellungsprozess zu verringern.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Phenylacetylcarbinolsynthese und insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von (R)-Phenylacetylcarbinol und (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim, einem intermediären β-Aminoalkohol insbesondere für Ephedrin, Norephedrin und andere Arzneimittelsubstanzen.
HINTERGRUND
(R)-Phenylacetylcarbinol (im Folgenden als (R)-PAC bezeichnet) ist ein typischer Vorläufer für die chemische Synthese von (1R,2S)-I-Ephedrin, (1S,2S)-d-Pseudoephedrin, (1R,2S)-I-Norephedrin, (1S,2S)-d-Norpseudoephedrin und andere β-Aminoalkohole. Pseudoephedrin und Ephedrin sind die beiden wichtigsten pharmazeutischen Inhaltsstoffe, die zur Behandlung von verstopfter Nase nützlich sind. Sie sind Bestandteil vieler Husten- und Erkältungsarzneimittelpräparate, Nasennebenhöhlenmedikamente, Nasensirupe, Allergiemedikamente und Antipyretika.
Norephedrin, auch bekannt als Phenylpropanolamin (PPA), wird häufig als abschwellendes Mittel und Appetitzügler verwendet. Es wird als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines starken Stimulans für das Zentralnervensystem (ZNS) wie etwa Amphetamin verwendet und außerdem als Ausgangsmaterial für verschiedene chemische Synthesen verwendet.
Kommerziell werden die optisch aktiven β-Aminoalkohole einschließlich 1-Ephedrin durch chemische Umwandlung von (R)-Phenylacetylcarbinol hergestellt. Zum Beispiel offenbart IN249376 ein Verfahren zur Herstellung mehrerer β-Aminoalkohole unter Verwendung von (R)-PAC, das aus einem Fermentationsverfahren hergestellt wird.
Im Allgemeinen wird (R)-PAC durch einen Fermentationsprozess hergestellt, in dem Benzaldehyd in (R)-PAC umgewandelt wird. Beispielsweise wird in US7074966 (R)-Phenylacetylcarbinol durch ein enzymatisches Verfahren hergestellt, in dem Benzaldehyd mit Pyruvatdecarboxylase (PDC) in einem flüssigen zweiphasigen System umgesetzt wird (Schema 1).
Andererseits sind (R)-PAC oder seine Derivate, die über andere Wege hergestellt wurden, im Stand der Technik auch bekannt. Beispielsweise beziehen sich CN106543013 und JPH054948 auf ein Verfahren zur Herstellung von Norephedrin und Norpseudoephedrin aus Isonitrosopropiophenon, mit (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim (im Folgenden als (R)-PAC-Oxim bezeichnet) als Zwischenprodukt. CN106543013 offenbart die Biotransformation von Isonitrosopropiophenon zur Herstellung von (R)-PAC-Oxim. Hierbei wird die optische Reinheit von (R)-PAC-Oxim nicht offenbart. Das erhaltene (R)-PAC wird zur Herstellung von Norephedrin und Norpseudoephedrin als diastereomere Mischung verwendet (Schema 2).
JPH054948 offenbart die Synthese von (R)-PAC-Oxim durch Hydrierung von Ketoxim in Gegenwart eines Rhodiumkomplexes mit optisch aktivem Ferrocen als chiralem Katalysator (Schema 3). Der Nachteil des Verfahrens ist die Handhabung der teuren Rhodiumkomplexe und auch die Selektivität während der Hydrierung.
Kein bestehender Stand der Technik offenbart jedoch eine effiziente chemische Synthese von (R)-Phenylacetylcarbinol unter Verwendung von Propiophenon als Ausgangsmaterial, wobei (R)-PAC-Oxim als ein Zwischenprodukt beteiligt ist.
Somit zielt die vorliegende Erfindung darauf ab, ein einfaches, kostengünstiges, nachhaltiges chemisches Verfahren zur Herstellung von (R)-PAC und (R)-PAC-Oxim in einem einzigen Prozess mit erhöhter Produktivität und geringerem Energieverbrauch bereitzustellen, um als Zwischenprodukte für die Herstellung von Ephedrin, Noradedrin und anderen Arzneimittelsubstanzen zu dienen.
