CN106543013A - 用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备(1R，2S)‑去甲麻黄碱和(1R，2R)‑去甲伪麻黄碱及其中间体的方法，其中在第一步反应中以胡萝卜为媒介生物转化2‑肟基‑1‑苯基丙酮还原为(R)‑2‑肟基‑1‑苯基丙醇，在第二步(R)‑2‑肟基‑1‑苯基丙醇被还原为(1R，2S)‑去甲麻黄碱和(1R，2R)‑去甲伪麻黄碱的混合物，最后通过加入手性拆分试剂(R)‑O‑乙酰扁桃酸进行拆分，得到光学纯(1R，2S)‑去甲麻黄碱和(1R，2R)‑去甲伪麻黄碱单体化合物。

Description

用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法
技术领域
本发明涉及用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法
背景技术
去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱是一种苯乙胺类的药物，具有刺激植物性神经系统的功能，可用作心血管药物，也可以使阻塞的上呼吸道及气管变得畅通。但是由于该类型化合物具有两个手性中心，如何能够高立体选择性的得到光学纯异构体是亟需解决的问题。本发明以胡萝卜组织为介质进行生物催化还原反应，以85％的产率，92％的ee得到合成去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱中间体，在金属催化剂Pt/C作用下以98％的产率得到去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱，通过结晶拆分的方式我们最终成功获得了去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱这一对具有很好生物活性的天然产物。
发明内容
本发明公布了一种合成去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法
式(1)化合物在磷酸缓冲溶液中，以切碎的新鲜胡萝卜为媒介进行生物转化制备得到式(2)化合物(产率85％，92％ee)，在金属催化剂Pt/C的作用下，通过催化氢化高产率得到式(3)一对非对应异构体混合物(产率98％)，最后，通过结晶拆分的方式我们最终成功获得了式(4)(产率31％)和式(5)(产率22％)化合物。
附图说明
无
具体实施方式
式(2)化合物的制备
在500ml的锥形瓶中加入250mL磷酸缓冲盐溶液(0.1mol/L，pH 6.5)和切碎的新鲜胡萝卜约60g，在水浴恒温反应器中于30℃下搅拌反应约10min，使植物细胞中的氧化还原酶达到反应温度，然后加入100mg式(1)化合物，在30℃下继续反应72小时，反应过程通过薄层层析及高效液相色谱法监测。反应完全后，进行过滤，滤液用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠除水，减压浓缩，除去溶剂，得式(2)的粗产物，经硅胶柱分离，得式(2)纯品，产率85％，92％ee。
式(2)化合物：92％ee高效液相分析(CHIRALPAK AD-H柱，流动相正己烷/异丙醇：85/15，流速：1.0mL/min，波长：254nm；tR(保留时间)：12.7min为(S)-异构体，13.6min为(R)-异构体).1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：1.66(s，3H，CH3)，5.27(s，1H，CH)，5.89(s，1H，OH)，7.38(m，5H，ArH)，10.69(s，1H，OH).13C NMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)：9.3，74.1，126.1，127.4，128.5，142.4，158.0.ESI-HRMS m/z：188.0681(Calcd forC9H11NNaO2：188.0682).
式(3)化合物的制备
将300mg通过胡萝卜催化还原得到的式(2)化合物溶解于20ml甲醇和4mL浓盐酸的溶液中，加入50mg Pt/C催化剂。还原反应在高压釜中进行，开始时氢气压力为0.3Mpa，随着反应的进行，氢气压力不断减小，30min后体系压力减小至0.1Mpa左右，此后压力不再下降。随后过滤除去催化剂，减压回收甲醇，得到式(3)化合物，产率98％。
式(4)和式(5)化合物的拆分
50mg的式(3)化合物和64mg的(R)-O-乙酰扁桃酸溶解在50mL的甲醇中。对溶解后的样品进行减压浓缩除去溶剂，得到的盐溶于热乙醇(1mL)中，用乙酸乙酯(6mL)进行稀释。混合溶液在室温下搅拌1小时。在室温条件下冷却结晶可得到(1R，2R)-苯丙氨醇，即去甲伪麻黄碱(式(4)，产率31％)，其另一异构体(1R，2S)-苯丙氨醇，即去甲麻黄碱则可通过浓缩结晶母液获得(式(5)，产率22％)。
式(4)去甲伪麻黄碱：93％ee高效液相分析(CHIRALPAK AD-H柱，流动相正己烷/异丙醇：20/80，流速：0.7mL/min，波长：254nm；tR(保留时间)：4.7min为(1S，2S)-异构体，5.0min为(1R，2R)-异构体).1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：0.96(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，3.40(m，1H，CH)，5.02(s，1H，OH)，6.04(d，1H，J＝7.0Hz，CH)，7.28(m，1H，ArH)，7.38(m，4H，ArH)，8.28(s，2H，NH2).13C NMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)：11.8，52.5，71.7，126.4，127.8，128.6，141.8.ESI-HRMS m/z：174.0888(Calcd for C9H13NNaO：174.0889).
式(5)去甲麻黄碱：92％ee高效液相分析(CHIRALPAK AD-H柱，流动相正己烷/异丙醇：20/80，流速：0.7mL/min，波长：254nm；tR(保留时间)：4.7min为(1S，2R)-异构体，5.0min为(1R，2S)-异构体).1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)：0.96(d，3H，J＝6.5Hz，CH3)，3.40(m，1H，CH)，5.02(s，1H，OH)，6.04(d，1H，J＝7.0Hz，CH)，7.28(m，1H，ArH)，7.38(m，4H，ArH)，8.28(s，2H，NH2).13C NMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)：11.8，52.5，71.7，126.4，127.8，128.6，141.8.ESI-HRMS m/z：174.0888(Calcd for C9H13NNaO：174.0889).

Claims (7)

1.用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱及其中间体的方法
其特征在于，以植物组织为媒介进行生物转化，使其生成用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的中间体化合物。
2.去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的的非对映异构体混合物的制备
其特征在于，在金属催化剂的作用下，用氢气催化氢化用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的中间体化合物生成式去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的的非对映异构体混合物。
3.通过手性拆分获得去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱化合物
其特征在于，通过加入手性拆分试剂进行去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的的非对映异构体混合物的拆分，获得去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱化合物。
4.根据权利要求1的方法，
其特征在于，
使用胡萝卜组织作为进行生物转化的媒介。
5.根据权利要求1的方法，
其特征在于，
生物转化时使用磷酸盐作为缓冲溶液，恒温30摄氏度反应24-72小时。
6.根据权利要求2的方法，
其特征在于，
使用氢气，在Pt/C催化下还原得到式(3)和式(4)的非对映异构体混合物。
7.根据权利要求3的方法，
其特征在于，
加入的手性拆分试剂为(R)-O-乙酰扁桃酸。
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