ZUSAMMENFASSUNG
Das Hauptziel der vorliegenden Erfindung besteht darin, einen alternativen Weg zur Synthese von (R)-PAC der Formel I ohne Beteiligung eines Fermentationsprozesses bereitzustellen. Zusätzlich ermöglicht das Verfahren dieser Erfindung die Herstellung von PAC mit hoher Reinheit und sehr hohem Enantiomerenüberschuss.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das die wirtschaftliche Herstellung von enantiomerenreinen bzw. enantiomerenangereicherten Zwischenprodukten der Formel II und III in hohen Ausbeuten und mit hoher Enantiomerenreinheit ohne Nebenprodukte ermöglicht.
Um die obigen Ziele zu erreichen, stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von (R)-PAC aus einem einfachen, im Handel erhältlichen chemischen Propiophenon bereit. Das Herstellungsverfahren umfasst das Umwandeln der Isonitrosopropiophenonverbindung (III) aus der Propiophenonverbindung (IV). Ferner erzeugt eine enantioselektive Reduktion in Gegenwart von Ketoreduktase und in Gegenwart von Coenzym in einer Pufferlösung bei 20-50 °C eine vorübergehende (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oximverbindung (II). Das (R)-Hydroxyoxim wird in saurem Medium hydrolysiert, um (R)-Phenylacetylcarbinol (I) mit im wesentlichen hoher Reinheit und sehr hoher chiraler Reinheit zu erhalten. Das Hauptausgangsmaterial Propiophenon ist eine Grundchemikalie, die in einem preisgünstigen und leicht verfügbaren Substrat zu erhalten ist. Die Ketoreduktase wird zur Durchführung einer asymmetrischen Reduktion verwendet und ist im Handel erhältlich. (R)-Phenylacetylcarbinol (I) und das vorübergehende (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim (II) werden zur Synthese von 1,2-Aminoalkohol oder β-Aminoalkoholen vom Typ Ephedrin- und Norephedrinderivaten und auch anderer Arzneimittelsubstanzen verwendet.
Andere Ziele, Vorteile und Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Ansprüchen deutlicher.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung offenbart ein effizientes Verfahren zur Herstellung von (R)-Phenylacetylcarbinol in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit und sehr hoher Enantiomerenreinheit. Die Erfindung stellt ein neues effizientes Verfahren zur Herstellung von (R)-Phenylacetylcarbinol (im Folgenden als (R)-PAC bezeichnet) aus Propiophenon bereit, an dem α-Isonitrosopropiophenon (INP) und (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim (im Folgenden als (R)-PAC-Oxim bezeichnet) als Zwischenprodukte beteiligt sind.
Das bevorzugte Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung ist in dem in Reaktionsschema 4 dargestellten Reaktionsschema gezeigt.

Das so hergestellte (R)-PAC- und (R)-PAC-Oxim wird zur Herstellung von 1,2-Aminoalkohol oder β-Aminoalkoholen vom Typ Ephedrin- und Norephedrinderivaten sowie anderen Arzneimittelsubstanzen verwendet. Die bevorzugte Salzform von Ephedrin und Noradedrin ist Hydrochlorid.
Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine schrittweise Synthese von (R)-PAC zur Veranschaulichung weiter ausführlich beschrieben.
Schritt 1: Herstellung von Isonitrosopropiophenon (III)
Im ersten Schritt des Herstellungsverfahrens wird Propiophenon IV in Gegenwart eines Säurekatalysators mit Alkylnitriten (C₁ bis C₄), vorzugsweise Methylnitrit, bei einer Temperatur von 40 °C bis 50 °C, vorzugsweise 40 bis 45 °C, umgesetzt. Die Reaktion wird mit geeignetem aliphatischem Alkohol C₁ bis C₄, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, durchgeführt. Die Reaktion kann durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) überwacht werden, um die Reaktionsumwandlung zu überwachen. Die herkömmliche Aufarbeitung der Reaktionsmasse ergibt reines Isonitrosopropiophenon III mit hoher Ausbeute.
Schritt 2: Herstellung von (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim (II)
Schritt 2 umfasst die enantioselektive Reduktion der Ketofunktion unter Verwendung eines Enzyms zusammen mit einem geeigneten Co-Faktor. Erfindungsgemäß verläuft die enzymatische Reduktion unter milden Reaktionsbedingungen, so dass der Abbau der instabilen Verbindungen der Formel II und damit die signifikante Bildung unerwünschter Nebenprodukte vermieden werden kann. Die isolierte Verbindung der Formel II ((R)-Verbindung) gemäß der Erfindung hat eine Enantiomerenreinheit von mindestens 99%. Die enantioselektive enzymatische Reduktion von α-Isonitrosopropiophenon (INP) III zu dem entsprechenden (R)-I-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim ((R)-Oxim) wird durch eine IEP-Oxidoreduktase, d.h. IEP Ox162 in Kombination mit IEP Ox152 und einem Lösungsmittel mit sekundärer alkoholischer Gruppe katalysiert. Die Oxidoreduktase überträgt den Wasserstoff von NADH auf die Ketogruppe von INP, wodurch das NADH zu NAD oxidiert und das Substrat zu (R)-Oxim II reduziert wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der in dem Verfahren verwendete Cofaktor kontinuierlich mit einem Co-Substrat reduziert. Vorzugsweise wird β-NAD als Cofaktor verwendet, der durch Übertragung des Wasserstoffs vom Co-Substrat zu NADH reduziert wird, und das Enzym Oxidoreduktase überträgt Wasserstoff von NADH zu INP und wird zu NAD oxidiert.
In den erfindungsgemäßen Verfahren wird der durch die Oxidoreduktase/Dehydrogenase gebildete oxidierte Cofaktor NAD vorzugsweise kontinuierlich mit einem weiteren Enzym IEP Ox 152 regeneriert.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform aller erfindungsgemäßen Verfahren wird der oxidierte Cofaktor NAD oder NADP durch Oxidation eines sekundären Alkohols regeneriert.
Sekundäre Alkohole wie etwa 2-Propanol, 2-Butanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 4-Methyl-2-Pentanol, 2-Heptanol, 2-Octanol werden vorzugsweise als Co-Substrate verwendet. Bevorzugter wird 2-Propanol oder 2-Butanol als Co-Substrate für die Cofaktorregeneration verwendet. Die Menge an Co-Substrat für die Regeneration liegt im Bereich von 5 bis 95 Vol.-%, bezogen auf das Gesamtvolumen.
Die Konzentration sowohl des Enzyms IEPOx162 als auch des IEP Ox152 wird so gewählt, dass die beste Umwandlungsrate erzielt wird. Die Konzentration von IEPOx162 beträgt vorzugsweise 50 g/kg INP bis 125 g/kg INP, insbesondere und vorzugsweise 60 g/kg INP bis 80 g/kg INP. IEPOxl52 beträgt vorzugsweise 50 g/kg bis 60 g/kg des Substrats INP (Tabelle -1). Der Cofaktor NAD wird für die Umwandlung vorzugsweise von 0,05% bis 0,3% benötigt.
In den erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der Formel III in der Reaktionscharge in einer Menge im Bereich von 10 g/l bis 500 g/l, vorzugsweise von 25 g/l bis 300 g/l, bevorzugter von 50 g/1 bis 200 g/1 verwendet, bezogen auf das Gesamtvolumen.
Der wässrige Teil des Reaktionsgemisches, in dem die enzymatische Reduktion abläuft, enthält vorzugsweise einen Puffer, z. B. einen Kaliumphosphat-, Tris/HCI- oder Triethanolaminpuffer, mit einem pH-Wert im Bereich von 5 bis 10, vorzugsweise einem pH-Wert im Bereich von 6 bis 9. Zusätzlich kann der Puffer Ionen zur Stabilisierung oder Aktivierung der Enzyme enthalten, wie beispielsweise Zinkionen oder Magnesiumionen.
Während der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt die Temperatur geeigneterweise im Bereich von etwa 20 °C bis 50 °C, vorzugsweise von 25 °C bis 35 °C.
Nach Beendigung der Reduktion wird das Reaktionsgemisch verarbeitet. Zu diesem Zweck werden mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie Ether, tert-Butylmethylether, Ethylacetat, Isopropylacetat, Toluol, Dichlormethan, Cyclohexan usw. zu der Masse gegeben und filtriert. Die wässrige Phase wird gegebenenfalls von der organischen Phase getrennt. Gegebenenfalls kann die wässrige Phase ebenso wie die organische Phase weiterverarbeitet werden. Daraufhin wird das Lösungsmittel aus der organischen Phase abgedampft und das Produkt der Formel II als Rohprodukt erhalten. Gegebenenfalls kann das Produkt dann direkt ohne Isolierung der Formel II zur Synthese eines resultierenden Produkts verwendet werden.
Schritt 3: Herstellung von (R)-PAC (I)
Das Hydrolyseverfahren der Formel II der vorliegenden Erfindung wird durchgeführt unter Verwendung von anorganischer Säure wie etwa Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure und organischer Säure, ausgewählt aus Ameisensäure und organischer Säure mit einer Kohlenstoffkette C₁ bis C₄, Trifluoressigsäure usw.; vorzugsweise wird Salzsäure oder Schwefelsäure als anorganische Säure gewählt.
Die Hydrolyse wird in einem zweiphasigen System durchgeführt, in dem Wasser und organische Phase aus nicht mischbaren Lösungsmittel wie etwa Ether, TBME, Toluol, Cyclohexan, Dichlormethan, vorzugsweise Toluol, als Medium verwendet werden. Während der Ausführung der Erfindung liegt die Temperatur geeigneterweise im Bereich von 5 °C bis 60 °C und vorzugsweise im Bereich von 5 °C bis 20 °C.
Nach Beendigung der Hydrolyse wird die organische Phase, die das (R)-PAC I enthält, abgetrennt, und die wässrige Phase kann auch bis zur vollständigen Abwesenheit von (R)-PAC extrahiert werden.
Die organische Schicht wird für das resultierende Produkt bis zur vollständigen Trockenheit eingedampft oder direkt für den nächsten Schritt nach teilweiser Verdampfung des organischen Lösungsmittels verwendet.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter veranschaulicht.
Beispiel 1:
Beispiel 1A:
Herstellung von Isonitrosopropiophenon (III)
Ein Rundkolben wurde mit 120 ml Methanol und 100 g Propiophenon IV beschickt, das der Schlüsselrohstoff für diesen Prozess ist. Die Lösung wird mit etwa 10 g trockenem Salzsäuregas bei 15 °C bis 20 °C gespült. Ein weiteres Reaktionsgefäß wurde mit 40 ml Wasser, 60 g Natriumnitrit und 45 ml Methanol beschickt. Zu der obigen Natriumnitritlösung in einem Gemisch aus Wasser und Methanol wird 50%-ige Schwefelsäure etwa 3 Stunden lang bei unter 45 °C gegeben. Das freigesetzte Methylnitritgas wurde in das Reaktionsgefäß gespült, das Propiophenon in Methanol enthielt. Die Masse wurde etwa eine Stunde lang bei 35 °C bis 45 °C gerührt und der Fortschritt der Reaktion wird durch Gaschromatographie (GC) überwacht. Zu der Reaktionsmasse wurden 120 ml Wasser bei 30 °C bis 45 °C gegeben. Die Masse wurde auf 0 °C bis 5 °C abgekühlt, etwa eine Stunde lang gehalten, filtriert und mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen ergibt das feuchte Produkt α-Isonitrosopropiophenon III (100 g, 82%) als weißes kristallines Pulver.
Beispiel 1B:
Herstellung von (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim (II) aus Isonitrosopropiophenon (III)
100 g 0,613 Mol α-Isonitrosopropiophenon III wurden in 170 ml 2-Propanol bei 20 bis 25 °C suspendiert und etwa 20 Minuten gerührt.
Zu der Suspension von 7,5 g Oxidoreduktase IEPOx162 und 5,0 g IEPOx152 in 120 ml Phosphatpufferlösung (pH 8,0) werden unter heftigem Rühren bei 20 °C bis 25 °C 0,1 g geladenes ebenfalls in 10 ml Phosphatpufferlösung (pH 8,0) suspendiertes β-Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) gegeben. Der Inhalt wird bei 25 °C bis 30 °C kräftig gerührt, um eine gleichmäßige Suspension von Enzymen zu erhalten. Die Suspension von Enzymen wird in die Suspension von α-Isonitrosopropiophenon III in 2-Propanol bei 25 °C bis 30 °C überführt. Die resultierende Reaktionsmasse wurde etwa 24 bis 48 Stunden bei 25 °C bis 30 °C gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wird durch HPLC überwacht. Nach vollständiger Umwandlung wurden 300 ml Toluol eingefüllt und die resultierende Masse durch Celite filtriert und das Celitebett mit 100 ml Toluol gewaschen. Die organische Schicht wird weiter unter vermindertem Druck konzentriert, indem die Temperatur unter 50 °C gehalten wird. Der konzentrierte Sirup wurde mit Hexan gerührt, um die Ausfällung zu erleichtern. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert und getrocknet, um 96 g (95%) (R)-PAC-Oxim II zu ergeben. Reinheit: 99,56% GC
(R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim: 99,9%
(S)-Isomer: 0,1%
Spezifische optische Drehung: 142,8 ° (2%, Ethanol):

¹H NMR (CDCl3,400MHz): δH: 1,75 (3H, s, C=N-CH₃), 5,32 (1H, s, CH-OH), 7,29 - 7,38 (5H, m, C₆H₅).
¹³C NMR (CDCl3,100MHz): δC: 10,15 (C=N-CH₃), 75,04 (CH-OH), 126,52 - 139,48
(aromatische Kohlenstoffe), 159,67 (C=N-CH_s).

Beispiel 1C:
Herstellung von (R)-Phenylacetylcarbinol (I) aus (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim (II)
Das im Beispiel 1B erhaltene (R)-PAC-Oxim II wird in 500 ml Toluol gelöst und dann auf 10 °C abgekühlt. 250 ml Salzsäure, verdünnt mit 350 ml Wasser, werden etwa 3 bis 4 Stunden lang bei 10 °C bis 15 °C zugegeben. Die resultierende Reaktionsmasse wurde etwa 2 Stunden bei 10 °C bis 15 °C gerührt. Die Vollständigkeit der Hydrolysereaktion von Oxim wird durch GC überwacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Produkt in der wässrigen Schicht wurde zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert. Die Toluolschichten wurden vereinigt und mit 200 ml Wasser gewaschen und vollständig unter vermindertem Druck bei unter 40 °C konzentriert, um (R)-PAC (85 g) als goldgelbes Öl mit 88% Ausbeute zu ergeben. Die analytischen Details sind wie folgt.
Reinheit: 96,7 % (GC)
(R)-Phenylacetylcarbinol: 99,2% (GC)
S-Phenylacetylcarbinol: 0,8%
Beispiel 2:
Wiederholung von Beispiel 1B mit 2-Butanol statt 2-Propanol
100 g 0,613 Mol α-isonitrosopropiophenon III wurden in 170 ml 2-Butanol bei 20 bis 25 °C suspendiert und etwa 20 Minuten gerührt.
Zu der Suspension von 7,5 g Oxidoreduktase IEPOx162 und 5,0 g IEPOx152 in 120 ml Phosphatpufferlösung (pH 8,0)werden unter heftigem Rühren bei 20 °C bis 25 °C 0,1 g geladenes ebenfalls in 10 ml Phosphatpufferlösung (pH 8,0) suspendiertes β-Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) gegeben. Der Inhalt wird bei 25 °C bis 30 °C kräftig gerührt, um eine gleichmäßige Suspension von Enzymen zu erhalten. Die Suspension von Enzymen wird in die Suspension von α-Isonitrosopropiophenon III in 2-Butanol bei 25 °C bis 30 °C überführt. Die resultierende Reaktionsmasse wurde etwa 24 bis 48 Stunden bei 25 °C bis 30 °C gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wird durch HPLC überwacht. Nach vollständiger Umwandlung wurden 300 ml Toluol eingefüllt und die resultierende Masse durch Celite filtriert und das Celitebett mit 100 ml Toluol gewaschen. Die organische Schicht wird weiter unter vermindertem Druck konzentriert, indem die Temperatur unter 50 °C gehalten wird. Der konzentrierte Sirup wurde mit Hexan gerührt, um die Ausfällung zu erleichtern. Das ausgefällte Produkt wurde filtriert und getrocknet, um 96 g (95%) (R)-PAC-Oxim II mit Reinheit > 99 % GC und > 99 % ee (GC) zu ergeben.
Beispiel 3:
Wiederholung von Beispiel 1B mit Ausnahme der Isolierung von (R)-PAC-Oxim, gefolgt von Hydrolyse
100 g 0,613 Mol α-Isonitrosopropiophenon III wurden in 170 ml 2-Propanol bei 20 bis 25 °C suspendiert und etwa 20 Minuten gerührt.
Zu der Suspension von 7,5 g Oxidoreduktase IEPOx162 und 5,0 g IEPOx152 in 120 ml Phosphatpufferlösung (pH 8,0) werden unter heftigem Rühren bei 20 °C bis 25 °C 0,1 g geladenes ebenfalls in 10 ml Phosphatpufferlösung (pH 8,0) suspendiertes β-Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) gegeben. Der Inhalt wird bei 25 °C bis 30 °C kräftig gerührt, um eine gleichmäßige Suspension von Enzymen zu erhalten. Die Suspension von Enzymen wird in die Suspension von α-Isonitrosopropiophenon III in 2-Propanol bei 25 °C bis 30 °C überführt. Die resultierende Reaktionsmasse wurde etwa 24 bis 48 Stunden bei 25 °C bis 30 °C gerührt. Der Fortschritt der Reaktion wird durch HPLC überwacht. Nach vollständiger Umwandlung wurden 800 ml Toluol eingefüllt und die resultierende Masse durch Celite filtriert und das Celitebett mit 100 ml Toluol gewaschen.
Das Gesamtfiltrat wurde zusammen mit der wässrigen Phase auf 10 °C abgekühlt. Salzsäure (30%) 250 ml, verdünnt mit 350 ml Wasser, wurden etwa 3 bis 4 Stunden lang bei 10 °C bis 15 °C zugegeben. Die resultierende Reaktionsmasse wurde etwa 2 Stunden bei 15 °C bis 10 °C gerührt. Die vollständige Hydrolysereaktion von (R)-PAC-Oxim wurde durch GC überwacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Produkt in wässriger Schicht zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten werden vereinigt und mit 200 ml Wasser gewaschen und bis zu einem Restvolumen von 600 ml Volumen unter vermindertem Druck bei unter 40 °C konzentriert, um (R)-PAC in Toluol als goldgelbes Öl in der Toluolschicht zu ergeben (geschätzte 82 g (89%) mit einer Reinheit von 94,8% mit > 99% ee).
Beispiel 4
Hydrolyse des (R)-PAC-Oxim (II) mit organischer Säure
Das im Beispiel 1B erhaltene (R)-PAC-Oxim II 10 g wurde in 60 ml Toluol gelöst und dann auf 10 °C abgekühlt. 50 ml Essigsäure, verdünnt mit 100 ml Wasser, wurden etwa 3 bis 4 Stunden lang bei 10 °C bis 15 °C zugegeben. Die resultierende Reaktionsmasse wurde etwa 2 Stunden bei 35 °C bis 40 °C gerührt. Die Vollständigkeit der Hydrolysereaktion von Oxim wurde durch GC überwacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt und das Produkt in wässriger Schicht zweimal mit 200 ml Toluol extrahiert. Die Toluolschichten werden vereinigt und mit 50 ml Wasser gewaschen und vollständig unter vermindertem Druck bei unter 40 °C konzentriert, um (R)-PAC 18,0 g (88%) als goldgelbes Öl mit einer Reinheit von 93,5% und 98,8% ee zu ergeben.
Vergleichsbeispiel 1:
Herstellung von (1R,2S)-)-Ephedrin HCl
Zu der 600 ml konzentrierten Masse Toluol, die (R)-Phenylacetylcarbinol I enthielt, wurden 62 g 40%-ige Lösung von wässrigem Monomethylamin gegeben. Die resultierende Masse wurde bei 30 °C bis 55 °C mit 2 kg/cm² bis 4 kg/cm² Wasserstoffdruck in Gegenwart von 5% Platin auf Kohlenstoff (8 g) hydriert, bis der Wasserstoffverbrauch aufhörte. Die Masse wurde bei 40 °C bis 55 °C in 2 kg/cm² bis 4 kg/cm²Wasserstoffgasdruck gehalten. Der Fortschritt der Reaktionsmasse wurde durch GC überwacht und die Masse wurde auf 30 °C bis 35 °C abgekühlt. Der Platinkatalysator wurde abfiltriert und zu dem Filtrat wurde 150 ml Wasser gegeben. Der pH-Wert der Reaktionsmasse wurde mit Salzsäure auf etwa 2,0 eingestellt und die wässrige Schicht abgetrennt. Die abgetrennte wässrige Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und das ausgefällte Produkt unter Verwendung von 160 ml Aceton bei 20 °C bis 25 °C isoliert. Das isolierte Ephedrinhydrochlorid wurde mit 100 ml Aceton gewaschen, um rohes Ephedrinhydrochlorid zu ergeben. Das rohe Ephedrinhydrochlorid ergibt bei Umkristallisation mit Wasser (80 g, 74%) (1R,2S)-Ephedrinhydrochlorid als weißen kristallinen Feststoff. Reinheit durch HPLC > 99,5% mit 99,5% ee, spezifische optische Drehung: (-) 32,4 °.
Vergleichsbeispiel 2:
Herstellung von (1R,2S)-Phenylpropanolamin (Norephedrin)

In einen Hydrierungskolben wurden (R)-Phenylacetylcarbinoloxim II, hergestellt in Beispiel 1B, 700 ml Methanol, gefolgt von einem Nickel-L(+)-Weinsäurekomplex, hergestellt durch ein herkömmliches Verfahren, gegeben. Die Masse wurde mit wässriger Ammoniaklösung beschickt und bei 30 °C bis 40 °C mit 3 kg/cm² bis 4 kg/cm² Wasserstoffdruck hydriert, bis der Wasserstoffverbrauch aufhört. Die Masse wurde bei 30 °C bis 40 °C in 3 kg/cm² bis 4 kg/cm² Wasserstoffgasdruck gehalten. Der Fortschritt der Reaktionsmasse wurde durch HPLC überwacht und die Masse wurde auf 30 °C bis 35 °C abgekühlt. Die Nickel-Weinsäure wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Die obige Masse wurde mit 2-Propanol verdünnt und der eingestellte pH wurde mit IPA auf 2,0 bis 3,0 eingestellt. HCI und das ausgefällte Produkt wurden filtriert und mit 2-Propanol (mit ee 99,3% und de 97%) gewaschen. Das rohe (1R,2S)-Phenlpropanolaminhydrochlorid ergibt bei Umkristallisation mit 2-Propanol (70 g, 69%) (1R,2S)-Phenylpropanolaminhydrochlorid als weißen kristallinen Feststoff. Reinheit durch HPLC: > 99,5%, Enantiomerenreinheit > 99%, diasteromere Verunreinigung: < 0,2%, spezifische optische Drehung: (-)34,2 °. TABELLE 1: Eingabe- und Ausgabedaten der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Hauptverbindungen mit ihren jeweiligen Ausbeuten.

Verbindung	Molekulargewicht	Ausbeute in Gew./Gew. (Ausgabe)	Theoretische Ausbeute
Propiophenon	134,18	-	-
Isonitrosopropiophenon	163,17	100 g (aus 100 g Propiophenon)	82 %
(R)-PAC-Oxim	165,19	96 g (aus 100 g INP)	95 %
(R)-PAC	150,17	81 g (aus 96 g (R)-PAC-Oxim)	93 %
(1R,2S)-Ephedrin HCl	201,69	80 g (aus 81 g (R)-PAC)	74 %
(1R,2S)-Phenylpropanolamin HCl	187,6	70 g (aus 81 g (R)-PAC-Oxim)	69 %

Die Vorteile des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, einschließlich, aber nicht auf diese beschränkt, sind: ein Verfahren mit hoher Enantioselektivität, das zu einer chiralen Reinheit von > 99% führt, hohe Reinheit von etwa > 95%, verringerte Abwasserbelastung und Steigerung der Produktivität aufgrund einer kürzeren Zykluszeit, viel geringerer Energieverbrauch, und ein einziger Prozess, der zur Synthese von zwei APIs führt.

Somit stellt die vorliegende Erfindung ein effizientes Verfahren bereit, um (R)-Phenylacetylcarbinol ((R)-PAC) und (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim ((R)-PAC-Oxim), zu ergeben, ein Zwischenprodukt für Ephedrin, Norephedrin und andere Arzneimittelsubstanzen.
Während die vorstehende schriftliche Beschreibung der Erfindung es einem Durchschnittsfachmann ermöglicht, das herzustellen und zu verwenden, was gegenwärtig als der beste Modus davon angesehen wird, wird der Durchschnittsfachmann die Existenz von Variationen, Kombinationen, und Äquivalenten der spezifischen Ausführungsform, des Verfahrens, und Beispielen hierin, verstehen und schätzen. Die Erfindung sollte daher nicht durch die oben beschriebene Ausführungsform, das Verfahren, und die Beispiele beschränkt sein, sondern durch alle Ausführungsformen und Verfahren im Umfang und Geist der Erfindung, wie sie beansprucht werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 7074966 [0005]
CN 106543013 [0005]
JP H054948 [0005]

Claims

Verfahren zur Herstellung von (R)-1 -Hydroxy-1 -phenylpropan-2-on der chemischen Formel I:
wobei das Verfahren umfasst, dass Propiophenon (IV) in Gegenwart von Methanol und Natriumnitrit in saurem Medium umgewandelt wird, um α-Isonitrosopropiophenon (III) zu bilden; dass α-Isonitrosopropiophenon (III) einer Biotransformationsreaktion unterzogen wird mit Oxidoreduktase in Gegenwart von Regenerationsenzym und Cofaktor Nicotinamidadenindinukleotid (NAD) in einem Lösungsmittelsystem mit aliphatischen Alkoholen bei einer Temperatur im Bereich von 20 °C bis 50 °C und einem pH-Wert im Bereich von 7 bis 9 zur Herstellung von (R)-I-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim der Formel (II) mit hoher chiraler Reinheit
und dass das (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxim (II) in saurem Medium bei einer Temperatur im Bereich von 5 °C bis 60 °C hydrolisiert wird, um die Formel I mit einer optischen Reinheit von mehr als 99% zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das bei der Biotransformationsreduktion verwendete Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Kohlenstoffkette C-3 bis C-8.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lösungsmittel ein Isopropylalkohol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Cofaktor β-NAD als Wasserstoffdonor wirkt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die für die enzymatische Reduktion ausgewählte Temperatur 30 °C bis 35 °C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei ein optimierter pH für die enzymatische Reduktion 8,0 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Hydrolyse unter Verwendung anorganischer und organischer Säuren mit der Kohlenstoffkette C-1 bis C-4 bei einer Temperatur im Bereich von 5 °C bis 60 °C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Säure Salzsäure ist.
Verfahren nach 1 oder 7, wobei der Temperaturbereich von 10 °C bis 15 °C reicht.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verwenden des (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on-oxims als Vorstufe zur Herstellung von Norephedrin.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verwenden der Synthese von optisch aktivem Ephedrinhydrochlorid aus Propiophenon ohne Beteiligung eines Fermentationsverfahren.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verwenden des (R)-1-Hydroxy-1-phenylpropan-2-on zur Synthese von β-Aminoalkoholen.